CN101766807B - 一种胸腺肽α1微球注射分装制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种胸腺肽α1微球注射分装制剂，它由胸腺肽α1PLGA缓释微球和注射溶剂分别包装制备而成，其中注射溶剂的容量为1～500ml和胸腺肽α1缓释微球的剂量为1～5000mg；注射溶剂是由下述重量配比的辅料制备而成：增稠剂0.5～50份，保护剂5～200份，pH调节剂0～50份，等渗等张调节剂0～50份，增溶剂或助溶剂0～50份，抗氧化剂0～20份，局部疼痛减轻剂0～10份，注射用水0～1000份。本发明提供的专用注射溶剂能够将所述胸腺肽α1微球均匀的混悬分散，并且不与胸腺肽α1微球发生化学反应，不发生成键或络合，使微球和胸腺肽α1的性质能够保持稳定，从而确保治疗的准确性和有效性；此外，该溶剂自身也非常稳定，为临床提供了一种新的胸腺肽α1制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种胸腺肽α1微球注射分装制剂，属于药物领域。
背景技术
胸腺肽α1(thymosin alpha1，简称T α1)是一种具有免疫功能的多肽，临床上多用于免疫增强或治疗病毒性肝炎，其氨基酸序列为：
AC-Ser-Asp-Alα-Alα-Vαl-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Vαl-Vαl-Glu-Glu-Alα-Glu-Asn_-OH
分子式：C129H215N33O55-，分子量：3108.37
胸腺肽α1(Tα1)是含有29个氨基酸残基的多肽，物理化学性质较活泼。现有胸腺肽α1制剂由于半衰期短治疗时间长，需要频繁给药，具有病人顺应性较差而且生物利用度低等缺点。微球制剂通过将胸腺肽α1包裹在球体内，缓慢、可控的释放Tα1，使患者可以通过注射一次Tα1微球制剂，达到较长期的治疗目的。如朱艳，胸腺肽α1微球的制备及其评价，《药学服务与研究》，2005年5卷3期。常用的Tα1微球制剂有Tα1的PLGA微球、PLA微球等，此外Tα1的白蛋白微球、明胶微球、淀粉微球、葡聚糖微球、羧甲基葡聚糖微球、聚乙烯微球、乙基纤维素微球等也都是可选的。
微球制剂注射使用前，必须用液体将微球粉末混悬分散均匀，然后使用常规注射针管和针头进行注射。由于微球表面黏附有活性成分，其理化性质不同；用于混悬微球的注射溶剂应不与活性成分发生反应、成键或络合；此外，注射溶剂的粘度高的能增加微球混悬液稳定的时间，但注射时容易堵塞针管；使用低粘度的，注射流畅，但难以将微球分散均匀。此外，注射溶液辅料的选择不当还可能造成微球破裂和彼此粘连，影响注射微球的稳定性和安全性。
目前国内外上市的微球制剂的专用注射溶剂：奥曲肽微球的注射溶液配方为：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)10mg，D-甘露醇12mg，水2ml；亮丙瑞林微球(3月)注射溶液配方为：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)7.5mg，D-甘露醇75mg，吐温801.5mg，水，冰醋酸。亮丙瑞林微球(1月)注射溶液配方为：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)10mg，D-甘露醇100mg，吐温802mg，水，冰醋酸。曲普瑞林微球注射溶液配方为：葡聚糖70，吐温80，NaCl，NaH2PO4/Na2HPO4，水。
现有文献没有关于胸腺肽α1微球的注射溶液的报道。
发明内容
本发明提供了一种胸腺肽α1微球注射分装制剂，该分装制剂含有独立包装的胸腺肽α1微球和独立包装的胸腺肽α1微球的专用注射溶剂。本发明还提供了该胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备方法。
它由胸腺肽α1PLGA缓释微球和含有下述重量配比的辅助制备的注射溶剂分别包装制备而成，其中注射溶剂的容量为1～500ml和胸腺肽α1缓释微球的剂量为1～5000mg；注射溶剂的辅料组成为：增稠剂0.5～50份，保护剂5～200份，pH调节剂0～50份，等渗等张调节剂0～50份，增溶剂或助溶剂0～50份，抗氧化剂0～20份，局部疼痛减轻剂0～10份，注射用水0～1000份。
进一步优选地，注射溶剂与胸腺肽α1缓释微球的用量配比为：1～10ml的注射溶剂对应于1～150mg的胸腺肽α1缓释微球。更进一步优选地，注射溶剂与胸腺肽α1缓释微球的用量配比为：1ml的注射溶剂对应于30～120mg的胸腺肽α1缓释微球。
进一步的专用注射溶剂含有增稠剂1～20份，保护剂10～150份，pH调节剂0～35份，等渗等张调节剂5～35份，增溶剂或助溶剂0～35份，抗氧化剂0～10份，局部疼痛减轻剂0～5份，注射用水0～1000份。
