CN1739794A - 一种胸腺素α1的水溶液制剂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胸腺素α1的水溶液制剂、其制备方法及其在制备用于治疗慢性病毒性肝炎和免疫损害病症的药物中的应用。该制剂由胸腺素α1、药用辅料和水组成。其中胸腺素α1的规格可以是0.1－1000mg/支，体积可以是0.1－500ml。辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类等等。该制剂的制备方法包括配液、除菌、分装、压塞和包装等步骤。该水溶液制剂具有稳定性好、制备方便的特点，能很好保持胸腺素α1的结构和活性，在制备用于治疗慢性病毒性肝炎和免疫损害病症的药物中应用前景广泛。
Description
本发明涉及药物及其制剂领域。发明的核心在于提供了一种胸腺素α1的新制剂、其制备方法及其在制备用于治疗慢性病毒性肝炎和免疫损害病症的药物中的应用。
胸腺素α1(Thymosin-α1，Tα1)是人体中枢免疫器官胸腺所分泌的一种免疫活性极强的多肽激素，最早发现于1966年，1975年被成功分离得到单体并确定了氨基酸序列与核苷酸序列。90年代初国外化学合成方法生产的Tα1进入III期人用临床试验，1998年在美国上市。
Tα1分子含28个氨基酸，广泛存在于机体的胸腺上皮细胞、外周血、大脑、垂体、精液、滤泡液和羊水。Tα1能促进受各种抗原或致有丝分裂原激活后的T淋巴细胞分泌免疫细胞因子(干扰素、白细胞介素等)，提高其受体表达，并促进NK前体细胞的集聚而增强其细胞毒性。Tα1在机体免疫应答过程中扮演十分重要的角色。
1991年Mutchniek首先将胸腺素α1用于治疗少数乙型肝炎，取得了令人鼓舞的结果。13个单位联合进行胸腺素α1(Tα1)治疗乙型肝炎的临床研究，采用Tα1组96例HBV DNA及HBeAg转阴者45例(46.9％)；采用Tα1加干扰素组54例，两项转阴者33例(61.1％)；采用干扰素组两项转率为39％。Tα1抗HBV的作用机理方面，目前认为可能和增强T细胞及NK细胞应答功能及增强IL-2及IFN产生有关，也不能排除Tα1直接作用肝细胞，激发肝细胞抗HBV的能力。此外，胸腺肽α1能增加组织相容性复合物1类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达。
病毒性肝炎患者经胸腺肽α1治疗后，产生IFNγ的Thl型CD4+T细胞增多，肝内NK T细胞增多，CD4+/CD8+T细胞比例减低，因而认为胸腺肽α1可加强NK T细胞及CD8+T细胞毒性细胞功能，因而清除肝炎病毒。胸腺素α1疗效基本与干扰素相似，其优点是无任何副作用。
近年来，有不少报告采用胸腺肽α1和IFNα或拉米夫定联合治疗慢性乙肝，取得了较好的效果。Saurc等用胸腺肽α1合并IFNα或拉米夫定治疗HBeAg阴性、但HBV DNA阳性的慢性肝炎，第1组为27例，用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，26周时加IFNα10MU，每周3次，共治疗52周；第2组10例，单用IFNα治疗52周；第3组15例，IFNα加拉米夫定100mg/d治疗52周，再继续用拉米夫定治疗。至78周停药时，3组HBV DNA转阴及肝功能恢复正常者分别为74％、40％和53％；12月后分别为70％、20％和27％；18月后各为70％、10％和20％，表明采用胸腺肽α1和IFNα联合治疗具有显著效果，较单用IFN或IFN联合拉米夫定治疗为优。
综上所述，胸腺素α1在临床上显示出良好的免疫双向调节作用，主要用于病毒性肝炎和其它免疫功能下降的疾病，是一种成功的免疫调节剂。
限于稳定性等指标的限制，目前市场上仅有胸腺素α1的冻干粉针剂，这种剂型在使用时需要进行溶解，在增加了操作步骤的同时也增加了药品污染的机会。本发明正是针对目前胸腺素α1剂型单一的状况，创制了胸腺素α1的水溶液制剂，解决了胸腺素α1在水溶液中的稳定性问题，这是本发明的主要目的。
本发明设计思路、研究内容和技术方案：
本发明主要内容包括制剂工艺的研制、稳定性考察和药理学研究三个部分。其中，胸腺素α1在水溶液制剂中的稳定性是需要重点解决的问题。
根据人用水溶液制剂研究的要求，该溶液型制剂应该是澄明、安全、无害、稳定性好的溶液。溶剂可以是水性也可以是非水性的，水性溶剂最常用的是注射用水。根据活性药物的特点，可以选择各种药用辅料，如渗透压调节剂、增溶剂、抗氧化剂、助溶剂、pH值调节剂等等。结合胸腺素α1的特点，我们主要考虑应用了以下辅料：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧化剂和防腐剂。
