CN1225249C - 一种提高免疫力的抗病毒药及制备方法 - Google Patents

一种提高免疫力的抗病毒药及制备方法 Download PDF

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Abstract

一种提高免疫力的抗病毒药物及其制备，涉及异丙肌苷药物的新剂型及制备方法。它是由肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的分子比为1∶3组成的药物，用淀粉包埋的微胶囊剂，活性成分：淀粉的重量百分比为1∶3～4。产品稳定，药效作用显著，它既有抗病毒作用又有提高肌体免疫功能，它是通过提高提高肌体免疫功能而起抗病毒作用，制备方法简便，复合物的制备和制剂是一步同时完成，生产成本低。

Description

一种提高免疫力的抗病毒药及制备方法
技术领域
本发明涉及一种提高免疫力的抗病毒药及制备方法，具体地说是涉及异丙肌苷药物的新剂型及制备方法。
背景技术
由肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的分子比为1∶3组成的复合物，即文献“新编药物学”第15版，P716中所述的异丙肌苷。异丙肌苷作为抗病毒药早在1980年首先在意大利上市。文献报道了异丙肌苷对各种病毒感染，如流感、水痘、风疹、流行性腮腺炎、多发性口角炎、鼻病毒等有疗效，又有文献报道，异丙肌苷是一种新型的免疫调节剂，体外试验证明，它能增强PHA或抗原的免疫反应，促进T淋巴细胞分化和增殖，且可通过激活TH细胞或刺激B淋巴细胞分化和产生抗体，以及增加细胞因子，如白介素2等的生成。作为这样一种药物，我们认为，已有的异丙肌苷剂型是一种片剂，异丙肌苷是肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的分子比为1∶3的复合物，制成片剂其稳定性较差，在体内很快分解为肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯两种物质，而影响其疗效，而且，临床中异丙肌苷，口服剂量大，片剂每片的重量和体积大，患者吞服不方便。作为一种抗病毒药同时又是免疫增强剂，这样的药物目前还很少，所以，我们有必要研制异丙肌苷的新剂型，提高其疗效，使能开发其新用途，推测本品可用于由冠状病毒引起的SARS病。
发明内容
本发明的目的是研制异丙肌苷的新剂型，提高其疗效，增加一种能提高免疫作用的抗病毒药物的新品种，及其研制这种新剂型的制备方法。
为实施本发明目的所采用的技术方案是：一种提高免疫作用的抗病毒药物的微胶囊剂，由活性成分是肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的分子比为1∶3组成的药物，制成一种用淀粉包埋活性成分的微胶囊剂，其微胶囊剂中含有活性成分：淀粉的重量百分比为1∶3～4。
为了改善产品的口感，在微胶囊中，还可以添加适量的药学制剂中允许的甜味剂和香料。
本发明所说的异丙肌苷微胶囊的制备方法是按下列步骤进行：(1)称取重量份为1份肌苷和3.16份的对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯及12.48～16.64份的淀粉。
(2)将肌苷溶于1～2倍量的水中，将乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯溶于2～4倍量的95％的乙醇中，再将这两种溶液混合均匀，备用。
(3)将淀粉在搅拌下加到水中，加热到70～85℃，直至淀粉完全溶解，将上述(2)的溶液加到淀粉溶液中，搅拌均匀后出料，料液用均质机在压力20Mpa/5Mpa下均质成乳化液，乳化液中的固含量的重量百分比为35～65％，然后，乳化液进行喷雾干燥，所得的干燥微胶囊分装即得成品。
为了改善口感，可以在第三步，淀粉水溶液中加适量的液体香料和甜味剂，其他同上操作。
本发明的技术是基于采用了包埋技术，采用了一种价廉物美的包埋剂是一种淀粉，由美国National Starch & Chemical(Asia)Pte Ltd公司提供，型号为N-LOK，它是一种低粘度的特殊功能淀粉，其抗氧化性能特别好，已广泛用于包埋香料、脂肪、油和维生素，它完全可代替阿拉伯胶、明胶、β-环糊精等包埋剂，且包埋率高，可达95％以上，用它包埋的产品稳定性高，保质期长。
用本发明所述的制备方法制得的含活性成分是肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的分子比为1∶3组成的微胶囊，简称异丙肌苷微胶囊，每袋5克微胶囊中含异丙肌苷1克，进行如下有关的主要药效学试验。
