KR20200130681A - 펩티드 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20200130681A
KR20200130681A KR1020207023607A KR20207023607A KR20200130681A KR 20200130681 A KR20200130681 A KR 20200130681A KR 1020207023607 A KR1020207023607 A KR 1020207023607A KR 20207023607 A KR20207023607 A KR 20207023607A KR 20200130681 A KR20200130681 A KR 20200130681A
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앤드류 기어링
데이비드 켄리
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레터럴 아이피 피티와이 리미티드
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Abstract

대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기 R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고; R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기 R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고; R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.

Description

펩티드 및 그의 용도
본 발명은 신경병증성 통증 (neuropathic pain) 치료에 유용한 펩티드, 및 신경병증성 통증의 완화 또는 신경병증성 통증의 발병 지연을 포함하는 이의 사용 방법에 관한 것이다. 진통제를 제조하는 방법도 기재되어 있다.
본 명세서에 인용된 임의의 특허 또는 특허 출원을 포함한 모든 참조 문헌은 본 발명의 완전한 이해를 가능하게 하기 위해 참조로 본원에 통합된다. 그렇지만, 이러한 참조 문헌은 임의의 이들 문헌이 호주 또는 임의의 다른 국가에서 당 업계의 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하는 것으로 해석되어서는 안된다.
신경병증성 통증은 말초 또는 중추 신경계의 주요 병변, 기능부전 또는 기능장애로 인해 발생한다. 조직 손상의 경고에 의해 방어 생물학적 기능을 제공하는 통각수용기성 통증 (nociceptive pain)과는 달리, 신경병증성 통증은 방어 효과는 없고, 상해 후 또는 질병 상태의 해소 후 수일 또는 수개월 후에 발병될 수 있으며, 종종 오래 지속되고 만성적이다.
신경병증성 통증은 스포츠 상해, 사고, 낙상 또는 관통상과 같은 외상으로 인한 신경 손상으로부터 기인할 수 있거나, 또는 신경 손상은 뇌졸중, 바이러스 감염, 독소 노출, 퇴행성 질환 및 당뇨병과 같은 질병 과정으로부터 기인할 수 있다. 당뇨병성 신경병증 및 대상포진 후 신경통 (post-herpetic neuralgia)과 같은 신경병증성 통증 병태의 발병을 초래할 수 있는 질환 상태의 유병률이 증가하고 있으며, 따라서 점점 더 많은 사람들이 만성 신경병증성 통증 증상을 겪고 있다.
통각수용기성 통증 치료를 위한 효과적인 치료법은 있지만, 신경병증성 통증은 종종 이용 가능한 진통제에 내성이 있다. 또한, 삼환계 항우울제 (tricyclic antidepressants), 항경련제 (anticonvulsants), 오피오이드 (opioid) 및 비-오피오이드 (non-opioid) 진통제와 같은 현재의 요법은 진정 및 졸림과 같은 상당한 부작용이 있으며, 오피오이드 진통제의 경우, 내약성 및 약물 의존성 또는 중독의 위험이 있다. 더욱이, 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과 없이, 신경병증성 통증 치료에 이용 가능한 유용한 옵션은 현재 거의 없다. 따라서, 신경병증성 통증의 선택적 치료에 효과적이고, 부작용은 제한적이거나 또는 없는, 신규한 대체 옵션이 시급히 요구되고 있다. 본 발명은 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과는 최소이거나 또는 없이, 신경병증성 통증 완화에 효과적인 화합물을 제공함으로써, 이러한 문제를 해결하거나 또는 부분적으로 경감시킨다.
본원에 개시된 일 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킨다.
일 구체예에서, 상기 대상은 인간이다.
일 구체예에서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증 (diabetic neuropathy); 대상포진 (띠헤르페스)-관련 신경병증 (Herpes Zoster (shingles)-related neuropathy); 섬유 근육통 (fibromyalgia); 다발 경화증 (multiple sclerosis), 뇌졸중 (stroke), 척수 손상 (spinal cord injury); 만성 수술 후 통증 (chronic post-surgical pain), 환상 사지 통증 (phantom limb pain), 파킨슨병 (Parkinson's disease); 요독증-관련 신경병증 (uremia-associated neuropathy); 아밀로이드증 신경병증 (amyloidosis neuropathy); HIV 감각 신경병증 (HIV sensory neuropathy); 유전성 운동 및 감각 신경병증 (hereditary motor and sensory neuropathy: HMSN); 유전성 감각 신경병증 (hereditary sensory neuropathy: HSN); 유전성 감각 및 자율 신경병증 (hereditary sensory and autonomic neuropathy); 궤양-절단을 동반한 유전성 신경병증 (hereditary neuropathy with ulcero-mutilation); 니트로푸란토인 신경병증 (nitrofurantoin neuropathy); 순대양 신경병증 (tomaculous neuropathy); 영양 결핍으로 인한 신경병증 (neuropathy caused by nutritional deficiency), 신부전으로 인한 신경병증 (neuropathy caused by kidney failure), 삼차신경 신경병증성 통증 (trigeminal neuropathic pain), 비정형성 치통 (atypical odontalgia) (환상 치아 통증), 구강 작열감 증후군 (burning mouth syndrome), 복합 부위 통증 증후군 (complex regional pain syndrome), 반복사용 긴장성 손상 (repetitive strain injury), 약물-유발 말초 신경병증 (drug-induced peripheral neuropathy) 및 감염과 관련된 말초 신경병증 (peripheral neuropathy associated with infection)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제의 치료적으로 유효한 양을 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한, 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약 (medicament)의 제조에 있어서, 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물의 용도가 제공된다:
(i) 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재임; 및
(ii) 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제로서, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 제2 제제.
본원에 개시된 다른 양상에서, 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 진통제 조성물이 제공된다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서,
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 치료적으로 유효한 양의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되고, 상기 펩티드는 아미노산 서열 CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 또는 아미노산 서열 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 병태 (condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 펩티드는 아미노산 서열 CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 또는 아미노산 서열 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되고, 상기 병태는 근감소증 (sarcopenia), 내당능 장애 (impaired glucose tolerance), 당뇨병, 비만, 대사 질환 및 비만-관련 병태, 신경병증성 통증, 골관절염, 근육 장애, 소모 장애 (wasting disorder), 악액질 (cachexia), 식욕 부진 (anorexia), AIDS 소모 증후군 (AIDS wasting syndrome), 근이영양증 (muscular dystrophy), 신경 근육 질환 (neuromuscular disease), 운동 신경 질환 (motor neuron disease), 신경 근육 접합 질환 (diseases of the neuromuscular junction), 염증성 근병증 (inflammatory myopathy), 화상, 상해 또는 외상, LDL 콜레스테롤 상승과 관련된 병태, 손상된 연골 세포, 프로테오글리칸 또는 콜라겐 생성 또는 질 (quality)과 관련된 병태, 손상된 연골 조직 형성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 근육, 인대 또는 힘줄 양 (mass), 형태 또는 기능과 관련된 병태, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치는 염증, 외상 또는 유전자 이상과 관련된 병태, 및 골 질환 (bone disorder)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킨다.
일 구체예에서, 상기 대상은 고양이 (feline), 개 (canine) 및 말 (equine)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제의 치료적으로 유효한 양을 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
(i) 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재임; 및
(ii) 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제로서, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 제2 제제.
본원에 개시된 다른 양상에서, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 진통제 조성물이 제공된다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재하며,
상기 병태는 근감소증, 내당능 장애, 당뇨병, 비만, 대사 질환 및 비만-관련 병태, 신경병증성 통증, 골관절염, 근육 장애, 소모 장애, 악액질, 식욕 부진, AIDS 소모 증후군, 근이영양증, 신경 근육 질환, 운동 신경 질환, 신경 근육 접합 질환, 염증성 근병증, 화상, 상해 또는 외상, LDL 콜레스테롤 상승과 관련된 병태, 손상된 연골 세포, 프로테오글리칸 또는 콜라겐 생성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 연골 조직 형성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 근육, 인대 또는 힘줄 양, 형태 또는 기능과 관련된 병태, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치는 염증, 외상 또는 유전자 이상과 관련된 병태, 및 골 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
도 1은 신경병증성 통증 모델에서 척수 절편의 제조 및 전체 세포 기록 부위를 보여주는 개략도이다.
도 2는 8-30분의 기간 동안 비히클 단독 (패널 A; 대조군)의 존재 및 AOD9604 (본원에서 "LAT8881"로도 지칭됨: 서열 번호: 2; 패널 B 및 C)의 존재하에 후근 구심 (dorsal root afferents)의 자극에 의해 유발된 흥분성 시냅스 후 전류 (excitatory postsynaptic currents)의 연속 기록 샘플을 나타낸다. AOD9604의 존재 및 부재 하에 얻어진 기록이 패널 D에 중첩되어 있다.
도 3은 CCI 래트 (rats)에서 WDR 뉴런의 자발 활성 (spontaneous activity)에 대한 LAT8881 (서열 번호: 2)의 효과를 나타낸다. 결과는 대조 값의 퍼센트 (%)로 나타내었다. 동일 시점에서 비히클 그룹과 비교하여, *p<0.05; 대조군과 비교하여, #p<0.05; 각 그룹에 대해 n=7.
도 4는 CCI 래트에서 WDR 뉴런의 와인드업 (wind-up)에 대한 LAT8881의 효과를 나타낸다. 결과는 대조 값의 퍼센트 (%)로 나타낸다. 동일 시점에서 비히클 그룹과 비교하여, *p<0.05, one-way ANOVA; 대조군과 비교하여, #p<0.05, ## p<0.01, ### p<0.001, paired Student t-test; 각 그룹에 대해 n=7.
도 5는 CCI 래트에서 DRG-발생된 이소성 방전 (DRG-generated ectopic discharge)에 대한 LAT8881의 효과를 나타낸다. 결과는 대조 값의 퍼센트 (%)로 나타내며, unpaired t-test, 대조군과 비교하여 ## p<0.01, paired t-test; 비히클 및 LAT8881 (1 mg/kg 체중, i.v.)의 경우 n=6; 리도카인 (5 mg/kg 체중, i.v.)의 경우 n=5.
도 6은 후각 뉴런 (dorsal horn neurons)의 시냅스 후 특성에 대한 AOD9604 (10 μM)의 효과를 나타낸다. 연속 기록 샘플이 제공되며, AOD9604의 존재 또는 부재 (대조군)하에 전류 주입에 대한 중첩된 막 반응을 보여준다. 우측 패널에는 좌측에 표시된 기록으로부터 데이터의 플롯을 나타낸다. 플롯의 기울기 감소 및 -90mV 부근에서 교차점에 주목하며, 이는 칼륨 전도도 (potassium conductance)의 활성화와 일치한다.
도 7은 비히클 (대조군) 및 리도카인과 비교할 때, CCI 래트에서 신경종-기원의 이소성 방전에 대한 LAT8881 (1 mg/kg 체중, 정맥내)의 효과를 나타낸다. 결과는 대조 값의 퍼센트 (%)로 나타낸다. 대조군과 비교하여 ### p <0.001; n=6.
도 8은 비히클 (대조군) 및 리도카인과 비교할 때, CCI 래트에서 DRG-기원의 이소성 방전에 대한 LAT8881 (1 mg/kg 체중, 정맥내)의 효과를 나타낸다. 결과는 대조 값의 퍼센트 (%)로 나타낸다. 대조군과 비교하여 # p<0.05, ## p<0.01; n=6; 리도카인과 비교하여 *p<0.05; n=5.
도 9는 비히클 대조군과 비교할 때, Chung 모델 래트의 동측 발 (ipsilateral paw)의 발 회피 역치 (paw withdrawal threshold)에 대한 LAT8881 (0.1 mg/kg 체중, 0.5 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중 및 5 mg/kg 체중으로 근육내 (i.m.) 투여)의 효과를 나타낸다. Pre: 수술 전; BL1: 수술 후 6-8일; BL2: 수술 후 12-14일; 투여전 대조군; 비히클: 1 mL/kg 체중으로 인산염 완충 식염수 (PBS) 중 1% DMSO, i.m.; 비히클 대조군 동물에서 동일 시점과 비교하여 * p<0.05, **p <0.01, * p<0.001 (one-way ANOVA); 각 그룹에 대해 n=8.
도 10은 비히클 대조군과 비교할 때, Chung 모델 래트의 동측 발의 발 회피 역치에 대한 LAT9991 (서열 번호: 4) (0.5 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중 및 5 mg/kg 체중으로 근육내 투여)의 효과를 나타낸다. Pre: 수술 전; BL1: 수술 후 6-8일; BL2: 수술 후 12-14일; 투여전 대조군; 비히클: PBS 중 1% DMSO (1 mL/kg 체중, i.m.); 가바펜틴 (Gabapentin) (100 mg/kg 체중; i.m.); 비히클 대조군 동물에서 동일 시점과 비교하여 * p<0.05, ** p<0.01, * p<0.001 (one-way ANOVA); 각 그룹에 대해 n=8.
도 11은 비히클 대조군과 비교할 때, Chung 모델 래트의 동측 발의 발 회피 역치에 대한 LAT8881 (1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중 및 5 mg/kg 체중으로 경구 위관 영양에 의해 투여, PO)의 효과를 나타낸다. D-1 및 D-2: 수술 전; D0: 수술 당일; D7: 수술 후 7일; D14: 수술 후 14일 및 투여 시간; 비히클: PBS 중 1 % DMSO (2 mL/kg 체중 PO); 가바펜틴 (100 mg/kg 체중; PO); 비히클 대조군 동물에서 동일 시점과 비교하여 ** p<0.01 및 * p<0.001 (one-way ANOVA); 각 그룹에 대해 n=8.
도 12는 비히클 대조군과 비교할 때, Chung 모델 래트의 동측 발의 발 회피 역치에 대한 LAT9991F (서열 번호: 5) (1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중 및 5 mg/kg 체중으로 경구 위관 영양에 의해 투여, PO)의 효과를 나타낸다; D-1 및 D-2: 수술 전 1 및 2일; D0: 수술 당일; D7: 수술 후 7일; D14: 수술 후 14일 및 투여 시간; 비히클: PBS 중 1% DMSO (2 mL/kg 체중 PO); 가바펜틴 (100 mg/kg 체중; PO); 비히클 대조군 동물에서 동일 시점과 비교하여, * p<0.05, ** p<0.01 및 *** p<0.001 (one-way ANOVA); 각 그룹에 대해 n=8.
도 13은 스트렙토조토신 (streptozotocin)-유도된 당뇨병성 신경병증의 동물 모델에서 발 회피 역치 (PWT)에 대한 LAT8881 (5 mg/kg 체중으로 경구 위관 영양에 의해 투여, PO)의 효과를 나타내고; Pre1, Pre2 및 Pre3: 스트렙토조토신 (STZ) 투여 전 1, 2 및 3주차에서 기준선 PWT 판독값; W1, W2: STZ 투여 후 1주 및 2주; D0-0h: LAT8881의 투여 시간; D0-1h, D0-2h 및 D0-4h: STZ 투여 후 1, 2 및 4 시간; D0-0h와 비교하여 ** p <0.01; paired Student t-test; 각 그룹에 대해 n=6.
