JP2019518798A - リポヌクレオチドに基づくａｒｄｓの治療 - Google Patents

リポヌクレオチドに基づくａｒｄｓの治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2019518798A
JP2019518798A JP2019519626A JP2019519626A JP2019518798A JP 2019518798 A JP2019518798 A JP 2019518798A JP 2019519626 A JP2019519626 A JP 2019519626A JP 2019519626 A JP2019519626 A JP 2019519626A JP 2019518798 A JP2019518798 A JP 2019518798A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cdp
composition
choline
ards
dag
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019519626A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019518798A5 (ja
Inventor
イアン・クリストファー・デイビス
Original Assignee
オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション filed Critical オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション
Publication of JP2019518798A publication Critical patent/JP2019518798A/ja
Publication of JP2019518798A5 publication Critical patent/JP2019518798A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

ARDSを処置するための組成物および方法を開示する。特に、医薬的に許容される担体中に、CDP-コリン、CDP-エタノールアミンおよびCDP-ジアシルグリセロール（CDP-DAG）からなる群より選択される1つ、2つまたはそれ以上のシチジン二リン酸（CDP）-コンジュゲート前駆体を含む、ARDSを処置するにおける使用のための組成物を開示する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、2016年6月27日出願の米国仮出願第62/355,096号の利益を主張し、該出願は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
急性呼吸促迫症候群（ARDS、急性肺傷害または急性低酸素性呼吸不全としても知られる）は、肺胞ガス交換の重篤な障害の急性発症により特徴付けられる臨床症候群である。ARDSは、直接肺傷害（感染、毒ガス吸入など）によってまたは外傷、敗血症または他の身体的傷害の間接的な結果として引き起こされる。米国では年間約200,000のヒトARDS症例が生じている。ARDSは、他の動物においても発症し得る。ARDSを発症すると、唯一の処置選択肢は、ICUにおける非特異的な支持管理である。現在、ARDSの何らかの形態を有するヒト患者の約40％が死亡し、さらに多くの患者は、肺機能に深刻な障害が残り、クオリティ・オブ・ライフが低下する。
インフルエンザは、米国における年間ヒト死亡者数の第8位の主要原因であり、年間約200,000人の入院および30,000人を超える死亡の原因となっている。インフルエンザはまた、著しいパンデミックの可能性を有する。例えば、1918年の「スペイン風邪」パンデミックは、世界中で5000万人超が死亡した。インフルエンザはまた、生物兵器戦争およびバイオテロ薬としての可能性を有する。重症インフルエンザの患者の約20％は、ARDSを発症し、これは予後不良と関係する。重症インフルエンザのARDSへの進行を予防するか、遅延させるかまたは管理することができる新しい処置が極めて必要とされており、これはまた、他の原因によるARDSに当てはまる。
主にリン脂質から構成される肺サーファクタントは、正常な肺機能に不可欠であり、II型肺胞（ATII）細胞により合成される。リン脂質はまた、細胞および細胞小器官の代謝および機能の多くの他の側面に不可欠である。ARDS患者からの気管支肺胞洗浄液（BALF）のリン脂質含有量は、しばしば低いが、この影響の根底にある機構は定義されていない。人工サーファクタント（例えば、Survanta）の肺内への直接投与は、ヒトにおける新生児呼吸促迫症候群（新生児RDS）の処置において極めて有効である。しかしながら、ヒトARDS患者におけるサーファクタント補充療法の最近の試験は、決定的ではなかったかまたは利益を示さなかった。
インフルエンザ誘発性ARDSの発症は、ATII細胞におけるリン脂質の合成のためのリン脂質およびシチジン二リン酸（CDP）-コンジュゲートリポヌクレオチド前駆体のレベル低下により生じることが本明細書で示されている。これは、BALFサーファクタントリン脂質含有量の減少を伴う。開示のデータは、インフルエンザ感染が、ATII細胞によるリン脂質合成のためのCDP-コンジュゲートリポヌクレオチド前駆体の合成の減少を生じることを示す。これは、該細胞のインフルエンザウイルス感染および／または該細胞における複製の結果として直接的に、または該細胞上で作用するウイルス感染への応答において他の細胞で誘導される現在公知であるかまたは将来発見される宿主因子の影響の結果として間接的に、生じ得る。したがって、本明細書に開示のように、傷害または疾患の発生前後いずれかでのリポヌクレオチドのCDP-コリン、CDP-エタノールアミン、CDP-ジアシルグリセロール（CDP-DAG）、またはそれらの任意の組合せでの補給は、リポヌクレオチド合成の減少により生じるリン脂質合成の遮断を迂回でき、これにより、細胞の正常なリン脂質産生を遅延させるおよび／または完全に阻害する傷害の影響を受けやすい細胞においてATII細胞リン脂質合成を改善させる。この補給は、ATII細胞およびサーファクタントリン脂質レベルを増加させ、これによりATII細胞および肺機能の向上を促進させ得る。これは、インフルエンザ感染対象体におけるARDSの発症を予防するかまたは遅延させるか、あるいは進行中のARDSの重症度を低下させ、そしてこれによりインフルエンザ生存率を増加させ、ARDSおよび機械的換気に関連する長期臨床後遺症の発生率および重症度を減少させる。これらは、肺機能低下、肺線維症、うつ病、外傷後ストレス障害、および当業者に公知の他のものを含むが限定されない。BALFサーファクタントレベルの同様の減少が、他の障害により引き起こされるARDSについて説明されているため、この療法は、様々な送達形式における一般的な患者転帰利益およびARDSに対する広い適用性を有し得る。