可选的渗透压调节剂可以是但不仅限于氯化钠等无机盐类化合物；可选的pH值调节剂可以是但不仅限于磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等；可选的增溶剂或者助溶剂可以是但不仅限于甘氨酸等20种人体氨基酸及其盐(如半胱氨酸、亮氨酸、蛋氨酸等)、各种环糊精、甘油(或者山梨醇、聚乙二醇、丙二醇)等碳水化合物、各种环糊精、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆等等；可选的抗氧化剂可以是但不仅限于乙二胺四乙酸及其盐、抗坏血酸、柠檬酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸等等；可选用的防腐剂可以是但不仅限于肉桂醇、甲酸等等。
经过大量的正交试验表明，上述辅料对胸腺素α1有很好的稳定效果。其中，优选的pH值调节剂是磷酸缓冲液、优选的增溶剂是环糊精类化合物，优选的渗透压调节剂是氯化钠，优选的抗氧化剂是EDTA二钠。
在处方中胸腺素α1和辅料用量组成方面，胸腺素α1可以是0.1-1000mg/支，例如0.5、1、2、5、10、20、50、100、250、500mg/支。单位制剂的体积可以是0.1-500ml。
一个优选的处方方案是：0.5-250mg胸腺素α1、5-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-5％的氯化钠。在此基础上更优选的方案是：0.5-10mg胸腺素α1、10-30mmol/L磷酸缓冲液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-2％的氯化钠。最优选的方案是：1.6mg胸腺素α1、20mmol/L磷酸缓冲液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.7％的氯化钠，制剂规格是1.6mg∶1ml/支。
另一个优选的处方方案是：0.5-250mg胸腺素α1、5-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-5％的氯化钠、0.1-10％羟丙基β环糊精。在此基础上，更优选的组分方案是：0.5-10mg胸腺素α1、10-30mmol/L磷酸缓冲液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-2％的氯化钠、0.5-5％羟丙基β环糊精。最优选的组分方案是：1.6mg胸腺素α1、20mmol/L磷酸缓冲液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.7％的氯化钠、2％羟丙基β环糊精，制剂规格是1.6mg∶1ml/支。
上述制剂处方可以通过如下工艺进行配制：
(1)在100级层流下按投料量称取所需的氯化钠、12水磷酸氢二钠、2水磷酸二氢钠乙二胺四乙酸二钠，装入适宜的容器中，加计算量灭菌注射用水使溶解立即使用。
(2)将处方量胸腺素α1加入缓冲液，溶解后摇匀，超滤柱超滤除热原，再用高压蒸汽灭菌过的滤器(0.22μm、0.45μm双层滤膜)过滤除菌，封口，准备分装。
(3)分装前先用灭菌注射用水按每支1ml调整剂量，剂量调整合格后，换药液分装。全加塞后，将药瓶送入上瓶轨道，进行压盖。
(4)启动轧盖机，药瓶随转盘进入轨道，铝盖经轨道加至药瓶上，并被机头锁紧。轧盖后铝盖应严密、边缘整齐。
至此，我们的发明完成了制剂制备工艺的设计和研究，开始考察制剂的稳定性。实验用样品来自实施例1所制备的产品。
按照相应的研究要求，稳定性研究我们主要考察了外观性状、pH值、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量、澄明度检查、细菌内毒素和无菌。主要进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。
影响因素试验主要考察因素是高温和强光照射。
强光照射实验：将供试品放在澄明度检测仪内，于光照强度为4000lx±500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天相比较。结果如表1。结果表明，本品经光照后pH值明显下降，有关物质增加，含量明显下降，其它各项指标无明显变化，因此本品应遮光保存。