도 14는 옥살리플라틴 (oxaliplatin)-유도된 신경병증의 동물 모델에서 발 회피 역치 (PWT)에 대한 LAT8881 (5 mg/kg 체중으로 경구 위관 영양에 의해 투여, PO)의 효과를 나타내고; Pre1, Pre2 및 Pre3: 옥살리플라틴 투여 전 1, 2 및 3주차에서 기준선 PWT 판독값; W1, W2: 옥살리플라틴 투여 후 1주 및 2주; D0-0h: LAT8881의 투여 시간; D0-1h, D0-2h 및 D0-4h: 옥살리플라틴 투여 후 1, 2 및 4 시간; D0-0h와 비교하여 ** p<0.01 및 *** p<0.001; paired Student t-test; 각 그룹에 대해 n=6.
도 15는 신경병증성 통증의 모델인 레세르핀 (reserpine)-유도된 섬유 근육통의 동물 모델에서 발 회피 역치 (PWT)에 대한 LAT8881 (5 mg/kg 체중으로 경구 위관 영양에 의해 투여, PO)의 효과를 나타내고; Pre1 및 Pre2: 레세르핀 투여 전 1 및 2주차에서 기준선 PWT 판독값; D0: 레세르핀 투여일; D8, D9 및 D10: 레세르핀의 첫 투여 후 8, 9 및 10일; 비히클 (PBS 중 5% DMSO, 2 mL/kg 체중, PO) 및 LAT8881의 투여는 레세르핀의 투여 후 10일차에 수행 (D8-0h); 비히클 그룹과 비교하여 * p<0.05 및 ** p<0.01; paired Student t-test; LAT8881 그룹의 경우 n=6 및 비히클 그룹의 경우 n=3.
도 16은 통각수용기성 통증의 모델인 완전 Freund 아쥬반트 (complete Freund's adjuvant: CFA)-유도된 염증 (동측)의 동물 모델에서 발 회피 역치 (PWT)에 대한 LAT8881 (1 mg/kg 체중, PO, 5 mg/kg 체중, PO, 및 10 mg/kg 체중, PO으로 경구 위관 영양에 의해 투여)의 효과를 나타내고; D-2 및 D-1: CFA 투여 전 1주차 및 2주차에 기준선 PWT 판독값; D0: CPA 투여 당일 기준선 판독값; 기준선: LAT8881의 투여 당일에 얻어진 판독값; 1hr, 2hr 및 4hr: CFA 투여 후 제1, 제2 및 제4 시간; 비히클 (PBS 중 5% DMSO, 2mL/kg 체중, PO), LAT8881 및 모르핀 (3 mg/kg 체중) 투여는 CFA 투여 후 1일차에 수행함; 동일 시점에서 비히클 그룹과 비교하여 * p<0.05 및 *** p<0.001; one-way ANOVA; 각 그룹에 대해 n=8.
도 17은 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션된 LAT8881-스파이크된 인간 혈액 (LAT8881-spiked human blood) 중 LAT8881 및 LAT9991F의 검출을 나타낸다. 결과는 LAT8881 및 LAT9991F의 각각의 내부 표준값에 대한 피크 면적 비율 (peak area ratio)로 나타낸다.
도 18은 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션된 LAT8881-스파이크된 래트 혈액 (LAT8881-spiked rat blood) 중 LAT8881 및 LAT9991F의 검출을 나타낸다. 결과는 LAT8881 및 LAT9991F의 각각의 내부 표준값에 대한 피크 면적 비율로 나타낸다.
도 19는 비히클 대조군과 비교할 때, Chung 모델 래트의 동측 발의 발 회피 역치에 대한 LAT9991 (서열 번호: 4) (1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중 및 5 mg/kg 체중으로 경구 위관 영양에 의해 투여, PO)의 효과를 나타낸다; D-1 및 D-2: 수술 전 1 및 2일; D0: 수술 당일; D7: 수술 후 7일; D14: 수술 후 14일 및 투여 시간; 비히클: PBS 중 1% DMSO (2 mL/kg 체중 PO); 가바펜틴 (100 mg/kg 체중; PO); 비히클 대조군 동물에서 동일 시점과 비교하여 * p<0.05, ** p<0.01 및 *** p<0.001 (one-way ANOVA); 각 그룹에 대해 n=8.
도 20은 신경병증성 통증 상태의 특징적인 특성인, Chung 모델 래트 유래의 척수 절편의 신경 세포에서 자발 전기 활성을 나타낸다 (기록에서 상향 편향). 1μM LATc9991F를 척수 절편에 부가하고 2분 이내에, 상기 전기 활성이 억제되었다; *는 LATc9991F가 척수 절편 제제에 부가된 시간을 나타낸다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 방법 및 물질과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 기재되어 있다. 본 발명의 목적을 위해, 다음의 용어들이 하기에 정의된다.
관사 "a" 및 "an"은 본원에서 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소들을 의미한다.
본 명세서 전체에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함한다", "포함하다" 및 "포함하는"이라는 단어는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
치료 방법
본 발명은 화학식 (I)의 펩티드 (서열 번호: 1)가 유리한 진통 특성을 갖는다는 점, 즉 이들은 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과는 거의 또는 전혀 갖지 않으면서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있다는 본 발명자들의 놀라운 발견에 적어도 부분적으로 전제되어 있다. 따라서, 본원에 개시된 일 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)이다. 서열 번호: 2 (본원에서 LAT8881 또는 AOD9604로서 상호 교환적으로 언급됨)는 인간 성장 호르몬 (human growth hormone: hGH)의 아미노산 잔기 178-192에 걸친 인간 성장 호르몬 (hGH)의 C-말단 단편이고 (예를 들어, GenBank Accession numbers AAA72260.1, AML27053.1 및 ADE06645.1 참조), 상기 펩티드의 N-말단에 추가 티로신 잔기를 갖는다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도 신경병증성 통증에 대한 치료 효과가 서열 번호: 2의 펩티드의 더 작은 단편에서 유지되는 것을 발견하였다. 예를 들어, 본 발명자들은 놀랍게도 서열 번호: 4 (CRSVEGSCG; 또한, 본원에서 LAT9991로 언급됨)가 신경병증성 통증에 대해 치료적으로 유효한 인 비보 (in vivo) 진통 효과를 갖는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 놀랍게도 서열 번호: 5 (CRSVEGSCGF; 또한, 본원에서 LAT9991F로 언급됨)가 또한 신경병증성 통증에 대해 치료적으로 유효한 인 비보 진통 효과를 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에 개시된 일 구체예에서, R1은 부재이다. 다른 구체예에서, R2는 부재이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 부재이다.
본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 펩티드는 길이가 9 내지 16개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 길이가 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 아미노산 잔기이다. 상기 화학식 (I)의 펩티드는 전형적으로 2개의 시스테인 (C) 잔기들 사이에 디설파이드 결합을 포함하여, 상기 2개의 시스테인 잔기들 사이에서 고리형 펩티드를 형성할 것이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)이다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도 상기 화학식 (I)의 펩티드의 비-인간 변이체가 그의 인간 대응물과 유사한 진통 특성을 갖는 것을 발견하였다. 상기 화학식 (I)의 펩티드의 적절한 비-인간 변이체는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 WO 2013/082667에 개시되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고로 통합된다. 본원에 개시된 일 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식 (II)의 펩티드는 길이가 9 내지 17개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 길이가 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 아미노산 잔기이다. 상기 화학식 (II)의 펩티드는 전형적으로 2개의 시스테인 (C) 잔기들 사이에 디설파이드 결합을 포함하여, 2개의 시스테인 잔기들 사이에서 고리형 펩티드를 형성할 것이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)이다. 다른 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)이다. 다른 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 약학적으로 허용 가능한 염으로 형성된다. 또한, 비-약학적으로 허용 가능한 염 (non-pharmaceutically acceptable salts)은 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있거나 또는 저장 또는 수송 중에 유용할 수 있기 때문에, 비-약학적으로 허용 가능한 염이 계획된다는 것을 이해해야 한다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 약학적으로 허용 가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산 및 브롬화 수소산의 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락트산, 뮤신산 (mucic acid), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄산 (tannic acid), 아스코르브산 및 발레르산의 염을 포함한다. 적절한 염기 염 (base salts)의 실증적 예시는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 약학적으로 허용 가능한 양이온으로 형성된 것을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬설페이트; 및 다른 것과 같은 제제로 4차화될 수 있다.
또한, 본원에 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 프로드러그 (prodrugs)가 개시된다. 본원에서 사용된 "프로드러그"는 전형적으로 인 비보 대사작용에 의해 화학식 (I) 또는 (II)의 활성 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 프로드러그 자체는 또한 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 진통 활성을 공유한다.
일부 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 C-말단 캡핑기를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "C-말단 캡핑기 (C-terminal capping group)"는 C-말단 카르복실산의 반응성을 차단하는 기를 지칭한다. 적절한 C-말단 캡핑기는 C-말단 카르복실산과 아미드기 또는 에스테르를 형성하고, 예를 들어 상기 C-말단 캡핑기는 -C(O)NHRa 또는 -C(O)ORb를 형성하며, 여기서 C(O)는 C-말단 카르복실산 기로부터 유래되고, Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이고, Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이다. 특정 구체예에서, 상기 C-말단 캡핑기는 -NH2로, -C(O)NH2를 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 C-말단 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 PEG는 220 내지 5500 Da, 바람직하게는 220 내지 2500 Da, 보다 바람직하게는 570 내지 1100 Da 범위의 분자량을 갖는다.
일부 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 N-말단 캡핑기를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "N-말단 캡핑기 (N-terminal capping group)"는 N-말단 아미노기의 반응성을 차단하는 기를 지칭한다. 적절한 N-말단 캡핑기는 N-말단 아미노기와 아미드기를 형성하는 아실기이고, 예를 들어 상기 N-말단 캡핑기는 -NHC(O)Ra를 형성하고, 여기서 NH는 N-말단 아미노기로부터 유래되고, Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴이다. 특정 구체예에서, 상기 N-말단 캡핑기는 -C(O)CH3 (아실)로, -NHC(O)CH3을 형성한다.
일부 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 바와 같이, C-말단 캡핑기 및 N-말단 캡핑기를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 적절한 방법의 실증적 예시는 Fmoc 또는 Boc 보호된 아미노산 잔기를 사용한 용액상 또는 고체상 합성, 미생물 배양을 이용한 재조합 기술, 유전자 조작된 미생물, 식물 및 재조합 DNA 기술을 포함한다 (예를 들어, Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Edition), 2001, CSHL Press를 참조한다).
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 상기 화학식 (I)의 펩티드 (서열 번호: 1)가 유리한 진통 특성을 가지며, 즉 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과는 거의 또는 전혀 없으면서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있다는 것을 처음으로 발견하였다. 따라서, 상기 화학식 (I)의 펩티드는 신경병증성 통증의 하나 이상의 증상을 포함한, 대상에서 신경병증성 통증을 치료, 예방, 완화 또는 이의 발병을 지연시키는데 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명자들은 또한 놀랍게도 상기 화학식 (I)의 펩티드의 비-인간 변이체가 그의 인간 대응물과 유사한 진통 특성을 갖는 것을 발견하였다.
따라서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경병증성 통증의 하나 이상의 증상을 포함한, 대상에서 신경병증성 통증을 치료, 예방, 완화 또는 이의 발병을 지연시키는데 적절하게 사용될 수 있다.
상기 용어 "치료하는", "치료" 등은 이질통증 (allodynia) 또는 통각과민증 (hyperalgesia)과 같은 신경병증성 통증의 하나 이상의 증상을 포함한, 신경병증성 통증의 완화, 감소, 경감, 개선 또는 저해를 의미하기 위해, 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 상기 용어 "치료하는", "치료" 등은 또한 신경병증성 통증이 발병하기 쉽거나 또는 발병할 위험이 높을 수 있지만, 아직 신경병증성 통증으로 진단받지 않은 대상에서 신경병증성 통증의 발생 방지 또는 신경병증성 통증의 발병 또는 후속 진행의 지연을 의미하기 위해, 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 이와 관련하여, 상기 용어 "치료하는", "치료" 등은 "예방", "예방적" 및 "방지"와 같은 용어와 상호 교환 가능하게 사용된다.
상기 용어 "치료하는", "치료" 등은 또한 적어도 일정 기간 동안 통증의 영향을 완화, 예방, 감소, 경감, 개선 또는 저해하는 것을 포함한다. 용어 "치료하는", "치료" 등은 신경병증성 통증 또는 이의 증상이 영구적으로 완화, 감소, 경감, 개선 또는 저해됨을 의미하지 않으므로, 따라서 신경병증성 통증 또는 이의 증상의 일시적인 완화, 감소, 경감, 개선 또는 저해를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
이론 또는 특정 적용 방식에 의해 구속되지 않으면서, 신경병증성 통증은 전형적으로 신경 조직 또는 뉴런 자체에 대한 상해 또는 질병에 의한 손상 또는 신경 조직 내 기능장애로 인한 통증을 특징으로 한다. 상기 통증은 말초, 중추 또는 이들의 조합일 수 있으며; 다시 말해서, 상기 용어 "신경병증성 통증"은 전형적으로 말초 또는 중추 신경계에서 주요 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 또는 야기되는 임의의 통증 증후군을 지칭한다. 신경병증성 통증은 또한 전형적으로 오피오이드와 같은 일반적인 진통제에 의한 치료에 효과적으로 반응하지 않는다는 점에서 구별될 수 있다.　 대조적으로, 통각수용기성 통증은 조직에 손상 또는 상해를 유발할 수 있는 유해하거나 또는 잠재적으로 유해한 자극에 의해 통각수용기의 자극으로부터 기인하는 통증을 특징으로 한다. 통각수용기성 통증은 전형적으로 오피오이드와 같은 일반적인 진통제에 반응한다.
용어 "진통 (analgesia)"은 본원에서 통증 감각의 부재를 포함한, 통증 인지가 감소된 상태뿐만 아니라 유해 자극에 대한 감수성이 감소 또는 부재인 상태를 설명하기 위해 사용된다. 이러한 통증 인지가 감소 또는 부재인 상태는 당 업계에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 전형적으로 통증-조절제 또는 통증-조절제들의 투여에 의해 유도되고, 의식 상실 없이 발생된다. 화합물이 진통 효과를 제공할 수 있는지 여부를 결정하는 적절한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 만성 수축 손상 (chronic constriction injury), 척수 신경 결찰 (spinal nerve ligation) 및 부분 좌골 신경 결찰 (partial sciatic nerve ligation)과 같은 신경병증성 통증의 동물 모델 (Bennett et al. (2003); Curr . Protoc. Neurosci., Chapter 9, Unit 9.14 참조) 및 포르말린-, 카라기난- 또는 CFA (complete Freund's adjuvant)-유도 염증성 통증과 같은 통각수용기성 통증의 동물 모델의 사용을 포함한다. 다른 적절한 통증 모델은 Gregory et al. (2013, J. Pain.; 14(11); ":An overview of animal models of pain: disease models and outcome measures")에서 토의되었다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 신경병증 및 신경병증성 통증의 많은 가능한 원인이 있다. 그러므로, 본원에서 원인에 관계없이 신경병증성 통증의 치료 또는 예방이 고려된다는 것을 이해해야 한다. 일부 구체예에서, 신경병증성 통증은 신경에 영향을 미치는 질환 또는 병태 (1차 신경병증) 및/또는 전신 질환에 의해 야기된 신경병증 (2차 신경병증)의 결과이며, 이의 실증적 예시는 당뇨병성 신경병증; 대상포진 (띠헤르페스)-관련 신경병증; 섬유 근육통; 다발 경화증, 뇌졸중, 척수 손상; 만성 수술 후 통증, 환상 사지 통증, 파킨슨병; 요독증-관련 신경병증; 아밀로이드증 신경병증; HIV 감각 신경병증; 유전성 운동 및 감각 신경병증 (HMSN); 유전성 감각 신경병증 (HSN); 유전성 감각 및 자율 신경병증; 궤양-절단을 동반한 유전성 신경병증; 니트로푸란토인 신경병증; 순대양 신경병증; 영양 결핍으로 인한 신경병증, 신부전으로 인한 신경병증 및 복합 부위 통증 증후군을 포함한다. 신경병증성 통증을 유발할 수 있는 병태의 다른 실증적 예시는 타이핑이나 조립 라인에서의 작업과 같은 반복적인 활동, 몇몇 항레트로바이러스 약물 ddC (잘시타빈) 및 ddI (디다노신)과 같은 말초 신경병증을 유발하는 것으로 알려진 약물, 항생제 (크론병에 사용되는 항생제인 메트로니다졸, 결핵에 사용되는 이소니아지드), 금 화합물 (류마티스 관절염에 사용), 일부 화학요법 약물 (예컨대 빈크리스틴 등) 및 기타 여러 가지를 포함한다. 알코올, 납, 비소, 수은 및 유기인산염 살충제를 포함하는 화학 화합물이 또한 말초 신경병증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 일부 말초 신경병증은 감염 과정 (예컨대 Guillain-Barre 증후군)과 관련이 있다. 신경병증성 통증의 다른 실증적 예시는 열적 또는 기계적 통각과민증, 열적 또는 기계적 이질통증, 당뇨병성 통증, 구강에 영향을 미치는 신경병증성 통증 (예: 삼차신경 신경병증성 통증, 비정형성 치통 (환상 치아 통증), 구강 작열감 증후군), 섬유 근육통 및 포착 통증 (entrapment pain)을 포함한다.
