CZ295960B6 - Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents

Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ295960B6
CZ295960B6 CZ20021310A CZ20021310A CZ295960B6 CZ 295960 B6 CZ295960 B6 CZ 295960B6 CZ 20021310 A CZ20021310 A CZ 20021310A CZ 20021310 A CZ20021310 A CZ 20021310A CZ 295960 B6 CZ295960 B6 CZ 295960B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pain
medicament
Prior art date
Application number
CZ20021310A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021310A3 (cs
Inventor
David Clive Blakemore
Jean-Marie Receveur
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ20021310A3 publication Critical patent/CZ20021310A3/cs
Publication of CZ295960B6 publication Critical patent/CZ295960B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Bicyklická aminokyselina, kterou je (1.alfa.,3.alfa.,5.alfa.)(3-aminomethylbicyklo[3,2,0]hept-3-yl)octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Tato sloučenina pro použití jako léčivo a farmaceutická kompozice s jejím obsahem. Použití této sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinézie a kraniálních poruch, neurodegenerativních chorob, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, jako neuropatické bolesti, neuropatologických poruch a premenstruačního syndromu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určité bicyklické aminokyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Dále se týká těchto sloučenin pro použití jako léčivo a farmaceutické kompozice s jejich obsahem. Dále se týká použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinézie a kraniálních poruch, neurodegenerativních chorob, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, jako 10 neuropatické bolesti, neuropatologických poruch a premenstruačního syndromu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce
H2N—CHj—C—CH2--COORj
Wn kde R] je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a n je 4, 5 nebo 6, jsou popsány v patentu Spojených Států US 4 024 175 a z něho vyloučeném patentu Spojených Států US 4 087 544. Popsaná použití jsou: protektivní účinek proti křečím indukovaným thiosemikarbazidem, protek20 tivní působení proti křečím vyvolaným kardiazolem, cerebrální onemocnění, epilepsie, záchvaty slabosti, hypokinéza a kraniální traumata a zlepšení cerebrálních funkcí. Sloučeniny jsou použitelné u geriatrických pacientů. Uvedené patenty jsou zahrnuty v předkládané přihlášce formou odkazu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je bicyklická aminokyselina, kterou je (la,3a,5a)(3-amino-methylbicyklo[3,2,0]hept-3-yl)octová kyselina vzorce
Předmětem vynálezu je dále také bicyklická aminokyselina definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice, obsahující bicyklickou aminokyselinu definovanou výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
Konečně je předmětem vynálezu také použití bicyklické aminokyseliny definované výše nebo její 40 farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie, záchvatů mdloby, hypokiné
-1 CZ 295960 B6 zie a kraniálních poruch, neurodegenerativních chorob, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, jako neuropatické bolesti, neuropatologických poruch a premenstruačního syndromu.
Protože aminokyselina podle vynálezu je amfoterní, farmakologicky kompatibilní soli mohou být adiční soli vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Z výchozích odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů jsou naopak tvořeny soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík nebo vápník. Mohou také být připraveny soli s kvartérními amoniovými ionty, například s iontem tetramethylamonia.
Účinnost perorálně podávaného léku je závislá na účinném transportu léku přes slizniční epitel a jeho stabilitě v enterohepatickém oběhu. Léky, které jsou účinné po parenterálním podávání, ale méně účinné perorálně nebo jejichž plazmatický poločas je považován za příliš krátký, mohou být chemicky modifikovány do formy proléčiva.
Z aminokyselinových proléčiv jsou známy estery aminoacylglykolové a mléčné kyseliny (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Karbonylová skupina aminokyselin může být esterifíkována známým způsobem. V oboru jsou známy proléčiva a tzv. měkké léky (soft drugs)(Palomino E., Drugs of the Future, 1990, 15(4): 361-368). Poslední dvě citace jsou tímto zahrnuty formou odkazu.
Proléčivo je lék, který byl nejdříve chemicky modifikován a může být biologicky inaktivní v místě svého působení, ale který může být degradován nebo modifikován jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo způsoby na základní biologicky aktivní formu.
Tento chemicky modifikovaný lék nebo proléčivo by měl mít odlišný farmakokinetický profil od základního léku, umožňující snadnější absorpci přes slizniční epitel, lepší tvoření solí a/nebo lepší rozpustnost, zlepšenou systémovou stabilitu (například pro zvýšení plazmatického poločasu). Těmito chemicky modifikovanými produkty mohou být:
1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny například esterázami nebo lipázami. Esterové deriváty se známým způsobem získávají derivatizací skupiny karboxylové kyseliny lékové molekuly. Amidové deriváty se známým způsobem získávají derivatizací skupiny karboxylové kyseliny nebo aminoskupiny lékové molekuly.
2) peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteinázami. Peptid může být známým způsobem kondenzován k lékové molekule vytvořením amidové vazby s aminoskupinou nebo skupinou karboxylové kyseliny lékové molekuly.
3) Deriváty, které se akumulují v místě účinku membránovou selekcí proléčivové nebo modifikované proléčivové formy.
4) Kterákoliv kombinace 1 až 3.
Současný výzkum v pokusech na zvířatech ukázal, že perorální absorpce určitých léků může být zvýšena přípravou měkkých kvartémích solí. Kvartérní sůl je nazývána měkká kvartérní sůl, když na rozdíl od normálních kvartérních solí, například R-NT (CH3)3, může uvolňovat účinný lék hydrolýzou.
Měkké kvartérní soli mají užitečné fyzikální vlastnosti ve srovnání se základním lékem nebo jeho solemi. Rozpustnost ve vodě může být zvýšena ve srovnání s jinými solemi, jako je například hydrochlorid, ale důležitější může být zvýšená absorpce léku ze střev. Zvýšená absorpce je pravděpodobně způsobená skutečností, že měkká kvartérní sůl má vlastnosti surfaktantu a je schopná tvořit micely a spojené iontové páry se žlučovými kyselinami apod., které jsou schopné
-2CZ 295960 B6 proniknout střevním epitelem účinněji. Proléčivo je po absorpci rychle hydrolyzováno za uvolňování účinného základního léku.
Určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách, 5 jakož i v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydratovaných forem, ekvivalentní nesolvatovaným formám a předpokládá se, že jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.
Určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé 10 centrum může existovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy, jakož i jejich vhodné směsi. Například sloučenina z příkladu 1 je jedním z izomerů. V těch sloučeninách, kde lze definovat konfiguraci, může být konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu R nebo S.
Byl použit vazebný test s radioligandem s použitím [3H]gabapentinu a α2δ podjednotky pocházející z prasečí mozkové tkáně (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thuriow R., Woodruff G.N., The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds the α2δ Subunit of a Calcium Channel, J. Biol. Chem., 1996, 271:5 879-5 776).
Tabulka 1
Sloučenina (la, 3af 5a) (3-am.inomethylbicyklo[3,2,0]hept~ -3-yl)octová kyselina
Tabulka 1 výše ukazuje vazebnou afinitu sloučeniny podle vynálezu ka26 podjednotce.