これらの脂質に焦点を当てる更なる理由は、それらが細胞および細胞小器官の代謝および機能の多くの他の側面に不可欠であるということである。ATII細胞は、高い代謝活性を有し、それ故にエネルギー産生についてのミトコンドリア（Mi）機能に極めて依存する。Mi機能は、他の肺細胞にも重要である。Mi膜は、大量のリン脂質を含有し、これは、正常なMiの構造および機能を維持するのに重要な役割を果たす。したがって、リン脂質合成の変化はまた、Miの生存率、機能およびATP産生を害し得る。これは、ATII細胞機能に影響を及ぼす。Miリン脂質組成物の変化はまた、マイトファジー、Mi依存性ATII細胞アポトーシス、Mi DNAの放出を促進し得て、これらは、炎症誘発性作用を有し得て、ARDSの発症に寄与し得る。本明細書に開示されるデータは、インフルエンザ誘発性ARDSの発症が、ATII細胞における酸化的リン酸化の調節異常および異常ミトコンドリア（Mi）形態に関連し、これはCDP-コリンでの処置により回復し得ることを示す。したがって、本明細書に開示のように、リポヌクレオチドのCDP-コリン、CDP-エタノールアミン、CDP-DAG、またはそれらの任意の組合せでの補給は、リポヌクレオチド合成の減少により生じるリン脂質合成の遮断を迂回でき、これにより、ATII細胞、および／または細胞の正常なリン脂質産生を遅延させる、害するおよび／または完全に阻害する傷害の影響を受けやすい他の肺細胞においてMiの構造および機能を改善させる。
公知であるかまたは将来発見されるすべての肺細胞におけるすべての他の細胞小器官の形質膜および脂質膜は、該細胞小器官の正常な機能に不可欠である、大量のリン脂質を含有すると予想される。したがって、リン脂質合成の変化は、形質膜および細胞小器官膜の完全性および機能を害する。これは、ATII細胞および他の肺細胞の機能および生存率に影響を及ぼす。したがって、化学修飾を有するまたは有しないリポヌクレオチドのCDP-コリン、および／またはCDP-エタノールアミン、および／またはCDP-DAGでの補給は、リポヌクレオチド合成の減少により生じるリン脂質合成の遮断を迂回でき、これにより、細胞の正常なリン脂質産生を遅延させるおよび／または完全に阻害する傷害の影響を受けやすい細胞においてATII細胞および他の肺細胞形質膜および細胞小器官の構造および機能を改善させる。
したがって、ARDSの発症を予防するか、遅延させるか、またはARDSを処置するための組成物および方法を開示する。例えば、医薬的に許容される担体中に、CDP-コリン、CDP-エタノールアミン、およびCDP-DAGからなる群より選択される1つ、2つまたはそれ以上のシチジン二リン酸（CDP）-コンジュゲート前駆体を含有する組成物を開示する。
DAGは、エステル結合を介してグリセロール分子と共有結合する2つの脂肪酸（アシル）鎖からなるグリセリドである。2つの可能な形態1,2-ジアシルグリセロールおよび1,3-ジアシルグリセロールが存在する。いくつかの実施態様において、CDP-DAGは、短鎖脂肪酸（6個未満の炭素を含有する脂肪族末端を有する）、中鎖脂肪酸（6〜12個の炭素を含有する脂肪族末端を有する）、長鎖脂肪酸（13〜21個の炭素を含有する脂肪族末端を有する）、または超長鎖脂肪酸（22個超の炭素を含有する脂肪族末端を有する）に由来するアシル鎖を含有する。脂肪酸は、天然起源のものであってもよく、または当業者に公知の任意の方法に従って化学合成により生成されたものであってもよい。いくつかの実施態様において、2つのアシル鎖は、1,2位にある。いくつかの実施態様において、2つのアシル鎖は、1,3にある。いくつかの実施態様において、両アシル鎖は、同じ長さである（同じ数の炭素を含有する）。いくつかの実施態様において、2つのアシル鎖は、異なる長さである。いくつかの実施態様において、CDP-DAGのDAG成分のアシル鎖の一方または両方は、モノ不飽和である（シスおよび／またはトランス配置に1つの二重結合を含有する）。いくつかの実施態様において、CDP-DAGのDAG成分のアシル鎖の一方または両方は、ポリ不飽和である（シスおよび／またはトランス配置に2つ以上の二重結合を含有する）。いくつかの実施態様において、CDP-DAGのDAG成分のアシル鎖の一方または両方は、飽和である（二重結合を含有しない）。いくつかの実施態様において、アシル鎖の一方または両方は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDP-コリンのCDP成分は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDP-エタノールアミンのCDP成分は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDP-DAGのCDP成分は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDP-コリンのコリン成分は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDP-エタノールアミンのエタノールアミン成分は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDP-DAGのグリセロール成分は、化学修飾されている。化学修飾は、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、フルオロフォアとのコンジュゲーション、および当業者に公知の他の修飾を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、CDPおよび／またはコリンの異なる化学修飾を有するかまたは有しない2つ以上のCDP-コリン前駆体の混合物は、組み込まれ得る。
いくつかの実施態様において、CDPおよび／またはエタノールアミン鎖の異なる化学修飾を有するかまたは有しない2つ以上のCDP-エタノールアミン前駆体の混合物は、組み込まれ得る。
いくつかの実施態様において、CDPおよび／またはアシル鎖の異なるアシル化または化学修飾を有するかまたは有しない2つ以上のCDP-DAG前駆体の混合物は、組み込まれ得る。
いくつかの実施態様において、CDP-コンジュゲート前駆体は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0 ng/kgを含む、少なくとも0.1 ng/kgの単位用量で集合的に存在する。
いくつかの実施態様において、CDP-コリンおよび／またはCDP-エタノールアミンおよび／またはCDP-DAGは、等しい濃度または割合で存在する。いくつかの実施態様において、CDP-コンジュゲート前駆体の少なくとも2つは、等しい濃度または割合で存在し、第3のCDP-コンジュゲート前駆体（これは存在しなくてもよい）より高くても低くてもよい。いくつかの場合において、CDP-コンジュゲート前駆体の1つは、他のCDP-コンジュゲート前駆体の一方または両方より少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9または10倍高い濃度または割合で存在する。
