CN115605508A - 用于治疗冠状病毒感染和所产生的炎症诱导的肺损伤的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗感染2019冠状病毒(SARS‑CoV‑2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM‑CSF拮抗剂或治疗有效量的GM‑CSF拮抗剂和第二药物,所述第二药物包含抗病毒剂、抗SARS‑CoV‑2疫苗和含有针对SARS‑CoV‑2的人多克隆抗体的血清。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月8日提交的美国临时申请第62/986,751号、于2020年5月19日提交的美国临时申请第63/027,128号、于2020年8月31日提交的美国临时申请第63/072,716号以及于2020年10月7日提交的美国临时申请第63/088,971号的优先权,所述美国临时申请中的每个美国临时申请特此以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂或GM-CSF拮抗剂和第二药物,如抗病毒剂、靶向并中和SARS-CoV-2的单克隆抗体、含有针对SARS-CoV-2的多克隆抗体的血清或靶向白介素6受体的单克隆抗体。
背景技术
冠状病毒感染,包含SARS-CoV-2(先前命名为“2019-nCoV”,其引起命名为“COVID-19”的疾病)可能导致显著的发病率和死亡率,其中报道的确诊病例的估计死亡率在大约2%-4%的范围内。与SARS-CoV-2和其它冠状病毒相关的严重临床特征是由炎症诱导的肺损伤(ARDS)引起的,需要ICU护理和机械通气。炎症诱导的肺损伤是细胞因子风暴(细胞因子释放综合征(CRS))导致高反应性免疫应答的结果。炎症诱导的肺损伤本身不是由病毒直接引起的,而是对病毒的免疫应答的结果,并且可以在病毒滴度开始下降之后继续。为了降低发病率和死亡率,需要采取干预措施以预防细胞因子风暴、缩短细胞因子风暴的持续时间或减少细胞因子风暴,以便降低高反应性免疫应答。
SARS-CoV-2大流行已经感染了全球超过1.15亿人,导致类似于严重急性呼吸综合征感染的严重呼吸系统疾病。病毒基因组分析已经确定,可能有两种冠状病毒株,即侵袭型的(即L型)以及毒性可能较低的S型。然而,由于这两种所谓的菌株之间的差异很小,因此科学家们表示,这两种鉴定的菌株不能被认为是单独的菌株。因此,迫切需要用于治疗和预防冠状病毒感染(包含SARS-CoV-2)的经改进的组合物和治疗有效的方法。
发明内容
一方面,本发明提供了一种用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的临床改善时间或恢复时间的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中与用护理标准治疗且未施用GM-CSF拮抗剂的对照受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间相比,所述受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间减少了至少40%,其中所述受试者和所述对照受试者各自患有严重或危重COVID-19肺炎。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
在仍另一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
另一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述由CRS诱导的毒性如ARDS、心肌炎(包含川崎氏症(Kawasaki s Disease)或川崎休克综合征(Kawasaki Shock Syndrome))、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC),所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述由CRS诱导的毒性如ARDS、心肌炎(包含川崎氏症或川崎休克综合征)、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC),所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的氧气转运体,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
在又另一方面,本发明提供了一种用于治疗和/或预防感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的氧气转运体,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
一方面,本发明提供了一种用于预测和预防感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或炎症诱导的肺损伤(ARDS)的方法,所述方法包括:a)测量从所述受试者获得的血液样品中的血清铁蛋白的水平,其中所测得的>300mcg/L的所述血清铁蛋白的水平指示:(i)所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中;和/或(ii)所述受试者具有患上ARDS的严重风险因素,其中所述患上ARDS的严重风险为在从受试者获得的血液样品中所测得的所述血清铁蛋白的水平<300mcg/L时患上ARDS的风险大三倍的风险;以及b)向以下施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物:(i)患有CRS或处于患上CRS的高风险中的所述受试者;和/或(ii)具有患上ARDS的严重风险因素的所述受试者,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
另一方面,本发明提供了一种用于预测和预防感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或炎症诱导的肺损伤(ARDS)的方法,所述方法包括:a)通过脉搏血氧测定法测量所述受试者的血氧饱和度(SpO2)的水平;和/或b)进行胸部x射线或计算机断层摄影(CT)扫描,其中所测得的所述SpO2的水平≤94%和/或在经历胸部x射线时存在空域混浊或在经历CT扫描时存在磨玻璃混浊表明所述受试者患有COVID-19肺炎,并且(i)所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中;和/或(ii)所述受试者具有患上ARDS的严重风险因素,其中所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中,其中当所测得的所述SpO2的水平>94%和/或所述患者没有呼吸困难和/或在经历胸部x射线或经历CT扫描时具有清晰的肺和/或所述受试者具有患上ARDS的严重风险时,所述患上CRS的高风险是为患上CRS的风险的2.3倍的风险,其中当所测得的所述SpO2的水平>94%和/或所述患者没有呼吸困难和/或在经历胸部x射线或经历CT扫描时具有清晰的肺时,患上ARDS的严重风险是患上ARDS的风险的2.3倍;以及c)向以下施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物:(i)患有CRS或处于患上CRS的高风险的所述受试者;和/或(ii)具有患上ARDS的严重风险因素的所述受试者,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。
在仍另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的抗病毒剂。包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的组合疗法进一步包括施用第二药物,包含一种或多种抗病毒剂、抗SARS-CoV-2疫苗、人免疫球蛋白(IVIG)、单克隆中和抗体以及含有针对SARS-CoV-2的人多克隆抗体的血清和toll样受体(TLR)激动剂。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。
在另外的方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用GM-CSF拮抗剂和抗病毒剂。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述由CRS诱导的毒性如ARDS、心肌炎(包含川崎氏症(Kawasaki s Disease)或川崎休克综合征(Kawasaki Shock Syndrome))、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC),所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。在具体实施例中,需要预防和/或治疗CRS和/或由CRS诱导的毒性的所述受试者是感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述由CRS诱导的毒性如ARDS、心肌炎(包含川崎氏症或川崎休克综合征)、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC),所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的抗病毒剂。在特定实施例中,需要预防和/或治疗CRS和/或由CRS诱导的毒性的所述受试者是感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的氧气转运体。
在又另一方面,本发明提供了一种用于治疗和/或预防感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的氧气转运体。
另一方面,本发明提供了一种用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的恢复时间并减轻所述受试者的免疫介导的CRS的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用,其中与施用治疗有效量的抗病毒剂而未施用GM-CSF拮抗剂的第二受试者的恢复时间相比,所述受试者的所述恢复时间减少了至少33%。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者持续超过初始急性过度炎性时间段的时间段的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物。
根据以下详细描述、实例和附图,本发明的其它特征和优点将变得显而易见。然而,应当理解,尽管详细描述和具体实例表示优选实施例,然而它们仅以说明的方式给出,因为根据此详细描述,处于本发明的精神和范围内的不同变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分,并且被包含以进一步说明本公开的某些方面,通过参考这些附图中的一个或多个附图与本文呈现的具体实施例的详细描述的组合,可以更好地理解本公开的发明。本专利或申请文件含有至少一幅彩色绘制的附图。在请求并支付必要的费用后,官方将会提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
图1示出了冠状病毒感染(SARS)在典型的三期表现中的自然过程(WHO图)。
图2示出了在感染SARS-CoV-2的患者中,病原性Th1细胞和炎性单核细胞与严重肺综合征呈正相关。病原性CD4+Th1(GM-CSF+INFγ+)细胞被迅速激活,以产生GM-CSF和其它炎性细胞因子,所述炎性细胞因子扩增、募集并引起炎性单核细胞(在高表达IL-6的情况下,CD14+CD16+)以及子代的转运。这些经激活的免疫细胞可能大量进入肺循环,并且在严重肺综合征患者中发挥免疫损伤作用。靶向GM-CSF(或GM-CSF受体)或白介素6受体的单克隆抗体可以预防或抑制由SARS-CoV-2引起的免疫病理。
图3示出了COVID-19相关细胞因子风暴中GM-CSF耗竭的建议机制:所施用的仑兹鲁单抗(Lenzilumab)将结合并中和GM-CSF,并且由此减少髓系细胞的数量并且减少或消除细胞因子的产生和级联反应两者,所述级联反应引起呼吸衬里细胞的非特异性杀伤并且减少或消除受试者的SARS-CoV-2感染的临床症状。SARS-CoV-2通过ACE-2受体和抗体依赖性增强直接感染单核细胞/巨噬细胞。SARS-CoV-2感染通过激活ThGM和Th17细胞诱导T细胞应答。由ThGM细胞产生的GM-CSF进一步刺激单核细胞并引发免疫过度炎性应答。经激活的单核细胞导致髓源性细胞因子的产生、细胞因子风暴的传播、血液源性单核细胞向肺的转运、ARDS和呼吸衰竭。GM-CSF激活的单核细胞诱导T细胞死亡并导致淋巴细胞减少症和更差的临床结果。
图4示出了COVID19在疾病的三期(I期(早期感染)、II期(肺期)和III期(过度炎性期))期间随时间推移的严重程度,如通过淋巴细胞水平、髓系细胞水平和疾病严重程度测量的,以及每期的临床症状、实验室发现和治疗干预。
图5示出了在19名患者中体恤使用(CU)仑兹鲁单抗相对于瑞德西韦(Remdesivir)CU的治疗施用后12名患者中的临床两点改善随时间推移(以疗法后天数为单位)的累积发生率%。
图6A-6D示出了仑兹鲁单抗治疗使得患有严重和危重COVID-19肺炎的患者的临床结果得以改善。图6A示出了在8点临床终点量表中具有至少2点改善的患者的累积百分比(显示了95%卡普兰梅尔置信区间(Kaplan Meier confidence interval))。图6B示出了仑兹鲁单抗治疗后个体温度随时间推移的变化。图6C示出了仑兹鲁单抗治疗后SpO2/FiO2<315的患者随时间推移的百分比(显示了95%卡普兰梅尔置信区间)。图6D示出了个体住院和需氧量状态。
图7A-7E示出了仑兹鲁单抗治疗使得患有严重和危重COVID-19肺炎的患者的炎性细胞因子和疾病严重程度标志物得以改善。图7A示出了仑兹鲁单抗治疗后个体CRP水平随时间推移的变化。图7B示出了仑兹鲁单抗治疗后第-1天、第0天和第3天的个体IL-6水平。图7C示出了仑兹鲁单抗治疗后第-1天和第3天的个体血小板水平。图7D示出了仑兹鲁单抗治疗后第-1天和第3天的个体绝对淋巴细胞计数。图7E示出了仑兹鲁单抗治疗后第-1天和第2天的炎性细胞因子水平。仑兹鲁单抗治疗使得患有严重COVID-19肺炎的患者的炎性细胞因子得以改善。仑兹鲁单抗治疗后第-1天和第2天的炎性细胞因子水平(*=p<0.05,**=p<0.01)。
图8示出了临床两点改善从在D0施用仑兹鲁单抗体恤使用(CU)、瑞德西韦和洛匹那韦-利托那韦(Lopinavir-Ritonavir)CU中的每一种到D28随时间推移的累积百分比(%)的比较。在使用仑兹鲁单抗治疗后,临床两点改善的时间加快了50%以上,与平均出院天数13.7天相比,在使用瑞德西韦治疗后平均出院天数为6.3天,并且在使用洛匹那韦-利托那韦治疗后,中值出院天数为13天。(表6和表7中瑞德西韦体恤使用(CU)的另外的比较结果)
图9示出了实例8中使用Lenz CU治疗的12名患者在D0施用仑兹鲁单抗前后的SpO2/FiO2比率(完整)随时间推移的变化。
图10示出了实例8中使用Lenz CU治疗的12名患者在D0至D6施用仑兹鲁单抗前后的个体温度随时间推移的变化。
图11示出了实例8中使用Lenz CU治疗的12名患者在D0施用仑兹鲁单抗前后的绝对淋巴细胞计数(x 109/mL)。
图12示出了实例8中使用Lenz CU治疗的12名患者在D0施用仑兹鲁单抗前后的绝对嗜中性细胞计数(x 109/mL)。
图13A-13B示出了经仑兹鲁单抗治疗和未经治疗的患有严重COVID-19肺炎的患者的临床结果量度。图13A示出了具有通过卡普兰梅尔曲线估计并通过对数秩检验比较的8点序数临床终点量表的至少2点改善的患者的累积百分比。图13B示出了通过卡普兰梅尔曲线估计并通过对数秩检验比较的无机械通气机存活率。
图14A-14B示出了用仑兹鲁单抗治疗对未经治疗的患者的氧合状态的测量结果。图14A示出了治疗后第14天相对于基线(DO)显示并通过重复量度ANOVA比较的平均SpO2/FiO2比率的变化。图14B示出了具有ARDS(定义为SpO2/FiO2<315)并通过重复量度ANOVA比较的患者百分比。
图15A-15B示出了首次ED检查时的射线照相发现。图15A示出了就诊时的首次胸部X射线。图15B示出了就诊时的首次胸部CT扫描。
图16A-16B示出了从患者就诊到出院的补充需氧量和淋巴细胞占全血计数(CBC)的百分比(参见实例11);箭头指示仑兹鲁单抗施用的日期。图16A示出了从就诊到出院的补充需氧量(升流量每分钟)。图16B示出了从入院到出院的淋巴细胞占CBC的百分比(正常范围是18-45%)。
具体实施方式
在以下详细描述中,陈述了许多具体细节以便提供对本发明的彻底理解。可以通过参考形成本公开的部分的以下详细描述更容易地理解此处的本主题。应当理解,本发明不限于本文描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数,并且本文使用的术语仅出于通过实例描述某些实施例的目的,并非旨在限制要求保护的本发明。
高致病性冠状病毒感染人类下呼吸道并引起肺炎;严重肺炎是由快速病毒复制、大量炎性细胞浸润和促炎性细胞因子和趋化因子应答升高引起的,从而导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。正是这种大规模的免疫应答在人感染冠状病毒(包含SARS-CoV-2)之后的不良临床表现中发挥关键作用。
当病毒的基因发生突变时,会出现导致COVID-19的冠状病毒变体。已鉴定出与在中国首次检测到的SARS-CoV-2版本不同的某些SARS-CoV-2变体。一种高度可传播的SARS-CoV-2变体,现称为B.1.1.7,最初于2020年9月在英国东南部鉴定到并且占2020年12月英国新COVID-19病例的60%左右。SARS-CoV-2变体,即B.1.1.7具有17个基因突变,其中八个基因突变在冠状病毒的刺突蛋白中。SARS-CoV-2的另一种变体,称为B.1.351,最初在南非发现并且可能具有再次感染已经从早期版本的SARS-CoV-2冠状病毒中恢复的人的能力。第三种极具传染性的SARS-CoV-2变体,即P.1首先在巴西检测到,并且数据表明这种变体也能够再次感染从感染早期版本的SARS-CoV-2冠状病毒中存活下来的人。
根据WHO,冠状病毒感染由三期表征。1期是病毒复制期,并且在症状发作后持续约一周。CT和X射线仅示出进展缓慢的肺损伤。2期是与CRS相关的免疫高反应性期,尽管病毒滴度正在下降,但身体免疫系统仍会造成损害。存在氧去饱和、肺炎的放射性进展和/或ARDS的发展。3期是肺破坏期,即使病毒滴度较低(图1)。
经活化的T细胞(包含CAR-T细胞)在与其靶标接触时产生GM-CSF。GM-CSF充当经活化的抗原特异性T细胞/CAR-T细胞与非特异性炎性髓系细胞区室之间的通讯导管。当T细胞过度活化时,所产生的GM-CSF过度产生导致髓系细胞扩增并向炎症部位转运。然后这些炎性髓系细胞分泌其它炎性细胞因子(IL-1、IL-6、MIP1α、MIP1β、MIG、IP10)和趋化因子(MCP-1),所述炎性细胞因子和趋化因子进一步募集另外的炎性髓系细胞,从而产生临床上诊断为CRS的自身永久的炎性环。在异种移植模型中,GM-CSF拮抗作用已被证明可通过阻断经活化的T细胞与炎性髓系细胞区室之间的通讯来预防和/或减少与CAR-T细胞疗法相关的CRS。
在冠状病毒感染(包含SARS-CoV-2)的情况下,病毒特异性T细胞的激活导致显著的GM-CSF产生,所述GM-CSF产生启动CRS过程并最终导致炎症诱导的肺损伤,并且在一些情况下导致死亡。与CAR-T诱导的CRS的情况一样,使用GM-CSF拮抗剂可以预防/减少CRS和炎症诱导的肺损伤(图2)。
由于冠状病毒未证明可感染肝细胞,因此患者出现CRS相关的高免疫应答的早期体征将为肝酶、凝血标志物、白蛋白、肌酸酐磷酸激酶和乳酸脱氢酶异常。CRS炎性级联反应中的关键细胞因子/趋化因子(如GM-CSF、MCP-1、IP10、MIP1α、MIP1β和IL-6)升高也将是在冠状病毒感染期间发生高免疫应答的指征。铁蛋白还与CRS高度相关,并且可以用作标志物来鉴定患上CRS的高风险患者或已经患上CRS的患者。本发明涉及包括如本文所描述的抗GM-CSF拮抗剂的治疗组合物,并且涉及用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,包含但不限于治疗具有高度可传播的SARS-CoV-2变体B.1.1.7、B.1.351和P.1的感染,所述方法包括施用抗GM-CSF拮抗剂和/或抗GM-CSF拮抗剂以及一种或多种另外的治疗剂,所述另外的治疗剂包含但不限于抗病毒剂、抗SARS-CoV-2疫苗、恢复期血浆和toll样受体(TLR)激动剂。
除非本文中另外定义,否则结合本申请使用的科学术语和技术术语将具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。此外,除非上下文另外需要,否则单数术语应包含复数并且复数术语应包含单数。
如上文和整个公开中所采用的,除非另有说明,否则以下术语和缩略语应被理解为具有以下含义。
在本公开中,单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指代,并且除非上下文另有明确指示,否则对特定数值的引用至少包含所述特定值。因此,例如,提及“化合物”即提及本领域的技术人员已知的一种或多种此类化合物和其等效物等等。如本文所使用的,术语“多个”意指超过一个。当表达值的范围时,另一个实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地,当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时,应当理解,特定值形成另一个实施例。所有范围都是包含性的且可组合的。
术语“约(about)”或“大约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内,这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的,即,测量系统的局限性。例如,“约”可以意指根据本领域的实践在1个或大于1个标准偏差内。可替代地,当提及如量(例如以mg为单位)、持续时间、浓度等可测量的值时,可能涵盖与指定值的±20%或±10%,更优选地±5%,甚至更优选地±1%以及还更优选地±0.1%的偏差,因为此类偏差适合于执行所公开的方法。
COVID-19的临床表现
COVID-19(即由严重急性呼吸道冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的疾病)的临床表现从无症状疾病到严重和危重肺炎不等。尽管病毒逃避宿主免疫应答和病毒诱导的细胞病变效应被认为对疾病进展至关重要,但大多数与COVID-19相关的死亡归因于免疫高应答(本文也称为细胞因子释放综合征(CRS))的发展以及所产生的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭。CRS的特征在于炎性细胞因子升高,从而导致发热、低血压、毛细血管渗漏综合征、肺水肿、弥散性血管内凝血、呼吸衰竭和ARDS。CRS的发展作为免疫过度刺激的直接结果先前已在患有自身免疫性疾病和淋巴组织增殖性疾病的患者以及接受嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法的患有B细胞恶性肿瘤的患者中有所描述,并且已被命名为细胞因子释放综合征(CRS)。在过去的五年中,CART疗法的临床前研究和临床试验的相关科学已经阐明了CRS的病理生理学、发展、表征和管理。
CART疗法期间CRS的特征在于髓系细胞活化以及炎性细胞因子和趋化因子释放,所述炎性细胞因子和趋化因子包含白介素-6(IL-6)、粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)和白介素-1(IL-1)。级联反应一旦启动就可以迅速演变为细胞因子风暴,所述细胞因子风暴使髓系细胞进一步活化、扩增和转运,从而导致内皮细胞活化异常、血管通透性增加和弥散性血管内凝血。
SARS-CoV-2感染的患者中的CRS的生物标志物/炎性标志物
患有COVID-19的患者的免疫高应答(CRS)的发展与C反应蛋白(CRP)、铁蛋白和IL-6的升高相关,并与呼吸衰竭、ARDS和不良临床结果有关。最显著地,分泌GM-CSF的Th17 T细胞(ThGM细胞)的高水平与疾病严重程度、髓系细胞向肺的转运和ICU入院相关。炎性细胞因子水平升高表明,COVID-19后免疫过度刺激(CRS)是由类似机制引起的,由髓系细胞的活化以及髓系细胞向肺的转运诱导,从而导致肺损伤和ARDS。组织CD14+髓系细胞产生GM-CSF和IL-6,从而进一步触发细胞因子风暴级联。对来自患有严重ARDS的COVID-19患者的支气管肺泡灌洗样品的单细胞RNA测序显示,与轻度COVID-19疾病和健康对照相比,新出现的炎性髓系细胞大量浸润,这与过度炎性免疫(CRS)介导的病理学一致。
在理解对COVID-19的病理生理学、已经在先导临床试验中研究COVID-19之后靶向炎性细胞因子和抑制或预防免疫过度刺激(CRS)的方式的情况下,IL-6阻断已显示出令人鼓舞的结果。使用IL-6阻断以及其它靶向受体酪氨酸激酶的免疫调节分子的受控的临床试验正在进行中。
如前所述,已开发出GM-CSF耗竭作为CART疗法后缓解CRS的策略。已经表明GM-CSF中和导致IL-6、MCP-1、MIP-1α、IP-10、血管内皮生长因子(VEGF)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)水平降低,表明GM-CSF是许多炎性细胞因子的上游调节剂,所述炎性细胞因子在CRS的病理生理学中很重要。GM-CSF耗竭导致髓系细胞行为的调节、其炎性细胞因子的特定减少以及组织转运的减少,同时增强T细胞的凋亡机制。这些生物效应在临床前模型中预防了CART疗法后的CRS和神经炎症两者,并且正在Ib/II期临床试验中进行测试(NCT 04314843)。
仑兹鲁单抗
仑兹鲁单抗是首创重组单克隆抗体,所述重组单克隆抗体来源于小鼠抗体LMM102,靶向人GM-CSF,具有潜在的免疫调节活性,在皮摩尔范围内具有高结合亲和力,与人种系具有94%的同源性并且具有低免疫原性。静脉内施用后,仑兹鲁单抗结合并中和GM-CSF,从而阻止GM-CSF与其受体结合,由此阻止向髓样祖细胞的GM-CSF介导的信号传导。已在健康志愿者和患有哮喘、类风湿性关节炎和慢性髓单核细胞白血病的人中进行了4项仑兹鲁单抗的完整临床试验。在这些试验中,总计113名个体接受仑兹鲁单抗;仑兹鲁单抗耐受性良好,不良事件发生率和严重程度较低。
一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物静脉内施用于受试者。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗(Namilumab)、奥替利单抗(Otilimab)、瑾司鲁单抗(Gimsilumab)和TJM2(TJ003234)。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗(Mavrilimumab)。在另一个实施例中,所述方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂通过吸入施用于受试者。在特定实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(Arbidol)(乌米诺韦(umifenovir))、法匹拉韦(Favilavir)、APN01、防御素模拟物布拉菌素(Brilacidin)、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(leronlimab)(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(Galidesivir)(BCX4430)、莫努匹韦(Molnupiravir)(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051(靶向MERS-CoV的mAb)或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。表1A提供了临床试验中针对COVID-19的单克隆抗体疗法的总结。
表1A:临床试验中基于mAb的COVID-19治疗
在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在仍另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦(darunavir),并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他(cobicistat)。在另一个实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在一实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司(Altimmune))、INO-4800(伊诺维奥制药公司(InovioPharma)和北京艾棣维欣生物技术公司(Beijing Advaccine Biotechnology Company))、APN01(湃隆生物(APEIRON Biologics))、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司(Moderna)和疫苗研究中心(the Vaccine Research Center))、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(nucleoside modified mNRA BNT162b2 Tozinameran,INN)(辉瑞生物科技公司(Pfizer-BioNTech))、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司(Oxford-AstraZeneca))、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(Covishield,ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所(Serum Institute of India))、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团(Sinopharm)/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴(Sinovac))、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司(Johnson&Johnson)的杨森制药公司(Janssen Pharmaceuticals Companies))、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心(The GamaleyaNational Center))、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物(CanSinoBIO))、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心(Vector State Research Centre of Viralogy and Biotechnology,Russia))、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司(Zhifei Longcom,China))、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所(IMBCAMS,China))、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所(MIGDAL Research Institute))、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司(Tonix Pharmaceuticals))、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司(Clover Pharmaceuticals))、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司(Vaxart))、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司(Applied DNA Sciences)和塔基斯生物科技公司(Takis Biotech))、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司(Novavax))、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司(GeneOne LifeScience))以及其组合。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在某些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德(vesatolimod)或咪喹莫特(imiquimod))和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(motolimod,VTX-2337)或赛尔甘托莫德(selgantolimod,GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在某些实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠抗体LMM102。在仍另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在特定实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在各个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在某些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在又另一个实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在本文提供的方法的实施例中,将治疗有效量的GM-CSF拮抗剂抗病毒剂、抗逆转录病毒药物或其组合静脉内施用于受试者。在一实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