一、体液免疫试验
1、对正常小鼠血清溶血素生成的影响
试验用20g左右的小鼠，雌雄各半分成五组，每组10只，连续灌胃给药8天，于给药的第2天，每鼠腹注0.2ml兔红血球(3∶5)进行免疫，在第9天，取血清测定溶血素含量。按下列公式计算每只小鼠样品半数溶血值HC50。
Figure C0313971100051
结果：
  组别   剂量(毫克/)   HC50(X±SD)   P值
  蒸馏水   20   159.46±30.98
  异丙肌苷微胶囊   100   175.65±44.84   ＞0.05
  异丙肌苷微胶囊   250   168.17±51.14   ＞0.05
  异丙肌苷微胶囊   500   163.82±31.59   ＞0.05
结果表明：本品对正常小鼠血清溶血素的形成无影响。
2、对免疫功能低下小鼠溶血素生成的影响
取18～22克小鼠，每组10只，于给药的第2天进行免疫，免疫7天后，测定血清溶血素含量，结果见下表
腹注异丙肌苷微胶囊对小鼠抗体生成的影响
 组别   剂量(毫克/千克) HC50   P值
 环磷酰胺   10   180.01±39.12
 蒸馏水 10 238.21±27.3   ＜0.01
 环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 10+75 191.40±35.96   ＞0.05
 环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 10+150 207.39±38.16   ＜0.05
 环磷酰胺+左旋咪唑 10+15 211.69±43.12   ＜0.02
灌胃给异丙肌苷微胶囊对小鼠抗体生成的影响
 组别   剂量(毫克/千克) HC50   P值
 环磷酰胺 10 179.11±30.14
 蒸馏水 10 240.72±37.30   ＜0.01
 环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 10+125 211.69±43.12   ＜0.02
 环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 10+250 224.19±44.57   ＜0.01
 环磷酰胺+左旋咪唑 10+75 224.9±41.53   ＜0.01
结果表明；灌胃剂量为125毫克/千克和250毫克/千克及腹注125毫克/千克异丙肌苷微胶囊有促进免疫功能低下小鼠抗体生成的作用，经统计学处理，均有显著差异。
3、对小鼠IgG的影响
试验用20克左右的小鼠，每组10只，按表列剂量灌胃给异丙肌苷微胶囊微胶囊，连续6天，于给药的第2天各组(对照组除外)腹注环磷酰胺80毫克/千克一次。于实验的第7天，取血清测定IgG的含量，结果见表。
  组别   剂量(毫克/千克)   IgG(毫克/千克)
  蒸馏水 20 13.56±4.21
  环磷酰胺 80 7.00±2.44
  环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 15+75 13.51±4.98*
  环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 15+125 15.33±4.83**
  环磷酰胺+异丙肌苷微胶囊 15+250 15.75±2.95**
  环磷酰胺+左旋咪唑 15+25 13.04±3.39**
  异丙肌苷   125   20.27±5.10△
*P＜0.01，**P＜0.001，均与环磷酰胺组比较，△P＜0.01，与对照组比较。
实验结果表明，单用异丙肌苷微胶囊组的IgG含量比蒸馏水高，同时能提高环磷酰胺抑制小鼠IgG的水平，125毫克/千克与250毫克/千克剂量作用相似。
4、对小鼠抗体分泌细胞的作用
实验用18～22克小鼠18只，按表分组，于免疫前腹注可的松1毫克/0.1毫升/鼠，连续3天，并灌胃给异丙肌苷微胶囊300毫克/0.5毫升/鼠共7天，然后将小鼠断头放血，取脾脏，进行溶血空斑试验，结果见表。
溶血空斑试验
 组别   剂量   溶血空斑数
 蒸馏水   0.5毫升/只 136.78±3.40
 醋酸可的松   1毫克/0.1毫升 51.61±9.31
 醋酸可的松+异丙肌苷   300毫克/0.5毫升 99.05±4.33*
*P＜0.01与醋酸可的松组比较，溶血空斑数以每百万倍脾细胞计算。
从上述可见，异丙肌苷微胶囊可以增强小鼠抗体分泌细胞的功能，对可的松所至的免疫力低下状态有对抗和保护作用。
二、细胞免疫