Sloučenina podle vynálezu je srovnávána s Neurontinem®, prodávaným lékem účinným v léčbě takových chorobných stavů, jako je epilepsie. Neurontin® je l-(aminomethyl)cyklo-hexanoctová kyselina strukturního vzorce
V tomto testu je koncentrace gabapentinu (Neurontin®) přibližně 0,10 až 0,12 μΜ. Z toho je 30 zřejmé, že sloučenina podle předkládaného vynálezu, projevuje farmakologické vlastnosti lepší než má gabapentin, například jako přípravek pro léčbu úzkosti a bolesti.
Předkládaný vynález se také týká terapeutického použití sloučenin jako mimetik pro neurodegenerativní chorobné stavy.
Tyto neurodegenerativní chorobné stavy jsou například Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální skleróza.
-3CZ 295960 B6
Předkládaný vynález se také týká léčení neurodegenerativních chorobných stavů nazývaných akutní mozková poranění. Ty bez omezení zahrnují mrtvici, poranění hlavy aasfyxii.
Mrtvice se řadí k cerebrálním vaskulárním chorobám a může také být nazývána jako cerebrální vaskulární příhoda (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fekální tak globální ischémii. Jsou také zahrnuty přechodné cerebrální ischemické záchvaty a jiné cerebrální vaskulární problémy doprovázené cerebrální ischémii. Pacient podstupuje specificky endarterektomii karotid nebo jiné obecné cerebrovaskulární nebo vaskulární chirurgické výkony nebo diagnostické vaskulární postupy včetně cerebrální angiografie apod.
Další příhody jsou poranění hlavy, míšní traumata nebo poškození od globální anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenze, jakož i podobná poškození pozorovaná během pochodů, jejichž příčinami jsou embolie, hyperfúze a hypoxie.
Předkládaný vynález je použitelný u řady příhod, například během chirurgického výkonu kardiálního bypassu, v případech intrakraniálního krvácení, při perinatální asfyxii, při srdeční zástavě a stavu epilepticus.
Bolest se týká akutní, jakož i chronické bolesti.
Akutní bolest obvykle trvá krátkodobě a je sdružena s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a alodynie.
Chronická bolest je obvykle definována jako bolest trvající od 3 do 6 měsíců a zahrnuje somatické bolesti a psychogenní bolesti. Další bolest je nociceptivní.
Ještě další bolest je způsobena poraněním nebo infekcí periferních senzorických nervů. To bez omezení zahrnuje bolest při traumatu periferních nervů, infekci herpetickým virem, diabetes mellitus, kauzalgie, avulze plexu, neurom, bolest po amputaci končetiny a vaskulitidu. Neuropatická bolest je také způsobena poškozením nervů při chronickém alkoholismu, infekci virem HIV, hypotyreóze, urémii nebo avitaminózách. Neuropatická bolest bez omezení zahrnuje bolest způsobenou poraněním nervu, jako například bolest, kterou trpí diabetici.
Psychogenní bolest je ta, která nastává bez organické příčiny, jako například bolest dolní části zad, atypická bolest obličeje a chronické bolesti hlavy.
Jiné typy bolesti jsou: zánětlivá bolest, osteoartritická bolest, bolest trojklaného nervu, bolest při karcinomu, diabetická neuropatie, syndrom neklidných nohou, akutní herpetická a postherpetická neuralgie, kauzalgie, avulze brachiálního plexu, okcipitální neuralgie, dna, fantomová bolest po amputaci končetiny, pálení a jiné formy neuralgie, neuropatického a idiopatického bolestivého syndromu.
Zkušený lékař je schopen určit vhodnou situaci, ve které u pacientů, kteří jsou v riziku onemocnění například mrtvicí, jakož i již trpících mrtvicí, přichází v úvahu aplikace léčiv podle předkládaného vynálezu.
Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné v léčbě deprese. Deprese může být důsledek organické nemoci, sekundární ke stresu sdruženému s osobní ztrátou nebo idiopatického původu. Existuje silný sklon k familiálnímu výskytu některých forem deprese svědčící pro materiální příčinu alespoň některých forem deprese. Diagnóza deprese je stanovena primárně kvantifikací změn nálady pacientů. Tato hodnocení nálady jsou obecně prováděna lékařem nebo kvantifikována neuropsychologem s použitím ověřených bodovacích stupnic, jako je například škála pro hodnocení deprese Hamilton Depression Rating Scale nebo psychiatrická škála The Brief Psychiatrie Rating Scale. Byly vyvinuty četné jiné stupnice pro kvantifikaci a měření
-4CZ 295960 B6 stupně změny nálad u pacientů s depresí, jako například insomnie, potíže s koncentrací, nedostatek energie, pocity bezcennosti a viny. Standardy pro diagnózu deprese, stejně jako všech psychiatrických diagnóz, jsou sebrány v práci Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (čtvrté vydání) nazývané jako DSM-IV-R manuál publikované Američan Psychiatrie Association, 1994.
GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice vypadá pravděpodobné, že GABA mimetika by mohla snížit nebo inhibovat cerebrální funkci a mohla by proto zpomalovat funkce a vyvolat pokles nálady vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou vyvolat antikonvulzivní účinek prostřednictvím zvýšení nově tvořené GABA v synaptickém spojení. Jestliže gabapentin opravdu zvyšuje hladinu GABA nebo účinnost GABA v synaptickém spojení, pak může být klasifikován jako GABA mimetikum a může snížit nebo inhibovat cerebrální funkce a může tudíž zpomalovat funkce a vyvolat pokles nálady vedoucí k depresi.
Skutečnost, že agonista GABA nebo GABA mimetikum by mohlo fungovat přesně naopak zvýšením nálady a tak být antidepresivum, je nový koncept, odlišný od doposud převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Očekává se také, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné v léčbě úzkosti a paniky, jak prokázáno pomocí standardních farmakologických postupů.
Materiál a metody
Hyperalgézie indukovaná karageninem
Prahy nociceptivního tlaku byly měřeny v tlakovém testu na tlapce laboratorního potkana s použitím přístroje na měření analgetických podnětů (analgezimetr) (metoda dle RandallSelitto: Randall L.O. And Selitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 4: 409—419). Samci laboratorních potkanů kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 70-90 g byli na tomto aparátu cvičeni před testovacím dnem. Na zadní tlapku každého laboratorního potkana byl postupně aplikovaný tlak a nociceptivní prahy byly určovány jako tlak (v gramech) nutný pro vyvolání odtažení tlapky. Byl použit mezní bod 250 g, aby se předešlo jakémukoliv tkáňovému poškození na tlapce. V den testu byla provedena dvě až tři základní měření před tím, než, bylo zvířatům podáno 100 μΐ 2 % karageninu intraplantámí injekcí do pravé zadní tlapky. Nociceptivní prahy byly stanoveny znovu 3 hodiny po podání karageninu, aby se prokázalo, že zvířata projevovala hyperalgézii. Zvířatům byl podáván buď gabapentin (3 až 300 mg, s.c.), morfium (3 mg/kg, s.c.) nebo fyziologický roztok 3,5 hodiny po podání karageninu a nociceptivní prahy byly vyšetřeny 4, 4,5 a 5 hodin po podání karageninu.