在仍另一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在特定实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在一实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、GS-441524、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在一实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在特定实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在另外的实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、GS-441524、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在仍另一个实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在另一个实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在一些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRABNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在一实施例中,由CRS诱导的毒性包含但不限于ARDS、心肌炎(包含川崎氏症或川崎休克综合征)、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC)。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在特定实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在又另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在仍一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在另一个实施例中,本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在一实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、GS-441524、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在另一个实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在另外的实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在具体实施例中,需要预防和/或治疗CRS和/或由CRS诱导的毒性的所述受试者是感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者。在一实施例中,由CRS诱导的毒性包含但不限于ARDS、心肌炎(包含川崎氏症或川崎休克综合征)、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC)。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在各个实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在某些实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在另一个实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在一实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在仍另一个实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在又另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在各个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的氧气转运体,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,所述氧气转运体是BXT25。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在又另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在另一个实施例中,本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在某些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在仍另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦(darunavir),并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他(cobicistat)。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
在另外的方面,本发明提供了一种用于治疗和/或预防感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的氧气转运体,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在一些实施例中,所述氧气转运体是BXT25。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在另一个实施例中,本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在又另一个实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在另一个实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在某些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的恢复时间并减轻所述受试者的免疫介导的CRS的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用,其中与施用治疗有效量的抗病毒剂而未施用GM-CSF拮抗剂的第二受试者的恢复时间相比,所述受试者的所述恢复时间减少了至少33%。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在仍一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在又另一个实施例中,用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的恢复时间并减轻受试者的免疫介导的CRS的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在仍另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦(darunavir),并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他(cobicistat)。在一些实施例中,施用于第二受试者的抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,施用于第二受试者的抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于第二受试者的抗病毒剂是瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合,并且其中与施用治疗有效量的抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的第二受试者的恢复时间相比,所述受试者的恢复时间减少了至少50%。在具体实施例中,所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于所述第二受试者的所述抗病毒剂是洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia)),并且其中与施用所述治疗有效量的所述抗病毒剂而未施用仑兹鲁单抗的所述第二受试者的所述恢复时间相比,所述受试者的所述恢复时间减少了至少50%。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在某些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者
在仍另一方面,本发明提供了一种用于预测和预防感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或炎症诱导的肺损伤(ARDS)的方法,所述方法包括:a)测量从所述受试者获得的血液样品中的血清铁蛋白的水平,其中所测得的>300mcg/L的所述血清铁蛋白的水平指示:(i)所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中;和/或(ii)所述受试者具有患上ARDS的严重风险因素,其中所述患上ARDS的严重风险为在从受试者获得的血液样品中所测得的所述血清铁蛋白的水平<300mcg/L时患上ARDS的风险大三倍的风险;以及b)向以下静脉内施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物:(i)患有CRS或处于患上CRS的高风险中的所述受试者;和/或(ii)具有患上ARDS的严重风险因素的所述受试者,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在某些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在仍另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦(darunavir),并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他(cobicistat)。在又另一个实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在各个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在某些实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者
另一方面,本发明提供了一种用于预测和预防感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或炎症诱导的肺损伤(ARDS)的方法,所述方法包括:a)通过脉搏血氧测定法测量所述受试者的血氧饱和度(SpO2)的水平;和/或b)进行胸部x射线或计算机断层摄影(CT)扫描,其中所测得的所述SpO2的水平≤94%和/或在经历胸部x射线时存在空域混浊或在CT扫描时存在磨玻璃混浊表明所述受试者患有COVID-19肺炎,并且(i)所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中;和/或(ii)所述受试者具有患上ARDS的严重风险因素,其中所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中,其中当所测得的所述SpO2的水平>94%和/或所述受试者没有呼吸困难和/或在经历胸部x射线或CT扫描时具有清晰的肺和/或所述受试者具有患上ARDS的严重风险时,所述患上CRS的高风险是为患上CRS的风险的2.3倍的风险,其中当所测得的所述SpO2的水平>94%和/或所述受试者没有呼吸困难和/或在经历胸部x射线或经历CT扫描时具有清晰的肺时,患上ARDS的严重风险是患上ARDS的风险的2.3倍;以及c)向以下施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物:(i)患有CRS或处于患上CRS的高风险的所述受试者;和/或(ii)具有患上ARDS的严重风险因素的所述受试者,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。
在本文所述的治疗方法的各个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
如本文所定义的,当个体具有以下临床指标(也称为临床标志物)中的一种或多种时,所述受试者“处于患上CRS的高风险中”和“处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中”:
铁蛋白升高>300mcg/L;
CRP升高>8mg/L;
丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,其是正常ALT范围7至56个单位每升(U/L)的十倍或更多倍;
天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高,其是正常AST范围10至40U/L的十倍或更多倍;
碱性磷酸酶(ALP)升高,其是正常ALP范围30至130U/L的十倍或更多倍;
乳酸脱氢酶(LDH)升高,其是正常LDH范围140U/L至280U/L的十倍或更多倍;
肌酸激酶(CK)升高,其是正常CK范围35-175U/L的上限的≥3倍;
D-二聚体升高,即D-二聚体水平为500纳克每毫升(mL)或更高;
凝血酶原时间(PT)升高高于11至13.5秒的上限,表明血液凝结所需的时间比平时长。相反,如果PT值小于下限,则表明血液比正常情况下凝结得更快。
GM-CSF升高是每毫升10pg GM-CSF的三倍或更多倍;
MCP-1升高是69.5-175.2pg/mL的MCP-1的两倍或更多倍;
IP10升高是41.5pg/ml的IP10的十倍或更多倍;
MIP1α(又称CCL3)升高>10pg/mL;
IL-6升高是5-15pg/ml IL-6的上限的3倍;
白蛋白减少低于3.4克每分升(g/dL);
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的GM-CSF+CD4+T细胞的约0%至约3.0%的百分比相比,GM-CSF+CD4+T细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的GM-CSF+CD4+T细胞的约>3.0%至约45%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的IL-6+CD4+T细胞的约0%至约1.0%的百分比相比,IL-6+CD4+T细胞升高测量为来自从自外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的IL-6+CD4+T细胞的约>1.0%至约15%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的INF-γ+GM-CSF+CD4+T细胞的约0%至约1.0%的百分比相比,INF-γ+GM-CSF+CD4+T细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的INF-γ+GM-CSF+CD4+T细胞的约>1.0%至约12.5%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+单核细胞的CD14+CD16+单核细胞的约0%至10%的百分比相比,CD14+CD16+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD45+单核细胞的CD14+CD16+单核细胞的约>10%至约60%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约0%至约1.25%的百分比相比,GM-CSF+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约>1.25%至约10%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约0x106/L至约5x106/L的水平相比,GM-CSF+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约>5x106/L至35x106/L的水平;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约0%至约2.5%的百分比相比,IL-6+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约>2.5%至约20%的百分比;和/或
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约0x106/L至约9x106/L的水平相比,IL-6+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约10x106/L至50x106/L的水平。
“处于患上CRS的高风险中”和“处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中”的受试者的另外的临床指标/标志物是具有以下特征中的一个或多个特征的人:(i)低血压或休克,即收缩压/舒张压的测量结果小于90/60毫米汞柱(mmHg)或患者需要血管加压药(本文中也称为“加压药”);(ii)动脉血氧的低氧血症值小于60mmHg,脉搏血氧计读数(SpO2)小于或等于94%和/或患者需要补充氧气(严重病状患者需要低流量氧气支持,并且危重患者需要高流量氧气支持,即无创正压通气(NIPPV));(iii)肺炎的放射学进展在胸部射线照片中示出为多灶性实变,主要在下肺区,并且作为主要发现在CT图像上示出为磨玻璃混浊(GGO),并在第2周后出现网状物。放射学结果通常最初是正常的或由轻微的间质性水肿组成,并且胸腔积液是常见的,和/或(iv)多器官功能障碍/衰竭。在一些受试者中,放射学结果在48小时内迅速进展为双侧空域实变和暴发性呼吸恶化,和/或(iv)ARDS(急性呼吸窘迫综合征),其在放射学上表现为弥漫性肺损伤;迅速进行性肺炎导致ARDS。
在本文提供的治疗方法的具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在特定实施例中,将包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)的药物组合物静脉内施用于受试者。在一些实施例中,包括向有需要的受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物的治疗方法进一步包括向所述受试者施用抗病毒药物。在一实施例中,抗病毒剂通过如本文所述的任何合适的途径施用于受试者。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,将抗病毒剂口服施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在各个实施例中,本文所提供的方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒剂。在具体实施例中,治疗有效量的抗病毒剂静脉内施用于受试者。在某些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在另一个实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在一些实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在一实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
药物组合物
本文描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物以及其施用方法。“药学上可接受的载体”包含在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒的任何赋形剂。药物组合物可以包含一种或多种治疗剂。
因此,如本文所使用的,“药学上可接受的载体”旨在包含与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸附延迟剂等。适合的载体在《雷明顿氏药物科学(Remington s Pharmaceutical Sciences)》的最新版本中有所描述(该领域的标准参考文献),所述文献通过引用并入本文中。此类载体或稀释剂的实例包含但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡聚糖溶液和5%人血清白蛋白。还可以使用脂质体和非水性媒剂,如固定油。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容,否则考虑在组合物中使用它们。补充的活性化合物也可以并入到这些组合物中。
在一实施例中,含有本文描述的一种或多种治疗剂的药物组合物可以在一个实施例中通过本领域技术人员已知的任何方法施用于受试者,如但不限于口服、肠胃外、经鼻、经粘膜、皮下、经皮、肌内、静脉内、动脉内、皮内、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或肿瘤内。
如上文所描述的,载体可以是任何常规使用的载体,并且仅受化学-物理考虑因素(如溶解度和缺乏与本发明的化合物的反应性)以及施用途径的限制。载体的选择将由用于施用药物组合物的特定方法决定。合适的载体的一些实例包含乳糖、葡萄糖、葡聚糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水以及甲基纤维素。调配物可以另外包含润滑剂,如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油;湿润剂、表面活性剂、乳化剂和悬浮剂;防腐剂,如甲基和丙基羟基苯甲酸酯;甜味剂;调味剂、着色剂、缓冲剂(例如,乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、崩解剂、润湿剂、抗菌剂、抗氧化剂(例如,抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、螯合剂(例如,乙二胺四乙酸)以及用于调节张力的药剂,如氯化钠。其它药物载体可以是无菌液体(如水和油,包含石油、动物、植物或合成来源的那些油,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。在一个实施例中,当药物组合物静脉内或肿瘤内施用时,水(优选地抑菌水)是载体。还可以采用盐水溶液以及水性葡聚糖和甘油水溶液作为液体载体,尤其是用于可注射溶液的液体载体。
适合于可注射用途的药物组合物可以包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用,合适的载体包含但不限于生理盐水、抑菌水、Cremophor EL.TM.(新泽西州帕西波尼巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。组合物应当是无菌的并且应当具有达到容易注射的程度的流动性。载体应当在制造和储存条件下是稳定的并且抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质,含有例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及其合适的混合物。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣、通过在分散体的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如,对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下,将优选的是在组合物中包含等渗剂,例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如,单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物根据需要与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入适当溶剂中,随后过滤灭菌来制备。通常,通过将活性化合物并入无菌媒剂中来制备分散液,所述无菌媒剂含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其它所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,制备方法为真空干燥和冷冻干燥,所述干燥产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的期望成分的粉末。
如本文所描述的组合物和调配物可以单独施用或与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身性的或局部的,例如通过门静脉递送到肝脏。另外,通过任何合适的途径,包含脑室内和鞘内注射,将组合物施用于中枢神经系统中可能是有利的。心室内注射可以通过附接到储器(例如,Ommaya储器)的心室内导管来促进。通过使用吸入器或喷雾器和具有雾化剂的调配物,还可以采用肺部施用。还可能期望将治疗剂局部施用于需要治疗的区域;这可以通过例如但不限于外科手术期间的局部输注、局部应用、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物来实现。
此外,“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物的组织接触而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“药学上可接受的”还包含那些由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且更具体地用于人类的载体。
有效剂量
用于治疗病状或疾病的本发明的药物组合物的有效剂量根据许多不同的因素而变化,包含施用方式、靶位点、患者的生理状态、患者是人还是动物、所施用的其它药物以及治疗是预防性还是治疗性的。通常,患者是人类,但也可以治疗非人哺乳动物(包含转基因哺乳动物)。可以使用本领域技术人员已知的常规方法滴定治疗剂量,以优化安全性和疗效。本发明的药物组合物因此可以包含“治疗有效量”。“治疗有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现期望的治疗结果的有效量。分子的治疗有效量可以根据如个体的疾病状态、年龄、性别和重量等因素以及分子在个体中引发期望应答的能力而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过分子的任何毒性或有害效果的量。
此外,本领域技术人员将会理解,术语“治疗有效量”可以涵盖足以显示有意义的患者益处的药物组合物或方法的每种活性组分的总量,即相关医学病状的治疗、治愈、预防或改善,或者此类病状的治疗、治愈、预防或改善的速率的增加。当应用于单独施用的个体活性成分时,该术语是指单独的所述成分。当应用于组合时,该术语是指产生治疗效果的活性成分的组合量,无论是以组合方式连续施用还是同时施用。
将有效治疗特定病症或病状(包含2019冠状病毒(SARS-CoV-2)感染)的本发明的化合物的量也将取决于病症或病状的性质,并且可以通过标准临床技术确定。另外,可以任选地采用体外测定来帮助鉴定最佳剂量范围。调配物中要采用的精确剂量还将取决于施用途径和疾病或病症的严重度,并且应根据实践者的判断和每个患者的情况来决定。在一个实施例中,GM-CSF拮抗剂、抗病毒剂和氧气转运体的剂量将在约0.01-约1000mg/kg体重的范围内。在另一个实施例中,剂量将在约0.1mg/kg至约100mg/kg的范围内。在另一个实施例中,剂量将在约1mg/kg至约10mg/kg的范围内。在一实施例中,剂量为约10mg/kg。在另一个实施例中,剂量为10mg/kg。
本发明的化合物或组合物可以仅施用一次,或者可以施用多次。对于多个剂量,组合物可以例如每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、一周两次、每周一次、每两周一次或每月一次施用。
在一实施例中,剂量每天施用两次。在一实施例中,施用剂量持续四周。在一实施例中,剂量为10mg/kg,并且每天两次施用,持续四周。根据需要,剂量可以施用1周、十天、两周、三周、四周、六周、八周或更长时间,以达到期望的治疗效果。此外,可以根据源自体外或动物模型测试生物测定或系统的剂量-应答曲线来外推有效剂量。
在本文提供的用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的治疗方法的具体实施例中,在24小时内以1200mg至1800mg的剂量向受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物。在具体实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时400mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每12小时600mg的剂量施用。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂在24小时内以每8小时600mg的剂量施用,持续一天。在一实施例中,在24小时内的所述施用包括总共三个剂量。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在某个实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。在上述实施例中的每个实施例中,GM-CSF拮抗剂通过静脉内施用于受试者。在一实施例中,药物组合物包括剂量为400mg的仑兹鲁单抗。在特定实施例中,药物组合物包括剂量为600mg的仑兹鲁单抗。在另一个实施例中,药物组合物包括剂量为800mg的仑兹鲁单抗。在仍另一个实施例中,药物组合物包括剂量为1800mg的仑兹鲁单抗。在上述实施例中,将包括仑兹鲁单抗的药物组合物静脉内施用于受试者。
在本文提供的治疗方法的实施例中,治疗有效量的GM-CSF拮抗剂在SARS-CoV-2感染症状发作的48-72小时内施用。在一些实施例中,当受试者患有CRS、处于患上CRS的高风险中或处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中时,施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂,其中处于患上CRS的高风险中、处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中如上文所定义并如实例1中所述。在一实施例中,当受试者具有如实例1中所述的临床指标中的一种或多种临床指标,包含但不限于>300mcg/L的铁蛋白升高时,受试者具有患上CRS的高风险或具有CRS相关炎性肺损伤的高风险。
在本文提供的用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的治疗方法的具体实施例中,以600mg每8小时的剂量向受试者施用包括治疗有效量的仑兹鲁单抗的药物组合物,在24小时内总共给药三次。