본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증; 대상포진 (띠헤르페스)-관련 신경병증; 섬유 근육통; 다발 경화증, 뇌졸중, 척수 손상; 만성 수술 후 통증, 환상 사지 통증, 파킨슨병; 요독증-관련 신경병증; 아밀로이드증 신경병증; HIV 감각 신경병증; 유전성 운동 및 감각 신경병증 (HMSN); 유전성 감각 신경병증 (HSN); 유전성 감각 및 자율 신경병증; 궤양-절단을 동반한 유전성 신경병증; 니트로푸란토인 신경병증; 순대양 신경병증; 영양 결핍으로 인한 신경병증, 신부전으로 인한 신경병증, 삼차신경 신경병증성 통증, 비정형성 치통 (환상 치아 통증), 구강 작열감 증후군, 복합 부위 통증 증후군, 반복사용 긴장성 손상, 약물-유발 말초 신경병증, 감염과 관련된 말초 신경병증, 이질통증, 감각과민증, 통각과민증, 작열통 (burning pain) 및 전격 통증 (shooting pain)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 신경병증성 통증은 무감각, 무력증 및 반사 소실을 동반할 수 있다. 상기 통증은 심각하고 장애를 일으킬 수 있다. "통각과민증"은 통상 고통스러운 자극에 대해 반응이 증가된 것을 의미한다. 통각과민 병태는 통상 고통스럽지 않은 자극으로 인한 통증과 관련된 병태이다. 용어 "감각과민증"은 과도한 신체 민감도, 특히 피부 민감도를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "이질통증"은 비-유해 자극 (non-noxious stimulus)으로 인한 통증; 즉, 통상 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증을 지칭한다. 이질통증의 실증적 예시는 열적 이질통증 (차갑거나 또는 뜨거운 자극으로 인한 통증), 촉각 이질통증 (가벼한 누르거나 또는 접촉으로 인한 통증), 기계적 이질통증 (무겁게 누르거나 또는 핀프릭 (pinprick)으로 인한 통증) 등을 포함한다.
신경병증성 통증은 급성 또는 만성일 수 있으며, 이러한 맥락에서, 신경병증의 시간 경과는 이의 근본 원인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 외상에 의한, 신경병증성 통증 또는 신경병증성 통증 증상의 발병은 급성이거나 갑작스러울 수 있다; 그러나 가장 심각한 증상은 경시적으로 발전하고, 수년 동안 지속될 수 있다. 몇 주 내지 몇 개월에 걸친 만성 시간 경과는 일반적으로 유해하거나 또는 대사성 신경병증을 나타낸다. 고통스런 당뇨병성 신경병증 또는 대부분의 유전성 신경병증 또는 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: CIDP)으로 불리는 병태로 발생하는 만성적이고, 서서히 진행되는 신경병증은 수년에 걸친 시간 경과를 가질 수 있다. 증상이 재발 및 완화되는 신경병증 병태는 길랭-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome)을 포함한다.
일부 구체예에서, 신경병증성 통증은 섬유 근육통 또는 과민성 장 증후군과 같은 신경근 과민증을 특징으로 하는 병태로부터 기인한다.
다른 구체예에서, 신경병증성 통증은 신경 과민증을 초래하는 이상 신경 재생 (aberrant nerve regeneration)과 관련된 장애로부터 기인한다. 이러한 장애는 유방통 (breast pain), 간질성 방광염 (interstitial cystitis), 여성 외음부통 (vulvodynia) 및 암 화학요법-유발 신경병증을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 신경병증성 통증은 수술, 수술 전 통증 및 수술 후 통증, 특히 수술 후 신경병증성 통증과 관련이 있다.
본원에서 사용된 용어 "대상 (subject)"은 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 원하는 포유동물 대상을 지칭한다. 적절한 대상의 실증적 예시는 영장류, 특히 인간, 고양이, 개 등과 같은 반려 동물, 말, 당나귀 등과 같은 작업 동물, 양, 소, 염소, 돼지 등과 같은 가축, 토끼, 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터 등과 같은 실험실 시험 동물, 및 동물원의 동물 및 사슴, 딩고 등과 같은 야생 동물 공원의 동물과 같은 포획된 야생 동물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 대상은 인간이다. 다른 구체예에서, 상기 대상은 개, 고양이 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 대상에 대한 언급은 상기 대상이 신경병증성 통증 또는 그의 증상을 갖는 것을 의미할 뿐만 아니라, 신경병증성 통증 또는 그의 증상의 발병 위험이 있는 대상을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 일 구체예에서, 상기 대상은 신경병증성 통증 또는 이의 증상을 가지고 있다 (즉, 경험하고 있다). 다른 구체예에서, 상기 대상은 신경병증성 통증 또는 이의 증상을 치료 시에는 경험하고 있지 않지만, 신경병증성 통증 또는 이의 증상이 발병할 위험이 있다. 실증적 예시에서, 대상은 신경병증성 통증의 발병 위험이 있는 질병 또는 병태를 가지며, 예를 들어 당뇨병 관리가 불량하면 당뇨병성 신경병증이 초래될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 대상은 대상포진 후 신경통을 초래할 수 있는 대상포진 (띠헤르페스)과 같이, 신경병증성 통증을 초래할 수 있는 질환 또는 병태를 갖고 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 비-인간 대상은 개, 고양이 또는 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 개, 고양이 또는 말과 같은 비-인간 대상에게 투여된다.
상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료적으로 유효한 양으로 투여되어야 한다. 문구 "치료적으로 유효한 양"은 전형적으로 원하는 반응을 달성하거나, 또는 치료되는 신경병증성 통증의 발병을 지연시키거나 또는 이의 진행을 저해하거나, 또는 이의 발병 또는 진행을 함께 정지시키는데 필요한 양을 의미한다. 당업자는 펩티드의 치료적으로 유효한 양이 몇몇 요인에 따라 가변될 수 있음을 이해할 것이고, 이의 실증적 예시는 치료될 대상의 건강 및 신체 상태, 치료될 대상의 분류학적 그룹, 치료될 신경병증성 통증의 중증도, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 제제, 투여 경로 및 상기의 임의의 조합을 포함한다.
상기 치료적으로 유효한 양은 전형적으로 당업자에 의해 일상적인 실험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위 내에 속할 것이다. 인간 대상에게 투여를 위한, 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 적절한 치료적으로 유효한 양의 실증적 예시는 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 체중 1 kg 당 약 1 g, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 체중 1 kg 당 약 50g, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 체중 1 kg 당 약 1.0 mg을 포함한다. 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양은 투여당 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 체중 1 kg 당 약 1 g (예: 체중 1 kg 당 0.001 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16 mg/kg, 16.5 mg/kg, 17 mg/kg, 17.5 mg/kg, 18 mg/kg, 18.5 mg/kg, 19 mg/kg, 19.5 mg/kg, 20 mg/kg, 20.5 mg/kg, 21 mg/kg, 21.5 mg/kg, 22 mg/kg, 22.5 mg/kg, 23 mg/kg, 23.5 mg/kg, 24 mg/kg, 24.5 mg/kg, 25 mg/kg, 25.5 mg/kg, 26 mg/kg, 26.5 mg/kg, 27 mg/kg, 27.5 mg/kg, 28 mg/kg, 28.5 mg/kg, 29 mg/kg, 29.5 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 105 mg/kg, 110 mg/kg 등)이다. 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양은 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 50 mg이다. 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양은 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1.0 mg이다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇 개의 분할 용량이 매일, 매주, 매월 또는 다른 적절한 시간 간격으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 상황의 긴급성에 따라 지시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식 (I)의 펩티드가 유리한 진통 특성을 가지므로, 이에 의해 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과는 최소이거나 또는 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여된다. 본 발명자들은 또한 놀랍게도 화학식 (I)의 펩티드의 비-인간 변이체가 그의 인간 대응물과 유사한 진통 특성을 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여된다.
"통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과"는 통각수용기성 통증에 대한 대상의 인지의 부분적 또는 완전한 감소를 의미한다. 따라서, 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과의 부재는, 일 구체예에서, 상기 대상은 신경병증성 통증의 감소에도 불구하고, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받지 않은 대상과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 정도로 통각수용기성 통증의 자극을 인지하는 능력을 보유하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경병증성 통증 치료에 적절한 투여량에서 통각수용기성 통증 치료에는 치료적으로 효과적이지 않았다. 일 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경병증성 통증 치료에 적절한 투여 량에서 통각수용기성 통증 치료에는 치료으로 효과적이지 않았다.
다른 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여되지만, 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과는 치료적으로 일부 효과적이거나 효과적이지 않았다. 다른 구체예에서, 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여되지만, 통각수용기성 통증에 대한 진통 효과는 치료적으로 일부 효과적이거나 효과적이지 않았다. 용어 "통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 비효과적인 진통 효과"는 통각수용기성 통증에 대한 인식 가능한 진통 효과가 없거나 또는 통각수용기성 통증에 대한 일부 진통 효과는 있지만, 대상이 통각수용기성 통증의 자극을 여전히 인지할 수 있다는 것을 의미한다.
서열 번호: 2의 펩티드 (YLRIVQCRSVEGSCGF; 본원에서 AOD9604 또는 LAT8881로서 상호 교환 가능하게 언급됨)는 비만 (WO 99/12969 및 WO 01/033977 참조) 및 골 질환 (WO 2005/105132 참조)과 같은 병태 치료에 유용한 것으로 이전에 밝혀졌다. 상기 펩티드는 또한 연골 세포, 프로테오글리칸, 콜라겐 및 연골 조직의 생성 증가 및 근육, 인대 및 힘줄 양, 형태, 복구 및 기능의 촉진에 적어도 일부 기인한, 근육 또는 결합 조직의 염증, 외상 또는 유전자 질환 치료에 유용한 것으로 이전에 밝혀졌다 (WO 2013/082667 참조). 그러나, 이들 초기 연구는 신경병증성 통증에 대한 진통 효과를 예시하지는 않았다.
Cox 등 (2015; Drug Test. Analysis.; 7:31-38))은 인간 혈청 및 소변의 존재에서 AOD9604 (서열 번호: 2)의 분해 산물에 대해 이전에 보고한 바 있다. 상기 저자는 단일 (최단) 대사산물을 확인하였고, 상기 논문 전반에 걸쳐서 때때로 CRSVEGSCG 또는 CRSVEGSCGF의 아미노산 서열로서 다양하게 기재하였다. 상기 보고서로부터, CRSVEGSCG가 표 1 및 4에서 확인되는 반면, CRSVEGSCGF는 텍스트의 다양한 구절에서 확인된다는 점을 지적하면서, 어떤 대사 산물이 의도되었는지는 확실하지 않았다. 좌우간 Cox 등에 의한 보고서는 이 대사산물 (CRSVEGSCG 또는 CRSVEGSCGF)이 임의의 생물학적 활성을 유지한다는 것을 시사하는 것은 아무것도 제공하지 않았고, 상기 저자의 연구 의도는 약물 테스트를 위해 AOD9604의 대사산물을 확인하는 것이었다. 본 발명자들은 이제 이들 대사산물이 생물학적으로 활성일뿐만 아니라 모체 펩티드, 서열 번호: 2와 비교하여 동등한 수준의 생물학적 활성을 유지한다는 것을 처음으로 보여 주었다. 이는 예를 들어 신경병증성 통증의 신경 수축 모델로부터 유래된 데이터에서 명백하다 (도 9-16 및 19 참조). 상기 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, AOD9604 (서열 번호: 2)의 단편은 신경병증성 진통의 크기 및 지속시간 모두에서 모체 펩티드와 유사한 활성을 나타냈다. 따라서, 본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 펩티드는 아미노산 서열 CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 또는 아미노산 서열 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성되며, 상기 병태는 근감소증, 내당능 장애, 당뇨병, 비만, 대사 질환 및 비만-관련 병태, 신경병증성 통증, 골관절염, 근육 장애, 소모 장애, 악액질, 식욕 부진, AIDS 소모 증후군, 근이영양증, 신경 근육 질환, 운동 신경 질환, 신경 근육 접합 질환, 염증성 근병증, 화상, 상해 또는 외상, LDL 콜레스테롤 상승과 관련된 병태, 손상된 연골 세포, 프로테오글리칸 또는 콜라겐 생성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 연골 조직 형성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 근육, 인대 또는 힘줄 양, 형태 또는 기능과 관련된 병태, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치는 염증, 외상 또는 유전자 이상과 관련된 병태, 및 골 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
투여 경로
화학식 (I) 및 (II)의 펩티드, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 바와 같이 치료적으로 유효한 양의 펩티드를 대상에게 전달하는 임의의 적절한 경로로 대상에게 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로가 당업자에게 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 장내 (enteral) 투여 경로 (예: 경구 및 직장), 비경구 투여 경로, 전형적으로 주사 또는 미세 주사에 의한 비경구 투여 경로 (예: 근육내, 피하, 정맥내, 경막외 (epidural), 관절내, 복강내, 수조내 (intracisternal) 또는 경막내 (intrathecal)) 및 국소 (경피 또는 경점막) 투여 경로 (예: 협측, 설하, 질, 비강내 또는 흡입)를 포함한다. 상기 화학식 (I) 및 (II)의 펩티드, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 장기간에 걸쳐 활성제(들)의 제어 방출을 제공하기 위해 제어 방출 제형으로서 대상에게 적절하게 투여될 수 있다. 용어 "제어 방출 (controlled release)"은 전형적으로 활성제(들)의 방출이 일정 기간 (예: 약 8시간 내지 약 12시간, 최대 약 14시간, 최대 약 16시간, 최대 약 18시간, 최대 약 20시간, 최대 1일, 최대 1주일, 최대 1개월 또는 1개월 초과)에 걸쳐 활성제의 농도를 일정하게 또는 실질적으로 일정하게 대상에게 제공하는 것을 의미한다. 상기 활성제(들)의 제어 방출은 필요에 따라, 투여 후 몇 분 내에 또는 투여 후 지연 기간 (지체 시간)이 만료된 후 시작될 수 있다. 적절한 제어 방출 제형은 당업자에게 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 Anal, A. K. (2010; Controlled-Release Dosage Forms. Pharmaceutical Sciences Encyclopedia. 11:1-46)에 기재되어 있다.
