JP2023519958A - ウイルス及び細菌誘導性呼吸器疾患の治療のための拡散増強化合物の使用 - Google Patents
ウイルス及び細菌誘導性呼吸器疾患の治療のための拡散増強化合物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、低酸素血症を伴うウイルス及び細菌誘導性呼吸器疾患の治療のための新規の方法に関する。【選択図】 図１
Description
[0001]本出願は、２０２０年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６３／００３，２５９号、２０２０年４月１日に出願された米国特許仮出願第６３／００３，８４１号、２０２０年７月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／０５２，８９３号、及び２０２０年１１月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／１１３，１４０号に対する優先権を主張するものであり、文献のそれぞれは参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる。
[0002]本発明は、低酸素血症を伴うウイルス及び細菌誘導性呼吸器疾患の治療のための新規の方法に関する。
[0003]カロテノイドは、イソプレノイド単位からなる炭化水素の１クラスである。分子の骨格は、コンジュゲートした炭素－炭素二重結合及び単結合からなり、ペンダント基を有し得る。クロセチン及びトランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）等のカロテノイドは、水中での酸素の拡散性を増加させることが知られている。
[0004]米国特許第６，０６０，５１１号は、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）及びその使用に関する。該特許は、酸素拡散性を改善すること及び出血性ショックの治療等、ＴＳＣの様々な使用を網羅する。
[0005]米国特許第７，７５９，５０６号は、二極性トランスカロテノイド塩（ＢＴＣＳ）を含めた二極性トランスカロテノイド（ＢＴＣ）を作製するための合成法、及びＢＴＣを使用する方法に関する。
[0006]米国特許第８，０３０，３５０号は、改善されたＢＴＣ合成法及びＢＴＣの新規の使用に関する。
[0007]米国特許第８，２９３，８０４号は、末梢血管疾患の前治療としての及び治療における二極性トランスカロテノイドの使用に関する。
[0008]米国特許第８，２０６，７５１号は、小分子拡散を増強する新たなクラスの治療法に関する。
[0009]米国特許出願第１２／８０１，７２６号は、拡散増強化合物、及び単独での又は血栓溶解剤との拡散増強化合物の使用に関する。
[0010]ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、アデノウイルス、ハンタウイルス、又はパラインフルエンザによって引き起こされる肺炎に対する公知の効果的な治療はない。ケアは大部分が対症的である。低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を治療するための新たな方法が必要とされる。
[0011]本発明は、本発明の拡散増強化合物を用いた、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有すると診断されたヒト患者の治療の方法を提供する。インフルエンザ、Ｃｏｖｉｄ－１９を含めたコロナウイルス感染症、及び細菌性又はウイルス性肺炎を治療する方法が含まれる。
[0012]治療を必要とする、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する患者を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。
[0013]予防及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0014]予防及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患と関連した急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0015]予防及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0016]予防及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる多臓器不全の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0017]軽減、制御、及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数の軽減、制御、及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0018]改善を必要とする患者における血液酸素化を改善する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0019]ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0020]上記の方法のいずれかにおいて、拡散増強化合物は、二極性トランスカロテノイド、有利には二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ）である。さらなる実施形態において、二極性トランスカロテノイド塩は、シクロデキストリンとともに製剤化される。拡散増強化合物は、有利にはＩＶ又はＩＭで投与される。拡散増強化合物がＴＳＣである場合、約０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量、有利には約０．２５～１．５ｍｇ／ｋｇの用量が使用される。有利には、拡散増強化合物は週あたり３日間投与される。
[0021]本発明は、ＴＳＣ等の拡散増強化合物（凍結乾燥され得る）を有する第１のバイアル、注射用水等の希釈剤を有する第２のバイアル、及び投与用のシリンジを含むキットにも関する。キットは、本明細書に記載される方法のいずれかに使用されてもよい。
[0022]本発明は、
ａ）ＴＳＣ等の拡散増強化合物を含む容器、及び
ｂ）患者に約０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量の拡散増強化合物を投与することによって、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する患者を治療するために拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキットも含む。キットは、本明細書に記載される方法のいずれかに使用されてもよい。
ａ）ＴＳＣ等の拡散増強化合物を含む容器、及び
ｂ）患者に約０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量の拡散増強化合物を投与することによって、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する患者を治療するために拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキットも含む。キットは、本明細書に記載される方法のいずれかに使用されてもよい。
[0023]さらに、本発明は、ａ）固体、特にＴＳＣ等の拡散増強化合物の凍結乾燥物、及びｂ）注射用水等、凍結乾燥物に対する液体再構成媒体、を２つのチャンバーに別個に保つ（さらに投与の直前に組み合わせる）ための二重チャンバー容器又はシリンジに関する。容器又はシリンジは、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用されてもよい。
[0025]本発明は、本発明の拡散増強化合物を用いた、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有すると診断されたヒト患者の治療のための方法を提供する。インフルエンザ、Ｃｏｖｉｄ－１９を含めたコロナウイルス感染症、及び細菌性又はウイルス性肺炎を治療する方法が含まれる。
[0026]治療を必要とする、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。
[0027]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0028]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患と関連した急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0029]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。例えば、予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる軽度急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。例えば、予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる中等度急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。例えば、予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる重度急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。
[0030]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる多臓器不全の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
[0031]軽減、制御、及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数の軽減、制御、及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法がさらに提供される。例えば、軽減、制御、及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数の軽減、制御、及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含み、前記患者は、軽度急性呼吸窮迫症候群、中等度急性呼吸窮迫症候群、又は重度急性呼吸窮迫症候群を有する、方法が提供される。
[0032]改善を必要とする患者（例えば、ヒト）における血液酸素化を改善する方法患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、がさらに提供される。
[0033]本明細書において使用するとき、患者はヒト及び非ヒトを含む。好ましくは、患者はヒトである。本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、治療を必要とする患者（例えば、ヒト）は、ウイルス性又は細菌性呼吸器疾患を有すると診断され、急性呼吸窮迫症候群、低酸素血症、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数を発症するリスクがある患者である。急性呼吸窮迫症候群、低酸素血症、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数を発症するリスクがある患者は、６０歳を上回る（例えば６５歳又はそれよりも高齢、例えば７０歳又はそれよりも高齢、例えば７５歳又はそれよりも高齢）、免疫欠陥がある、並びに／又は糖尿病、高血圧症、鬱血性心不全、慢性肝疾患、及び慢性腎疾患のうちの１つ又は複数を有する患者を含む。
[0034]急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、軽度ＡＲＤＳ（例えば、≧５ｃｍ Ｈ２Ｏの終末呼気陽圧（ＰＥＥＰ）又は持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）とともに、２００ｍｍ Ｈｇ＜ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００ｍｍ Ｈｇを有するヒト）、中等度ＡＲＤＳ（例えば、≧５ｃｍ Ｈ２Ｏの終末呼気陽圧（ＰＥＥＰ）とともに、１００ｍｍ Ｈｇ＜ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦２００ｍｍ Ｈｇを有するヒト）、及び重度ＡＲＤＳ（例えば、≧５ｃｍ Ｈ２Ｏの終末呼気陽圧（ＰＥＥＰ）とともに、ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦１００ｍｍ Ｈｇを有するヒト）に分けられ得る。高度が１０００ｍよりも高い場合には、補正係数は以下のように算出されるべきである：［ＰａＯ２／ＦｉＯ２×（気圧／７６０）］。
[0035]ＦｉＯ２は、吸入酸素分画（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｏｘｙｇｅｎ）である。ＰａＯ２は、酸素の動脈分圧である。
[0036]ＳｐＯ２／ＦｉＯ２は、ＰａＯ２／ＦｉＯ２の非侵襲的代替策として使用されてもよい。
[0037]本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、患者（例えば、ヒト）は、軽度ＡＲＤＳ、中等度ＡＲＤＳ、若しくは重度ＡＲＤＳを有する、又は軽度ＡＲＤＳ、中等度ＡＲＤＳ、若しくは重度ＡＲＤＳを発症するリスクがある。例えば、本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、患者（例えば、ヒト）は、軽度ＡＲＤＳを有する、又は軽度ＡＲＤＳを発症するリスクがある。また、例えば、本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、患者（例えば、ヒト）は、中等度ＡＲＤＳを有する、又は中等度ＡＲＤＳを発症するリスクがある。また、例えば、本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、患者（例えば、ヒト）は、重度ＡＲＤＳを有する、又は重度ＡＲＤＳを発症するリスクがある。
[0038]中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９疾患に罹患している患者は、両側性及び末梢性のスリガラス影及び融合影を示す異常な胸部Ｘ線を提示し、多くは急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に進行する。これらの患者は、集中治療室、人工呼吸器支援、及び場合によっては体外式膜型人工肺（ｅｘｔｒａ－ｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）（ＥＣＭＯ）への移行を要し続けることが多い。重度ＡＲＤＳにつながるＣＯＶＩＤ－１９は、高い程度の罹病率及び死亡率と関連付けられる。ＡＲＤＳを発症する前に、ＣＯＶＩＤ－１９患者は、酸素飽和度（ＳａＯ２）測定による観察可能な低酸素血症からなるが呼吸窮迫の最小限の外的兆候を示す、いわゆるサイレント低酸素血症の期間を経験することがある。
[0039]一部の実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者が人工呼吸器又は体外式膜型人工肺で支援されるのを阻止することをもたらす。
[0040]ＴＳＣは、低酸素血症の状況において有益な効果を有することが示されている。例えば、ＴＳＣは、ラットにおいて出血性ショック後の全身酸素消費量を増加させることが示されている。ＴＳＣは、動脈及び組織レベルの両方で、低酸素血症状態において酸素レベルを増加させるが、酸素正常状態においては増加させない。ＴＳＣは血漿を通じて酸素の拡散性を増加させるため、ＴＳＣはこれらの効果を有する。拡散速度は、濃度及び拡散性の両方の影響を受けることが知られている（すなわち、フィックの法則）。
[0041]ＴＳＣは、組織の全身酸素化を増強するように見えるだけでなく、ＴＳＣは、肺胞から赤血球への酸素の通過に影響を及ぼして、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）における血液の酸素運搬能も増強することができる。
[0042]呼吸器ウイルスとは、酸素を取り込ませ、二酸化炭素を吐き出させる、鼻から肺までの系である呼吸器系に侵入し得、侵略し得るウイルスである。アデノウイルス、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザ、及びコロナウイルス等、多くの種類の呼吸器ウイルスが存在する。これらのウイルスの一部は上気道にとどまる傾向があり、一方で他のものは下気道まで至ることができる。
[0043]４種の他のタイプのコロナウイルス（ＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＮＬ６３、及び２２９Ｅ）を含めた、普通感冒を引き起こす多くのウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２とは非常に異なって挙動する。同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、インフルウイルス（インフルエンザ）と同じではない。
[0044]ウイルスは、ますます多くの自分自身を作製した後、ウイルスは、気道を裏打ちする付加的な細胞に侵略することができ、損傷を引き起こし始めることができる。息切れ、胸痛又は胸部絞扼感、より激しい咳、及び他の呼吸困難は、これらのウイルスが下気道に至ったことの兆候であり得る。これらの症状は、別名気管支樹として知られる呼吸樹の炎症により生じ得る。
[0045]肺胞は、肺と血流との間で酸素及び二酸化炭素を動かす、肺の中の小さな弾力性のある空気嚢である。肺胞は、血管のネットワークとも結び付く。これらの血管は、代謝の老廃物である、酸素が低く二酸化炭素が高い血液を身体の残部から運ぶ。肺胞は、空気由来の酸素が血中の二酸化炭素と交換される場所である。二酸化炭素は肺胞に行き、二酸化炭素は気道を上ることができ、鼻及び口を通じて吐き出されることができる。より多くの酸素を有する新たに注入される血液は、その後身体の残部に移動し、細胞に酸素を提供する。
[0046]ウイルスが肺及び肺胞に移動した場合、肺及び肺胞は肺炎になり得る。肺への損傷が持続するにつれて、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が発症し得、発症は、肺が、ガス交換の仕事をする機能的な肺胞が十分にないほど極めて幅広い傷害を受けた場合である。ＡＲＤＳは、体液が肺胞にたまった場合に生じる。体液は、肺が十分な空気で満たされないようにし、このことは、より少ない酸素しか血流に到達しないことを意味し、このことが低酸素血症を引き起こし得る。低酸素血症は、臓器が機能するのに必要とする酸素を臓器から奪う。
[0047]損傷が、肺が十分な酸素及び二酸化炭素をもはや有効に交換し得ない地点まで達した場合、呼吸器不全が生じ得る。
[0048]２０１９年コロナウイルス感染症（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９；ＣＯＶＩＤ－１９）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる感染性疾患である。該疾患は、中国の湖北省の省都である武漢において２０１９年に最初に同定され、それ以来世界的に蔓延しており、進行中の２０１９～２０コロナウイルスパンデミックをもたらしている。よく見られる症状は、発熱、咳、及び息切れを含む。他の症状は、筋肉痛、痰が出る、下痢、喉の痛み、匂いの消失、及び腹痛を含むことがある。症例の大多数は軽度の症状をもたらすが、一部は肺炎及び多臓器不全に進行する。２０２０年３月の時点で、診断された症例の数あたりの全体的な死亡の割合は４．６パーセントであり；年齢群及び他の健康問題に従って０．２パーセント～１５パーセントに及ぶ。比較すると、１９１８年のスペイン風邪の全体的な死亡率はおよそ３％～５％であった。
[0049]ウイルスは、主に、密接な接触を通じて、及び人々が咳をした又はくしゃみをした場合に産生される呼吸器飛沫を介して蔓延する。呼吸器飛沫は呼吸の間に産生されることができるが、ウイルスは一般的に空中浮遊性ではない。人々は、汚染した表面、次いで彼らの顔に触れることによってもＣＯＶＩＤ－１９と接触することがある。蔓延は、症状が現れる前に可能であることがあるものの、人々が症候性である場合に最も伝染性が強い。ウイルスは、最高７２時間、表面で生存し得る。曝露から症状の発生までの時間は、一般的に、５日間の平均を有して２～１４日間である。診断の標準的方法は、鼻咽頭スワブからの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｒＲＴ－ＰＣＲ）によるものである。感染は、症状、リスク因子、及び肺炎の特質を示す胸部ＣＴスキャンの組み合わせからも診断され得る。
[0050]現在、ＣＯＶＩＤ－１９に対する特異的な抗ウイルス治療はない。管理は、症状の治療、対症的ケア、隔離、及び実験的手段を伴う。
[0051]該ウイルスに感染した人は無症状であることがある、又は、発熱、咳、倦怠感、及び息切れを含めたインフル様症状を発症することがある。緊急の症状は、呼吸困難、持続性胸痛又は胸部圧迫感、錯乱、歩行困難、及び青白い顔面又は唇を含む。それほど多くはないが、くしゃみ、鼻水、又は喉の痛み等の上気道症状が見られることがある。吐き気、嘔吐、及び下痢等の症状は、様々なパーセンテージで観察されている。中国における一部の症例は、当初は、胸部絞扼感及び動悸のみを提示した。２０２０年３月に、匂いの感覚の消失（嗅覚障害）が、当初報告されたほど多く見られないが、軽度の疾患を有する者の間でよく見られる症状であることがあることを示す報告があった。一部において、疾患は、肺炎、多臓器不全、及び死亡に進行することがある。重度の症状を発症する者において、症状発生から人工呼吸器を必要とするまでの時間は典型的に８日間である。