Ve výše uvedeném modelu hyperalgézie indukované karagenanem byl testovaný hydrochlorid (R)-2-aza-spiro[4,5]dekan-4-karboxylové kyseliny. Sloučenina byla dávkována perorálně v dávce 30 mg/kg a 1 hodinu po podání dávky poskytla procento maximálního možného účinku (MPE) 53 %, 2 hodiny po podání dávky poskytla jenom 4,6 % MPE.
Tonické záchvaty indukované semikarbazidem
Tonické záchvaty u myší byly indukovány subkutánním podáváním semikarbazidu v dávce 750 mg/kg. Byla zaznamenávána latence k tonické extenzi předních tlapek. Každá myš, která neměla křeče během 2 hodin po podání semikarbazidu, byla považována za ochráněnou a bylo udáváno maximální skóre latence 120 minut.
-5CZ 295960 B6
Zvířata
Samci laboratorních potkanů kmene Hooded Lister o hmotnosti 200 až 250 g byli získáni od firmy Interfauna (Huntingdon, UK) a samci myší TO o hmotnosti 20 až 25 g byli získáni od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců byly umístěny ve skupinách po šesti. Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) o hmotnosti mezi 280 a 360 g, chovaných v Manchester University Medical School (Manchester, UK) bylo umístěno v párech. Všechna zvířata byla umístěna v cyklu 12 hodin světlo/tma (světla rozsvícena v 07,00 hodin) a s jídlem a vodou ad libitum.
Podávání léku
Léky byly podávány buď intraperitoneálně (IP) nebo subkutánně (SC) 40 minut před testem v objemu 1 ml/kg pro laboratorní potkany a kosmany a 10 ml/kg pro myši.
Krabice světlo/tma pro myši
Přístroj je krabice s otevřeným vrškem, 45 cm dlouhá, 27 cm široká a 27 cm vysoká, rozdělená na malý (2/5) a velký (3/5) prostor přepážkou, která dosahovala 20 cm nad zdi (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety, Pharmacol. Biochem. Behav., 1989, 32: 777-785).
Uprostřed přepážky na úrovni podlahy je otvor o velikosti 7,5 x 7,5 cm. Malý prostor je malován černou a velký prostor bílou barvou. Bílý prostor je osvětlen 60 W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena červeným světlem. Každá myš byla testována vložením doprostřed bílé plochy a bylo jí umožněno zkoumat nové prostředí po dobu 5 minut. Čas strávený na osvětlené straně byl měřen (Kilfoll T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice, Neuropharmacol., 1989, 28: 901-905).
Zvýšený X-labyrint pro laboratorní potkany
Standardní zvýšený X-labyrint (Handley S.L., et al., Effects of alpha adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' motivated behavior, Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984, 327: 1-5), byl automatizován, jak bylo popsáno dříve (Field, et al., Automation of tne rat elevated X-maze test of anxiety, Br. J. Pharmacol., 1991, 102(Suppl.): 304P). Zvířata byla umístěna uprostřed X-labyrintu obličejem do jednoho z otevřených ramen. Pro určení anxiolytických účinků vstupy a čas strávený na konci polovin otevřených ramen byl měřen během 5 minutového testovacího období (Costall, et al., Use of tne elevated plus maze assess anxiolytic potential in the rat, Br. J. Pharmacol., 1989, 96(Suppl.): 312p).
Test chování kosmana při ohrožení člověkem
Celkový počet postojů, které zvíře zaujímalo při vystavení podnětu ohrožení (člověk stojící přibližně v 0,5 m vzdálenosti od klece kosmanů a hledící přímo do očí zvířete) byl zaznamenáván během 2-minutového testovacího intervalu. Postoje, které zvíře zaujímá, jsou zahmouřené pohledy, poloha ocasu, pachové značkování klece, ježení srsti (piloerekce), stažení a zakulacení hřbetu. Každé zvíře bylo v testovací den exponováno podnětu ohrožení dvakrát před a po podání léku. Rozdíl mezi dvěma skóre byl analyzován s použitím jednofaktorové analýzy variace následované Dunnettovým t-testem. Všechny léky byly podávány SC alespoň 2 hodiny po prvním (kontrolním) podnětu ohrožení. Čas před podáním léku byl u každé sloučeniny 40 minut.
Konfliktní test s laboratorním potkanem
Laboratorní potkan byl cvičen, aby stiskl páčku pro potravinovou odměnu v operační komůrce. Plán sestával ze střídání čtyř 4minutových období bez trestu na variabilní interval 30 sekund sig
-6CZ 295960 B6 naíizovaných tím, že komůrka byla osvětlena, a tří 3minutových období s trestem ve fixním poměru 5 (aplikace šoku do končetiny současně s potravou) signalizovaných tím, že světla v komůrce byla zhasnuta. Míra šoků do končetiny byla upravena pro každého potkana tak, aby bylo získáno přibližně 80 % až 90 % potlačení odpovědi ve srovnání s odpovědí bez trestu. V nácvikových dnech potkani dostávali vehikulum - fyziologický roztok.
Model antikonvulzivní účinnosti na DBA2 myších
Všechny postupy byly uskutečněny ve shodě s instrukcemi pro péči o laboratorní zvířata NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals podle protokolu schváleného výborem pro zacházení se zvířaty (Parke-Davis Animal Use Committee). Samci DBA/2 myší ve stáří 3 až 4 týdnů byli získáni z Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Bezprostředně předtím, než byla testována antikonvulzivní účinnost byly myši umístěny na drátěném pletivu velikosti čtverce 10,16 cm (4 palce), zavěšeném na ocelové tyči. Drátěný čtverec byl pomalu otáčen o 180° a myši byly pozorovány po dobu 30 sekund. Jakákoliv myš spadlá z mřížky byla hodnocena jako ataktická (Coughenour 1. L., McLean J.R., Parker R.B., A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice, Pharm. Biochem. Behav, 1977, 6(3): 351-3). Myši byly umístěny do uzavřené akrylové plastové komory (21 cm výška, průměr přibližně 30 cm) s vysokofrekvenčním reproduktorem (průměr 4 cm) v centru vrchního víka. Generátor zvukového signálu (Protek model B—810) byl použit k vytváření spojitého sinusoidálního tónu, který byl stažen lineárně s frekvencí mezi 8 kHz a 16 kHz jednou každých 10 msec. Průměrná hladina zvukového tlaku (SPL) během stimulačního intervalu byla přibližně 100 dB v úrovni podlahy komory. Myši byly umístěny uvnitř komory a ponechány přizpůsobit se po jednu minutu. DBA/2 myši ve skupině ošetřené vehikulem reagovaly na zvukový podnět (aplikovaný až do tonické extenze nebo nejdéle po 60 sekund) charakteristickým sledem záchvatů, který tvořilo divoké pobíhání následované klonickými záchvaty a později tonická extenze, a nakonec zástav dýchání a smrt u 80 % nebo více myší. U myší ošetřených vehikulem celý sled záchvatů až do respirační zástavy trval přibližně 15 až 20 sekund. Výskýt všech záchvatových fází u myší ošetřených lékem a vehikulem byl zaznamenán a výskyt tonický záchvatů byly použit pro výpočet hodnoty ED50 antikonvulzivního účinku užitím probitové analýzy (Litchfield J.T., Wilcoxon F. A simplified method for evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol., 1949, 96: 99-113). Myši byly použity jen jednou pro testování každé dávky. Skupiny DBA/2 myší (n = 5 až 10 na dávku) byly testovány na zvukem indukované záchvatové reakce 2 hodiny (předem určený čas vrcholu účinku) po perorálním podání léku. Všechny léky podávané v této studii byly rozpuštěny v destilované vodě a podávány perorální žaludeční sondou v objemu lOml/kg tělesné hmotnosti. Sloučeniny, který jsou nerozpustné, byly resuspendovány v 1 % karboxymethocelulóze. Dávky byly vyjádřeny jako hmotnost účinné složky léku.