이론 또는 특정 적용 방식에 구속되지 않고, 신경병증성 통증이 국소 또는 전신인 지에 기초하여 투여 경로를 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 신경병증성 통증이 국소인 경우, 상기 펩티드를 이환 부위 또는 그에 바로 인접한 부위에 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 신경병증성 통증이 관절 (예: 목, 무릎, 팔꿈치, 어깨, 엉덩이 등)에 있는 경우, 상기 펩티드를 대상의 이환된 관절로 관절내 투여할 수 있다. 대안으로서 또는 추가로, 상기 펩티드는 이환된 관절에 또는 이에 실질적으로 인접하게 투여될 수 있다. 다른 실증적 예시로서, 신경병증성 통증이 구강에 존재하는 경우 (예: 삼차신경 신경병증성 통증, 비정형성 치통 (환상 치아 통증) 또는 구강 작열감 증후군), 상기 펩티드는 구강 점막을 통한 투여 (예: 협측 및/또는 설하 투여)를 위해 제제화될 수 있다. 반대로, 신경병증성 통증이 대상의 다수의 해부학적 부위에 걸쳐 전신이거나 범발성인 경우, 상기 펩티드는 신경병증성 통증에 의해 이환된 다수의 해부학적 부위에 걸쳐 활성 펩티드를 분포시키기 위해 임의의 부위에 국소, 장내 및/또는 비경구 투여될 수 있다. 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 장내 투여된다. 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 경구로 투여된다. 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 비경구로 투여된다. 본원에 개시된 다른 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 국소로 투여된다. 본원에 기재된 바와 같이, "국소" 투여는 전형적으로 활성제를 피부, 점막과 같은 신체의 표면에 크림, 로션, 폼, 젤, 연고, 점비액 (nasal drop), 점안액 (eye drop), 점이액 (ear drop), 경피 패치, 경피 필름 (예: 설하 필름) 등과 같은 형태로 적절하게 적용하는 것을 의미한다. 국소 투여는 또한 흡입 (inhalation) 또는 통기법 (insufflation)에 의한 기도 점막을 통한 투여를 포함한다. 본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 및 경점막 투여로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 경피로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함한다.
국소 투여의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피이다.
본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 실증적 예시인 제어 방출 제형으로서 대상에게 투여된다. 일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출 제형으로서 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 본원에 기재된 적절한 예인 비경구로 대상에게 투여된다.
본원에서 언급된 바와 같이, 몇몇 (즉, 다중) 분할 용량이 매일, 매주, 매월 또는 다른 적절한 시간 간격으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 다중 용량의 과정이 요구되거나 또는 달리 원하는 경우, 본원에 개시된 바와 같이 1 초과의 경로를 통해 펩티드를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 제1 용량을 비경구로 (예: 근육내, 정맥내; 피하, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내 투여 경로를 통해) 투여하여 대상에서 신속하거나 또는 급성의 진통 효과를 유도하고, 그 다음에 후속 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량을 장내 (예: 경구 또는 직장으로) 및/또는 국소로 (예: 경피 또는 경점막 투여 경로를 통해) 투여하여 상기 활성제의 지속적인 이용 가능성을 급성 치료 단계 이후 연장된 기간에 걸쳐 제공한다. 대안으로서, 용량을 장내 (예: 경구 또는 직장)로 투여하고, 그 다음에 후속 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량을 비경구로 (예: 근육내, 정맥내; 피하, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내 투여 경로를 통해) 및/또는 국소로 (예: 경피 또는 경점막 투여 경로를 통해) 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 대안으로서, 용량을 국소로 (예: 경피 또는 경점막 투여 경로를 통해) 투여하고, 그 다음에 후속 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량을 비경구로 (예: 근육내, 정맥내; 피하, 경막외, 관절내, 복강내, 수조내 또는 경막내 투여 경로를 통해) 및/또는 장내 (예: 경구 또는 직장으로) 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 투여 경로는 본원에서 논의된 바와 같이 신경병증성 통증이 국소 또는 전신인 지에 기초하여 적절하게 선택될 수 있다. 대안으로서 또는 추가로, 투여 경로는 주어진 투여 경로의 경우 대상의 일반적인 건강, 연령, 체중 및 내약성 (또는 이의 부족)과 같은 요인을 고려하여 적절하게 선택될 수 있다 (예: 바늘에 공포증이 있는 경우, 대체 투여 경로는 장내 및/또는 국소와 같이 선택될 수 있음).
또한, 다수의 투여 경로가 요구되는 경우, 2 이상의 투여 경로의 임의의 조합이 본원에 개시된 방법에 따라 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 적절한 조합의 실증적 예시는 (투여 순서로) (a) 비경구-장내; (b) 비경구-국소; (c) 비경구-장내-국소; (d) 비경구-국소-장내; (e) 장내-비경구; (f) 장내-국소; (g) 장내-국소-비경구; (h) 장내-비경구-국소; (i) 국소-비경구; (j) 국소-장내; (k) 국소-비경구-장내; (l) 국소-장내-비경구; (m) 비경구-장내-국소-비경구; (n) 비경구-장내-국소-장내; 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 개시된 바와 같이 상기 펩티드 또는 조성물을 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 본원에 개시된 바와 같이 상기 펩티드 또는 조성물을 대상에게 비-비경구로 (non-parenterally) (즉, 장내 또는 국소) 투여하는 단계를 포함하고, 상기 비-비경구 (장내 또는 국소) 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 근육내, 피하 및 정맥내로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 일 구체예에서, 상기 비-비경구 투여는 경구이다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 경막내 투여이다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가의 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 경구 투여는 비경구 투여에 후속한다. 일 구체예에서, 상기 비-인간 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다. 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 경막내 투여이다.
추가의 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능함 염을 인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가의 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다.
추가의 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다. 추가의 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 (i) 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 비-인간 대상에게 국소로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 국소 투여는 비경구 투여에 후속한다.
일 구체예에서, 상기 비-인간 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여 경로는 피하이다. 다른 구체예에서, 상기 국소 투여 경로는 경피이다. 다른 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하이고, 국소 투여는 경피 투여이다.
대안으로서 또는 추가로, 본원에 기재된 펩티드 및 조성물은 제어 방출 제형으로서 적절하게 투여될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 대상에게 비경구로 투여하고, (ii) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 제형으로서 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여에 후속하여 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 대상에게 비-비경구로 (장내 또는 국소로) 투여하고, (ii) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 제형으로서 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제어 방출 제형은 비-비경구 투여에 후속하여 대상에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 대상에게 장내 투여하고, (ii) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 제형으로서 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제어 방출 제형은 장내 투여에 후속하여 대상에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 대상에게 국소로 투여하고, (ii) 본원에 개시된 바와 같이, 펩티드 또는 조성물을 제어 방출 제형으로서 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제어 방출 제형은 국소 투여에 후속하여 대상에게 투여된다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
보조 요법
상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 다른 활성제와 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 적절하게 투여될 수 있다. 다른 활성제의 특성은 치료 또는 예방될 병태에 의존할 것임을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들어, 대상이 암을 가진 경우, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 화학요법제와 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 대상에게 투여될 수 있고, 이의 실증적 예시는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이 특성의 병용 치료는 종종 몇몇 화학요법제와 관련된 신경병증성 통증을 완화시킴으로써 유리할 수 있고, 이의 실증적 예시는 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 빈크리스틴 (vincristine), 도세탁셀 (docetaxel), 파클리탁셀 (paclitaxel), 이즈베필론 (izbepilone), 보르테조밉 (bortezomib), 탈리도마이드 (thalidomide) 및 레날리노마이드 (lenalinomide)를 포함한다. 따라서, 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학요법제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 하나 이상의 다른 진통제 (즉, 화학식 (I) 및 (II)의 펩티드 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것)와 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 대상에게 적절하게 투여될 수 있다. 적절한 진통제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 진통제, 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있는 진통제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 따라서, 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제의 치료적으로 유효한 양을 상기 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.
다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.
일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있다.
통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 적절한 제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 아세틸디하이드로코데인, 옥시코돈, 옥시모르폰 및 부프레노르핀과 같은 아편제 (opiates), 및 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 디플루니살, 살살레이트, 페나세틴, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 나브메톤, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 파레콕시브, 루마리콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 리메술리드 및 리코펠론과 같은 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함한다. 일 구체예에서, 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경병증성 통증 또는 신경병증성 통증을 유발하는 기저 병태를 치료 또는 완화시키는 다른 요법과 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 투여된다. 일부 예에서, 상기 제2 신경병증 진통제의 양은 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여되는 경우 감소될 수 있다. 신경병증성 통증을 치료할 수 있는 적절한 제제의 실증적 예시는 둘록세틴, 프레가발린, 가바펜틴, 페니토인, 멜라토닌, 카르바마제핀, 레보카르니틴, 캡사이신, 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 및 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인을 포함한다.
약학적 조성물
상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 순수한 화학물질로서 대상에게 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 그러나, 소정의 구체예에서, 수의학적 조성물 (veterinary compositions)을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제제화하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 투여되는 경우, 본원에 기재된 바와 같이 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 존재한다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 바와 같이, 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여하기 위해 제제화된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제와 순차적으로 또는 조합하여 투여하기 위해 제제화되며, 상기 제2 제제는 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 투여되는 경우, 본원에 기재된 바와 같이 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 존재한다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)이다. 일 구체예에서, 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 바와 같이, 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여하기 위해 제제화된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제와 순차적으로 또는 조합하여 투여하기 위해 제제화되며, 상기 제2 제제는 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 언급된 바와 같이, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료될 병태에 의존할 수 있는 하나 이상의 다른 활성제와 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상이 암을 가진 경우, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 화학요법제와 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 투여하기 위해 제제화될 수 있고, 이의 실증적 예시는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이 특성의 병용 치료는 종종 몇몇 화학요법제와 관련된 신경병증성 통증을 완화시킴으로써 유리할 수 있고, 이의 실증적 예시는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 빈크리스틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이즈베필론, 보르테조밉, 탈리도마이드 및 레날리노마이드를 포함한다.
본원에 개시된 조성물은 본원에 기재된 바와 같이, 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 하나 이상의 다른 진통제 (즉, 화학식 (I) 및 (II)의 펩티드 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것)와 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 대상에게 투여하기 위해 적절하게 제제화될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.
다른 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.
일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있다.
통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 적절한 제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 모르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 아세틸디하이드로코데인, 옥시코돈, 옥시모르폰 및 부프레노르핀과 같은 아편제, 및 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 디플루니살, 살살레이트, 페나세틴, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 나브메톤, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 셀레콕시브, 파레콕시브, 루마리콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 리메술리드 및 리코펠론과 같은 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함한다. 일 구체예에서, 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 신경병증성 통증 또는 신경병증성 통증을 유발하는 기저 병태를 치료 또는 완화시키는 다른 요법과 함께 순차적으로 또는 조합하여 (예: 혼합물로서) 투여하기 위해 제제화된다. 일부 예에서, 상기 제2 신경병증 진통제의 양은 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여되는 경우 감소될 수 있다. 신경병증성 통증을 치료할 수 있는 적절한 제제의 실증적 예시는 둘록세틴, 프레가발린, 가바펜틴, 페니토인, 멜라토닌, 카르바마제핀, 레보카르니틴, 캡사이신, 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 및 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인을 포함한다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
(i) 본원에 개시된 바와 같이, 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재임; 및
(ii) 본원에 개시된 바와 같이, 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제로서, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 제2 제제. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 제제화된다. 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 일반적으로 이들이 상기 조성물의 다른 성분들과 상용 가능하고, 수용자에서 유해한 영향을 거의 또는 전혀 발생시키지 않는 경우에 "허용 가능한" 것으로 간주된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 진통제 조성물이 제공된다:
R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
상기에서
R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)이다. 일 구체예에서, 상기 진통제 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
(i) 본원에 기재된 바와 같이, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재임; 및
(ii) 본원에 기재된 바와 같이, 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제로서, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 제2 제제. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 일 구체예에서, 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 제제화된다. 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 일반적으로 이들이 상기 조성물의 다른 성분들과 상용 가능하고, 수용자에서 유해한 영향을 거의 또는 전혀 발생시키지 않는 경우에 "허용 가능한" 것으로 간주된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 진통제 조성물이 제공된다:
R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
상기에서,
R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)이다. 일 구체예에서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)이다. 일 구체예에서, 상기 진통제 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하며, 상기 제2 제제는 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아니다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 제2 제제는 대상에서 신경병증성 통증을 완화시킬 수 있으며, 이의 실증적 예시는 또한 본원에 기재되어 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 제제는 오피오이드이다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 치료적으로 유효한 양의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 펩티드는 아미노산 서열 CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 또는 아미노산 서열 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 치료적으로 유효한 양의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 펩티드는 아미노산 서열 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 또는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성되거나 또는 이로 본질적으로 구성된다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
적절한 약학적 제제의 실증적 예시는 장내 또는 비경구 투여에 적절한 것을 포함하고, 이의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있고, 경구, 직장, 협측, 설하, 질, 비강, 국소 (예: 경피), 근육내, 피하, 정맥내, 경막외, 관절내 및 경막내를 포함한다.
상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구 사용의 경우 고체 (예: 정제 또는 충전된 캡슐) 또는 액체 (예: 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 이로 충전된 캡슐)로서, 직장 투여의 경우 연고, 좌제 또는 관장제 (enemas)의 형태, 비경구 사용 (예: 근육내, 피하, 정맥내, 경막외, 관절내 및 경막내 투여)의 경우 멸균 주사 가능한 용액의 형태; 또는 비경구 (예: 국소, 협측, 설하, 질) 투여의 경우 연고, 로션, 크림, 젤, 패치, 설하 스트립 또는 필름 등의 형태로 이용될 약학적 조성물 및 유닛 용량 (unit dosages)의 형태로 적절하게 배치될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 국소 (예: 경피) 전달을 위해 제제화된다. 적절한 경피 전달 시스템은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 Prausnitz and Langer (2008; Nature Biotechnol. 26(11):1261-1268)에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고로 통합된다. 다른 구체예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 설하 또는 협측 전달을 위해 제제화된다. 적절한 설하 및 협측 전달 시스템은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 실증적 예시는 Bala et al. (2013; Int . J. Pharm . Investig . 3(2):67-76)에 기재된 바와 같이 용해 가능한 스트립 또는 필름을 포함하고, 이의 내용은 본원에 참고로 통합된다.
적절한 약학적 조성물 및 이의 유닛 제형은 추가의 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 이들 없이, 기존의 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 이러한 유닛 제형은 사용되는 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적절한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 장내, 국소 및/또는 비경구 제형으로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 적절한 제형은 본원에 기재된 바와 같이, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 펩티드, 화학식 (II)의 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 신경병증성 통증이 국소 또는 전신인 지에 기초하여 투여 경로를 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 신경병증성 통증이 국소인 경우, 이환된 부위 또는 이에 바로 인접한 부위에 투여하기 위해 본원에 개시된 조성물을 제제화하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 신경병증성 통증이 관절 (예: 목, 무릎, 팔꿈치, 어깨 또는 엉덩이)에 있는 경우, 상기 조성물은 이환된 관절로 관절내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 대안으로서 또는 추가로, 상기 조성물은 이환된 관절에 투여되거나 또는 실질적으로 이에 인접하게 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 다른 실증적 예시로서, 상기 신경병증성 통증이 구강에 존재하는 경우 (예: 삼차신경 신경병증성 통증, 비정형성 치통 (환상 치아 통증) 또는 구강 작열감 증후군), 상기 조성물은 구강 점막을 통한 투여 (예: 협측 및/또는 설하 투여)를 위해 제제화될 수 있다.