其中，所述增稠剂选自：甲基纤维素或其盐、甲基纤维物衍生物或其盐、阿拉伯胶、明胶、乙基纤维素或其盐、乙基纤维素衍生物或其盐、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黄芪胶、丙基纤维素或其盐、丙基纤维素衍生物或其盐、卡波姆或甲壳糖；所述保护剂选自：甘露醇、甘油、氨基酸、多元醇或人血白蛋白；所述pH调节剂选自：磷酸及其盐类、乙酸及其盐类、枸橼酸及其盐类、酒石酸及其盐类、碳酸盐、盐酸或氢氧化钠；所述等渗等张调节剂为：氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸铵、硝酸钠、硝酸钾、葡萄糖、果糖、硼酸、硼砂或山梨醇；所述增溶剂或助溶剂选自：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、有机酸及其盐或多元醇；所述抗氧化剂选自：亚硫酸盐类、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、二丁基甲苯酚、酒石酸、柠檬酸、依地酸二钠、依地酸钙钠或二乙基三胺五醋酸；所述局部疼痛减轻剂选自：丁香酚、异丁香酚、三氯叔丁醇、乌拉坦、肉豆蔻油、多香果油、芫荽油、苯甲醇、盐酸丁卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、氯化镁、硫酸镁、聚甲醛、樟脑、薄荷油、薄荷脑或麝香草油。
进一步地，所述增稠剂选自：羧甲基纤维素盐、聚乙烯吡咯烷酮、西黄芪胶、卡波姆、羟乙基纤维素盐；所述保护剂选自：甘露醇、甘油、人血白蛋白；所述pH调节剂为：磷酸及其盐类、乙酸及其盐类、枸橼酸及其盐类或酒石酸及其盐类；所述等渗等张调节剂选自：氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硝酸钾、葡萄糖、果糖或山梨醇；所述增溶剂或助溶剂选自：吐温类、卖泽类、平平加类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类、无机盐、多聚物、酯类或多元醇；所述抗氧化剂选自：亚硫酸盐类、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、二丁基甲苯酚、酒石酸、柠檬酸、依地酸二钠、依地酸钙钠；所述局部疼痛减轻剂选自：丁香酚、异丁香酚、三氯叔丁醇、乌拉坦、肉豆蔻油、多香果油或芫荽油。
优选地，所述增稠剂选自：羧甲基纤维素钠、羧乙基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述保护剂选自：甘露醇、甘油；所述抗氧化剂选自：抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠；所述等渗等张调节剂选自：氯化钠或葡萄糖；所述增溶剂或助溶剂为吐温或山梨醇。
针对上述的优选，专用注射溶剂可含有CMC-Na2.5～5份、甘露醇25份、氯化钠0～9份、葡萄糖0～50份，抗坏血酸0～2份，其中CMC-Na的分子量为300～1200；
或卡波姆1～2份、甘油0～25份、甘露醇0～25份、氯化钠0～9份、亚硫酸钠0～2份；
或羟乙基纤维素2份、甘露醇25份、葡萄糖50份、亚硫酸氢钠2份；
或聚乙烯吡咯烷酮5份、甘油25份、葡萄糖50份、焦亚硫酸钠2份。
上述专用注射溶剂的运动黏度应2.0～6.0mm2/s，pH值为5.5～8.0。
本发明还公开了一种制备本发明所述注射分装制剂的方法，步骤如下：
(1)所用器材灭菌除热原；
(2)取处方量的专用注射溶液各辅料；然后在洁净度等于或大于100级层流的环境下，将投料量的除增稠剂以外的原料装入适宜的容器中，加入计算量的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的增稠剂，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清；
(3)将配制好的药液进行过滤；
(4)分装前先用灭菌注射用水调整剂量，分装，全加塞后进行压盖；
(5)对专用注射溶剂进行湿热蒸气灭菌，检查；
(6)制备胸腺肽α1缓释微球，分装；
(7)将各自分装完毕的胸腺肽α1缓释微球与专用注射溶液打包至同一包装单位内。
本发明的专用注射溶剂可以是预充式的注射针管样的包装，也可以是盛装在密封的安瓿或西林瓶以及其他容器中的。本发明专用注射溶剂的分装体积可以是供一次性的伴随微球注射使用的如1.5ml、2ml、5ml、10ml或50ml等，也可以是由于担心操作人员吸取溶剂操作失误而预备的较多量的溶剂，具体单次应吸取溶剂的量，应根据说明书或医生的指示而定。所以对于1瓶某一特定剂量的胸腺肽α1微球，在其用于市售的包装单位内可以是一支或1瓶剂量刚好使用于伴随该微球注射使用的体积，如2ml或3ml，也可以是含有备用量溶剂的5ml或10ml，理论上任何容量(如20ml、100ml或1000ml)的溶剂都是可以包装在同一市售单位内的，但是一定需按照说明书的要求吸取相应体积的专用注射溶剂用于伴随微球注射，或根据医生的指示进行注射。