開示の組成物は、他の活性および不活性な成分をさらに含有し得る。例えば、いくつかの実施態様において、組成物は、更なる脂質部分、ヌクレオチド、有機酸、アミノ酸または糖を含有し得る。
1つ以上のインフルエンザウイルス株に感染する前に予防として、CDP-コリン、CDP-エタノールアミン、CDP-DAG、およびそれらの組合せからなる群より選択されるCDP-コンジュゲート前駆体を含む、有効量の組成物を対象体に投与することを含む、対象体においてARDSの発症を予防するための方法もまた開示する。
対象体が1つ以上のインフルエンザウイルス株に感染した後であるが、該対象体がARDSを発症する前に、CDP-コリン、CDP-エタノールアミン、CDP-DAG、およびそれらの組合せからなる群より選択されるCDP-コンジュゲート前駆体を含む、有効量の組成物を対象体に投与することを含む、対象体においてARDSの発症を予防するための方法もまた開示する。
CDP-コリン、CDP-エタノールアミン、CDP-DAG、およびそれらの組合せからなる群より選択されるCDP-コンジュゲート前駆体を含む、有効量の組成物を対象体に投与することを含む、対象体においてARDSを処置するための方法もまた開示する。
開示の方法は、直接肺傷害（感染、毒ガス吸入、癌、酸吸引、胸部外傷など）によってまたは他の身体部位への外傷、敗血症、虚血／再灌流、外科手術もしくは他の原因の間接的な結果として引き起こされる（表1参照）、任意の形態のARDSの発症を予防するか、遅延させるか、またはARDSを処置するために用いられ得る。いくつかの場合において、ARDSは、インフルエンザまたは他呼吸器のウイルス、細菌もしくは真菌感染により引き起こされる。
いくつかの場合において、対象体は、臨床的に正常と見なされる約550〜750 mmHg（≦100 kPa）のPaO2/FiO2の比を有する。あるいは、対象体は、92％超の動脈O2飽和を有する。他の場合において、他の場合において、対象体は、正常な肺コンプライアンスを有し、現在または将来のX線撮影、CTスキャン、磁気共鳴画像法、または他の画像診断法による非心原性肺浮腫の証拠を有しない。いくつかの場合において、健全な医学的判断は、インフルエンザ感染および／またはARDSの発症の危険性増加に関連する併存疾患（I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、妊娠、癲癇、既存の肺疾患、既存の心血管疾患、既存の腎疾患、またはARDSを発症する危険性の増加に関連していると現在分かっているかまたは将来特定される他の併存疾患を含むが、これらに限定されない）を有する結果として、対象体が予防的処置を必要とすることを指示し得る。他の場合において、対象体は、必須要因の利用可能性を維持するために、インフルエンザウイルス、インフルエンザ感染対象体またはARDSの他の公知の原因への曝露の危険性の増加の結果として、臨床的に正常であるが、予防的処置を必要とし得る。
いくつかの場合において、対象体は、約201〜300 mmHg（≦39.9 kPa）、101〜200 mmHg（≦26.6 kPa）または≦100 mmHg（≦13.3 kPa）のPaO2/FiO2の比を有する。いくつかの場合において、対象体は、300 mmHg未満、200 mmHg未満または100 mmHg未満のPaO2/FiO2の比を有する。これらの3つのカテゴリーは、現在ベルリン基準により臨床的に定義されるように、軽度、中等度、重度のARDSに対応する。他の場合において、対象体は、臨床的に中等度に異常と見なされる約300〜550 mmHg（≦73.3 kPa）のPaO2/FiO2の比を有し得る。あるいは、対象体は、92％未満の動脈O2飽和を有する。他の場合において、対象体は、正常な肺コンプライアンスを有するか、または現在または将来のX線撮影、CTスキャン、磁気共鳴画像法、または他の画像診断法による非心原性肺浮腫の証拠を有しない。対象体は、臨床的または実験的状況いずれかにおいてARDSの存在および重症度に関連することが見出されているかまたは見出されるであろう他の手段（肺胞液クリアランスの障害、肺および／または血液における炎症誘発性サイトカイン、ケモカインおよび他の炎症性メディエーターの増加、肺および／または血液における抗炎症性サイトカイン、ケモカインおよび他の炎症性メディエーターの減少、肺および／または血液における白血球の増加、ならびに肺組織における細胞死の増加を含むが、これらに限定されない）において変化を示し得る。
開示の組成物は、例えば静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、肺内滴下により、または吸入（例えばエアゾル化乾燥粉末または噴霧液滴）により経口投与され得る。異なる経路により送達される組成物は、異なる製剤を含有し得る。
いくつかの実施態様において、方法は、サーファクタント療法で対象体を処置することをさらに含む。いくつかの実施態様において、方法は、気管挿管、気管切開術、気管開口術、呼気終末陽圧を伴うまたは伴わない機械的換気、腹臥もしくは仰臥位、酸素補給、一酸化窒素、体外式膜型人工肺、βアドレナリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、コルチコステロイドおよび他の抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、サイトカイン、任意の供給源からの幹細胞、静脈内液、全血もしくは血液成分、非経腸もしくは経腸栄養製剤、血管拡張剤、血管収縮剤、利尿剤、インスリンもしくは他の合成もしくは天然ホルモン、またはそれらの任意の組合せ、または将来臨床的および／または実験的状況において有益と見出される他のいかなる処置で対象体を処置することをさらに含む。
本発明の1つ以上の実施態様の詳細を図面および下記において示す。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
図1は、ATII細胞DPPC（16：0/16：0）サーファクタントに対する感染の影響を示す図である。#＝P＜0.001。 図2は、ATII細胞DPPG（16：0/16：0）サーファクタントに対する感染の影響を示す図である。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。 図3は、ATII細胞PE（16：0/18：2）サーファクタントに対する感染の影響を示す図である。#＝P＜0.001。 図4は、BALFリン脂質グリセロールに対する感染の影響を示す図である。#＝P＜0.001。 図5は、CDP-コリン（Kennedy）経路によるDPPC合成示す概略図である。 図6は、ATII細胞DAG（18：1/18：2）に対する感染の影響を示す図である。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。 図7は、ATII細胞コリン-P（18：1/18：2）に対する感染の影響を示す図である。 図8は、ATII細胞CDP-コリンに対する感染の影響を示す図である。 図9は、治療アプローチ示す概略図である。 