반대로, 신경병증성 통증이 대상의 다수의 해부학적 부위에 걸쳐 전신이거나 범발성인 경우, 신경병증성 통증에 의해 이환된 다수의 해부학적 부위에 걸쳐 활성제를 분포시키기 위해, 본원에 기재된 바와 같이, 장내, 국소 및/또는 비경구 투여 경로를 위해 조성물을 제제화하는 것이 편리할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 인간에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 상기 조성물은 인간에게 비경구 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 대상에게 비경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 비경구 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 비경구 투여는 피하 투여이다.
다른 구체예에서, 상기 조성물은 인간에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 국소 투여는 경피이다.
다른 구체예에서, 상기 조성물은 인간에게 투여되는 제어 방출 제형으로서 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비-인간 대상에게 투여되는 제어 방출 제형으로서 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 투여되는 제어 방출 제형으로서 제제화된다. 적절한 제어 방출 제형의 실증적 예시는 본원에 기재되어 있다.
상기 화학식 (I) 및 (II)의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제의 실증적 예시는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카셰 (cachets), 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물 중에 존재하는 미분된 고체 (finely divided solid)일 수 있다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압축될 수 있다.
일부 구체예에서, 분말 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체의 실증적 예시는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 (sugar), 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "조제 (preparation)"는 담체를 갖거나 또는 갖지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지도 본원에서 구상된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적절한 고체 제형으로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융되고, 활성 성분이 교반에 의해 그 안에서 균질하게 분산된다. 그 다음에, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜서, 이에 의해 고화된다.
질내 투여에 적절한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적절하다고 알려져 있는 담체를 함유하는 페서리 (pessaries), 탐폰 (tampons), 크림, 젤, 페이스트, 폼 (foams) 또는 스프레이로서 제시될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 수용액 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중에 용액으로서 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I) 및 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비경구 투여 (예: 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제제화될 수 있고, 앰풀, 사전-충전된 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다회-용량 용기 중에 유닛 제형으로 제시될 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 대안으로서, 활성 화합물(들)은 사용 전에, 적절한 비히클, 예를 들어 무균, 무발열원 물 (sterile, pyrogen-free water)로 구성하기 위해, 무균 고체의 무균 분리 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적절한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 원하는 대로 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적절한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 다른 잘 알려져 있는 현탁화제와 같은 점성 물질을 가진 물에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본원에서 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 고려된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 연고 및 크림이 예를 들어 적절한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 오일 베이스로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일 베이스로 제제화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강에서 국소 투여에 적절한 제제는 풍미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸 (pastilles); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 기존의 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 상기 제제는 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 점적기 또는 피펫의 경우, 이는 환자가 적절한 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다. 비강 전달 및 체류를 개선하기 위해, 본 발명에 사용된 펩티드는 시클로덱스트린으로 캡슐화되거나, 또는 비강 점막에 전달 및 체류를 향상시킬 것으로 예상되는 제제와 함께 제제화될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 분사제로 가압된 팩에 제공된다. 상기 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다.
대안으로서 또는 추가로, 상기 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 적절한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게, 상기 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴과 같은 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩 (blister packs)으로 유닛 제형으로 제시될 수 있다.
비강내 제제를 포함한, 기도에 투여하기 위한 제제에서, 상기 펩티드는 일반적으로 예를 들어 약 1 내지 10 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당 업계에 알려져 있는 수단, 예를 들어 미분화 (micronization)에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우, 본원에 기재된 바와 같이, 활성 성분의 제어 또는 지속 방출을 제공하도록 조정된 제제가 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 약학적 제제는 본원에 기재된 바와 같이 바람직하게는 유닛 제형이다. 이러한 제형에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 유닛 용량으로 세분된다. 상기 유닛 제형은 패키지된 제제일 수 있으며, 상기 패키지는 바이알 또는 앰플내에 패키지된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 제제의 이산량을 함유한다. 또한, 유닛 제형은 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이는 이들의 적절한 수의 패키지된 형태일 수 있다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 서열 번호: 4 또는 서열 번호: 5의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공된다.
본원에 개시된 다른 양상에서, 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 10의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공된다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 인간에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 비-인간에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 추가의 일 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간에게 경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 국소 투여는 경피이다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화되며, 상기 비-인간 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피이다.
다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화되며, 상기 비-인간 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 인간에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 국소 투여는 경피이다.
다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 서열 번호: 2의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화되며, 상기 비-인간 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다.
다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된 비-인간 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피이다.
다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 서열 번호: 7의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 바와 같이 제어 방출 제형으로서 비-인간 대상에게 투여를 위해 제제화되며, 상기 비-인간 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
본원에 언급된 바와 같이, 여러 (즉, 다중) 분할 용량은 매일, 매주, 매월 또는 다른 적절한 시간 간격으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 다중 용량의 과정이 요구되거나 또는 달리 원하는 경우, 본원에 개시된 조성물은 상기 다수의 경로를 통한 투여를 위해 적절하게 제제화될 수 있다. 예를 들어, 제1 용량을 비경구로 (예: 근육내, 정맥내; 피하 등) 투여하여 대상에서 신속하거나 급성의 진통 효과를 유도하고, 그 다음에 후속하는 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량은 비-비경구로 (예: 장내 및/또는 국소로) 투여하여 상기 활성제의 지속적인 이용 가능성을 급성 치료 단계 이후 연장된 기간에 걸쳐 제공한다. 따라서, 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 제1 용량으로서 대상에게 비경구 투여를 위해 제제화되고 (즉, 비경구 제형으로서), 제1 용량 후에 대상에게 비-비경구 투여를 위해 제제화된다 (예: 장내 및/또는 국소 제형으로서). 일 구체예에서, 비경구 투여는 근육내, 피하 및 정맥내로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 일 구체예에서, 비경구 투여는 피하이다.
다른 구체예에서, 장내 투여는 경구 투여이다. 따라서, 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 제1 용량으로서 대상에게 비경구 투여를 위해 제제화되고, 제1 용량 후에 대상에게 경구 투여를 위해 제제화된다 (즉, 경구 제형으로서).
다른 구체예에서, 장내 투여는 국소 투여이다. 따라서, 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 제1 용량으로서 대상에게 비경구 투여를 위해 제제화되고, 제1 용량 (즉, 경구 제형으로서) 후에 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 투여는 경피 투여이다.
다른 구체예에서, 제1 용량을 비경구로 (예: 근육내, 정맥내; 피하 등) 투여하여 대상에서 신속하거나 급성의 진통 효과를 유도하고, 그 다음에 후속하는 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량은 본원에 기재된 바와 같이 제어 방출 제형으로 투여하여, 상기 활성제의 제어 방출을 급성 치료 단계 이후 연장된 기간에 걸쳐 제공한다. 따라서, 다른 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 제1 용량으로서 대상에게 비경구 투여를 위해 제제화되고, 제1 용량 후에 대상에게 제어 방출 제형으로서 투여하기 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
또한, 제1 용량을 장내 (예: 경구 또는 직장으로) 투여하고, 그 다음에 후속 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량을 국소로 (예: 경피로) 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 제1 용량으로서 대상에게 장내 투여를 위해 제제화되고 (즉, 장내 제형; 경구 또는 직장), 제1 용량 후에 대상에게 국소 투여를 위해 제제화된다 (예: 경피 또는 경점막 제형으로서). 다른 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 경피 및 경점막 투여로 구성된 그룹으로부터 선택된 국소 투여를 위해 제제화된다. 추가의 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 경피 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 구체예에서, 제1 용량으로서 장내에 (예: 경구 또는 직장으로) 본원에 기재된 펩티드 또는 조성물을 투여하고, 그 다음에 후속하는 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량은 본원에 기재된 바와 같이 제어 방출 제형으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 제1 용량으로서 장내 투여를 위해 제제화되고, 제어 방출 제형으로서 투여를 위해 제제화되며, 상기 제어 방출 제형은 제1 용량에 후속한 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 장내 용량은 경구 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
일 구체예에서, 펩티드 또는 조성물을 본원에 개시된 바와 같이 제1 용량으로서 국소로 (예: 경구 또는 직장으로) 투여하고, 그 다음에 후속하는 (예: 제2, 제3, 제4, 제5 등) 용량은 본원에 기재된 바와 같이 제어 방출 제형으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 펩티드 및 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 제1 용량으로서 국소 투여를 위해 제제화되고, 제어 방출 제형으로서 투여를 위해 제제화되며, 상기 제어 방출 제형은 제1 국소 용량에 후속하는 투여를 위해 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 국소 용량은 경피 투여를 위해 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 제어 방출 제형은 비경구 투여를 위해 제제화된다.
본 발명은 이제 본 발명의 일부 바람직한 양상을 예시하는 하기 실시예를 참조하여 기재될 것이다. 그러나, 본 발명의 하기 설명의 특수성은 본 발명의 이전의 설명의 일반성을 대체하는 것은 아님을 이해해야 한다.
실시예
서열 번호: 2 및 5의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드는 고체상 합성 및 Fmoc 보호 전략을 사용하여 Auspep (Victoria, Australia)에 의해 합성되었다.
실시예 1: 인 비트로 전기생리학적 특성
단일-세포 전체-세포 패치 클램프 전기생리학적 기록 기술과 결합된 온전한 후근 구심을 갖는 인 비트로 척수 절편를 사용하여 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 전기생리학적 특성을 평가하였다. 실험 준비의 개략도는 도 1에 도시되어 있다.
척수 절편은 신경병증성 통증의 만성 신경 수축 모델 (Chung 모델)로부터 준비되고, 서열 번호: 2의 펩티드에 대해 시험하였다.
척수 신경 결찰 모델 (Chung 모델)은 Kim 및 Chung (1992; Pain, 50(3):355-63)에 의해 처음 보고되었고, L5 척수 신경의 단일의 단단한 결찰을 포함한다. 상기 모델은 다음과 같은 신경병증성 통증 증상/징후의 특징적인 특성을 보여준다: 기계적 이질통증, 기계적 또는 열적 통각과민증, 및 임상 환자에서 관찰된 증상/징후를 모방한 자발 통증. 상기 모델은 신경병증성 통증을 표적으로 하는 신규한 화합물의 효능을 평가하기 위한 "골드 표준" 모델 ("gold standard" model)로서 사용되어 왔다.
수술 당시 체중이 220-250g인 8-9주령의 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트를 Charles River UK Ltd에서 구입하였다. 상기 동물을 12시간 명/암 주기로 에어컨이 설치된 방에서 4마리 그룹으로 수용하였다. 사료와 물은 자유롭게 이용할 수 있었다. 이들을 적어도 40분 동안 올려진 금속 메쉬에 두어 3일 동안 실험 환경에 순응하도록 하였다. 기준선 발 회피 역치 (PWT)는 수술 전 연속 3일 동안 일련의 등급이 매겨진 폰 프레이 헤어 (graduated von Frey hair)를 사용하여 검사하였고, 수술 후 6일차 내지 8일차 및 수술 후 약물 투여 전 12일차 내지 14일차에 재평가하였다. 각 래트를 산소와 혼합된 5% 이소플루란 (분당 2L) 그 다음에 케타민 90 mg/kg + 크실라진 10 mg/kg의 근육내 (i.m.) 주사로 마취시켰다. 등 (back)을 면도하고, 포비돈-요오딘으로 살균하였다. 상기 동물을 복와위 (prone position)로 배치하고, L4-6 레벨을 덮은 피부에 부정중 절개 (para-medial incision)를 수행하였다. L5 척수 신경을 조심스럽게 분리하고, 6/0 실크 봉합사로 단단히 결찰시켰다. 그 후 상처는 완전히 지혈한 후 층 (layers)으로 닫았다. 항생제 1회 용량 (Amoxipen, 15 mg/rat, i.p.)을 수술 후 감염 예방을 위해 일상적으로 제공하였다. 상기 동물이 완전히 깨어날 때까지 온도-조절된 회복 챔버에 두었다가 이후에 이들의 홈 케이지로 되돌아갔다.
8-12주령의 Chung 모델 래트를 12시간의 명/암 주기로 에어컨이 설치된 방에 수용하고, 음식과 물은 자유롭게 이용하도록 하였다. 상기 래트를 이소플루오란을 사용하여 종말에 마취시키고, 참수하였다 (decapitated). 척주 (vertebral column), 흉곽 (rib cage) 및 주변 조직을 빙냉 (<4 ℃)하에 빠르게 제거 및 핀으로 고정시키고, 고 수크로스-함유 인공 뇌척수액 (aCSF)은 하기를 포함한다: 127mM 수크로스, 1.9mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 0.24mM CaCl2, 3.9mM MgCl2, 26mM NaHCO3, 10mM D-글루코스 및 0.5mM 아스코르브산. 척추후궁절제술 (laminectomy)을 수행하고, 척수와 관련 뿌리를 부드럽게 해부하고, 척주와 주변 조직으로부터 얇게 잘랐다 (teased). 후속하여 경질 및 연질막 (Dura and pia mater) 및 전근 (ventral roots)을 미세한 포셉으로 제거하고, 척수를 편측 절단하였다 (hemisected). 척수로의 후근 입력이 유지되도록 주의를 기울였다. 편측 절단된 척수-후근 제제를 조직 절편기에 고정하고, 후근이 부착된 척수 절편 (두께 400 내지 450 μm)을 Leica VT1000s microtome을 사용하여 차가운 (<4 ℃) 고 수크로스 aCSF에서 절단하였다.
절편들을 127 mM NaCl, 1.9mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 1.3mM MgCl2, 2.4mM CaCl2, 26mM NaHCO3 및 10mM D-글루코스를 갖는 빙냉한 aCSF를 함유하는 작은 비이커로 옮기고, 온도-조절된 수조에서 20분에 걸쳐서 35℃ ± 1℃로 빠르게 가온하고, 그 후에 제거하고, 실온 (22℃ ± 2℃)에서 유지시킨 후에 전기생리학적 기록을 수행하였다. 전기생리학적 기록은 127 mM NaCl, 1.9mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 1.3mM MgCl2, 2.4mM CaCl2, 26mM NaHCO3 및 10mM D-글루코스를 포함하는 aCSF에서 수행하였다.
전체-세포 기록은 Axopatch 1D 및/또는 Multiclamp 700B 증폭 및 패치-클램프 기술 (patch-clamp technique)의 "맹검" 버전 ("blind" version)을 사용하여 척수 절편의 후각에서 라미나 (Lamina) I 또는 II 뉴런으로부터 34-35℃에서 수행하였다.
세포내 용액으로 충전될 때 3 내지 8 MΩ의 저항을 갖는 얇은 벽 (thin-walled) 보로실리케이트 유리로부터 패치 피펫을 끌어당겼다. 바이오시틴 (Biocytin)을 패치 용액에 포함시켜서 기록된 뉴런의 기록 후 식별을 가능하게 하였다. 서열 번호: 2의 펩티드 (AOD; 본원에서 LAT8881로도 지칭됨)를 10 μM의 농도로 조직조 (tissue bath)에서 기록된 조직에 적용하였다.