[0052]感染症に共通するように、人がウイルスに感染した瞬間と彼らが症状を発症する時点との間には遅延がある。この遅延は潜伏期間と呼ばれる。ＣＯＶＩＤ－１９に対する潜伏期間は典型的に５～６日間であるが、２～１４日間に及ぶことがある。症状を発症する人々の９７．５％が、感染の１１．５日以内に症状を発症するであろう。
[0053]報告は、感染した人のすべてが症状を発症するわけではないが、伝播における彼らの役割は未知であることを示す。予備的証拠は、無症状の症例が疾患の蔓延の一因となることがあることを示唆する。症状を呈示しない感染した人々の割合は、現在未知であり、調査中であり、韓国のＣＤＣは、すべての確定された症例の２０％が、彼らの入院滞在中に無症状のままであったことを報告している。
原因
[0054]該疾患は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、主として、緊密な接触中に並びに咳及びくしゃみによる呼吸器飛沫を介して、人々の間で蔓延する。
[0054]該疾患は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、主として、緊密な接触中に並びに咳及びくしゃみによる呼吸器飛沫を介して、人々の間で蔓延する。
病態生理学
[0055]該ウイルスは、肺のＩＩ型肺胞細胞において最も豊富であるＡＣＥ２酵素を介して宿主細胞に接近するため、肺がＣＯＶＩＤ－１９によって最も影響を受ける臓器である。ウイルスは、「スパイク」（ペプロマー）と呼ばれる特別な表面糖タンパク質を使用して、ＡＣＥ２に接続し、宿主細胞に侵入する。各組織におけるＡＣＥ２の密度は、その組織における疾患の重症度と相関し、一部は、ＡＣＥ２活性の減少が保護的であることがあることを示唆しているが、但し、別の見解は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断医薬を使用したＡＣＥ２の増加が保護的であり得るという、及びこれらの仮説は検査される必要があるというものである。肺胞疾患が進行するにつれて、呼吸器不全が発症することがあり、死亡が後に続くことがある。
[0055]該ウイルスは、肺のＩＩ型肺胞細胞において最も豊富であるＡＣＥ２酵素を介して宿主細胞に接近するため、肺がＣＯＶＩＤ－１９によって最も影響を受ける臓器である。ウイルスは、「スパイク」（ペプロマー）と呼ばれる特別な表面糖タンパク質を使用して、ＡＣＥ２に接続し、宿主細胞に侵入する。各組織におけるＡＣＥ２の密度は、その組織における疾患の重症度と相関し、一部は、ＡＣＥ２活性の減少が保護的であることがあることを示唆しているが、但し、別の見解は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断医薬を使用したＡＣＥ２の増加が保護的であり得るという、及びこれらの仮説は検査される必要があるというものである。肺胞疾患が進行するにつれて、呼吸器不全が発症することがあり、死亡が後に続くことがある。
[0056]ＡＣＥ２は、胃、十二指腸、及び直腸上皮の腺細胞、並びに内皮細胞、及び小腸の腸細胞において豊富に発現されることから、ウイルスは胃腸臓器にも影響を及ぼす。
[0057]ＷＨＯは、該疾患に対するいくつかの検査プロトコールを公開している。検査する標準的方法は、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｒＲＴ－ＰＣＲ）である。検査は、鼻咽頭スワブから得られた呼吸器サンプルに対して典型的に行われるが、しかしながら、鼻腔スワブ又は痰サンプルも使用されてもよい。結果は、一般的に数時間～２日間以内に入手可能である。血液検査が使用され得るが、血液検査は、２週間離して採取された２つの血液サンプルを要し、結果は即時的価値がほとんどない。抗体検査を開発する努力が進行中であるが、２０２０年３月１９日の時点で抗体検査はなかった。ＦＤＡは、２０２０年３月２１日に、その月末における使用のための最初の臨床現場即時検査を承認した。
病理学
[0058]ＣＯＶＩＤ－１９の微視的病変及び病態生理学について、使用可能なデータはほとんどない。剖検時の主な病理学的所見は：
肉眼検査：胸膜炎、心膜炎、肺硬化、及び肺水腫
４種のタイプの重症度のウイルス性肺炎が観察され得る：
ごく軽度の肺炎：ごく軽度の漿液滲出、ごく軽度のフィブリン滲出
軽度の肺炎：肺水腫、肺細胞過形成、巨大非定型肺細胞、リンパ球浸潤を伴う間質性炎症、及び多核巨細胞形成
重度の肺炎：びまん性肺胞滲出液を伴うびまん性肺胞損傷（ＤＡＤ）。このびまん性ＤＡＤは、この疾患において観察される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び重度低酸素血症に関与する。
治癒しつつある肺炎：肺胞腔における滲出液の組織化、及び間質性肺線維症
ＢＡＬにおける形質細胞増加症
肝臓：微小胞脂肪変性
[0058]ＣＯＶＩＤ－１９の微視的病変及び病態生理学について、使用可能なデータはほとんどない。剖検時の主な病理学的所見は：
肉眼検査：胸膜炎、心膜炎、肺硬化、及び肺水腫
４種のタイプの重症度のウイルス性肺炎が観察され得る：
ごく軽度の肺炎：ごく軽度の漿液滲出、ごく軽度のフィブリン滲出
軽度の肺炎：肺水腫、肺細胞過形成、巨大非定型肺細胞、リンパ球浸潤を伴う間質性炎症、及び多核巨細胞形成
重度の肺炎：びまん性肺胞滲出液を伴うびまん性肺胞損傷（ＤＡＤ）。このびまん性ＤＡＤは、この疾患において観察される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び重度低酸素血症に関与する。
治癒しつつある肺炎：肺胞腔における滲出液の組織化、及び間質性肺線維症
ＢＡＬにおける形質細胞増加症
肝臓：微小胞脂肪変性
[0059]「インフル」としてよく知られるインフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる感染性疾患である。症状は軽度から重度であり得る。最もよく見られる症状は、高熱、鼻水、喉の痛み、筋肉痛及び関節痛、頭痛、咳、並びに疲労感を含む。これらの症状は、典型的に、ウイルスへの曝露の２日後、最も遅くて１週間未満に始まる。しかしながら、咳は、２週間を上回る期間続くことがある。子どもでは、下痢及び嘔吐があることがあるが、下痢及び嘔吐は成人においてはあまり見られない。下痢及び嘔吐は、無関係の疾患であり、時には「胃インフル」又は「２４時間インフル（２４－ｈｏｕｒ ｆｌｕ）」としても不正確に称される、胃腸炎においてより多く生じる。インフルエンザの合併症は、ウイルス性肺炎、二次性細菌性肺炎、副鼻腔感染症、及び喘息又は心不全等の以前の健康問題の悪化を含むことがある。
[0060]４種のタイプのインフルエンザウイルスのうちの３種：Ａ型、Ｂ型、及びＣ型がヒトに影響を及ぼす。Ｄ型は、ヒトに感染することが知られていないが、ヒトに感染する潜在性を有すると思われる。通常、ウイルスは、咳又はくしゃみにより空気を通じて蔓延する。蔓延は、大部分が比較的短い距離にわたって生じると思われる。ウイルスは、ウイルスによって汚染した表面に触れ、次いで目、鼻、又は口に触れることによっても蔓延し得る。人は、彼らが症状を示す前及び示している期間中の両方で、他者に感染性であることがある。感染は、ウイルスについて、喉、痰、又は鼻を検査することによって確定されることができる。いくつかの迅速検査が使用可能であるが、しかしながら、たとえ結果が陰性であるとしても、人々は依然として感染症を有することがある。ウイルスのＲＮＡを検出するポリメラーゼ連鎖反応のタイプがより正確である。
[0061]外科用マスクを着けることがリスクを低下させるように、頻繁な手洗いがウイルス蔓延のリスクを低下させる。インフルエンザに対する毎年のワクチン接種が、高いリスクがある者に対して世界保健機関（ＷＨＯ）によって、並びに６ヶ月齢及び高齢者に対してアメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によって推奨される。ワクチンは、通常、３種又は４種のタイプのインフルエンザに対して有効である。ワクチンは、通常、忍容性良好である。ウイルスは急速に進化するため、ある年に対して作製されたワクチンは、翌年において有用でないことがある。数ある中でも、ノイラミニダーゼ阻害剤オセルタミビル等の抗ウイルス薬が、インフルエンザを治療するために使用されている。
[0062]インフルエンザは、毎年の大流行で世界中に蔓延し、約３００万～５００万件の重度の疾病及び約２９０，０００～６５０，０００件の死亡をもたらす。毎年、ワクチン未接種の子どもの約２０％及びワクチン未接種の成人の１０％が感染する。世界の北部及び南部において、大流行は主に冬に生じ、一方で赤道周辺では、大流行は年のいつでも生じることがある。死亡は、大部分が、高リスク群である幼齢者、高齢者、及び他の健康問題を有する者において生じる。パンデミックとして知られるより大きな大流行は頻度が低い。２０世紀には、３回のインフルエンザパンデミック：１９１８年におけるスペイン風邪（１７００万～１億人の死亡）、１９５７年におけるアジアインフルエンザ（２００万人の死亡）、及び１９６８年における香港インフルエンザ（１００万人の死亡）が生じた。世界保健機関は、新たなタイプのインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の大流行が２００９年６月におけるパンデミックであると宣言した。
[0063]肺炎は、肺胞として知られる小さな空気嚢に主として影響を及ぼす、肺の炎症性病状である。典型的に、症状は、喀痰を伴う咳又は乾性咳、胸痛、発熱、及び呼吸困難の一部の組み合わせを含む。病状の重症度は可変的である。
[0064]肺炎は、通常、ウイルス又は細菌による感染によって、それほど多くはないが他の微小生物、ある特定の医薬、又は自己免疫疾患等の病状によって引き起こされる。リスク因子は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、糖尿病、心不全、喫煙歴、脳卒中後等の咳をする能力の不足、及び弱い免疫系を含む。診断は、症状及び検診に基づくことが多い。胸部Ｘ線、血液検査、及び痰の培養は、診断を確定するのを助けることができる。疾患は、コミュニティで若しくは病院でかかった肺炎又は医療関連の肺炎等、疾患にかかった場所によって分類されることができる。
[0065]ある特定のタイプの肺炎を阻止するワクチンが使用可能である。他の阻止の方法は、手洗い及び喫煙しないことを含む。治療は、根底にある原因に依存する。細菌に起因すると思われる肺炎は、抗生物質で治療される。肺炎が重度である場合、病気に冒された人は一般的に入院する。酸素レベルが低い場合、酸素療法が使用されることがある。
[0066]肺炎は、世界的におよそ４億５０００万人（人口の７％）に影響を及ぼし、年あたり約４００万人の死亡をもたらす。肺炎は、１９世紀に、カナダ人病理学者のウィリアム・オスラー（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｏｓｌｅｒ）によって、「死をもたらす暴君（ｔｈｅ ｃａｐｔａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎ ｏｆ ｄｅａｔｈ）」として考えられた。２０世紀における抗生物質及びワクチンの導入により、生存は大幅に改善した。それにもかかわらず、発展途上国において、並びに非常に高齢者、非常に幼齢者、及び慢性的に不健康な人の間でも、肺炎は死亡の主因のままである。
[0067]肺炎の細菌性及びウイルス性の症例は、通常では同様の症状をもたらす。一部の原因は、古典的であるが非特異的な臨床的特徴と関連付けられる。ウイルス性肺炎は、細菌性肺炎よりも喘鳴をより多く提示する。肺炎は、提示が、根底にある原因を予測するという考えに基づいて、「典型的」及び「非定型」に歴史的に分けられた。しかしながら、証拠はこの区別を支持しておらず、それゆえ、その区別はもはや強調されない。
[0068]肺炎は、主として細菌又はウイルスによって、並びにそれほど多くはないが真菌及び寄生生物によって引き起こされる感染に起因する。１００系統を上回る感染性因子が同定されているが、ほんの数系統のみが症例の大多数に関与する。ウイルス及び細菌の両方による混合感染は、子どもにおける感染の大体４５％、成人における感染の１５％において生じることがある。原因因子は、慎重な検査にもかかわらず、症例のおよそ半分で単離されることができない。
[0069]肺炎という用語は、時には、肺の炎症をもたらす任意の病状（例えば、自己免疫疾患、化学熱傷、又は薬物反応によって引き起こされる）により広く適用されるが；しかしながら、この炎症は、より正確には肺臓炎と称される。
[0070]ウイルス性肺炎は、ウイルスによって引き起こされる肺炎である。ウイルスは、肺炎の２つの主要な原因の１つであり、他方は細菌であり；それほど多くない原因は真菌及び寄生生物である。ウイルスは、子どもにおける肺炎の最もよく見られる原因であり、一方で成人では、細菌がより多く見られる原因である。ウイルス性肺炎の症状は、発熱、喀痰を伴わない咳、鼻水、及び全身症状（例えば、筋肉痛、頭痛）を含む。種々のウイルスが種々の症状を引き起こす。
原因
[0071]ウイルス性肺炎のよく見られる原因は：
インフルエンザＡ及びＢ
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）
ヒトパラインフルエンザウイルス（子どもにおいて）
である。
[0071]ウイルス性肺炎のよく見られる原因は：
インフルエンザＡ及びＢ
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）
ヒトパラインフルエンザウイルス（子どもにおいて）
である。
[0072]肺炎を一般にもたらすより稀なウイルスは、
アデノウイルス（軍新兵において）
メタニューモウイルス
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）
中東呼吸器症候群ウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）
ハンタウイルス
を含む。
アデノウイルス（軍新兵において）
メタニューモウイルス
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）
中東呼吸器症候群ウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）
ハンタウイルス
を含む。
[0073]主として他の疾患を引き起こすが、時には肺炎を引き起こすウイルスは、
主に新生児又は幼い子どもにおいて、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）
水痘－帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）
麻疹ウイルス
風疹ウイルス
主に免疫系問題を有する人々において、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）
天然痘ウイルス
デングウイルス
を含む。
主に新生児又は幼い子どもにおいて、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）
水痘－帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）
麻疹ウイルス
風疹ウイルス
主に免疫系問題を有する人々において、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）
天然痘ウイルス
デングウイルス
を含む。
[0074]子どもにおいて最も多く同定された因子は、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヒトボカウイルス、及びパラインフルエンザウイルスである。
病態生理学
[0075]ウイルスは、複製するために細胞を侵略しなければならない。典型的に、ウイルスは、吸入による口及び鼻を通じて液滴で移動することによって肺に到達するであろう。その場所で、ウイルスは、気道及び肺胞を裏打ちする細胞を侵略する。この侵略は、ウイルスによる直接殺傷を通じて、又はアポトーシスを通じた自己破壊によって、しばしば細胞死につながる。
[0075]ウイルスは、複製するために細胞を侵略しなければならない。典型的に、ウイルスは、吸入による口及び鼻を通じて液滴で移動することによって肺に到達するであろう。その場所で、ウイルスは、気道及び肺胞を裏打ちする細胞を侵略する。この侵略は、ウイルスによる直接殺傷を通じて、又はアポトーシスを通じた自己破壊によって、しばしば細胞死につながる。
[0076]免疫系が感染に応答した場合、肺へのさらなる損傷が生じる。白血球、特にリンパ球は、肺胞への体液の漏出を引き起こす多様な化学物質（サイトカイン）を活性化することに関与する。細胞破壊と体液で満たされた肺胞との組み合わせは、血流への酸素の輸送を中断させる。
[0077]肺に対する効果に加えて、多くのウイルスは、他の臓器に影響を及ぼし、多くの種々の身体機能に影響を及ぼす疾病につながり得る。一部のウイルスは、身体を細菌感染に対してより感受性にし；この理由で、細菌性肺炎は、ウイルス性肺炎をしばしば合併する。
治療
[0078]インフルエンザＡ又はＢが原因因子であると考えられるウイルス性肺炎の場合、症状発生の４８時間以内に診察される患者は、オセルタミビル又はザナミビルを用いた治療から利益を得ることがある。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、直接作用する治療を有しないが、リバビリンは重度の症例に適応される。単純ヘルペスウイルス及び水痘－帯状疱疹ウイルス感染症は、通常ではアシクロビルで治療され、一方でガンシクロビルを使用してサイトメガロウイルスを治療する。ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、アデノウイルス、ハンタウイルス、又はパラインフルエンザによって引き起こされる肺炎に対する公知の効果的な治療はない。ケアは大部分が対症的である。
[0078]インフルエンザＡ又はＢが原因因子であると考えられるウイルス性肺炎の場合、症状発生の４８時間以内に診察される患者は、オセルタミビル又はザナミビルを用いた治療から利益を得ることがある。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、直接作用する治療を有しないが、リバビリンは重度の症例に適応される。単純ヘルペスウイルス及び水痘－帯状疱疹ウイルス感染症は、通常ではアシクロビルで治療され、一方でガンシクロビルを使用してサイトメガロウイルスを治療する。ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、アデノウイルス、ハンタウイルス、又はパラインフルエンザによって引き起こされる肺炎に対する公知の効果的な治療はない。ケアは大部分が対症的である。
[0079]血中酸素レベルは、あなたの赤血球がどれくらいの酸素を運んでいるかについての評価基準である。血中酸素レベルは、動脈血ガス（ＡＢＧ）検査及び／又はパルスオキシメーターを用いて測定され得る。血中酸素レベルの測定結果は、酸素飽和レベルと呼ばれる。測定結果は、ＳａＯ２と称されることがある。ＡＢＧ検査が行われる場合、血中酸素レベルはＰａＯ２とも呼ばれることがある、又は血中酸素レベルがパルスオキシメーターを用いて測定される場合、Ｏ２ ｓａｔ（ＳｐＯ２）とも呼ばれることがある。健常な肺に対する正常ＡＢＧレベルは、８０～１００ミリメートルマーキュリー（ｍｍ Ｈｇ）に入る。パルスオキシメーターが使用される場合、正常な読み取りは９５～１００％であることがある。正常を下回る血中酸素レベルは低酸素血症である。本明細書において使用するとき、低酸素血症は、８０ｍｍ Ｈｇを下回る（例えば、７０ｍｍ Ｈｇの又は７０ｍｍ Ｈｇを下回る、例えば６０ｍｍ Ｈｇの又は６０ｍｍ Ｈｇを下回る、例えば５０ｍｍ Ｈｇの又は５０ｍｍ Ｈｇを下回る、例えば５０ｍｍ Ｈｇを下回る）ＡＢＧレベル、及び／又は９５％パーセントを下回る（例えば、９０％を下回る）ＳｐＯ２を含む。
[0080]本発明の方法は、ＴＳＣ等の拡散増強化合物の治療有効量の投与を含む。
[0081]拡散増強化合物は、式：
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
式中、
Ｙ＝同じであり得る又は異なり得るカチオン、
Ｚ＝同じであり得又は異なり得、カチオンと結び付いている極性基
ＴＣＲＯ＝コンジュゲートした炭素－炭素二重結合及び単結合を有し、ペンダント基Ｘであって、同じであり得る又は異なり得るペンダント基Ｘは、１０個以下の炭素原子、又は１個のハロゲンを有する線状又は分岐炭化水素基である、ペンダント基Ｘを有する線状トランスカロテノイド骨格
を有する二極性トランスカロテノイド塩である。
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
式中、
Ｙ＝同じであり得る又は異なり得るカチオン、
Ｚ＝同じであり得又は異なり得、カチオンと結び付いている極性基
ＴＣＲＯ＝コンジュゲートした炭素－炭素二重結合及び単結合を有し、ペンダント基Ｘであって、同じであり得る又は異なり得るペンダント基Ｘは、１０個以下の炭素原子、又は１個のハロゲンを有する線状又は分岐炭化水素基である、ペンダント基Ｘを有する線状トランスカロテノイド骨格
を有する二極性トランスカロテノイド塩である。
[0082]有利には、二極性トランスカロテノイド塩は、下の式Ｉとして示される、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）（例えば、合成ＴＳＣ）である。
[0083]１つの実施形態において、紫外線波長域に存在するピークの吸光度で割った、可視波長域に存在する最も高いピークにおける二極性トランスカロテノイド塩（例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム）の（例えば、水溶液における）吸光度は、７を上回る（例えば、７～８．５）、例えば７．５を上回る（例えば７．５～９、例えば７．５～８．５）、例えば８を上回る（例えば、８～８．８）、例えば８．５を上回る。別の実施形態において、紫外線波長域に存在するピークの吸光度で割った、可視波長域に存在する最も高いピークにおけるＴＳＣの（例えば、水溶液における）吸光度は、７を上回る（例えば、７～８．５）、例えば７．５を上回る（例えば７．５～９、例えば７．５～８．５）、例えば８を上回る（例えば、８～８．８）、例えば８．５を上回る。
