KR20220027884A - 펩티드 및 그의 용도 - Google Patents
펩티드 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220027884A KR20220027884A KR1020217043237A KR20217043237A KR20220027884A KR 20220027884 A KR20220027884 A KR 20220027884A KR 1020217043237 A KR1020217043237 A KR 1020217043237A KR 20217043237 A KR20217043237 A KR 20217043237A KR 20220027884 A KR20220027884 A KR 20220027884A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- seq
- peptide
- group
- pharmaceutically acceptable
- subject
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 352
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 46
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 235
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 169
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 153
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 239
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 63
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 63
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 57
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 52
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 39
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 27
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 21
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 19
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 18
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 18
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 claims description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 abstract description 4
- 101000687438 Homo sapiens Prolactin Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 91
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 86
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 55
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 53
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 37
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 35
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 29
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 28
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 26
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 26
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- -1 4-methylbutyl Chemical group 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N Phe-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 7
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 7
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 6
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- LHLSSZYQFUNWRZ-NAKRPEOUSA-N Cys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LHLSSZYQFUNWRZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 5
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 5
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 3
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical class OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YNSCBOUZTAGIGO-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)N YNSCBOUZTAGIGO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- ZXIGYKICRDFISM-DJFWLOJKSA-N Ile-His-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZXIGYKICRDFISM-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N Leu-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 2
- LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N Val-Gln-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UEPLNXPLHJUYPT-AVGNSLFASA-N Val-Met-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UEPLNXPLHJUYPT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940072647 panadol Drugs 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Chemical class CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Chemical class OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Chemical class CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDRKFCGKRHYGRS-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid 2-hydroxybenzoic acid Chemical class S(=O)(C1=CC=C(C=C1)N)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O KDRKFCGKRHYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Chemical class CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- TWXZVVXRRRRSLT-IMJSIDKUSA-N Asn-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TWXZVVXRRRRSLT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FOXXZZGDIAQPQI-XKNYDFJKSA-N Asp-Pro-Ser-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FOXXZZGDIAQPQI-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000014817 CACNA1A Human genes 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000824799 Canis lupus dingo Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Chemical class OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGTVXXNMOGHRAY-WDSKDSINSA-N Cys-Arg Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RGTVXXNMOGHRAY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Chemical class 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 101000753197 Homo sapiens Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Chemical class 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Chemical class CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005056 Ophthalmoplegic Migraine Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Chemical class OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010052784 Retinal migraine Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 102100021955 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- QSFJHIRIHOJRKS-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QSFJHIRIHOJRKS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical class OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Chemical class CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003801 laryngeal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical class CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037479 susceptibility to 1 migraine with or without aura Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 개시는 이를 필요로 하는 개체에서 편두통의 치료를 위한 인간 및 비-인간 성장 호르몬의 C-말단 단편, 합성 시클릭 펩티드 및 인간 프로락틴 전구체의 C-말단 단편의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 편두통 및/또는 이의 증상의 발병을 경감 또는 지연시키는 것을 포함하는, 편두통 치료에 유용한 펩티드, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 인용된 임의의 특허 또는 특허출원을 포함하는 모든 참고문헌은 본 발명의 완전한 이해를 가능하게 하기 위해 본 명세서에 참조로 통합된다. 그럼에도 불구하고, 그러한 참고문헌은 이들 문서가 호주 또는 임의의 기타 국가에서 해당 기술에 대한 통상적인 일반적 지식의 일부를 형성함을 인정함을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
편두통은 잘 인정되는 신경병성 및 통각수용성 통증 증후군과 함께 진정한 통증 증후군으로 인식된다. 신경병성 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계의 손상 또는 부상에 의해 발생하고, 통각수용성 통증은 외상 또는 염증으로 인한 체조직 또는 내장 조직의 손상에 의해 발생하는 반면, 편두통은 신경 또는 조직 부상과 관련이 없다.
편두통은 전형적으로 4-72 시간 사이에 지속되는 간헐적이고 반복적인 무력화 두통을 특징으로 하는 쇠약해지는 상태이며, 이는 메스꺼움, 구토, 소리공포증(phonophobia), 광선공포증(photophobia), 언어 장애 및 시각 조짐과 같은 다른 증상들을 동반할 수 있다. 편두통 발작은 전형적으로 4단계를 가질 것이다: 1) 전구(premonitory) 단계: 두통이 있기 몇 시간 전에 발생하며, 피로, 과민성, 집중 곤란, 기분 변화, 하품, 목 결림, 소리공포증 및/또는 메스꺼움과 같은 증상을 특징으로 함; 2) 조짐(aura) 단계: 감각 또는 인지 장애의 증상이 있음; 3) 두통(headache) 단계: 욱신거리는 통증, 메스꺼움, 구토 및 감각 민감성을 포함함; 및 4) 후증상(postdrome) 단계: 쇠약, 인지 장애, 기분 변화 및 위장 증상과 같은 증상과 함께, 두통이 해결된 후 수 시간 내지 수일 후에 발생함.
편두통은 발작성(급성) 또는 만성일 수 있다. 국제두통질환분류(3rd edition, The International Headache Society, 2018)에서 정의된 바와 같이, 편두통이 한 달에 15일 미만으로 발생하면 발작성(episodic)인 것으로 간주되는 반면, 만성(chronic) 편두통은 전형적으로 3개월의 기간 동안 한 달에 15일 이상의 두통으로 정의되며, 그 중 8일 이상은 편두통이다.
편두통은 전세계적으로 장애의 주요 원인 중 하나로 일관되게 순위를 매긴다. 전세계적으로 10억 명이 넘는 사람들이 편두통으로 고통 받고 있으며; 이는 2015년 글로벌 질병 부담 연구(Global Burden of Disease Study 2015)에서 50세 미만 남녀 모두에서 세 번째로 높은 장애 원인으로 언급되었다. 호주에서, 490만명이 편두통을 앓고 있으며, 편두통 환자의 86%가 노동 연령에 속하고, 호주에서 편두통으로 인한 총 경제적 비용은 357억이며, 이는 143억의 의료 시스템 비용, 163억의 생산성 비용 및 51억의 기타 비용으로 구성된다(Deloitte Access Economics, Migraine in Australia Whitepaper, 2018).
편두통에 대한 가족성 감수성이 보고되었으며, 추가 연구에서는 편두통의 적어도 하나의 아형에 대한 유전적 소인을 확인했다. 현재까지, 편두통 감수성과 관련된 적어도 3개의 유전자가 확인되었다: CACNA1A, ATP1A2 및 SCNA1.
편두통은 남성(6%)보다 성인 여성(18%)에서 더 빈번하게 발생하는 반면, 성별은 어린이의 편두통에서 아무런 역할도 하지 않는 것으로 보인다. 그러나, 편두통은 20대에 가장 빈번하게 발생하며, 최대 발병률은 청소년기에 발생한다.
편두통이 있는 개인은 또한 편두통 발작의 위험을 증가시키는 특정 유발요인의 일시적인 영향에 더 민감하다. 이러한 유발요인은 날씨 또는 주변 조명의 변화, 특정 음식, 스트레스 및 수면 장애를 포함한다.
높은 역학적, 경제적 및 사회적 부담에도 불구하고, 편두통 병태생리학에 대한 이해는 부분적으로 혈관 장애로서 편두통에 대한 잘못된 역사적 견해로 인해 기초 단계로 남아 있다. 편두통은 현재 뇌혈관의 신경성 염증 및 여러 교차 수준의 신경계의 비정상적 활성화 및 과민반응을 수반하는 복합 장애로 인식된다.
편두통을 치료하고 예방하기 위한 효과적이고 구체적인 치료법은 거의 없다. 편두통의 약리학적 치료는 전형적으로 발작의 지속기간을 단축하거나 두통 중증도를 감소시키거나 발작을 예방하는 것을 향한다. 드물고 덜 심각한 편두통은 파라세타몰과 같은 일반(over-the-counter) 의약품 및 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염증 약물에 반응할 수 있다. 중등도 내지 중증/만성 편두통에 대해 처방되는 현재 치료법은 트립탄, 보톡스, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 에르고타민 및 삼환계 항우울제, 오피오이드 및 비-오피오이드 진통제를 포함한다. 이러한 약물은 메스꺼움, 진정 및 졸음과 같은 심각한 부작용이 있으며, 오피오이드 진통제의 경우 약물 내성 및 약물 의존 또는 중독의 위험이 있다. 많은 경우에, 편두통 약물은 다른 약물과 함께 복용할 때 강력한 금기사항이 있거나 심혈관 또는 프로트롬빈성 사건의 위험 증가에 대한 논란의 잠재성이 있다. 따라서, 부작용이 제한적이거나 전혀 없는 편두통의 선택적 치료에 효과적인 새롭고 대안적인 옵션이 긴급히 필요하다. 본 발명은 편두통 경감에 효과적인 화합물을 제공함으로써 이 문제를 해결하거나 부분적으로 경감시킨다.
본 명세서에 개시된 일 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-CRSVEGSCG-R2
(I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-CRSVEGSCG-R2
(I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-CRSVEGSCG-R2
(I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-CRRFVESSC-R2
(II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-CRRFVESSC-R2
(II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-CRRFVESSC-R2
(II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III)
(서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS
(서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS
(서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III)
(서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS
(서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS
(서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III)
(서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS
(서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS
(서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2
(IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재하거나, 또는 R2는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2
(IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재하거나, 또는 R2는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2
(IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재하거나, 또는 R2는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
일 구체예에서, 상기 식 (IV)의 펩티드는 아미노산 서열 CRIIHNNNC (서열번호 41), CRIIHNNNCG (서열번호 42), CRIVYDSNC (서열번호 43) 및 CRIVYDSNCG (서열번호 44)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1 내지 4는 연구를 완료하고 위약 또는 LAT8881 (서열번호 2, 60 mg 용량, 경구)로 치료를 받은 개체의 NSR 통증 점수의 선택된 예를 나타낸다. 도 5는 NRS 통증 점수의 기준선으로부터의 평균 변화를 나타낸다 (막대는 +/- 1 표준 오차를 나타냄).