후근 구심의 자극 후 시냅스 후 전류 (post-synaptic current)에 대한 AOD9604 (서열 번호: 2)의 효과는 8분 만에 검출될 수 있었고, 25분에 시냅스 후 전류를 거의 완전히 억제하였다 (도 2 참조). 대조적으로, 인간 성장 호르몬은 시냅스 후 전류에 영향을 미치지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
AOD에 의한 시냅스 후 전류에 대한 효과는 세척시 적어도 부분적으로 가역적 일 수 있으며, 이는 AOD가 신경 세포에 유해하지 않음을 시사한다.
실시예 2: 인 비보 전기생리학적 특성
본 연구는 CCI 래트를 사용하여 만성 신경 수축 모델에서 WDR 뉴런의 자발 활성에 대한 LAT8881 (서열 번호: 2)의 효과를 평가하기 위해 수행되었고, 이는 상기에 개시된 바와 같이 준비되었다. 간략하게, 행동 검증 후에, 래트를 유도 (induction)를 위해 우레탄 1.2 g/kg, i.p.로 마취시키고, 후속하여 유지 (maintenance)를 위해 필요하다면 0.1-0.5 g/kg을 보충하였다. 우측 경동맥 (carotid artery)과 경정맥 (jugular vein)에 개별적으로 캐뉼러를 삽입하여, 각각 혈압을 모니터링하고 약물을 투여하였다. 체온을 모니터링하고, 열-담요 시스템 (thermo-blanket system)을 통해 생리학적 범위 내에서 조절하였다. 심전도 (ECG)는 좌우 앞발에 삽입된 한 쌍의 스테인리스 바늘을 통해 일상적으로 모니터링하였다.
신경종-기원의 이소성 방전의 경우, 좌측 뒷다리의 측면 (lateral side)을 절개하였다. 해부 현미경 하에서, 좌골 신경 결찰 영역 아래의 비복 신경 (sural nerve)을 노출시켜서, 주변 결합 조직으로부터 조심스럽게 분리하였다. 피부를 금속 O-링에 꿰매어 풀 (pool)을 형성하고, 이후에 따뜻한 미네랄 오일로 채워서 신경을 보호하였다. 결찰 영역 위의 좌골 신경을 절개하고, 그 다음에 신경초 (nerve sheath)를 조심스럽게 제거하였다. 작은 신경 필라멘트 다발을 비복 신경의 먼 절단 말단으로부터 얇게 자르고, 인근 결합 조직에 연결된 기준 전극과 함께 단극 은 와이어 기록 전극 (unipolar silver wire recording electrode)에 연결하였다.
DRG-기원의 이소성 방전의 경우, 기본 해부 및 기록 절차는 신경종-기원에 대한 기록 설정과 동일하지만, 좌골 신경의 기록 부위가 결찰 영역 위, DRG 아래에 있다는 점만 다르다.
척수 후각으로부터 WDR 뉴런을 기록하기 위해, 척추후궁절제술을 수행하여 T11 내지 L2 세그먼트를 노출시켰다. 절개된 등 피부를 플라스틱 필름에 고정시켜서, 척수 표면이 탈수되는 것을 막기 위해 오일 풀을 형성하였다. 노출된 척수 위의 경질막을 개방하였다. 후각 뉴런 기록을 위해, 탄소-섬유 미세전극 (임피던스, 1 KHz에서 0.4-0.8 MΩ)을 수동 유압 조작기를 사용하여 척수 후각으로 낮추어 뉴런 활성을 기록하였다. 기록된 뉴런은 L4 내지 L5 수준의 심층 (척수 표면으로부터 약 500 내지 900 μm의 라미나 IV 또는 V)으로부터 유래되었다. 고유감각 뉴런 신경발달 근방추 (proprioceptive neurones innervating muscle spindles), 관절 수용체 등은 점화 패턴 (firing pattern) 및 관절 움직임에 대한 반응에 따라 배제되었다. 신경 활성을 증폭시키고, 표준 전기생리학적 기록 기술을 사용하여 모니터링하고, CED Spike 5 소프트웨어 (Cambridge Electronics Design, CED)를 사용하여 PC에 기록하였다.
전기 신호는 Digitimer AC 증폭기 (NL104)를 통해 증폭시키고, 50-500 Hz로 설정된 저역-통과 필터 (low-pass filter)로 필터링하고, 500에서 5 KHz로 높게 커트하였다. 그 다음에 신호를 CED micro-1401 인터페이스를 통해 PC에 기록하고, 오프라인으로 분석하였다.　
(i) WDR 뉴런의 확인
후각으로부터 WDR 뉴런을 확인하는데 사용된 방법은 이전에 보고되어 있다 (Elmes et al., 2004). 간단히 말해서, 뒷발의 말초 감수 영역 (receptive field: RF)을 맵핑한 후에 기계적 자극의 세트 프로토콜을 사용하여 WDR 뉴런을 확인하였다: 첫 번째, 10초 동안 부드럽게 브러시하고; 두 번째로, 3개의 서로 다른 크기의 폰 프레이 헤어 (1g, 4g, 15g)를 RF에 적용하여 1초 on과 1초 off를 10회 반복하였다 (2개의 폰 프레이 헤어 적용 사이의 간격은 10초임); 세 번째, RF에 작은 포셉을 사용하여 10초 핀치-자극 (pinch-stimulus)을 적용하였다. 전형적인 WDR 뉴런의 반응은 자극 강도가 증가함에 따라 증가할 것이다. A. 브러시 (10s)2s B. 폰 프레이 헤어 (1s on-1s off 10회) 20s 1g 4g 15g C. 핀치 (10s)2s D. 와인드업 및 방전 후 3s.
(ii) 와인드업 및 방전 후 유도
WDR 뉴런을 확인한 후, 전기 자극을 전달하기 위해 한 쌍의 미세 바늘 전극을 RF로 삽입하였다. C-섬유 반응의 활동 전위를 유발하는 역치 (전기 자극 후 90 ~ 300 ms의 잠복 시간)는 강도가 증가하는 1 ms 지속 단일 전기 펄스를 전달하여 결정되었다. 역치가 확인되면, 5분마다 한 번씩 역치의 2배의 강도로 전기 펄스 트레인 (5초 내에 16개의 펄스, 1 ms 지속시간)을 전달하였다. 신경 활성 (자발 점화 및 유발된 반응)은 비히클 또는 화합물을 투여하기 전에 적어도 20분 동안, 그 다음에 비히클 또는 화합물이 주사된 후 추가 40분 동안 기록하였다.　
(iii) 자발 활성 측정
전기 자극 직전의 연속 4.5분 기간에 걸친 평균 자발 점화 빈도 (분당 활동 전위의 수로 표시됨)는 비히클 또는 화합물 주사 전 및 주사 후 10, 20, 30, 40, 50, 60분 후에 측정하였다.
(iv) 와인드업 측정
와인드업은 Svendsen, et al., 1999에 의해 개시된 방법에 기초한 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 간략하게, 와인드업은 모두 16개의 전기 펄스에 대한 반응에서 뉴런의 유발된 활동 전위의 총 수에서 상기 트레인에서 제1 전기 펄스에 의해 유도된 활동 전위의 16배를 뺀 것으로 계산되었다. 첫 번째, 제1 전기 자극 펄스 후 300ms내의 활동 전위의 수 (A)를 계수하였다. 두 번째, 상기 5초 내의 전체 전기 펄스 트레인 (16 펄스)에 의해 유도된 활동 전위의 총 수 (B)를 계수하였다. 그 다음에 와인드업 활동 전위의 수는 하기와 같이 계산되었다:
(v) 와인드업 활동 전위 수 = B - (A × 16)
화합물 투여 직전 (0분) 및 화합물 주사 후 10분 마다 와인드업 활동 전위 수를 계수하였다. 일부 경우에, 화합물 투여 후에 와인드업이 완전히 저해되었고, 와인드업 활동 전위의 수 (B)는 대조군 수준 (Ax16)보다 훨씬 더 낮아서, 음성 판독을 초래하였다. 이러한 경우, 통계 분석을 용이하게 하기 위해 와인드업을 0으로 설정하였다 (완전히 저해됨).
(vi) 방전 후 측정:
상기 트레인의 최종 전기 펄스 (즉, 16번째 전기 자극) 후 300ms에서 시작하여 10초 내에 기록된 활동 전위의 총 수는 해당 뉴런에 대한 방전 후 정도의 마커 또는 지표로 사용되었다.　
도 3에 도시된 바와 같이, LAT8881은 상기 만성 신경 수축 모델에서 WDR 뉴런의 자발 활성을 억제하였다. LAT8881은 상기 모델에서 WDR 뉴런의 와인드업도 억제하였다 (도 4 참조). 정맥 내로 투여될 때, LAT8881은 또한 상기 만성 신경 수축 모델에서 비히클과 비교하여 DRG-발생된 방전을 억제하였다 (도 5 참조).
실시예 3: 엑스 비보 전기생리학적 특성
본 연구는 Chung 래트의 후각 뉴런에서 현재 주사에 대한 시냅스 후 막 반응에 대한 LAT8881 (AOD9604; 서열 번호: 2)의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 도 6에 도시된 바와 같이, LAT8881은 비히클 단독 (대조군)과 비교하여, -90mV 부근의 플롯의 교차점 및 기울기 감소에 의해 입증되는 바와 같이, 내향 정류 칼륨 (K) 전도도를 활성화시킨다.
실시예 4: 투여 부위에서 인 비보 전기생리학
본 연구는 CCI 래트에서 만성 신경 수축 모델에서 신경종-기원 및 후근 신경절 (dorsal root ganglion: DRG)-기원의 이소성 방전에 대한 LAT8881 (서열 번호: 2)의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. LAT8881을 체중 1 kg당 약 1 mg/kg으로 근육내 주사 (IM)로 동물에게 투여하였다.
(i) CCI 모델 래트에서 DRG 기원의 이소성 방전 기록:
1. CCI 래트를 우레탄 (유도를 위해 1.2 g/kg, ip, 필요한 경우 200-400 mg/kg iv 보충)으로 마취시켰다.　
2. 우측 경동맥과 경정맥에 개별적으로 캐뉼러를 삽입하여, 각각 혈압 및 약물 적용을 모니터링하였다.
3. 체온을 모니터링하고, 열-담요 시스템을 통해 생리학적 범위 내에서 조절하였다.
4. 심전도 (ECG)를 일상적으로 모니터링하였다.
5. 뒷다리에서 후측 절개를 통해 좌골 신경을 노출시켜서, 따뜻한 미네랄 오일로 덮었다.
6. 상처 부위 위의 좌골 신경을 주변 결합 조직으로부터 조심스럽게 분리하고, 절개하였다.
7. 작은 신경 필라멘트 다발을 좌골 신경의 근접한 절단 말단으로부터 얇게 자르고, 인근 결합 조직에 연결된 기준 전극과 함께 단극 은 와이어 기록 전극에 연결하였다.
8. 전기 신호를 증폭시키고, 통상의 전기생리학적 방법으로 기록하였다.　
9. 대조군으로서 적어도 20분 동안 및 화합물 투여 후 40분 동안 지속되는 자발 활성을 갖는 섬유로부터 기록을 수행하였다.
10. 상기 비히클은 1% DMSO + 99% PBS였다. 상기 비히클 및 시험 화합물을 정맥내 투여하였다.
(ii) 신경종 기원의 이소성 방전 기록:
준비는 일반적으로 상기와 동일하지만, 상해 부위와 DRG 사이의 좌골 신경 절제 후, 상해 부위 아래의 비복 신경으로부터 기록을 수행하였다.
도 7 및 8에 도시된 바와 같이, LAT8881은 DRG 수준에서 이소성 방전을 저해하였으나, 신경종 수준에서는 그렇지 않았다. 데이터는 또한 LAT8881이 자발 활성 및 와인드업을 저해하지만, 척수 후각 WDR 뉴런에서의 방전 후에 약간만 저해하는 것을 보여준다.
실시예 5: 신경 수축 모델을 사용한 신경병증성 통증에 대한 LAT8881의 인 비보 효과
본 연구는 Chung 래트에서 신경 수축 모델을 사용하여 신경병증성 통증에 대한 LAT8881 (서열 번호: 2)의 인 비보 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, 수술 당일에 체중이 220-250g인 8-9 주령의 수컷 성체 Sprague-Dawley 래트를 Charles River UK Ltd.에서 구입하였다.
상기 동물들을 12시간의 명/암 주기로 에어컨이 설치된 방에서 4마리 그룹으로 수용하였다. 사료와 물은 자유롭게 이용할 수 있었다. 이들은 적어도 40분 동안 올려진 금속 메쉬에 두어 3일 동안 실험 환경에 순응하도록 하였다. 기준선 발 회피 역치 (PWT)는 수술 전 연속 3일 동안 일련의 등급이 매겨진 폰 프레이 헤어를 사용하여 검사하고, 수술 후 6일차 내지 8일차 및 수술 후 약물 투여 전 12일차 내지 14일차에 재평가하였다.
각 래트를 산소와 혼합된 5% 이소플루란 (분당 2L) 그 다음에 케타민 90 mg/kg + 크실라진 10 mg/kg의 근육내 (i.m.) 주사로 마취시켰다. 등을 면도하고, 포비돈-요오딘으로 살균하였다. 상기 동물을 복와위로 두고, L4-6 레벨을 덮은 피부에 부정중 절개를 수행하였다. L5 척수 신경을 조심스럽게 분리하고, 6/0 실크 봉합사로 단단히 결찰시켰다. 그 후 상처는 완전히 지혈한 후 층으로 닫았다. 항생제 1회 용량 (Amoxipen, 15 mg/rat, i.p.)을 수술 후 감염 예방을 위해 일상적으로 제공하였다. 상기 동물이 완전히 깨어날 때까지 온도-조절된 회복 챔버에 두었다가 이후에 이들의 홈 케이지로 되돌아갔다.
비히클 (PBS 중 1% DMSO) 및 LAT8881 (AOD9604, GL449; Lateral Pharma Pty Ltd가 제공)을 상해 부위와 반대쪽 측면 다리에 근육내 (i.m.) 투여하였다. 투여는 제2 실험자에 의해 수행되었다.　 검증된 신경병증성 통증 상태를 가진 래트를 5개의 실험 그룹으로 무작위로 나눴다: 1 ml/kg 비히클, 0.1, 0.5, 1 및 5 mg/kg LAT8881.
각 그룹에는 8마리의 동물을 가졌다.　 상기 동물들을 시험 전에 적어도 40분 동안 올린 금속 메쉬의 개별 Perspex 박스에 넣었다. 최저 힘 (약 1g)의 필라멘트로부터 시작하여, 각 필라멘트를 6초 동안 약간 구부릴 때까지 발의 전측 표면의 중심에 대해 수직으로 적용하였다. 상기 자극으로 동물이 발을 빼거나 들어올리면, 시험된 것보다 더 적은 힘을 가진 헤어를 사용하였다. 반응이 관찰되지 않으면, 즉시 더 높은 힘을 가진 헤어로 시험하였다. 신뢰할 수 있는 반응 (5회 중 3회에서 양성)을 유도하는데 필요한 최저 힘의 양을 PWT의 값으로서 기록하였다.