図10は、時間（感染後の日数）の関数としてマウスO2 SATSに対するCDP-コリン処置（▲）の影響を示す図である。#＝P＜0.001。 図11は、時間（感染後の日数）の関数としてマウス活動性（rmp/マウス）に対するCDP-コリン処置（▲）の影響を示す図である。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。 図12は、マウスO2 SATSに対する5日目のみのCDP-コリン処置の影響を示す棒グラフである。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。 図13は、マウスO2 SATSに対する製剤処置の影響を示す棒グラフである。#＝P＜0.001。 図14は、ATII細胞ラメラ体の超微細構造（サーファクタント脂質およびタンパク質から構成される）に対するCDP-コリン処置の影響を示す3つの透過型電子顕微鏡写真のグループである。 図15は、ATII細胞ミトコンドリア（Mi）の超微細構造に対するインフルエンザ感染の影響を示す3つの透過型電子顕微鏡写真のグループである。
用語「対象体」は、投与または処置の標的である個体を指す。対象体は、脊椎動物、例えば哺乳類または鳥類であり得る。したがって、対象体は、ヒトまたは獣医患者であり得る。用語「患者」は、臨床医、例えば医師または獣医、ならびに看護師、医師の助手および薬剤師を含む他の関連する医療従事者の処置を受けている対象体を指す。
用語「治療上有効な」は、用いられる組成物の量が疾患または障害の1つ以上の原因、症状および／または臨床徴候を改善するのに十分な量であることを指す。このような改善は、減少または変化のみを必要とし、必ずしも排除を必要としない。
用語「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、合理的なリスク・ベネフィット比と釣り合う、化合物、物質、組成物および／または投与形態を指す。
用語「担体」は、化合物または組成物と組み合せるとき、その意図される使用または目的のために製造、貯蔵、投与、送達、有効性、選択性、または化合物または組成物のその他の特徴を助けるかまたは容易にする化合物、組成物、物質または構造物を意味する。例えば、担体は、活性成分の何らかの分解を最小限にするようにおよび対象体における何らかの有害な副作用を最小限にするように選択され得る。
用語「処置」は、疾患、病態または障害を治癒、改善、安定化または予防することを意図した患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち疾患、病態または障害の改善を特に目的とする処置を含み、また原因的治療、すなわち関連する疾患、病態または障害の原因の除去を目的とする処置も含む。また、この用語は、緩和的治療、すなわち疾患、病態または障害の治癒よりもむしろ症状および／または臨床徴候の軽減のために設計された処置；予防的治療、すなわち関連する疾患、病態または障害の発症を最小限にするかまたは部分的もしくは完全に抑制することを目的とする処置；ならびに指示的治療、すなわち関連する疾患、病態または障害の改善を目的とする別の特定の療法を補うためにもちられる処置を含む。
開示の方法は、直接肺傷害（感染、毒ガス吸入、癌、酸吸引、胸部外傷など）によってまたは他の身体部位への外傷、敗血症、虚血／再灌流もしくは外科手術の間接的な結果として引き起こされ得る、あらゆる形態のARDSを予防または処置するために用いられ得る。いくつかの場合において、ARDSは、インフルエンザまたは他の呼吸器のウイルス、細菌もしくは真菌感染により引き起こされる。
いくつかの実施態様において、開示の方法は、心原性肺浮腫、肺の外傷および／または出血、肺虚血または肺塞栓を処置するために用いられ得る。更なる原発性ARDS適応症および非ARDS用途を表1に記載する。
開示の方法のARDS関連癌は、直接的または間接的にARDSの形態をもたらす非制御型増殖、侵襲または転移を経験している対象体におけるあらゆる細胞であり得る。いくつかの場合において、癌は、肺における原発性または続発性癌である。いくつかの場合において、癌は、肺に存在しないが、癌または癌の処置は、肺への傷害を引き起こす。
いくつかの態様において、癌は、放射線治療が現在用いられている任意の新生物または腫瘍であり得る。あるいは、癌は、標準方法を用いる放射線治療に十分感受性でない新生物または腫瘍であり得る。したがって、癌は、肉腫、リンパ腫、白血病、癌腫、芽細胞腫または胚細胞腫瘍であり得る。開示の組成物が処置するために用いられ得る癌の代表的であるが非制限的なリストは、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、菌状息肉症、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、頭頚部癌、頭頚部扁平上皮癌、腎臓癌、肺癌、例えば小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、神経芽腫/神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝癌、黒色腫、口腔、咽喉、喉頭および肺の扁平上皮細胞癌腫、結腸癌、子宮頚癌、子宮頚部癌腫、乳癌、上皮癌、腎癌、尿生殖器癌、肺癌、食道癌腫、頭頚部癌腫、大腸癌、造血器癌；精巣癌；結腸および直腸癌、前立腺癌、ならびに膵癌を含む。
シチジン二リン酸-コリン（CDP-コリン）は、酵素CTP：ホスホコリンシチジルトランスフェラーゼ-α（pcyt1a）により触媒される可逆性反応における無機ピロリン酸の生成を伴うシチジン-5'-トリホスフェートおよびホスホコリンから合成される天然化合物である。CDP-エタノールアミンは、酵素CTP-ホスホエタノールアミンシチジルトランスフェラーゼ（pcyt2）により触媒される可逆性反応における無機ピロリン酸の生成を伴うシチジン-5'-トリホスフェートおよびホスホエタノールアミンから合成される。
CDP-コリンの分子構造は、以下に示される。
CDP-エタノールアミンの分子構造は、以下に示される。
CDP-DAGの分子構造は、以下に示される。
および
これらの構造において、Rは、CDP-DAGのグリセロール部分への様々な長さのアシル鎖への結合点を示す。
開示の組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて治療上用いられ得る。「医薬的に許容される」は、生物学的にまたはそのほかの点で望ましくないものでない物質、すなわち何ら望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく核酸またはベクターと共に対象体に投与され得る物質を意味する。担体は、当業者に周知のように、活性成分の任意の分解を最小限にし、対象体における任意の有害な副作用を最小限にするように当然ながら選択される。
医薬的担体は、当業者に公知である。これらは、最も典型的には、滅菌水、生理食塩水、生理学的pHの緩衝液などの溶液を含む、ヒトまたは動物への薬物の投与のための標準的な担体である。組成物は、筋肉内または皮下投与され得る。他の化合物は、当業者によって用いられる標準的な手順に従って投与される。