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 설명된다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들이 아래에 정의된다.
관사 "a" 및 "an"은 본 명세서에서 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 기준 수량, 수준, 값, 치수, 크기 또는 양에 대해 10%만큼(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%) 변하는 수량, 수준, 값, 치수, 크기 또는 양을 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 언급된 단계 또는 요소, 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 포함하는 것을 의미하지만 임의의 다른 단계 또는 요소, 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
식 (I)의 펩티드
본 발명자는 놀랍게도 식 (I) (서열번호 1)의 펩티드가 편두통의 증상의 적어도 일부를 경감시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 명세서에 개시된 일 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-CRSVEGSCG-R2
(I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다.
바람직한 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2)이다. 서열번호 2(LAT8881로도 지칭됨)는 인간 성장 호르몬(human growth hormone, hGH)(예를 들어, GenBank Accession 번호 AAA72260.1, AML27053.1 및 ADE06645.1 참조)의 아미노산 잔기 178-192에 걸쳐 있는 hGH의 C-말단 단편이며, 상기 펩티드의 N-말단에 추가 티로신 잔기가 있다.
본 명세서에 개시된 일 구체예에서, R1은 부존재한다. 또 다른 구체예에서, R2는 부존재한다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 상기 식 (I)의 펩티드는 9 내지 16개 아미노산 잔기 길이, 바람직하게는 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개 아미노산 잔기 길이이다. 상기 식 (I)의 펩티드는 전형적으로 2개의 시스테인(C) 잔기 사이에 이황화 결합을 포함하고, 그것에 의하여 2개의 시스테인 잔기 사이에 고리형 펩티드를 형성할 것이다.
일 구체예에서, 상기 식 (I)의 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 식 (I)의 펩티드는 CRSVEGSCG (서열번호 4)이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 식 (I)의 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)이다.
식 (II)의 펩티드
본 개시는 또한 인간 대응물에 대한 편두통을 치료하는 데 치료적 특성을 갖는 식 (I)의 펩티드의 비-인간 변이체로 확장된다. 식 (I)의 펩티드의 적합한 비-인간 변이체는 당업자에게 친숙할 것이며, 그 예시적인 예는 WO 2013/082667에 개시되어 있고, 그 내용은 본 명세서에 참조로 통합된다. 따라서, 본 명세서에 개시된 일 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-CRRFVESSC-R2
(II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다. 상기 식 (II)의 펩티드는, 예를 들어, 개, 말 및 고양이 개체에서 발견되는 바와 같은, 식 (I)의 비-인간 변이체를 대표한다.
일 구체예에서, 상기 식 (II)의 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 식 (II)의 펩티드는 9 내지 17개 아미노산 잔기 길이, 바람직하게는 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개 아미노산 잔기 길이다. 상기 식 (II)의 펩티드는 전형적으로 2개의 시스테인(C) 잔기 사이에 이황화 결합을 포함하고, 그것에 의하여 2개의 시스테인 잔기 사이에 고리형 펩티드를 형성할 것이다. 일 구체예에서, 상기 식 (II)의 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열번호 9)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열번호 10)이다.
식 (III)의 펩티드
본 개시는 또한 편두통의 치료를 위한 치료 특성을 갖는 식 (III)의 펩티드로 확장된다. 따라서, 본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (III)의 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III)
(서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS
(서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS
(서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 모두는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)을 추가로 포함한다. 상기 PEG는 220 내지 5500 Da, 바람직하게는 220 내지 2500 Da, 또는 보다 바람직하게는 570 내지 1100 Da 범위의 분자량을 가질 수 있다.
일 구체예에서, R1은 부존재한다. 또 다른 구체예에서, R2는 부존재한다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, R1은 N-말단 캡핑기로 캡핑된다. 용어 "N-말단 캡핑기"는 전형적으로 N-말단 아미노기의 반응성을 차단하는 기를 지칭한다. 적합한 N-말단 캡핑기는 당업자에게 친숙할 것이며, 그 예시적인 예는 N-말단 아미노기와 아미드기를 형성하는 아실기를 포함하며, 예를 들어, N-말단 캡핑기는 -NHC(O)Ra를 형성하고, 여기에서 NH는 N-말단 아미노기에서 유래하고 Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이다. 일 구체예에서, N-말단 캡핑기는 -C(O)CH3 (아실)이고, 이는 -NHC(O)CH3를 형성한다.
일 구체예에서, R1은 세린 잔기 (S)이다.
또 다른 구체예에서, R2는 C-말단 캡핑기로 캡핑된다. 용어 "C-말단 캡핑기"는 전형적으로 C-말단 카르복실산의 반응성을 차단하는 기를 지칭한다. 적합한 C-말단 캡핑기는 C-말단 카르복실산과 아미드기 또는 에스테르를 형성하며, 예를 들어, C-말단 캡핑기는 -C(O)NHRa 또는 -C(O)ORb을 형성하고, 여기에서 C(O)는 C-말단 카르복실산기에서 유래하고 Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이다. 특정 구체예에서, C-말단 캡핑기는 -NH2이며, 이는 -C(O)NH2를 형성한다.
일 구체예에서, R2는 세린 잔기(S)이다.
또 다른 구체예에서, R1는 세린 잔기이고, R2는 세린 잔기이다.
상기 식 (III)의 펩티드는 10 내지 50개 아미노산 잔기 길이(예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개 아미노산 잔기 길이), 바람직하게는 10 내지 40개 길이, 보다 바람직하게는 10 내지 30개 길이, 보다 바람직하게는 10 내지 25개 길이, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 20개 길이일 수 있다. 본 명세서에 설명된 고리형 펩티드는, 2개의 아미노산 잔기(전형적으로 시스테인 잔기)의 측쇄가 함께 반응하여 공유결합을 형성하거나, 또는 C-말단 카르복실산 및 N-말단 아민기가 아미드 결합을 형성하여, 펩티드를 고리화하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 상기 식 (III)의 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다:
SCRSRPVESSC
(서열번호 36);
CRSRPVESSC
(서열번호 37);
CRSRPVESSCS
(서열번호 38); 및
SCRSRPVESSCS
(서열번호 39).
식 (IV)의 펩티드
본 개시는 또한 편두통의 치료를 위한 치료 특성을 갖는 식 (IV)의 펩티드로 확장된다. 따라서, 본 명세서에 개시된 일 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2
(IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재하거나, 또는 R2는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
일 구체예에서, 상기 식 (IV)의 펩티드는 아미노산 서열 CRIIHNNNC (서열번호 41), CRIIHNNNCG (서열번호 42), CRIVYDSNC (서열번호 43) 및 CRIVYDSNCG (서열번호 44)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 상기 식 (IV)의 펩티드는 CRIIHNNNC (서열번호 41)이다. 서열번호 41(본 명세서에서 LAT7771로도 상호교환 가능하게 지칭됨)은 인간 프로락틴 전구체(hPRL; 예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_000939.1 및 NP_001157030)의 아미노산 잔기 219-227에 걸쳐 있는 인간 프로락틴(human prolactin, PRL)의 C-말단 단편이다.
상기 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드는 천연 발생 아미노산 잔기, 단백질 생성(proteogenic) 또는 비-단백질 생성(non-proteogenic)으로 만들어질 수 있다. 이들 아미노산은 L-입체화학을 가진다. 천연 발생 아미노산은 하기 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 적절한 경우, 알킬기는 지정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어, 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 포함하는 C1-6알킬이다. 적합한 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸부틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 5-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절한 경우, 알케닐기는 지정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, "C2-C6알케닐"에서와 같은 C2-C6은 선형 또는 분지형 배열로 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 적합한 알케닐기의 예는, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절한 경우, 알키닐기는 지정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, "C2-C6알키닐"에서와 같은 C2-C6은 선형 또는 분지형 배열로 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 적합한 알키닐기의 예는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 및 불포화(방향족은 아님) 고리형 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬 고리는 지정된 수의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 3 내지 8원 시클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소 원자를 포함한다. 적합한 시클로알킬기의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 각 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 임의의 안정한, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리 시스템으로서, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족인 것을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 바이페닐 및 바이나프틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 이황화 결합은 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 2개의 시스테인 잔기 (C) 사이에 형성된다.
본 명세서에 개시된 펩티드는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 예시적인 예는 Fmoc 또는 Boc 보호된 아미노산 잔기를 사용한 용액 또는 고체상 합성 및 표준 미생물 배양 기술, 유전자 조작된 미생물 및 재조합 DNA 기술을 사용한 당업계에 공지된 재조합 기술에 의한 것을 포함한다 (Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Edition), 2001, CSHL Press).
일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드는 약학적으로 허용가능한 염으로서 형성된다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염 또한 예상되는 것으로 이해되어야 하는데, 이는 이들이 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있거나 저장 또는 수송 동안 유용할 수 있기 때문이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 친숙할 것이며, 그 예시적인 예는 약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 예컨대 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산 및 브롬화수소산의 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기산의 염, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 젖산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산의 염을 포함한다. 적합한 염기 염의 예시적인 예는 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄으로 형성된 것을 포함한다. 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다.
식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 전구약물이 본 명세서에 또한 개시된다. 본 명세서에 사용된 "전구약물(prodrug)"은 전형적으로 생체 내(in vivo)에서 대사되어 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 활성 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 전구약물 자체도 본 명세서의 다른 곳에 설명된 바와 같은 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 동일하거나 실질적으로 동일한 치료 활성을 공유한다.
일부 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 C-말단 캡핑기를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "C-말단 캡핑기"는 C-말단 카르복실산의 반응성을 차단하는 기를 지칭한다. 적합한 C-말단 캡핑기는 C-말단 카르복실산과 아미드기 또는 에스테르를 형성하며, 예를 들어, C-말단 캡핑기는 -C(O)NHRa 또는 -C(O)ORb를 형성하고, 여기에서 C(O)는 C-말단 카르복실산기에서 유래되고, Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이다. 특정 구체예에서, C-말단 캡핑기는 -NH2이며, 이는 -C(O)NH2를 형성한다. 일부 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, C-말단 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 PEG는 220 내지 5500 Da, 바람직하게는 220 내지 2500 Da, 보다 바람직하게는 570 내지 1100 Da의 범위의 분자량을 갖는다.