약물 시험은 수술 후 12일차 내지 14일차에 수행하였다. 약물 또는 비히클 투여 전, 이의 투여 후 1, 2 및 4시간 후에 PWT를 평가하였다. 상기 동물들은 두 개의 인접한 시험 시점 사이에서 그들의 홈 케이지로 되돌아가서 휴식을 취하였다 (약 30-60 분).　 LAT8881을 동측 사지 (ipsilateral limb)에서 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 단일 근육내 주사 (IM)로 투여하였다.
도 9에 도시된 바와 같이, LAT8881은 LAT8881을 투여한 동물의 발 회피 역치에서 유의한 용량-의존적 개선을 초래하였다. 이 효과는 LAT8881을 투여하고 1시간 이내에 관찰되었고, 적어도 4시간 동안 유지되었다. 이 연구에서 LAT8881은 반대쪽 발에 영향을 미치지 않았다.
실시예 6: 신경 수축 모델을 이용한 신경병증성 통증에 대한 LAT9991의 인 비보 효과
본 연구는 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이, Chung 래트에서 신경 수축 모델을 사용하여 신경병증성 통증에 대한 LAT9991 (서열 번호: 4)의 인 비보 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. LAT9991은 동측 사지에서 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 단일 근육내 주사 (IM)로 투여되었다.
도 10에 도시된 바와 같이, LAT9991은 LAT8881로 관찰된 효과와 비교하여 (상기 실시예 5 참조), LAT9991을 투여한 동물의 발 회피 역치에서 유의한 용량-의존적 개선을 초래하였다. LAT9991의 효과는 투여하고 1시간 이내에 관찰되었고, 적어도 4시간 동안 유지되었다. 이 연구에서 LAT9991은 반대쪽 발에 영향을 미치지 않았다. 데이터는 또한 신경병증성 통증에 대한 5 mg/kg 체중의 LAT9991의 진통 효과가 100 mg/kg 체중의 가바펜틴에서 보이는 진통 효과에 필적하는 것을 보여준다.
실시예 7: 신경 수축 모델을 이용한 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881의 인 비보 효과
본 연구는 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이, Chung 래트에서 신경 수축 모델을 사용하여 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881 (서열 번호: 2)의 인 비보 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었고, 단 비히클 (PBS 중 2% DMSO), LAT8881 (AOD9604, GL449) 및 LAT9991을 2 ml/kg으로 경구로 투여하였다. 양성 대조군으로서, 영국 Actavis로부터 입수한 가바펜틴 (Lot No. GJ29)을 정상 식염수 중 100 mg/2ml/kg으로 경구로 투여하였다. 투여는 제2 실험자에 의해 수행되었다.
도 11에 도시된 바와 같이, 경구로 투여된 LAT8881은 발 회피 역치에서 유의한 용량-의존적 개선을 초래하였다. 이 효과는 LAT8881을 투여하고 1시간 이내에 관찰되었고, 적어도 4시간 동안 유지되었다. 데이터는 신경병증성 통증에 대한 경구 2 mg/kg 체중 및 경구 5 mg/kg 체중의 LAT8881의 진통 효과가 경구 100 mg/kg 체중의 가바펜틴에서 보이는 진통 효과에 필적하는 것을 보여준다. 이 연구에서 반대쪽 발 반응에 영향을 미치지 않았다. 이들 데이터로부터, 추가적인 인 비보 연구를 위해 5 mg/kg 체중의 용량을 선택하였다.
실시예 8: 신경 수축 모델을 사용한 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT9991F의 인 비보 효과
본 연구는 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이, Chung 래트에서 신경 수축 모델을 사용하여 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT9991F (서열 번호: 5)의 인 비보 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, LAT9991F는 약 1 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 경구로 투여되었다.
도 12에 도시된 바와 같이, 경구로 투여된 LAT9991F는 LAT8881에서 보이는 효과와 비교할 때 (상기 실시예 7 참조), 발 회피 역치에서 유의한 용량-의존적 개선을 초래하였다. 이 효과는 LAT9991F를 투여하고 1시간 이내에 관찰되었으며, 적어도 4시간 동안 유지되었다. 데이터는 5 mg/kg 체중 PO의 LAT9991F의 진통 효과가 100 mg/kg 체중 PO의 가바펜틴에서 보이는 진통 효과에 필적하는 것을 보여준다. 이 연구에서 반대쪽 발 반응에 영향을 미치지 않았다.
실시예 9: 당뇨병성 신경병증에 대한 경구로 투여된 LAT8881의 효과
본 연구는 스트렙토조토신-유도된 당뇨병성 신경병증에서 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881 (서열 번호: 2)의 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, 체중이 220-250g인 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트에게 스트렙토조토신 (STZ) 50 mg/kg을 복강내 주사하여 당뇨병을 유발시켰다. 혈중 글루코스 수준은 인스턴트 글루코스 모니터링 키트 Accu plus-Chek를 사용하여 주사하고 7일 후에 검사하였다. 글루코스 수준이 14 mmol/L 미만인 경우, STZ를 2차 주사하였다. STZ를 2회 주사한 후에 동물에서 당뇨병이 발병하지 않는 경우, 이들은 연구에서 제외시켰다. 글루코스 수준이 14 mmol/L 이상 및 PWT ≤ 4g (양쪽 뒷다리의 평균)인 래트를 화합물 시험에 사용하였다. 당뇨병 래트는 발 회피 역치 (PWT)를 결정하기 위해 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 측정된 기계적 이질통증을 특징으로 하는 신경병증성 통증이 발생되었다. LAT8881을 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 상기 동물에게 경구로 투여하였다.
도 13에 도시된 바와 같이, 경구로 투여된 LAT8881은 개선된 발 회피 역치에 의해 입증되는 바와 같이, 이 모델에서 진통 효과를 가졌다. 이 진통 효과는 투여하고 1시간 이내에 명확했고, 적어도 4시간 동안 지속되었다.
실시예 10: 옥살리플라틴 -유도된 화학요법 후 신경병증 모델에 대한 경구로 투여된 LAT8881의 효과
본 연구는 스트렙토조토신-유도된 당뇨병성 신경병증에서 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881 (서열 번호: 2)의 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, LAT8881을 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 경구로 투여하였다. 간략하게, 래트들을 산소와 혼합된 3% 이소플루란 (분당 2 L)으로 마취시켰다. 옥살리플라틴을 꼬리 정맥을 통해 일주일에 2회 4 mg/kg으로 정맥내 주사하였다. 상당한 기계적 이질통증을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 발생은 회피 반응 (발 회피 역치, PWT)을 유발하기 위해 뒷발에 적용되는 일련의 등급이 매겨진 폰 프레이 헤어를 사용하여 모니터링하였다. 추가적인 약물 시험을 위해 상당한 기계적 이질통증 (PWT≤4.0g)을 가진 래트 만을 선택하였다.
도 14에 도시된 바와 같이, 경구로 투여된 LAT8881은 LAT8881을 투여하고 1시간 이내에 개선된 발 회피 역치에 의해 입증된 바와 같이, 비히클과 비교하여 유의한 진통 효과를 가졌다. 이 진통 효과는 적어도 4시간 동안 지속되었다.
실시예 11: 레세르핀-유도된 섬유 근육통 모델에 대한 경구로 투여된 LAT8881의 효과
본 연구는 레세르핀-유도된 섬유 근육통 모델에서 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881 (서열 번호: 2)의 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, 체중이 220-250 g인 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트에게 연속 3일 동안 1 mg/kg, sc로 레세르핀을 제공하였다. 이 모델은 레세르핀 최종 투여하고 5일 후에 약물 시험을 위해 사용되었다. LAT8881을 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 경구로 투여하였다.
도 15에 도시된 바와 같이, 경구로 투여된 LAT8881은 LAT8881을 투여하고 1시간 이내에 개선된 발 회피 역치에 의해 입증된 바와 같이, 비히클과 비교하여 유의한 진통 효과를 가졌다. 이 진통 효과는 적어도 6시간 동안 지속되었다.
실시예 12: 통각수용기성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881의 효과
본 연구는 CFA (complete Freund's adjuvant)-유도된 염증성 통증의 동물 모델을 사용하여 통각수용기성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT8881 (서열 번호: 2)의 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, 래트들을 97% 산소와 혼합된 3% 이소플루란으로 마취시켰다. 왼쪽 발에 식염수 중 0.05 ml의 CFA 에멀젼 (F5881, Sigma-Aldrich) (CFA: 식염수 = 1:1, vol./vol.)을 주사하였다. CFA를 주사한 후에, 동물들을 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 주사 후에 동물들의 상태를 모니터링하기 위해 정기적인 관찰을 수행하였다.
도 16에 도시된 바와 같이, 시험된 모든 용량의 경구로 투여된 LAT8881은 발 회피 역치에 의해 결정된 바와 같이, CFA-유도된 통각수용기성 통증에 대한 유의한 진통 효과를 갖지 않았다. 이는 예상된 바와 같이, 투여하고 1시간 및 2시간 후에 통각수용기성 통증에 대한 유의한 진통 효과를 갖는 모르핀과 대조된다.
실시예 13: 인간 및 래트 전혈 샘플에서 LAT8881의 엑스 비보 대사작용
본 연구는 인간 및 래트 전혈에서 LAT8881 (서열 번호: 2)의 엑스 비보 대사작용을 평가하기 위해 수행되었다. 인간 또는 래트 혈액을 K2EDTA 튜브에 수집하고, 대략 2.94 mL의 혈액을 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, 37 ℃의 수조에서 유지하였다. 그 다음에 혈액 샘플을 20 mg/mL의 LAT8881 용액의 대략 60 μL로 스파이크하였다 (spiked) (혈액 샘플에서 LAT8881의 최종 농도는 대략 400 ng/mL임). 지시된 시간에서, 대략 300 μL의 스파이크된 혈액 샘플을 30 μL의 10X 프로테아제 저해제 칵테일 (Sigma Aldrich; Product No. P2714)을 함유하는 바이알로 옮기고, 잘 혼합하고, 4 ℃에서 원심분리하였다. 그 다음에, 혈장 분획물을 수집하고, 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, -80 ℃에서 저장하였다.
각 혈장 샘플의 이중의 50μL 분취량을 20 μL의 내부 표준 물질들의 혼합물 (표지된 LAT8881/중수소화 LAT9991F/중수소화 LAT9998; CRSVEGSC (서열 번호: 11))로 스파이크하고, 200 μL의 아세토니트릴과 1500 rpm에서 5분 동안 와동-혼합하였다. 그 다음에 결과의 혼합물을 14000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상등액을 질소 스트림하에 37℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 150 μL의 재구성 용액에서 재구성하고, 대략 150 μL의 재구성된 샘플을 LC-MS 시스템으로 주입하기 위해 96 웰 플레이트로 옮겼다.
LAT8881 및 LAT9991F의 분석을 위해, 각 혈장 샘플의 5μL 분취량을 Phenomenex Kinetex C18, 2.6 μm, 100 Å, 50x2.1 mm가 구비된 Shimadzu Nexera UPLC 시스템으로 주입하였다. 이동상은 (a) 0.1% 포름산을 함유한 5% 아세토니트릴/물, 및 (b) 0.1% 포름산을 함유한 95% 아세토니트릴/물이었다. 이동상 유속은 0.4 mL/분이었고, 구배 용출은 하기 표 1에 요약된 바와 같이 이용하였다. 용출된 피크를 질량 분광법을 사용하여 분석하였다.
HPLC 구배
시간 (분) 이동상 B (%)
0.1 0
3.0 25
3.1 100
3.6 100
3.7 0
5.0 0
LAT9998 (서열 번호: 11)의 분석을 위해, 각 혈장 샘플의 5 μL 분취량을 Phenomenex Aeris Peptide XB-C18, 3.6 μm, 150x2.1 mm가 구비된 Shimadzu Nexera UPLC 시스템으로 주입하였다. 이동상은 (a) 0.1% 포름산을 함유한 5% 아세토니트릴/물, 및 (b) 0.1% 포름산을 함유한 95% 아세토니트릴/물이었다. 이동상 유속은 0.35 mL/분이었고, 구배 용출은 하기 표 2에 요약된 바와 같이 이용하였다. 용출된 피크를 질량 분석법을 사용하여 분석하였다.
HPLC 구배
시간 (분) 이동상 B (%)
2.0 0
2.1 100
3.5 100
3.6 0
4.5 0
샘플을 양성 모드 (positive mode)의 ESI를 갖는 AB Sciex QTrap 5500 질량 분광기를 사용하여 분석하였다. MRM 분석은 5500V에서 IS (Ion Spray)로 수행하고, 커튼 가스 (CUR)를 20으로 설정하였다. 각 분석물에 대한 질량 필터 설정을 최적화하고, 하기 표 3에 요약하였다. 관찰된 크로마토그래피 피크가 명목 화합물 (nominal compound)로부터 유래된 것임을 보장하기 위해서 다중 MRM 전이를 모니터링하였다. 결과는 분석물 피크 면적 비율 (정규화 대 내부 표준 피크 면적)로 보고하였다.
질량 필터 설정
LAT8881 표지된 LAT8881 LAT9991F 중수소화 LAT9991F LAT9998 중수소화 LAT9998
정량화를 위한 전이 606.0
→826.0		 610.4
→832.6		 521.8
→820.3		 528.8
→834.4		 419.7
→419.7		 426.0
→426.0
Dwell 시간 ( msec ) 150 150 150 150 150 150
DP 51 76 80 80 81 81
EP 10 10 10 10 10 10
CE 25 33 25 25 9 9
CXP 12 20 12 12 42 42
확인을 위한 전이 606.0
→797.0
606.0
→166.0		 610.4
→804.0
610.4
→166.0		 521.8
→877.3		 528.8
→891.4		 838.4
→838.4		 852.0
→852.0
결과
인간 및 래트 혈액에 대한 LAT8881 및 LAT9991F 피크 면적 비율 대 내부 표준 값이 도 17 및 18에 도시되어 있다. 인간 및 래트 혈액에 대한 LAT9998 (CRSVEGSCG; 서열 번호: 11) 피크 면적 비율 대 내부 표준 값은 하기 표 5에 기재되어 있다:
LAT8881-스파이크된 인간 및 래트 혈액에서 LAT9998의 검출
LAT9998
체류 시간 (분) 1.42-1.46
인간 혈장 샘플 중 피크 면적 비율
복제 1 복제 2
표준 50 ng /mL 혈장 0.270
모든 샘플 LAT9998 피크는 검출 가능하지 않음
래트 혈장 샘플 중 피크 면적 비율
피크 면적 비율 복제 1 복제 2
표준 50 ng /mL 혈장 0.306 0.309
모든 샘플 LAT9998 피크는 검출 가능하지 않음
결과는 LAT8881이 약 3-6분의 인간 및 래트 혈액에서 엑스 비보 반감기를 갖는 반면, LAT9991F는 60분을 초과하는 실질적으로 더 긴 반감기를 갖는다는 것을 보여준다. 대조적으로, 대사산물 LAT9998은 인간 및 래트 혈액에서 단지 일시적으로 존재하는 것으로 보인다.
실시예 14: 신경 수축 모델을 사용한 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT9991의 인 비보 효과
본 연구는 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이, Chung 래트에서 신경 수축 모델을 사용하여 신경병증성 통증에 대한 경구로 투여된 LAT9991 (서열 번호: 4)의 인 비보 진통 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 간략하게, LAT9991을 약 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중 및 5 mg/kg 체중의 용량으로 경구로 투여하였다.