医薬組成物は、選択した分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤などを含み得る。医薬組成物はまた、1つ以上活性成分、例えば抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤、ワクチン抗原、アジュバントおよびDAMPを含み得る。
経腸および／または非経腸投与のための製剤は、水性または非水性溶液、懸濁液および乳液を含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸である。水性担体は、生理食塩水および緩衝媒体を含む、水、アルコール性／水性溶液、乳液または懸濁液を含む。経腸および非経腸ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、グルコースまたは不揮発性油を含む。静脈内ビヒクルは、液体および栄養補充物、電解質補充物（例えばリンゲルデキストロースに基づくもの）などを含む。粘膜ビヒクルは、滅菌水性またまたは非水性溶液、懸濁液および乳液を含む。例としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、グルコース、不揮発性油、プロピレングリコールなどが挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスなどの防腐剤および他の添加物も存在し得る。
組成物のいくつかは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸との反応により形成されるか、または無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ならびに有機塩基、例えばモノ-、ジ-、トリアルキルおよびアリールアミンおよび置換エタノールアミンとの反応により形成される、医薬的に許容される酸または塩基付加塩として投与される可能性があり得る。
医薬組成物を含む本明細書に開示の組成物は、所望の処置が、予防的であるか、インフルエンザ感染者および／または他の危険性のある者におけるARDSの発症を防止するためであるか、またはARDSの患者の急性処置のためであるかに応じて多くの方法で投与され得る。例えば、開示の組成物を、ARDSの予防または防止のために散剤または錠剤の形態で経口投与し得て、またはARDSの処置のために静脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、腔内、または経皮投与し得る。医薬グレードの組成物を、適切な用量の活性成分、添加剤、ならびに嚥下を容易にする、および／または活性成分の放出率を制御するため、および有効期間を延ばすためのコーティングを含む、配合錠として経口投与し得る。医薬グレードの組成物を、液体の懸濁液または乳液として経口投与し得る。医薬グレードの組成物を、非経腸的に（例えば、適切な担体および安定化剤と共に静脈内）、筋肉内注射により、腹腔内注射により、経皮的に、体外に、眼に、経膣的に、直腸に、鼻腔内に、局所的になど（局所鼻腔内投与または吸入による投与を含む）投与し得る。
一実施態様において、開示の組成物を、約0.1 ng〜約100 g/kg体重、約10 ng〜約50 g/kg体重、約100 ng〜約1 g/kg体重、約1μg〜約100 mg/kg体重、約1μg〜約50 mg/kg体重、約1 mg〜約500 mg/kg体重；および約1 mg〜約50 mg/kg体重の非経腸投与と等しい用量で投与する。あるいは、治療的効果を達成するために投与される開示の組成物の量は、体重1 kg当たり約0.1 ng、1 ng、10 ng、100 ng、1μg、10μg、100μg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、500 mgまたはそれ以上である。
本発明の多くの実施態様を説明した。しかしながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなくさまざまな改変がなされることを理解されよう。したがって、他の実施態様は、特許請求の範囲内である。
実施例1：
図1は、ATII細胞DPPC（16：0/16：0）サーファクタントに対する感染の影響を示す図である。#＝P＜0.001。
図2は、ATII細胞DPPG（16：0/16：0）サーファクタントに対する感染の影響を示す図である。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。
図3は、ATII細胞PE（16：0/18：2）サーファクタントに対する感染の影響を示す図である。#＝P＜0.001。
図4は、BALFリン脂質グリセロールに対する感染の影響を示す図である。#＝P＜0.001。
図5は、CDP-コリン（Kennedy）経路によるDPPC合成示す概略図である。
図6は、ATII細胞DAG（18：1/18：2）に対する感染の影響を示す図である。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。
図7は、ATII細胞コリン-P（18：1/18：2）に対する感染の影響を示す図である。
図8は、ATII細胞CDP-コリンに対する感染の影響を示す図である。
図9は、治療アプローチ示す概略図である。
図10は、時間（感染後の日数）の関数としてマウスO2 SATSに対するCDP-コリン処置（▲）の影響を示す図である。#＝P＜0.001。
図11は、時間（感染後の日数）の関数としてマウス活動性（rmp/マウス）に対するCDP-コリン処置（▲）の影響を示す図である。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。
図12は、マウスO2 SATSに対する5日目のみのCDP-コリン処置の影響を示す棒グラフである。*＝P＜0.05、#＝P＜0.001。
CDP-コリンは、酸素化を改善した。SaO2は、約85％から約96％へ増加した。これは、PaO2において約65 mmHgから約85 mmHgへ増加することと等しい。それは、血液のO2運搬能（CaO2）において約88％から約97％の正常へ増加することとも等しい。96％のSaO2または96％のPaO2患者は、更なる処置を必要としない。CDP-コリンは、心機能を改善し、良好な肺機能および肺浮腫の減少をもたらす。単回投与処置の感染後期に対する影響は、感染期間を通じて毎日の処置の影響と同じくらい良い。
実施例2：
表2は、CDP-コンジュゲート前駆体組合せの影響を示す。
実施例3：
図14は、ATII細胞ラメラ体の超微細構造（サーファクタント脂質およびタンパク質から構成される）に対するCDP-コリン処置の影響を示す3つの透過型電子顕微鏡写真のグループである。モック感染コントロールと比較して、インフルエンザA/WSN/33（H1N1）-感染マウスからのATII細胞におけるラメラ体は、より小さく、ラメラ体の障害がある。CDP-コリン処置は、ラメラ体形態を改善する。CDP-コリン-処置マウスからのATII細胞におけるMiはまた、より電子密度が高く、より正常なクリステを有する。