일부 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 N-말단 캡핑기를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "N-말단 캡핑기"는 N-말단 아미노기의 반응성을 차단하는 기를 지칭한다. 적합한 N-말단 캡핑기는 N-말단 아미노기와 아미드기를 형성하는 아실기이며, 예를 들어, N-말단 캡핑기는 -NHC(O)Ra를 형성하고, 여기에서 NH는 N-말단 아미노기에서 유래되고, Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이다. 특정 구체예에서, N-말단 캡핑기는 -C(O)CH3 (아실)이며, 이는 -NHC(O)CH3를 형성한다.
일부 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 설명된 바와 같은 C-말단 캡핑기 및 N-말단 캡핑기를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 펩티드는 인간 성장 호르몬 또는 이의 비-인간 아이소폼(isoform)의 전장 아미노산 서열을 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 설명된 바와 같은 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 방법의 예시적인 예는 Fmoc 또는 Boc 보호된 아미노산 잔기를 사용한 용액 또는 고체상 합성, 미생물 배양을 사용한 재조합 기술, 유전자 조작된 미생물, 식물 및 재조합 DNA 기술을 포함한다 (예를 들어, Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Edition), 2001, CSHL Press 참조).
치료 방법
본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 본 발명자는 놀랍게도 처음으로 식 (I) (서열번호 1)의 펩티드가 편두통과 관련된 통증 및 메스꺼움을 경감시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 식 (I)의 펩티드는 메스꺼움과 같은 편두통의 하나 이상의 증상을 포함하여, 개체에서 편두통의 발병을 치료, 예방, 경감 또는 그렇지 않으면 지연시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 개시된 바와 같이, 본 개시는 또한 편두통을 치료하기 위한 식 (II) 및 식 (III)의 인간 및 비-인간 변이체로 확장된다. 따라서, 식 (II) 및 (III)의 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 메스꺼움과 같은 편두통의 하나 이상의 증상을 포함하여, 개체에서 편두통의 발병을 치료, 예방, 경감 또는 그렇지 않으면 지연시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다. 본 개시는 또한 편두통을 치료하기 위해 식 (IV)의 인간 및 비-인간 변이체로 확장된다.
용어 "치료하는", "치료" 등은 본 명세서에서 메스꺼움과 같은 편두통의 하나 이상의 증상을 포함하여 편두통을 완화, 감소, 경감, 개선 또는 그렇지 않으면 억제하는 것을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 본 명세서에서 편두통의 위험 및 메스꺼움과 같은 편두통의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하는", "치료" 등은 또한 적어도 일정 기간 동안 편두통의 효과를 완화, 감소, 경감, 개선 또는 그렇지 않으면 억제하는 것을 포함한다. 또한 용어 "치료하는", "치료" 등은 편두통 또는 이의 증상이 영구적으로 완화, 감소, 경감, 개선 또는 그렇지 않으면 억제된다는 것을 의미하는 것은 아니며, 그러므로 편두통 또는 이의 하나 이상의 증상의 일시적인 완화, 감소, 경감, 개선 또는 그렇지 않으면 억제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 편두통은 전형적으로 4-72 시간 사이에 지속되는 간헐적으로 반복적인 무력화 두통을 특징으로 하며, 이는 메스꺼움, 구토, 소리공포증, 광선공포증, 언어 장애 및 시각 조짐과 같은 다른 증상들을 동반할 수 있다. 편두통 발작은 전형적으로 4단계를 가질 것이다: 1) 전구(premonitory) 단계: 두통이 있기 몇 시간 전에 발생하며, 피로, 과민성, 집중 곤란, 기분 변화, 하품, 목 결림, 소리공포증 및/또는 메스꺼움과 같은 증상을 특징으로 함; 2) 조짐(aura) 단계: 감각 또는 인지 장애의 증상이 있음; 3) 두통(headache) 단계: 욱신거리는 통증, 메스꺼움, 구토 및 감각 민감성을 포함함; 및 4) 후증상(postdrome) 단계: 쇠약, 인지 장애, 기분 변화 및 위장 증상과 같은 증상과 함께, 두통이 해결된 후 수 시간 내지 수일 후에 발생함.
편두통은 발작성(급성) 또는 만성일 수 있다. 국제두통질환분류(3rd edition, The International Headache Society, 2018)에서 정의된 바와 같이, 편두통이 한 달에 15일 미만으로 발생하면 발작성(episodic)인 것으로 간주되는 반면, 만성(chronic) 편두통은 전형적으로 3개월의 기간 동안 한 달에 15일 이상의 두통으로 정의되며, 그 중 8일 이상은 편두통이다.
원인에 관계없이 편두통의 치료 또는 예방이 본 명세서에서 고려되는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구체예에서, 편두통은 무감각, 쇠약 및/또는 반사 상실을 동반한다. 일부 구체예에서, 편두통은 중증 및/또는 무력화 통증을 동반한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "개체"는 편두통의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물 개체를 지칭한다. 적합한 개체의 예시적인 예는 영장류, 특히 인간, 고양이 및 개 등과 같은 반려 동물, 말, 당나귀 등과 같은 작업 동물, 양, 소, 염소, 돼지 등과 같은 가축 동물, 토끼, 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터 등과 같은 실험실 시험 동물 및 동물원 및 야생 동물공원에 있는 것과 같은 포획 야생 동물, 사슴, 딩고 등을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 개체는 인간이다. 또 다른 구체예에서, 상기 개체는 개, 고양이 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 개체에 대한 언급은 개체가 편두통 또는 이의 증상이 있음을 의미하는 것이 아니라, 편두통 또는 이의 증상이 발병할 위험이 있는 개체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일 구체예에서, 개체는 편두통 또는 이의 증상이 있다(즉, 경험하고 있다). 또 다른 구체예에서, 개체는 치료 시점에 편두통 또는 이의 증상을 경험하고 있지 않지만, 편두통 또는 이의 증상이 발병할 위험이 있다. 일 구체예에서, 개체는 만성 편두통을 앓고 있다. 또 다른 구체예에서, 개체는 발작성(급성) 편두통을 앓고 있다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 비-인간 개체는 개, 고양이 또는 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체, 예컨대 개, 고양이 또는 말에게 투여된다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량으로 투여되어야 한다. 어구 "치료적 유효량"은 전형적으로 원하는 반응을 달성하거나, 발병을 지연시키거나 진행을 억제하거나 치료 중인 편두통의 발병 또는 진행을 완전히 정지시키는 데 필요한 양을 의미한다. 펩티드의 치료적 유효량은 여러 요인에 따라 달라질 것이라는 점이 당업자에 의해 이해될 것이며, 그 예시적인 예는 치료될 개체의 건강 및 신체 상태, 치료될 개체의 분류학적 그룹, 치료될 편두통의 중증도, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 제형, 투여 경로 및 전술한 것 중 임의의 조합을 포함한다.
치료적 유효량은 전형적으로 당업자에 의한 일상적인 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 속할 것이다. 인간 개체에 투여하기 위한 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 치료적 유효량의 예시적인 예는 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 체중 kg당 약 1 g, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 체중 kg당 약 50 g, 보다 바람직하게는 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 체중 kg당 약 1.0 mg을 포함한다. 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및/또는 (IV)의 펩티드 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은, 용량당 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 체중 kg당 약 1 g이다(예를 들어, 체중의 0.001mg/kg, 0.005mg/kg, 0.01mg/kg, 0.05mg/kg, 0.1mg/kg, 0.15mg/kg, 0.2mg/kg, 0.25mg/kg, 0.3mg/kg, 0.35mg/kg, 0.4mg/kg, 0.45mg/kg, 0.5mg/kg, 0.5mg/kg, 0.55mg/kg, 0.6mg/kg, 0.65mg/kg, 0.7mg/kg, 0.75mg/kg, 0.8mg/kg, 0.85mg/kg, 0.9mg/kg, 0.95mg/kg, 1mg/kg, 1.5mg/kg, 2mg/kg, 2.5mg/kg, 3mg/kg, 3.5mg/kg, 4mg/kg, 4.5mg/kg, 5mg/kg, 5.5mg/kg, 6mg/kg, 6.5mg/kg, 7mg/kg, 7.5mg/kg, 8mg/kg, 8.5mg/kg, 9mg/kg, 9.5mg/kg, 10mg/kg, 10.5mg/kg, 11mg/kg, 11.5mg/kg, 12mg/kg, 12.5mg/kg, 13mg/kg, 13.5mg/kg, 14mg/kg, 14.5mg/kg, 15mg/kg, 15.5mg/kg, 16mg/kg, 16.5mg/kg, 17mg/kg, 17.5mg/kg, 18mg/kg, 18.5mg/kg, 19mg/kg, 19.5mg/kg, 20mg/kg, 20.5mg/kg, 21mg/kg, 21.5mg/kg, 22mg/kg, 22.5mg/kg, 23mg/kg, 23.5mg/kg, 24mg/kg, 24.5mg/kg, 25mg/kg, 25.5mg/kg, 26mg/kg, 26.5mg/kg, 27mg/kg, 27.5mg/kg, 28mg/kg, 28.5mg/kg, 29mg/kg, 29.5mg/kg, 30mg/kg, 35mg/kg, 40mg/kg, 45mg/kg, 50mg/kg, 55mg/kg, 60mg/kg, 65mg/kg, 70mg/kg, 75mg/kg, 80mg/kg, 85mg/kg, 90mg/kg, 95mg/kg, 100mg/kg, 105mg/kg, 110mg/kg 등). 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및/또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 50 mg이다. 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및/또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이다. 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및/또는 (IV)의 펩티드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 보다 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg이다. 투여량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 여러 분할 용량이 매일, 매주, 매월 또는 기타 적합한 시간 간격으로 투여될 수 있고, 상기 용량은 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다.