[0084]二極性トランスカロテノイド塩（例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される少なくとも９０％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９５％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９６％純粋である。有利な実施形態において、ＴＳＣは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される少なくとも９０％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９５％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９６％純粋である。
[0085]有利な実施形態において、二極性トランスカロテノイド塩は、シクロデキストリンも含む組成物の状態にある。例えば、ＴＳＣは、シクロデキストリンも含む組成物の状態にある（例えば、ＴＳＣは、シクロデキストリンを有する凍結乾燥組成物の状態にある）。
[0086]有利には、シクロデキストリンはガンマ－シクロデキストリンである。例えば、二極性トランスカロテノイド塩は、ガンマ－シクロデキストリンも含む組成物の状態にあるＴＳＣである（例えば、ＴＳＣは、ガンマ－シクロデキストリンを有する凍結乾燥組成物の状態にある）。
[0087]本発明の一実施形態において、組成物はマンニトールをさらに含む。
[0088]拡散増強化合物は、静脈内又は筋肉内に（例えば、静脈内注射若しくは注入又は筋肉内注射として）投与される。
[0089]有利には、拡散増強化合物を無菌注射用水と混和して注射液を形成する。ＴＳＣは、静脈内又は筋肉内に（例えば、静脈内注射若しくは注入又は筋肉内注射として）投与される。例えば、ＴＳＣを無菌注射用水と混和して注射液を形成する。
[0090]有利には、拡散増強化合物はＴＳＣであり、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２～２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１５～０．３５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。具体的には、ＴＳＣは、週あたり３日間以上、例えば週あたり５日間以上、例えば週の毎日、０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２～２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１５～０．３５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。
[0091]別の実施形態において、本明細書に記載される方法のいずれかにおける使用のための拡散増強化合物（例えば、二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ））が提供される。
[0092]別の実施形態において、本明細書に記載される方法のいずれかのための医薬の製造における、拡散増強化合物（例えば、二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ））の使用が提供される。
[0093]別の実施形態において、本明細書に記載される方法のいずれかにおける使用のための、拡散増強化合物（例えば、二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ））の有効量を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物及び組成物
拡散増強化合物
[0094]本発明の拡散増強化合物は、文献のそれぞれが参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、米国特許第７，７５９，５０６号、米国特許第８，０３０，３５０号、米国特許第８，９０１，１７４号、及び米国特許第８，２０６，７５１号に記載されるそれらの化合物を含む。
拡散増強化合物
[0094]本発明の拡散増強化合物は、文献のそれぞれが参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、米国特許第７，７５９，５０６号、米国特許第８，０３０，３５０号、米国特許第８，９０１，１７４号、及び米国特許第８，２０６，７５１号に記載されるそれらの化合物を含む。
[0095]式：
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
式中、
Ｙ＝カチオン
Ｚ＝カチオンと結び付いている極性基であり、
ＴＣＲＯ＝ＴＳＣ等のトランスカロテノイド骨格
を有する、二極性トランスカロテノイド化合物が含まれる。
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
式中、
Ｙ＝カチオン
Ｚ＝カチオンと結び付いている極性基であり、
ＴＣＲＯ＝ＴＳＣ等のトランスカロテノイド骨格
を有する、二極性トランスカロテノイド化合物が含まれる。
[0096]より具体的には、本発明は、構造：
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
［式中、
Ｙ（２つの末端で同じであり得る又は異なり得る）＝Ｈ又はＨ以外のカチオン、好ましくはＮａ＋又はＫ＋又はＬｉ＋。Ｙは、有利には１価金属イオンである。Ｙは、有機カチオン、例えばＲ４Ｎ＋、Ｒ３Ｓ＋でもあり得、式中、Ｒは、Ｈ、又はｎが１～１０、有利には１～６であるＣｎＨ２ｎ＋１である。例えば、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり得る。
Ｚ（２つの末端で同じであり得る又は異なり得る）＝Ｈ又はカチオンと結び付いている極性基。カロテノイド（又はカロテノイド関連化合物）の末端炭素を任意選択で含めて、この基は、カルボキシル（ＣＯＯ－）基若しくはＣＯ基（例えば、エステル、アルデヒド、又はケトン基）、又はヒドロキシル基であり得る。この基は、硫酸基（ＯＳＯ３ －）若しくは一リン酸基（ＯＰＯ３ －）、（ＯＰ（ＯＨ）Ｏ２ －）、二リン酸基、三リン酸基、又はその組み合わせでもあり得る。この基は、ＲがＣｎＨ２ｎ＋１であるＣＯＯＲのエステル基でもあり得る。
ＴＣＲＯ＝線状であり、ペンダント基（下で規定される）を有し、「コンジュゲートした」又は交互の炭素－炭素二重結合及び単結合を典型的に含む、トランスカロテノイド又はカロテノイド関連骨格（有利には、１００個未満の炭素）（１つの実施形態において、ＴＣＲＯは、リコピンにあるように完全にはコンジュゲートされていない）。ペンダント基（Ｘ）は、典型的にメチル基であるが、下で記述されるように他の基であり得る。有利な実施形態において、骨格の単位は、骨格の単位の配置が分子の中心で反転するように接合される。炭素－炭素二重結合を取り囲む４つの単結合はすべて、同じ平面にある。ペンダント基が、炭素－炭素二重結合の同じ側にある場合、基は、シス（「Ｚ」としても知られる）と指定され；ペンダント基が、炭素－炭素結合の反対側にある場合、ペンダント基は、トランス（「Ｅ」としても知られる）と指定される。本件を通じて、異性体は、シス及びトランスと称されるであろう。］
を有する、トランスカロテノイドジエステル、ジアルコール、ジケトン、及び二酸を含めたトランスカロテノイド、二極性トランスカロテノイド（ＢＴＣ）、並びに二極性トランスカロテノイド塩（ＢＴＣＳ）化合物、並びにそのような化合物の合成に関する。
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
［式中、
Ｙ（２つの末端で同じであり得る又は異なり得る）＝Ｈ又はＨ以外のカチオン、好ましくはＮａ＋又はＫ＋又はＬｉ＋。Ｙは、有利には１価金属イオンである。Ｙは、有機カチオン、例えばＲ４Ｎ＋、Ｒ３Ｓ＋でもあり得、式中、Ｒは、Ｈ、又はｎが１～１０、有利には１～６であるＣｎＨ２ｎ＋１である。例えば、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり得る。
Ｚ（２つの末端で同じであり得る又は異なり得る）＝Ｈ又はカチオンと結び付いている極性基。カロテノイド（又はカロテノイド関連化合物）の末端炭素を任意選択で含めて、この基は、カルボキシル（ＣＯＯ－）基若しくはＣＯ基（例えば、エステル、アルデヒド、又はケトン基）、又はヒドロキシル基であり得る。この基は、硫酸基（ＯＳＯ３ －）若しくは一リン酸基（ＯＰＯ３ －）、（ＯＰ（ＯＨ）Ｏ２ －）、二リン酸基、三リン酸基、又はその組み合わせでもあり得る。この基は、ＲがＣｎＨ２ｎ＋１であるＣＯＯＲのエステル基でもあり得る。
ＴＣＲＯ＝線状であり、ペンダント基（下で規定される）を有し、「コンジュゲートした」又は交互の炭素－炭素二重結合及び単結合を典型的に含む、トランスカロテノイド又はカロテノイド関連骨格（有利には、１００個未満の炭素）（１つの実施形態において、ＴＣＲＯは、リコピンにあるように完全にはコンジュゲートされていない）。ペンダント基（Ｘ）は、典型的にメチル基であるが、下で記述されるように他の基であり得る。有利な実施形態において、骨格の単位は、骨格の単位の配置が分子の中心で反転するように接合される。炭素－炭素二重結合を取り囲む４つの単結合はすべて、同じ平面にある。ペンダント基が、炭素－炭素二重結合の同じ側にある場合、基は、シス（「Ｚ」としても知られる）と指定され；ペンダント基が、炭素－炭素結合の反対側にある場合、ペンダント基は、トランス（「Ｅ」としても知られる）と指定される。本件を通じて、異性体は、シス及びトランスと称されるであろう。］
を有する、トランスカロテノイドジエステル、ジアルコール、ジケトン、及び二酸を含めたトランスカロテノイド、二極性トランスカロテノイド（ＢＴＣ）、並びに二極性トランスカロテノイド塩（ＢＴＣＳ）化合物、並びにそのような化合物の合成に関する。
[0097]本発明の化合物はトランスである。シス異性体は、典型的に有害物であり、増加しない拡散性をもたらす。１つの実施形態において、シス異性体は、骨格が線状のままである場合に利用され得る。ペンダント基の位置は、分子の中心点に対して対称であり得る、又は、ペンダント基のタイプ若しくは中心炭素に関するペンダント基の空間的関係性の観点から、分子の左側が分子の右側と同じように見えない非対称であり得る。
[0098]ペンダント基Ｘ（同じであり得る又は異なり得る）は、水素（Ｈ）原子、又は１０個以下、有利には４個以下の炭素原子、（任意選択で、１個のハロゲンを含有する）、又は１個のハロゲンを有する線状若しくは分岐炭化水素基である。Ｘは、エステル基（ＣＯＯ－）又はエトキシ／メトキシ基でもあり得る。Ｘの例は、メチル基（ＣＨ３）、エチル基（Ｃ２Ｈ５）、環由来のペンダント基の有無にかかわらないフェニル若しくは単芳香環構造、ＣＨ２Ｃｌ等のハロゲン含有アルキル基（Ｃ１～Ｃ１０）、又はＣｌ若しくはＢｒ等のハロゲン、又はメトキシ（ＯＣＨ３）若しくはエトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ３）である。ペンダント基は同じであり得る又は異なり得るが、利用されるペンダント基は、骨格を線状として維持しなければならない。
[0099]多くのカロテノイドが天然に存在するが、カロテノイド塩は存在しない。参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、共同所有の米国特許第６，０６０，５１１号は、トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）に関する。ＴＳＣは、天然に存在するサフランと水酸化ナトリウムとを反応させ、その後に、トランス異性体を主として選択する抽出が続くことによって作製された。
[00100]カロテノイド又はカロテノイド塩のシス及びトランス異性体の存在は、水溶液に溶解したカロテノイドサンプルに対する紫外線－可視スペクトルを見ることによって判定され得る。スペクトルを考慮すると、３８０～４７０ｎｍの可視波長域に存在する最も高いピークの吸光度の値（使用される溶媒、及びＢＴＣ又はＢＴＣＳの鎖長に応じた数値。ペンダント基の付加又は種々の鎖長は、このピーク吸光度を変化させるであろうが、当業者であれば、これらの分子のコンジュゲートした骨格構造に相当する、可視域における吸光度ピークの存在を識別するであろう）を、２２０～３００ｎｍのＵＶ波長域に存在するピークの吸光度で割り、その値を使用してトランス異性体の純度レベルを判定し得る。トランスカロテノイドジエステル（ＴＣＤ）又はＢＴＣＳが水に溶解される場合、最も高い可視波長域ピークは３８０ｎｍ～４７０ｎｍにあり（正確な化学構造、骨格の長さ、及びペンダント基に応じて）、ＵＶ波長域ピークは２２０～３００ｎｍにあるであろう。参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、Ｍ．Ｃｒａｗ及びＣ．Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、第３８巻（２）、２４１～２４３（１９８３）によれば、算出の結果（その文献の場合、クロセチンが分析された）は３．１であり、この値は精製後に６．６まで増加した。
[00101]共同所有の米国特許第６，０６０，５１１号のクロセチンのトランスナトリウム塩（天然に存在するサフランと水酸化ナトリウムとを反応させ、その後に、トランス異性体を主として選択する抽出が続くことによって作製されたＴＳＣ）に対して、ＵＶ及び可視波長域用に設計されたキュベットを使用して、Ｃｒａｗ及びＬａｍｂｅｒｔ分析を実施すると、得られる値は約６．８を平均値とする。その検査を本発明の合成ＴＳＣに対して実施すると、その比は、７．０を上回る（例えば、７．０～８．５）、有利には７．５を上回る（例えば、７．５～８．５）、最も有利には８を上回る。合成された材料は、「より純粋な」又は高度に精製されたトランス異性体である。
本発明の化合物及び組成物の製剤化及び投与
[00102]拡散増強化合物の製剤化及び投与の詳細な説明は、文献のそれぞれが参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、共同所有の米国特許第８，２９３，８０４号、米国特許出願第１２／８０１，７２６号、及び米国特許第８，２０６，７５１号に見出され得る。拡散増強化合物の製剤化及び投与の詳細な説明は、参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、共同所有の米国特許第８，０３０，３５０号にも見出され得る。
[00102]拡散増強化合物の製剤化及び投与の詳細な説明は、文献のそれぞれが参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、共同所有の米国特許第８，２９３，８０４号、米国特許出願第１２／８０１，７２６号、及び米国特許第８，２０６，７５１号に見出され得る。拡散増強化合物の製剤化及び投与の詳細な説明は、参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、共同所有の米国特許第８，０３０，３５０号にも見出され得る。
[00103]ＴＳＣ等の拡散増強化合物は、低酸素組織への迅速な送達のための様々な経路によって投与され得る。例えば、賦形剤を含めた他の化合物とともに製剤化され得る化合物は、静脈内注射（ＩＶ）若しくは注入又は筋肉内注射（ＩＭ）として、適正な投薬量で投与され得る。
[00104]ＩＶ注射経路は、本出願の使用の多くに関して、ＴＳＣを与えるための有利な経路である。典型的に、ＴＳＣ等の拡散増強化合物は、血栓が存在すると思われる場合、できるだけ早く投与される。
[00105]静脈内注射に加えて、特別に製剤化されたトランスカロテノイド分子のための投与の経路は、筋肉内注射、吸入による送達、経口投与、及び経皮投与を含む。
シクロデキストリン
[00106]一部の医薬品を投与するために、活性医薬成分（ＡＰＩ）の吸収／溶解度／濃度を増加させるのを助けるであろう別の化合物を添加する必要がある。そのような化合物は賦形剤と呼ばれ、シクロデキストリンは賦形剤の例である。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環状炭水化物鎖である。シクロデキストリンは、シクロデキストリンの構造におけるグルコピラノース単位の数によって互いに異なる。親シクロデキストリンは、６、７、及び８個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれアルファ、ベータ、及びガンマシクロデキストリンと称される。シクロデキストリンは、１８９１年に最初に発見され、数年間、医薬調製物の一部として使用されている。
[00106]一部の医薬品を投与するために、活性医薬成分（ＡＰＩ）の吸収／溶解度／濃度を増加させるのを助けるであろう別の化合物を添加する必要がある。そのような化合物は賦形剤と呼ばれ、シクロデキストリンは賦形剤の例である。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環状炭水化物鎖である。シクロデキストリンは、シクロデキストリンの構造におけるグルコピラノース単位の数によって互いに異なる。親シクロデキストリンは、６、７、及び８個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれアルファ、ベータ、及びガンマシクロデキストリンと称される。シクロデキストリンは、１８９１年に最初に発見され、数年間、医薬調製物の一部として使用されている。
[00107]シクロデキストリンは、比較的疎水性の中心腔及び親水性の外面を含有するアルファ－Ｄ－グルコ－ピラノースの環状（アルファ－１，４）連結したオリゴ糖である。医薬産業において、シクロデキストリンは、難水溶性薬物の水溶解度を増加させるために、並びに難水溶性薬物の生体利用性及び安定性を増加させるために、錯化剤として主に使用されている。加えて、シクロデキストリンを使用して、胃腸若しくは眼球刺激を低下させる若しくは阻止する、不快な匂い若しくは味を低下させる若しくは取り除く、薬物－薬物若しくは薬物－添加物相互作用を阻止する、又はさらに油及び液体薬物を微結晶粉末若しくは非晶質粉末に変換する。
[00108]ＢＴＣ化合物は水に可溶性であるが、シクロデキストリンの使用は、所定の投薬量に対してより少ない容量の薬物溶液が投与され得るように、ＢＴＣ化合物の溶解度をさらにより増加させ得る。
[00109]本発明の化合物とともに使用され得るいくつかのシクロデキストリンがある。例えば、参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、米国特許第４，７２７，０６４号を参照されたい。有利なシクロデキストリンは、γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、又はＢＴＣの溶解度を増強する他のシクロデキストリンである。
[00110]ＴＳＣとのガンマ－シクロデキストリンの使用は、水へのＴＳＣの溶解度を３～７倍増加させる。この増加は、シクロデキストリンを用いて活性剤の溶解度を増加させることに関して一部の他の場合に見られるほど大きな倍数ではないが、増加は、ヒト（又は動物）へのより少ない容量の投薬量でのＴＳＣの非経口投与を可能にすることにおいて重要である。ＴＳＣ及びガンマ－シクロデキストリンの投薬は、２０～３０ｍｇ／ｍｌの溶液という有利な域を有して、溶液ｍｌあたり４４ミリグラムものＴＳＣを含有する水溶液をもたらしている。溶液は、等モルである必要はない。ガンマシクロデキストリンの組み込みは、筋肉内に注射された場合に、ＴＳＣが血流に吸収されるのを可能にもする。吸収は急速であり、効果的な血中レベルのＴＳＣが急速に達成される（ラットにおいて示される）。
[00111]シクロデキストリン製剤は、他のトランスカロテノイド及びカロテノイド塩とともに使用され得る。本発明は、塩ではないカロテノイドの新規の組成物（例えば、上で記されるクロセチン、クロシン、又は中間化合物等の酸形態）及びシクロデキストリンも含む。言い換えれば、塩ではないトランスカロテノイドは、シクロデキストリンとともに製剤化され得る。マンニトールはモル浸透圧濃度のために添加され得る、又はシクロデキストリンＢＴＣ混合物は等張食塩水に添加され得る（下記を参照されたい）。
[00112]使用されるシクロデキストリンの量は、トランスカロテノイドを含有するであろうが、シクロデキストリンがトランスカロテノイドを放出しないであろうほどではないその量である。有利には、シクロデキストリン対ＢＴＣ、例えばＴＳＣの比は、４：１又は５：１である。文献の内容が参照によりその全体として本明細書によって組み込まれる、米国特許第８，９７４，８２２号も参照されたい。
シクロデキストリン－マンニトール
[00113]ＴＳＣ等のトランスカロテノイドは、上で記されるシクロデキストリン、及びマンニトール（例えば、血液と同じになるように浸透圧を調整するｄ－マンニトール）等の代謝されない糖類とともに製剤化され得る。２０ｍｇ ＴＳＣ／ｍｌを超える溶液を含有する溶液は、このように作製され得る。この溶液を、等張食塩水に又は他の等張液に添加して、等張食塩水又は他の等張液を希釈し得、適正なモル浸透圧濃度を依然として維持し得る。
[00113]ＴＳＣ等のトランスカロテノイドは、上で記されるシクロデキストリン、及びマンニトール（例えば、血液と同じになるように浸透圧を調整するｄ－マンニトール）等の代謝されない糖類とともに製剤化され得る。２０ｍｇ ＴＳＣ／ｍｌを超える溶液を含有する溶液は、このように作製され得る。この溶液を、等張食塩水に又は他の等張液に添加して、等張食塩水又は他の等張液を希釈し得、適正なモル浸透圧濃度を依然として維持し得る。
マンニトール／酢酸
[00114]ＴＳＣ等のＢＴＣＳは、ｄ－マンニトール等のマンニトール、及びｐＨを調整する酢酸又はクエン酸等の軽度の緩衝化剤とともに製剤化され得る。溶液のｐＨは、８～８．５前後であるべきである。ｐＨはほぼ等張液であるべきであり、それにより、血流に直接注射され得る。