表1 光照试验稳定性考察结果
| 批号 | 时间(天) | 考察项目 | |||||
| 外观性状 | pH值 | 澄明度 | 澄清度与颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 01 | 0 | 无色澄明 | 6.81 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.18 | 99.01 |
| 5 | 无色澄明 | 5.42 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.78 | 83.49 | |
| 10 | 无色澄明 | 5.10 | 符合规定 | 澄清无色 | 1.44 | 79.23 | |
高温实验：将供试品置于玻璃平皿中，分别在60℃下放置10天，在此期间，分别于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并与0天比较。检测结果见表2。
表2 高温试验稳定性考察结果(60℃)
| 批号 | 时间(天) | 考察项目 | |||||
| 外观性状 | pH值 | 澄明度 | 溶液的澄清度与颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 01 | 0 | 无色澄明 | 6.84 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.20 | 99.14 |
| 5 | 无色澄明 | 6.32 | 符合规定 | 澄清无色 | 3.85 | 80.56 | |
| 10 | 无色澄明 | 6.11 | 符合规定 | 澄清无色 | 5.02 | 77.2 | |
高温60℃实验结果表明：本品经高温60℃ 10天后，pH值明显下降，有关物质明显增加，含量明显下降，其它各项指标无明显变化。根据以上几点变化故进行高温40℃试验。见表3。
表3 高温试验稳定性考察结果(40℃)
| 批号 | 时间(天) | 考察项目 | |||||
| 外观性状 | pH值 | 澄明度 | 溶液的澄清度与颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 01 | 0 | 无色澄明 | 6.83 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.19 | 99.27 |
| 5 | 无色澄明 | 6.37 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.64 | 93.10 | |
| 10 | 无色澄明 | 6.25 | 符合规定 | 澄清无色 | 1.39 | 92.44 | |
高温40℃实验结果表明：本品经高温40℃ 10天后，pH值下降，有关物质增加，含量下降，根据以上几点变化故进行25℃试验。见过见表4。
表4 25℃试验稳定性考察结果
| 批号 | 时间(天) | 考察项目 | |||||
| 外观性状 | pH值 | 澄明度 | 溶液的澄清度与颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 01 | 0 | 无色澄明 | 6.82 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.23 | 99.58 |
| 5 | 无色澄明 | 6.79 | 符合规定 | 澄清无色 | 0.45 | 99.17 | |
| 10 | 无色澄明 | 6.77 | 符合规定 | 澄清无色 | 1.01 | 98.63 | |
在25℃实验条件下结果表明：本品经25℃条件放置10天后，pH值下降，有关物质略有增加，含量稍有下降；故可确定本品属于对温度特别敏感的制剂，加速实验可在温度25℃±2℃，RH 60±10％的条件下进行；长期实验可在温度2℃-10℃条件下进行。
加速试验：将本品包装置于温度25℃±2℃，RH 60±10％的环境中，放置6个月，分别于第1个月，2个月，3个月，6个月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测。试验结果见表5。
表5 加速试验考察结果(25℃±2℃，RH60±10％)
| 批号 | 月 | 考察项目 | ||||||
| 外观性状 | pH | 澄明度 | 有关物质(％) | 内毒素 | 无菌 | 含量(％) | ||