본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 본 발명자는 놀랍게도 본 명세서에 설명된 펩티드가 편두통과 관련된 통증 및 메스꺼움을 경감시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에서 편두통을 치료하는 치료적 유효량으로 개체에게 투여된다. 편두통 치료에서의 치료 활성은 또한 식 (II), (III) 및 (IV)의 펩티드에 기인한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에서 편두통을 치료하는 치료적 유효량으로 개체에게 투여된다.
본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 본 명세서에 설명된 펩티드는 아미노산 서열 CRSVEGSCG (서열번호 4) 또는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)를 포함한다.
투여 경로
식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 설명된 치료적 유효량으로 개체에게 펩티드의 전달을 허용하는 임의의 적합한 경로에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 그 예시적인 예는 경장 투여 경로(예: 경구 및 직장), 전형적으로 주사 또는 미세주사(예: 근육내, 피하, 정맥내, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내)에 의한 비경구 투여 경로, 및 국소(경피 또는 경점막) 투여 경로(예: 협측, 설하, 질, 비강내 또는 흡입에 의한)를 포함한다. 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 장기간에 걸쳐 활성제(들)의 제어 방출을 제공하기 위해 제어 방출 투여량 형태로서 개체에게 적합하게 투여될 수 있다. 용어 "제어 방출(controlled release)"은 전형적으로 일정 기간(예: 약 8시간 내지 약 12시간, 최대 약 14시간, 최대 약 16시간, 최대 약 18시간, 최대 약 20시간, 최대 하루, 최대 일주일, 최대 한 달, 또는 한 달 이상) 동안 개체에서 일정하거나 실질적으로 일정한 농도의 활성제를 제공하기 위한 활성제(들)의 방출을 의미한다. 활성제(들)의 제어 방출은, 필요할 수 있는 바와 같이, 투여 후 몇 분 이내에 또는 투여 후 지연 기간(지연 시간)이 만료된 후 시작할 수 있다. 적합한 제어 방출 투여량 형태는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 그 예시적인 예는 Anal, A. K. (2010; Controlled-Release Dosage Forms. Pharmaceutical Sciences Encyclopedia. 11:1-46)에 설명된다.
이론이나 특정 적용 방식에 얽매이지 않고, 편두통 또는 이의 하나 이상의 증상의 중증도에 기초하여 투여 경로를 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에게 경장으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에게 경구로 투여된다. 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에게 비경구적으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 또 다른 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에게 국소적으로 투여된다.
본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같은, "국소" 투여는 전형적으로 피부 또는 점막과 같은 신체의 표면에, 적합하게는 크림, 로션, 폼, 겔, 연고, 비강점안액, 안구점안액, 귀점안액, 경피 패치, 경피 필름(예: 설하 필름) 등의 형태로 활성제의 적용을 의미한다. 국소 투여는 또한 흡입 또는 통기에 의한 호흡기의 점막을 통한 투여를 포함한다. 본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 국소 투여는 경피 및 경점막 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에게 경피로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
국소 투여의 예시적인 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다. 일 구체예에서, 국소 투여는 경피 투여이다.
본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 개체에게 투여되며, 그 예시적인 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다. 일 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 개체에게 비경구적으로 투여되며, 그의 적합한 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 개체에게 비경구적으로 투여되며, 그의 적합한 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여량 형태로서 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 개체에게 비경구적으로 투여되며, 그의 적합한 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다.
본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 여러(즉, 다중) 분할 용량이 매일, 매주, 매월 또는 기타 적합한 시간 간격으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 다중 용량의 과정이 필요하거나 또는 그렇지 않으면 바람직한 경우, 하나 이상의 경로를 통해 본 명세서에 개시된 펩티드를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 개체에서 신속한 또는 급성 치료 효과를 유도하기 위해 제1 용량을 비경구적으로(예: 근육내, 정맥내; 피하, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내 투여 경로를 통해) 투여한 후, 치료의 급성기 이후에 장기간에 걸쳐 활성제의 지속적인 이용가능성을 제공하기 위해 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량이 경장으로(예: 경구 또는 직장) 및/또는 국소적으로(예: 경피 또는 경점막 투여 경로를 통해) 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 용량을 경장으로(예: 경구 또는 직장) 투여한 후, 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량이 비경구적으로(예: 근육내, 정맥내; 피하, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내 투여 경로) 및/또는 국소적으로(예: 경피 또는 경점막 투여 경로를 통해) 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 용량을 국소적으로(예: 경피 또는 경점막 투여 경로를 통해) 투여한 후, 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량이 비경구적으로(예: 근육내, 정맥내; 피하, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내 투여 경로를 통해) 및/또는 경장으로(예: 경구 또는 직장) 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
투여 경로는 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 편두통 증상에 기초하여 적절하게 선택될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 투여 경로는 주어진 투여 경로에 대해 개체의 일반적인 건강, 연령, 체중 및 내성 (또는 이들의 결여)와 같은 요인을 고려하여 적절하게 선택될 수 있다(예: 바늘 공포증이 있는 경우, 경장 및/또는 국소 투여와 같은 대안적인 투여 경로가 선택될 수 있다).
다중 투여 경로가 요구되는 경우, 2개 이상의 투여 경로의 임의의 조합이 본 명세서에 개시된 방법에 따라 사용될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 적합한 조합의 예시적인 예는 (투여 순서대로), (a) 비경구-경장; (b) 비경구-국소; (c) 비경구-경장-국소; (d) 비경구-국소-경장; (e) 경장-비경구; (f) 경장-국소; (g) 경장-국소-비경구; (h) 경장-비경구-국소; (i) 국소-비경구; (j) 국소-경장; (k) 국소-비경구-경장; (l) 국소-경장-비경구; (m) 비경구-경장-국소-비경구; (n) 비경구-경장-국소-경장; 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 개체에게 비-비경구적으로(즉, 경장으로 또는 국소적으로) 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 비-비경구(경장 또는 국소) 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 근육내, 피하 및 정맥내 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 일 구체예에서, 상기 비-비경구 투여는 경구 투여이다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 경막내 투여이다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 경막내 투여이다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 경막내 투여이다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 경막내 투여이다.
추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다.
추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다.
추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다.
추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (i) 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비-인간 개체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다.
일 구체예에서, 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여 경로는 피하 투여이다. 또 다른 구체예에서, 상기 국소 투여 경로는 경피 투여이다. 또 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이고, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
대안적으로, 또는 추가로, 본 명세서에 설명된 펩티드 및 조성물은 제어 방출 투여량 형태로서 적합하게 투여될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 개체에게 비경구적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 투여량 형태로서 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여에 후속한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 개체에게 비-비경구적으로(경장으로 또는 국소적으로) 투여하는 단계, 및 (ii) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 투여량 형태로서 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제어 방출 투여량 형태는 비-비경구 투여에 후속하여 개체에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 개체에게 경장으로 투여하는 단계, 및 (ii) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 투여량 형태로서 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제어 방출 투여량 형태는 경장 투여에 후속하여 개체에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 개체에게 국소적으로 투여하는 단계, 및 (ii) 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 투여량 형태로서 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제어 방출 투여량 형태는 국소 투여에 후속하여 개체에게 투여된다. 바람직한 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
약학적 조성물
식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 순수(neat) 화학물질로서 개체에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 그러나, 특정 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 수의학적 조성물을 포함하는 약학적 조성물로서 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 본 명세서에 설명된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-CRSVEGSCG-R2
(I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열번호 4)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 설명된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-CRSVEGSCG-R2
(I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열번호 4)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-CRRFVESSC-R2
(II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열번호 9)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열번호 10)이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-CRRFVESSC-R2
(II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열번호 9)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열번호 10)이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III)
(서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS
(서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS
(서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한, 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III)
(서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS
(서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS
(서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다.
본 명세서에 개시된 일 구체예에서, 식 (III)의 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다:
SCRSRPVESSC (서열번호 36);
CRSRPVESSC (서열번호 37);
CRSRPVESSCS (서열번호 38); 및
SCRSRPVESSCS (서열번호 39).
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2
(IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재하거나, 또는 R2는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상에서, 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2
(IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재하거나, 또는 R2는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
일 구체예에서, 식 (IV)의 펩티드는 아미노산 서열 CRIIHNNNC (서열번호 41), CRIIHNNNCG (서열번호 42), CRIVYDSNC (서열번호 43) 및 CRIVYDSNCG (서열번호 44)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같은, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료할 근본적인 상태에 적절한 하나 이상의 기타 활성제와 함께 순차적으로 또는 조합으로(예: 혼합물로서) 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 개체가 암에 걸린 경우, 본 명세서에 개시된 조성물은 하나 이상의 화학요법제와 함께 순차적으로 또는 조합으로(예: 혼합물로서) 함께 투여를 위해 제형화될 수 있으며, 그 예시적인 예는 당업자에게 친숙할 것이다. 이러한 특성의 조합 치료는, 예를 들어, 화학요법을 받고 있고, 종종 일부 화학요법제와 관련된 통증 및/또는 메스꺼움과 같은 편두통의 증상/부작용을 앓고 있는 환자에서 편두통을 동반하는 통증 및 메스꺼움을 경감시킴으로써, 유리할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
적합한 약학적 제형의 예시적인 예는 경장 또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함하며, 그 예시적인 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명되며, 경구, 직장, 협측, 설하, 질, 비강, 국소(예: 경피), 근육내, 피하, 정맥내, 경막외, 관절내 및 경막내 투여를 포함한다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 사용을 위한 고체(예: 정제 또는 충전된 캡슐) 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 이와 함께 충전된 캡슐)로서 사용되는 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태로서, 직장 투여를 위한 연고, 좌약 또는 관장의 형태로, 비경구 사용(예: 근육내, 피하, 정맥내, 경막외, 관절내 및 경막내 투여)을 위한 멸균 주사 용액의 형태로; 또는 비경구(예: 국소, 협측, 설하, 질) 투여를 위한 연고, 로션, 크림, 겔, 패치, 설하 스트립 또는 필름 등의 형태로, 적합하게 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 국소(예: 경피) 전달을 위해 제형화된다. 적합한 경피 전달 시스템은 당업자에게 친숙할 것이며, 그 예시적인 예는 Prausnitz and Langer (2008; Nature Biotechnol. 26(11):1261-1268)에 설명되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 통합된다. 또 다른 구체예에서, 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 설하 또는 협측 전달을 위해 제형화된다. 적합한 설하 및 협측 전달 시스템은 당업자에게 친숙할 것이며, 그 예시적인 예는 Bala et al. (2013; Int. J. Pharm. Investig. 3(2):67-76)에 설명된 바와 같은 용해가능한 스트립 또는 필름을 포함하며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 통합된다.