1、取18～22克小鼠，按表分组，每组10只，按表列剂量给异丙肌苷微胶囊，连续4天，于最后一次给药后15分钟(灌胃给药为25分钟)。从尾静脉注射印度墨汁0.1毫升/10克鼠，注射后分别在1分钟和5分钟从小鼠眼眶静脉丛取血10微升，放入2毫升1％醋酸中，于675nm处比色，测定光密度，计算碳廓清率K，结果见表。
                    对小鼠的碳廓清作用
  组别   剂量(毫克/千克)   给药途径   K*10 -2
  蒸馏水   20   腹注   1.73±0.67
  异丙肌苷微胶囊   125   腹注   2.25±0.81
  异丙肌苷微胶囊   250   腹注   2.55±0.91*
  异丙肌苷微胶囊   500   腹注   1.68±0.54
  左旋咪唑   25   腹注   2.39±0.53*
  对照   灌胃   1.90±0.57
  异丙肌苷微胶囊   250   灌胃   2.98±0.86**
  异丙肌苷微胶囊   500   灌胃   2.35±1.17
  左旋咪唑   25   灌胃   2.33±0.65
P＜0.05，*P＜0.01
结果表明，灌胃和腹注异丙肌苷微胶囊250毫克/干克，其碳廓清率与对照组比较有显著性差异，前者p＜0.01，后者＞0.05。
2、对淋巴细胞转化的作用，
将正常人的外周淋巴细胞进行体外培养，在刺激源(PHA)作用下，进行形态学观察，计数淋巴细胞转换率。按表10用异丙肌苷微胶囊和PHA的不同浓度药液进行试验，观察在PHA诱导下异丙肌苷对淋巴细胞转化作用的影响。结果见表。
从上表结果可见，异丙肌苷本身没有促进淋巴细胞转化作用。PHA剂量在60微克/毫升。淋转率为62％，当减低剂量在20微克/毫克时，加入不同浓度异丙肌苷均可使淋转率提高，其中异丙肌苷在160微克/毫升，PRA20微克/毫升时，淋转率可达65％。
3、对胰酶消化的人淋巴细胞活性花环形成恢复的促进作用
取正常人外周血(肝素抗凝)加冷PRMI1660液，进行淋巴细胞分离，然后进行EA花环试验，安下列计算出花环形成平均增高率，结果见表。
对胰酶消化的人淋巴细胞活性花环形成恢复的促进作用
  正常EA花环率％                                    P值
                37水浴培养18小时后 N.S对照   PHA100微克/毫升
500 200 100 50
EA花环率％ 31.5±3.8 17.4±3.72 19.3±   18.0±3.5 8.5±4.0   6.0±2.426 4.5±
  药物EA％   189％   220％   200％   333％
  平均增高率
  p值   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.01   ＜0.001
结果表明，异丙肌苷浓度在100～500微克/毫克均能促进胰酶消化了的淋巴细胞EA花环形成恢复。
4、对大鼠白细胞移行的抑制作用
取大鼠的外周血，肝素抗凝，于37度静置1小时，离心1000转/分，15分钟去上层白细胞进行试验，异丙肌苷浓度分别为10、20、和50微克/毫升，PHA作诱导剂，浓度为5微克/毫升，结果见表。
               对大鼠白细胞移行的抑制作用    X±SD
组别   剂量(微克/毫升)   白细胞游走范围直径(毫米) P值
  蒸馏水   16.88±4.61
  异丙肌苷微胶囊   50   13.83±6.09
  异丙肌苷微胶囊   100   13.70±2.99
  异丙肌苷微胶囊   250   12.95±3.76
  PHA+异丙肌苷微胶囊   5+50   10.43±2.25   ＜0.01
  PHA+异丙肌苷微胶囊   5+100   8.64±2.02   ＜0.001
  PHA   5   13.8±2.07
注：白细胞游走范围直径为放大8倍的值
实验结果表明，异丙肌苷微胶囊在PHA参与下，对大白鼠细胞的移行有明显的抑制作用，在一定范围内其抑制作用随剂量增加而增强。
三、对HSV的抑制作用
1、异丙肌苷的毒性测定
选生长良好，成层均匀的原代兔细胞，加不同浓度的异丙肌苷微胶囊，凡细胞出现变圆、邹缩、断层、脱落者均为毒性反应，反之，无毒性。每一浓度接种两管，加药后第5天判断结果。结果见表。
对原代兔肾细胞的毒性作用
  异丙肌苷浓度(微克/毫升)   剂量(毫升)   对细胞的毒性
  5000   0.1   +
  4000   0.1   ±
  3000   0.1   -
  2000   0.1   -
  1000   0.1   -
  500   0.1   -