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou také použitelné v léčení bolesti a panických chorobných stavů (Am. J. Pain Manag., 1995, 5: 7-9).
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou také použitelné v léčení maniakálních symptomů, akutní nebo chronické, jednorázové nebo periodické deprese. Předpokládá se, že budou použitelné v léčení a/nebo prevenci bipolárních poruch (patent Spojených Států US 5 510 381).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a podávány v celé řadě perorálních a parenterálních lékových forem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy podávány injekcí, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány inhalací, například intranazálně. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány transdermálně. Odborníkům je zřejmé, že následující lékové formy mohou zahrnovat jako účinnou složku buď sloučeninu vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
-7CZ 295960 B6
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky s práškem, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více látek, které mohou také fungovat jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, rozvolňovadla tablet nebo opouzdřovací látky.
V práškách je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru smíchána s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti a stlačena do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují pět nebo deset až přibližně sedmdesát procent účinné sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talek, sacharid, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo, apod. Termín přípravek zahrnuje formulaci účinné sloučeniny s opouzdřovací látkou jako nosičem za vzniku tobolky, ve které je účinná složka, s jiným nosičem nebo bez něho, obklopena nosičem, který je tak s ní ve spojení. Podobně jsou zahrnuty oplatky s práškem a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky s práškem a pastilky mohou být použity jako pevné lékové formy vhodné k perorálnímu podávání.
Pro přípravu čípků je nejdříve roztaven vosk s nízkou teplotou tání, jako například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a účinná složka je v něm homogenně dispergována, třeba mícháním. Roztavená homogenní směs je pak nalita do forem příhodných velikostí, ponechána vychladnout a tím ztuhnout.
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Kapalné přípravky pro parenterální injekci mohou být formulovány v roztoku ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizujících činidel a zahušťovadel, jakje žádoucí.
Vodné suspenze vhodné k perorálnímu použití mohou být vyrobeny dispergováním jemně mleté účinné složky ve vodě s viskózní látkou, jako například přírodní nebo syntetickou gumou, pryskyřicemi, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou a jinými známými suspendujícími činidly.
Jsou také zahrnuty pevné přípravky, u kterých se krátce před použitím předpokládá konverze na kapalné přípravky pro perorální podávání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné složky obsahovat barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla, apod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové lékové formě. V takové formě je přípravek rozdělen na jednotkové dávky obsahující vhodné množství účinné složky. Jednotková léková forma může být balený přípravek, balíček obsahující jednotlivá množství přípravku, jako například balené tablety, tobolky a prášky v lahvičkách nebo ampulkách. Jednotková léková forma může také být samotná tobolka, tableta, oplatka s práškem nebo zdravotní bonbon nebo to může být vhodný počet kterékoliv z nich v balené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávce přípravku může být změněno nebo upraveno od 0,1 mg do 1 g podle konkrétní aplikace a účinnosti účinné složky. V lékařském použití může být lék podáván třikrát denně, jako například tobolky po 100 nebo 300 mg. Je-li žádoucí může přípravek také obsahovat další kompatibilní terapeutické přípravky.
-8CZ 295960 B6
Při terapeutickém použití jsou sloučeniny použité ve farmaceutickém způsobu podle tohoto vynálezu podávány v počáteční dávce přibližně 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Je výhodný denní rozsah dávek přibližně 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg. Nicméně dávky mohou být měněny v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Stanovení řádné dávky pro konkrétní situaci je v mezích dovednosti v oboru. Obecně je léčba započata s menšími dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje o malá navýšení, dokud není dosaženo optimálního účinku v daných podmínkách. Pro pohodlí může být celková denní dávka rozdělena a je-li žádoucí, podávána po částech během dne.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech se používá obvyklých zkratek, které mají tento význam:
Bn benzyl
t-Bu fórc-butyl
Et ethyl
Me methyl
Ms mesyl (methansulfonyl)
Ph fenyl
DMPU N,N'-dimethyl-N,N-propylenmočovina
DMSO dimethylsulfoxid
HMPA hexamethylfosfordiamid
THF tetrahydrofuran
Příklad 1
Hydrochlorid (1α,3α,5α) (3-aminomethylbicyklo[3,2,0]hept-3-yl)-octové kyseliny
V-OH
Z^-OMs
V^OMs
7B
7A
-9CZ 295960 B6
Syntéza sloučeniny 1
69,4 ml (1M roztok v etheru, 69,4 mmol) hydridu lithnohlinitého bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 5 g (34,7 mmol) cis-cyklobutan-l,2-dikarboxylové kyseliny v 60 ml THF při 0 °C v argonové atmosféře. Směs byla ponechaná zahrát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena na 0 °C a zastavena opatrným přidáním 2,7 ml vody, 2,7 ml roztoku hydroxidu sodného (15 % roztok hmotnost/objem) a 8,1 ml vody. Směs byla míchána po dobu 15 minut a precipitát byl odstraněn filtrací. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku alkoholu 1 jako bezbarvého oleje.
4,0 g (98 %), δΗ (400 MHz, CDCI3) : 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), 1,55 (2H, m), 8C (400 MHz, CDCI3): 63,15, 37,83,20,40.