実施例4：
図15は、ATII細胞ミトコンドリア（Mi）の超微細構造に対するインフルエンザ感染の影響を示す3つの透過型電子顕微鏡写真のグループである。モック感染コントロール（左）と比較して、A/WSN/33（H1N1）-感染マウス（中央）からのATII細胞におけるMiは、より数が少なく、より電子密度が低く、膜およびクリステの障害がある。CDP-コリンで処置したA/WSN/33（H1N1）-感染マウスからのATII細胞におけるMiは、正常な形態を示す。
実施例5：
表3は、肺機能に対するインフルエンザ感染および経口リポヌクレオチド処置の影響を示す。
表4は、ATII細胞超微細構造に対するインフルエンザ感染およびCDP-コリン処置の影響を示す。
表5は、肺炎症に対するインフルエンザ感染およびCDP-コリン処置の影響を示す。
表6は、ミトコンドリア機能に対するインフルエンザ感染およびCDP-コリン処置の影響を示す。
他に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、開示される発明が属する分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される刊行物およびそれらが引用される材料は、出典明示により具体的組み込まれる。
当業者は、本明細書に記載の発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識し、または日常的な実験のみを用いて確認できるだろう。このような等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (20)

  1. 医薬的に許容される担体中に、CDP-コリン、CDP-エタノールアミンおよびCDP-ジアシルグリセロール（CDP-DAG）からなる群より選択される2つ以上のシチジン二リン酸（CDP）-コンジュゲート前駆体を含む、組成物。
  2. 医薬的に許容される担体中にCDP-コリンおよびCDP-DAGを含む、請求項1に記載の組成物。
  3. 医薬的に許容される担体中本質的にCDP-コリンおよびCDP-DAGからなる、請求項1に記載の組成物。
  4. CDP-コリンおよびCDP-DAGが、等しい濃度で存在する、請求項2または3に記載の組成物。
  5. 医薬的に許容される担体中にCDP-コリン、CDP-エタノールアミンおよびCDP-DAGを含む、請求項1に記載の組成物。
  6. CDP-コリン、CDP-エタノールアミンおよびCDP-DAGが、等しい濃度で存在する、請求項5に記載の組成物。
  7. CDP-コンジュゲート前駆体が、少なくとも0.1 ng/kg体重の濃度で集合的に存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. CDP-コンジュゲート前駆体が、メチル化、エステル化、アミド化、ニトロ化、ニトロシル化、酸化、硫酸化、アセチル化、アルコーリシス、アシドリシス、ビオチン化、およびフルオロフォアコンジュゲーションからなる群より選択される1つ以上の化学修飾を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 対象体において急性呼吸促迫症候群（ARDS）を処置するための方法であって、CDP-コリン、CDP-エタノールアミン、CDP-ジアシルグリセロール（CDP-DAG）、およびそれらの組合せからなる群より選択される1つ以上のシチジン二リン酸（CDP）-コンジュゲート前駆体を含む、有効量の組成物を対象体に投与することを含む、方法。
  10. 組成物が、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項9に記載の方法。
  11. 組成物が、静脈内、経口、または吸入により投与される、請求項9または10に記載の方法。
  12. ARDSが、直接肺傷害により引き起こされる、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 直接肺傷害が、ウイルス、細菌または真菌感染；毒ガス吸入；肺癌；化学療法；酸吸引；および胸部外傷からなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
  14. 感染が、インフルエンザを含む、請求項13に記載の方法。
  15. ARDSが、他の身体部位への外傷の間接的な結果により引き起こされる、請求項9〜14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 外傷が、敗血症、虚血／再灌流および外科手術からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
  17. サーファクタント療法で対象体を処置することをさらに含む、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 1つ以上のインフルエンザウイルス株に感染する前に、組成物が対象体に投与される、請求項9〜17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 対象体が1つ以上のインフルエンザウイルス株に感染した後であるが、該対象体がARDSを発症する前に、組成物が投与される、請求項9〜17のいずれか一項に記載の方法。
  20. 対象体がARDSを発症した後に、組成物が投与される、請求項9〜17のいずれか一項に記載の方法。
JP2019519626A 2016-06-27 2017-06-27 リポヌクレオチドに基づくａｒｄｓの治療 Pending JP2019518798A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662355096P 2016-06-27 2016-06-27
US62/355,096 2016-06-27
PCT/US2017/039545 WO2018005527A1 (en) 2016-06-27 2017-06-27 Liponucleotide-based therapy for ards

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019518798A true JP2019518798A (ja) 2019-07-04
JP2019518798A5 JP2019518798A5 (ja) 2020-08-06

Family

ID=60786443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019519626A Pending JP2019518798A (ja) 2016-06-27 2017-06-27 リポヌクレオチドに基づくａｒｄｓの治療

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10874684B2 (ja)
EP (2) EP3474853A4 (ja)