[00114]ＴＳＣ等のＢＴＣＳは、ｄ－マンニトール等のマンニトール、及びｐＨを調整する酢酸又はクエン酸等の軽度の緩衝化剤とともに製剤化され得る。溶液のｐＨは、８～８．５前後であるべきである。ｐＨはほぼ等張液であるべきであり、それにより、血流に直接注射され得る。
水＋食塩水
[00115]ＴＳＣ等のＢＴＣＳは、水（有利には、注射用水）に溶解され得る。この溶液は、次いで、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液、又はリン酸緩衝液で希釈され得、結果として生じた混合物が注入され得る又は注射され得る。
[00115]ＴＳＣ等のＢＴＣＳは、水（有利には、注射用水）に溶解され得る。この溶液は、次いで、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液、又はリン酸緩衝液で希釈され得、結果として生じた混合物が注入され得る又は注射され得る。
緩衝液
[00116]グリシン、重炭酸塩、又は炭酸ナトリウム等の緩衝液は、ＴＳＣ等のＢＣＴの安定性のために、約５０ｍＭのレベルで製剤に添加され得る。
ＴＳＣ及びガンマ－シクロデキストリン
[00116]グリシン、重炭酸塩、又は炭酸ナトリウム等の緩衝液は、ＴＳＣ等のＢＣＴの安定性のために、約５０ｍＭのレベルで製剤に添加され得る。
ＴＳＣ及びガンマ－シクロデキストリン
[00117]ＴＳＣ対シクロデキストリンの比は、ＴＳＣ：シクロデキストリン溶解度データに基づく。例えば、ｐＨ８．２±０．５を有する、２０ｍｇ／ｍｌ ＴＳＣ、８％ガンマシクロデキストリン、５０ｍＭグリシン、２．３３％マンニトール、又は１０ｍｇ／ｍｌ ＴＳＣ及び４％シクロデキストリン、若しくは５ｍｇ／ｍｌ及び２％シクロデキストリン。これらの成分の比は、当業者に明白であるように、多少変更され得る。
[00118]マンニトールを使用してモル浸透圧濃度を調整し得、マンニトールの濃度は、他の成分の濃度に応じて変動する。グリシンは一定に保たれる。ＴＳＣは、より高いｐＨでより安定である。安定性及び生理学的適合性のために、８．２±０．５前後のｐＨが要される。グリシンの使用は、凍結乾燥と適合する。代替的に、ＴＳＣ及びシクロデキストリンは、グリシンの代わりに５０ｍＭ重炭酸塩緩衝液を使用して製剤化される。
ガンマ－シクロデキストリンの内毒素除去
[00119]市販の薬学的グレードのシクロデキストリンは、静脈内注射と不適合である内毒素レベルを有する。静脈内注射を意図されるＢＴＣ製剤においてシクロデキストリンを使用するために、内毒素レベルを低下させなければならない。
[00119]市販の薬学的グレードのシクロデキストリンは、静脈内注射と不適合である内毒素レベルを有する。静脈内注射を意図されるＢＴＣ製剤においてシクロデキストリンを使用するために、内毒素レベルを低下させなければならない。
キット及び二重チャンバー送達システム
[00120]ＴＳＣ等の拡散増強化合物は、凍結乾燥され得、注射用水等の希釈剤及び投与用のシリンジとともにバイアルも含むバイアルキットシステムの一部であり得るバイアルに入れられ得る。
[00120]ＴＳＣ等の拡散増強化合物は、凍結乾燥され得、注射用水等の希釈剤及び投与用のシリンジとともにバイアルも含むバイアルキットシステムの一部であり得るバイアルに入れられ得る。
[00121]二重チャンバー送達システムは、システムがシリンジであろうがカートリッジであろうが、システムのすぐ内側にある凍結乾燥された拡散増強化合物の再構成を可能にする。ＴＳＣ等の凍結乾燥された拡散増強化合物は、一方のチャンバーに置かれ、希釈剤（例えば、注射用水）は他方に置かれる。薬物は、投与の直前に再構成される。システムは、いくつかの容易なステップで完了する単純で且つ制御可能な工程である。
[00122]１つの実施形態において、ＴＳＣ等の拡散増強化合物は自動注射器に担持される。自動注射器（又は自動注射器）は、ある用量の特定の薬物を送達するように設計された医療用デバイスである。ほとんどの自動注射器は、スプリング担持シリンジである。設計によって、自動注射器は使用しやすく、患者による自己投与又は訓練されていな職員による投与を意図される。注射の部位は、典型的に大腿部又は臀部である。自動注射器は、典型的に、注射前に針先端を遮蔽された状態に保ち、受動的安全機構も有して、偶発的発射（注射）を阻止する。注射深度は、調整可能又は固定であり得、針遮蔽除去のための機能が組み込まれ得る。ボタンを押すだけで、シリンジ針は自動的に挿入され、薬物が送達される。
本発明の化合物及び組成物の使用
[00123]本発明は、本発明の拡散増強化合物を用いた、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有すると診断されたヒト患者の治療のための方法を提供する。インフルエンザ、Ｃｏｖｉｄ－１９を含めたコロナウイルス感染症、及び細菌性又はウイルス性肺炎を治療する方法が含まれる。
[00123]本発明は、本発明の拡散増強化合物を用いた、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有すると診断されたヒト患者の治療のための方法を提供する。インフルエンザ、Ｃｏｖｉｄ－１９を含めたコロナウイルス感染症、及び細菌性又はウイルス性肺炎を治療する方法が含まれる。
[00124]拡散増強化合物は、様々な経路によって投与され得る。例えば、化合物（他の化合物とともに製剤化され得る）は、静脈内注射若しくは注入、筋肉内注射として、又は経口形態で、適正な投薬量で投与され得る。ＩＶ注射経路は、ＴＳＣ等の拡散増強化合物を与えるための有利な経路である。患者は、例えばＩＶ注射若しくは注入、ＩＭによって、又は経口的に、或いは例えば処置の１～２時間前に（例えば鼻カニューラ、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺による、例えば酸素補給の投与前に）、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ又は０．１～２ｍｇ／ｋｇの域における投薬量で、ＴＳＣ等の拡散増強化合物を与えられ得る。
[00125]拡散増強化合物（例えば二極性トランスカロテノイド塩、例えばＴＳＣ）は、最高１日４回、例えば最高１５日間最高１日４回、例えば５日間１日４回投与されてもよい。拡散増強化合物（例えば二極性トランスカロテノイド塩、例えばＴＳＣ）は、６時間ごとに、例えば最高１５日間６時間ごとに、例えば５日間６時間ごとに投与されてもよい。
[00126]ある特定の実施形態において、拡散増強化合物、例えばＴＳＣは、患者が受けている酸素補給、或いは抗ウイルス薬及び／又は抗生物質等、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患の治療において使用される他の化合物と併せて投与される。
[00127]治療を必要とする、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法１）が提供される。治療を必要とする患者（例えば、ヒト）における低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法１）が提供される。
[00128]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法２）がさらに提供される。
[00129]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患と関連した急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法３）がさらに提供される。
[00130]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法４）がさらに提供される。例えば、予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる軽度急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。例えば、予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる中等度急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。例えば、予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる重度急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法が提供される。
[00131]予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる多臓器不全の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法５）がさらに提供される。
[00132]軽減、制御、及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数の軽減、制御、及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法６）がさらに提供される。例えば、軽減、制御、及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数の軽減、制御、及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含み、前記患者は、軽度急性呼吸窮迫症候群、中等度急性呼吸窮迫症候群、又は重度急性呼吸窮迫症候群を有する、方法が提供される。
[00133]改善を必要とする患者（例えばウイルス性又は細菌性呼吸器疾患を有するヒト、例えばウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症を有するヒト）における血液酸素化を改善する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法７）がさらに提供される。
[00134]ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する治療を必要とする患者（例えば、ヒト）を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法８）がさらに提供される。治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法（方法８）が提供される。例えば、治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含み、前記患者は呼吸器疾患症状を有しない（例えば、低酸素血症なし）、方法。
[00135]以下のような方法１～８のうちのいずれか１つがさらに提供される：
１．１．前記拡散増強化合物が、式：
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
式中、
Ｙ＝同じであり得る又は異なり得るカチオン、
Ｚ＝同じであり得又は異なり得、カチオンと結び付いている極性基
ＴＣＲＯ＝コンジュゲートした炭素－炭素二重結合及び単結合を有し、ペンダント基Ｘであって、同じであり得る又は異なり得るペンダント基Ｘが、１０個以下の炭素原子、又は１個のハロゲンを有する線状又は分岐炭化水素基である、ペンダント基Ｘを有する線状トランスカロテノイド骨格
を有する二極性トランスカロテノイド塩である、方法１～８のうちのいずれか１つ。
１．１．前記拡散増強化合物が、式：
ＹＺ－ＴＣＲＯ－ＺＹ
式中、
Ｙ＝同じであり得る又は異なり得るカチオン、
Ｚ＝同じであり得又は異なり得、カチオンと結び付いている極性基
ＴＣＲＯ＝コンジュゲートした炭素－炭素二重結合及び単結合を有し、ペンダント基Ｘであって、同じであり得る又は異なり得るペンダント基Ｘが、１０個以下の炭素原子、又は１個のハロゲンを有する線状又は分岐炭化水素基である、ペンダント基Ｘを有する線状トランスカロテノイド骨格
を有する二極性トランスカロテノイド塩である、方法１～８のうちのいずれか１つ。
１．２．二極性トランスカロテノイド塩がトランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）（例えば、合成ＴＳＣ）である、方法１～８又は１．１のうちのいずれか１つ。
１．３．紫外線波長域に存在するピークの吸光度で割った、可視波長域に存在する最も高いピークにおける二極性トランスカロテノイド塩（例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム）の（例えば、水溶液における）吸光度が、７に等しい又は７を上回る（例えば、７～８．５）、例えば７．５に等しい又は７．５を上回る（例えば７．５～９、例えば７．５～８．５）、例えば８に等しい又は８を上回る（例えば、８～８．８）、例えば８．５を上回る、方法１～８、１．１、又は１．２のうちのいずれか１つ。例えば、２２０～３００ｎｍのＵＶ波長域に存在するピークの吸光度で割った、３８０～４７０ｎｍの可視波長域に存在する最も高いピークの（例えば、水溶液における）吸光度が、７に等しい又は７を上回る（例えば、７～８．５）、例えば７．５に等しい又は７．５を上回る（例えば７．５～９、例えば７．５～８．５）、例えば８に等しい又は８を上回る（例えば、８～８．８）、例えば８．５を上回る。
１．４．紫外線波長域に存在するピークの吸光度で割った、可視波長域に存在する最も高いピークにおけるＴＳＣの（例えば、水溶液における）吸光度が、７に等しい又は７を上回る（例えば、７～８．５）、例えば７．５に等しい又は７．５を上回る（例えば７．５～９、例えば７．５～８．５）、例えば８に等しい又は８を上回る（例えば、８～８．８）、例えば８．５を上回る、方法１～８又は１．１～１．３のうちのいずれか１つ。例えば、２２０～３００ｎｍのＵＶ波長域に存在するピークの吸光度で割った、３８０～４７０ｎｍの可視波長域に存在する最も高いピークにおけるＴＳＣの（例えば、水溶液における）吸光度が、７に等しい又は７を上回る（例えば、７～８．５）、例えば７．５に等しい又は７．５を上回る（例えば７．５～９、例えば７．５～８．５）、例えば８に等しい又は８を上回る（例えば、８～８．８）、例えば８．５を上回る。
１．５．二極性トランスカロテノイド塩（例えば、トランスクロセチン酸ナトリウム）が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される少なくとも９０％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９５％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９６％純粋である、方法１～８又は１．１～１．４のうちのいずれか１つ。
１．６．ＴＳＣが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される少なくとも９０％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９５％純粋、例えばＨＰＬＣによって測定される≧９６％純粋である、方法１～８又は１．１～１．５のうちのいずれか１つ。
１．７．二極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンも含む組成物の状態にある、方法１～８又は１．１～１．６のうちのいずれか１つ。例えば、ＴＳＣが、シクロデキストリンも含む組成物の状態にある（例えば、ＴＳＣが、シクロデキストリンを有する凍結乾燥組成物の状態にある）。
１．８．シクロデキストリンが、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン、及びガンマシクロデキストリンからなる群から選択される、方法１．７。
１．９．シクロデキストリンが、アルファシクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、及びガンマシクロデキストリンからなる群から選択される、方法１．８。
１．１０．シクロデキストリンがガンマ－シクロデキストリンである、方法１．９。例えば、二極性トランスカロテノイド塩が、ガンマ－シクロデキストリンも含む組成物の状態にあるＴＳＣである（例えば、ＴＳＣが、ガンマ－シクロデキストリンを有する凍結乾燥組成物の状態にある）。
１．１１．組成物がマンニトールをさらに含む、方法１～８又は１．１～１．１０のうちのいずれか１つ。
１．１２．拡散増強化合物が、静脈内又は筋肉内に（例えば、静脈内ボーラス注射若しくは静脈内注入又は筋肉内注射として）投与される、方法１～８又は１．１～１．１１のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物を無菌注射用水と混和して注射液を形成する、方法１～８又は１．１～１．１１のうちのいずれか１つ。ＴＳＣが、静脈内又は筋肉内に（例えば、静脈内ボーラス注射若しくは静脈内注入又は筋肉内注射として）投与される、方法１～８又は１．１～１．１１のうちのいずれか１つ。例えば、ＴＳＣを無菌注射用水と混和して注射液を形成する、方法１～８又は１．１～１．１１のうちのいずれか１つ。
１．１３．拡散増強化合物が、静脈内に（例えば、静脈内ボーラス注射として）投与される、方法１～８又は１．１～１．１２のうちのいずれか１つ。
１．１４．拡散増強化合物が、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ又は０．１～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１３のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２～２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１～２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１３のうちのいずれか１つ。
１．１５．拡散増強化合物がＴＳＣであり、０．２５～１．５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１４のうちのいずれか１つ。又は、拡散増強化合物がＴＳＣであり、２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１４のうちのいずれか１つ。
１．１６．拡散増強化合物がＴＳＣであり、週あたり３回、０．２５～１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１５のうちのいずれか１つ。
１．１７．拡散増強化合物がＴＳＣであり、週あたり３回、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１６のうちのいずれか１つ。
１．１８．拡散増強化合物がＴＳＣであり、３週間週あたり３日間、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．１７のうちのいずれか１つ。
１．１９．拡散増強化合物がＴＳＣであり、１日あたり４回投与される、方法１～８又は１．１～１．１８のうちのいずれか１つ。
１．２０．拡散増強化合物がＴＳＣであり、６時間ごとに投与される、方法１～８又は１．１～１．１９のうちのいずれか１つ。
１．２１．拡散増強化合物がＴＳＣであり、１５日間以下、例えば１４日間以下、例えば５日間以下、例えば５日間投与される、方法１～８又は１．１～１．２０のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、最高１５日間、例えば最高５日間投与される、方法１～８又は１．１～１．２０のうちのいずれか１つ。
１．２２．拡散増強化合物がＴＳＣであり、３週間以下、例えば１５日間以下、例えば１４日間以下、例えば５日間以下、例えば５日間、毎日投与される、方法１～８、１．１～１．１５、又は１．１９～１．２１のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、３週間以下、例えば１５日間以下、例えば１４日間以下、例えば５日間以下、例えば５日間、毎日１日あたり４回（例えば、６時間ごとに）投与される、方法１～８、１．１～１．１５、又は１．１９～１．２１のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、３週間以下、例えば１５日間以下、例えば１４日間以下、例えば５日間以下、例えば５日間、毎日６時間ごとに１日あたり４回投与される、方法１～８、１．１～１．１５、又は１．１９～１．２１のうちのいずれか１つ。
１．２３．疾患がインフルエンザである、方法１～８又は１．１～１．２２のうちのいずれか１つ。
１．２４．疾患がコロナウイルス感染症である、方法１～８又は１．１～１．２２のうちのいずれか１つ。
１．２５．疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、方法１～８、１．１～１．２２、又は１．２４のうちのいずれか１つ。
１．２６．疾患が軽度ＣＯＶＩＤ－１９又は中等度ＣＯＶＩＤ－１９である、方法１．２５。
１．２７．疾患が重度ＣＯＶＩＤ－１９である、方法１．２５。
１．２８．疾患が細菌性又はウイルス性肺炎である、方法１～８又は１．１～１．２２のうちのいずれか１つ。
１．２９．患者がヒト（例えば成人、例えば≧１８歳、例えば≧１８歳且つ＜６０歳又は≧６０歳）である、方法１～８又は１．１～１．２８のうちのいずれか１つ。
１．３０．患者が、室内気を呼吸した場合に、ＳｐＯ２≦９４％（例えば、パルスオキシメーターを用いて測定される）を有する、方法１～８又は１．１～１．２９のうちのいずれか１つ。例えば、患者が、室内気を呼吸した場合に、ＳｐＯ２＜９４％（例えば、パルスオキシメーターを用いて測定される）を有する、方法１～８又は１．１～１．２９のうちのいずれか１つ。
１．３１．患者が酸素補給を要する、方法１～８又は１．１～１．３０のうちのいずれか１つ。拡散増強化合物（例えば二極性トランスカロテノイド塩、例えばＴＳＣ）は、患者が酸素補給を受ける（例えば、鼻カニューラ、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺によって）少し前に患者に投与される、方法１～８又は１．１～１．３０のうちのいずれか１つ。