Syntéza sloučeniny 2
6,2 ml (79,1 mmol) mesylchloridu bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 4,0 g (34,4 mmol) 1 ve 150 ml dichlormethanu při -40 °C v argonové atmosféře. Pak bylo po kapkách přidáváno 12,0 ml (86,0 mmol) triethylaminu a směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu místnosti. Po míchání po dobu 16 hodin byla reakce zastavena přidáním 50 ml naředěné chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla dále extrahována x 50 ml dichlormethanu. Spojené organické frakce byly promyty solankou, usušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografíi (SiO2, směs heptanu a ethylacetátu, 6:4) za vzniku 6,1 g (73 %) mesylátu 2 jako bílé pevné látky, Rf(směs heptanu a ethylacetátu, 1 : 1) 0,18. δΗ (400 MHz, CDC13) : 4,3 (4H, m), 3,05 (6H, s), 2,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m), δε (400 MHz, CDC13) : 69,51, 37,45, 35,28, 21,09.
Syntéza sloučeniny 3
10,6 g ((121,8 mmol) bezvodého bromidu lithného bylo přidáno k míchané směsi 5,95 g (24,4 mmol) 2 v 50 ml acetonu v argonové atmosféře a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl aceton evaporován za sníženého tlaku a zbytek byl nabrán do 50 ml etheru, promyt 50 ml vody, solankou, usušen (MgSO4) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografíí (SiO2, směs heptanu a ethylacetátu, 95 : 5) za vzniku 5,36 g (86 %) dibromidu 3 jako oranžové kapaliny, Rf (směs heptanu a ethylacetátu, 8 : 2), 0,82. δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,6 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,1 (2H, m),l,7 (2H, m), bc (400 MHz, CDC13) : 39,70, 33,79, 23,95.
Syntéza sloučeniny 4
K 1,58 g (39,5 mmol) ochlazené (0 °C) suspenze hydridu draslíku (předtím promytého 3krát pentanem) ve 22 ml tetrahydrofuranu bylo v argonové atmosféře přidáno 1,36 ml (13,04 mmol) roztoku methylmethylthiomethylsulfoxidu (předem usušeného přes molekulární síta po dobu hodin) ve 3 ml tetrahydrofuranu po dobu jedné hodiny. Po míchání po dobu dalších 30 minut bylo přidáno 3,17 g (13,1 mmol) roztoku 3 ve 2 ml THF při 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs pak byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Směs byla zastavena přidáním 6 ml 25 % vodného chloridu amonného. Po 10 minutách byla pevná látka odfiltrována a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl nabrán do 20 ml etheru a bylo přidáno 0,05 ml 9 N kyseliny sírové. Po míchání po dobu 30 hodin byl přidán saturovaný hydrouhličitan sodný. Etherová fáze byla separována a koncentrována na 5 ml. Bylo přidáno 1,5 g saturovaného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a směs byla míchána po dobu 30 minut. Fáze byly separovány. Etherová fáze byla míchána po dobu dalších 30 minut s 0,5 g saturovaného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Fáze byly separovány a sebrané vodné fáze byly podrobeny působení 5 ml 20 % vodného hydroxidu sodného a extrahovány etherem. Etherové fáze byly usušeny (MgSO4)
-10CZ 295960 B6 a evaporovány za sníženého tlaku za vzniku 0,16 g (11 %) sloučeniny 4 jako žluté kapaliny. δΗ (400 MHz, CDC13): 3,0 (2H, m), 2,15 2,45 (6H, m), 1,65 (2H, m).
Syntéza sloučeniny 5
0,32 ml (1,61 mmol) triethylfosfonoacetátu bylo po kapkách přidáváno k míchané suspenzi 0,059 g (1,47 mmol) hydridu sodíku (60 % disperze v oleji) ve 2 ml THF při 0 °C v argonové atmosféře. Po 20 minutách bylo po kapkách přidáváno 0,16 g (1,45 mmol) ketonu 4 v 1 ml THF. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 5 ml vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické frakce byly promyty solankou a usušeny (MgSO4). Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SiO2, směs heptanu a ethylacetátu, 95 : 5) za vzniku 0,166 g (0,92 mmol, 64 %) esteru 5 jako bezbarvého oleje. δΗ (400 MHz, CDC13) : 5,9 (1H, s), 4,2 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,3 (1H, d), 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (3H, t), δ0 (400 MHz, CDClj) : 169,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79, 38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.
Syntéza sloučeniny 6
0,152 g (0,84 mmol) esteru 5, 0,092 ml (1,7 mmol) nitromethanu a 1,03 ml (1,03 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v THF) bylo zahříváno na 65 °C v 1 ml THF po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána vychladnout, naředěna 30 ml etheru a acidifíkována 5 ml 2 N chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií (SiO2, směs heptanu a etheru, 95 : 5) za vzniku 0,085 g (0,35 mmol 41 %) nitroesteru 6 jako bezbarvé kapaliny, δΗ (400 MHz, CDC13) : 4,4 (2H, s), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, bs), 2,7 (2H, s), 2,3 (2H,m), 2,1 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,15 (3H, t), bc (400 MHz, CDC13) : 171,48, 79,68, 60,52, 50,10, 44,15, 41,06, 37,36, 25,76, 14,28.
Syntéza sloučenin 7A a 7B
0,076 g (0,31 mmol) nitroesteru 6 v 10 ml methanolu bylo třepáno přes katalytické množství nikl houba katalyzátoru v ve vodíkové atmosféře, 50 psi, 30 °C, po dobu 12 hodin. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku 0,05 g směsi laktamu 7A a aminoesteru 7B jako bílé pevné látky. Ta byla použita bez další purifikace a charakterizace.
Syntéza sloučeniny 8
0,05 g 7A a 7B bylo rozpuštěno ve 2 ml 6 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo evaporováno za sníženého tlaku za vzniku kyseliny jako bílé pevné látky. Ta byla rekrystalizována s použitím směsi ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,045 g (0,2 mmol 64 %) čisté sloučeniny 8. δΗ (400 MHz, D2O) : 3 (2H, s), 2,85 (4H, m + s) , 2,35 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (4H, m). Óc (400 MHz, D2O) : 167,5,46,64,43,89,42,03,40,89, 36,08, 23,91. M/z (ES 184 (Μ + H, 100 %).
-11 CZ 295960 B6
Přehled způsobů přípravy (1α,3α,5α) (3-aminomethyl-bicyklo[3,2,0]hept-3-yl)octové kyseliny.
Způsob 1
mcno2, &2co3
ČO2Et DMSO,95eC*
Nitromethan byl přidán k nesaturovanému esteru v rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylformamid s bází, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan cezný při teplotě od 0 °C do 120 °C. Tento postup dosáhne vyšších výtěžků nitroesteru a redukuje výtěžek de-kondenzovaného esteru ve srovnání s předchozími postupy.
Způsob 2A
f
L—(p·/*—CO2Me
—CO2Me
CO2Et
A) alkylkyanoacetát, například ethylkyanoacetát, byl přidán ke směsi cyklopentanonu vzorce (1) v rozpouštědle vybraném z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byly přidány octová kyselina a beta-azadnín nebo acetát amonný nebo piperidin. Směs byla míchána při teplotě od 0 °C do 150 °C s odstraněním vody, například použitím Dean-Starkova jímadla nebo aktivovaných molekulárních sít, za vzniku alkenu vzorce (2).