试验结果；无毒性，细胞呈多角形，排列规则，单层均匀，异丙肌苷微胶囊的最低毒性为5000微克/毫升，表现为细胞变圆，折光性增强、堆积、断层、脱落。
2、对HsV-1和HsV-2的抑制作用
取生长良好的原代兔肾细胞分三组，试验组感染病毒10TCID50、0.1ml，然后加不同浓度异丙肌苷微胶囊0.5ml，每一浓度接种两管，加维持液0.8ml，每天观察细胞病变(CPE)，以病毒对照细胞管出现CPE达到时判断结果，与病毒对照组比凡CPE减低者为有抑制病毒作用，否则，为无。结果见表
                  药物剂量于药物作用的关系
  病毒感染量(TCID50)   药物浓度(微克/毫升)   加入量(毫升)   药物对病毒的作用
HSV-1 HSV-2
10   02550100125250500750100020003000   0.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.1 ---±++++±-- ----++++---
结果表明，异丙肌苷浓度在125～750微克/毫升范围内有抗病毒作用，但不能完全抑制CPE的产生，高于或低于此范围均无明显抗病毒作用。
从上述试验表面异丙肌苷微胶囊在体内的抗病毒作用，不是通过直接抑制病毒入侵而起效，而是通过间接地提高宿主的免疫反应而继发抗病毒作用。在病毒感染期间，肌体的淋巴细胞受抑制，而异丙肌苷能使抑制状态的恢复正常，异丙肌苷对静止淋巴细胞无明显的兴奋作用，但对受到抑制的淋巴细胞有较明显的增强免疫系统的作用。
另用异丙肌苷微胶囊进行初步稳定性试验，测定其保质期。
采用低温恒温加速试验法。
试验步骤：调节培养箱温度40℃，相对湿度75％，将样品放入箱内，定时取样，测定其含量和观察外观
结果：
  天数   样品含量   样品外观
  0   100.7   类白色粉末
  14   100.2   无变化
  44   100.1   无变化
  64   99.94   无变化
  79   100.1   无变化
  90   99.92   无变化
结论：异丙肌苷微胶囊采用低温加速试验90天内含量和外观均无明显变化，说明，本品是稳定的，推测保质期至少二内以上。
本发明的优点：产品稳定，药效作用显著，它既有抗病毒作用又有提高机体免疫功能，它是通过提高提高机体免疫功能而起抗病毒作用；制备方法简便，复合物的制备和制剂是一步同时完成，生产成本低。
下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1、异丙肌苷微胶囊的制备(5∶1g)
(1)称取1Kg的肌苷、3.16Kg对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯、淀粉16.64Kg。
(2)取肌苷溶解于2L的水中，乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯溶解于6.5L的95％乙醇中，再将这两个溶液混合均匀备用。
(3)量取35Kg水置混合锅中，搅拌下加淀粉，使分散均匀后，渐渐升温加热至80℃，保持在80℃左右继续搅拌直至淀粉完全溶解，然后加入(2)自动的混合溶液，加完后继续搅拌半小时，停止加热，搅拌下出料，将料液用均质机在压力20Mpa/5Mpa下均质成乳化液，迅速将乳化液进行喷雾干燥，喷雾干燥的条件：进风温度130～145℃，出风温度85～90℃，空气流量3000m/hr，加料速度30L/hr，喷雾干燥结束后收得的喷干粉为含异丙肌苷的微胶囊剂，共19.45Kg，分装成每袋5g，用真空包装封口，微胶囊剂中含异丙肌苷1g。
实施例2、异丙肌苷微胶囊的制备(5∶1g)
(1)称取0.5Kg的肌苷、1.58Kg对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯、淀粉8.32Kg。
(2)取肌苷溶解于1L的水中，乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯溶解于6L的95％乙醇中，再将这两个溶液混合均匀备用。
(3)量取15Kg水置混合锅中，搅拌下加淀粉，使分散均匀后，渐渐升温加热至75℃，保持在75℃左右继续搅拌直至淀粉完全溶解，然后加入(2)制备的混合溶液，加完后继续搅拌半小时，停止加热，搅拌下出料，将料液用均质机在压力20Mpa/5Mpa下均质成乳化液，迅速将乳化液进行喷雾干燥，喷雾干燥的条件：进风温度140～150℃，出风温度85～90℃，空气流量3000m/hr，加料速度28Lhr，喷雾干燥结束后收得的喷干粉为含异丙肌苷的微胶囊剂，共9.5Kg，分装成每袋5g，用真空包装封口。