１．３２．患者が酸素補給を受けている、方法１～８又は１．１～１．３１のうちのいずれか１つ。
１．３３．拡散増強化合物（例えば、ＴＳＣ）による血液酸素化の改善が、ＳｐＯ２：ＦｉＯ２（Ｓ：Ｆ）比（例えば、持続的パルスオキシメトリーによって測定される）及びＰａＯ２／ＦｉＯ２（Ｐ：Ｆ）比の一方又は両方によって測定される、方法７又は１．１～１．３２のうちのいずれか１つ。
１．３４．患者が、軽度急性呼吸窮迫症候群を有する又は軽度急性呼吸窮迫症候群を発症するリスクがある、方法１～８又は１．１～１．３３のうちのいずれか１つ。又は、患者が、ウイルス性又は細菌性呼吸器疾患を有すると診断され、且つ急性呼吸窮迫症候群（例えば、軽度、中等度、又は重度）、低酸素血症、及び多臓器不全のうちの１つ又は複数を発症するリスクがある患者である、方法１～８又は１．１～１．３３のうちのいずれか１つ。
１．３５．患者が、中等度急性呼吸窮迫症候群を有する又は中等度急性呼吸窮迫症候群を発症するリスクがある、方法１～８又は１．１～１．３３のうちのいずれか１つ。
１．３６．患者が、重度急性呼吸窮迫症候群を有する又は重度急性呼吸窮迫症候群を発症するリスクがある、方法１～８又は１．１～１．３３のうちのいずれか１つ。
１．３７．患者が、３、４、又は５の世界保健機関順序尺度スコアを有する、方法１～８又は１．１～１．３６のうちのいずれか１つ。
１．３８．患者は入院しているが酸素療法を与えられていない（例えば、３の世界保健機関順序尺度スコア）、方法１～８又は１．１～１．３７のうちのいずれか１つ。
１．３９．患者は入院しており且つ酸素を与えられている（例えば、マスク又は鼻カニューレによる）（例えば、４の世界保健機関順序尺度スコア）、方法１～８又は１．１～１．３７のうちのいずれか１つ。
１．４０．患者は入院しており且つ非侵襲的換気又は高流量酸素を与えられている（例えば、５の世界保健機関順序尺度スコア）、方法１～８又は１．１～１．３７のうちのいずれか１つ。
１．４１．患者は挿管されており且つ人工呼吸器使用中である、方法１～８又は１．１～１．３６のうちのいずれか１つ。
１．４２．患者は挿管されており且つ人工呼吸器使用中であり且つ付加的な臓器支援を受けている（例えば、昇圧剤、腎代替療法、及び体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）のうちの１つ又は複数を受けている）、方法１～８、１．１～１．３６、又は１．４１のうちのいずれか１つ。
１．４３．患者が、治療により、ＷＨＯ順序尺度スコアで患者のベースラインから少なくとも１ポイントの改善を達成する、方法１～８又は１．１～１．４２のうちのいずれか１つ。例えば、患者が、治療により、ＷＨＯ順序尺度スコアで患者のベースラインから少なくとも１ポイントの改善を達成し、改善が、少なくとも２４時間、例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間維持され、例えば改善が２８日目終わりまで維持され、１日目が治療の初日である。
１．４４．患者が、治療により、ＷＨＯ順序尺度スコアで０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）を達成する、方法１～８又は１．１～１．４３のうちのいずれか１つ。例えば、患者が、治療により、ＷＨＯ順序尺度スコアで０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）を達成し、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアが、少なくとも２４時間、例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間維持され、例えば０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアが２８日目終わりまで維持され、１日目が治療の初日である。
１．４５．患者が、６以上のＷＨＯ順序尺度スコアに進行しない、方法１～８又は１．１～１．４４のうちのいずれか１つ。
１．４６．患者に、抗ウイルス薬（例えば、レムデシビル及び／又はロピナビル／リトナビル）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、及び免疫調節薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）のうちの１種又は複数を投与するステップをさらに含む、方法１～８又は１．１～１．４５のうちのいずれか１つ。患者に、抗ウイルス薬（例えば、レムデシビル及び／又はロピナビル／リトナビル）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、免疫調節薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、及びモノクローナル抗体（例えば、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向性抗体、例えばベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆ）のうちの１種又は複数を投与するステップをさらに含む、方法１～８又は１．１～１．４５のうちのいずれか１つ。
１．４７．患者にレムデシビルを投与するステップをさらに含む、方法１～８又は１．１～１．４６のうちのいずれか１つ。
１．４８．患者にデキサメタゾンを投与するステップをさらに含む、方法１～８又は１．１～１．４７のうちのいずれか１つ。
１．４９．患者に、遊離又は薬学的に許容できる塩形態（例えば、硫酸ヒドロキシクロロキン）のヒドロキシクロロキンを投与するステップをさらに含む、方法１～８又は１．１～１．４８のうちのいずれか１つ。
１．５０．拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、回復までの時間中央値の改善（例えば、回復までのより短い時間中央値）をもたらす、方法１～８又は１．１～１．４９のうちのいずれか１つ。
１．５１．拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、７日間への（例えば、１２日間から７日間への）回復までの時間中央値の改善をもたらす、方法１～８又は１．１～１．５０のうちのいずれか１つ。
１．５２．患者が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアを達成する（例えば、回復が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアである）、方法１～８又は１．１～１．５１のうちのいずれか１つ。例えば、患者が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアを達成し（例えば、回復が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアであり）、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアが、少なくとも２４時間、例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間維持され、例えば０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコアが２８日目終わりまで維持され、１日目が治療の初日である。
１．５３．患者が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア、及び患者のベースラインからＷＨＯ順序尺度で少なくとも１ポイントの改善を達成する（例えば、回復が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア、及び患者のベースラインからＷＨＯ順序尺度で少なくとも１ポイントの改善である）（例えば、少なくとも１ポイントの改善が、少なくとも２４時間、例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間維持され、例えば少なくとも１ポイントの改善が２８日目終わりまで維持され、１日目が治療の初日である）、方法１～８又は１．１～１．５２のうちのいずれか１つ。例えば、患者が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア、及び患者のベースラインからＷＨＯ順序尺度で少なくとも１ポイントの改善を達成する（例えば、回復が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア、及び患者のベースラインからＷＨＯ順序尺度で少なくとも１ポイントの改善である）（例えば、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序スコア及び少なくとも１ポイントの改善が、少なくとも２４時間、例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間維持され、例えば０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア及び少なくとも１ポイントの改善が２８日目終わりまで維持され、１日目が治療の初日である）。例えば、患者が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア、及び患者のベースラインからＷＨＯ順序尺度で少なくとも１ポイントの改善を達成する（例えば、回復が、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア、及び患者のベースラインからＷＨＯ順序尺度で少なくとも１ポイントの改善である）（例えば、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序スコア及び０、１、２、又は３のＷＨＯ順序尺度スコア及び少なくとも１ポイントの改善が、少なくとも２４時間、例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間維持され、例えば０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のＷＨＯ順序尺度スコア及び少なくとも１ポイントの改善が２８日目終わりまで維持され、１日目が治療の初日である）。例えば、０、１、又は２（例えば、１又は２）のスコアまで改善する３のベースラインＷＨＯ順序尺度スコア、及び０、１、又は２（例えば、１又は２）のスコアを有する患者が、少なくとも２４時間維持され（例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間、例えば２９日目まで維持され、１日目が治療の初日である）、回復している。また、例えば、０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のスコアまで改善する４又は５のベースラインＷＨＯ順序尺度スコア、及び０、１、２、又は３（例えば、１、２、又は３）のスコアを有する患者が、少なくとも２４時間維持され（例えば少なくとも４８時間、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも１０日間、例えば少なくとも１３日間、例えば少なくとも２週間、例えば２９日目まで維持され、１日目が治療の初日である）、回復している。ＷＨＯ順序尺度スコアの２９日目の評価が、前日（２８日目）からの最も悪いスコアであってもよい。
１．５４．患者のＷＨＯ順序尺度スコアがベースラインから増加しない、方法１～８又は１．１～１．５３のうちのいずれか１つ。例えば、患者のＷＨＯ順序尺度スコアが５、６、又は７に（例えば、６又は７に）増加しない。
１．５５．トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）が、２０ｍｇ／ｍｌ ＴＳＣ、８％ｗ／ｖガンマシクロデキストリン、５０ｍＭグリシン、及び２．３％ｗ／ｖマンニトールを含む無菌注射用水で再構成された組成物の状態で投与される、方法１～８又は１．１～１．５４のうちのいずれか１つ。
１．５６．組成物が８．０～８．２のｐＨを有する、方法１．５５。
１．５７．患者が、サイレント又は無気力の（ａｐａｔｈｅｔｉｃ）低酸素血症を有する（例えば、患者が、酸素飽和度（例えば、ＳｐＯ２）測定による観察可能な低酸素血症を有するが、呼吸窮迫の最小限の外的兆候を示す）、方法１～８又は１．１～１．５６のうちのいずれか１つ。
１．５８．拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、入院滞在の長さの低下をもたらす、方法１～８又は１．１～１．５７のうちのいずれか１つ。例えば、入院から退院までの患者の時間が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない、方法１～８又は１．１～１．５７のうちのいずれか１つ。
１．５９．少なくとも２４時間維持される、≦２の全国早期警告スコア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅａｒｌｙ Ｗａｒｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ）（ＮＥＷＳ）までの患者の時間が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）短い、方法１～８又は１．１～１．５８のうちのいずれか１つ。
１．６０．患者が、下の実施例１に記載される主要及び副次的評価項目から選択される１つ又は複数の評価項目を達成する、方法１～８又は１．１～１．５９のうちのいずれか１つ。
１．６１．患者が、高血圧症、糖尿病、及び免疫関連疾患のうちの１つ又は複数を有する、方法１～８又は１．１～１．６０のうちのいずれか１つ。
１．６２．（下で、同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者及び／又は同じ慢性疾患を有する患者及び／又は同じ長期医薬／療法を受けている患者及び／又は同じ診断を有する患者が、任意選択で比較されてもよい）方法１～８又は１．１～１．６１のうちのいずれか１つ：
患者が、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、より短い時間でより低いＷＨＯ順序尺度スコアを達成する；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、より少ない酸素療法（例えば、鼻カニューラによって送達される酸素、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺）を要する、例えば患者が、（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）より短い時間で、室内気を呼吸することに若しくは彼らのベースライン酸素需要量（例えば、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患前の患者の酸素需要量）に回復する、又は、例えば患者が、（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）酸素療法を要しない；
拡散増強化合物の投与の後の、患者の酸素療法（例えば、鼻カニューラによって送達される酸素、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺）の継続期間（例えば、日数）が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない；
拡散増強化合物の投与の後の、患者の体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）の継続期間（例えば、日数）が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、血液酸素化の改善（例えば、持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比）及び／又はＰａＯ２／ＦｉＯ２比によって記録される）を有する；
拡散増強化合物の投与の後の、患者に対する酸素療法（例えば、鼻カニューラによって送達される酸素、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺）の発生率が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、より少ない昇圧剤を要する（例えば、より多くの昇圧剤なしの日数（昇圧剤投与なしを含む）を有する）、例えば患者が、昇圧剤なしに又は彼らのベースライン昇圧剤需要量（例えば、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患前の患者の昇圧剤需要量）に回復する；
患者が、急性腎傷害（例えば、ＡＫＩＮ（急性腎傷害ネットワーク）基準によって規定される）を発症しない；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、より少ない腎代替療法（ＲＲＴ）を要する（例えば、より多くの腎代替療法なしの日数（腎代替療法投与なしを含む）を有する）、又は長期腎代替療法（例えば、長期血液透析）中である患者に対する新たな腎代替療法を有しない、例えば患者が、腎代替療法なしに又は彼らのベースライン腎代替療法需要量（例えば、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患前の患者の腎代替療法需要量）に回復する；
患者が臓器不全を有しない；
方法が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、患者に対する集中治療室における滞在の長さの低下をもたらす；並びに／或いは
患者が呼吸器不全を発症しない（例えば、患者が、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、体外式膜型人工肺、鼻カニューラによって送達される酸素、及び／又は非侵襲的換気（例えば、マスクによる）を有しない）。
患者が、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、より短い時間でより低いＷＨＯ順序尺度スコアを達成する；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、より少ない酸素療法（例えば、鼻カニューラによって送達される酸素、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺）を要する、例えば患者が、（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）より短い時間で、室内気を呼吸することに若しくは彼らのベースライン酸素需要量（例えば、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患前の患者の酸素需要量）に回復する、又は、例えば患者が、（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）酸素療法を要しない；
拡散増強化合物の投与の後の、患者の酸素療法（例えば、鼻カニューラによって送達される酸素、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺）の継続期間（例えば、日数）が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない；
拡散増強化合物の投与の後の、患者の体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）の継続期間（例えば、日数）が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、血液酸素化の改善（例えば、持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比）及び／又はＰａＯ２／ＦｉＯ２比によって記録される）を有する；
拡散増強化合物の投与の後の、患者に対する酸素療法（例えば、鼻カニューラによって送達される酸素、非侵襲的換気（例えば、マスクによる）、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、及び／又は体外式膜型人工肺）の発生率が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）少ない；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、より少ない昇圧剤を要する（例えば、より多くの昇圧剤なしの日数（昇圧剤投与なしを含む）を有する）、例えば患者が、昇圧剤なしに又は彼らのベースライン昇圧剤需要量（例えば、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患前の患者の昇圧剤需要量）に回復する；
患者が、急性腎傷害（例えば、ＡＫＩＮ（急性腎傷害ネットワーク）基準によって規定される）を発症しない；
患者が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、より少ない腎代替療法（ＲＲＴ）を要する（例えば、より多くの腎代替療法なしの日数（腎代替療法投与なしを含む）を有する）、又は長期腎代替療法（例えば、長期血液透析）中である患者に対する新たな腎代替療法を有しない、例えば患者が、腎代替療法なしに又は彼らのベースライン腎代替療法需要量（例えば、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患前の患者の腎代替療法需要量）に回復する；
患者が臓器不全を有しない；
方法が、拡散増強化合物を投与されていない患者と比較して（例えば、拡散増強化合物を投与されていない同じベースラインＷＨＯ順序尺度スコアを有する患者と比較して、及び／又は拡散増強化合物を投与されていない同じ診断を有する患者と比較して）、拡散増強化合物の投与の後に、患者に対する集中治療室における滞在の長さの低下をもたらす；並びに／或いは