在本文提供的用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的治疗方法的特定实施例中,以针对2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的4-15μg/ml EC50静脉内施用包括治疗有效量的抗病毒剂(例如,瑞德西韦)的药物组合物。在一实施例中,在第1天以200mg的剂量静脉内施用瑞德西韦,随后在第2-10天以100mg的剂量每日单次输注。在一些实施例中,每天以100mg/kg的剂量静脉内施用瑞德西韦,持续10天。在另一个实施例中,每天以150mg/kg的日剂量静脉内施用瑞德西韦,持续10天或至多14天。在一些实施例中,每天以每天200mg/kg的剂量静脉内施用瑞德西韦,持续10天。在某些实施例中,每天两次口服施用洛匹那韦-利托那韦,即固定剂量的洛匹那韦(400mg)和低剂量的利托那韦(100mg),持续14天。在本文提供的治疗方法的实施例中,治疗有效量的GM-CSF拮抗剂在SARS-CoV-2感染症状发作的48-72小时内施用。在一些实施例中,当受试者患有CRS、处于患上CRS的高风险中或处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中时,施用治疗有效量的抗病毒剂(例如,瑞德西韦),其中处于患上CRS的高风险中、处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中如上文所定义并如实例1中所述。在一实施例中,当受试者具有如实例1中所述的临床指标中的一种或多种临床指标,包含但不限于>300mcg/L的铁蛋白升高时,受试者具有患上CRS的高风险或具有CRS相关炎性肺损伤的高风险。
一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。仑兹鲁单抗(加利福尼州亚伯林盖姆人抗原公司(Humanigen,Burlingame,CA)),即根据本文所述的实施例中并且如在美国专利第8,168,183号和第9,017,674号中描述的hGM-CSF中和抗体(所述美国专利中的每个美国专利以全文引用的方式并入本文)是一种新颖的、第一类的中和人GM-CSF的单克隆抗体。在具体实施例中,将治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另外的实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSFα受体抗体马维里单抗。在一实施例中,上文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在特定实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在各个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在某些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在另一个实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在特定实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在某些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在各个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的抗病毒剂。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在具体实施例中,将治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在某些实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在各个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂。在一些实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在各个实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(LOPIMMUNE)。在各个实施例中,抗病毒剂是结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)的SARS-CoV中和抗体,其中所述SARS-CoV中和抗体是CR3022。在特定实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的各个实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。在某些实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在各个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在特定实施例中,将治疗有效量的GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在一些实施例中,本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在另外的实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂。在一实施例中,抗病毒剂包括HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在另一个实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在本文所提供的方法的另一个实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在一些实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在特定实施例中,所述受试者感染了SARS-CoV-2。在某些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的特定实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的各个实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在某些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
在另外的方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用GM-CSF拮抗剂和抗病毒剂。在特定实施例中,将GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在各个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在某些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在某些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在各个实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂。在一些实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在另外的实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在各个实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在具体实施例中,所述受试者感染了SARS-CoV-2。在各个实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的各个实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用GM-CSF拮抗剂。在特定的某个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在特定实施例中,将GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在某些实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一实施例中,本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在特定实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在某些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂。在一些实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在一实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在各个实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在具体实施例中,所述受试者感染了SARS-CoV-2。在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,本文所提供的方法包括施用HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合,所述方法包括施用HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在具体实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在本文所提供的方法的特定实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的某些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在特定实施例中,受试者感染SARS-CoV-2或来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在特定实施例中,所述受试者感染了SARS-CoV-2。在某些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用GM-CSF拮抗剂和抗病毒剂。在具体实施例中,需要预防和/或治疗CRS和/或由CRS诱导的毒性的所述受试者是感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在特定实施例中,将GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在某些实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在具体实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在各个实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一个实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂。在一实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在另一个实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在具体实施例中,所述受试者感染了SARS-CoV-2。在一实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,本文所提供的方法包括施用HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合,所述方法包括施用HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在具体实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在本文所提供的方法的特定实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的某些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在一些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的氧气转运体。在具体实施例中,所述氧气转运体是BXT25。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在特定实施例中,将GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另外的实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一实施例中,上文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在特定实施例中,将抗病毒剂静脉内施用于受试者。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在各个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在某些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在另一个实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在特定实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在某些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在某些实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗和/或预防感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的氧气转运体。在特定实施例中,所述氧气转运体是BXT25。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在特定实施例中,将GM-CSF拮抗剂(例如,仑兹鲁单抗)静脉内施用于受试者。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另外的实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。在一实施例中,上文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。在一些实施例中,抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在各个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在某些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦。在另一个实施例中,HIV-1蛋白酶抑制剂包括洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在特定实施例中,所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。在某些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRABNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在包括施用治疗有效量的抗SARS-CoV-2疫苗的方法的具体实施例中,所施用的GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的治疗有效量的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在各个实施例中,本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂和/或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
一方面,本发明提供了一种用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的临床改善时间或恢复时间的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中与用护理标准治疗且未施用GM-CSF拮抗剂的对照受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间相比,所述受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间减少了至少40%,其中所述受试者和所述对照受试者各自患有严重COVID-19肺炎。在所提供的方法的实施例中,其中所述临床改善包括8点序数临床结果量表上的至少两点,并且恢复时间包括获得/达到6分、7分或8分,其中所述8点序数结果量表是所述受试者的临床状态,所述临床状态由以下评分组成:1)死亡;2)住院,经历有创机械通气或体外膜氧合(ECMO);3)住院,经历无创通气或高流量氧气装置;4)住院,需要补充氧气;5)住院,不需要补充氧气并且需要持续的医疗护理;6)住院,不需要补充氧气并且不再需要持续的医疗护理;7)不住院并且有活动限制;以及8)不住院并且没有活动限制。在另一个实施例中,所述护理标准的医疗护理是与COVID-19相关的医疗护理和/或与COVID-19无关的医疗护理。在一实施例中,所述对照受试者的所述护理标准包括施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、羟氯喹(HCQ)、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、阿奇霉素、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、包括COVID 19免疫血清的恢复期血浆、他汀类以及其组合。在所提供的方法的实施例中,所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、GS-441524、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在某些实施例中,所述抗IL6受体单克隆抗体包括托珠单抗(tocilizumab)或萨瑞鲁单抗(sarilumab)。在特定实施例中,IVIG包括人免疫球蛋白g(10%,美国新泽西州霍博肯奥克特珐玛(Octapharma USA,Hoboken,NJ))。在一实施例中,人免疫球蛋白g()以每天0.5g/kg的剂量静脉内施用,持续3天。
在本文所提供的方法的实施例中,与所述对照受试者的通过脉搏血氧测定法测得的血氧饱和度(SpO2)与吸入氧分数(FiO2)的比率相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的(SpO2)/(FiO2)在施用所述GM-CSF拮抗剂的一天内改善。根据柏林标准(BerlinCriteria),ARDS定义为SpO2/FiO2<315或PaO2/FiO2比率<300。在特定实施例中,施用GM-CSF拮抗剂的受试者患有ARDS。在本文所述方法的某些实施例中,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在施用所述GM-CSF拮抗剂的一天内改善,并且与所述对照受试者截至至少第4天的所述ARDS改善和随时间推移的减少相比,ARDS在GM-CSF拮抗剂施用后截至至少第4天随时间推移减少,其中所述ARDS的减少包括SpO2/FiO2比率从小于315变为SpO2/FiO2比率为315或更高。在一实施例中,施用GM-CSF拮抗剂的受试者具有升高的血清C反应蛋白(CRP)水平。在一些实施例中,与在施用所述GM-CSF拮抗剂一天至两天内所述对照受试者中升高的血清C反应蛋白(CRP)水平的降低相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者中所述升高的血清CRP水平在相同时间范围内降低至少50%,其中所述升高的血清CRP水平高于正常值上限(>8.0mg/L)。
在一实施例中,施用GM-CSF拮抗剂的受试者在施用GM-CSF拮抗剂之前的绝对淋巴细胞计数(ALC)为0.95-3.07x109/L或更低,并且在施用之后,受试者具有绝对淋巴细胞计数(ALC)的变化(增加)。实例8和9提供了施用GM-CSF拮抗剂之前受试者的ALC;在施用GM-CSF拮抗剂之前,一名受试者的ALC低至0.62x109/L,而另一名受试者的ALC为0.89x109/L。在特定实施例中,施用GM-CSF拮抗剂的受试者的绝对淋巴细胞计数(ALC)的变化是比对照受试者的ALC大至少1000倍的ALC。
在另一个实施例中,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的出院时间比所述对照受试者的所述出院时间快40%-50%。在一实施例中,施用GM-CSF拮抗剂的受试者的血清IL-6浓度升高,即超出血清IL-6浓度的正常上限。在某些实施例中,与所述对照受试者中在第4天或截至第4天所述受试者的血清IL-6浓度的降低相比,在施用所述GM-CSF拮抗剂后的第4天或截至第4天,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述血清IL-6浓度降低至少50%。在本文所描述的方法的实施例中,与所述对照受试者的有创机械通气(IMV)和/或死亡的发生率相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述IMV和/或死亡的发生率在相对基础上降低80%并且在绝对风险降低上降低33%,其中与所述对照受试者的无创机械通气存活率相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的受试者的所述无创机械通气存活率在相对基础上增加40%至80%。
在某些实施例中,与用护理标准治疗并且未施用GM-CSF拮抗剂的对照受试者的无创机械通气存活率的有创机械通气(IMV)和/或死亡相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述IMV和/或死亡的相对风险降低30%或更多。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述COVID-19肺炎是严重COVID-19肺炎,如通过射线照相评估或通过低流量需氧量所确定的。在一实施例中,所述COVID-19肺炎是危重COVID-19肺炎,如通过对高流量氧气或无创正压通气支持的需要所确定的。在某些实施例中,与对照受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间减少至少50%。
在一实施例中,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者以及所述对照受试者各自具有进展为呼吸衰竭的风险增加的临床证据和/或生物标志物证据。在本文所提供的方法的特定实施例中,所述进展为呼吸衰竭的风险增加的临床证据包括发热、CRP>100mg/L、淋巴细胞减少症、低血压、休克、毛细血管渗漏综合征、肺水肿、弥散性血管内凝血、动脉血氧的低氧血症值低于60mmHg、脉搏血氧计读数(SpO2)小于或等于94%、所述受试者需要补充氧气、在胸部射线照片中示出为多灶性实变和/或在CT图像上示出为磨玻璃混浊的肺炎的放射学进展、多器官功能障碍/衰竭和/或在放射学上由弥漫性肺损伤示出的ARDS。如上文所描述的,当受试者的SpO2/FiO2比率<315(或PaO2/FiO2比率<300)时,受试者被定义为患有ARDS。在某些实施例中,所述进展为呼吸衰竭的风险增加的生物标志物证据包括:肝酶、凝血标志物、白蛋白、肌酸酐磷酸激酶和乳酸脱氢酶的异常水平;至少一种选自由以下组成的组的细胞因子/趋化因子的升高的水平高于正常水平的上限:GM-CSF、G-CSF、MCD、IL-1α、IFN-γ、IL-7、FMS相关酪氨酸激酶3配体(FLT-3L)、IL-1rα、IL-6和IL-12p70、MCP-1、IP10、MIP1α和MIP1β;和/或>300mcg/L的铁蛋白水平。
在本文所提供的方法的实施例中,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者和所述对照受试者各自具有至少一种与不良结果相关的风险因素和至少一种升高的生物标志物炎性标志物,所述风险因素选自由以下组成的组:60岁或60岁以上的年龄、吸烟史、心血管疾病、糖尿病、慢性肾病、慢性肺病、高BMI。在特定实施例中,所述至少一种升高的生物标志物炎性标志物包括CRP、血清铁蛋白、D-二聚体、IL-6或乳酸脱氢酶。在本文所提供的方法的特定实施例中,在没有机械通气的情况下,所述受试者和所述对照受试者各自需要氧气补充。
在本文所提供的方法的实施例中,在24小时内以1200mg至1800mg的总剂量施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。在某些实施例中,GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂以1800mg的单剂量施用。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102。在一实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
在本文所提供的方法的某些实施例中,所述方法进一步包括向施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者和/或向所述对照受试者施用治疗有效量的抗病毒剂。在特定实施例中,所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、GS-441524、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在一些实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在特定实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
在本文所提供的方法的特定实施例中,所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于施用所述仑兹鲁单抗的所述受试者和/或所述对照受试者的所述抗病毒剂是瑞德西韦(GS-5734),与施用所述抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少40%。在一实施例中,与所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少50%。在一些实施例中,其中所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于施用所述仑兹鲁单抗的所述受试者和/或所述对照受试者的所述抗病毒剂是洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia)),与施用所述抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少40%。在一实施例中,与施用所述抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少50%。在一些实施例中,除了瑞德西韦(GS-5734)之外,施用本文所描述的抗病毒剂中的一种或多种抗病毒剂。
在本文所提供的方法的实施例中,所述方法进一步包括向施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、羟氯喹(HCQ)、阿奇霉素、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、他汀类和/或其组合。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,IVIG包括人免疫球蛋白g。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在某些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的某些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者持续超过初始急性过度炎性时间段的时间段的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物。在本方法的实施例中,所述超过所述初始急性过度炎性时间段的时间段为所述初始急性过度炎性时间段开始后21天至13周。在一些实施例中,所述初始急性过度炎性时间段在SARS-CoV-2感染的症状发作后约5至12天出现。在某些实施例中,所述SARS-CoV-2感染的症状在暴露于SARS-CoV-2后2至14天出现,其中所述SARS-CoV-2感染的症状包括发热、寒战、无发热咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、疲劳、肌肉疼痛、身体疼痛、头痛、背痛、味觉和/或嗅觉丧失、咽痛、充血、流鼻涕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛或其组合。在特定实施例中,所述初始急性过度炎性时间段的所述开始由所述受试者的血浆确定,所述血浆包括低于正常较低水平的绝对淋巴细胞计数、升高水平的CRP、血清铁蛋白、D-二聚体、IL-6、肝酶、白蛋白、肌酸酐磷酸激酶、乳酸脱氢酶、炎性细胞因子、肌钙蛋白、髓系细胞或其组合。在一些实施例中,所述升高水平的所述炎性细胞因子包括升高水平的IL-6、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIG、IP-10、MDC、IL-1α、IL-8、IL-10、IFN-γ、IL-7、FLT-3L、IL-1rα、IL-12p70或其组合。在一实施例中,所述低于正常较低水平的绝对淋巴细胞计数(ALC)包括0.95x109/L或更低的ALC,其中所述低于正常较低水平的ALC在SARS-CoV-2感染的症状发作后约4至8天出现。在某些实施例中,所述升高水平的髓系细胞包括CD14+髓系细胞。在一些实施例中,所述初始急性过度炎性时间段的所述开始进一步由具有呼吸困难和缺氧的所述受试者确定,其中所述呼吸困难在SARS-CoV-2感染的症状发作后约5至9天出现。在各个实施例中,所述初始急性过度炎性时间段的所述开始进一步由表现出急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的所述受试者确定,其中所述ARDS在SARS-CoV-2感染的症状发作后约8至12天出现。在一实施例中,所述ARDS进一步包括患有严重肺部炎症和肺损伤的所述受试者。在一些实施例中,所述初始急性过度炎性时间段的所述开始进一步通过异常肺计算机断层摄影(CT)扫描来确定。在本文所描述的方法的特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一实施例中,药物组合物包括在24小时内以1200mg至1800mg的剂量施用的仑兹鲁单抗。在某些实施例中,药物组合物包括在24小时内以1800mg的剂量施用的仑兹鲁单抗。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-CSF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在一些实施例中,包括那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗或TJM2(TJ003234)的药物组合物在24小时内以1200mg至1800mg的剂量施用。在一实施例中,包括那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗或TJM2(TJ003234)的药物组合物在24小时内以1800mg的剂量施用。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSFα受体抗体马维里单抗。在一实施例中,包括马维里单抗的药物组合物在24小时内以1200mg至1800mg的剂量施用。在某些实施例中,包括马维里单抗的药物组合物在24小时内以1800mg的剂量施用。在某些实施例中,在施用所述药物组合物之前,所述受试者患有ARDS、COVID-19肺炎、严重低氧血症、全血细胞计数中的淋巴细胞减少症、经历胸部x射线的双侧浸润物、经历肺CT扫描的弥漫性磨玻璃混浊、细菌性呼吸道感染、真菌性呼吸道感染、肝功能测试中的轻度转氨酶升高或其组合。在各个实施例中,向受试者施用高流量补充氧气。在一实施例中,在施用所述药物组合物之前用护理标准治疗所述受试者,其中所述护理标准包括施用抗菌剂、抗真菌剂、羟氯喹和锌、皮质类固醇或其组合。在一实施例中,在施用所述药物组合物之后,将所述高流量补充氧气施用减少到低流量鼻插管。在特定实施例中,所述受试者的临床改善时间或恢复时间在施用所述药物组合物后加速到一周,所述恢复包括淋巴细胞减少症的改善、从高流量到低流量的补充氧气施用的减少;与用护理标准治疗12周的相同受试者的临床改善时间或恢复时间的缺乏相比,活动性改善和出院时间加快,其中在用所述护理标准治疗期间,相同受试者未施用GM-CSF拮抗剂。在一实施例中,所述加速的出院时间为施用所述药物组合物后16天。在一些实施例中,所述受试者具有共病,其中所述共病包括年龄超过65岁、男性、II型糖尿病、高血压、心血管疾病、心脏病、冠状动脉疾病、肥胖症、阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病、反应性气道疾病、慢性肾病、肾移植或其组合。在某些实施例中,所述具有共病的受试者对皮质类固醇是难治的。在另一个实施例中,感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)持续超过初始急性过度炎性时间段的时间段的受试者对皮质类固醇是难治的。在本文所提供的方法的实施例中,所述方法进一步包括向施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、羟氯喹(HCQ)、阿奇霉素、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、他汀类和/或其组合。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,IVIG包括人免疫球蛋白g。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。在某些实施例中,本文所提供的方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。在特定实施例中,GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在本文所提供的方法的某些实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。在特定实施例中,所述TLR7激动剂、TLR8激动剂或TLR7/8双重激动剂施用于男性受试者。