B) Přidání produktu z kroku A) uvedeného výše ke směsi benzylmagneziumchloridu nebo benzylmagneziumbromidu nebo benzylmagneziumjodidu, v suchém rozpouštědle vybraném z tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, n-heptanu, toluenu, diethyletheru nebo terc-butylmethyletheru při teplotě od -100 °C do 110 °C za vzniku adičního produktu vzorce (3).
-12CZ 295960 B6
C) Přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu celného v rozpouštědle vybraném z ethylenglykolu, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu a míchání směsi při teplotě od 25 °C do 250 °C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (4).
D) Přidání produktu z kroku C) uvedeného výše ke směsi jodmethanu v rozpouštědle vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému byla přidána báze, jako je například l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), triethylamin nebo l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) a míchání směsi při teplotě od -40 °C do 110 °C za vzniku esteru vzorce (5) nebo přidání produktu z kroku C) uvedeného výše ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, jako je například sírová kyselina nebo chlorovodíková kyselina, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C nebo přidání produktu z kroku C) uvedeného výše ktrimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40 °C do 100 °C nebo přidání produktu z kroku C) uvedeného výše k diazomethanu v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo diethylether při teplotě od -40 °C do 40 °C.
E) Přidání produktu z kroku D) uvedeného výše ke směsi tetrachlormetanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke které byly přidány voda, jodistan sodný a rutheniumchlorid a míchání směsi při teplotě od -40 °C do 80 °C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (6).
F) Přidání produktu z kroku E) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z triethylaminu nebo diizopropylethylaminu a rozpouštědla vybraného z toluenu, benzenu, xylenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo n-heptanu, ke které byl přidán difenylfosforylazid (DPPA) a míchání směsi při teplotě od 0 °C do 150 °C za vzniku izokyanátu vzorce (7) nebo přidání produktu z kroku E) uvedeného výše k ethylchloroformiátu nebo izobutylchloroformiátu a báze, jako je například triethylamin nebo diizopropylethylamin, v tetrahydrofuranu nebo acetonu nebo diethyletheru při teplotě -40 °C až 78 °C, následované přidáním azidu sodného ve vodě a tetrahydrofuranu nebo acetonu, následované přidáním toluenu nebo benzenu a zahříváním k varu pod zpětným chladičem.
G) Přidání produktu z kroku F) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán methanol nebo terc-butanol za vzniku (8) a po přidání (8) k vodné kyselině chlorovodíkové v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda za vzniku aminokyseliny (9) nebo přidání produktu z kroku F) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán benzylalkohol za vzniku (8), a pak hydrogenací (8) přes nikl nebo palladium nebo platinu za vzniku laktamu, který pak byl hydrolyzován s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, octová kyselina nebo voda za vzniku aminokyseliny (9).
Způsob 2B
r-j-y— COjH ^WV-CO^Me LWcOAle
6 ,~ z
- 13 CZ 295960 B6
A) Kyanoester (2) byl přidán k allylmagneziumchloridu nebo bromidu nebo 2-butenylmagneziumchloridu v suchém rozpouštědle, vybraném, z tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, n-heptanu, toluenu, diethyletheru nebo terc-butylmethyletheru při teplotě od -100 °C do 110 °C za vzniku adičního produktu vzorce (10).
B) Přidání produktu z kroku A) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu cezného v rozpouštědle vybraném z ethylenglykolu, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu a míchání směsi při teplotě od 25 °C do 250 °C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (11).
C) Přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ke směsi jodmethanu v rozpouštědle vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému byla přidána báze, jako je například l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), triethylamin nebo
1,5-diazabicyklo [4, 3, 0]non-5-en (DBN) a míchání směsi při teplotě od -40 °C do 110 °C za vzniku esteru vzorce (11) nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ktrimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40 °C do 100 °C nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše k diazomethanu v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo diethylether, při teplotě od -40 °C do 40 °C.
D) Přidání produktu z kroku C) uvedeného výše ke směsi tetrachlormetanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke které byly přidány voda, jodistan sodný a rutheniumchlorid a míchání směsi při teplotě od -40 °C do 80 °C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (6).
Způsob 2C
A) Organokovové činidlo, jako je například vinyl lithium nebo vinylmagneziumchlorid nebo bromid v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od -100 °C do 0 °C bylo přidáno ke kyanoesteru (2) za vzniku (13),
B) Přidání produktu z kroku A) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu celného v rozpouštědle vybraném
- 14CZ 295960 B6 z ethylenglykolu, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu a míchání směsi při teplotě od 2 5 ° C do 250 °C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (14),
C) Přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ke směsi jodmethanu v rozpouštědle vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému byla přidána báze, jako je například l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU), triethylamin nebo l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), a míchání směsi při teplotě od -40 °C do 110 °C za vzniku esteru vzorce (15) nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ktrimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40 °C do 100 °C nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše k diazomethanu v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, dichlormethan nebo diethylether, při teplotě od -40 °C do 40 °C.
D) Produkt z kroku C) uvedeného výše byl probublán ozonem v rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dichlormethan nebo methanol, pak byla reakce zastavena přidáním například trifenylfosfinu nebo dimethylsulfidu při teplotě od-100 °C do 0 °C za vzniku (16).
E) Produkt z kroku D) uvedeného výše v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, se reagoval s roztokem čpavku nebo plynným čpavkem, pak následovala redukce s použitím borohydridu sodíku, kyanoborohydridu sodíku nebo triacetoxyborohydridu sodíku nebo redukce hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například nikl, palladium nebo platina za vzniku (17), a
F) produkt z kroku E) uvedeného výše byl hydrolyzován s použitím vodné chlorovodíkové kyseliny v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, octová kyselina nebo voda za vzniku aminokyseliny (9).
Způsob 3
Nesaturovaný ester a benzylthioizokyanát byl míchán ve směsi rozpouštědel tvořené tetrahydrofuranem, diethyletherem nebo 1,4—dioxanem, koordinačním rozpouštědlem, jako je například HMPA nebo DMPU a alkoholem, jako je například terc-butanol s jodidem samarnatým, při teplotě od -1 00 °C do 0 °C, výsledný ester byl sycen vodíkem v rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, ethylacetát, s použitím katalyzátoru, jako je například nikl, palladium, platina nebo rhodium při teplotě od 20 °C do 100 °C za vzniku aminokyseliny.