患者が呼吸器不全を発症しない（例えば、患者が、人工呼吸器（例えば、気管内挿管又は気管切開及び人工呼吸器）、体外式膜型人工肺、鼻カニューラによって送達される酸素、及び／又は非侵襲的換気（例えば、マスクによる）を有しない）。
１．６３．拡散増強化合物がＴＳＣであり、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．６２のうちのいずれか１つ。
１．６４．拡散増強化合物がＴＳＣであり、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば最高０．２５ｍｇ／ｋｇ又は最高０．５ｍｇ／ｋｇ又は最高１ｍｇ／ｋｇ又は最高１．５ｍｇ／ｋｇ又は最高２ｍｇ／ｋｇ又は最高２．５ｍｇ／ｋｇ又は最高５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．６３のうちのいずれか１つ。
１．６５．拡散増強化合物がＴＳＣであり、最高１日４回（例えば、１日４回）、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．６４のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、最高１５日間（例えば、最高５日間）最高１日４回（例えば、１日４回）、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．６４のうちのいずれか１つ。
１．６６．拡散増強化合物がＴＳＣであり、６時間ごとに、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．６５のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、最高１５日間（例えば、最高５日間）６時間ごとに、０．２５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法１～８又は１．１～１．６５のうちのいずれか１つ。
１．６７．拡散増強化合物がＴＳＣであり、１日複数回（例えば、１日４回）投与される、方法１～８又は１．１～１．６６のうちのいずれか１つ。
１．６８．拡散増強化合物がＴＳＣであり、２時間ごとに又は３時間ごとに又は４時間ごとに又は５時間ごとに又は６時間ごとに投与される、方法１～８又は１．１～１．６７のうちのいずれか１つ。例えば、拡散増強化合物がＴＳＣであり、最高１５日間（例えば、最高５日間）２時間ごとに又は３時間ごとに又は４時間ごとに又は５時間ごとに又は６時間ごとに投与される、方法１～８又は１．１～１．６７のうちのいずれか１つ。
１．６９．拡散増強化合物がＴＳＣであり、持続的静脈内注入によって投与される、方法１～８又は１．１～１．６７のうちのいずれか１つ。
１．７０．ＴＳＣの総用量（例えば、総１日用量）が、視覚障害（例えば、黄色視覚障害）をもたらさない、方法１～８又は１．１～１．６９のうちのいずれか１つ。
[00136]ａ）拡散増強化合物を含む容器、及び
ｂ）０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で拡散増強化合物を投与することによって、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有する疑いがある患者を治療するために拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキットがさらに提供される。
ｂ）０．０５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で拡散増強化合物を投与することによって、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有する疑いがある患者を治療するために拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキットがさらに提供される。
[00137]ａ）拡散増強化合物を含む容器、及び
ｂ）方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つに従って患者を治療するために拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキットがさらに提供される。
ｂ）方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つに従って患者を治療するために拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキットがさらに提供される。
[00138]方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つにおける使用のための、例えば方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つに記載される、拡散増強化合物（例えば、二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ））がさらに提供される。
[00139]方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つのための医薬の製造における、例えば方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つに記載される、拡散増強化合物（例えば、二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ））の使用がさらに提供される。
[00140]方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つにおける使用のための、例えば方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つに記載される、拡散増強化合物（例えば、二極性トランスカロテノイド塩（例えば、ＴＳＣ））の有効量を含む医薬組成物がさらに提供される。
[00141]本明細書に開示される方法（例えば、方法１～８又は１．１～１．７０のうちのいずれか１つ）において、世界保健機関順序尺度スコアは、下の実施例１に記載されるとおりである。
[00142]全国早期警告スコアとは、英国王立内科医協会（Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ）によって開発されたツールである。現時点で、２０１７年に発表されたＮＥＷＳ２が最新バージョンである。図１は、全国早期警告スコアに使用されたＮＥＷＳ２チャートを示している。全国早期警告スコアは、定期的に更新されることがある。当業者であれば、全国早期警告スコアの現在のバージョンにアクセスし且つ適用することができるであろう。
実施例１
プロトコール
調査の論理的根拠
[00143]ＣＯＶＩＤ－１９は、実質的な罹病率及び死亡率と関連付けられた、新規のコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる呼吸器疾患である。この臨床試験は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び全身性臓器傷害への不幸な進行を軽減する手段としての、低酸素血症を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者における酸素化を改善するトランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）の安全性及び効力を評価するように設計される。
プロトコール
調査の論理的根拠
[00143]ＣＯＶＩＤ－１９は、実質的な罹病率及び死亡率と関連付けられた、新規のコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる呼吸器疾患である。この臨床試験は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び全身性臓器傷害への不幸な進行を軽減する手段としての、低酸素血症を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者における酸素化を改善するトランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）の安全性及び効力を評価するように設計される。
調査概説
[00144]試験は、低酸素血症を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者における、ＴＳＣについての非盲検、薬物動態学的、薬力学的、漸増用量、安全性及び忍容性リードイン調査から、単施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、アダプティブ、安全性及び効力パイロット調査までで構成される。調査は、ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比（Ｓ：Ｆ比）の算出とともに、持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２）による血液酸素化の査定を含む。リードイン期並びに無作為化期は、整合している薬物動態学的採血を用いた、ＴＳＣ投与前、並びに１分間、３０分間、３時間、及び６時間の時点における１日目の連続血液ガス（ＡＢＧ）測定も含む。
[00144]試験は、低酸素血症を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者における、ＴＳＣについての非盲検、薬物動態学的、薬力学的、漸増用量、安全性及び忍容性リードイン調査から、単施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、アダプティブ、安全性及び効力パイロット調査までで構成される。調査は、ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比（Ｓ：Ｆ比）の算出とともに、持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２）による血液酸素化の査定を含む。リードイン期並びに無作為化期は、整合している薬物動態学的採血を用いた、ＴＳＣ投与前、並びに１分間、３０分間、３時間、及び６時間の時点における１日目の連続血液ガス（ＡＢＧ）測定も含む。
調査目的
リードインＰＫ／ＰＤ及び用量選択
１．調査される対象となる用量のそれぞれに対して、最高５日間１日あたり４回（６時間ごとに）投与された場合のＴＳＣの安全性及び忍容性を判定する。
２．持続的パルスオキシメトリーによるＳｐＯ２：ＦｉＯ２（Ｓ：Ｆ）比によって測定される、ＴＳＣを用いた治療後の血液酸素化のＴＳＣ投薬による改善の相対的程度を判定する。
３．薬力学的及び薬物動態学的目的のために、整合しているＰＫ採血を用いた、各用量レベルでのＴＳＣ投与後の動脈酸素分圧（ｍｍＨｇ単位でのＰａＯ２）対吸入酸素分画（ＦｉＯ２）、ＰａＯ２：ＦｉＯ２（Ｐ：Ｆ）比、又はＳ：Ｆ比によって測定される血液酸素化を判定する。
４．Ｓ：Ｆ比を使用して、最高５日間１日あたり４回（６時間ごとに）与えられる調査される対象となる用量の間で、ＴＳＣの最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量を判定する。
リードインＰＫ／ＰＤ及び用量選択
１．調査される対象となる用量のそれぞれに対して、最高５日間１日あたり４回（６時間ごとに）投与された場合のＴＳＣの安全性及び忍容性を判定する。
２．持続的パルスオキシメトリーによるＳｐＯ２：ＦｉＯ２（Ｓ：Ｆ）比によって測定される、ＴＳＣを用いた治療後の血液酸素化のＴＳＣ投薬による改善の相対的程度を判定する。
３．薬力学的及び薬物動態学的目的のために、整合しているＰＫ採血を用いた、各用量レベルでのＴＳＣ投与後の動脈酸素分圧（ｍｍＨｇ単位でのＰａＯ２）対吸入酸素分画（ＦｉＯ２）、ＰａＯ２：ＦｉＯ２（Ｐ：Ｆ）比、又はＳ：Ｆ比によって測定される血液酸素化を判定する。
４．Ｓ：Ｆ比を使用して、最高５日間１日あたり４回（６時間ごとに）与えられる調査される対象となる用量の間で、ＴＳＣの最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量を判定する。
無作為化パイロット
１．プラセボと比較して、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごとに）、最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量で投与されるＴＳＣの安全性及び効力を判定する。
２．ＴＳＣが、ＣＯＶＩＤ－１９患者における重篤な有害事象の発生率の増加と関連付けられないことを実証する。調査評価項目分析は、ＴＳＣ及びプラセボ群におけるＳＡＥの頻度を比較するであろう。
３．ＴＳＣを用いた治療が、任意の臓器特異的クラスの重篤な有害事象の増加又は死亡率の増加と関連付けられないことを実証する。
１．プラセボと比較して、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごとに）、最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量で投与されるＴＳＣの安全性及び効力を判定する。
２．ＴＳＣが、ＣＯＶＩＤ－１９患者における重篤な有害事象の発生率の増加と関連付けられないことを実証する。調査評価項目分析は、ＴＳＣ及びプラセボ群におけるＳＡＥの頻度を比較するであろう。
３．ＴＳＣを用いた治療が、任意の臓器特異的クラスの重篤な有害事象の増加又は死亡率の増加と関連付けられないことを実証する。
主要評価項目
リードインＰＫ／ＰＤ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の既知の合併症であるＣＴＣＡＥにおける肺事象を除いた、重篤な有害事象／有害事象（用量制限毒性）：ＡＲＤＳ、咳、呼吸困難、低酸素症、肺臓炎、肺水腫、呼吸器不全、又は呼吸器、胸部、及び縦隔障害。
リードインＰＫ／ＰＤ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の既知の合併症であるＣＴＣＡＥにおける肺事象を除いた、重篤な有害事象／有害事象（用量制限毒性）：ＡＲＤＳ、咳、呼吸困難、低酸素症、肺臓炎、肺水腫、呼吸器不全、又は呼吸器、胸部、及び縦隔障害。
無作為化パイロット
ベースラインから最小１ポイントの改善を有して、１、２、又は３のＷＨＯ順序重症度尺度スコアを達成する（且つ、２８日目終わりまで維持する）までの時間として規定される、２８日目終わりまでの回復までの時間
ベースラインから最小１ポイントの改善を有して、１、２、又は３のＷＨＯ順序重症度尺度スコアを達成する（且つ、２８日目終わりまで維持する）までの時間として規定される、２８日目終わりまでの回復までの時間
副次的評価項目
ＷＨＯ順序重症度尺度スコア：
２８日目終わりまでの任意の時点で、６又は７のＷＨＯ順序重症度尺度スコアを有する対象の割合
ベースラインから１カテゴリーの改善（すなわち、１ポイントの改善）までの時間
カテゴリーの改善又は悪化としての、２、４、７、１０、１４、及び２８日目の時点でのＷＨＯ順序重症度尺度スコアのベースラインからの変化
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目終わりまでのＷＨＯ順序重症度尺度スコアの平均変化
全国早期警告スコア（ＮＥＷＳ）：
どちらが最初に生じるとしても、退院までの又は≦２の且つ２４時間維持されるＮＥＷＳまでの時間
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目終わりまでのＮＥＷＳの変化
ＷＨＯ順序重症度尺度スコア：
２８日目終わりまでの任意の時点で、６又は７のＷＨＯ順序重症度尺度スコアを有する対象の割合
ベースラインから１カテゴリーの改善（すなわち、１ポイントの改善）までの時間
カテゴリーの改善又は悪化としての、２、４、７、１０、１４、及び２８日目の時点でのＷＨＯ順序重症度尺度スコアのベースラインからの変化
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目終わりまでのＷＨＯ順序重症度尺度スコアの平均変化
全国早期警告スコア（ＮＥＷＳ）：
どちらが最初に生じるとしても、退院までの又は≦２の且つ２４時間維持されるＮＥＷＳまでの時間
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目終わりまでのＮＥＷＳの変化
酸素化：
療法の始まりから最初の２８日間における酸素化なしの日数
試験の間の新たな酸素使用の発生率及び継続期間
人工呼吸器、ＥＣＭＯ、非侵襲的換気、及び高流量鼻カニューラ酸素送達使用中の割合、並びに室内気又はベースライン酸素需要量への回復
室内気又はベースライン酸素需要量への回復までの時間
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）使用中の日数
記録式持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比）による血液酸素化
算出されたＰａＯ２：ＦｉＯ２比による、ＴＳＣの最初の投薬の前に、並びにＴＳＣ投与の１分、３０分、１．５時間、３時間、及び６時間後に収集される、連続動脈血ガス測定結果による血液酸素化
ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比による血液酸素化の継続性
療法の始まりから最初の２８日間における酸素化なしの日数
試験の間の新たな酸素使用の発生率及び継続期間
人工呼吸器、ＥＣＭＯ、非侵襲的換気、及び高流量鼻カニューラ酸素送達使用中の割合、並びに室内気又はベースライン酸素需要量への回復
室内気又はベースライン酸素需要量への回復までの時間
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）使用中の日数
記録式持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比）による血液酸素化
算出されたＰａＯ２：ＦｉＯ２比による、ＴＳＣの最初の投薬の前に、並びにＴＳＣ投与の１分、３０分、１．５時間、３時間、及び６時間後に収集される、連続動脈血ガス測定結果による血液酸素化
ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比による血液酸素化の継続性
人工呼吸器：
最初の２８日間における（２９日目までの）人工呼吸器なしの日数
試験の間の新たな人工呼吸器使用の発生率及び継続期間
最初の２８日間における（２９日目までの）人工呼吸器なしの日数
試験の間の新たな人工呼吸器使用の発生率及び継続期間
入院期間
２９日目までの入院滞在の長さ
２９日目までのＩＣＵ滞在の長さ
２９日目までの入院滞在の長さ
２９日目までのＩＣＵ滞在の長さ
死亡率
１５日間死亡率
２８日間死亡率
２９日目の時点でのあらゆる原因による死亡率
１５日間死亡率
２８日間死亡率
２９日目の時点でのあらゆる原因による死亡率
院内死亡率
６０日目の時点での死亡率
６０日目の時点での死亡率
その他
グラスゴーコーマスコア
ベースライン、２４及び４８時間、７日目、１５日目の時点での逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）スコア
２８日間の昇圧剤なしの日数
急性腎傷害（ＡＫＩＮ基準によって規定される）の発症
２８日間の新たな腎代替療法（ＲＲＴ）なしの日数（長期ＨＤ中の患者を除く）
グラスゴーコーマスコア
ベースライン、２４及び４８時間、７日目、１５日目の時点での逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）スコア
２８日間の昇圧剤なしの日数
急性腎傷害（ＡＫＩＮ基準によって規定される）の発症
２８日間の新たな腎代替療法（ＲＲＴ）なしの日数（長期ＨＤ中の患者を除く）
以下のものの少なくとも１つとして規定される、２８日目までの生きており且つ呼吸器不全のない患者の割合：
気管内挿管及び人工呼吸器
高流量鼻カニューラによって送達される酸素（≧０．５の送達酸素分画を有する、＞２０Ｌ／分の流速で強化鼻カニューラを介して送達される加熱され加湿された酸素）
非侵襲的陽圧換気
体外式膜型人工肺
臨床的意思決定が資源限界だけによって推進される場合のみ、これらの評価基準のいずれも開始することなく、呼吸器不全の臨床診断
気管内挿管及び人工呼吸器
高流量鼻カニューラによって送達される酸素（≧０．５の送達酸素分画を有する、＞２０Ｌ／分の流速で強化鼻カニューラを介して送達される加熱され加湿された酸素）
非侵襲的陽圧換気
体外式膜型人工肺
臨床的意思決定が資源限界だけによって推進される場合のみ、これらの評価基準のいずれも開始することなく、呼吸器不全の臨床診断
安全性
６０日目までの重篤な有害事象（ＳＡＥ）の累積発生率
６０日目までのグレード３及び４の有害事象（ＡＥ）の累積発生率
調査薬注射の中止又は一時停止（任意の理由での）
１日目から１５日目終わりまでの（入院しながら）；及び２９日目（再診可能又は依然として入院している場合）の白血球数、ヘモグロビン、血小板、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、ＡＬＴ、及びＡＳＴの変化
６０日目までの重篤な有害事象（ＳＡＥ）の累積発生率
６０日目までのグレード３及び４の有害事象（ＡＥ）の累積発生率
調査薬注射の中止又は一時停止（任意の理由での）
１日目から１５日目終わりまでの（入院しながら）；及び２９日目（再診可能又は依然として入院している場合）の白血球数、ヘモグロビン、血小板、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、ＡＬＴ、及びＡＳＴの変化
死亡
ＤＶＴ／ＰＥ
神経系障害
呼吸器（急性呼吸器不全、咳、肺炎）
狭心症
敗血症を含めた感染症
注射部位反応
薬物過敏症
ＤＶＴ／ＰＥ
神経系障害
呼吸器（急性呼吸器不全、咳、肺炎）
狭心症
敗血症を含めた感染症
注射部位反応
薬物過敏症
投薬レジメン
リードインＰＫ／ＰＤ