JP (1) JP2019518798A (ja)
KR (1) KR20190022682A (ja)
CN (1) CN109475554A (ja)
AU (1) AU2017289278A1 (ja)
CA (1) CA3029005A1 (ja)
SG (1) SG11201811595SA (ja)
WO (1) WO2018005527A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005527A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Ohio State Innovation Foundation Liponucleotide-based therapy for ards
US11154621B2 (en) 2017-06-27 2021-10-26 Ohio State Innovation Foundation Liponucleotide-based therapy for COPD
EP4125857A4 (en) * 2020-03-31 2024-04-17 Diffusion Pharmaceuticals Llc USE OF DIFFUSION-ENHANCING COMPOUNDS TO TREAT VIRAL AND BACTERIAL RESPIRATORY DISEASES
EP4142709A4 (en) * 2020-05-01 2024-05-22 Irazu Bio METHODS OF TREATING VIRAL RESPIRATORY INFECTIONS BY ADMINISTRATION OF FATTY ACID COMPOSITIONS
WO2023173043A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Pegylated serp-1 protein treatment improves outcomes after sars-cov-2 infection
WO2023177995A2 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Ohio State Innovation Foundation Cdp-choline a host-directed therapeutic for disease caused by sars cov-2 infection

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386078A (en) * 1980-03-03 1983-05-31 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for preventing phospholipid degradation and free fatty acid proliferation
JPH02500372A (ja) * 1987-10-28 1990-02-08 プロ‐ニューロン，インコーポレーテッド アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用
US20030181353A1 (en) * 1998-08-03 2003-09-25 Nyce Jonathan W. Composition & use as analgesic, anti-inflammatory, wound healing agent, for treatment of heart conditions, assessment of heart function & tissue & cell protection & healing & reperfusion, mood disorders & symptoms & sequelae of menopause & for inducing unconsciousness, sleep & anesthesia
JP2005513023A (ja) * 2001-11-21 2005-05-12 ダンマークス・ヨードブルースフォースクニング 抗炎症剤としてのモノ−およびジアシルグリセロールのグリコシドの使用
JP2008542280A (ja) * 2005-05-23 2008-11-27 マサチューセッツ・インスティチュート・オブ・テクノロジー Ｐｕｆａ及び／又はウリジンを含有する組成物及びそれを使用した方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470838A (en) * 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
EP0768883A4 (en) * 1994-07-01 2004-09-15 Wellstat Therapeutics Corp PYRIMIDINE NUCLEOTIDE PRECURSORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC INFLAMMATION AND INFLAMMATORY HEPATITIS
US6825174B2 (en) * 1995-06-07 2004-11-30 East Carolina University Composition, formulations & method for prevention & treatment of diseases and conditions associated with bronchoconstriction, allergy(ies) & inflammation
US20040049022A1 (en) * 2001-04-24 2004-03-11 Nyce Jonathan W. Composition & methods for treatment and screening
EP2332550A1 (en) * 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of neurodegenerative diseases
CN101506218A (zh) * 2005-05-23 2009-08-12 麻省理工学院 含有多不饱和脂肪酸的组合物及其使用方法
WO2018005527A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Ohio State Innovation Foundation Liponucleotide-based therapy for ards
WO2019005901A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Ohio State Innovation Foundation NUCLEOTIDE THERAPY FOR ASTHMA