本发明提供的专用注射溶剂能够将所述胸腺肽α1微球均匀的混悬分散，并且不与胸腺肽α1微球发生化学反应，不发生成键或络合，使微球和胸腺肽α1的性质能够保持稳定，从而确保治疗的准确性和有效性；此外，该溶剂自身也非常稳定，为临床提供了一种新的胸腺肽α1制剂。
以下通过实施例形式的具体实施方式对本发明的有益技术效果进行进一步的说明，但不应理解为是对本发明的限制，凡是基于本发明的技术基本思想所做的其他多种形式的修改、替换或变更所实现的技术方案均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
CMC-Na(分子量300-800) 5g
甘露醇 25g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的羧甲基纤维素钠，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支5.0ml调整剂量，分装，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查。
(二)胸腺肽a1微球的制备：
取Ta11.0g、和PLGA(0.15～0.25dl/g)(50/50)38.0g，在常温下将的Ta1，加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲液中，使其完全溶解，得水相，备用；将处方量的PLGA在常温下，加入到150ml二氯甲烷中，使之完全溶解，得油相，备用；在10-25℃下，将乳化机转速调至2000-2800转/分，将水相注入油相中，乳化5-10分钟，得初乳(O/W)，备用；将含PVA、NaCl的水溶液冷至10℃以下，将搅拌机转速调至500-1000转/分，加入初乳，搅拌几分钟，再加入相同温度相同PVA、NaCl浓度的水溶液，搅拌，得复乳(W/O/W)。过筛，抽滤、抽干，用蒸馏水洗涤2次，抽干，冷冻干燥，得微球，灭菌，取适用量，分装至500mg微球/瓶。
(三)将分装好的胸腺肽a1微球1瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂1支包装至同一包装盒内。
实施例2胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
CMC-Na(分子量800-1200) 2.5g
甘露醇 25g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的羧甲基纤维素钠，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支3.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查。
(二)胸腺肽a1微球的制备：
取Ta11.0g和PLGA(0.24～0.56dl/g)(50/50)32.0g，在常温下将Ta1，加入到pH 7.4的磷酸盐缓冲液中，使其完全溶解，得水相，备用；将处方量的PLA在常温下，加入到150ml二氯甲烷中，使之完全溶解，得油相，备用；在10-25℃下，将乳化机转速调至2000-2800转/分，将水相注入油相中，乳化5-10分钟，得初乳(O/W)，备用；将含PVA、NaCl的水溶液冷至10℃以下，将搅拌机转速调至500-1000转/分，加入初乳，搅拌几分钟，再加入相同温度相同PVA、NaCl浓度的水溶液，搅拌，得复乳(W/O/W)。过筛，抽滤、抽干，用蒸馏水洗涤2次，抽干，冷冻干燥，得微球。灭菌，取适用量，分装至211mg微球/瓶。
(三)将分装好的胸腺肽a1微球1瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂1支装至同一包装单位内。
实施例3胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
卡波姆 2g
甘露醇 25g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的卡波姆，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支2.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查，分装至2ml/瓶。
(二)胸腺肽a1微球的制备：
取Ta11.0g和PLGA(0.55～0.75dl/g)(75/25)27g，参照实施例一、二的方法制备胸腺肽α1PLGA微球，之后分装至104mg微球/瓶。
(三)将分装好的胸腺肽a1微球1瓶与分装好的胸腺肽a1微球专用注射溶剂2支装至同一包装盒内，其中1支溶剂的包装表面标记“供备用”。
实施例4胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
CMC-Na(300-800) 5g
甘露醇 25g