[00145]各ＴＳＣ用量は、最高５日間１日あたり４回（６時間ごとに）投与される用量レベルあたり、対象にＩＶボーラス注射として投与されるであろう。ＴＳＣ用量レベルは調査されるであろう。対象は、漸増順の用量レベルに割り当てられるであろう。用量域は以下のとおりである。
０．２５ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
０．５０ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
１．００ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
１．５０ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
２．００ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
２．５０ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
リードインＰＫ／ＰＤ
[00145]各ＴＳＣ用量は、最高５日間１日あたり４回（６時間ごとに）投与される用量レベルあたり、対象にＩＶボーラス注射として投与されるであろう。ＴＳＣ用量レベルは調査されるであろう。対象は、漸増順の用量レベルに割り当てられるであろう。用量域は以下のとおりである。
０．２５ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
０．５０ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
１．００ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
１．５０ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
２．００ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
２．５０ｍｇ／ｋｇ ＴＳＣ＋標準ケア
[00146]この調査は、０．２５ｍｇ／ｋｇから始まる漸増用量スキームを利用するであろう。
[00147]対象が５日間の治療を完了したとき、彼らは、治験責任医師の裁量で、最高１５日間彼らの割り当てられたＴＳＣ用量で継続してもよい。
[00148]リードインの完了時に、ＳＭＣは、すべての対象に対する安全性及び血液酸素化（Ｓ：Ｆ）データを検討し、パイロット調査における使用のためのＴＳＣの最適で安全で且つ忍容性のある用量を判定するであろう。
無作為化パイロット
[00149]ＴＳＣ投薬は、２：１、又は２つのＴＳＣ用量が調査される対象となる場合には２：２：１の活性体対プラセボ比を有する、選択された最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量にあるであろう。治療アームは以下のとおりである。
ＴＳＣ＋標準ケア
プラセボ＋標準ケア
[00149]ＴＳＣ投薬は、２：１、又は２つのＴＳＣ用量が調査される対象となる場合には２：２：１の活性体対プラセボ比を有する、選択された最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量にあるであろう。治療アームは以下のとおりである。
ＴＳＣ＋標準ケア
プラセボ＋標準ケア
[00150]各ＴＳＣ用量は、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごとに）、ＩＶボーラス注射として投与されるであろう。
[00151]プラセボに無作為化された対象は、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごとに）、彼らがＴＳＣを受けている場合には彼らが受けるであろう容量に整合する容量の生理食塩水のＩＶボーラス注射を受けるであろう。
[00152]すべての調査薬投与は、非盲検の医療スタッフによって実施されるであろう。
[00153]血液酸素化は、記録式持続的パルスオキシメトリー及び算出されたＳ：Ｆ比により測定されるであろう。
[00154]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、動脈ラインが確立されるという条件で、ＴＳＣ投与の前に、並びにＴＳＣ投与の１分、３０分、３時間、及び６時間後に、連続動脈血ガス測定結果が収集され且つ記録され、Ｐ：Ｆ比が算出されるが、ＴＳＣ用量レベルあたり対象あたり１回のみであろう。代替的に、Ｓ：Ｆ比が使用されるであろう。
[00155]対象は、入院しながら毎日査定されるであろう。退院した対象は、１５、２９、及び６０日目に調査来院に訪れることを要請されるであろう。すべての対象は、リードイン期又は無作為化パイロットのパートであるかどうかにかかわらず、６０日目に、要求された再診によって、生存、重篤な有害事象、及び有害事象について査定されるであろう。
[00156]すべての対象は、１日目から１５日目終わりまでに（入院しながら）、及び再診来院によって又は依然として入院している場合には２９日目に、検査室アッセイ、採血を含めた安全性及び効力査定を受けるであろう。
臨床的支援
[00157]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、各調査日に、入院しながら、臨床的支援についての以下の評価基準が査定され且つ記録されるべきである。
入院期間
酸素需要量
非侵襲的人工呼吸器（マスクによる）
人工呼吸器需要（気管内チューブ又は気管切開による）
ＥＣＭＯ需要
[00157]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、各調査日に、入院しながら、臨床的支援についての以下の評価基準が査定され且つ記録されるべきである。
入院期間
酸素需要量
非侵襲的人工呼吸器（マスクによる）
人工呼吸器需要（気管内チューブ又は気管切開による）
ＥＣＭＯ需要
ＷＨＯ順序重症度尺度スコア
[00158]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、ＷＨＯの９ポイント順序尺度査定は、毎日の対象の臨床状態についての最初の査定であろう。毎日、前日に対する最も悪いスコアが記録されるであろう（つまり、３日目に、２日目に対するスコアが２日目として記録される）。順序尺度は以下のとおりである。
[00158]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、ＷＨＯの９ポイント順序尺度査定は、毎日の対象の臨床状態についての最初の査定であろう。毎日、前日に対する最も悪いスコアが記録されるであろう（つまり、３日目に、２日目に対するスコアが２日目として記録される）。順序尺度は以下のとおりである。
ＮＥＷＳスコア
[00159]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、採点システムの基礎を形成する７つの主たる生理学的パラメーターを記録するために、全国早期警告スコア（ＮＥＷＳ）が毎日使用されるであろう。
１．呼吸数
２．酸素飽和度（例えば、ＳｐＯ２）
３．空気又は酸素
４．収縮期血圧
５．脈拍数
６．意識レベル又は新たな錯乱＊
７．体温
ＮＥＷＳスコアは、記録管理の手段として、色付きのＮＥＷＳ採点システム及びＮＥＷＳデイリーチャートを使用して、各調査日に最初の査定として記録されるであろう。
[00159]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、採点システムの基礎を形成する７つの主たる生理学的パラメーターを記録するために、全国早期警告スコア（ＮＥＷＳ）が毎日使用されるであろう。
１．呼吸数
２．酸素飽和度（例えば、ＳｐＯ２）
３．空気又は酸素
４．収縮期血圧
５．脈拍数
６．意識レベル又は新たな錯乱＊
７．体温
ＮＥＷＳスコアは、記録管理の手段として、色付きのＮＥＷＳ採点システム及びＮＥＷＳデイリーチャートを使用して、各調査日に最初の査定として記録されるであろう。
調査集団
[00160]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、調査集団は、ＷＨＯ順序尺度３、４、若しくは５の、室内気でＳｐＯ２＜９４％として規定される又は酸素補給を要する、確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び低酸素血症を有し、このプロトコールの組み入れ及び除外基準によってさらに特徴付けされる入院患者からなるであろう。
[00160]リードイン期及び無作為化期の両方に関して、調査集団は、ＷＨＯ順序尺度３、４、若しくは５の、室内気でＳｐＯ２＜９４％として規定される又は酸素補給を要する、確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び低酸素血症を有し、このプロトコールの組み入れ及び除外基準によってさらに特徴付けされる入院患者からなるであろう。
[00161]無作為化期に関して、分析される対象となる集団は、治療の意図（ＩＴＴ）データセット（すなわち、すべての無作為化された参加者）である。本発明者らは、主要転帰に対して対象ドロップアウトを予想せず、ＴＳＣを受けている通常ケア参加者の「ドロップイン」はないであろう。安全性データセットは、すべての無作為化された参加者を含むであろう。
組み入れ基準
１．室内気でＳｐＯ２＜９４％として規定される又は酸素補給を要する、確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び低酸素血症を有する入院対象。
２．登録の＜７２時間前に、任意の標本におけるＰＣＲ、又は他の商業的若しくは公的な健康状態アッセイによって判定される、検査室で確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染。
３．ベースライン時に３、４、又は５のＷＨＯ順序尺度スコア。
４．登録の時点で、≧１８歳の雄性又は妊娠していない雌性成人。
５．対象（又は法的に権限が与えられた代表者）は、任意の調査手順の開始前に書面のインフォームドコンセントを提供する。
６．計画された調査手順を理解し且つ従うことに合意する。
７．プロトコールによる静脈血の収集に合意する。
８．任意の継続期間の疾病。
９．出産可能な女性は、スクリーニング／ベースライン来院時（１日目）に陰性の血液妊娠検査を有しなければならず、且つ調査薬の最後の投薬後３０日間を通じて避妊の２種の形態を使用することに同意しなければならない。
１．室内気でＳｐＯ２＜９４％として規定される又は酸素補給を要する、確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び低酸素血症を有する入院対象。
２．登録の＜７２時間前に、任意の標本におけるＰＣＲ、又は他の商業的若しくは公的な健康状態アッセイによって判定される、検査室で確定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染。
３．ベースライン時に３、４、又は５のＷＨＯ順序尺度スコア。
４．登録の時点で、≧１８歳の雄性又は妊娠していない雌性成人。
５．対象（又は法的に権限が与えられた代表者）は、任意の調査手順の開始前に書面のインフォームドコンセントを提供する。
６．計画された調査手順を理解し且つ従うことに合意する。
７．プロトコールによる静脈血の収集に合意する。
８．任意の継続期間の疾病。
９．出産可能な女性は、スクリーニング／ベースライン来院時（１日目）に陰性の血液妊娠検査を有しなければならず、且つ調査薬の最後の投薬後３０日間を通じて避妊の２種の形態を使用することに同意しなければならない。
除外基準
１．ベースライン時に、挿管され、人工呼吸器を装着されている。
２．ベースライン時に体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を受けている。
３．重度の臓器機能不全（ＳＯＦＡスコア＞１０）。
４．書面のインフォームドコンセントを提供することができない患者又はＬＡＲ。
５．正常の上限の＞３倍、例えば＞５倍のＡＬＴ／ＡＳＴ。
６．ステージ３（ＭＤＲＤによるｅＧＦＲ）の重度慢性腎疾患、又は透析を要する（すなわち、ｅＧＦＲ＜３０）、又は＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＭＤＲＤ式によるｅＧＦＲ。
７．妊娠又は授乳。
８．７２時間以内の、調査現場ではない別の病院への予想される移転。
９．任意の調査医薬に対するアレルギー。
１０．２４時間生存することが期待されない瀕死の患者。
１．ベースライン時に、挿管され、人工呼吸器を装着されている。
２．ベースライン時に体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を受けている。
３．重度の臓器機能不全（ＳＯＦＡスコア＞１０）。
４．書面のインフォームドコンセントを提供することができない患者又はＬＡＲ。
５．正常の上限の＞３倍、例えば＞５倍のＡＬＴ／ＡＳＴ。
６．ステージ３（ＭＤＲＤによるｅＧＦＲ）の重度慢性腎疾患、又は透析を要する（すなわち、ｅＧＦＲ＜３０）、又は＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＭＤＲＤ式によるｅＧＦＲ。
７．妊娠又は授乳。
８．７２時間以内の、調査現場ではない別の病院への予想される移転。
９．任意の調査医薬に対するアレルギー。
１０．２４時間生存することが期待されない瀕死の患者。
無作為化
[00162]非盲検、ＰＫ／ＰＤ、漸増用量、安全性及び忍容性リードインに参加する対象は、漸増用量形式のＴＳＣを用いた治療に割り当てられるであろう（無作為化されない）。
[00162]非盲検、ＰＫ／ＰＤ、漸増用量、安全性及び忍容性リードインに参加する対象は、漸増用量形式のＴＳＣを用いた治療に割り当てられるであろう（無作為化されない）。
[00163]単施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、アダプティブ、安全性及び効力パイロットに参加する対象は、２：１、又は２つのＴＳＣ用量が調査される対象となる場合には２：２：１の活性体対プラセボ比を有する、選択された最適で安全で且つ忍容性のある生物学的用量のＴＳＣ又はプラセボに無作為化されるであろう。治療への無作為化は、無作為化時に査定される以下の因子：
疾患重症度（ＷＨＯ順序尺度３対４又は５）
登録時の年齢（＜６０歳対≧６０歳）
併存症（以下のもの：高血圧症、糖尿病、又は免疫関連疾患のいずれかの存在対すべての非存在）
によって層化されるであろう。
疾患重症度（ＷＨＯ順序尺度３対４又は５）
登録時の年齢（＜６０歳対≧６０歳）
併存症（以下のもの：高血圧症、糖尿病、又は免疫関連疾患のいずれかの存在対すべての非存在）
によって層化されるであろう。
[00164]調査薬を投与する特定の人は、生理食塩水プラセボと比較して、再構成されたＴＳＣ溶液の橙赤色の着色を考えると非盲検であろう。非盲検の職員は、患者査定を行うことにおいて役割を担わないであろう。
[00165]リードインＰＫ／ＰＤ用量選択期は無作為化されず、一方で後続のパイロット調査は無作為化される。両方の期は、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごと）の投薬を要する。
調査薬
トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）
[00166]トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）は、ＩＶボーラスとして静脈内に投与されるであろう。再構成された薬物の濃度は２０ｍｇ／ｍＬである。
トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）
[00166]トランスクロセチン酸ナトリウム（ＴＳＣ）は、ＩＶボーラスとして静脈内に投与されるであろう。再構成された薬物の濃度は２０ｍｇ／ｍＬである。
[00167]ＴＳＣは、キログラムあたりのミリグラムで、スクリーニングの日に得られた患者のベースライン重量に基づいて投薬される。
プラセボ
[00168]無作為化期に関して、プラセボに無作為化された対象は、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごとに）、彼らがＴＳＣを受けている場合には彼らが受けるであろう容量に整合する容量の生理食塩水のＩＶボーラス注射を受けるであろう。
[00168]無作為化期に関して、プラセボに無作為化された対象は、最高１５日間１日あたり４回（６時間ごとに）、彼らがＴＳＣを受けている場合には彼らが受けるであろう容量に整合する容量の生理食塩水のＩＶボーラス注射を受けるであろう。
併用療法
[00169]この試験に登録された対象は、彼らの主治医の裁量で、任意の従来の治療を受けてもよい。
[00169]この試験に登録された対象は、彼らの主治医の裁量で、任意の従来の治療を受けてもよい。
[00170]この試験への登録前のレムデシビル若しくはロピナビル／リトナビル（カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）（登録商標））を含めた抗ウイルス薬又は他の治療剤（例えば、コルチコステロイド）を用いた療法は許可される。
[00171]書面の方針又は指針による（すなわち、単なる個々の臨床決定ではない）地域の標準ケアが、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、又は他の作用物質を含む場合には、調査の間にこれらの作用物質を継続することが許可されるが、現場による付加的な安全性モニタリングを要することがある。
[00172]調査薬の最初の投薬の７日以内に摂取されたすべての医薬は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に取り込まれるであろう。調査薬の最初の投薬後、ｅＣＲＦに取り込まれる対象となる併用医薬は、昇圧剤、及びＣＯＶＩＤ－１９を特異的に標的にするために与えられる任意の医薬（例えば、抗ウイルス薬及びコルチコステロイド）であろう。
ベースライン評価（－１日目／１日目）
[00173]ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と関連した低酸素血症による入院の時点でソース文書に一般に収集され且つ記録される情報を使用して、調査に対して対象を適格とし得、それゆえ繰り返される必要はない。
[00173]ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と関連した低酸素血症による入院の時点でソース文書に一般に収集され且つ記録される情報を使用して、調査に対して対象を適格とし得、それゆえ繰り返される必要はない。
[00174]インフォームドコンセント処理の完了後、調査コーディネーターは、ソース文書から以下のことを記録するであろう又は以下のことを実施するであろう。
人口統計学
医療歴
バイタルサイン（心拍数、血圧、呼吸数、体温）
全身の検診
１２誘導ＥＣＧ
記録式持続的パルスオキシメトリーによる酸素飽和度（算出されたＳｐＯ２：ＦｉＯ２を用いた）
モニターされる場合、動脈血ガス測定（算出されたＰａＯ２：ＦｉＯ２を用いた）
ＷＨＯの９ポイント順序重症度尺度スコア
ＮＥＷＳスコア（色付きのＮＥＷＳ採点システム及びＮＥＷＳデイリーチャートを使用した）
グラスゴーコーマスコア（供給されたＮＨＳ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｇｌａｓｇｏｗ＆Ｃｌｙｄｅによる）
逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）
ベースライン時に取り込まれるであろう検査室データは：
全血算（ＣＢＣ）
基礎代謝パネル（ＢＭＰ）
クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、クレアチンキナーゼ筋肉－脳（ＣＫ－ＭＢ）、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＬＤＨ）、トロポニン
肝機能検査（ＬＦＴ）又は肝パネル
凝固パネル
血清学パネル
尿検査
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の検査室確定
出産可能な女性に対する血液妊娠検査
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量
免疫学的査定
を含む。ベースライン時のイメージングデータは：
胸部Ｘ線（ＣＴスキャン）
を含むであろう。
医療歴
バイタルサイン（心拍数、血圧、呼吸数、体温）
全身の検診
１２誘導ＥＣＧ
記録式持続的パルスオキシメトリーによる酸素飽和度（算出されたＳｐＯ２：ＦｉＯ２を用いた）
モニターされる場合、動脈血ガス測定（算出されたＰａＯ２：ＦｉＯ２を用いた）
ＷＨＯの９ポイント順序重症度尺度スコア
ＮＥＷＳスコア（色付きのＮＥＷＳ採点システム及びＮＥＷＳデイリーチャートを使用した）
グラスゴーコーマスコア（供給されたＮＨＳ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｇｌａｓｇｏｗ＆Ｃｌｙｄｅによる）
逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）
ベースライン時に取り込まれるであろう検査室データは：
全血算（ＣＢＣ）
基礎代謝パネル（ＢＭＰ）
クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、クレアチンキナーゼ筋肉－脳（ＣＫ－ＭＢ）、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＬＤＨ）、トロポニン
肝機能検査（ＬＦＴ）又は肝パネル
凝固パネル
血清学パネル
尿検査
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の検査室確定
出産可能な女性に対する血液妊娠検査
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量
免疫学的査定
を含む。ベースライン時のイメージングデータは：
胸部Ｘ線（ＣＴスキャン）
を含むであろう。