非Covid-19病毒的治疗
呼吸道病毒(RV)是导致发病率以及有时死亡率的重要原因,其中一些病毒会导致季节性爆发,而其它病毒则全年流行。流感病毒和鼻病毒是导致社区获得性肺炎的原因,尤其是在老年人和儿童中。腺病毒感染也可能导致肺炎。本发明提供了用于治疗由非2019冠状病毒(非SARS-CoV-2)呼吸道病毒引起的肺炎和肺损伤的方法,所述呼吸道病毒包含但不限于鼻病毒和腺病毒。
一方面,本发明提供了一种用于治疗感染非2019冠状病毒呼吸道病毒(非SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物。在特定实施例中,药物组合物包括GM-CSF拮抗剂中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。在一些实施例中,GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-CSF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。在另一个实施例中,GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSFα受体抗体马维里单抗。在一实施例中,药物组合物在24小时内以1200mg至1800mg的剂量施用。在某些实施例中,受试者患有非COVID-19肺炎、细菌性呼吸道感染、真菌性呼吸道感染。在一实施例中,所提供的方法包括施用抗菌剂、抗真菌剂或其组合。在本文所提供的方法的实施例中,所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、阿奇霉素、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、他汀类以及其组合。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)以及其组合。在另一个实施例中,抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。在一实施例中,IVIG包括人免疫球蛋白g。在一些实施例中,所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。在一实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。在本文所提供的方法的一些实施例中,所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
实例
实例1
通过向受感染的患者施用GM-CSF拮抗剂(仑兹鲁单抗)来预防和/或治疗由冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的炎症诱导的肺损伤
患者被诊断患有SARS-CoV-2感染,并且由于具有以下临床指标中的一种或多种临床指标,可以被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中:
铁蛋白升高>300mcg/L;
CRP升高>8mg/L;
丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,其是正常ALT范围7至56个单位每升(U/L)的十倍或更多倍;
天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高,其是正常AST范围10至40U/L的十倍或更多倍;
碱性磷酸酶(ALP)升高,其是正常ALP范围30至130U/L的十倍或更多倍;
乳酸脱氢酶(LDH)升高,其是正常LDH范围140U/L至280U/L的十倍或更多倍;
肌酸激酶(CK)升高,其是正常CK范围35-175U/L的上限的≥3倍;
D-二聚体升高,即D-二聚体水平为500纳克每毫升(mL)或更高;
凝血酶原时间(PT)升高高于11至13.5秒的上限,表明血液凝结所需的时间比平时长。相反,如果PT值小于下限,则表明血液比正常情况下凝结得更快。
GM-CSF升高是每毫升10pg GM-CSF的三倍或更多倍;
MCP-1升高是69.5-175.2pg/mL的MCP-1的两倍或更多倍;
IP10升高是41.5pg/ml的IP10的十倍或更多倍;
MIP1α(又称CCL3)升高>10pg/mL;
IL-6升高是5-15pg/ml IL-6的上限的3倍;
白蛋白减少低于3.4克每分升(g/dL);
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的GM-CSF+CD4+T细胞的约0%至约3.0%的百分比相比,GM-CSF+CD4+T细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的GM-CSF+CD4+T细胞的约>3.0%至约45%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的IL-6+CD4+T细胞的约0%至约1.0%的百分比相比,IL-6+CD4+T细胞升高测量为来自从自外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的IL-6+CD4+T细胞的约>1.0%至约15%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的INF-γ+GM-CSF+CD4+T细胞的约0%至约1.0%的百分比相比,INF-γ+GM-CSF+CD4+T细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD45+CD3+CD4+T细胞的INF-γ+GM-CSF+CD4+T细胞的约>1.0%至约12.5%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD45+单核细胞的CD14+CD16+单核细胞的约0%至10%的百分比相比,CD14+CD16+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD45+单核细胞的CD14+CD16+单核细胞的约>10%至约60%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约0%至约1.25%的百分比相比,GM-CSF+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约>1.25%至约10%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约0x106/L至约5x106/L的水平相比,GM-CSF+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的GM-CSF+CD14+单核细胞的约>5x106/L至35x106/L的水平;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约0%至约2.5%的百分比相比,IL-6+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约>2.5%至约20%的百分比;
与来自从健康对照受试者的外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约0x106/L至约9x106/L的水平相比,IL-6+CD14+单核细胞升高测量为来自从外周血中分离的CD14+单核细胞的IL-6+CD14+单核细胞的约10x106/L至50x106/L的水平;
收缩压/舒张压的低血压测量结果低于90/60毫米汞柱(mmHg);
动脉血氧的低氧血症值低于60mmHg和/或脉搏血氧计读数小于或等于94%(SpO2≤94%);
肺炎的放射学进展在胸部射线照片中示出为多灶性实变,主要在下肺区,并且作为主要发现在CT图像上示出为磨玻璃混浊(GGO),并在第2周后出现网状物。放射学结果通常最初是正常的或由轻微的间质性水肿组成,并且胸腔积液是常见的。在一些受试者中,放射学结果在48小时内迅速进展为双侧空域实变和暴发性呼吸恶化。
ARDS(急性呼吸窘迫综合征),其在放射学上表现为弥漫性肺损伤;迅速进行性肺炎导致ARDS。
对表现出一种或多种临床标志物的患者单次输注1,800mg的仑兹鲁单抗。在另一个实例中,患者每8小时给予三个剂量600mg的仑兹鲁单抗,持续24小时。
在接受仑兹鲁单抗的患者中,需要入住ICU的患者将减少,需要机械通气的患者将减少,并且死亡率将降低。在接受仑兹鲁单抗的患者中,住院天数将减少。在接受仑兹鲁单抗的患者中,永久性肺功能损伤将减少。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善,并且恢复时间会更快,所述恢复时间定义为八点序数医院量表上的6、7或8。
除了GM-CSF拮抗剂仑兹鲁单抗之外,施用的其它GM-CSF拮抗剂包含KB002、小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102、马维里单抗、那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
实例2
用GM-CSF拮抗剂或与抗病毒剂的组合治疗SARS-CoV-2感染患者
患者被诊断患有SARS-CoV-2感染,并且由于铁蛋白水平升高(>300ug/L),可以被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中。对表现出铁蛋白水平升高的患者输注600mg仑兹鲁单抗,持续Q8小时,分三次给药。
在接受仑兹鲁单抗的患者中,需要入住ICU的患者将减少,需要机械通气的患者将减少,并且死亡率将降低。在接受仑兹鲁单抗的患者中,住院天数将减少。在接受仑兹鲁单抗的患者中,永久性肺功能损伤将减少。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善,并且恢复时间会更快,所述恢复时间定义为八点序数医院量表上的6、7或8。
除了GM-CSF拮抗剂仑兹鲁单抗之外,施用的其它GM-CSF拮抗剂包含KB002或小鼠中和人GM-CSF抗体LMM102、马维里单抗、那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
实例3
通过向患者施用GM-CSF拮抗剂与抗病毒剂的组合来预防和/或治疗由冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的炎症诱导的肺损伤
按照实例1中所描述的程序,患者被诊断患有SARS-CoV-2,并且被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中。向表现出一种或多种临床标志物的患者施用作为顺序疗法的抗病毒疗法与仑兹鲁单抗的组合:在第1天单次输注1,800mg仑兹鲁单抗和200mg瑞德西韦(抗病毒剂)。然后每天给药100mg/kg的瑞德西韦,持续10天。
施用的另外的(或替代性)抗病毒剂/药物选自以下抗病毒剂/药物或其组合:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、布拉菌素(防御素模拟物)、乐昂立单抗(CCR5拮抗剂)、瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)和MK-7110(CD24Fc)、REGN3048加上RG3051(针对MERS病毒S蛋白的抗体)、针对SARS-CoV-2病毒S蛋白的抗体(REGN-COV2、LY-CoV555)、洛匹那韦、洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))以及其组合。
本文提供的组合疗法预期减少需要入住ICU的患者数量,减少需要机械通气的患者数量并降低感染SARS-CoV-2的患者的死亡率。在接受仑兹鲁单抗的患者中,住院天数预期会减少。在接受仑兹鲁单抗的患者中,永久性肺功能损伤预期会减少。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善,并且恢复时间会更快,所述恢复时间定义为八点序数医院量表上的6、7或8。
实例4
通过向受感染的患者施用GM-CSF拮抗剂和抗病毒剂的组合疗法来预防和/或治疗由冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的炎症诱导的肺损伤
按照实例1中所描述的程序,患者被诊断患有SARS-CoV-2,并且被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中。如实例2所描述的,通过施用作为顺序疗法的抗病毒疗法与仑兹鲁单抗的组合来治疗表现出一种或多种临床标志物的患者。还向患者施用了作为顺序疗法的IL-6拮抗剂(托珠单抗)与仑兹鲁单抗和抗病毒疗法。
本文提供的组合疗法预期减少需要入住ICU的患者数量,减少需要机械通气的患者数量并降低感染SARS-CoV-2的患者的死亡率。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善。
实例5
用于预防和/或治疗由冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的炎症诱导的肺损伤的包括GM-CSF拮抗剂和抗病毒剂的组合疗法
遵循实例1中所描述的程序,患者被诊断患有SARS-CoV-2,并且被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中。通过每三天施用仑兹鲁单抗(600mg)持续9天以及每天施用100mg瑞德西韦(抗病毒剂)持续10天来治疗表现出一种或多种临床标志物的患者。
本文提供的组合疗法预期减少需要入住ICU的患者数量,减少需要机械通气的患者数量并降低感染SARS-CoV-2的患者的死亡率。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善。
实例6
用于预防和/或治疗由冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的炎症诱导的肺损伤的包括GM-CSF拮抗剂和抗病毒剂的组合疗法
如实例1中所描述的,患者被诊断患有SARS-CoV-2,并被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中,并且每三天给药仑兹鲁单抗(600mg)持续9天并且在第1天和第3天给药REGN3048(600mg)加上RG3051(600mg)。
本文提供的组合疗法预期减少需要入住ICU的患者数量,减少需要机械通气的患者数量并降低感染SARS-CoV-2的患者的死亡率。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善。
实例7
用于预防和/或治疗由冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的炎症诱导的肺损伤的包括GM-CSF拮抗剂和抗SARS-CoV-2S蛋白抗体的组合疗法
如实例1中所描述的,患者被诊断患有SARS-CoV-2,并被认为处于CRS相关炎性肺损伤的高风险中,并且每三天给药仑兹鲁单抗(600mg)持续9天并且在第1天给药1800mg抗SARS-CoV-2S蛋白抗体(如上文所描述的)。
本文提供的组合疗法预期减少需要入住ICU的患者数量,减少需要机械通气的患者数量并降低感染SARS-CoV-2的患者的死亡率。在接受仑兹鲁单抗的患者中,NIAID八点序数医院量表将有更快的2点改善。
实例8
在体恤使用的基础上用仑兹鲁单抗治疗的COVID-19患者的首例患者1
鉴于GM-CSF在COVID-19相关CRS的发病机制中的假设作用以及研究表明GM-CSF耗竭可预防CRS并在临床前模型中调节髓系细胞行为,向因严重COVID-19肺炎而住院的具有表明呼吸衰竭进展风险增加的临床和/或生物标志物证据(例如,炎性标志物)的患者提供仑兹鲁单抗疗法。
方法
患者
通过一项紧急IND计划,考虑用仑兹鲁单抗治疗经逆转录酶-聚合酶链反应确诊为SARS-CoV-2且射线照相结果符合COVID-19肺炎的COVID-19住院患者。细菌、真菌或其它病毒的活动性全身感染是排除标准。所有患者均接受通过每8小时静脉内输注1小时施用的600mg的仑兹鲁单抗,总共给药三次(1800mg)。根据机构指南向FDA提交了在FDA紧急使用IND下的仑兹鲁单抗请求(www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/emergency-use-investigational-drug-or-biologic)。获得了每位患者的知情同意书和机构审查委员会的批准。
患者1
患者1为一名29岁女性,患有肥胖症(BMI 30),于2020年4月6日入院。患者于3月30日出现发热、干咳、全身无力和身体疼痛。4月1日,通过得来速测试(drive-throughtesting),鼻咽拭子经实时逆转录聚合酶链反应(PCR)测定呈SARS-CoV-2阳性。患者随后于4月5日出现劳力性呼吸困难、腹泻、恶心和厌食,促使其于4月6日到急诊室就诊并入住ICU。患者之前身体健康,最近暴露于一例实验室确诊的COVID-19病例。入院时,患者的体温为38.2℃,血压为134/93,脉搏为112,呼吸速率为16,并且休息时室内空气中的血氧饱和度为97%并且用力时为84%。听诊双肺清晰,并且其余体格检查无明显异常。实验室评估揭示,C反应蛋白(CRP)升高至100mg/L(表4),全血细胞计数(CBC)、肝功能和肾功能正常。(表4)胸部CT示出双侧斑片状磨玻璃混浊以及实变混浊,主要位于边缘。开始支持性护理和经验性头孢曲松和阿奇霉素治疗,密切监测临床状态。4月7日,患者需要通过鼻插管供给2升/分钟的氧气,以维持92%的血氧饱和度。患者保持无热,生命体征稳定。患者于当天接受仑兹鲁单抗,以600mg每8小时静脉内输注施用一次,总共3个剂量。4月8日,患者停用补充氧气,室内空气中的氧气饱和度维持在90-99%之间。停用抗生素。CRP已降到91,4月9日进一步降到46。(表4)患者于当天出院回家。表2示出了患者中性粒细胞和淋巴细胞的CBC实验室结果,包含施用仑兹鲁单抗后的首次、最高和最后一次结果。在4月11日通过电话进行门诊随访时,患者表示感觉好多了;虽然有一些残留的咳嗽,但没有发烧或头痛。
患者2
患者2为一名62岁女性,于2020年4月1日入院。患者具有继发于2005年活供体肾移植后的糖尿病肾病状态的终末期肾病病史、高血压、充血性心力衰竭和经历CPAP的阻塞性睡眠呼吸暂停。患者经历慢性免疫抑制,每天两次3mg的他克莫司(tacrolimus)以及每天两次750mg的霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)。入院前约2周,患者首次出现发热、鼻塞和咳嗽,入院前一周内出现进行性呼吸短促、肌痛、疲劳和厌食。患者的丈夫在从加利福尼亚旅行回来后3月29日死于严重COVID-19肺炎。
入院时,患者无热,血压为145/105,脉搏为72,呼吸速率为22,并且在需要通过鼻插管供给3升/分钟氧气的情况下室内空气中的血氧饱和度为80%。患者双侧基底处的呼吸音降低,伴双侧下肢水肿。实验室评估揭示白细胞计数为4.4x109/L以及淋巴细胞绝对计数为0.62x109/L的淋巴细胞减少症。(表4)患者患有急性肾损伤,肌酸酐为2.1mg/dL,较之前的基线1.7mg/dL有所升高。肌钙蛋白T在71ng/L时升高;然而,这低于患者最近的基线571。肝功能测试在正常范围内。胸部x射线显示稳定的慢性双侧中度胸腔积液和双肺叶实变,伴新的左上叶实变(img 4/1)。通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。患者接受一剂量的经验性头孢吡肟,在出现该结果后停用头孢吡肟。4月3日(住院第2天)获取炎性标志物并且发现其升高,其中CRP为29.7mg/L,血清铁蛋白为548mcg/L,D-二聚体为1,537ng/mL并且白介素6(IL-6)水平为34.7pg/mL。(表4)同时,仅通过支持性护理,包含通过将霉酚酸酯改为每天10mg强的松(prednisone)进行温和利尿和减少免疫抑制,患者的临床状态在很大程度上保持稳定。4月6日(住院第5天),患者出现呼吸窘迫增加伴有低氧血症恶化,需要30升/分钟和50% FiO2的高流量氧气,最终转入重症监护病房(ICU)。重复胸部x射线示出间隔期进展伴左上肺以及双侧肺门区出现新的空域混浊病灶,伴持续性中度至重度双侧胸腔积液(img 4/6)。与此同时,CRP升高,在当天达到峰值41.2mg/L。(表4)其它炎性标志物也持续升高,其中铁蛋白为621mcg/L,乳酸脱氢酶(LDH)为283U/L并且IL-6为26.2pg/mL。D-二聚体在4月7日达到峰值1759ng/mL,并且铁蛋白在4月9日达到峰值1143mcg/L。(表4)患者于4月6日至4月7日接受仑兹鲁单抗,以600mg每8小时静脉内输注施用一次,总共3个剂量。值得注意的是,患者在第一次输注仑兹鲁单抗20分钟后确实出现了不宁腿综合征的短暂恶化。4月7日,尽管没有改善,患者仍然需要稳定的氧气。4月7日的胸部x射线示出空域疾病持续进展,双侧肺近乎完全混浊(img 4/7)。患者的胸腔积液被排出,这产生渗出液。4月8日,患者的CRP和D-二聚体分别改善到22.4mg/L和1507ng/mL。(表4)然而,患者的低氧血症持续加重;重复胸部x射线揭示双侧气胸(img 4/8)。随后,通过胸腔引流管理,患者的呼吸状况得以改善,并且截至4月14日停用补充氧气(img 4/14)。然而,在剩余的住院时间里,患者继续间歇性地需要通过鼻插管供给2L氧气。患者因社会问题延迟出院,但最终于4月25日在通过鼻插管供给2L氧气的情况下出院。表2示出了患者中性粒细胞和淋巴细胞的CBC实验室结果,包含施用仑兹鲁单抗后的首次、最高和最后一次结果。
患者3
患者3为一名38岁男性,于4月5日入院。患者是一名曾吸烟者,有潜伏性结核病史,2010年用异烟肼治疗,其它方面健康。3月29日,患者出现发热、肌痛、咽痛、头痛、嗅觉丧失、恶心、呕吐和腹泻。3月31日,通过得来速测试,鼻咽拭子通过RT-PCR呈SARS-CoV-2阳性。患者于4月5日因呼吸短促加重和胸闷而到急诊室就诊。患者无热,血压为106/73,脉搏为82,呼吸速率为30,并且在通过鼻插管供给2L氧气的情况下,血氧饱和度为99%。患者感到不舒服并且在双侧肺清晰时呼吸功增加。在实验室评估中,D-二聚体和铁蛋白分别升高到951ng/mL和356mcg/L,但CRP低于3mg/L。(表4)胸部x射线揭示无异常,然而,胸部CT以及血管造影示出双侧下叶中分散的斑片状外周磨玻璃混浊,无肺栓塞证据(img 4/5)。EKG和肌钙蛋白T正常。患者入院并于4月6日(住院第1天)开始服用羟氯喹,每日两次口服400mg,随后每日两次口服200mg。4月6日,输注3个剂量的仑兹鲁单抗,每次600mg,间隔8小时施用。截至4月7日(住院第2天),患者的呼吸症状有所改善,并保持无热。然而,患者注意到腹泻和恶心的单独恶化。羟氯喹因腹泻于4月8日(住院第3天)停用。在4月8日出院时,患者的铁蛋白升高到571mcg/L,然而其CRP仍较低。未获得重复的D-二聚体。表2示出了患者中性粒细胞和淋巴细胞的CBC实验室结果,包含施用仑兹鲁单抗后的首次、最高和最后一次结果。在4月10日通过电话进行门诊随访时,呼吸困难、胸闷、咳嗽均持续改善。患者于4月22日到急诊室就诊,双侧颌疼辐射至耳,伴有耳鸣和上腹痛。自确诊COVID-19以来,患者的咳嗽和呼吸短促仍存在,但有所改善。患者的体温为36.6℃,心率为88,呼吸速率为16,血压为107/67,并且室内空气中的血氧饱和度为97%。EKG正常并且胸部x射线未示出任何新的浸润物(img 4/22)。根据机构方案,在4月19日的常规重复SARS-CoV-2PCR测试中,患者仍测试为阳性。体格检查时发现患者双侧颞下颌关节前脱位。患者放下心来并出院回家。未记录后续随访。
患者4
患者4为一名68岁男性,患有高血压和夜间CPAP阻塞性睡眠呼吸暂停,于4月5日入院。3月31日,患者出现发热、咳嗽、呼吸短促、鼻塞和不适,进展为胸痛加重,促使其到急诊科就诊。入院时,患者的体温为38.4℃,血压为141/74,脉搏为84,呼吸速率为26,并且室内空气中的血氧饱和度为89%,并且在通过鼻插管供给4L氧气的情况下,血氧饱和度为92%。患者呼吸功增加,无法完成句子,并且肺部基底出现双侧爆裂声。实验室评估示出轻度血小板减少症。碱性磷酸酶升高到205U/L;患者的肝功能测试在其它方面正常,肾功能也正常。CRP(61.2mg/L)、D-二聚体(571ng/mL)、LDH(282U/L)、铁蛋白(519mcg/L)和IL-6(27.1pg/mL)升高。(表4)EKG和肌钙蛋白T不显著。胸部x射线显示肺容量低且双侧下叶主导实质混浊(img 4/5)。通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。从4月5日至4月6日,患者接受施用仑兹鲁单抗,以8小时为间隔输注三次600mg。患者伴随地开始为期五天的羟氯喹疗程,第1天施用两次300mg,随后每天施用两次200mg,于4月10日(住院第5天)完成。然而,尽管如此,患者的临床状态仍逐渐恶化,持续发热并且缺氧恶化,4月8日(住院第3天)患者戴上15L非再呼吸面罩,俯卧并转入ICU,通过头盔接受高流量鼻插管。重复胸部x射线示出空域疾病恶化(img 4/8),并且炎性标志物继续增加:CRP为175.8mg/L,D-二聚体为1802ng/mL,IL-6为95.4pg/mL并且LDH为388U/L。(表4)鉴于临床病状恶化,IL-6显著升高,患者于4月11日(住院第6天)接受标签外剂量的托珠单抗,并接受经验性头孢吡肟和阿奇霉素以治疗可能的叠加性细菌性肺炎,持续总共5天。患者的炎性标志物和需氧量逐渐改善,并于4月18日在通过鼻插管供给2L氧气的情况下出院回家。值得注意的是,患者在4月9日开始住院期间确实出现肝酶短暂升高,ALT(丙氨酸氨基转移酶)于4月14日达到峰值169并且AST(天冬氨酸氨基转移酶)达到峰值203,随后有所改善。此外,值得注意的是,由于D-二聚体升高和静脉血栓栓塞的高风险,患者在ICU期间确实接受了全剂量肝素。表2示出了患者中性粒细胞和淋巴细胞的CBC实验室结果,包含施用仑兹鲁单抗后的首次、最高和最后一次结果。在4月23日通过电话进行门诊随访时,患者报告疲劳和呼吸短促持续改善,并且仍通过鼻插管供给2L氧气,血氧饱和度为90%。
患者5
患者5为一名55岁男性,患有轻度反应性气道疾病,于3月24入院。患者最初于3月17日因发热、咳嗽、鼻塞、肌痛和疲劳到急诊室就诊。3月17日,通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。在急诊室时,体温为38.5℃,血压为154/85,脉搏为75,呼吸速率为20,室内空气中的血氧饱和度为98%。胸部x射线不显著。考虑到临床稳定性,患者出院回家隔离;然而,患者的症状进展为持续发热以及呼吸短促和厌食增加,促使其于3月24日返回急诊室并入住ICU。入院时,体温为39.1℃,血压为139/79,脉搏为85,呼吸速率为23,在需要通过鼻插管供给2L氧气的情况下室内空气中的血氧饱和度为89%。患者的双侧肺清晰。实验室评估示出淋巴细胞减少症以及AST和ALT轻度异常,分别为72和41。CRP升高到53.4;未获得其它炎性标志物。胸部x射线示出新的双侧斑片状混浊,具有外周和基底优势,与COVID-19肺炎一致(img 3/24)。3月25日,患者已停止补充氧气,并从ICU转移到普通病房。然而,患者继续出现间歇性发热,并出现复发性低氧血症,需要2L氧气。3月26日,重复胸部x射线示出斑片状空域混浊增加(img 3/26)。鉴于其临床和射线照相恶化,患者在临床试验的背景下开始接受瑞德西韦(RDV),持续总共5天,第1天接受200mg的剂量,随后在第2天、第3天、第4天和第5天接受100mg的RDV。患者还完成了为期5天的头孢曲松疗程,以治疗可能的叠加性细菌性肺炎。然而,患者继续出现间歇性发热,并需要2L氧气。住院一周后,3月31日,患者的需氧量增加到4L。重复胸部x射线示出弥漫性斑片状空域混浊恶化(img 3/31)。实验室评估揭示新的白细胞增多症,白细胞计数为11.7,伴有左移,并且相对于基线CRP增加近3倍达到184.4。(表4)铁蛋白和IL-6也分别升高到1269和23.2。(表4)同时,肝酶继续升高,AST和ALT现在分别为101和98。4月2日给予仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时(于4月2日)。第二天,患者经历临床改善,发烧症状消退,并且其补充需氧量改善到2L。4月5日,患者在经历新的补充氧气疗法的情况下出院回家。炎性标志物有所改善,降低到CRP 22、铁蛋白1223和IL-6 4.6。在分别达到峰值182和190后,肝功能测试也改善到AST 96和ALT 175。表2示出了患者中性粒细胞和淋巴细胞的CBC实验室结果,包含施用仑兹鲁单抗后的首次、最高和最后一次结果。在4月9日通过电话进行门诊随访时,患者报告持续改善,并表示过去2天内未要求任何氧气疗法。
上述五名患者均不需要有创机械通气。
患者6
患者6为一名75岁男性,患有2型糖尿病和慢性阻塞性肺病(COPD),于4月6日入院,正在经历慢性氧气疗法。患者于4月3日出现发烧、咳嗽、呼吸短促和疲劳。4月6日,患者到一家急救诊所就诊,发现其需要3L氧气,高于2L基线。入院时,患者的体温为36.3℃,脉搏为70,呼吸速率为20,血压为110/70并且在2L氧气下的血氧饱和度为88%。听诊双肺时发现空气移动减少。胸部x射线未示出任何浸润物(img4/6)。实验室评估揭示淋巴细胞减少症。通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。在COVID-19感染的背景下,患者被诊断为COPD恶化。入院后,患者低氧血症持续进展,于4月8日通过高流量鼻插管需要高达15L氧气。患者接受羟氯喹,持续总共10天。患者还接受为期5天的头孢曲松疗程和为期7天的多西环素(doxycycline)疗程,以经验性地预防可能的社区获得性肺炎。4月11日,重复胸部x射线示出外周主导的双侧浸润物(img 4/11)。炎性标志物于4月10日获得,并随着铁蛋白968、CRP253.4和白介素643.5升高。4月15日,在接受仑兹鲁单抗前重复这些试验,并且铁蛋白709、CRP 109.7、白介素6 20.8和D-二聚体829持续升高。然后,患者于4月15日至4月16日接受仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时。患者的炎性标志物随后得以改善,其需氧量改善缓慢。在4月21日出院时,患者经历通过鼻插管供给4L氧气。在4月24日通过电话进行门诊随访时,据报告患者感觉好些,并且在通过鼻插管供给3L氧气的情况下,血氧饱和度为91%。值得注意的是,在患者住院期间,使用鼻咽拭子进行甲型/乙型流感和呼吸道合胞病毒PCR、尿军团菌属抗原(urine Legionella antigen)、尿肺炎链球菌抗原(urineStreptococcus pneumoniae antigen)和血液培养物的替代性诊断检查。这项检查没有发现。此外,值得注意的是,由于担心类固醇疗法可能导致COVID-19肺炎恶化,患者未因COPD恶化而接受任何类固醇。
患者7
患者7为一名69岁男性,患有肥胖症(BMI 36)、2型糖尿病和高血压,于4月14入院。患者于4月5日首次出现咳嗽、咽痛和肌痛。这种情况从4月10日开始进展为呼吸短促、胸闷、发烧、绿痰产生、恶心和腹泻。患者于4月13日因呼吸短促恶化而到当地医院就诊。发现患者在室内空气中低氧血至86%,需要3L氧气。值得注意的是,实验室评估为淋巴细胞减少症和CRP 168.7。胸部x射线和胸部CT以及收缩血管造影显示双侧多灶性磨玻璃浸润物,无肺栓塞证据(4/13)。在4月14日转入本院时,患者体温为36.3℃,脉搏为84,呼吸速率为18,血压为125/69并且在1L氧气下的血氧饱和度为92%。在听诊双侧中和下肺区时,观察到微弱的罗音。通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。值得注意的是,另外的实验室评估为炎性标志物升高,D-二聚体12,160、CRP 154.5和铁蛋白365显著升高。纤维蛋白原也升高到795,从而增加了对血栓栓塞高风险的关注,并促使开始每天两次使用0.5毫克/千克的依诺肝素进行中等剂量抗凝。INR和aPTT分别为189 1.1和27,血小板计数正常。无肾功能或肝功能测试异常。降钙素原升高到0.16。患者开始经验性地使用头孢曲松以治疗可能的细菌性社区获得性肺炎。4月15日,患者发热到39.3℃,并且血氧饱和度持续波动,在室内空气与2L氧气之间间歇性地波动。患者于4月16日至17日接受仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时,随后患者的需氧量和炎性标志物有所改善。患者于4月20日在使用1L夜间氧气的情况下出院回家。患者在出院后丢失随访。
患者8