氯化钠 9g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇和氯化钠装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的羧甲基纤维素钠，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支4.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查。
(二)胸腺肽a1微球的制备：
Ta11.0g、PLGA(0.55～0.75dl/g)(65/35)38.5g和甘露醇1.0g，在常温下将处方量的Ta1和甘露醇，加入到35mlpH 7.4的磷酸盐缓冲液中，使其完全溶解，得水相，备用；其余步骤参照实施例一、二的方法制备胸腺肽α1PLGA微球，分装至379mg微球/瓶。
(三)将分装好的胸腺肽a1微球2瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂2支装至同一包装盒内。
实施例5胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
CMC-Na(300-800) 5g
甘露醇 25g
葡萄糖 50g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇和葡萄糖装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的羧甲基纤维素钠，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支5.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查。
(二)取Ta11.0g、PLGA(0.76～0.94dl/g)(25/75)32.0g和PEG-60001.0g，
参照实施例四的方法制备胸腺肽α1PLGA微球，分装至109ml微球/瓶。
(三)将各自分装好的胸腺肽a1微球1瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂1支装至同一包装盒内，内置说明书提示：吸取2ml的专用注射溶剂以伴随微球注射使用。
实施例6胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
CMC-Na(300-800) 5g
甘露醇 25g
氯化钠 9g
抗坏血酸 2g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇、氯化钠和抗坏血酸装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的羧甲基纤维素钠，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支10.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查。
(二)取Ta11.0g和PLGA(0.76～0.94dl/g)(50/50)11.0g参照实施例一、二的方法制备胸腺肽α1PLGA微球，分装至38mg微球/瓶。
(三)将各自分装好的胸腺肽a1微球3支与胸腺肽a1微球专用注射溶剂3瓶装至同一包装盒内，内置说明书提示：每次欲使用微球前，应从一瓶尚未开封的专用注射溶剂中吸取1ml以伴随微球注射使用。
实施例7胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
卡波姆 1g
甘油 25g
氯化钠 9g
亚硫酸钠 2g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘油、氯化钠和亚硫酸钠装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的卡波姆，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支1.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查，分装至2ml/瓶。
(二)取Ta11.0g和PLGA(0.76～0.94dl/g)(50/50)22.0g，其余步骤参照
实施例一、二的方法制备胸腺肽α1PLGA微球，分装至74mg微球/瓶。
(三)将各自分装好的胸腺肽a1微球5瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂5瓶装至同一包装单元内。
实施例8胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
羟乙基纤维素 2g
甘露醇 25g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 2g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘露醇、葡萄糖和亚硫酸氢钠装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的羟乙基纤维素，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支1.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查，分装至2ml/瓶。