| 02 | 0 | 无色澄明 | 6.80 | 符合规定 | 0.22 | 符合规定 | 符合规定 | 100.00 |
| 1 | 无色澄明 | 6.04 | 符合规定 | 5.86 | - | - | 94.92 | |
| 2 | 溶液浑浊 | 5.86 | 溶液浑浊 | 9.20 | - | - | 87.41 | |
| 3 | 溶液浑浊 | 5.59 | 溶液浑浊 | 14.55 | - | - | 81.52 | |
| 6 | 溶液浑浊 | 4.97 | 溶液浑浊 | 20.64 | - | - | 72.48 | |
加速试验结果表明，胸腺素α1水溶液在此条件下放置6个月，pH值下降，有关物质增加，含量下降说明本品属对温度特别敏感的制剂，需放冷处保存。
长期试验：将本品包装置于温度2℃-10℃条件下，放置6个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月按稳定性重点考察项目检测。9个月后，分别于12个月、18个月、24个月、36个月继续考察。试验结果见表6。
表6 长期试验考察结果(2℃-10℃)
| 批号 | 月 | 考察项目 | |||||||
| 外观性状 | 澄清度与颜色 | pH值 | 澄明度 | 有关物质(％) | 内毒素 | 无菌 | 含量(％) | ||
| 02 | 0 | 无色澄明 | 澄清无色 | 6.78 | 符合规定 | 0.21 | 符合规定 | 符合规定 | 99.85 |
| 3 | 无色澄明 | 澄清无色 | 6.76 | 符合规定 | 0.28 | 符合规定 | 符合规定 | 99.74 | |
| 6 | 无色澄明 | 澄清无色 | 6.74 | 符合规定 | 0.30 | 符合规定 | 符合规定 | 99.70 | |
| 03 | 0 | 无色澄明 | 澄清无色 | 6.82 | 符合规定 | 0.23 | 符合规定 | 符合规定 | 99.57 |
| 3 | 无色澄明 | 澄清无色 | 6.77 | 符合规定 | 0.31 | 符合规定 | 符合规定 | 99.46 | |
| 6 | 无色澄明 | 澄清无色 | 6.75 | 符合规定 | 0.35 | 符合规定 | 符合规定 | 99.21 | |
结果表明，胸腺素α1水溶液在长期试验条件下放置6个月，各项指标均无明显改变，说明本品稳定性良好。
稳定性试验结论：由影响因素试验结果表明，胸腺素α1水溶液在光照、在高温(60℃)40℃、25℃条件下放置后发现pH值下降，含量下降，有关物质增加；在加速试验条件(25℃±2℃，RH 60±10％)放置6个月，PH值下降，含量下降，有关物质增加，在长期试验条件(2℃-10℃，)放置6个月，各项指标均无明显改变。确定本品应在遮光、冷处(2-10℃)保存。
本发明的另一部分内容是考察所述水溶液注射制剂的药理学。药理学研究的主要目的是比较这种剂型与已有胸腺素α1冻干粉针剂型的生物活性。胸腺素α1具有广泛的免疫调节功能，这并不是本发明要阐明的问题。我们需要解决的仅仅是本发明提供的新制剂是否具有胸腺素α1的活性，以此来推断该制剂在治疗胸腺素α1的适应症时与现有制剂的等效性，并以此来确定该制剂实用性。为此我们采用了E玫瑰花结试验。
胸腺素α1对E玫瑰花结形成率的影响试验：
材料和试剂：
猪胸腺、绵羊抗凝血、培养基等。
药品及编号：
本发明实施例制备的01号样品、胸腺素α1冻干粉(日达仙)。
实验步骤：
新鲜猪胸腺经研磨，清洗制成淋巴细胞悬液，清洗后稀释成浓度为3×106-5×106个细胞(活)/毫升。取绵羊抗凝血，洗涤、离心后稀释计数，使之终浓度为脱E受体T淋巴细胞浓度的50倍。以Hank′s洗液将胸腺素α1水溶液和冻干粉稀释成40ug/ml的溶液。
取6支试管，2支加Hank′s洗液和未经脱E受体的T淋巴细胞，2支加Hank′s洗液和脱E受体T淋巴细胞悬液，2支加样品和脱E受体T淋巴细胞悬液，37℃保温60分钟后，每管加羊红细胞悬液，摇匀，离心，过夜。取上清，固定、染色，显微镜下统计E玫瑰花结形成的细胞数(结合3个以上羊红细胞的淋巴细胞)，结果如下表7。
表7.胸腺素α1对E玫瑰花结形成率的影响(均数±标准差，n＝6)
| 成结数/100淋巴细胞 | 平均成结率(％) | |
| 阴性对照 | 38.2±4.7 | 38.2 |
| 01号样品 | 54.6±3.6* | 54.6 |
| 冻干粉针对照(日达仙) | 55.1±3.1* | 55.1 |
注：*表示与阴性对照比p＜0.01.