적합한 약학적 조성물 및 이의 단위 투여량 형태는 추가 활성 화합물 또는 원리의 유무와 함께 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여량 형태는 사용하고자 하는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 본 명세서에 설명된 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매우 다양한 경장, 국소 및/또는 비경구 투여량 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 적합한 투여량 형태는, 활성 성분으로서, 본 명세서에 설명된 식 (I)의 펩티드, 식 (II)의 펩티드, 식 (III)의 펩티드, 식 (IV)의 펩티드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 인간에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 인간에 대한 비경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 개체에 대한 비경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 비경구 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 인간에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 인간에게 투여되는 제어 방출 투여량 형태로서 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 개체에게 투여되는 제어 방출 투여량 형태로서 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에게 투여되는 제어 방출 투여량 형태로서 제형화된다. 적합한 제어 방출 투여량 형태의 예시적인 예는 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제의 예시적인 예는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 정교하게 분할된 활성 성분과의 혼합물 내의 정교하게 분할된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합될 수 있고 원하는 모양 및 크기로 압축될 수 있다.
일부 구체예에서, 분말 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체의 예시적인 예는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제(preparation)"는 담체의 유무에 관계없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제(cachet) 및 로젠지(lozenge)도 본 명세서에서 고려된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반하면서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 그런 다음 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각하여, 고체화시킨다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로 제시될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사액 제제는 수성 폴리에틸렌글리콜 용액 내 용액으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 설명된 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구 투여용으로(예: 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사에 의해) 제형화될 수 있고, 앰플, 미리충진된 시린지, 소량 주입에서 단위 용량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기로 제시될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물(들)은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 멸균된 물과의 구성을 위해, 용액으로부터 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 원하는 대로 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은, 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 기타 널리 공지된 현탁제와 함께, 정교하게 분할된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
사용 직전에, 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 본 명세서에서 고려된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 명세서에 설명된 식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스와 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강 내 국소 투여에 적합한 제형은 향미 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아사키아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중용량 형태로 제공될 수 있다. 후자의 점적기 또는 피펫의 경우, 이는 환자가 미리 결정된 적절한 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다. 비강 전달 및 체류를 개선하기 위해 본 발명에서 사용된 펩티드는 시클로덱스트린으로 캡슐화되거나, 비점막에서 전달 및 체류를 향상시킬 것으로 예상되는 제제와 제형화될 수 있다.
호흡기로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(chlorofluorocarbon, CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 함께 가압된 팩에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 편리하게 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공하여 제어할 수 있다.
대안적으로, 또는 추가로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태로, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
비강내 제형을 포함하여, 호흡기에 투여하기 위한 제형에서, 펩티드는 일반적으로 작은 입자 크기 예를 들어 1 내지 10 미크론 이하 정도를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 미분화(micronization)에 의해 얻을 수 있다.
원하는 경우, 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 활성 성분의 제어 또는 지속 방출을 제공하도록 개조된 제형이 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서에 설명된 약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제일 수 있고, 개별 양의 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태로 이들 중 임의의 적절한 수일 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 인간에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 비-인간에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 2의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 7의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 36의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된 비-인간 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 서열번호 41의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제어 방출 투여량 형태로서 비-인간 개체에게 투여하기 위해 제형화되며, 여기에서 상기 비-인간 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 여러(즉, 다중) 분할 용량이 매일, 매주, 매월 또는 기타 적합한 시간 간격으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 다중 용량의 과정이 필요하거나 또는 그렇지 않으면 바람직한 경우, 본 명세서에 개시된 조성물은 상기 다중 경로를 통한 투여를 위해 적합하게 제형화될 수 있다. 예를 들어, 개체에서 신속한 또는 급성 치료 효과를 유도하기 위해 제1 용량을 비경구적으로(예: 근육내, 정맥내로; 피하로 등) 투여한 후, 치료의 급성기 이후에 장기간에 걸쳐 활성제의 지속적인 이용가능성을 제공하기 위해 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량이 비-비경구적으로(예: 경장으로 및/또는 국소적으로) 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서(즉, 비경구 투여량 형태로서) 개체에 대한 비경구 투여용으로 제형화되고, 제1 용량 후 개체에 대한 비-비경구 투여용으로 제형화된다(예: 경장 및/또는 국소 투여량 형태로서). 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 근육내, 피하 및 정맥내 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다.
또 다른 구체예에서, 상기 경장 투여는 경구 투여이다. 따라서, 일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서 개체에 대한 비경구 투여용으로 제형화되고, 제1 용량 후 개체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다(즉, 경구 투여량 형태로서).
또 다른 구체예에서, 상기 경장 투여는 국소 투여이다. 따라서, 일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서 개체에 대한 비경구 투여용으로 제형화되고, 제1 용량 후 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다(즉, 경구 투여량 형태로서). 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
또 다른 구체예에서, 개체에서 신속한 또는 급성 치료 효과를 유도하기 위해 제1 용량을 비경구적으로(예: 근육내, 정맥내로; 피하로 등) 투여한 후, 치료의 급성기 이후에 장기간에 걸쳐 활성제의 제어 방출을 제공하기 위해 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 제어 방출 투여량 형태의 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 투여가 바람직할 수 있다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서 개체에 대한 비경구 투여용으로 제형화되고, 제1 용량 후 개체에 투여될 제어 방출 투여량 형태로서 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
제1 용량을 경장으로(예: 경구로 또는 직장으로) 투여한 후, 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량을 국소적으로(예: 경피로) 투여하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서(즉, 경장 투여량 형태로서; 경구 또는 직장) 개체에 대한 경장 투여용으로 제형화되고, 제1 용량 후 개체에 대한 국소 투여용으로 제형화된다(예: 경피 또는 경점막 투여량 형태로서). 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 경피 및 경점막 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 투여용으로 제형화된다. 추가 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 경피 투여용으로 제형화된다.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 제1 용량으로서 경장으로(예: 경구로 또는 직장으로) 투여한 후, 본 명세서의 다른 곳에 설명된 제어 방출 투여량 형태로서 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량의 투여가 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서 경장으로 투여하기 위해 제형화되고, 제어 방출 투여량 형태로서 투여하기 위해 제형화되며, 상기 제어 방출 투여량 형태는 제1 용량에 이후에 투여하기 위해 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 경장 용량은 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 또는 조성물을 제1 용량으로서 국소적으로(예: 경구로 또는 직장으로) 투여한 후, 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 제어 방출 투여량 형태로서 후속(예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량의 투여가 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 펩티드 및 조성물은 제1 용량으로서 국소 투여용으로 제형화되고, 제어 방출 투여량 형태로서 투여하기 위해 제형화되며, 상기 제어 방출 투여량 형태는 제1 국소 용량 이후에 투여하기 위해 제형화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 용량은 경피 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 제어 방출 투여량 형태는 비경구 투여용으로 제형화된다.
본 발명은 이제 본 발명의 일부 바람직한 양상을 예시하는 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 하기 설명의 특수성이 본 발명의 선행하는 설명의 일반성을 대체하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1: 사례 연구 1
개체는 월 평균 약 1회의 편두통을 앓고 있는 50세 여성 환자였다. 편두통의 중증도는 무력화되고(incapacitating) 작업의 중단을 필요로 하는 것으로 설명되었다. 이전 편두통 발작에 대한 일반적인 구조 약물(rescue medication)은 파나돌(Panadol) 및 수입 코데인/카페인 제품을 포함했다.
투여량: 1 mg (4개의 0.25 mg 캡슐) LAT8881 (서열번호 2).
주요 관찰:
- 투여 당시, 편두통 통증은 10점 만점에 8점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 7점으로 평가되었다.
- 투여 1시간 후, 편두통 통증은 10점 만점에 7점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 5점으로 평가되었다.
- 투여 4시간 후, 편두통 통증은 10점 만점에 6점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 3점으로 평가되었다.
- 다음 달에는 편두통이 보고되지 않았다.
실시예 2: 사례 연구 2
개체는 월 평균 약 2회의 편두통이 있는, 빈번한 편두통을 앓고 있는 25세 여성 환자였다. 편두통의 중증도는 무력화되고 작업 및 기타 일상 활동의 중단을 필요로 하는 것으로 설명되었다. 이전 편두통 발작에 대한 일반적인 구조 약물은 이부프로펜(ibuprofe), 파나돌(Panadol) 및 수입 코데인/카페인 제품을 포함했으며, 이는 상기 개체에서 효과를 잃고 있는 것으로 보고되었다.
투여량: 1 mg (2개의 0.5 mg 캡슐) LAT8881 (서열번호 2).
주요 관찰:
- 투여 당시, 편두통 통증은 10점 만점에 8점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 8점으로 평가되었다.
- 투여 1시간 후, 편두통 통증은 10점 만점에 2점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 2점으로 평가되었다.
- 투여 4시간 후, 편두통 통증은 10점 만점에 1점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 1점으로 평가되었다.
- 다음 2개월 동안에는 편두통이 보고되지 않았다.