(二)取Ta11.0g、PLGA(0.76～0.94dl/g)(50/50)30.0g和甘露醇1.0g，其余步骤参照实施例四的方法制备胸腺肽α1PLGA微球，分装至153mg微球/瓶。
(三)将各自分装好的胸腺肽a1微球1瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂1瓶装至同一包装盒内。
实施例9胸腺肽α1微球注射分装制剂的制备
(一)专用注射溶剂的制备
(1)处方
聚乙烯吡咯烷酮 5g
甘油 25g
葡萄糖 50g
焦亚硫酸钠 2g
注射用水 加至1000ml
(2)按处方量分别精确称取各辅料；
(3)在100级层流下的配料间取所需的甘油、葡萄糖和焦亚硫酸钠装入适宜的容器中，加入约900ml的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的聚乙烯吡咯烷酮，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清，加入注射用水至1000ml。
(4)将配制好的药液进行过滤，待分装。
(5)分装前先用灭菌注射用水按每支1.0ml调整剂量，加塞，压盖。压盖后铝盖应严密、边缘整齐。
(6)对产品进行湿热蒸气灭菌，检查，分装至10ml/瓶。
(二)取Ta11.0g和PLA(0.26～0..54dl/g)59.0g参照实施例一、二的方法制备胸腺肽α1PLA微球，分装至1149mg微球/瓶。
(三)将各自分装好的胸腺肽a1微球1瓶与胸腺肽a1微球专用注射溶剂1瓶装至同一包装盒内。
以下是具体的稳定性试验
实验例一、专用注射溶剂的自身稳定性试验
按照相应的研究要求，稳定性研究我们主要考察了外观性状、溶液的澄清度与颜色、含量、有关物质、澄明度检查、细菌内毒素和无菌。主要进行了影响因素实验、加速实验和长期实验。取实施例一、八中制备的胸腺肽α1微球专用注射溶剂进行试验。
1.影响因素实验考察专用注射溶剂对温度、光线、湿度的稳定性。
空气的影响实验：将专用注射溶剂样品暴露于环境(相对湿度65％-80％，室温10-20℃)中，在放样后第0、第5、第10天取样考察，试验结果见表1。试验结果表明，本品在空气中放置10天质量稳定。
表1空气的影响实验考察结果表
光线的影响实验：将专用注射溶剂样品密封于培养器中，放于4500Lux的光线下照射，在放样后第0、第5、第10天取样考察，结果见表2。试验结果表明，本品在4500Lux的光线下照射10天后，质量基本稳定。
表2光线的影响实验考察结果表
温度40℃的影响实验：将样品密封于瓶中，放于40℃在培养箱中，在放样后第0、第5、第10天取样考察，结果见下表3。试验结果表明，本品在40℃条件下放置10天后质量稳定。
表3温度25℃的影响实验考察结果表
温度60℃的影响实验：将专用注射溶剂样品密封于瓶中，放于60℃在培养箱中，在放样后第0、第5、第10天取样考察，结果见下表4。试验结果表明，本品在在60℃条件下放置10天后质量稳定。
表4温度60℃的影响实验考察结果表
以上试验结果同时提示，本专用注射溶剂质量稳定，贮藏时可常温保存。加速实验在温度40±2℃，RH60±10％的条件下进行，长期实验在温度25±℃条件下进行。
2.加速实验
取本专用注射溶剂样品放入40±2℃，RH60±10％的恒温箱内，于1、2、3、6个月末取样，按照稳定性考察项目进行检测，与0月样品的数据比较，具体结果见下表5。试验结果表明：本品在加速稳定性试验6个月后，各项检查指标均无明显变化，质量稳定。
表5加速实验考察结果表
3.长期实验
取本专用注射溶剂样品放入25℃的恒温箱内，于3、6、9、12、18、24个月末取样，按照稳定性考察项目进行检测，与0月样品的数据比较，具体结果见下表6。试验结果表明：本品在长期稳定性试验24个月后，各项检查指标均无明显变化，质量稳定。
表6长期实验考察结果表
4.结论
影响因素试验结果表明：
本专用注射溶剂在强光条件下放置10天后，含量及有关物质无明显变化；在高温60℃条件下放置10天后，含量及有关物质含量无明显变化；在40℃条件下放置10天后，含量及有关物质含量无明显变化；在25℃条件下放置10天后，各考察项目均无明显变化；暴露在空气条件下放置10天后，各考察项目均无明显变化。从以上试验结果表明，本品质量稳定在贮藏时常温保存。
加速试验结果表明：本专用注射溶剂在40℃±2℃，RH60±10％环境中放置6个月后质量稳定；
长期试验结果表明：本专用注射溶剂在25℃环境中考察24个月后质量稳定。
实验例二胸腺肽α1微球专用注射溶剂与其他溶剂进行微球混悬效果的对比试验