患者8为一名41岁男性,患有肥胖症(BMI 35),于4月18日入院。患者还是一名200-曾吸烟者,于2015年戒烟,现在仍在继续吸电子烟。患者于4月13日出现发热、胸痛、咳嗽和厌食。4月14日,通过得来速测试,鼻咽拭子通过RT-PCR呈SARS-CoV-2阳性。患者于4月18日因呼吸短促恶化而到急诊室就诊。入院时,患者的体温为39℃,血压为116/100,脉搏为115,呼吸速率为22,并且室内空气中的血氧饱和度为95%。胸部x射线不显著(img 4/17)。值得注意的是,实验室评估为轻度转氨酶升高,其中ALT为167并且AST为117,以及升高的炎性标志物。EKG示出窦性心搏过速,并且肌钙蛋白T正常。入院后的前几天,患者出现低氧血症,需要高达4L的氧气。重复胸部x射线显示双侧间质性浸润物间隔发展(img 4/19、4/20和4/21)。患者仍有发热并且其炎性标志物持续升高,促使在4月21日施用仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时。在接下来的几天里,尽管仍然升高,但患者的炎性标志物保持稳定。患者的肝酶在4月23日出院时也保持轻度升高,其中ALT为137并且AST为118。与此同时,患者的需氧量有所改善,尽管没有回到基线。患者在通过鼻插管供给2L氧气的情况下出院。迄今为止,没有记录随访。
患者9
患者9为一名81岁男性,有2013年化疗和雄激素阻断疗法后前列腺状态、慢性肾病3期和骨量减少病史,于4月21日入院。患者最初于4月14日出现疲劳、肌痛、嗅觉缺失和腹泻。4月15日,通过得来速测试,鼻咽拭子通过RT-PCR呈SARS-CoV-2阳性。随后,患者出现咽痛、干咳、厌食、恶心和疲劳加重以及呼吸短促,促使其到急诊室就诊,并于4月21日入住ICU。入院时,患者体温为37.4℃,心率为68,血压为155/70,呼吸速率为27,并且在通过鼻插管供给6L氧气、需要100%非再呼吸面罩的情况下,血氧饱和度为88%。患者转入15升/分钟下的高流量鼻插管并且FiO2为100%,其在几小时内滴定到80%。EKG正常。BNP升高到5030,肌钙蛋白T升高到80,尽管后者在出现趋势时没有增加。实验室评估揭示轻度白细胞增多症,其中白细胞计数为11,200,伴有左移,以及相对淋巴细胞减少症和急性或慢性肾衰竭,其中BUN为97,碳酸氢盐为17,钾为5并且相对于基线肌酸酐1.4-1.6,血清肌酸酐为7(肌酐清除率<15)。尿液分析揭示肾小管上皮细胞符合急性肾小管坏死和肾病范围蛋白尿。炎性标志物显著升高。胸部x射线示出双侧磨玻璃浸润物(img 4/21)。患者于4月22日接受仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时。作为临床试验的一部分,患者伴随地经历类固醇疗法,最终完成为期5天的类固醇疗程。4月23日,鉴于D-二聚体极度升高并且因此具有静脉血栓栓塞的高风险,患者开始经受低强度肝素。值得注意的是,患者的可溶性纤维蛋白单体(超过1100)也异常升高,凝血酶原时间、血小板计数、纤维蛋白原和凝血因子水平正常,因此怀疑为代偿性DIC。4月24日暂时停用肝素以进行肾活检,以便检查肾病范围蛋白尿,所述肾病范围蛋白尿示出除急性肾小管坏死外的膜性肾病。尽管炎性标志物有所改善,但患者的需氧量仍持续升高。4月27日,患者急性失代偿伴低氧血症恶化、呼吸功增加并且痰产生增加,需要插管和机械通气。这种失代偿与需要3种血管加压药的低血压相关。胸部x射线未揭示肺部浸润物的任何进展或任何其它新发现。患者因疑似叠加性细菌性肺炎而开始经历广谱抗生素与万古霉素和头孢吡肟。4月28日,发现患者有严重的下降,并且肾脏超声揭示囊下肾周血肿,为此患者接受1单位红细胞积压的输血。
患者于4月29日停用加压药,然而,患者继续出现进行性低氧血症并俯卧,随后氧合改善并且截至4月30日恢复仰卧位。腹部和骨盆的CT示出患者已知的肾周血肿没有进展并且没有活动性外渗的证据。胸部CT示出弥漫性中和下肺主导的磨玻璃和小结节混浊伴双肺叶实变,符合COVID-19肺炎。无叠加性细菌性肺炎的放射学证据,并且来自气管分泌物的培养物生长正常菌群。停用万古霉素并将头孢吡肟改为哌拉西林(piperacillin)-他唑巴坦(tazobactam),以完成总共5天的抗生素疗法。5月1日,患者继续需要麻痹剂来维持呼吸机上足够的氧合,然而,这表明肺顺应性严重受损。
患者10
患者10为一名59岁女性,具有糖尿病、高血压(HTN)、肥胖症(BMI 37)、未经历CPAP的阻塞性睡眠呼吸暂停和偏头痛性病症的病史,于4月20日入院。患者最初于4月11日出现咽痛、肌痛、胸痛、呼吸短促和腹泻。4月14日,通过得来速测试,鼻咽拭子通过RT-PCR呈SARS-CoV-2阳性。患者的症状随后进展,出现呼吸短促、胸痛、腹泻、头痛和恶心加重,促使其于4月20日到急诊室就诊并入院。入院时,患者的体温为35.8摄氏度,心率为106,呼吸速率为22,血压为118/85并且室内空气中的血氧饱和度为90%。实验室评估揭示白细胞减少症伴淋巴细胞减少症。值得注意的是,EKG为窦性心搏过速。胸部x射线和CT示出双侧多灶性磨玻璃混浊(img 4/20)。4月21日,患者出现呼吸窘迫,在通过面罩供给5L氧气后,呼吸功增加并且血氧饱和度下降到89%。患者开始经历BiPAP,并转入ICU。炎性标志物升高,其中CRP为31.4,铁蛋白为111,D-276二聚体为457并且白介素为82.8。4月22日,患者接受仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时。患者随后有所改善,并于4月24日在通过鼻插管供给3L氧气的情况下转出ICU,CRP和IL-6也有所改善。截至4月28日,患者完全脱离了补充氧气,并于当天出院回家。
患者11
患者11是一名73岁男性,疗养院居住者,患有2型糖尿病并有创伤性脑损伤史,于4月22日入院。患者从疗养院被送到急诊科,伴有意识模糊、呼吸短促和咳嗽持续几天的症状。4月20日,通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。入院时,患者的体温为38.4摄氏度,心率为每分钟110次,呼吸速率为每分钟52次呼吸,血压为131/93并且室内空气中的血氧饱和度为88%,需要通过鼻插管供给4L氧气以维持95%的血氧饱和度。值得注意的是,实验室评估为淋巴细胞减少症和血小板减少症。肾功能测试和肝功能测试在正常限度内。炎性标志物升高。胸部x射线示出左中肺野和下肺野中的斑片状空域混浊。患者于4月22日至4月23日接受仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时。截至4月23日,患者已经通过鼻插管下降到1L氧气,并且截至4月27日完全脱离补充氧气。患者保持无热并且炎性标志物得以改善,血小板减少症也得以改善。患者于4月29日出院返回疗养院,病状稳定并呼吸新鲜空气。
患者12
患者12为一名68岁女性,患有冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、高血压、心房颤动、2型糖尿病、肥胖症、经历CPAP的阻塞性睡眠呼吸暂停、COPD和既往吸烟史,于4月26日入院。患者最初于4月14日出现咽痛、咳嗽、肌痛、胸腔炎性胸痛、腹痛和腹泻。4月15日,通过RT-PCR,鼻咽拭子呈SARS-CoV-2阳性。随后,患者的呼吸短促程度加重,促使其于4月16日到急诊室就诊并入院。鉴于患者的临床稳定性、无低氧血症且无胸部x射线异常,对患者进行保守治疗,随后症状改善,并于4月19日出院回家。然而,4月25日,患者再次出现恶化症状,这一次伴有发热和低氧血症,室内空气中的血氧饱和度为85%。因此,患者再次到急诊室就诊,并于4月26日再次入院。入院时,患者的体温为38.4摄氏度,心率为每分钟78次,呼吸速率为每分钟23次呼吸,血压为129/67并且在通过鼻插管供给3L氧气的情况下,血氧饱和度为91%。体格检查显示患者的呼吸功增加,空气移动减少并且双侧肺听诊有喘息声。实验室评估揭示急性肾损伤、淋巴细胞减少症和低钠血症。肝功能测试在正常范围内。患者慢性升高的肌钙蛋白T水平没有增加并且EKG未示出急性异常。胸部x射线示出新的多灶性外周磨玻璃混浊。胸部CT和血管造影再次证实了这些发现,所述胸部CT和血管造影没有示出肺栓塞的证据。腹部和骨盆CT没有示出急性腹内发现。患者12的炎性标志物CRP、铁蛋白、IL-6和D-二聚体升高。患者于4月26日至4月27日接受仑兹鲁单抗,每次600mg分3次输注,间隔8小时。患者确实因输注仑兹鲁单抗而经历寒战,但在其它方面未出现并发症。患者的症状、发烧和肾功能逐渐改善。然而,患者继续需要持续补充氧气与夜间双水平正压通气。4月29日,患者在通过鼻插管供给2L氧气的情况下出院回家。值得注意的是,患者还于4月26日因最初怀疑叠加性细菌性肺炎而经验性地开始使用头孢曲松和阿奇霉素,然而,这些药物在出院时被停用。
研究评估
没有预先指定的研究终点或强制程序。所有实验室检查和放射学评估均由治疗医师根据标准临床管理流程进行。在每次仑兹鲁单抗输注之前和完成时监测生命体征。在2020年5月1日数据截止之前,人口统计学、共存条件、实验室和射线照相数据以及临床数据、不良事件和结果均取自电子健康记录。所有患者的数据均为施用仑兹鲁单抗后最少五天的数据。基线值定义为在仑兹鲁单抗施用前(施用当天或施用前一天)获得的值。对仑兹鲁单抗治疗前后从患者中分离的可用血清进行细胞因子分析。在遵循Milliplex人细胞因子/趋化因子磁珠预混38Plex试剂盒(加拿大安大略省的密理博西格玛公司(MilliporeSigma))的制造商方案之前,使用测定缓冲液以1:2稀释血清。使用Luminex(加拿大安大略省的密理博西格玛公司)收集数据。
统计方法
使用中值和四分位距(IQR)表示基线时的连续变量。这证明了中间50%队列的特征。使用8点序数结果量表来定义临床状态:1)死亡;2)住院,经历有创机械通气或体外膜氧合(ECMO);3)住院,经历无创通气或高流量氧气装置;4)住院,需要补充氧气;5)住院,不需要补充氧气——需要持续的医疗护理(COVID-19相关的医疗护理或其它方面);6)住院,不需要补充氧气——不再需要持续的医疗护理;7)不住院,有活动限制;8)不住院,没有活动限制(按照WHO研发蓝图专家组(WHO R&D Blueprint Group)的建议)。使用双尾配对t检验确定仑兹鲁单抗后第-1天对第3天的体温、血清CRP浓度、血清IL-6浓度、绝对淋巴细胞计数(ALC)和血小板计数差异的统计显著性。第3天被确定为统计分析的最终值,因为超过50%的该队列没有第3天之后的数据。
结果
患者和基线特性
十二名患者接受3个剂量仑兹鲁单抗的完整治疗,间隔8小时施用。表1B中总结了这些患者的基线人口统计学和临床特性。八名患者(67%)是男性;中值年龄为65.0岁(范围为29-81岁)。中值BMI为29(范围为22-42)。九名患者为白人,2名患者为亚洲人,并且1名患者为美洲印第安人/美洲原住民。所有患者具有至少一种与不良结果相关的共病。七名患者(58%)患有糖尿病,7名患者(58%)患有高血压,6名患者(50%)患有肥胖症(BMI>30),2名患者(17%)患有慢性肾病,2名患者(17%)患有冠状动脉疾病,并且1名患者(8%)有肾移植史,正在经历免疫抑制疗法。七名患者(58%)患有潜在肺病:4名患者(33%)患有阻塞性睡眠呼吸暂停,2名患者(17%)患有慢性阻塞性肺病,并且1名患者(8%)患有反应性气道疾病。
所有患者在基线时都需要氧气补充;1名患者经历无创正压通气,8名患者(67%)经历低流量氧气,3名患者(25%)经历高流量氧气。中值SpO2/FiO2比率为281,8名(67%)患者的SpO2/FiO2比率低于315并且3名(25%)患者的比率低于235。此外,6名(50%)患者在施用仑兹鲁单抗前24-48小时内出现发热,中值体温为38.3℃。
七名(58%)患者在基线时出现淋巴细胞减少症,绝对淋巴细胞计数低于0.95x109/L。所有患者在基线时至少一种炎性标志物升高。十一名(92%)患者的升高的CRP值高于正常值上限(>8.0mg/L),中值为103.2mg/L。十名(83%)患者的升高的铁蛋白值高于正常值上限(>336/L),中值为596mcg/L。所有11名患者的IL-6水平在基线时升高的值都高于正常值上限(>1.8pg/mL),中值为30.95pg/mL。在基线时D-二聚体水平可用的11名患者中,9名患者(75%)的值高于正常值上限(>500ng/mL),中值为829ng/mL。
表1B:人口统计学和基线特性
临床结果
在12名患者中的11名患者(92%)中观察到临床改善,如由8点序数临床终点量表上的至少2点改善所定义的(图6A),10名患者改善≥3点并且1名患者改善2点(图6A)。(表5)。达到2点临床改善的中值时间为5天(95% CI,2-7天)。具有临床改善的所有11名患者均在仑兹鲁单抗后中值5天(范围为3-19)后出院。在第19天出院的患者准备在第9天出院,但由于社会原因仍然住院。如表6中所示出的,在使用仑兹鲁单抗治疗后,临床两点改善的时间加快了50%以上,与平均出院天数6.3天相比,在使用瑞德西韦治疗后平均出院天数为13.7天,在使用洛匹那韦-利托那韦治疗后平均出院天数为13天,并且在使用托珠单抗治疗后平均出院天数为13.5天。表7示出了来自瑞德西韦CU队列的比较性公开数据,所述数据表明改善和出院的平均时间较慢(改编自Grein等人,《新英格兰医学杂志(NEJM)》,2020年4月10日,所述文献以全文引用的方式并入本文)。
与基线相比,第3天的平均体温有显著改善(37.95对36.97,p=0.023,图6B和图10(直到第6天,p=0.0029)。在基线时发热的患者中,在施用仑兹鲁单抗后48小时内退热。与基线相比,观察结束时SpO2/FiO2<315的患者比例有显著改善(8%对67%,p=0.00015SpO2/FiO2水平基线对最终值,图6C)。在基线时SpO2/FiO2<315的8名患者中,有4名患者在接受仑兹鲁单抗后第1天SpO2/FiO2改善到>315。五名(42%)患者使用家庭氧气出院,包含在COVID-19疾病之前经历家庭氧气的一名患者。一名患者(8.3%)需要有创机械通气。无死亡。图6D描绘了个体患者住院和需氧量状态。
实验室标志物
与基线相比,在施用仑兹鲁单抗后的第3天,平均CRP和IL-6有显著改善(分别为137.3mg/L对51.2mg/L,p=0.040;26.8pg/mL对16.1pg/mL,p=0.035)(图7A、7B)。与基线相比,截至第2天观察到6名患者(50%)的CRP水平改善了至少50%,并且截至第3天观察到4名患者(33.3%)的IL-6水平改善。从基线到使用仑兹鲁单抗后第3天,平均血小板计数显著增加(217.7x109/L对261.8x109/L,p=0.001,图7C)。与基线相比,第3天的绝对淋巴细胞计数也有改善的趋势(0.89x109/L对1.14x109/L,p=0.107,图7D和图11,p=0.021)。将一名患者治疗前与仑兹鲁单抗治疗48小时后进行比较的人细胞因子分析揭示,参与细胞因子风暴的多种细胞因子显著减少(G-CSF、MDC、GM-CSF、IL-1α、IFN-γ、IL-7、FLT-3L、IL-1rα、IL-6、IL-12p70,图7E)。
仑兹鲁单抗治疗的安全性
在基线与使用仑兹鲁单抗后第3天之间,平均绝对中性粒细胞计数或血红蛋白值没有显著差异:分别为5.1x109/L对4.8x109/L,p=0.27;12.9g/dL对11.4g/dL,p=0.89。在一名患者中,血红蛋白值从第0天的10.3g/dL降到第6天的7.9g/dL。该患者已在第2天经受肾活检;成像揭示囊下血肿。在最后一次研究观察中,患者在9.3g/dL时仍处于贫血状态。
在施用仑兹鲁单抗的情况下,未出现输注反应。一名有不宁腿综合征病史的患者报告在第一剂量的仑兹鲁单抗期间有“发麻”感觉;这些症状在随后输注仑兹鲁单抗后得以消散,并且没有复发。未观察到可归因于仑兹鲁单抗的其它治疗出现的不良事件。
表2:体恤
使用仑兹鲁单抗治疗的患者的CBC实验室总结
*高是中性粒细胞的峰值水平,并且低是淋巴细胞的最低值
中性粒细胞(从峰值开始)减少和淋巴细胞(从低值开始)增加的趋势与仑兹鲁单抗的作用机制(MOA)一致,并且是其治疗效果以及炎性标志物(包含但不限于CRP、血清铁蛋白、D-二聚体和白介素6(IL-6))减少的指标。这些结果与Wu C等人,《美国医学会杂志·内科学(JAMA Intern Med.)》2020年3月13日在线发布,doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994的演示一致,所述文献以全文引用的方式并入本文,如表3所示。
表3:有或无ARDS的患者的血液学数据(改编自Wu等人,JAMA,2020年3月13日)
表4:迄今为止(2020年4月13日)体恤使用仑兹鲁单抗治疗前后患者CRS的全血细胞计数和临床标志物的患者实验室数据,包含炎性标志物和ARDS风险因素(铁蛋白水平>300mcg/L)
Pt=患者;B/L=血液水平;HgB=血红蛋白;WBC=白细胞;Lymph=淋巴细胞;PLT=血小板;AST=天冬氨酸氨基转移酶;ALT=丙氨酸氨基转移酶;CRP=C反应蛋白;LDH=乳酸脱氢酶;ferritin是血清铁蛋白;以及白介素6=IL-6。
表5:仑兹鲁单抗CU数据快速临床改善和出院
HTN=高血压;DM=糖尿病;CHF=充血性心力衰竭;CKD=慢性肾病;TB=结核病;CAD=冠状动脉疾病;HCQ=羟氯喹。
所有12名患者均存活。
4名患者在接受仑兹鲁单抗前在ICU。
12名患者中的11名患者出院,中值出院时间为5天。
所有患者均具有至少一种与恶化结果相关的共病以及至少两种指示高进展风险的炎性升高生物标志物(CRP、铁蛋白、D-二聚体和/或LDH)。
表6:仑兹鲁单抗体恤使用患者对瑞德西韦-患者基线特性
1仑兹鲁单抗患者年龄较大,共病较多,氧合状态相似,但出院早得多。
表7:瑞德西韦队列:改善和出院较慢——体恤使用数据(改编自Grein等人,《新英格兰医学杂志》,2020年4月10日,所述文献以全文引用的方式并入本文。)
*如果患者有所改善,但随后恶化,那么
使用从恶化病状开始改善的时间。如果患者没有改善,那么出院日期用作改善日期。
A从首次给药开始的平均改善时间=6.82天。
B从首次给药开始的平均出院时间=13.69天。
讨论
目前还没有针对COVID-19的疗效得到证实的疗法。本文报道了首次使用仑兹鲁单抗中和GM-CSF以治疗COVID-19的观察结果。对于患有严重和危重COVID-19肺炎的患者,可通过体恤单次使用IND给予仑兹鲁单抗。基于SARS-CoV-2感染后细胞因子风暴的病理生理学以及临床前工作,假设仑兹鲁单抗诱导的GM-CSF耗竭可预防COVID-19CRS以及进展为严重疾病或死亡。基线时,所有12名患者具有至少一个与不良结果相关的风险因素:年龄、吸烟史、心血管疾病、糖尿病、慢性肾病、慢性肺病、高BMI和炎性标志物升高,其中若干名患者具有多个此类风险因素。在该患有严重和危重COVID-19肺炎的高风险患者队列中,按照8点序数量表,用仑兹鲁单抗进行的治疗与11/12名患者(91.7%)中改善的总体临床结果相关;所有11名患者均在中值5天后出院。还观察到氧需求以及炎性细胞因子和疾病严重程度标志物的显著改善。这些结果与原始假设一致,并证实了在CART细胞疗法后CRS临床前模型中GM-CSF耗竭后的实验室发现。此外,仑兹鲁单抗的使用与血小板计数的显著改善相关,表明可能与COVID-19后CRS相关的凝血病总体改善。有趣的是,在该队列中使用仑兹鲁单抗与淋巴细胞计数增加的趋势相关(图7D)。最近的研究表明,GM-CSF耗竭会产生对T细胞凋亡通路的调节。目前尚不清楚淋巴细胞计数的增加是继发于SARS-CoV-2病毒的清除,还是GM-CSF对T细胞的直接作用;这个问题将在计划中的III期试验中得到解答。图3描绘了GM-CSF在COVID-19后CRS中的作用的拟议机制。
五名患者接受除仑兹鲁单抗以外的其它针对COVID-19的药物疗法。三名患者接受羟氯喹;一名患者接受瑞德西韦治疗并且一名患者接受类固醇。两名患者在用羟氯喹或瑞德西韦临床改善失败后接受仑兹鲁单抗,并且随后得以改善。两名患者接受仑兹鲁单抗伴随羟氯喹;这两名患者都已出院回家。这些患者中的一名患者还在仑兹鲁单抗后第6天接受标签外托珠单抗,并在使用家庭氧气的情况下出院。一名患者接受类固醇疗法伴随仑兹鲁单抗;该患者在观察的最后一天仍然经历有创机械通气。
使用仑兹鲁单抗是安全的,没有任何由仑兹鲁单抗引起的不良事件。虽然理论上存在GM-CSF耗竭时骨髓毒性的问题,但在该队列中,仑兹鲁单抗治疗与任何血液学毒性无关。仑兹鲁单抗治疗后未出现输注反应。重要的是,一名患者在接受仑兹鲁单抗时报告的发麻感觉在随后输注的情况下没有复发;所述患者具有不宁腿综合征病史。在因其它适应症而接受仑兹鲁单抗的任何非COVID-19患者中,尚未描述过不宁腿。
本报告具有若干个限制。首先,样品量很小且不包含对照。其次,由于在紧急单次使用IND条件下提供仑兹鲁单抗,因此所有管理决策(包含处方药物和实验室/放射学监测)均由治疗临床医生自行决定。这导致个体患者的治疗细节以及所收集的实验室和其它诊断数据存在一定异质性。考虑到这一点以及研究中缺乏对照组,不能完全肯定地宣布患者出现的临床改善明显且单独地归因于仑兹鲁单抗。这些限制将在最近启动的随机化III期临床试验(NCT04314843)中得到解决。
总之,根据单次使用紧急IND体恤计划,向12名患有严重和危重COVID-19肺炎且具有疾病进展风险因素的患者施用仑兹鲁单抗。在该患者队列中,使用仑兹鲁单抗与经改善的临床结果、氧需求和细胞因子风暴相关,而无死亡率报告。仑兹鲁单抗耐受性良好;未观察到可归因于仑兹鲁单抗的治疗中出现的不良事件。
实例9
仑兹鲁单抗在患有严重和危重COVID-19肺炎的住院患者中的3期随机化安慰剂对照研究
COVID-19患者的大多数死亡由呼吸窘迫引起,这似乎在很大程度上是由CRS介导的超免疫反应(‘细胞因子风暴’)驱动的,甚至在似乎正在通过病毒滴度消散其感染的患者中也可能发生所述超免疫反应。此外,GM-CSF+T细胞与COVID-19环境中的严重程度和ICU入院高度相关。因此,在处于进展高风险的患者中,开始CRS和严重呼吸窘迫之前进行干预是至关重要的。
本研究的主要目的是评估除当前护理标准(SOC)之外使用仑兹鲁单抗是否可以缓解免疫介导的细胞因子释放综合征(CRS)并缩短患有严重或危重COVID-19肺炎的患者的恢复时间。
次要研究目的是评估安全性特性和有创机械通气(IMV)和/或死亡的发生率、使用临床终点8点序数量表的临床改善、严重ARDS的发生率、仑兹鲁单抗对安慰剂以及当前护理标准在患有严重或危重COVID-19肺炎的住院受试者中的差异、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)平均评分的变化和健康资源利用(包含对住院持续时间、重症监护病房(ICU)入住、使用高流量或低流量氧气疗法和/或血管加压药支持的影响)。
次要研究目的是评估安全性特性和有创机械通气(IMV)和/或死亡的发生率、使用临床终点8点序数量表的临床改善、严重ARDS的发生率、仑兹鲁单抗对安慰剂以及当前护理标准在患有严重或危重COVID-19肺炎的住院受试者中的差异、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)平均评分的变化和健康资源利用(包含对住院持续时间、重症监护病房(ICU)入住、使用高流量或低流量氧气疗法和/或血管加压药支持的影响)。
研究假设是,除了当前的护理标准外,使用仑兹鲁单抗将缓解免疫介导的CRS,并将该患者组的恢复时间缩短33%。
主要终点是基于8点临床状态序数量表的截至第28天的恢复时间。
次要终点是:
基于8点序数量表,从基线到第28天临床状态的变化;
截至第28天,使用8点序数量表的1个类别的改善时间;
截至第28天,使用8点序数量表的2个类别的改善时间;
截至第28天的IMV使用和/或死亡发生率;
截至第28天的严重ARDS的发生率;
截至第28天的平均HLH评分差异;
截至第60天的住院持续时间;
截至第60天的出院时间,
截至第28天的IMV(或使用体外膜肺氧合)发生率;
截至第28天的无呼吸机天数;
截至第28天的无器官衰竭天数;
截至第28天的ICU住院发生率;
截至第28天的ICU住院持续时间;
截至第28天的低流量补充氧气使用发生率;
截至第28天,经历补充氧气(低流量或高流量)的持续时间;
截至第28天氧合作用改善的时间>48小时;
截至第28天,SpO2/FiO2相较于最低点SpO2/FiO2增加50或更多;
截至第28天的临床改善时间,其被定义为国家早期预警评分2(NEWS2)<2,维持24小时,NEWS2由以下组成:生理参数:呼吸速率(每分钟)、SpO2量表1(%)、SpO2量表2(%)、空气或氧气的使用、收缩压(mmHg)、脉搏(每分钟)、意识和温度(℃);
截至第28天的无创通气(或使用高流量氧气装置)发生率;
截至第60天存活和缺氧的受试者的数量;
截至第28天,基于美国国家癌症研究所(the National Cancer Institute,NCI)通用不良事件术语标准(CTCAE)5.0版的不良事件(AE)发生率;
截至第60天,基于NCICTCAE 5.0版的严重不良事件(SAE)发生率,以及第60天存活的受试者的比例。
研究设计
这是一项3期、前瞻性、随机化、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验,评估了在患有严重或危重COVID-19肺炎的住院受试者中使用仑兹鲁单抗或安慰剂以及当前护理标准缩短第28天恢复时间(使用8点临床终点序数量表)。总计大约300名受试者将被纳入两个治疗组之一。受试者将随机分配以接受1:1比率的仑兹鲁单抗或安慰剂(仑兹鲁单抗(n=150)或安慰剂(n=150))以及护理标准。受试者将根据年龄(<65岁对≥65岁)和疾病严重程度(严重对危重)随机分组。当发生了50%的预期事件(恢复)时,数据安全与监测委员会(theData Safety and Monitoring Board,DSMB)将进行预先指定的中期分析,以执行未盲无效评估和样品大小重新评估。受试者将随访到第60天。
III期研究的当前方案将具有以下纳入标准和排除标准:
纳入标准:
1. 18岁至85岁(含端值)的成年人,能够提供知情同意书或有代理人能够为其表示同意。
2.随机分组前,通过任何FDA授权的SARS-CoV-2诊断测试(例如,定性SARS-CoV-2实时聚合酶链反应(RTPCR)、核酸扩增(分子)测试等)对SARS-CoV-2感染进行病毒学确认,并且根据机构护理标准对所述感染进行局部评估。
3.通过胸部x射线或计算机断层摄影(CT)诊断的COVID-19肺炎揭示与肺炎一致的浸润物。应注意,如果可能,可以使用CT扫描,但这不是必需的。
4.受试者必须具有SpO2≤94%的室内空气和/或需要补充氧气才能合格。
5.受试者住院,并且在此住院期间不需要有创机械通气。
6.受试者未参与其它COVID-19临床试验。应注意,本研究不排除使用皮质类固醇、瑞德西韦或其它抗病毒药物和/或羟氯喹(使用或不使用阿奇霉素)的受试者。如果受试者符合所有其它合格标准,则允许参加瑞德西韦临床试验。已获得FDA紧急使用授权的药剂是允许的,但前提是所述药剂不是免疫调节剂,并且已接受恢复期血浆的受试者未被排除在外。
7.有生育潜力的女性在筛选/基线时必须进行阴性血清妊娠试验。有生育潜力的女性必须同意在进入研究前和最后一次给药研究药物后的5个月内使用适当的避孕方法(激素或屏障避孕法、节欲)。要求所有有生育潜力的女性在接受第一剂量的研究药物前1周内血清β人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)检测呈阴性。
排除标准:
1.受试者需要有创机械通气或体外膜氧合(即,序数量表上的类别2)。
2.筛选/基线时确诊为细菌性肺炎或其它活动性/非控制性真菌或其它病毒感染。
3.已知活动性肺结核(TB)、未完全治疗的TB病史或疑似或已知肺外TB。
4.目前正在接受甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或HIV感染的治疗。
5.肺泡蛋白沉积症(PAP)病史。
6.怀孕或哺乳的有生育潜力的女性。
7.已知对仑兹鲁单抗或其任何组分有超敏反应。
8.随机分组前8周内使用抗IL-6疗法或任何其它免疫调节或免疫抑制疗法
或活疫苗。
注意:本研究不排除使用皮质类固醇的受试者。
注意:本研究不排除使用瑞德西韦或其它抗病毒药物和/或羟氯喹(使用或不使用阿奇霉素)或接受恢复期血浆的受试者。
9.随机分组前2个月内使用GM-CSF药剂(例如,沙格司亭(sargramostim))。
10.研究者认为预期生存期<24小时。
11.研究者认为可能会干扰研究治疗的安全性和疗效或使受试者处于研究中不可接受的高风险中的任何情况。
排除的药物
在随机分组到研究中之前禁止使用以下药物:
随机分组前8周内的抗IL-6疗法或任何其它免疫调节或免疫抑制疗法或
活疫苗;
随机分组前2个月内的GM-CSF药剂(例如,沙格司亭);
在研究期间(即第28天之前),禁止使用以下药物:
GM-CSF药剂(例如沙格司亭);
抗IL-6疗法或任何其它免疫调节或免疫抑制疗法或活疫苗(注意:允许使用皮质类固醇);
用于治疗COVID-19相关症状的其它试验性疗法。
定义:
严重定义为:室内空气中SpO2≤94%或需要低流量氧气支持。
危重定义为符合以下标准中的至少一个标准:
·需要高流量氧气支持或无创正压通气(NIPPV);
·休克(定义为收缩压(bp)<90mmHg或舒张压<60mmHg或需要血管加压药);或
·多器官功能障碍/衰竭。
治疗将在随机分组的第0天起12小时内静脉内(IV)施用600mg仑兹鲁单抗。将施用三(3)个剂量的仑兹鲁单抗,每个剂量之间间隔8小时(±30分钟)(即24小时内1,800mg)。仑兹鲁单抗将在60分钟内以250mL的总体积施用。
以下药物应在每次仑兹鲁单抗输注前大约1小时施用,以预防输注反应:
·对乙酰氨基酚(Acetaminophen),500至1000mg PO或IV
·苯海拉明(Diphenhydramine),12.5至25mg IV或25mg PO或等效物。
应与医学监查员讨论建议的替代方案。
安慰剂是商业来源的不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液,其以与仑兹鲁单抗相同的方式施用。
受试者将继续接受机构护理标准,以治疗COVID-19肺炎和其它病状。糖皮质类固醇、羟氯喹、
阿奇霉素、瑞德西韦或其它抗病毒疗法的使用是允许的。
实例10
鉴于GM-CSF在COVID-19相关的免疫高应答的发病机制中的假设作用以及先前研究表明GM-CSF耗竭可预防CRS并在临床前模型中调节髓系细胞行为,向因严重COVID-19肺炎而住院的具有表明呼吸衰竭进展风险增加的临床和/或生物标志物证据的患者提供仑兹鲁单抗疗法。
方法
患者
通过一项紧急试验性新药(IND)计划,考虑用仑兹鲁单抗治疗经逆转录酶-聚合酶链反应确诊为SARS-CoV-2且射线照相结果符合COVID-19肺炎的COVID-19住院患者。细菌、真菌或其它病毒的活动性全身感染是排除标准。获得了每位患者的知情同意书和机构审查委员会的批准。根据机构指南向FDA提交了在FDA紧急使用IND下的仑兹鲁单抗请求(fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/emergency-use-investigational-drug-or-biologic)。所有受试者均接受通过每8小时静脉内输注1小时施用的600mg的仑兹鲁单抗,总共给药三次(1800mg)。对照队列是从同一医疗中心的1900多名COVID-19患者的电子登记表中确定为病例的,这些患者未接受仑兹鲁单抗,但在性别和年龄上与5年耐受范围内的病例相匹配。未经治疗组中的患者在疾病严重程度(因COVID-19肺炎而住院,至少1个来自COVID-19的不良结果的风险因素,并且需要在无机械通气的情况下补充氧气)方面与仑兹鲁单抗组中的患者进一步匹配。在选择未经治疗组时,这些患者的临床结果是未知的。
研究评估
所有实验室检查和放射学评估均由治疗医师根据标准临床管理流程进行。在每次仑兹鲁单抗输注之前和完成时监测生命体征。人口统计学、共存条件、实验室和射线照相数据以及临床数据、不良事件和结果均取自电子健康记录直到出院或死亡为止。类似地,对于仑兹鲁单抗治疗的患者,收集直到出院或死亡之日的数据。对于未经治疗的患者,基线被视为其住院的第一天。仑兹鲁单抗治疗组的基线值定义为在仑兹鲁单抗施用前(入院第一天接受仑兹鲁单抗的患者施用当天或入院第一天后接受仑兹鲁单抗的患者施用前一天)获得的值。对仑兹鲁单抗治疗前后从患者中分离的可用血清进行细胞因子分析。在遵循Milliplex人细胞因子/趋化因子磁珠预混38Plex试剂盒(加拿大安大略省的密理博西格玛公司)的制造商方案之前,使用人血清基质以1:2稀释血清。使用Luminex(加拿大安大略省的密理博西格玛公司)收集数据。
统计方法
使用中值和四分位距(IQR)表示基线时的连续变量并使用威尔科克森秩和检验(Wilcoxon rank-sum test)进行比较。使用费希尔精确检验(Fischer s exact test)比较基线时各组之间的比例。使用8点序数结果量表来定义临床状态:1)死亡;2)住院,经历有创机械通气或体外膜氧合(ECMO);3)住院,经历无创通气或高流量氧气装置;4)住院,需要补充氧气;5)住院,不需要补充氧气——需要持续的医疗护理(COVID-19相关的医疗护理或其它方面);6)住院,不需要补充氧气——不再需要持续的医疗护理;7)不住院,有活动限制;8)不住院,没有活动限制(按照WHO研发蓝图专家组的建议,“WHO研发蓝图:新型冠状病毒,COVID-19治疗试验概要(WHO R&D Blueprint:novel Coronavirus,COVID-19TherapeuticTrial Synopsis)”,所述文献以全文引用的方式并入本文)。临床改善被定义为在8点序数量表上至少两点的改善,观察的主要结果被指定为临床改善的时间。使用配对t检验确定相对于基线与治疗后4天的体温、血清CRP浓度、血清IL-6浓度、绝对淋巴细胞计数(ALC)和血小板计数差异的统计显著性。第4天被确定为统计分析的最终值,因为超过50%的该队列没有第4天之后的数据。对于未经治疗的队列,将住院第一天作为基线并将住院第4天作为相关时间段,以测量相对于基线的变化。使用将如上文所定义的基线值和最终值进行比较的独立的双样品t检验,评估了仑兹鲁单抗治疗组与未经治疗组之间的平均变化差异的统计显著性。使用重复量度ANOVA检验评估了经治疗组与未经治疗组之间的平均SpO2/FiO2比率随时间推移的差异。使用重复量度ANOVA检验评估了仑兹鲁单抗治疗组与未经治疗组之间的患有ARDS的患者的比例(SpO2/FiO2<315)。通过计算优势比评估各组之间比例变化的显著性。通过卡普兰梅尔曲线描绘事件分析时间,并且用对数秩检验对曲线进行比较。Windows GraphPad Prism版本8.0.0用于执行分析(美国加利福尼亚州圣地亚哥的GraphPad软件公司(GraphPad Software,San Diego,California USA))。