실시예 3: 사례 연구 3
개체는 무작위(3-6개월마다 1회)이지만 중증인 편두통을 앓고 있는 28-30세 사이의 여성이었다. 편두통의 중증도는 무력화되고 작업의 중단을 필요로 하는 것으로 종종 설명된다. 의료 종사자는 상기 개체를 특정 영역에서 매우 심한 두통을 초래하는, 통증의 중증도 및 군집 면에서 독특한 환자로 설명했다.
이전 편두통 발작에 대한 구조 약물은 강력한 일반의약품(over-the-counter) 진통제 및 중단된 사용의 토피리메이트(Topirimate, 베타 차단제; 이는 편두통 통증에 효과적이지만 개체에 대해 상당한 인지 부작용이 있음)를 포함했다. 개체는 다수의 정기적인 보톡스 주사를 처방받았는데, 이는 몇 달 동안 효과적이었다. 개체는 또한 편두통으로 인해 6-10일 동안 입원했으며, 한 번은 통증 관리를 위해 정맥 리그노카인(lignocaine) 치료가 필요했다고 보고했다. 개체는 또한 알레그론(allegron, 삼환계 항우울제)을 복용한다.
투여량: 0.5 mg (2개의 0.25 mg 캡슐) LAT8881 (서열번호 2).
주요 관찰:
- 투여 당시, 편두통 통증은 10점 만점에 10점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 0점으로 평가되었다.
- 밤새, 편두통 통증은 10점 만점에 0점으로 평가되고, 메스꺼움은 10점 만점에 0점으로 평가되었다.
- 다음 3개월 동안에는 편두통이 보고되지 않았다.
실시예 4: 사례 연구 4
개체는 편두통 및 후두 신경통을 앓고 있는 45세 여성이었다. 개체는 후두 신경 부위의 양측 압통과 양측 두통, 측두엽 및 눈 뒤쪽 모두 편두통 발작을 나타냈다.
투여량: 0.4 mg의 LAT8881 (서열번호 2)을 우측 대후두 신경에 주사하였다.
주요 관찰:
- 개체는 피부 아래로 물이 흐르는 느낌, 편두통이 눈 뒤에서 양측으로 물러나고, 주사 부위에서 시작하여 목을 따라 양쪽으로 통증이 완화되는 느낌을 설명했다.
- 10분 이내에, 개체는 통증이 없고, 후두 신경 양측에 압통이 없다고 보고했다. 개체는 또한 정신이 맑아지고 브레인 포그(brain fog)가 사라진다고 보고했다.
상기 실시예들은 LAT8881 (서열번호 2)가 편두통을 치료하고 편두통과 관련된 통증 및 메스꺼움을 경감시킬 수 있음을 보여준다.
실시예 5: 사례 연구 5
이 연구의 1차 목적은 11점 수치 평가 척도(Numeric Rating Scale, NRS)에서 두통 중증도에 의해 평가될 때, 위약과 비교하여 편두통 두통에 대한 경구 LAT8881의 효과를 평가하기 위한 것이었다.
이 연구의 2차 목적은 다음을 포함했다:
a) 11점 리커트(Likert) 척도에 기초한 증상의 변화에 의해 평가될 때, 위약과 비교하여 편두통-관련 증상에 대한 경구 LAT8881의 효과를 평가하기 위함;
b) 구조 약물을 사용하지 않고, 투여 후 8시간까지 임의의 시점에서 위약과 비교하여 경구 LAT8881로 치료한 후 "두통 통증 없음"을 달성한 개체의 백분율을 조사하기 위함; 및
c) 편두통 두통이 있는 개체에서 경구 LAT8881의 단일 용량의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
이는 조짐(aura)이 있거나 없는 급성 편두통 두통에서 경구 LAT8881 (서열번호 2)의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 무작위, 위약-대조, 이중-맹검, 교차, IIa상 개념 증명 연구였다.
스크리닝 기간 동안, 개체들은 4-5주 기간에 걸쳐 통증 및 증상 점수와 수반되는 약물을 포함하여, 두통의 발병 및 지속기간을 기록하기 위해 일기를 유지하였다. 가임기 여성 개체들도 월경 주기를 기록한다. 개체들은 또한 가장 골치 아픈(most troublesome) 증상을 지목했다.
연구에 참여한 개체들은 중등도 내지 중증도[수치 평가 척도 (NRS) ≥4]의 편두통 두통이 발병할 때(통증의 발병으로부터 1시간 이내) IMP (LAT8881; 60 mg 또는 위약)를 복용하도록 무작위화되었다. 개체들은 LAT8881을 투여한 후 최소 2시간까지 구조 약물을 복용하지 말 것을 권고받았다. 개체들은 편두통 두통 1건을 치료하기 위해, 1회 용량의 IMP (2 캡슐)를 받았다.
개체들은 월경 주기(월경 중인 여성에서), 편두통 및 비-편두통 두통의 발병 및 특성, IMP 투여 시 및 투여 후 다양한 시점에서 통증 점수, 관련 증상 및 구조 약물을 기록하기 위해 일기를 작성하도록 요청받았다. 이상반응(Adverse event)을 모니터링했다.
1건의 편두통 두통의 치료 후(또는 최대 28일), 개체는 재평가 및 제2 치료로의 교차를 위해 임상으로 돌아가도록 요청받았다. 제2 치료 기간에는, 개체는 치료 기간 1과 동일한 방식으로 IMP를 복용하도록 요청받았다.
추적(연구의 종료) 방문은 제2 치료 기간 또는 무작위화로부터 최대 8주에 1건의 편두통 두통의 치료 후 7일 이내에 발생했다.
개체들은 월경 주기(월경 중인 여성에서), 편두통 및 비-편두통 두통의 발병 및 특성, IMP 투여 시 및 투여 후 다양한 시점에서 통증 점수, 관련 증상 및 구조 약물을 기록하기 위해 일기를 작성하도록 요청받았다. 이상반응을 모니터링했다.
표본 크기 정당화
각 치료 기간에 IMP의 1회 용량을 복용하고 추적(연구의 종료) 방문에 참석하는 것으로 정의된 연구의 완료를 위해 20명의 개체가 표적화되었다.
개체의 최대 20%가 각 치료 기간에 1건의 편두통 두통을 치료하지 않거나, 연구에서 탈퇴할 것이라고 가정하면, 26명의 개체들이 연구 모집 대상이 되었다.
중퇴율 또는 미완료율이 예상보다 높은 상황에서, 20명의 개체가 연구를 완료하도록 하기 위해 추가 개체가 등록될 것이다.
무작위화 및 맹검
컴퓨터-생성 무작위화 일정 및 치료 할당은 연구 시작 이전에 비맹검 통계학자에 의해 준비되었다. 각 개체가 받을 치료 순서는 조사자, 연구 현장 직원, 개체 또는 후원자 직원에게 공개되지 않을 것이다.
무작위화 코드는 긴급 맹검 해제 목적에 필요한 경우 조사자가 이용가능할 것이다.
포함/제외 기준
A. 포함 기준:
개체들은 연구에 모집되기 위해 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 동의 당시 18 내지 75세의 남녀.
2. ICHD-3베타에 정의된 조짐(aura)이 있거나 없는 적어도 12개월 전의 발작성 편두통 두통의 진단.
3. 50세 이전에 편두통 두통의 발병.
4. 지난 12개월 동안 매월 2-8회의 편두통 두통 발작의 병력; 발작의 75% 이상은 2시간 이내에 중등도 또는 중증의 통증으로 진행됨(즉, 급격히 증가함).
5. 편두통 두통 발작 사이의 평균이 최소 48시간.
6. 스크리닝 이전 3개월 중 14일/월 이하의 급성 두통 약물.
7. 편두통 두통이 있는 날 두통 일지 및 편두통 일지를 작성하는 것을 포함하여 모든 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있는 자.
8. 여성 개체는 다음과 같아야 함:
a) 가임 가능성이 없음[수술적 불임 또는 폐경 후(대체 의학적 원인 없이 월경이 없는 12개월)]; 또는(OR)
b) 임신하지 않았거나, 모유 수유 중이 아니거나 또는 임신할 계획이 없고, 및(AND) 스크리닝부터 마지막 IMP 투여 후 적어도 28일까지 연구의 의학적으로 허용되는 피임 요구를 준수할 의향이 있는 자.
9. 가임 여성 파트너가 있는 남성 개체는 스크리닝부터 마지막 IMP 투여 후 적어도 28일까지 적절하고 매우 효과적인 피임법을 사용해야 함.
10. 개체들은 연구의 목적과 위험을 이해하고 서면 동의서를 제공하기에 충분한 영어 능력이 있어야 함.
B. 제외 기준:
하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 개체들은 연구에서 제외될 것이다:
1. 다른 원발성 두통 상태와 편두통을 구별할 수 없음.
2. 한 달 평균 15일 이상의 두통(편두통 또는 비편두통) 또는 기상 시 발생하는 두통(기상 두통)이 25% 이상인 병력.
3. 60분 이상 지속되는 조짐(aura)의 병력.
4. 편두통 두통의 25% 이상에서 편두통 두통의 발병 후 2시간 이내에 구토의 병력.
5. 다음과 같이 정의되는 약물 남용 두통:
a. 스크리닝 이전 90일 동안 한 달에 10일 이상 두통의 치료를 위한 오피오이드(opioid), 트립탄(triptan) 또는 맥각 알칼로이드(ergot alkaloid) 또는 이들 약물의 임의의 조합의 사용; 또는(OR)
b. 스크리닝 이전 90일 동안 한 달에 14일 이상 두통의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증 약물(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 또는 단순 진통제.
6. ICHD 분류에 따른 빈번하거나 만성 편마비/기저 편두통, 긴장성 두통, 망막 편두통, 안근마비 편두통, 또는 치료 저항성 비정형 편두통의 최근(3년) 병력.
7. 스크리닝 후 6개월 이내에 멈추지 않는 편두통증(status migrainosis) 또는 약물 남용 두통으로 인한 입원.
8. 조사자 또는 후원자의 의견에 개체의 안전 또는 연구 결과의 유효성을 위태롭게 할 수 있는 현재 임상적으로 유의한 전신 질환 또는 신경학적 또는 정신병적 상태.