US11154621B2 (en) * 2017-06-27 2021-10-26 Ohio State Innovation Foundation Liponucleotide-based therapy for COPD

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386078A (en) * 1980-03-03 1983-05-31 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for preventing phospholipid degradation and free fatty acid proliferation
JPH02500372A (ja) * 1987-10-28 1990-02-08 プロ‐ニューロン，インコーポレーテッド アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用
US20030181353A1 (en) * 1998-08-03 2003-09-25 Nyce Jonathan W. Composition & use as analgesic, anti-inflammatory, wound healing agent, for treatment of heart conditions, assessment of heart function & tissue & cell protection & healing & reperfusion, mood disorders & symptoms & sequelae of menopause & for inducing unconsciousness, sleep & anesthesia
JP2005513023A (ja) * 2001-11-21 2005-05-12 ダンマークス・ヨードブルースフォースクニング 抗炎症剤としてのモノ−およびジアシルグリセロールのグリコシドの使用
JP2008542280A (ja) * 2005-05-23 2008-11-27 マサチューセッツ・インスティチュート・オブ・テクノロジー Ｐｕｆａ及び／又はウリジンを含有する組成物及びそれを使用した方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4292651A3 (en) 2024-03-13
WO2018005527A1 (en) 2018-01-04
CA3029005A1 (en) 2018-01-04
EP3474853A4 (en) 2020-02-19
KR20190022682A (ko) 2019-03-06
EP3474853A1 (en) 2019-05-01
AU2017289278A1 (en) 2019-01-17
SG11201811595SA (en) 2019-01-30
US10874684B2 (en) 2020-12-29
CN109475554A (zh) 2019-03-15
US20190134074A1 (en) 2019-05-09
US20210069225A1 (en) 2021-03-11
EP4292651A2 (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019518798A (ja) リポヌクレオチドに基づくａｒｄｓの治療
JP6824434B2 (ja) ネココロナウイルス感染を処置する方法
US20210059985A1 (en) Method for preventing and/or treating aging-associated cognitive impairment and neuroinflammation
US20170354711A1 (en) High density lipoprotein nanoparticles for inflammation
JP2001520656A (ja) 抗腫瘍剤としてのホルボールエステル類
TW202203946A (zh) 用於人或動物之慢性或急性之病毒感染症及/或敗血症之預防或治療的組成物
JP6359583B2 (ja) 肝細胞がんの予防及び／又は治療のための医薬
CN107137417B (zh) 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用
JP2016503035A (ja) 肝疾患または肝障害の治療のための使用および方法
JP6100510B2 (ja) 抗感冒剤
TW202019440A (zh) 用於治療癌症之組合療法
US20210386736A1 (en) Combination therapy for treating cancer
JP2017527567A5 (ja)
Chou et al. Rapid development of severe skin rash after adding valproic acid in a case of bipolar depression treated with low-dose lamotrigine
WO2023177995A2 (en) Cdp-choline a host-directed therapeutic for disease caused by sars cov-2 infection
RU2771953C1 (ru) Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака ротовой полости у кошек
JP2013510838A (ja) 微生物感染症の治療
JP7228895B2 (ja) 敗血症の予防又は治療用組成物
JP6959049B2 (ja) 新規低アルブミン血症改善薬
JP4656910B2 (ja) ニューキノロン剤を含有する超音波治療用活性酸素発生剤
JP2022552336A (ja) 造血器悪性腫瘍を治療するための併用療法
Vigneshwaran et al. Physiological and haematobiochemical evaluation of tramadol-midazolam-ketamine anaestheisia in geriatric dogs
WO2022121884A1 (zh) 伊维菌素及其类似物在皮肤相关疾病治疗中的应用
CN115279357A (zh) 含有羟基脲的抑制炎症反应的药物组合物
BR112018012195B1 (pt) Uso de 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1h-benzimidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200626

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200626

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210706

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220208