结果
患者和基线特性
十二名患者接受3个剂量的仑兹鲁单抗的完整治疗,间隔8小时施用。二十七名患者包括匹配的对照队列。表8中总结了仑兹鲁单抗治疗患者和未经治疗的患者的基线人口统计学和临床特性。
表8.人口统计学和基线特性
在仑兹鲁单抗组中,5名(42%)患者接受除仑兹鲁单抗以外的其它针对COVID-19的药物疗法。三名患者接受羟氯喹,其中1名患者还接受托珠单抗,即IL-6抑制剂;1名患者各接受瑞德西韦或全身性类固醇。在未经治疗的队列中,20/27(74%)接受COVID定向疗法;其中5名患者接受多于1种治疗模式。三名患者接受羟氯喹与阿奇霉素,7名患者接受全身性皮质类固醇,4名患者各自接受托珠单抗或瑞德西韦,1名患者各自接受利托那韦加强型洛匹那韦或利巴韦林。
在基线时,仑兹鲁单抗治疗的和未经治疗的所有患者都需要补充氧气,但不需要机械通气。在仑兹鲁单抗组中,一名患者经历无创正压通气(NIPPV),8名患者(67%)经历低流量氧气,3名患者(25%)经历高流量氧气。在未经治疗的患者中,2名患者(7.4%)经历NIPPV,20名患者(74%)经历低流量氧气并且5名患者(18.5%)在基线时经历高流量氧气。在仑兹鲁单抗组中,中值SpO2/FiO2比率为281,8名(67%)患者的SpO2/FiO2比率低于315并且3名(25%)患者的比率低于235。在未经治疗组中,基线中值SpO2/FiO2为289.1,15名(56%)患者的SpO2/FiO2比率低于315并且6名(22%)患者的比率低于235。此外,6名(50%)患者在施用仑兹鲁单抗前24-48小时内出现发热,中值体温为38.3℃。九名(33.3%)未经治疗的患者在基线时发热,中值体温为38.8℃。
七名(58%)仑兹鲁单抗治疗患者和19名(70.3%)未经治疗患者在基线时出现淋巴细胞减少症,绝对淋巴细胞计数低于0.95x109/L。经治疗组和未经治疗组治疗前中值淋巴细胞计数分别为0.75和0.76(P=0.91)。所有仑兹鲁单抗患者和26名(96%)未经治疗患者在基线时至少一种炎性标志物升高。十一名(92%)经治疗患者的升高的CRP值高于正常值上限(>8.0mg/L),中值为103.2mg/L。未经治疗组中的17名(63%)患者的基线CRP值可用,所有基线CRP值高于正常值上限,中值为74.4mg/L。仑兹鲁单抗组中的所有11名患者的IL-6水平在基线时升高的值都高于正常值上限(>1.8pg/mL),中值为30.95pg/mL。类似地,未经治疗的队列中IL-6水平在基线时可用的所有7名患者的IL-6水平升高,中值为29.2pg/mL。相较于未经治疗的十四名(86%)患者中铁蛋白水平可用的十二名患者,中值为673mcg/L,仑兹鲁单抗组中的十名(83%)患者的升高的铁蛋白值高于正常值上限(>336mcg/L),中值为596mcg/L。仑兹鲁单抗组中在基线时D-二聚体水平可用的11名患者中,9名患者(75%)的值高于正常值上限(>500ng/mL),中值为829ng/mL。在基线时D-二聚体水平可用的13名未经治疗的患者中,十一名患者(85%)水平升高,中值为916ng/mL(P=.84)。
临床结果
两组中达到临床改善(定义为在8点序数临床终点量表上的至少2点改善)的患者的比例相当:仑兹鲁单抗组中的12名患者中的11名患者(92%)和未经治疗组中的27名患者中的22名患者(78%)(P=.43;表9)。然而,与未经治疗组相比,接受仑兹鲁单抗的患者的临床改善时间显著较短(中值为5天[范围为1-14]对11天[范围为4-42],x2=7.43,P=.006;图13A)。施用仑兹鲁单抗后的中值住院时长明显短于未经治疗组中患者的中值住院时长(5天[范围为3-19]对11天[范围为4-38],P=.008;表9)。
表9.临床结果 | 仑兹鲁单抗组(n=12) | 对照组(n=27) | P-值 |
临床改善发生率 | 11(92%) | 22(81%) | .43 |
临床改善天数 | 5(1-14) | 11(4-42) | .006 |
出院天数 | 5(3-19) | 11(4-42) | .008 |
平均温度降低 | 1.075 | 0.459 | .02 |
退烧天数 | 2(1-6) | 1(1-3) | .22 |
IMV发生率 | 1(8%) | 10(37%) | .10 |
死亡发生率 | 1(8%) | 5(19%) | .43 |
IMV和/或死亡发生率 | 1(8%) | 11(41%) | .07 |
与未经治疗组相比,仑兹鲁单抗队列无呼吸机存活率更高(x2=3.67,P=.06;图13B)。在仑兹鲁单抗组中,仅一名(8%)患者进展为机械通气并死亡。相比之下,未经治疗组中的10名(37%)患者进展为机械通气,并且5名(19%)患者死亡(分别为P=.10和P=0.43;表9)。
仑兹鲁单抗组与未经治疗组之间的平均基线SpO2/FiO2相当(285.0对285.7,P=.98)。然而,在治疗后一段时间内,仑兹鲁单抗组与未经治疗组之间的平均SpO2/FiO2具有统计学上显著的差异(P<.001;图14A)。到观察结束时,2组中无ARDS(SpO2/FiO2达到315mmHg或更高)的患者的比例相当:与未经治疗组中的22名(81%)患者相比,仑兹鲁单抗组中的11名(92%)患者的SpO2/FiO2达到315mmHg或更高(P=.43)。然而,与未经治疗的患者相比,仑兹鲁单抗组中无ARDS(SpO2/FiO2为315或更高)的患者的比例随时间推移而显著增加(P<.001;图14B)。
实验室标志物
仑兹鲁单抗治疗组和未治疗组两者的以下实验室标志物的基线值和随访值可用于比较分析:CRP、绝对淋巴细胞计数和血小板计数。IL-6的基线值和随访值仅适用于接受仑兹鲁单抗的患者。
与基线相比,仑兹鲁单抗组示出平均CRP值显著降低(172.2mg/L对36.4mg/L,P=.04)。截至第2天,观察到6名患者(50%)的平均CRP水平降低至少50%。相比之下,未经治疗组的平均CRP没有显著降低(120.6mg/L对121.7mg/L,P=.98)。治疗4天后,仑兹鲁单抗组中的平均CRP下降显著高于未经治疗组中的平均CRP下降(平均CRP下降135.8对-0.95;P=.01;表10)。
与未经治疗组相比,仑兹鲁单抗治疗队列中的平均绝对淋巴细胞计数增加显著更大:0.46x109/L对0.03x109/L,P=.04;表10。经治疗组和未经治疗组中的平均血小板计数相对于基线显著增加;分别为52.5,P=.002和63.2,P<.001。然而,两组之间的差异在统计学上不显著(P=.61,表10)。
与基线相比,在仑兹鲁单抗施用后第4天IL-6浓度降低:28.6pg/mL对8.52pg/mL,P=.02。截至第4天,观察到4名仑兹鲁单抗治疗的患者(33.3%)的IL-6值降低至少50%。
将一名患者治疗前与仑兹鲁单抗治疗48小时后进行比较的人细胞因子分析揭示,细胞因子风暴中涉及的多种细胞因子和趋化因子显著减少(粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞源性趋化因子(MDC)、GM-CSF、IL-1α、IFN-γ、IL-7、fms相关酪氨酸激酶3配体(FLT-3L)、IL-1rα、IL-6、IL-12p70,图7E)。
仑兹鲁单抗治疗的安全性
所有患者对仑兹鲁单抗均耐受良好。一名有不宁腿综合征病史的患者报告在第一剂量的仑兹鲁单抗期间有“发麻”感觉;这些症状在随后输注仑兹鲁单抗后得以消散,并且没有复发。在基线与使用仑兹鲁单抗后第4天之间,平均绝对中性粒细胞计数或血红蛋白值没有显著差异:分别为5.1x109/L对4.8x109/L,P=.27;12.9g/dL对11.4g/dL,P=.89。在一名患者中,血红蛋白值从第0天的10.3g/dL降到第6天的7.9g/dL。该患者已在第2天经受肾活检;成像揭示囊下血肿。在最后一次研究观察中,患者在9.3g/dL时仍处于贫血状态。未观察到可归因于仑兹鲁单抗的治疗出现的不良事件。
讨论
目前还没有针对COVID-19的疗效得到证实的疗法。基于SARS-CoV-2感染后免疫高应答的病理生理学以及先前的临床前工作,假设仑兹鲁单抗诱导的GM-CSF耗竭可预防COVID-19的免疫过度刺激及进展为严重疾病或死亡。本文报道了首次使用仑兹鲁单抗中和GM-CSF以治疗COVID-19的观察结果。对于患有严重和危重COVID-19肺炎的患者,可通过体恤单次使用IND给予仑兹鲁单抗。为了提供观察结果的另外的背景,将接受仑兹鲁单抗的患者的结果与因COVID-19肺炎住院的患者队列的结果进行比较,所述患者在性别和年龄方面与仑兹鲁单抗患者相匹配,并且在需要补充氧气但不需要机械通气方面相当,并且具有至少1个与不良COVID-19结果相关的风险因素。
主要临床结果为临床改善时间,临床改善定义为在8点序数量表中的至少2点改善。与匹配的队列相比,在此患有严重COVID-19肺炎的高风险患者组中,使用仑兹鲁单抗治疗与临床改善显著更短的时间相关。在仑兹鲁单抗治疗的患者和未经治疗的患者中,氧需求均有所改善。然而,在多个时间点上,仑兹鲁单抗组中无ARDS(SpO2/FiO2为315或更高)的患者的比例显著更高。无呼吸机存活率更有利于仑兹鲁单抗队列。在仑兹鲁单抗组中的患者中,临床参数的改善伴随着炎性标志物和疾病严重程度标志物的显著改善。在未经治疗组中的患者中未观察到这种情况。仑兹鲁单抗组中的平均CRP的降低显著高于未经治疗组中的平均CRP的降低;在接受仑兹鲁单抗的患者中,平均绝对淋巴细胞计数的增加在统计学上显著的,但在未经治疗的对照组中在统计学上不显著。GM-CSF耗竭已被证明可导致对T细胞凋亡通路的调节。目前尚不清楚淋巴细胞计数的增加是继发于SARS-CoV-2病毒的清除、炎症的整体改善还是GM-CSF对T细胞的直接效应。仑兹鲁单抗治疗患者和未经治疗患者的血小板计数均有显著改善。这可能反映了与COVID-19相关的总体改善的凝血病。在施用仑兹鲁单抗后,还观察到平均IL-6的显著改善。这些结果与上文所描述的原始假设一致,并证实了在CART细胞疗法后CRS临床前模型中GM-CSF耗竭后的实验室发现。图3描绘了GM-CSF在COVID-19后CRS中的作用的拟议机制:SARS-CoV-2通过ACE-2受体和抗体依赖性增强直接感染单核细胞/巨噬细胞。SARS-CoV-2感染通过激活ThGM和Th17细胞诱导T细胞应答。由ThGM细胞产生的GM-CSF进一步刺激单核细胞并引发免疫过度炎性应答。经激活的单核细胞导致髓源性细胞因子的产生、细胞因子风暴的传播、血液源性单核细胞向肺的转运、ARDS和呼吸衰竭。GM-CSF激活的单核细胞诱导T细胞死亡并导致淋巴细胞减少症和更差的临床结果。
靶向CRS炎性级联下游的单独细胞因子(如IL-6)在COVID-19中并未显示出经改善的临床结果。然而,通过用地塞米松(dexamethasone)进行广泛免疫抑制所观察到的临床益处表明,高度炎性免疫应答是COVID-19晚期的病理性表现。在CRS级联的上游的GM-CSF的中和可能提供比单独的IL-6受体拮抗剂更好的对高度炎性免疫应答的抑制,同时保留用类固醇的广泛免疫抑制的溶淋巴细胞效应。
若干名患者(仑兹鲁单抗组中的5名患者以及未经治疗组中的20名患者)接受了靶向COVID-19的其它药物疗法。这些治疗决策并不是系统地完成的,并且接受每个单独疗法的患者的数量是如此之少,以致于不能对其对患者结果的潜在贡献进行任何有意义的分析。
使用仑兹鲁单抗是安全的,没有任何由仑兹鲁单抗引起的不良事件。从数字上看,与接受仑兹鲁单抗的患者相比,匹配的队列中需要机械通气或死亡的患者更多。然而,这在统计学上并不显著。虽然理论上存在GM-CSF耗竭时骨髓毒性的问题,但在该队列中,仑兹鲁单抗治疗与任何血液学毒性无关。仑兹鲁单抗治疗后未出现输注反应。
本报告具有若干个限制。首先,样品大小很小。其次,由于在紧急单次使用IND条件下提供仑兹鲁单抗,因此所有管理决策(包含处方药物和实验室/放射学监测)均由治疗临床医生自行决定。个体患者的治疗细节以及所收集的实验室和其它诊断数据存在一定异质性。尽管已经通过包含匹配的队列尝试提供本文中的观察结果的背景,但这不是随机化的对照临床试验。因此,不能完全肯定地宣布在患者中观察到的所有临床改善明显且单独地归因于仑兹鲁单抗。然而,与匹配的队列中的患者相比,接受仑兹鲁单抗的患者的更好结果非常令人鼓舞,并且除了最近启动的III期临床试验(NCT04314843)外,还将在即将到来的随机化国家过敏和传染病研究所(National Institutes of Allergy and InfectiousDiseases,NIAID)赞助的大效应试验(BET)中进一步讨论。
总之,根据单次使用紧急IND体恤计划,向12名患有严重COVID-19肺炎且具有疾病进展风险因素的患者施用仑兹鲁单抗。与匹配的队列相比,仑兹鲁单抗使用与临床状况和氧合作用的更快改善以及炎性标志物和严重程度标志物的更大减少相关。仑兹鲁单抗耐受性良好;未观察到可归因于仑兹鲁单抗的治疗中出现的不良事件。
所引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。
已经参考附图描述了本发明的具体实施例,应当理解,本发明不限于精确的实施例,并且本领域技术人员可以在不脱离所附权利要求中所定义的本发明的范围或精神的情况下,在其中实现各种改变和修改。
实例11
用仑兹鲁单抗成功治疗COVID-19相关慢性ARDS
导致T细胞免疫抑制和淋巴细胞减少的髓系过度炎症是严重COVID-19的标志。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)中和可以预防导致患有COVID-19的患者的淋巴细胞计数增加的髓系驱动的T细胞抑制。鉴于双重作用机制,仑兹鲁单抗(抗人GM-CSF单克隆抗体)可以减少髓系驱动的过度炎症,并改善针对SARS-Cov-2的CD8+抗病毒T细胞应答,从而降低发病率、死亡率、对有创机械通气(IMV)的需求和住院持续时间。
方法
使用慢性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)标准支持性护理,患有确诊的COVID-19肺炎和确定的不良结果风险因素的住院受试者在ICU中接受为期12周的治疗。批准了一项紧急单次使用试验性新药申请(IND),每八小时静脉内施用600mg仑兹鲁单抗,总共三个剂量。在住院期间记录患者特性、临床和实验室结果以及不良事件。
一名77岁的高加索人男性到急诊科(ED)就诊,主诉前四天呼吸困难。相关症状包含前七天间歇性发热102℉(39.9℃)和寒战。患者的既往病史包含严重慢性阻塞性肺病(COPD)伴肺气肿、冠状动脉疾病伴冠状动脉旁路移植术、收缩性心力衰竭、II型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停。患者报告夜间佩戴持续气道正压(CPAP),过去几天其家庭用氧从按需持续增加到3升(L)(每分钟)。患者的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)检测呈阳性,并且在经历呼吸隔离的情况下被送入ICU。
体检时患者生命体征为:脉搏为105bpm,呼吸速率为20次/分钟,血压为98/59mmHg,3L氧气下血氧饱和度为89%并且口腔温度为98.7℉。出现轻度窘迫,有使用辅助呼吸肌的证据,醒着、警觉,皮肤颜色正常。心脏听诊发现心率和节律不规则伴有轻度收缩期射血杂音,并且肺部听诊发现基底处呼吸音减弱,整个过程中伴有少量呼气性喘息。根据ED检查,患者心电图显示心房颤动,胸部x射线显示双侧浸润物证据(图15A),全血细胞计数(CBC)显示淋巴细胞减少症,并且肝功能测试显示轻度转氨酶升高。
2020年3月入院时,COVID-19的治疗选择有限。患者开始使用广谱抗生素治疗社区获得性肺炎,使用类固醇和支气管扩张剂治疗可能的COPD恶化,并且使用羟氯喹与锌治疗COVID-19。在接下来的12周内,患者的病情继续恶化,需氧量从持续低流量氧气增加到高流量氧气,并且最终出现间歇性双水平气道正压(BIPAP)。考虑到患者严重低氧血症的程度,添加了吸入性依前列醇,其肺泡-动脉梯度略有改善。患者的胸部计算机断层摄影扫描(CT)显示弥漫性磨玻璃混浊显著,主要出现在基底,伴双侧上叶严重肺气肿改变(图15B)。超声心动图显示左心室射血分数为40-45%和轻度二尖瓣反流。初始痰培养物对嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)呈阳性,为此对其进行甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)治疗。由于持续低氧血症产生阳性假丝酵母(candida)培养物,因此患者最终接受柔性支气管镜检查,并且开始使用氟康唑(fluconazole)。抗微生物疗法由传染病专家根据敏感性和疗程定制。
在ICU住院期间,患者出现了急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在第11周,在若干次不成功的撤氧尝试后,考虑对患者施用仑兹鲁单抗(抗hGM-CSF单克隆抗体),一种新颖的COVID19疗法,从而给出最近的阳性病例对照报告实例8和实例10的结果。
第13周批准了紧急单次使用IND,并且在患者同意后,每8小时静脉内施用600mg剂量的仑兹鲁单抗,总共3个剂量。未观察到输注相关或全身性副作用。
结果
仑兹鲁单抗疗法后一周,患者的需氧量从高流量鼻插管降到低流量鼻插管,并且患者能够在物理疗法下走出房间(图16A)。患者的一直缓慢改善的淋巴细胞减少症在仑兹鲁单抗疗法后似乎有所改善(图16B)。仑兹鲁单抗后十六天(第15周),患者在使用4L鼻插管的情况下出院回家。
一名有既往严重慢性阻塞性肺病(COPD)病史伴肺气肿、冠状动脉疾病、II型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停的77岁的高加索人男性因发热、呼吸短促和确诊SARS-CoV-2感染被送入ICU。用标准支持性护理(包含皮质类固醇)治疗患者。在ICU住院期间,患者出现了ARDS,并且在第13周,在经过若干次不成功的撤氧尝试后,通过紧急单次使用IND施用仑兹鲁单抗。在仑兹鲁单抗疗法后一周,需氧量降低,淋巴细胞减少症似乎改善,并且在仑兹鲁单抗疗法后十六天,患者在使用4L鼻插管的情况下出院回家。未观察到输注相关或全身性副作用。
结论
在具有多种共病、对皮质类固醇是难治的且恶化若干个月的COVID-19病例中,使用仑兹鲁单抗中和GM-CSF似乎减少COVID-19受试者的需氧量,改善淋巴细胞减少症并加快恢复/出院时间。正在进行一项随机化、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,以验证这些发现(NCT04351152)。
讨论
高龄、男性、COPD和II型糖尿病都是严重COVID-19的相关风险因素。该患者出现呼吸道症状,并且经检查发现显著射线照相异常。患者进展为使用标准疗法(包含类固醇)无法消散的ARDS。最近的临床数据表明,类固醇可能只适用于c-反应蛋白(CRP)水平高的经历有创机械通气的患者和非糖尿病患者,而CRP水平较低的患者和糖尿病患者可能会受到类固醇使用的损害。
患者的住院时长(15周)非常不寻常,因为目前估计95%的COVID-19相关住院持续1到31天。延长的住院时长加上淋巴细胞减少症增加了医院获得性感染的风险,正如患者对细菌和真菌感染的易感性所证明的。
最近对患有严重COVID-19的患者的免疫分析研究表明,髓系驱动的过度炎性免疫抑制是潜在的病理生理学,其中不成熟且功能障碍的髓系细胞会导致炎症,但也会深度抑制T细胞应答,从而延迟病毒清除并增加机会性感染的易感性。GM-CSF的中和可以抑制髓系过度炎症,并恢复失调免疫应答的平衡。目前,正在严重和危重COVID-19肺炎的III期试验(NCT04351152)以及在国家过敏和传染病研究所(NIAID)赞助的大效应试验(BET)中研究仑兹鲁单抗与瑞德西韦的组合。
在医院中恶化13周后,该患者在紧急单次使用IND的情况下施用了仑兹鲁单抗。需氧量减少、流动性改善和出院时间加快证明患者的低氧血症迅速消散。最近的病例对照研究(实例10)表明,在急性过度炎性免疫应答期间,仑兹鲁单抗可以改善患有严重和危重COVID-19患者的临床结果、氧合要求并且改善淋巴细胞计数。本病例报告表明,对于无法戒掉补充氧气、多轮先前疗法均失败并且处于初始急性过度炎性窗口之外的患者,仑兹鲁单抗可能是有益的。
Claims (421)
1.一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗(Lenzilumab)。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗(Namilumab)、奥替利单抗(Otilimab)、瑾司鲁单抗(Gimsilumab)和TJM2(TJ003234)。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗(Mavrilimumab)。
6.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(Arbidol)(乌米诺韦(umifenovir))、法匹拉韦(Favilavir)、APN01、防御素模拟物布拉菌素(Brilacidin)、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(leronlimab)(PRO140)、瑞德西韦(Remdesivir)(GS-5734)、加利司韦(Galidesivir)(BCX4430)、莫努匹韦(Molnupiravir)(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
8.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗(casirivimab)和伊德单抗(imdevimab))、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
9.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦(lopinavir)或洛匹那韦和利托那韦(ritonavir)的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
11.根据权利要求9所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦(darunavir),并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他(cobicistat)。
12.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
13.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司(Altimmune))、INO-4800(伊诺维奥制药公司(Inovio Pharma)和北京艾棣维欣生物技术公司(BeijingAdvaccine Biotechnology Company))、APN01(湃隆生物(APEIRON Biologics))、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司(Moderna)和疫苗研究中心(the Vaccine Research Center))、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(nucleoside modified mNRA BNT162b2 Tozinameran,INN)(辉瑞生物科技公司(Pfizer-BioNTech))、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司(Oxford-AstraZeneca))、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(Covishield,ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所(Serum Institute ofIndia))、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团(Sinopharm)/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴(Sinovac))、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司(Johnson&Johnson)的杨森制药公司(JanssenPharmaceuticals Companies))、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心(The Gamaleya National Center))、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物(CanSinoBIO))、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心(Vector State Research Centre of Viralogy andBiotechnology,Russia))、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司(ZhifeiLongcom,China))、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所(IMBCAMS,China))、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所(MIGDAL Research Institute))、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司(Tonix Pharmaceuticals))、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司(CloverPharmaceuticals))、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司(Vaxart))、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司(Applied DNA Sciences)和塔基斯生物科技公司(Takis Biotech))、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司(Novavax))、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司(GeneOne Life Science))以及其组合。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
16.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德(vesatolimod)或咪喹莫特(imiquimod))和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(motolimod,VTX-2337)或赛尔甘托莫德(selgantolimod,GS-9688))。
17.一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的抗病毒剂。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
19.根据权利要求17所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
20.根据权利要求17所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
21.根据权利要求17所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
22.根据权利要求17所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
23.根据权利要求17所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
24.根据权利要求17所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
27.根据权利要求17所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
28.根据权利要求17所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
29.根据权利要求17所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
30.根据权利要求17至29中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
31.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
32.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
35.根据权利要求32所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
36.根据权利要求32所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
37.根据权利要求32所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
39.根据权利要求37所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
40.根据权利要求37所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
42.根据权利要求40所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
43.根据权利要求37所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
44.根据权利要求32所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
46.根据权利要求32至45中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
47.根据权利要求32所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
48.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的抗病毒剂。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
50.根据权利要求48所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
51.根据权利要求48所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
52.根据权利要求48所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
53.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
54.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
55.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
56.根据权利要求55所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
57.根据权利要求55所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
58.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
59.根据权利要求48所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
60.根据权利要求48所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
61.根据权利要求48至60中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
62.根据权利要求48所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
63.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。
64.根据权利要求63所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
65.根据权利要求63所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
66.根据权利要求63所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