9. 뇌졸중의 병력 또는 최근(3년) 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack, TIA)을 포함하나 이에 제한되지 않는 뇌혈관 질환.
10. 스크리닝 6주 이내 또는 연구 기간 동안 예정된 대수술.
11. 혈액학, 생화학, 활력 징후, 신체 검사 또는 12-리드 심전도(electrocardiogram, ECG)에 대해 조사자 또는 후원자의 의료 모니터에 의해 평가된 임상적으로 유의한 이상.
12. 치료가 필요하지 않거나 호르몬 요법으로 안정한(6개월 초과) 치료 중인 상피내암종, 비흑색종 피부암 및 전립선암을 제외한, 스크리닝 5년 이내의 악성 종양.
13. 최근 2년간 알코올 남용, 사회통념에 어긋나는(illicit) 또는 불법(illegal) 약물 사용 이력
14. 스크리닝 전 또는 연구 동안 계획된 지정된 기간 내에 금지된 약물 또는 치료의 사용.
15. 60일 또는 5반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 다른 임상 시험에 참여 또는 임상시험 제품 또는 실험 제품의 투여.
16. LAT8881, 의약품 제형의 부형제 또는 유사한 화학적 또는 약리학적 분류의 약물에 대한 유의한 과민증의 병력.
17. 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 유의하게 변경할 수 있는 외과적 또는 의학적 상태.
18. 본 연구와 직접적으로 관련된 후원자의 피고용자 또는 연구 현장 직원, 생물학적 또는 법적 입양에 관계없이, 또는 배우자, 부모, 형제자매 또는 자녀로 정의되는 이들의 직계 가족.
치료 할당
연구에 참여한 개체들은 중등도 내지 중증도의 편두통 두통의 발병(통증의 발병 후 1시간 이내) 시 IMP (LAT8881; 60 mg 또는 위약; 경구)를 복용하도록 무작위화되었다.
1건의 편두통의 치료 후(또는 최대 28일), 개체는 재평가 및 제2 치료로의 교차를 위해 임상으로 돌아가도록 요청받았다.
1차 효능 종점
1차 효능 종점은 투여 시점부터 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 8 및 24시간까지 11점 NRS (0=없음, 10=상상할 수 있는 최악)를 사용하여 편두통 두통 통증 점수의 변화를 포함했다. 통증은 개체의 일기에 기록되었으며, 기록 당시 개체의 통증을 반영할 것으로 예상되었다.
2차 효능 종점
2차 효능 종점은 다음을 포함했다:
a) 메스꺼움, 광선공포증 및 소리공포증의 편두통 관련 증상의 변화. 증상은 투여 당시와 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 8 및 24시간에, 0은 증상이 없고, 10은 중증 증상인 11점 리커트 척도로 평가됨;
b) 메스꺼움, 광선공포증 및 소리공포증 인지 장애, 현기증 및 기능장애를 포함할 수 있는 각 개체의 가장 골치 아픈 증상의 변화. 증상은 투여 당시와 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 8 및 24시간에, 0은 증상이 없고, 10은 중증 증상인 11점 리커트 척도로 평가됨; 및
c) 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4 및 8시간에 "두통 통증 없음"을 달성한 개체의 백분율.
반응자 비율은 표 2에 나타내었다.
결과
21명의 개체가 연구에 등록되었다. 그 중, 3명의 개체는 완료 전에 연구에서 철회했는데, 1명의 개체는 한 치료에서 비순응적이었고, 1명의 개체는 LAT8881로 한 번만 치료를 받았으며, 또 다른 1명의 개체는 위약으로 한 번만 치료를 받았다.
IMP의 투여 후 각 시점에서 반응자 비율을 평가하기 위해 사후(Post-hoc) 분석을 수행하였다. 2가지 분류의 반응자가 정의되었다: NRS 점수에서 기준선으로부터 적어도 30% 변화, 및 투여 후 시점에서 3 이하의 NRS 점수. 맹검 해제 후, 1명의 개체가 기간 1에 투여 전 NRS 점수 2를 기록했음이 발견되었으며, 이는 중등도에서 중증도(NRS>=4)의 편두통 두통이 발병된 후 1시간 이내에 IMP를 복용하라는 지시에 따른 주요 프로토콜 편차였다. 이 기간에 대한 상기 개체의 데이터는 제외되었다. 각 치료에 대한 반응자 비율 및 각 시점에서 LAT8881과 위약 간의 차이(95% 신뢰 구간)는 하기 표 2에 제공되었다(P1=기간 1; P2=기간 2; Photo=광선공포증; Phono=소리공포증). 도 1-4는 연구를 완료하고 위약 또는 LAT8881(서열번호 2; 용량당 60 mg, 경구)로 치료 받은 개체의 NSR 통증 점수의 선택된 예를 나타낸다.
[표 2]
95% 신뢰 한계로, LAT8881 60 mg, 위약에 대한 각 투여 후 시점에서 기준선으로부터 적어도 30% 변화 및 NRS 점수≤3로 평가된 반응자 비율 및 LAT8881과 위약의 차이
연구를 완료한 15명의 개체 중에서, 다음과 같은 관찰이 이루어졌다:
a) LAT8881로 치료를 받은 개체의 경우, 9명은 2시간에 이점을 보였고[중앙값 3, 범위 1-10], 5명은 약간 더 나빴고[중앙값 2 증가, 범위 1-2], 1명은 변함이 없었다. 반대로, 위약을 받은 개체의 경우, 8명은 2시간에 이점을 보였고[중앙값 2, 범위 1-4], 4명은 더 나빴고[중앙값 4.5, 범위 1-6], 3명은 변함이 없었다;
b) 치료를 받은 2시간 후 통증이 3 이하로 감소한 개체 중, 4명의 개체는 LAT8881을 받았고, 1명만이 위약을 받았다;
c) 편두통 당시 월경 중이었던 개체 중, LAT8881을 받은 2명 중 2명은 평균 6점 감소, 10 내지 2점 범위로 이점이 있었던 반면, 월경 중 위약을 받은 3명의 개체 중, 오직 1명만이 이점이 있었고, 1명은 변함이 없었으며, 세 번째는 더 나빴다. 이러한 중요한 이점은 각 치료 당시 개체 중 한 명이 월경을 하고 있었다는 사실에 의해 뒷받침된다. LAT8881은 2점 감소의 이점을 초래한 반면, 위약은 3점 증가를 야기했다.
이러한 관찰은 표 3에 나타냈다.
[표 3]
SEQUENCE LISTING
<110> Lateral IP Pty Ltd
<120> PEPTIDES AND USES THEREOF
<130> 35542627/AXT
<150> US 62/855270
<151> 2019-05-31
<150> 2019902436
<151> 2019-07-09
<160> 44
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is either absent or selected from the group consisting of
YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, and Q
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is either absent or Phe
<400> 1
Xaa Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Tyr Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
1 5 10 15
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
1 5 10 15
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly
1 5
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
1 5 10
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Canine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is absent or selected from the group consisting of YLRVMK,
LRVMK, RVMK, VMK, MK, and K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is absent or selected from the group consisting of A and AF
<400> 6
Xaa Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Xaa
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Tyr Leu Arg Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala
1 5 10 15
Phe
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Leu Arg Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe
1 5 10 15
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe
1 5 10
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala
1 5 10
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is absent or selected from the group consisting of S, HS,
GHS, PGHS, APGHS, EAPGHS, SEAPGHS, SSEAPGHS, PSSEAPGHS,
DPSSEAPGHS, and IDPSSEAPGHS
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Ser, Ala, Val, Leu,
Iso and Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Arg and Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Ser, Ala, Val, Leu,
Iso and Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Glu and Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(10)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Ser, Ala, Val, Leu,
Iso and Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is absent or selected from the group consisting of S, SS,
SSK, SSKF, SSKFS, SSKFSW, SSKFSWD, SSKFSWDE, SSKFSWDEY,
SSKFSWDEYE, SSKFSWDEYEQ, SSKFSWDEYEQY, SSKFSWDEYEQYK,
SSKFSWDEYEQYKK, and SSKFSWDEYEQYKKE
<400> 11
Xaa Cys Arg Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 12
<211> 2
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
His Ser
1
<210> 13
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gly His Ser
1
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Pro Gly His Ser
1
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Ala Pro Gly His Ser
1 5
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Glu Ala Pro Gly His Ser
1 5
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Ser Glu Ala Pro Gly His Ser
1 5
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ser Ser Glu Ala Pro Gly His Ser
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Pro Ser Ser Glu Ala Pro Gly His Ser
1 5
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Asp Pro Ser Ser Glu Ala Pro Gly His Ser
1 5 10
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Ile Asp Pro Ser Ser Glu Ala Pro Gly His Ser
1 5 10
<210> 22
<211> 2
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Ser
1
<210> 23
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Ser Ser Lys
1
<210> 24
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ser Ser Lys Phe
1
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Cys Ser Ser Lys Phe Ser
1 5
<210> 26
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ser Ser Lys Phe Ser Trp
1 5
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp
1 5
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr
1 5
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr Glu
1 5 10
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr Glu Gln
1 5 10
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr Glu Gln Tyr
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr Glu Gln Tyr Lys
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr Glu Gln Tyr Lys Lys
1 5 10
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Ser Ser Lys Phe Ser Trp Asp Glu Tyr Glu Gln Tyr Lys Lys Glu
1 5 10 15
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ser Cys Arg Ser Arg Pro Val Glu Ser Ser Cys
1 5 10
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Cys Arg Ser Arg Pro Val Glu Ser Ser Cys
1 5 10
<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Cys Arg Ser Arg Pro Val Glu Ser Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Ser Cys Arg Ser Arg Pro Val Glu Ser Ser Cys Ser
1 5 10
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is absent or selected from the group consisting of YLKLLK,
LKLLK, KLLK, LLK, LL and K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Iso and Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is selected from the group consisting of His and Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Asp and Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Asn and Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is absent or selected from the group consisting of Gly, and a
pharmaceutically acceptable carrier
<400> 40
Xaa Cys Arg Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Xaa
1 5 10
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Cys Arg Ile Ile His Asn Asn Asn Cys
1 5
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Cys Arg Ile Ile His Asn Asn Asn Cys Gly
1 5 10
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Cys Arg Ile Val Tyr Asp Ser Asn Cys
1 5
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Cys Arg Ile Val Tyr Asp Ser Asn Cys Gly
1 5 10
Claims (48)
- 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 1에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2)인 것인 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열번호 4)인 것인 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 방법.