-15 CZ 295960 B6
Způsob 4A
A) Organokovové činidlo, jako je například vinyllithium nebo vinylmagneziumchlorid nebo bromid, bylo mícháno s dimethyl zinkem, chloridem zinečnatým, jodidem měďným, komplexem bromid mědný-dimethylsulfíd nebo kyanidem mědným v přítomnosti Lewísovy kyseliny, jako je například etherát fluoridu boritého nebo chlorid hlinitý v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od -100 °C do 0 °C a nesaturovaný ester (1) byl přidán za vzniku adičního produktu (2),
B) produkt z kroku A) uvedeného výše byl probublán ozonem v rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dichlormethan nebo methanol, pak byla reakce zastavena přidáním například trifenylfosfinu nebo dimethylsulfidu při teplotě od-100 °C do 0 °C za vzniku (3),
C) produkt z kroku B) uvedeného výše v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, se reagoval s roztokem čpavku nebo plynným čpavkem, pak následovala redukce s použitím borohydridu sodíku, kyanoborohydridu sodíku nebo triacetoxyborohydridu sodíku nebo redukce hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru/jako je například nikl, palladium nebo platina za vzniku (4), a
D) produkt z kroku C) uvedeného výše byl hydrolyzován s použitím vodné chlorovodíkové kyseliny v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, octová kyselina nebo voda za vzniku aminokyseliny (5).
-16CZ 295960 B6
Způsob 4B
O I—NC0 ^¾. e r—9 COzI co2h L^A-oy!
R^^.g. Me, Bn, t-Bu
A) Organokovové činidlo, jako je například allylmagneziumchlorid nebo bromid, bylo mícháno s dimethyl zinkem, chloridem zinečnatým, jodidem měďným, komplexem bromid měďný-dimethylsulfid nebo kyanidem měďným v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například etherát fluoridu boritého nebo chlorid hlinitý v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od -100 °C do 0 °C a nesaturovaný ester (1) byl přidán za vzniku adičního produktu (6), nebo organokovové činidlo, jako je například benzylmagneziumchlorid nebo bromid bylo mícháno s dimethylzinkem, chloridem zinečnatým, jodidem měďným, komplexem bromid měďný-dimethylsulfid nebo kyanidem měďným v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například etherát fluoridu boritého nebo chlorid hlinitý v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě od -100 °C do 0 °C a nesaturovaný ester (1) byl přidán za vzniku adičního produktu (7),
B) Přidání produktu z kroku A) uvedeného výše ke směsi tetrachlormetanu nebo ethylacetátu a aceton itrilu, ke kterému byly přidány voda, jodistan sodný a rutheniumchlorid a míchání směsi při teplotě od -40 °C do 80 °C za vzniku karboxylové kyseliny vzorce (8).
C) Přidání produktu z kroku B) uvedeného výše ke směsi báze vybrané z triethylaminu nebo diizopropylethylaminu a rozpouštědla vybraného z toluenu, benzenu, xylenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán difenylfosforylazid (DPPA) a míchání směsi při teplotě od 0 °C do 150 °C za vzniku izokyanátu vzorce (9) nebo přidání produktu z kroku B) uvedeného výše k ethylchloroformiátu nebo izobutylchloroformiátu a báze, jako je například triethylamin nebo diizopropylethylamin, v tetrahydrofuranu nebo acetonu nebo diethyletheru při teplotě -40 °C až 78 °C, následované přidáním azidu sodného ve vodě a tetrahydrofuranu nebo acetonu, následované přidáním toluenu nebo benzenu a zahříváním k varu pod zpětným chladičem,
D) Přidání produktu z kroku C) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán methanol nebo terc-butanol, za vzniku (10) a po přidání (10) k vodné kyselině chlorovodíkové v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda za vzniku aminokyseliny (5) nebo přidání produktu z kroku C) uvedeného výše k rozpouštědlu vybranému z toluenu, benzenu, xylenu nebo n-heptanu, ke kterému byl přidán benzylalkohol za vzniku (10), a pak hydrogenací (10) přes nikl nebo palladium nebo platinu za vzniku laktamu,
-17CZ 295960 B6 který pak byl hydrolyzován s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová, nebo voda za vzniku aminokyseliny (5).
Způsob 5
</\_CN l—</V_coEl
3 2 c
’r
A) Sloučenina (1) a kyanid draselný nebo kyanid sodný a voda a ethanol nebo methanol byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem spolu s odstraněním vody například použitím DeanStarkova jímadla za vzniku (2),
B) produkt z kroku A byl míchán s ethanolem a toluenem nebo benzenem a roztok byl saturovaný plynnou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě od-30 °C do 40 °C za vzniku (3),
C) produkt z kroku B) uvedeného výše byl sycen vodíkem v methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu s použitím katalyzátoru, jako je například nikl, palladium, platina nebo rhodium při teplotě od 15 °C do 60 °C za vzniku (4),
D) produkt z kroku C) uvedeného výše byl hydrolyzován s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové v koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda za vzniku aminokyseliny (5).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklická aminokyselina, kterou je (1α,3α,5α) (3-amino-methylbicyklo[3,2,0]hept-3-yl)octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Bicyklická aminokyselina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
  3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje bicyklickou aminokyselinu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
  4. 4. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie.
    - 18CZ 295960 B6
  5. 5. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení záchvatů mdloby, hypokinézie a kraniálních poruch.
  6. 6. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob.
  7. 7. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení deprese.
  8. 8. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení úzkosti.
  9. 9. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení paniky.
  10. 10. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení bolesti.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde bolestí je neuropatická bolest.
  12. 12. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení neuropatologických poruch.
  13. 13. Použití bicyklické aminokyseliny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení premenstruačního syndromu.
CZ20021310A 1999-10-20 2000-10-17 Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ295960B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16072599P 1999-10-20 1999-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021310A3 CZ20021310A3 (cs) 2003-05-14
CZ295960B6 true CZ295960B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=22578159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021310A CZ295960B6 (cs) 1999-10-20 2000-10-17 Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6689906B1 (cs)
EP (2) EP1226110B1 (cs)
JP (2) JP3632191B2 (cs)
KR (2) KR100593349B1 (cs)
CN (1) CN1165518C (cs)
AP (2) AP2002002517A0 (cs)
AR (2) AR026087A1 (cs)
AT (2) ATE293590T1 (cs)
AU (2) AU778871B2 (cs)
BG (2) BG106719A (cs)
BR (1) BR0014972B1 (cs)
CA (1) CA2386297C (cs)
CO (1) CO5280060A1 (cs)
CR (1) CR6620A (cs)
CU (1) CU23112A3 (cs)
CZ (1) CZ295960B6 (cs)
DE (2) DE60019628T2 (cs)
DO (1) DOP2000000083A (cs)
DZ (1) DZ3197A1 (cs)
EA (1) EA005206B1 (cs)
EC (1) ECSP045393A (cs)
EE (1) EE200200211A (cs)
ES (2) ES2282785T3 (cs)
GE (1) GEP20043297B (cs)
GT (2) GT200000183A (cs)
HK (1) HK1049826B (cs)
HN (1) HN2000000224A (cs)
HR (2) HRP20040709A2 (cs)
HU (1) HUP0203325A3 (cs)
IL (3) IL149143A0 (cs)
IS (2) IS6348A (cs)
MA (1) MA26842A1 (cs)
MX (1) MXPA02003229A (cs)
MY (1) MY127678A (cs)
NO (2) NO20021780L (cs)
NZ (1) NZ517961A (cs)
OA (1) OA12070A (cs)
PA (1) PA8505201A1 (cs)
PE (1) PE20010740A1 (cs)
PL (1) PL354607A1 (cs)
PT (1) PT1226110E (cs)
SI (1) SI1226110T1 (cs)
SK (1) SK5232002A3 (cs)
SV (1) SV2001000188A (cs)
TR (2) TR200201094T2 (cs)
TW (2) TWI225855B (cs)
UA (1) UA72931C2 (cs)
WO (1) WO2001028978A1 (cs)
YU (2) YU73004A (cs)
ZA (1) ZA200202543B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
BR0111913A (pt) * 2000-06-26 2004-01-06 Warner Lambert Co Análogos de gabapentina para distúrbios do sono
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
EA006396B1 (ru) * 2001-04-19 2005-12-29 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл Эл Си Конденсированные бициклические аминокислоты
GB2375109A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Process for preparing bicyclic amino acid
GB2375108A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Production of a bicycloheptanone
KR20040016882A (ko) * 2001-06-11 2004-02-25 제노포트 인코포레이티드 감소된 독성을 가진 ｇａｂａ 유사체 프로드러그의 구강투여용 투여 형태물
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
MXPA04004105A (es) * 2002-01-31 2004-11-29 Warner Lambert Co Metodo de tratamiento de tinnitus.