67.根据权利要求63所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
68.根据权利要求63所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
69.根据权利要求68所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
70.根据权利要求68所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
71.根据权利要求68所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
73.根据权利要求71所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
74.根据权利要求68所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
75.根据权利要求63所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
76.根据权利要求75所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
77.根据权利要求63至76中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
78.根据权利要求63所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
79.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的抗病毒剂。
80.根据权利要求79所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
81.根据权利要求79所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
82.根据权利要求79所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
83.根据权利要求79所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
84.根据权利要求79所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
85.根据权利要求79所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
86.根据权利要求79所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
87.根据权利要求86所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
88.根据权利要求86所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
89.根据权利要求79所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
90.根据权利要求79所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
91.根据权利要求90所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
92.根据权利要求79至91中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
93.根据权利要求79所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
94.一种用于治疗感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的氧气转运体。
95.根据权利要求94所述的方法,其中所述氧气转运体是BXT25。
96.根据权利要求94所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
97.根据权利要求94所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
98.根据权利要求94所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
99.根据权利要求94所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
100.根据权利要求94所述的方法,其进一步包括施用选自由以下组成的组的抗病毒剂:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
101.根据权利要求94所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
102.根据权利要求94所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
103.根据权利要求102所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
104.根据权利要求102所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
105.根据权利要求94所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
106.一种用于治疗和/或预防感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂以及治疗有效量的氧气转运体。
107.根据权利要求106所述的方法,其中所述氧气转运体是BXT25。
108.根据权利要求106所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
109.根据权利要求106所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
110.根据权利要求106所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
111.根据权利要求106所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
112.根据权利要求106所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
113.根据权利要求106所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
114.根据权利要求106所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
115.根据权利要求107所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
116.根据权利要求107所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
117.根据权利要求106所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
118.一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
119.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
120.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
121.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
122.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
123.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
124.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
125.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
126.根据权利要求118所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
127.根据权利要求118所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
128.根据权利要求127所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
129.根据权利要求127所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
130.根据权利要求127所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
131.根据权利要求130所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
132.根据权利要求130所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
133.根据权利要求127所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
134.根据权利要求118所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
135.根据权利要求134所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
136.根据权利要求118至135中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
137.根据权利要求118所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
138.一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
139.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
140.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
141.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
142.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
143.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
144.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
145.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
146.根据权利要求138所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
147.根据权利要求138所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
148.根据权利要求138所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
149.根据权利要求138所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
150.根据权利要求149所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
151.根据权利要求149所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
152.根据权利要求138所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
153.根据权利要求138所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
154.根据权利要求153所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
155.根据权利要求138至154中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
156.根据权利要求138所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
157.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
158.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
159.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
160.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
161.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
162.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
163.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
164.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
165.根据权利要求157所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
166.根据权利要求157所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
167.根据权利要求47所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
168.根据权利要求166所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
169.根据权利要求166所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
170.根据权利要求169所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
171.根据权利要求169所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
172.根据权利要求166所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
173.根据权利要求157所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
174.根据权利要求173所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
175.根据权利要求157至174中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
176.根据权利要求157所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
177.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
178.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
179.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
180.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
181.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
182.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
183.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
184.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
185.根据权利要求177所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
186.根据权利要求177所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
187.根据权利要求177所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
188.根据权利要求177所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
189.根据权利要求188所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
190.根据权利要求188所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
191.根据权利要求177所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
192.根据权利要求177所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
193.根据权利要求192所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
194.根据权利要求177至193中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
195.根据权利要求177所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
196.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
197.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
198.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
199.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
200.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次。
201.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
202.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
203.根据权利要求196所述的方法,其中所述由CRS诱导的毒性为ARDS、心肌炎、川崎氏症(Kawasakis Disease)、川崎休克综合征(Kawasaki Shock Syndrome)、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC)。
204.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
205.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
206.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
207.根据权利要求196所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
208.根据权利要求196所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
209.根据权利要求208所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
210.根据权利要求208所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
211.根据权利要求208所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
212.根据权利要求211所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
213.根据权利要求211所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
214.根据权利要求208所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
215.根据权利要求196所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
216.根据权利要求215所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
217.根据权利要求196至216中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
218.根据权利要求196所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
219.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或由CRS诱导的毒性的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的抗病毒剂,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
220.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
221.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
222.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
223.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次。
224.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
225.根据权利要求219所述的方法,其中所述由CRS诱导的毒性为ARDS、心肌炎、川崎氏症、川崎休克综合征、儿童多系统炎性综合征(MIS-C)、脑病以及弥散性血管内凝血(DIC)。
226.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
227.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
228.根据权利要求219所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
229.根据权利要求219所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
230.根据权利要求219所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
231.根据权利要求219所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
232.根据权利要求231所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
233.根据权利要求231所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
234.根据权利要求219所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
235.根据权利要求219所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
236.根据权利要求235所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
237.根据权利要求219至236中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
238.根据权利要求219所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
239.一种用于治疗感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的氧气转运体,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
240.根据权利要求239所述的方法,其中所述氧气转运体是BXT25。
241.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
242.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
243.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
244.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次。
245.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
246.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
247.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
248.根据权利要求239所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
249.根据权利要求239所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
250.根据权利要求249所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
251.根据权利要求249所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
252.根据权利要求249所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
253.根据权利要求252所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
254.根据权利要求252所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
255.根据权利要求239所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
256.根据权利要求255所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
257.根据权利要求239至256中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
258.根据权利要求239所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
259.一种用于治疗和/或预防感染冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的炎症诱导的肺损伤的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物以及治疗有效量的氧气转运体,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
260.根据权利要求259所述的方法,其中所述氧气转运体是BXT25。
261.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
262.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
263.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
264.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
265.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
266.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
267.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
268.根据权利要求259所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
269.根据权利要求259所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
270.根据权利要求269所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
271.根据权利要求269所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
272.根据权利要求269所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
273.根据权利要求272所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
274.根据权利要求272所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
275.根据权利要求259所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
276.根据权利要求275所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
277.根据权利要求259至276中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
278.根据权利要求259所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
279.一种用于预测和预防感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)和/或炎症诱导的肺损伤(ARDS)的方法,所述方法包括:
a)通过脉搏血氧测定法测量所述受试者的血氧饱和度(SpO2)的水平;和/或
b)进行胸部x射线或计算机断层摄影(CT)扫描,
其中所测得的所述SpO2的水平≤94%和/或在经历胸部x射线时存在空域混浊或在经历CT扫描时存在磨玻璃混浊表明所述受试者患有COVID-19肺炎,并且
(i)所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中;和/或
(ii)所述受试者具有患上ARDS的严重风险因素,
其中所述受试者患有CRS或处于患上CRS的高风险中,其中当所测得的所述SpO2的水平>94%和/或所述患者没有呼吸困难和/或在经历胸部x射线或经历CT扫描时具有清晰的肺和/或所述受试者具有患上ARDS的严重风险时,所述患上CRS的高风险是为患上CRS的风险的2.3倍的风险,其中当所测得的所述SpO2的水平>94%和/或所述患者没有呼吸困难和/或在经历胸部x射线或经历CT扫描时具有清晰的肺时,患上ARDS的严重风险是患上ARDS的风险的2.3倍;以及
c)向(i)所述患有CRS或处于患上CRS的高风险的受试者和/或(ii)所述具有所述患上ARDS的严重风险因素的受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
280.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
281.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
282.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
283.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次。
284.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
285.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