- 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 7에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2)인 것인 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열번호 4)인 것인 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)인 것인 조성물.
- 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 조성물.
- 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (I)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열번호 1)
여기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ, 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 13에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 3), CRSVEGSCG (서열번호 4) 및 CRSVEGSCGF (서열번호 5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 청구항 14에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 2)인 것인 용도.
- 청구항 14에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열번호 4)인 것인 용도.
- 청구항 14에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열번호 5)인 것인 용도.
- 청구항 13 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 용도.
- 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 19에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 청구항 20에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7)인 것인 방법.
- 청구항 20에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열번호 9)인 것인 방법.
- 청구항 20에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열번호 10)인 것인 방법.
- 청구항 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 25에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 청구항 26에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7)인 것인 조성물.
- 청구항 26에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열번호 9)인 것인 조성물.
- 청구항 26에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열번호 10)인 것인 조성물.
- 청구항 19 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (II)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열번호 6)
여기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK, 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 31에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 8), CRRFVESSCAF (서열번호 9) 및 CRRFVESSCA (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 청구항 32에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열번호 7)인 것인 용도.
- 청구항 32에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열번호 9)인 것인 용도.
- 청구항 32에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열번호 10)인 것인 용도.
- 청구항 31 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 고양이, 개 및 말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 개체에게 치료적 유효량의 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III) (서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS (서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS (서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다. - 청구항 37에 있어서, 상기 식 (III)의 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법:
SCRSRPVESSC (서열번호 36);
CRSRPVESSC (서열번호 37);
CRSRPVESSCS (서열번호 38); 및
SCRSRPVESSCS (서열번호 39). - 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III) (서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS (서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS (서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다. - 청구항 39에 있어서, 상기 식 (III)의 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인 조성물:
SCRSRPVESSC (서열번호 36);
CRSRPVESSC (서열번호 37);
CRSRPVESSCS (서열번호 38); 및
SCRSRPVESSCS (서열번호 39). - 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (III)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2 (III) (서열번호 11)
여기에서,
X1, X3, X5, 및 X6은 세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 알라닌 또는 라이신이고;
X4는 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
HS (서열번호 12),
GHS (서열번호 13),
PGHS (서열번호 14),
APGHS (서열번호 15),
EAPGHS (서열번호 16),
SEAPGHS (서열번호 17),
SSEAPGHS (서열번호 18),
PSSEAPGHS (서열번호 19),
DPSSEAPGHS (서열번호 20) 및
IDPSSEAPGHS (서열번호 21),
또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
S,
SS (서열번호 22),
SSK (서열번호 23),
SSKF (서열번호 24),
SSKFS (서열번호 25),
SSKFSW (서열번호 26),
SSKFSWD (서열번호 27),
SSKFSWDE (서열번호 28),
SSKFSWDEY (서열번호 29),
SSKFSWDEYE (서열번호 30),
SSKFSWDEYEQ (서열번호 31),
SSKFSWDEYEQY (서열번호 32),
SSKFSWDEYEQYK (서열번호 33),
SSKFSWDEYEQYKK (서열번호 34), 및
SSKFSWDEYEQYKKE (서열번호 35),
또는 R2는 부존재한다. - 청구항 41에 있어서, 상기 식 (III)의 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인 용도:
SCRSRPVESSC (서열번호 36);
CRSRPVESSC (서열번호 37);
CRSRPVESSCS (서열번호 38); 및
SCRSRPVESSCS (서열번호 39). - 개체에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2 (IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 43에 있어서, 상기 식 (IV)의 펩티드는 CRIIHNNNC (서열번호 41), CRIIHNNNCG (서열번호 42), CRIVYDSNC (서열번호 43) 및 CRIVYDSNCG (서열번호 44)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체에서 편두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2 (IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 45에 있어서, 상기 식 (IV)의 펩티드는 CRIIHNNNC (서열번호 41), CRIIHNNNCG (서열번호 42), CRIVYDSNC (서열번호 43) 및 CRIVYDSNCG (서열번호 44)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 개체에서 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 식 (IV)의 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2 (IV) (서열번호 40)
여기에서,
X1은 이소류신 (I) 및 발린 (V)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X2는 히스티딘 (H) 및 티로신 (Y)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X3은 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
X4는 아스파라긴 (N) 및 세린 (S)으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
R1은 YLKLLK, LKLLK, KLLK, LLK, LL, K로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부존재하고; 및
R2는 G (글리신)이거나, 또는 R2는 부존재한다. - 청구항 47에 있어서, 상기 식 (IV)의 펩티드는 CRIIHNNNC (서열번호 41), CRIIHNNNCG (서열번호 42), CRIVYDSNC (서열번호 43) 및 CRIVYDSNCG (서열번호 44)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962855270P | 2019-05-31 | 2019-05-31 | |
| US62/855,270 | 2019-05-31 | ||
| AU2019902436 | 2019-07-09 | ||
| AU2019902436A AU2019902436A0 (en) | 2019-07-09 | Peptides and uses thereof | |
| PCT/AU2020/050548 WO2020237322A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | Peptides and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220027884A true KR20220027884A (ko) | 2022-03-08 |
Family
ID=73551886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217043237A KR20220027884A (ko) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | 펩티드 및 그의 용도 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220160815A1 (ko) |
| EP (1) | EP3976086A1 (ko) |
| JP (1) | JP2022534606A (ko) |
| KR (1) | KR20220027884A (ko) |
| CN (1) | CN114206368A (ko) |
| AU (1) | AU2020285477A1 (ko) |
| CA (1) | CA3142185A1 (ko) |
| WO (1) | WO2020237322A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11566049B2 (en) * | 2018-03-29 | 2023-01-31 | Lateral IP Pty Ltd | Cyclic peptides and uses thereof |
| US20220354929A1 (en) * | 2019-07-09 | 2022-11-10 | Lateral IP Pty Ltd | Peptides and uses thereof |
| EP4081237A4 (en) * | 2019-12-27 | 2024-01-17 | Lateral Ip Pty Ltd | CYCLIC PEPTIDE RECEPTOR LANTHIONINE SYNTHETASE C-TYPE PROTEIN (LANCL) AND USES THEREOF |
| AU2022269043A1 (en) * | 2021-05-07 | 2023-11-30 | Lateral Pharma Pty Ltd | Compositions for treating inflammatory airway disease and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335319B1 (en) * | 1994-11-15 | 2002-01-01 | Metabolic Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of obesity |
| EP1501539A1 (en) * | 2002-05-03 | 2005-02-02 | Metabolic Pharmaceuticals Ltd. | Method for control of depression using c terminal growth hormone (gh) fragment |
| JP2010530215A (ja) * | 2007-05-30 | 2010-09-09 | オークランド ユニサービシス リミテッド | 成長ホルモンおよび関連ホルモンの阻害剤、ならびにそれらの使用方法 |
| UA105657C2 (uk) * | 2009-02-27 | 2014-06-10 | Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. | Поліпшені способи лікування мігрені на основі анамореліну |
| DK2788014T3 (da) * | 2011-12-09 | 2020-01-02 | Metabolic Pharmaceuticals Pty Ltd | Anvendelse af væksthormonfragmenter |
| RU2723178C2 (ru) * | 2014-05-07 | 2020-06-09 | ЭППЛАЙД МОЛЕКЬЮЛАР ТРАНСПОРТ ЭлЭлСи | Слитые молекулы, происходящие от Cholix-токсина, для пероральной доставки биологически активных нагрузок |
| RU2020123165A (ru) * | 2018-01-15 | 2022-02-17 | Лэйтерал Ип Пти Лтд | Пептиды и их применение |
-
2020
- 2020-05-29 CA CA3142185A patent/CA3142185A1/en active Pending
- 2020-05-29 CN CN202080053110.8A patent/CN114206368A/zh active Pending
- 2020-05-29 AU AU2020285477A patent/AU2020285477A1/en active Pending
- 2020-05-29 WO PCT/AU2020/050548 patent/WO2020237322A1/en unknown
- 2020-05-29 KR KR1020217043237A patent/KR20220027884A/ko unknown
- 2020-05-29 US US17/614,966 patent/US20220160815A1/en active Pending
- 2020-05-29 JP JP2021570848A patent/JP2022534606A/ja active Pending
- 2020-05-29 EP EP20814517.7A patent/EP3976086A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220160815A1 (en) | 2022-05-26 |
| WO2020237322A1 (en) | 2020-12-03 |
| AU2020285477A1 (en) | 2022-01-27 |
| EP3976086A1 (en) | 2022-04-06 |
| JP2022534606A (ja) | 2022-08-02 |
| CA3142185A1 (en) | 2020-12-03 |
| CN114206368A (zh) | 2022-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20220027884A (ko) | 펩티드 및 그의 용도 | |
| US10857204B2 (en) | Method for administering omega-conopeptide | |
| EP1896025B1 (en) | Scopolamine for the treatment of depression and anxiety | |
| US20060183693A1 (en) | Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine | |
| US20210196699A1 (en) | Cgrp antagonists for treating migraine breakthrough | |
| US20200390850A1 (en) | Peptides and uses thereof | |
| AU2021237981A1 (en) | Compositions for treating respiratory tract infection and uses thereof | |
| Henry et al. | Subcutaneous sumatriptan in the acute treatment of migraine in patients using dihydroergotamine as prophylaxis | |
| WO2021003531A1 (en) | Peptides and uses thereof | |
| Milne et al. | Naloxone: New therapeutic roles |