选用本发明实施例1、8、9制备得到的胸腺肽α1微球专用注射溶剂与生理盐水、注射用葡萄糖水以及普通的注射用水分别对胸腺肽α1微球进行混悬，比较各自的混悬效果。取相同体积的本发明的各胸腺肽α1微球专用溶剂、其他溶剂与本发明制备得到的等量的胸腺肽α1微球混合、振摇，而后记录各自的混悬稳定效果。实验结果如下表所示：
| 试验项 | 运动黏度 | 混悬稳定时间 | 沉降体积比 | 沉降后再分散 |
| 实施例1专用注射溶剂 | 4.5mm2/s | ＞15min | ＞0.9 | 可 |
| 实施例8专用注射溶剂 | 2.0mm2/s | ＞30min | ＞0.9 | 可 |
| 实施例9专用注射溶剂 | 6.0mm2/s | ＞10min | ＞0.9 | 可 |
| 生理盐水 | ＞8.0mm2/s | ＜1min | ＜0.9 | 否 |
| 注射用葡萄糖水 | ＞8.0mm2/s | ＜1min | ＜0.9 | 否 |
| 注射用水 | ＞8.0mm2/s | ＜1min | ＜0.9 | 否 |
本发明胸腺肽α1微球专用注射溶剂运动粘度值远小于其他的溶剂，而运动粘度越大，微球沉降越快。混悬稳定时间实验表明：本发明胸腺肽α1微球专用注射溶剂能够将胸腺肽α1微球均匀混悬的时间大大长于普通的其他溶剂。沉降体积比实验数据表明，相同体积的溶剂分别混悬等量的胸腺肽α1微球后，经过相同的时间，本发明胸腺肽α1微球专用注射溶剂组中发生沉降的微球数量远少于其他各组。以上数据说明：本发明的胸腺肽α1微球专用注射溶剂能与胸腺肽α1微球形成较长时间的稳定混悬体系，并且即使该体系发生沉降后仍可再分散。
由于胸腺肽α1微球不能在临床上直接使用，必须混悬在溶剂中经注射使用，所以本发明提供的胸腺肽α1微球专用注射溶剂有利于医护人员和患者临床使用胸腺肽α1微球，保证每次的注射用量精准、无渗漏。
综上所述，本发明提供的一种用于注射用胸腺肽α1微球的专用注射溶剂很好的解决了注射用胸腺肽α1缓释微球在使用中的配制及注射问题，使得注射用胸腺肽α1缓释微球可以均匀分散在专用注射溶剂中，并能在使用期间保持药液性质的稳定性，方便医护人员对患者进行治疗，提高了效率，使用起来也更加安全和方便。通过稳定性试验证明，本发明专用注射溶剂，具有常温保存稳定、保存时间长的特点，24个月后专用注射溶剂各项指标稳定。本发明为临床使用注射用胸腺肽α1缓释微球的运用提供了一种方便的使用途径。
Claims (1)
1.一种胸腺肽α1微球注射分装制剂，其特征在于：它由胸腺肽α1PLGA缓释微球和注射溶剂分别包装制备而成，其中注射溶剂的容量为1~500ml和胸腺肽α1缓释微球的剂量为1~5000mg；注射溶剂是由下述重量配比的辅料制备而成：羟乙基纤维素2份、甘露醇25份、葡萄糖50份、亚硫酸氢钠2份。
2、根据权利要求1所述的胸腺肽α1微球注射分装制剂，其特征在于所述：注射溶剂pH值为5.5~8.0。
3、一种制备权利要求1或2所述的胸腺肽α1微球注射分装制剂的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、制备注射溶剂：所用器材灭菌除热原；取处方量的专用注射溶液各辅料；然后在洁净的环境下，将投料量的除增稠剂以外的原料装入适宜的容器中，加入计算量的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的增稠剂，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清；将配制好的药液进行过滤；分装前先用灭菌注射用水调整剂量，分装，全加塞后进行压盖；对专用注射溶剂进行湿热蒸气灭菌，检查；
b、制备胸腺肽α1PLGA缓释微球，分装；
c、将各自分装完毕的胸腺肽α1PLGA缓释微球与专用注射溶液打包至同一包装单位内。
4、一种胸腺肽α1微球注射分装制剂，其特征在于：它由胸腺肽α1PLGA缓释微球和注射溶剂分别包装制备而成，其中注射溶剂的容量为1~500ml和胸腺肽α1缓释微球的剂量为1~5000mg；注射溶剂是由下述重量配比的辅料制备而成：CMC-Na 2.5~5份、甘露醇25份，氯化钠0~9份、葡萄糖0~50份，抗坏血酸0~2份，其中CMC-Na的分子量为300~1200。
5、根据权利要求4所述的胸腺肽α1微球注射分装制剂，其特征在于所述：注射溶剂pH值为5.5~8.0。
6、一种制备权利要求4或5所述的胸腺肽α1微球注射分装制剂的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、制备注射溶剂：所用器材灭菌除热原；取处方量的专用注射溶液各辅料；然后在洁净的环境下，将投料量的除增稠剂以外的原料装入适宜的容器中，加入计算量的灭菌注射用水溶解、搅拌、混合均匀，按投料量量取所需的增稠剂，边搅拌边缓慢加入容器中，继续搅拌至溶液澄清；将配制好的药液进行过滤；分装前先用灭菌注射用水调整剂量，分装，全加塞后进行压盖；对专用注射溶剂进行湿热蒸气灭菌，检查；
b、制备胸腺肽α1PLGA缓释微球，分装；
c、将各自分装完毕的胸腺肽α1PLGA缓释微球与专用注射溶液打包至同一包装单位内。
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