도 19에 도시된 바와 같이, 경구로 투여된 LAT9991은 LAT8881에서 보이는 효과와 비교하여 (상기 실시예 7 참조), 발 회수 역치에서 유의한 용량-의존적 개선을 초래하였다. 이 효과는 LAT9991을 투여하고 1시간 이내에 관찰되었고, 적어도 4시간 동안 유지되었다. 데이터는 5 mg/kg 체중으로 경구로 투여된 LAT9991의 진통 효과가 100 mg/kg 체중으로 경구로 투여된 가바펜틴에서 보이는 진통 효과에 필적하는 것을 보여준다. 이 연구에서 반대쪽 발 반응에 영향을 미치지 않았다.
실시예 15: LATc9991F의 인 비트로 전기생리학적 특성
본 연구는 확인된 신경병증성 통증을 가진 Chung 모델 래트의 척수 절편에서 자발 전기 활성에 대한 LATc9991F (서열 번호: 10)의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. LATc9991F는 WO 2013/082667에 기재된 바와 같이 인간 성장 호르몬의 고양이, 개 및 말 변이체로부터 유래된 LAT9991F의 비-인간 변이체이다.
간략하게, 척수 절편은 확인된 신경병증성 통증 증상을 가진 Chung 모델 래트로부터 준비하고, 자발 전기 활성은 실시예 1에서와 같이 측정되었다. 도 20에 도시된 바와 같이, 신경병증성 통증 상태의 특징적인 특성인 척수의 신경 세포에서의 자발 전기 활성 (기록에서 상향 편향)은 LATc9991F의 부가 전에 쉽게 관찰되었다. LATc9991F를 상기 절편으로 부가하고 2분 이내에, 이 전기 활성은 LATc9991F에 의해 억제되었다. 이 결과는 신경병증성 통증의 설치류 모델 (rodent model)에서 진통 작용 기전과 일치한다.
토의
상기 실시예는 LAT8881 (AOD9604; 서열 번호: 2)이 통각수용기성 통증에 대한 식별 가능한 진통 효과가 거의 없거나 또는 전혀 없이, 신경병증성 통증을 치료할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, 상기 펩티드는 통각수용기성 통증이 동시에 치료되지 않는 것이 바람직한 조건하에 신경병증성 통증을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 본원에 제시된 데이터는 서열 번호: 4 및 5 (각각 LAT9991 및 LAT9991F)가 LAT8881과 동등하거나 또는 실질적으로 동등한 생물학적 활성을 보유함을 추가로 보여준다. 따라서, LAT8881에 기인한 유리한 진통 특성으로부터 나오는 이점은 또한 그의 대사산물 (예: 서열 번호: 4 및 5)의 투여에 의해 달성될 수 있다. 실시예 13의 데이터는 또한 LAT8881의 반감기가 엑스 비보에서 상당히 더 짧고, 그의 대사산물인 LAT9998 (서열 번호: 11)은 1시간 후에 인간 및 래트 혈액에서 거의 검출 가능하지 않음을 추가로 나타낸다. 이들 데이터는 실시예 14의 인 비보 데이터와 일치하며, 이는 LAT8881의 반감기가 1분 미만인 것을 나타낸다. 이러한 결과는 LAT8881의 활성이 모체 분자보다는 이의 대사산물로부터 유래한다는 것을 처음으로 시사하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Lateral IP Pty Ltd <120> Peptides and uses thereof <130> 35521381 <150> AU 2018900117 <151> 2018-01-15 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> Xaa <222> (1)..(1) <223> Xaa1 is selected from the group consisting of Tyr-Leu-Arg-Val-Met-Lys, Leu-Arg-Val-Met-Lys, Arg-Val-Met-Lys, Val-Met-Lys, Met-Lys, and Lys, or Xaa1 is absent <220> <221> Xaa <222> (11)..(11) <223> Xaa11 is Phe or Xaa11 is absent <400> 1 Xaa Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Tyr Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 3 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 15 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Canis lupus <220> <221> Xaa <222> (1)..(1) <223> Xaa1 is selected from the group consisting of Tyr-Leu-Arg-Val-Met-Lys, Leu-Arg-Val-Met-Lys, Arg-Val-Met-Lys, Val-Met-Lys, Met-Lys, and Lys, or Xaa1 is absent <220> <221> Xaa <222> (11)..(11) <223> Xaa11 is selected from the group consisting of Ala and Ala-Phe or Xaa11 is absent <400> 6 Xaa Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Canis lupus <400> 7 Tyr Leu Arg Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala 1 5 10 15 Phe <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Canis lupus <400> 8 Leu Arg Val Met Lys Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 1 5 10 15 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Canis lupus <400> 9 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala Phe 1 5 10 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Canis lupus <400> 10 Cys Arg Arg Phe Val Glu Ser Ser Cys Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys 1 5

Claims (90)

  1. 대상에서 신경병증성 통증 (neuropathic pain)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
    상기에서
    R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)인 것인 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)인 것인 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)인 것인 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 통각수용기성 통증 (nociceptive pain)에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 것인 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간 (human)인 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증 (diabetic neuropathy); 대상포진 (띠헤르페스)-관련 신경병증 (Herpes Zoster (shingles)-related neuropathy); 섬유 근육통 (fibromyalgia); 다발 경화증 (multiple sclerosis), 뇌졸중 (stroke), 척수 손상 (spinal cord injury); 만성 수술 후 통증 (chronic post-surgical pain), 환상 사지 통증 (phantom limb pain), 파킨슨병 (Parkinson's disease); 요독증-관련 신경병증 (uremia-associated neuropathy); 아밀로이드증 신경병증 (amyloidosis neuropathy); HIV 감각 신경병증 (HIV sensory neuropathy); 유전성 운동 및 감각 신경병증 (hereditary motor and sensory neuropathy: HMSN); 유전성 감각 신경병증 (hereditary sensory neuropathy: HSN); 유전성 감각 및 자율 신경병증 (hereditary sensory and autonomic neuropathy); 궤양-절단을 동반한 유전성 신경병증 (hereditary neuropathy with ulcero-mutilation); 니트로푸란토인 신경병증 (nitrofurantoin neuropathy); 순대양 신경병증 (tomaculous neuropathy); 영양 결핍으로 인한 신경병증 (neuropathy caused by nutritional deficiency), 신부전으로 인한 신경병증 (neuropathy caused by kidney failure), 삼차신경 신경병증성 통증 (trigeminal neuropathic pain), 비정형성 치통 (atypical odontalgia) (환상 치아 통증), 구강 작열감 증후군 (burning mouth syndrome), 복합 부위 통증 증후군 (complex regional pain syndrome), 반복사용 긴장성 손상 (repetitive strain injury), 약물-유발 말초 신경병증 (drug-induced peripheral neuropathy) 및 감염과 관련된 말초 신경병증 (peripheral neuropathy associated with infection)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 방법.
  11. 대상에서 신경병증성 통증 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
    상기에서
    R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)인 것인 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)인 것인 조성물.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)인 것인 조성물.
  16. 청구항 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 투여되는 경우 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 존재하는 것인 조성물.
  17. 청구항 11 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것인 조성물.
  18. 청구항 11 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증; 대상포진 (띠헤르페스)-관련 신경병증; 섬유 근육통; 다발 경화증, 뇌졸중, 척수 손상; 만성 수술 후 통증, 환상 사지 통증, 파킨슨병; 요독증-관련 신경병증; 아밀로이드증 신경병증; HIV 감각 신경병증; 유전성 운동 및 감각 신경병증 (HMSN); 유전성 감각 신경병증 (HSN); 유전성 감각 및 자율 신경병증; 궤양-절단을 동반한 유전성 신경병증; 니트로푸란토인 신경병증; 순대양 신경병증; 영양 결핍으로 인한 신경병증, 신부전으로 인한 신경병증, 삼차신경 신경병증성 통증, 비정형성 치통 (환상 치아 통증), 구강 작열감 증후군, 복합 부위 통증 증후군, 반복사용 긴장성 손상, 약물-유발 말초 신경병증 및 감염과 관련된 말초 신경병증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  19. 청구항 10 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 조성물.
  21. 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약 (medicament)의 제조에 있어서, 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
    R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
    상기에서
    R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCG (서열 번호: 2)인 것인 용도.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)인 것인 용도.
  25. 청구항 22에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)인 것인 용도.
  26. 청구항 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여하기 위해 제제화되는 것인 용도.
  27. 청구항 21 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것인 용도.
  28. 청구항 21 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증; 대상포진 (띠헤르페스)-관련 신경병증; 섬유 근육통; 다발 경화증, 뇌졸중, 척수 손상; 만성 수술 후 통증, 환상 사지 통증, 파킨슨병; 요독증-관련 신경병증; 아밀로이드증 신경병증; HIV 감각 신경병증; 유전성 운동 및 감각 신경병증 (HMSN); 유전성 감각 신경병증 (HSN); 유전성 감각 및 자율 신경병증; 궤양-절단을 동반한 유전성 신경병증; 니트로푸란토인 신경병증; 순대양 신경병증; 영양 결핍으로 인한 신경병증, 신부전으로 인한 신경병증, 삼차신경 신경병증성 통증, 비정형성 치통 (환상 치아 통증), 구강 작열감 증후군, 복합 부위 통증 증후군, 반복사용 긴장성 손상, 약물-유발 말초 신경병증 및 감염과 관련된 말초 신경병증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  29. 청구항 21 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제와 순차적으로 또는 이와 조합하여 투여하기 위해 제제화되고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 용도.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 용도.
  31. 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    (i) 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
    상기에서
    R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재임; 및
    (ii) 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제로서, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 제2 제제.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)인 것인 조성물.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)인 것인 조성물.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)인 것인 조성물.
  36. 청구항 31 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 조성물.
  37. 하기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 진통제 조성물:
    R1-CRSVEGSCG-R2 (I) (서열 번호: 1)
    상기에서
    R1은 YLRIVQ, LRIVQ, RIVQ, IVQ, VQ 및 Q로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 F (페닐알라닌)이거나, 또는 R2는 부재이다.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2), LRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 3), CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 및 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 펩티드는 YLRIVQCRSVEGSCGF (서열 번호: 2)인 것인 조성물.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCG (서열 번호: 4)인 것인 조성물.
  41. 청구항 38에 있어서, 상기 펩티드는 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)인 것인 조성물.
  42. 청구항 37 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (I)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 조성물.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 제2 제제는 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 조성물.
  44. 치료적으로 유효한 양의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물로서, 상기 펩티드는 아미노산 서열 CRSVEGSCG (서열 번호: 4) 또는 아미노산 서열 CRSVEGSCGF (서열 번호: 5)로 구성되는 것인 조성물.
  45. 청구항 44에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  46. 청구항 44 또는 45에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화된 것인 조성물.
  47. 대상에서 병태 (condition)를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 청구항 44 내지 46 중 어느 한 항의 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 병태는 근감소증 (sarcopenia), 내당능 장애 (impaired glucose tolerance), 당뇨병, 비만, 대사 질환 및 비만-관련 병태, 신경병증성 통증, 골관절염, 근육 장애, 소모 장애 (wasting disorder), 악액질 (cachexia), 식욕 부진 (anorexia), AIDS 소모 증후군 (AIDS wasting syndrome), 근이영양증 (muscular dystrophy), 신경 근육 질환 (neuromuscular disease), 운동 신경 질환 (motor neuron disease), 신경 근육 접합 질환 (diseases of the neuromuscular junction), 염증성 근병증 (inflammatory myopathy), 화상, 상해 또는 외상, LDL 콜레스테롤 상승과 관련된 병태, 손상된 연골 세포, 프로테오글리칸 또는 콜라겐 생성 또는 질 (quality)과 관련된 병태, 손상된 연골 조직 형성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 근육, 인대 또는 힘줄 양 (mass), 형태 또는 기능과 관련된 병태, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치는 염증, 외상 또는 유전자 이상과 관련된 병태, 및 골 질환 (bone disorder)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  48. 의약으로서 사용하기 위한, 서열 번호: 4 또는 서열 번호: 5의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  49. 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
    상기에서,
    R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)인 것인 방법.
  52. 청구항 50에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)인 것인 방법.
  53. 청구항 50에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)인 것인 방법.
  54. 청구항 49 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 상기 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 것인 방법.
  55. 청구항 49 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 고양이 (feline), 개 (canine) 및 말 (equine)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  56. 청구항 49 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 방법.
  58. 대상에서 신경병증성 통증 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
    상기에서,
    R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)인 것인 조성물.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)인 것인 조성물.
  62. 청구항 59에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)인 것인 조성물.
  63. 청구항 58 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 투여되는 경우 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 존재하는 것인 조성물.
  64. 청구항 58 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  65. 청구항 58 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 조성물.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 조성물.
  67. 의약으로서 사용하기 위한, 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 10의 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  68. 대상에서 신경병증성 통증 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
    R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
    상기에서,
    R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)인 것인 용도.
  71. 청구항 69에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)인 것인 용도.
  72. 청구항 69에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)인 것인 용도.
  73. 청구항 68 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 통각수용기성 통증에 대한 치료적으로 유효한 진통 효과 없이, 상기 대상에서 신경병증성 통증을 완화시키는 치료적으로 유효한 양으로 대상에게 투여하기 위해 제제화되는 것인 용도.
  74. 청구항 68 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 고양이, 개 및 말로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 용도.
  75. 청구항 68 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제와 순차적으로 또는 이와 조합하여 투여하기 위해 제제화되고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 용도.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 용도.
  77. 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    (i) 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
    상기에서,
    R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재임; 및
    (ii) 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제로서, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 제2 제제.
  78. 청구항 77에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  79. 청구항 78에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)인 것인 조성물.
  80. 청구항 78에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)인 것인 조성물.
  81. 청구항 78에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)인 것인 조성물.
  82. 청구항 77 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 조성물.
  83. 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 진통제 조성물:
    R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
    상기에서,
    R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재이다.
  84. 청구항 83에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7), LRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 8), CRRFVESSCAF (서열 번호: 9) 및 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 펩티드는 YLRVMKCRRFVESSCAF (서열 번호: 7)인 것인 조성물.
  86. 청구항 84에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCAF (서열 번호: 9)인 것인 조성물.
  87. 청구항 84에 있어서, 상기 펩티드는 CRRFVESSCA (서열 번호: 10)인 것인 조성물.
  88. 청구항 83 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에서 통증을 완화시킬 수 있는 제2 제제를 추가로 포함하고, 상기 제2 제제는 상기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아닌 것인 조성물.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 제2 제제는 상기 대상에서 통각수용기성 통증을 완화시킬 수 있는 것인 조성물.
  90. 대상에서 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고:
    R1-CRRFVESSC-R2 (II) (서열 번호: 6)
    상기에서,
    R1은 YLRVMK, LRVMK, RVMK, VMK, MK 및 K로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R1은 부재이고;
    R2는 A (알라닌) 및 AF (알라닌-페닐알라닌)으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2는 부재하며,
    상기 병태는 근감소증, 내당능 장애, 당뇨병, 비만, 대사 질환 및 비만-관련 병태, 신경병증성 통증, 골관절염, 근육 장애, 소모 장애, 악액질, 식욕 부진, AIDS 소모 증후군, 근이영양증, 신경 근육 질환, 운동 신경 질환, 신경 근육 접합 질환, 염증성 근병증, 화상, 상해 또는 외상, LDL 콜레스테롤 상승과 관련된 병태, 손상된 연골 세포, 프로테오글리칸 또는 콜라겐 생성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 연골 조직 형성 또는 질과 관련된 병태, 손상된 근육, 인대 또는 힘줄 양, 형태 또는 기능과 관련된 병태, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치는 염증, 외상 또는 유전자 이상과 관련된 병태, 및 골 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
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