EP1480639A1 (en) * 2002-02-22 2004-12-01 Warner-Lambert Company LLC Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
JP2005534678A (ja) * 2002-06-27 2005-11-17 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 注意欠陥多動性障害の治療方法
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
BR0313432A (pt) * 2002-08-15 2005-07-12 Pfizer Uso terapêutico de aminoácidos bicìclicos ou tricìclicos fundidos
GB0223072D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
AU2003297927A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20050085636A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
HRP20130935T1 (hr) 2007-09-28 2013-11-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Bicikliäśki derivat aminokiseline
KR101674700B1 (ko) 2009-03-26 2016-11-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법
CN103582622B (zh) 2011-06-08 2015-06-10 第一三共株式会社 经由亚胺鎓盐制备双环化合物的方法
ES2649968T3 (es) 2011-06-08 2018-01-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto bicíclico vía transposición de Claisen
IN2014MN01046A (cs) 2011-12-15 2015-05-01 Daiichi Sankyo Companyltd
JP6023794B2 (ja) 2012-04-10 2016-11-09 第一三共株式会社 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
CN113045410A (zh) * 2021-03-29 2021-06-29 华东理工大学 一种双环降二萜类化合物及其合成基因及制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641129A (en) * 1969-06-17 1972-02-08 Merck & Co Inc Antifibrinolytic compounds
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100589066B1 (ko) 1997-10-27 2006-06-13 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EP1226110A1 (en) 2002-07-31
BG108860A (en) 2006-03-31
NO20043663L (no) 2002-04-16
DE60034157T2 (de) 2007-12-13
TW200505824A (en) 2005-02-16
NZ517961A (en) 2002-12-20
CN1382118A (zh) 2002-11-27
NO20021780D0 (no) 2002-04-16
EP1506955B1 (en) 2007-03-28
UA72931C2 (uk) 2005-05-16
EA200200293A1 (ru) 2002-10-31
HRP20020428B1 (en) 2006-02-28
HUP0203325A2 (hu) 2003-02-28
CO5280060A1 (es) 2003-05-30
MY127678A (en) 2006-12-29
KR100566462B1 (ko) 2006-03-31
CR6620A (es) 2004-02-02
BG106719A (bg) 2003-02-28
BR0014972A (pt) 2002-07-16
ATE358116T1 (de) 2007-04-15
IS6348A (is) 2002-04-17
CZ20021310A3 (cs) 2003-05-14
MA26842A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02003229A (es) 2002-09-30
PL354607A1 (en) 2004-01-26
SV2001000188A (es) 2001-09-07
DE60019628T2 (de) 2006-01-19
AU778871B2 (en) 2004-12-23
ECSP045393A (es) 2004-10-23
DOP2000000083A (es) 2002-03-30
HUP0203325A3 (en) 2003-12-29
HN2000000224A (es) 2001-04-11
AU2005201268A1 (en) 2005-04-21
AR045456A2 (es) 2005-10-26
US6689906B1 (en) 2004-02-10
IL149143A (en) 2007-02-11
HRP20020428A2 (en) 2005-02-28
AP2004003186A0 (en) 2004-12-31
DZ3197A1 (fr) 2001-04-26
OA12070A (en) 2003-11-10
SK5232002A3 (en) 2003-07-01
PT1226110E (pt) 2005-07-29
YU73004A (sh) 2005-11-28
ATE293590T1 (de) 2005-05-15
TR200500221T2 (tr) 2005-03-21
TWI225855B (en) 2005-01-01
DE60034157D1 (de) 2007-05-10
KR20060013701A (ko) 2006-02-13
AP2002002517A0 (en) 2002-06-30
JP3744928B2 (ja) 2006-02-15
JP3632191B2 (ja) 2005-03-23
KR100593349B1 (ko) 2006-06-26
US20040152779A1 (en) 2004-08-05
EE200200211A (et) 2003-06-16
GT200000183AA (es) 2005-06-17
TR200201094T2 (tr) 2002-09-23
DE60019628D1 (de) 2005-05-25
AR026087A1 (es) 2002-12-26
BR0014972B1 (pt) 2011-09-06
JP2003512348A (ja) 2003-04-02
GEP20043297B (en) 2004-01-12
GT200000183A (es) 2000-10-19
KR20020040900A (ko) 2002-05-30
SI1226110T1 (en) 2005-08-31
AU1092001A (en) 2001-04-30
IS7497A (is) 2004-10-08
HK1049826B (zh) 2005-02-25
PE20010740A1 (es) 2001-07-27
JP2005036009A (ja) 2005-02-10
NO20021780L (no) 2002-04-16
CN1165518C (zh) 2004-09-08
CU23112A3 (es) 2006-02-27
US6835751B2 (en) 2004-12-28
CA2386297C (en) 2010-02-09
PA8505201A1 (es) 2002-08-29
EA005206B1 (ru) 2004-12-30
ZA200202543B (en) 2003-09-23
IL164060A0 (en) 2005-12-18
ES2237464T3 (es) 2005-08-01
WO2001028978A1 (en) 2001-04-26
CA2386297A1 (en) 2001-04-26
IL149143A0 (en) 2002-11-10
YU29302A (sh) 2005-06-10
ES2282785T3 (es) 2007-10-16
EP1226110B1 (en) 2005-04-20
HRP20040709A2 (en) 2004-12-31
EP1506955A1 (en) 2005-02-16
HK1049826A1 (en) 2003-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295960B6 (cs) Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
US6489352B2 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
JP3756761B2 (ja) 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体
CZ286398A3 (cs) Nové substituované cyklické aminokyseliny jako farmaceutická činidla
EP1180094B1 (en) Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20050250800A1 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
MXPA00009494A (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071017