Claims (2)

1、一种提高免疫作用的抗病毒药物的微胶囊剂，由活性成分是肌苷和对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的分子比为1∶3组成的药物，其特征在于是一种用淀粉包埋活性成分的微胶囊剂，其微胶囊剂中含有活性成分∶淀粉的重量百分比为1∶3～4。
2、根据权利要求1所述的抗病毒药物的微胶囊剂的制备方法，其特征在于，以下列步骤进行：(1)称取重量份为1份肌苷和3.16份的对乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯及12.48～16.64份的淀粉。
(2)将肌苷溶于1～2倍量的水中，将乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯溶于2～4倍的95％的乙醇中，再将这两种溶液混合均匀，备用。
(3)将淀粉在搅拌下加到水中，加热到70～85℃，直至淀粉完全溶解，将上述(2)的溶液加到淀粉溶液中，搅拌均匀后出料，料液用均质机在压力20Mpa/5Mpa下均质成乳化液，乳化液中的固含量的重量百分比为35～65％，然后，乳化液进行喷雾干燥，所得的干燥微胶囊粉分装即得成品。
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Assignee: Guangzhou Baiyunshan Guanghua Pharmacy Co., Ltd.

Assignor: Guangzhou Institute of pharmaceutical industry

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Contract record no.: 2009440000266

Denomination of invention: Antivirus medicine for raising immunity and its preaparation method

Granted publication date: 20051102

License type: Exclusive license

Record date: 2009.4.17

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Name of requester: GUANGZHOU BAIYUNSHAN GUANGHUA PHARMACY CO., LTD.

Effective date: 20090417

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Granted publication date: 20051102

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