结果表明，本发明提供的胸腺素α1水溶液与传统的冻干粉针剂具有同样的免疫调节功能。
综上所述，本发明提供了一个胸腺素α1的新剂型，该剂型生产工艺比现有的冻干粉针剂生产工艺简单，在生产上易于放大，优势明显，便于产业化的实现；同时，在生物活性和制剂稳定性方面，如权利要求和说明书所述的剂型稳定性好，能够长期储存，其活性与现有冻干粉针剂相同。因此本发明很好地体现了新颖性、创造性和实用性的专利要素。
为了更好地说明本专利的实施过程，我们列举如下实施例。需要说明的是，所列举的实施例是本发明思路和精神的具体体现之一，并不是对发明专利说明书内容的范围限制，更不是对权利要求的细化。
在本发明思路下，任何本专利描述的胸腺素α1的水溶液产品(注射剂、喷雾剂、滴剂等)都应该包含在本专利的范围内。
实施例1、权利要求7所述药物制剂的制备
精密称定氯化钠7.0g、磷酸氢二钠(含12结晶水)4.37g、磷酸二氢钠(含2结晶水)1.22g、乙二胺四乙酸二钠0.64g、胸腺素α11.6g，溶解于注射用水，最后定溶至1000ml，用2ml西林瓶分装成1000支。最终规格为1.6mg/支。按照该处方总共生产样品3批，编号分别为01、02、03。操作程序按照说明书描述执行。
实施例2、权利要求10所述药物制剂的制备
精密称定氯化钠7.0g、磷酸氢二钠(含12结晶水)4.37g、磷酸二氢钠(含2结晶水)1.22g、乙二胺四乙酸二钠0.64g、胸腺素α11.6g、羟丙基β环糊精20g，溶解于注射用水，最后定溶至1000ml，用2ml西林瓶分装成1000支。最终规格为1.6mg/支。按照该处方总共生产样品1批，编号04。操作程序按照说明书描述执行。
Claims (14)
1、一种胸腺素α1的水溶液制剂。
2、权利要求1所述的制剂，其特征是由胸腺素α1、适宜的药用辅料和水组成。
3、权利要求2所述的制剂，其特征是胸腺素α1的含量可以是0.1-1000mg/支，例如0.5、1、2、5、10、20、50、100、250、500mg/支。
4、权利要求3所述的制剂，其药用辅料可以选用但不仅限于甘油(或者甘露醇、山梨醇、聚乙二醇)等糖类化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸盐(或者醋酸盐、柠檬酸盐)等缓冲盐类、乙二胺四乙酸及其盐等等中的一种或者几种的组合。
5、权利要求4所述的制剂，其中一个优选的组分方案是：0.5-250mg胸腺素α1、5-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-5％的氯化钠。
6、权利要求5所述的制剂，其更优选的组分方案是：0.5-10mg胸腺素α1、10-30mmol/L磷酸缓冲液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-2％的氯化钠。
7、权利要求5所述的制剂，其最优选的方案是：1.6mg胸腺素α1、20mmol/L磷酸缓冲液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.7％的氯化钠，制备成规格为1.6mg∶1ml/支的制剂。
8、权利要求4所述的制剂，其又一个优选的组分方案是：0.5-250mg胸腺素α1、5-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-5％的氯化钠、0.1-10％羟丙基β环糊精。
9、权利要求8所述的制剂，其更优选的组分方案是：0.5-10mg胸腺素α1、10-30mmol/L磷酸缓冲液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.5-2％的氯化钠、0.5-5％羟丙基β环糊精。
10、权利要求8所述的制剂，其最优选的处方方案是：1.6mg胸腺素α1、20mmol/L磷酸缓冲液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、0.7％的氯化钠、2％羟丙基β环糊精，制备成规格为1.6mg∶1ml/支的制剂。
11、权利要求1、2、3、4、5、6、8、9所述的制剂，其单位制剂体积可以是0.1-500ml。
12、权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11所述的制剂，可以通过配液、除菌、分装、压盖等步骤制得。
13、权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12所述的制剂，可以加工成注射剂、喷雾剂、滴剂和其它可以接受的水溶液剂型的制剂。
14、权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13所述的制剂在制备用于治疗病毒性肝炎、肿瘤和其它免疫性疾病的药物中的应用。
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