286.根据权利要求279所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
287.根据权利要求279所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
288.根据权利要求287所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
289.根据权利要求287所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
290.根据权利要求287所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
291.根据权利要求290所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
292.根据权利要求290所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
293.根据权利要求287所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
294.根据权利要求279所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
295.根据权利要求294所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
296.根据权利要求279至295中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
297.根据权利要求279所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
298.一种用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的恢复时间并减轻所述受试者的免疫介导的CRS的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用,其中与施用治疗有效量的抗病毒剂而未施用GM-CSF拮抗剂的第二受试者的恢复时间相比,所述受试者的所述恢复时间减少了至少33%。
299.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
300.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
301.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
302.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
303.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的剂量作为单剂量施用,持续一天。
304.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002。
305.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
306.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
307.根据权利要求298所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
308.根据权利要求307所述的方法,其中所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
309.根据权利要求307所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
310.根据权利要求307所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
311.根据权利要求310所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
312.根据权利要求310所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
313.根据权利要求307所述的方法,其中所述抗病毒剂是SARS-CoV中和抗体CR3022,所述中和抗体结合并中和SARS-CoV-2的S蛋白的受体结合结构域(RBD)。
314.根据权利要求298所述的方法,其中施用于所述第二受试者的所述抗病毒剂选自由以下组成的组:阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、瑞德西韦(GS-5734)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
315.根据权利要求298所述的方法,其中施用于所述第二受试者的所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
316.根据权利要求298所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
317.根据权利要求316所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
318.根据权利要求316所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
319.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于所述第二受试者的所述抗病毒剂是瑞德西韦(GS-5734),并且其中与施用所述治疗有效量的所述抗病毒剂而未施用仑兹鲁单抗的所述第二受试者的所述恢复时间相比,所述受试者的所述恢复时间减少了至少50%。
320.根据权利要求298所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于所述第二受试者的所述抗病毒剂是洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia)),并且其中与施用所述治疗有效量的所述抗病毒剂而未施用仑兹鲁单抗的所述第二受试者的所述恢复时间相比,所述受试者的所述恢复时间减少了至少50%。
321.根据权利要求298所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
322.根据权利要求321所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
323.根据权利要求298至322中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
324.根据权利要求298所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
325.一种用于减少感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者的临床改善时间或恢复时间的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物,其中与用护理标准治疗且未施用GM-CSF拮抗剂的对照受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间相比,所述受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间减少了至少40%,其中所述受试者和所述对照受试者各自患有严重或危重COVID-19肺炎。
326.根据权利要求325所述的方法,其中所述临床改善包括8点序数临床结果量表上的至少两点,并且恢复时间包括获得/达到6分、7分或8分,其中所述8点序数结果量表是所述受试者的临床状态,所述临床状态由以下评分组成:1)死亡;2)住院,经历有创机械通气或体外膜氧合(ECMO);3)住院,经历无创通气或高流量氧气装置;4)住院,需要补充氧气;5)住院,不需要补充氧气并且需要持续的医疗护理;6)住院,不需要补充氧气并且不再需要持续的医疗护理;7)不住院并且有活动限制;以及8)不住院并且没有活动限制。
327.根据权利要求325所述的方法,其中所述护理标准的医疗护理是与COVID-19相关的医疗护理和/或与COVID-19无关的医疗护理。
328.根据权利要求325所述的方法,其中所述对照受试者的所述护理标准包括施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、羟氯喹(HCQ)、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、阿奇霉素、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、包括COVID 19免疫血清的恢复期血浆、他汀类以及其组合。
329.根据权利要求328所述的方法,其中所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
330.根据权利要求328所述的方法,其中所述抗IL6受体单克隆抗体包括托珠单抗(tocilizumab)或萨瑞鲁单抗(sarilumab)。
331.根据权利要求328所述的方法,其中所述IVIG包括人免疫球蛋白g。
332.根据权利要求325所述的方法,其中与所述对照受试者的通过脉搏血氧测定法测得的血氧饱和度(SpO2)与吸入氧分数(FiO2)的比率相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的(SpO2)/(FiO2)在施用所述GM-CSF拮抗剂的一天内改善。
333.根据权利要求325所述的方法,其中施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在施用所述GM-CSF拮抗剂的一天内改善,并且与所述对照受试者截至至少第4天的所述ARDS改善和随时间推移的减少相比,ARDS在GM-CSF拮抗剂施用后截至至少第4天随时间推移减少,其中所述ARDS的减少包括SpO2/FiO2比率从小于315变为SpO2/FiO2比率为315或更高。
334.根据权利要求325所述的方法,其中与在施用所述GM-CSF拮抗剂一天至两天内所述对照受试者中升高的血清C反应蛋白(CRP)水平的降低相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者中所述升高的血清CRP水平在相同时间范围内降低至少50%,其中所述升高的血清CRP水平高于正常值上限(>8.0mg/L)。
335.根据权利要求325所述的方法,其中施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的绝对淋巴细胞计数(ALC)的变化是所述对照受试者的所述ALC的至少1000倍。
336.根据权利要求325所述的方法,其中施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的出院时间比所述对照受试者的所述出院时间快40%-50%。
337.根据权利要求325所述的方法,其中与所述对照受试者中在第4天或截至第4天所述受试者的血清IL-6浓度的降低相比,在施用所述GM-CSF拮抗剂后的第4天或截至第4天,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述血清IL-6浓度降低至少50%。
338.根据权利要求325所述的方法,其中与所述对照受试者的有创机械通气(IMV)和/或死亡的发生率相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述IMV和/或死亡的发生率在相对基础上降低80%并且在绝对风险降低上降低33%,其中与所述对照受试者的无创机械通气存活率相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的受试者的所述无创机械通气存活率在相对基础上增加40%至80%。
339.根据权利要求325所述的方法,其中所述COVID-19肺炎是严重COVID-19肺炎,如通过射线照相评估或通过低流量需氧量所确定的。
340.根据权利要求325所述的方法,其中所述COVID-19肺炎是危重COVID-19肺炎,如通过对高流量氧气或无创正压通气支持的需要所确定的。
341.根据权利要求325所述的方法,其中与对照受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述临床改善时间或所述恢复时间减少至少50%。
342.根据权利要求325所述的方法,其中施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者以及所述对照受试者各自具有进展为呼吸衰竭的风险增加的临床证据和/或生物标志物证据。
343.根据权利要求342所述的方法,其中所述进展为呼吸衰竭的风险增加的临床证据包括发热、CRP>100mg/L、淋巴细胞减少症、低血压、休克、毛细血管渗漏综合征、肺水肿、弥散性血管内凝血、动脉血氧的低氧血症值低于60mmHg、脉搏血氧计读数(SpO2)小于或等于94%、所述受试者需要补充氧气、在胸部射线照片中示出为多灶性实变和/或在CT图像上示出为磨玻璃混浊的肺炎的放射学进展、多器官功能障碍/衰竭和/或在放射学上由弥漫性肺损伤示出的ARDS。
344.根据权利要求342所述的方法,其中所述进展为呼吸衰竭的风险增加的生物标志物证据包括:肝酶、凝血标志物、白蛋白、肌酸酐磷酸激酶和乳酸脱氢酶的异常水平;至少一种选自由以下组成的组的细胞因子/趋化因子的升高的水平高于正常水平的上限:GM-CSF、G-CSF、MCD、IL-1α、IFN-γ、IL-7、FMS相关酪氨酸激酶3配体(FLT-3L)、IL-1rα、IL-6和IL-12p70、MCP-1、IP10、MIP1α和MIP1β;和/或>300mcg/L的铁蛋白水平。
345.根据权利要求325所述的方法,其中施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者和所述对照受试者各自具有至少一种与不良结果相关的风险因素和至少一种升高的生物标志物炎性标志物,所述风险因素选自由以下组成的组:60岁或60岁以上的年龄、吸烟史、心血管疾病、糖尿病、慢性肾病、慢性肺病、高BMI。
346.根据权利要求325所述的方法,其中所述至少一种升高的生物标志物炎性标志物包括CRP、血清铁蛋白、D-二聚体、IL-6或乳酸脱氢酶。
347.根据权利要求325所述的方法,其中在没有机械通气的情况下,所述受试者和所述对照受试者各自需要氧气补充。
348.根据权利要求325的方法,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的总剂量在24小时内施用。
349.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
350.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时400mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续三天。
351.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每8小时600mg的剂量施用,在24小时内总共给药三次,持续一天。
352.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以每12小时800mg的剂量施用,在24小时内总共给药两次,持续一天。
353.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂以1800mg的单剂量施用。
354.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是嵌合GM-CSF中和抗体KB002或小鼠抗体LMM102。
355.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-SCF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
356.根据权利要求325所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSF受体抗体马维里单抗。
357.根据权利要求325所述的方法,其进一步包括向施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者和/或向所述对照受试者施用治疗有效量的抗病毒剂。
358.根据权利要求257所述的方法,其中所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
359.根据权利要求257所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
360.根据权利要求257所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
361.根据权利要求360所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
362.根据权利要求360所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
363.根据权利要求357所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于施用所述仑兹鲁单抗的所述受试者和/或所述对照受试者的所述抗病毒剂是瑞德西韦(GS-5734),并且其中与施用所述抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少40%。
364.根据权利要求363所述的方法,其中与所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少50%。
365.根据权利要求357所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是仑兹鲁单抗,并且施用于施用所述仑兹鲁单抗的所述受试者和/或所述对照受试者的所述抗病毒剂是洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia)),并且其中与施用所述抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少40%。
366.根据权利要求365所述的方法,其中与施用所述抗病毒剂但未施用仑兹鲁单抗的所述对照受试者的所述恢复时间相比,施用所述仑兹鲁单抗和所述抗病毒剂的所述受试者的所述恢复时间减少至少50%。
367.根据权利要求325所述的方法,其进一步包括向施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、羟氯喹(HCQ)、阿奇霉素、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、他汀类和/或其组合。
368.根据权利要求367所述的方法,其中所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
369.根据权利要求367所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV2,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
370.根据权利要求367所述的方法,其中所述IVIG包括人免疫球蛋白g。
371.根据权利要求367所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
372.根据权利要求371所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
373.根据权利要求371所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
374.根据权利要求325所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
375.根据权利要求374所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
376.根据权利要求325至375中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
377.根据权利要求325所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
378.一种用于治疗感染2019冠状病毒(SARS-CoV-2)的受试者持续超过初始急性过度炎性时间段的时间段的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的GM-CSF拮抗剂的药物组合物。
379.根据权利要求378所述的方法,其中所述超过所述初始急性过度炎性时间段的时间段为所述初始急性过度炎性时间段开始后21天至13周。
380.根据权利要求379所述的方法,其中所述初始急性过度炎性时间段在SARS-CoV-2感染的症状发作后约5至12天出现。
381.根据权利要求380所述的方法,其中所述SARS-CoV-2感染的症状在暴露于SARS-CoV-2后2至14天出现,其中所述SARS-CoV-2感染的症状包括发热、寒战、无发热咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、疲劳、肌肉疼痛、身体疼痛、头痛、背痛、味觉和/或嗅觉丧失、咽痛、充血、流鼻涕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛或其组合。
382.根据权利要求378所述的方法,其中所述初始急性过度炎性时间段的所述开始由所述受试者的血浆确定,所述血浆包括低于正常较低水平的绝对淋巴细胞计数、升高水平的CRP、血清铁蛋白、D-二聚体、IL-6、肝酶、白蛋白、肌酸酐磷酸激酶、乳酸脱氢酶、炎性细胞因子、肌钙蛋白、髓系细胞或其组合。
383.根据权利要求382所述的方法,其中所述升高水平的所述炎性细胞因子包括升高水平的IL-6、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIG、IP-10、MDC、IL-1α、IL-8、IL-10、IFN-γ、IL-7、FLT-3L、IL-1rα、IL-12p70或其组合。
384.根据权利要求382所述的方法,其中所述低于正常较低水平的绝对淋巴细胞计数(ALC)包括0.95x109/L或更低的ALC,其中所述低于正常较低水平的ALC在SARS-CoV-2感染的症状发作后约4至8天出现。
385.根据权利要求382所述的方法,其中所述升高水平的髓系细胞包括CD14+髓系细胞。
386.根据权利要求382所述的方法,其中所述初始急性过度炎性时间段的所述开始进一步由具有呼吸困难和缺氧的所述受试者确定,其中所述呼吸困难在SARS-CoV-2感染的症状发作后约5至9天出现。
387.根据权利要求382所述的方法,其中所述初始急性过度炎性时间段的所述开始进一步由表现出急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的所述受试者确定,其中所述ARDS在SARS-CoV-2感染的症状发作后约8至12天出现。
388.根据权利要求387所述的方法,其中所述ARDS进一步包括患有严重肺部炎症和肺损伤的所述受试者。
389.根据权利要求382所述的方法,其中所述初始急性过度炎性时间段的所述开始进一步通过异常肺计算机断层摄影(CT)扫描来确定。
390.根据权利要求378所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
391.根据权利要求390的方法,其中所述药物组合物以1200mg至1800mg的剂量在24小时内施用。
392.根据权利要求378所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是选自由以下组成的组的抗GM-CSF抗体:那美芦单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗和TJM2(TJ003234)。
393.根据权利要求392所述的方法,其中所述药物组合物在24小时内以1200mg至1800mg的剂量施用。
394.根据权利要求378所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是抗GM-CSFα受体抗体马维里单抗。
395.根据权利要求394所述的方法,其中所述药物组合物在24小时内以1200mg至1800mg的剂量施用。
396.根据权利要求378所述的方法,其中在施用所述药物组合物之前,所述受试者患有ARDS、COVID-19肺炎、严重低氧血症、全血细胞计数中的淋巴细胞减少症、经历胸部x射线的双侧浸润物、经历肺CT扫描的弥漫性磨玻璃混浊、细菌性呼吸道感染、真菌性呼吸道感染、肝功能测试中的轻度转氨酶升高或其组合。
397.根据权利要求396所述的方法,其中向所述受试者施用高流量补充氧气。
398.根据权利要求378所述的方法,其中在施用所述药物组合物之前用护理标准治疗所述受试者,其中所述护理标准包括施用抗菌剂、抗真菌剂、羟氯喹和锌、皮质类固醇或其组合。
399.根据权利要求398所述的方法,其中在施用所述药物组合物之后,将所述高流量补充氧气施用减少到低流量鼻插管。
400.根据权利要求378所述的方法,其中所述受试者的临床改善时间或恢复时间在施用所述药物组合物后加速到一周,所述恢复包括淋巴细胞减少症的改善、从高流量到低流量的补充氧气施用的减少;与用护理标准治疗12周的相同受试者的临床改善时间或恢复时间的缺乏相比,活动性改善和出院时间加快,其中在用所述护理标准治疗期间,相同受试者未施用GM-CSF拮抗剂。
401.根据权利要求400所述的方法,其中所述加速的出院时间为施用所述药物组合物后16天。
402.根据权利要求378所述的方法,其中所述受试者具有共病,其中所述共病包括年龄超过65岁、男性、II型糖尿病、高血压、心血管疾病、心脏病、冠状动脉疾病、肥胖症、阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病、反应性气道疾病、慢性肾病、肾移植或其组合。
403.根据权利要求402所述的方法,其中所述受试者对皮质类固醇是难治的。
404.根据权利要求378所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗病毒剂。
405.根据权利要求404所述的方法,其中所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
406.根据权利要求404所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV-2的刺突蛋白,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
407.根据权利要求404所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
408.根据权利要求407所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
409.根据权利要求407所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
410.根据权利要求378所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗病毒剂、类固醇、羟氯喹(HCQ)、阿奇霉素、抗白介素-6(IL-6)受体单克隆抗体、免疫球蛋白、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、他汀类和/或其组合。
411.根据权利要求410所述的方法,其中所述抗病毒剂包括瑞德西韦(GS-5734)、GS-441524、利巴韦林、阿比朵尔(乌米诺韦)、法匹拉韦、APN01、防御素模拟物布拉菌素、CCR5拮抗剂乐昂立单抗(PRO140)、加利司韦(BCX4430)、莫努匹韦(MK-4482/EIDD-2801)、MK-7110(CD24Fc)以及其组合。
412.根据权利要求410所述的方法,其中所述抗病毒剂包括针对MERS-CoV的S蛋白的完全人中和单克隆抗体(mAb)的组合或SARS-CoV2,其中所述mAb包括REGN3048和RG3051或针对SARS-CoV-2刺突蛋白的中和单克隆抗体,其中所述mAb包括REGN-COV2(卡西瑞单抗和伊德单抗)、BGB-DXP593、CT-P59、VIR-7831、LY-CoV016和LY-CoV555。
413.根据权利要求410所述的方法,其中所述IVIG包括人免疫球蛋白g。
414.根据权利要求410所述的方法,其中所述抗病毒剂包括抗逆转录病毒药物的组合,其中所述抗逆转录病毒药物中的每种抗逆转录病毒药物是HIV-1蛋白酶抑制剂或所述HIV-1蛋白酶抑制剂和第二药物的组合。
415.根据权利要求414所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦和利托那韦的组合(克力芝(Lopimune/Aluvia))。
416.根据权利要求414所述的方法,其中所述HIV-1蛋白酶抑制剂和所述第二药物的所述组合包括HIV-1蛋白酶抑制剂,即地瑞那韦,并且所述第二药物是人CYP3A蛋白抑制剂,其中所述人CYP3A蛋白抑制剂是可比司他。
417.根据权利要求378所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的选自由以下组成的组的抗SARS-CoV-2疫苗:鼻内SARS-CoV-2疫苗(Altimmune公司)、INO-4800(伊诺维奥制药公司和北京艾棣维欣生物技术公司)、APN01(湃隆生物)、mRNA-1273疫苗(莫德纳公司和疫苗研究中心)、核苷修饰的mNRA BNT162b2托兹奈米瑞(INN)(辉瑞生物科技公司)、基于腺病毒的疫苗AZD1222(编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重组ChAdOx1腺病毒载体;牛津-阿斯利康公司)、编码SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的科维希尔德(ChAdOx1_nCoV19)重组ChAdOx1腺病毒载体(印度血清研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(InCoV)(Vero细胞)(国药集团/BIBP)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(科兴)、编码SARS-CoV-2的Ad26.COV2.S重组复制缺陷型26型腺病毒(Ad26)载体疫苗)、刺突(S)蛋白(强生公司的杨森制药公司)、基于Sputnik V人腺病毒载体的Covid-19疫苗(加马列亚国家研究中心)、Ad5-nCoV重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒5型载体)(康希诺生物)、EpiVacCorona肽抗原疫苗(俄罗斯病毒生物学和生物技术载体国家研究中心)、重组新型冠状病毒疫苗(CHO)(中国智飞龙科马公司)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(中国医学科学院医学生物学研究所)、灭活SARS-CoV-2疫苗(Vero细胞)(国药集团/WIBP)、禽冠状病毒传染性支气管炎病毒(IBV)疫苗(米格德尔研究所)、经修饰的马痘病毒疫苗TNX-1800(Tonix制药公司)、基于SARS-CoV-2冠状病毒的三聚体S蛋白(S-三聚体)的重组亚单位疫苗(三叶草制药公司)、口服重组冠状病毒疫苗(Vaxart公司)、基于(i)冠状病毒的完整刺突基因或(ii)基于冠状病毒蛋白的抗原部分的线性DNA疫苗(应用DNA科学公司和塔基斯生物科技公司)、SARS-CoV-2冠状病毒疫苗NVX-CoV2373(诺瓦瓦克斯公司)、肌内疫苗INO-4700(GLS-5300)(伊诺维奥制药和GeneOne生命科学公司)以及其组合。
418.根据权利要求417所述的方法,其中所述GM-CSF拮抗剂是中和抗hGM-CSF抗体仑兹鲁单抗。
419.根据权利要求378至418中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项:(1)恢复期血浆,其中所述恢复期血浆收集自(i)从所述SARS-CoV-2感染中恢复的第二受试者,或(ii)来自从所述SARS-CoV-2感染中恢复的多个受试者的合并恢复期血浆;或者(2)来自产生人免疫球蛋白的SARS-CoV-2接种的转基因动物的经纯化的免疫球蛋白(pIVIg),并且所述pIVIg含有针对SARS-CoV-2的多克隆人抗体。
420.根据权利要求378所述的方法,其进一步包括向男性受试者施用治疗有效量的toll样受体(TLR)激动剂,其中所述TLR激动剂是TLR7激动剂(维沙莫德或咪喹莫特)和/或TLR8激动剂(cpd14b或DN052)或TLR7/8双重激动剂(摩托利莫德(VTX-2337)或赛尔甘托莫德(GS-9688))。
421.根据权利要求325所述的方法,其中与用护理标准治疗并且未施用GM-CSF拮抗剂的对照受试者的无创机械通气存活率的有创机械通气(IMV)和/或死亡相比,施用所述GM-CSF拮抗剂的所述受试者的所述IMV和/或死亡的相对风险降低30%或更多。
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