[00175]すべての組み入れ／除外基準を満たし、インフォームドコンセント処理を完了している対象は、調査に登録されてもよい。
[00176]任される非盲検の臨床看護師及び医師は、次いで以下のことを実施することがある：
投薬前から９６時間までのすべてのＰＫ血液サンプル収集時間を予定する
調査薬のあらゆる投薬前に取られるバイタルサイン
投薬前ＰＫ血液サンプルを収集する（調査薬投与前の時間ゼロ～２分間）
ＩＶボーラス注射によって調査薬（活性体又はプラセボ）を投与する
注射時間の終了を記録する（適当な時計を使用して、時間／分）
以下のようにＰＫ血液サンプル収集を実施する
投薬前ＰＫ血液サンプル収集（調査薬の約２分前）
注射の終了の１分後（±１分 秒）
注射の終了の３０分後（±１分）
注射の終了の１．５時間後（±２分）
注射の終了の３．０時間後（±５分）
注射の終了の６．０時間後（±１０分）
同じ時点での持続的記録式パルスオキシメトリーによる酸素飽和度（ＳｐａＯ２）を記録する
投薬前ＰＫ血液サンプル収集（調査薬の約２分前）
注射の終了の１分後（±１分）
注射の終了の３０分後（±１分）
注射の終了の１．５時間後（±２分）
注射の終了の３．０時間後（±５分）
注射の終了の６．０時間後（±１０分）
各時点に対するＳｐａＯ２：ＦｉＯ２比を算出し且つ記録する
代替的に、ＡＢＧがモニターされる場合には、同じ時点での動脈血ガス測定（ＰａＯ２）による酸素化を記録する
付加的なＰＫ血液サンプル収集
最初の注射の終了の２４時間後（±１時間）
最初の注射の終了の４８時間後（±２時間）
最初の注射の終了の９６時間後（±２時間）
２日目から退院又は２９日目のより早いほうで実施されるべきこと
バイタルサインは、調査薬のあらゆる投薬の前に取られるであろう
患者が入院している間、標的化検診が毎日行われるであろう
１２誘導ＥＣＧは、７、１４、２１、及び２８日目に実施されるであろう
スクリーニング／ベースライン（－１日目／１日目）来院時のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の検査室確定後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量は、７、１４、２１、及び２８日目に査定されるであろう
毎日の持続的記録式パルスオキシメトリーによる酸素飽和度（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２）
ＡＢＧがモニターされる場合、動脈血ガス測定（ＰａＯ２：ＦｉＯ２）
非侵襲的人工呼吸器（マスクによる）；もしあれば、リットル／分単位で、又は人工呼吸器需要（気管内チューブ又は気管切開による）；適用可能な場合、毎日、現在の換気設定
毎日、ＷＨＯ順序重症度尺度スコア
毎日、ＮＥＷＳ（色付きのＮＥＷＳ採点システム及びＮＥＷＳデイリーチャートを使用した）
毎日、グラスゴーコーマスコア（供給されたＮＨＳ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｇｌａｓｇｏｗ＆Ｃｌｙｄｅによる）
毎日、逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）
毎日、ＡＫＩＮ分類
２日目から１５日目終わりまで、及び２９日目（及び、入院している場合には付加的な日）に実施されるべきこと
検査室データ
全血算（ＣＢＣ）
基礎代謝パネル（ＢＭＰ）
肝機能検査（ＬＦＴ）又は肝パネル
凝固パネル（Ｃｏａｇ）
免疫学的査定（Ｉｍｍ）
尿検査
すべての対象は、リードイン期又は無作為化パイロットのパートであるかどうかにかかわらず、６０日目（＋１０日間）に、要求された再診によって、生存、重篤な有害事象、及び有害事象について査定されるであろう。
投薬前から９６時間までのすべてのＰＫ血液サンプル収集時間を予定する
調査薬のあらゆる投薬前に取られるバイタルサイン
投薬前ＰＫ血液サンプルを収集する（調査薬投与前の時間ゼロ～２分間）
ＩＶボーラス注射によって調査薬（活性体又はプラセボ）を投与する
注射時間の終了を記録する（適当な時計を使用して、時間／分）
以下のようにＰＫ血液サンプル収集を実施する
投薬前ＰＫ血液サンプル収集（調査薬の約２分前）
注射の終了の１分後（±１分 秒）
注射の終了の３０分後（±１分）
注射の終了の１．５時間後（±２分）
注射の終了の３．０時間後（±５分）
注射の終了の６．０時間後（±１０分）
同じ時点での持続的記録式パルスオキシメトリーによる酸素飽和度（ＳｐａＯ２）を記録する
投薬前ＰＫ血液サンプル収集（調査薬の約２分前）
注射の終了の１分後（±１分）
注射の終了の３０分後（±１分）
注射の終了の１．５時間後（±２分）
注射の終了の３．０時間後（±５分）
注射の終了の６．０時間後（±１０分）
各時点に対するＳｐａＯ２：ＦｉＯ２比を算出し且つ記録する
代替的に、ＡＢＧがモニターされる場合には、同じ時点での動脈血ガス測定（ＰａＯ２）による酸素化を記録する
付加的なＰＫ血液サンプル収集
最初の注射の終了の２４時間後（±１時間）
最初の注射の終了の４８時間後（±２時間）
最初の注射の終了の９６時間後（±２時間）
２日目から退院又は２９日目のより早いほうで実施されるべきこと
バイタルサインは、調査薬のあらゆる投薬の前に取られるであろう
患者が入院している間、標的化検診が毎日行われるであろう
１２誘導ＥＣＧは、７、１４、２１、及び２８日目に実施されるであろう
スクリーニング／ベースライン（－１日目／１日目）来院時のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の検査室確定後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量は、７、１４、２１、及び２８日目に査定されるであろう
毎日の持続的記録式パルスオキシメトリーによる酸素飽和度（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２）
ＡＢＧがモニターされる場合、動脈血ガス測定（ＰａＯ２：ＦｉＯ２）
非侵襲的人工呼吸器（マスクによる）；もしあれば、リットル／分単位で、又は人工呼吸器需要（気管内チューブ又は気管切開による）；適用可能な場合、毎日、現在の換気設定
毎日、ＷＨＯ順序重症度尺度スコア
毎日、ＮＥＷＳ（色付きのＮＥＷＳ採点システム及びＮＥＷＳデイリーチャートを使用した）
毎日、グラスゴーコーマスコア（供給されたＮＨＳ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｇｌａｓｇｏｗ＆Ｃｌｙｄｅによる）
毎日、逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）
毎日、ＡＫＩＮ分類
２日目から１５日目終わりまで、及び２９日目（及び、入院している場合には付加的な日）に実施されるべきこと
検査室データ
全血算（ＣＢＣ）
基礎代謝パネル（ＢＭＰ）
肝機能検査（ＬＦＴ）又は肝パネル
凝固パネル（Ｃｏａｇ）
免疫学的査定（Ｉｍｍ）
尿検査
すべての対象は、リードイン期又は無作為化パイロットのパートであるかどうかにかかわらず、６０日目（＋１０日間）に、要求された再診によって、生存、重篤な有害事象、及び有害事象について査定されるであろう。
退院又は２９日目の時点での査定
退院又は２９日目の時点で、各対象に対するソース文書の見直しによって、以下の査定が症例報告書に記録されるであろう。
退院又は２９日目の時点で、各対象に対するソース文書の見直しによって、以下の査定が症例報告書に記録されるであろう。
ＷＨＯの９ポイント順序重症度尺度スコア：
ＷＨＯ順序尺度での、入院からの１カテゴリーの改善までの時間
２、４、７、１０、１４、及び２８日目の時点における、ＷＨＯ順序尺度での対象の臨床状態
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目までの順序尺度でのランキングの平均変化
ＷＨＯ順序尺度での、入院からの１カテゴリーの改善までの時間
２、４、７、１０、１４、及び２８日目の時点における、ＷＨＯ順序尺度での対象の臨床状態
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目までの順序尺度でのランキングの平均変化
全国早期警告スコア（ＮＥＷＳ）：
どちらが最初に生じるとしても、退院までの又は≦２の且つ２４時間維持されるＮＥＷＳまでの時間
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目までのＮＥＷＳの変化
どちらが最初に生じるとしても、退院までの又は≦２の且つ２４時間維持されるＮＥＷＳまでの時間
ベースラインから２、４、７、１０、１４、及び２８日目までのＮＥＷＳの変化
酸素化：
最初の２８日間における（２９日目までの）酸素化なしの日数
試験の間の新たな酸素使用の発生率及び継続期間
人工呼吸器、ＥＣＭＯ、非侵襲的換気、及び高流量鼻カニューラ酸素送達使用中の割合、並びに室内気又はベースライン酸素需要量への回復
室内気又はベースライン酸素需要量への回復までの時間
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）使用中の日数
記録式持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比）による血液酸素化
算出されたＰａＯ２：ＦｉＯ２比による、ＴＳＣの最初の投薬の前に、並びにＴＳＣ投与の１分、３０分、１．５時間、３時間、及び６時間後に収集される、連続動脈血ガス測定結果による血液酸素化
最初の２８日間における（２９日目までの）酸素化なしの日数
試験の間の新たな酸素使用の発生率及び継続期間
人工呼吸器、ＥＣＭＯ、非侵襲的換気、及び高流量鼻カニューラ酸素送達使用中の割合、並びに室内気又はベースライン酸素需要量への回復
室内気又はベースライン酸素需要量への回復までの時間
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）使用中の日数
記録式持続的パルスオキシメトリー（ＳｐＯ２：ＦｉＯ２比）による血液酸素化
算出されたＰａＯ２：ＦｉＯ２比による、ＴＳＣの最初の投薬の前に、並びにＴＳＣ投与の１分、３０分、１．５時間、３時間、及び６時間後に収集される、連続動脈血ガス測定結果による血液酸素化
人工呼吸器：
最初の２８日間における（２９日目までの）人工呼吸器なしの日数
試験の間の新たな人工呼吸器使用の発生率及び継続期間
最初の２８日間における（２９日目までの）人工呼吸器なしの日数
試験の間の新たな人工呼吸器使用の発生率及び継続期間
入院期間
２９日目までの入院滞在の長さ
２９日目までのＩＣＵ滞在の長さ
２９日目までの入院滞在の長さ
２９日目までのＩＣＵ滞在の長さ
死亡率
１５日間死亡率
２８日間死亡率
２９日目の時点でのあらゆる原因による死亡率
院内死亡率
６０日目までの死亡率
１５日間死亡率
２８日間死亡率
２９日目の時点でのあらゆる原因による死亡率
院内死亡率
６０日目までの死亡率
その他
グラスゴーコーマスコア
ベースライン、２４及び４８時間、７日目、１５日目の時点での逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）スコア
２８日間の昇圧剤なしの日数
急性腎傷害（ＡＫＩＮ基準によって規定される）の発症
２８日間の新たな腎代替療法（ＲＲＴ）なしの日数（長期ＨＤ中の患者を除く）
以下のものの少なくとも１つとして規定される、２８日目までの生きており且つ呼吸器不全のない患者の割合：
気管内挿管及び人工呼吸器
高流量鼻カニューラによって送達される酸素（≧０．５の送達酸素分画を有する、＞２０Ｌ／分の流速で強化鼻カニューラを介して送達される加熱され加湿された酸素）
非侵襲的陽圧換気
体外式膜型人工肺
臨床的意思決定が資源限界だけによって推進される場合のみ、これらの評価基準のいずれも開始することなく、呼吸器不全の臨床診断
安全性
６０日目までの重篤な有害事象（ＳＡＥ）日数
６０日目までのグレード３及び４の有害事象（ＡＥ）
調査薬注射の中止又は一時停止（任意の理由での）
１日目から１５日目終わりまでの（入院しながら）；及び２９日目（再診可能又は依然として入院している場合）の白血球数、ヘモグロビン、血小板、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、ＡＬＴ、及びＡＳＴの変化
死亡
ＤＶＴ／ＰＥ
神経系障害
呼吸器（急性呼吸器不全、咳、肺炎）
狭心症
敗血症を含めた感染症
注射部位反応
薬物過敏症
グラスゴーコーマスコア
ベースライン、２４及び４８時間、７日目、１５日目の時点での逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）スコア
２８日間の昇圧剤なしの日数
急性腎傷害（ＡＫＩＮ基準によって規定される）の発症
２８日間の新たな腎代替療法（ＲＲＴ）なしの日数（長期ＨＤ中の患者を除く）
以下のものの少なくとも１つとして規定される、２８日目までの生きており且つ呼吸器不全のない患者の割合：
気管内挿管及び人工呼吸器
高流量鼻カニューラによって送達される酸素（≧０．５の送達酸素分画を有する、＞２０Ｌ／分の流速で強化鼻カニューラを介して送達される加熱され加湿された酸素）
非侵襲的陽圧換気
体外式膜型人工肺
臨床的意思決定が資源限界だけによって推進される場合のみ、これらの評価基準のいずれも開始することなく、呼吸器不全の臨床診断
安全性
６０日目までの重篤な有害事象（ＳＡＥ）日数
６０日目までのグレード３及び４の有害事象（ＡＥ）
調査薬注射の中止又は一時停止（任意の理由での）
１日目から１５日目終わりまでの（入院しながら）；及び２９日目（再診可能又は依然として入院している場合）の白血球数、ヘモグロビン、血小板、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、ＡＬＴ、及びＡＳＴの変化
死亡
ＤＶＴ／ＰＥ
神経系障害
呼吸器（急性呼吸器不全、咳、肺炎）
狭心症
敗血症を含めた感染症
注射部位反応
薬物過敏症
主要効力評価項目の分析
[00177]２８日目終わりまでの回復までの時間は、調査の無作為化パートの主要効力評価項目である。３、４、又は５のＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９順序重症度尺度スコアを有する対象が調査に入る。回復の規定を満たすために、対象は、１、２、又は３のＷＨＯ重症度スコアを達成しなければならず、且つ２８日目終わりまで維持される少なくとも１ポイントの改善を有しなければならない。言い換えれば、３のベースラインＷＨＯ尺度スコアを有して調査に入り、１又は２のスコアまで改善する（且つ、２９日目の評価まで維持する）対象は、回復の規定を満たしている。４又は５のベースラインＷＨＯ尺度スコアを有して調査に入り、１、２、又は３のスコアまで改善する（さらに２９日目の評価まで維持する）対象は、回復の規定を満たしている。回復までの時間は、無作為化の日から回復の日まで（回復の日－無作為化の日＋１）計算されるであろう。
[00177]２８日目終わりまでの回復までの時間は、調査の無作為化パートの主要効力評価項目である。３、４、又は５のＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９順序重症度尺度スコアを有する対象が調査に入る。回復の規定を満たすために、対象は、１、２、又は３のＷＨＯ重症度スコアを達成しなければならず、且つ２８日目終わりまで維持される少なくとも１ポイントの改善を有しなければならない。言い換えれば、３のベースラインＷＨＯ尺度スコアを有して調査に入り、１又は２のスコアまで改善する（且つ、２９日目の評価まで維持する）対象は、回復の規定を満たしている。４又は５のベースラインＷＨＯ尺度スコアを有して調査に入り、１、２、又は３のスコアまで改善する（さらに２９日目の評価まで維持する）対象は、回復の規定を満たしている。回復までの時間は、無作為化の日から回復の日まで（回復の日－無作為化の日＋１）計算されるであろう。
[00178]２９日目に実施される評価は、前日（２８日目）の対象のＷＨＯ重症度スコアの査定であることに留意されたい。
グラスゴーコーマスコア（ＧＣＳ）
[00179]グラスゴーコーマスコアは、退院まで、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＮＨＳ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｇｌａｓｇｏｗ ａｎｄ Ｃｌｙｄｅによって確立された標準に従って毎日実施されるであろう。グラスゴーコーマスコアは、目、言葉、及び運動を含めた３つの構成要素のそれぞれの下で選択された総ポイントの加算によって算出されるであろう。目を開く、言葉による応答、及び最善の運動応答に対するスコアが個々に、並びに総スコアが毎日記録されるであろう。グラスゴーコーマスケールを記録するための手順並びにテンプレートは、ウェブサイトｗｗｗ．ｇｌａｓｇｏｗｃｏｍａｓｃａｌｅ．ｏｒｇに記載される。
[00179]グラスゴーコーマスコアは、退院まで、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＮＨＳ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｇｌａｓｇｏｗ ａｎｄ Ｃｌｙｄｅによって確立された標準に従って毎日実施されるであろう。グラスゴーコーマスコアは、目、言葉、及び運動を含めた３つの構成要素のそれぞれの下で選択された総ポイントの加算によって算出されるであろう。目を開く、言葉による応答、及び最善の運動応答に対するスコアが個々に、並びに総スコアが毎日記録されるであろう。グラスゴーコーマスケールを記録するための手順並びにテンプレートは、ウェブサイトｗｗｗ．ｇｌａｓｇｏｗｃｏｍａｓｃａｌｅ．ｏｒｇに記載される。
逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）
[00180]逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）スコアは、６つの臓器系の機能不全の程度に基づく死亡率予測スコアである。スコアは、先行する２４時間の間に測定された最も悪いパラメーターを使用して、入院時及び退院まで２４時間ごとに算出される。個々の系のスコア及び合計は、以下のように記録されるであろう。ＰａＯ２／ＦｉＯ２データが入手不可である場合には、ＳａＯ２／ＦｉＯ２データが代用されてもよい。
[00180]逐次臓器不全査定（ＳＯＦＡ）スコアは、６つの臓器系の機能不全の程度に基づく死亡率予測スコアである。スコアは、先行する２４時間の間に測定された最も悪いパラメーターを使用して、入院時及び退院まで２４時間ごとに算出される。個々の系のスコア及び合計は、以下のように記録されるであろう。ＰａＯ２／ＦｉＯ２データが入手不可である場合には、ＳａＯ２／ＦｉＯ２データが代用されてもよい。
[00181]開示される本発明から逸脱することなく、本化合物及び組成物並びに関連方法の両方に数々の改変及び付加がなされ得ることは、当業者に容易に明らかであろう。
Claims (16)
- 治療を必要とする、低酸素血症を伴うウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法。
- 予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患の結果として生じる低酸素血症の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法。
- 予防及び／又は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患と関連した急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含み、前記拡散増強化合物がＴＳＣである、方法。
- 予防及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる急性呼吸窮迫症候群の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法。
- 予防及び／又は治療を必要とする患者におけるウイルス性又は細菌性呼吸器疾患の結果として生じる多臓器不全の予防及び／又は治療の方法であって、前記患者に拡散増強化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患がインフルエンザである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がコロナウイルス感染症である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が細菌性又はウイルス性肺炎である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散増強化合物が二極性トランスカロテノイド塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散増強化合物が二極性トランスカロテノイド塩であり、シクロデキストリン、例えばガンマ－シクロデキストリンとともに製剤化される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散増強化合物がＴＳＣである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散増強化合物がＩＶ又はＩＭで投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散増強化合物がＴＳＣであり、０．２～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散増強化合物がＴＳＣであり、０．２５～１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- ａ）拡散増強化合物を含む容器、及び
ｂ）０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記拡散増強化合物を投与することによって、ウイルス又は細菌誘導性呼吸器疾患を有する又は有する疑いがある患者を治療するために前記拡散増強化合物を使用するための使用説明書
を備えるキット。
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