BG106719A - Бициклични аминокиселини като фармацевтични средства - Google Patents

Бициклични аминокиселини като фармацевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG106719A
BG106719A BG106719A BG10671902A BG106719A BG 106719 A BG106719 A BG 106719A BG 106719 A BG106719 A BG 106719A BG 10671902 A BG10671902 A BG 10671902A BG 106719 A BG106719 A BG 106719A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
acetic acid
aminomethylbicyclo
compound
hept
aminomethyl
Prior art date
Application number
BG106719A
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Bryans
David Blakemore
Simon Osborne
Jean-Marie Receveur
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG106719A publication Critical patent/BG106719A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Съединенията се прилагат за лечение на епилепсия,синкопни атаки, хипокинезия, краниални разстройства, невродегенеративни разстройства, депресия, безпокойство, паника, болка, артрит, невропатологичниразстройства и разстройство на съня. Изобретениетосе отнася и до методи за получаване на крайните продукти, до междинни съединения, използвани съгласно методите, и до фармацевтични състави, съдържащиедно или повече от посочените съединения.

Description

Настоящата изобретение се отнася до бициклични аминокиселини, които се използват като фармацевтични средства.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са съединения с формула
където Ri означава водород или нисш алкилов радикал и η е 4, 5 или 6, от US 4,024,175 и разделна US 4,087,544. Описаното използване е защитен ефект срещу крампа причинено от тиосемикарбазид; защитно действие срещу кардиозолна крампа; церебрални заболявания, епилепсия, синкопни атаки, хипокинезия и краниални травми; и подобрение в церебралните функции. Съединенията са полезни при възрастни пациенти. Патентите са включени за справка.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до серия нови бициклични аминокиселини, техни фармацевтично приемливи соли и пролекарствата на аминокиселините
Съединенията имат формула
ω (π)
(Ш)
(IV) в която η е цяло число от 1 до 4, и където има стереоцентрове, всеки център може да бъде независимо R или S.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с формула (I)-(IV) по-горе, в които η е цяло число от 2 до 4.
Други предпочитани съединения са тези с формула (I) по-горе.
Особено предпочитани съединения са: (1а,6а,83)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина, (2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина, (3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (3-АминометилбцциКло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, и (2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина. Други предпочитани съединения са тези избрани от (1а,5р)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина, (1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (1 а,5 3)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина, (1 а,бр)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1а,7р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина, (1 а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина, (1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (1 а,5 Р)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина, (1 а,63)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1а,73)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина, (1а,За,5а)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3ил)оцетна киселина, (Ια,3α,5а) (3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3ил)оцетна киселина, (Ια,3α,5а) (2-Аминометилоктахидропентален-2ил)оцетна киселина, (1 α,6α,8а) (2-Амйнометилоктахидроинден-2-ил)оцетна кцселина, (1 α,7α,9а) (2-Аминометилдекахидрод5улен-2-ил)одртна лисед^а, шмм ш· (1а,Зр,5а)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3ил)оцетна киселина, (1α,3β,5α) (3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3ил)оцетна киселина, (1α,3β,5α) (2-Аминометилоктахидропентален-2ил)оцетна киселина, (1α,6α,8β) (2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1α,7α,9β) (2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина, ((1К,ЗК,6Я)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((1К,38,6К)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((18,38,68)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((18,31<,68)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((1К,ЗЙ.,68)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((1Я,38,68)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((18,31<,6К)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((18,ЗК,6Я)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((ЗаЯ,5К,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((ЗаК,58,7а!<)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((За8,5К,7аК)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((За8,5К,7а1<)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((21<,4а8,8аК)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((28,4а8,8а1<)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((28,4аК,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((21<,4аК,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((21<,4а8,9аК.)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина, ((28,4а8,9а11)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина, ((28,4а1<,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина, ((21<,4аК,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина, ((1К,ЗЯ,68)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((1К,38,68)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((1 S,3 8,61<)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((18,31<,6К)-3-Аминометилбицикло[4.1,0]хепт-3ил)оцетна киселина, ((1К,31<,6В.)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((11<,38,6К)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((18,38,68)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((18,ЗК,68)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3ил)оцетна киселина, ((ЗаК,58,7а1<)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((За8,58,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((За8,51<,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((За8,5К,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5ил)оцетна киселина, ((21<,4аК,8аК)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((28,4а8,8а1<)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((28,4аК,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((211,4а8,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((2К,4аК,9а1<)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина,
((28,4аК,9аЯ)-2-АМИн01йе4ййдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина, ((28,4а8,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина, ((2Я,4а8,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил)оцетна киселина,
Съединенията съгласно изобретението са полезни за лечение на различни разстройства. Разстройствата включват епилепсия, синкопни атаки, хипокинезия, краниални разстройства, невродегенеративни разстройства, депресия, страх, паника, болка, невропатологични разстройства и разстройства на съня.
Междинните съединения полезни за получаване на крайните продукти също се включват в обхвата на изобретението.
Съединенията съгласно настоящото изобретение, техни пролекарства и техни фармацевтично приемливи соли са дефинирани с формули (I)-(IV) по-горе.
Фармацевтичните състави съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формули (I)-(VIII) по-горе се включват в настоящото изобретение.
Методите за използване на съединенията съгласно изобретението като средства за лечение на епилепсия, синкопни атаки, хипокинезия, краниални разстройства, невродегенеративни разстройства, депресия, страх, паника, болка, невропатологични разстройства, разстройства на съня и предменструален синдром са част от изобретението.
Тъй като аминокиселините са амфотерни, фармакологично съвместими соли, когато R е водород, могат да бъдат соли на подходящи неорганични или органични киселини, например солна, сярна, фосфорна, оцетна, оксалова, млечна лимонена, ябълчна, салицилова, малонова, малеинова, янтарна и аскорбинова. Като се излиза от съответните хидроксиди или карбонати, се получават соли с алкални метали или алкалоземни метали, например натриева, калиева, магнезиева или калциева. Могат да се получат също соли с кватернерни амониеви соли, например с тетраметиламониев йон.
Пролекарства на съединенията (I)-(VIII) също се включват в обхвата на настоящото изобретение. Аминоацилгликолови и -млечни естери са известни като пролекарства на аминокиселини (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433435). Карбонилната група на аминокиселините може да се естерифицира по познат начин. Пролекарства и меки лекарствени средства са известни в областта (Palomino Е., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Последните два цитата са включени тук за справка.
Ефикасността на орално прилаганото лекарствено средство зависи от ефикасния пренос на лекарственото средство през епителия на мукозата и неговата стабилност при ентерохепатична циркулация. Лекарствени средства, които са ефективни след парентерално прилагане, но по-малко ефективни орално, или чийто плазмен полуживот се счита твърде къс, могат да се модифицират химически в пролекарствена форма.
Пролекарство е лекарствено средство, което е химически модифицирано и може да е неактивно в неговия сайт на действие, но което може да се разпадне или модифицира чрез един или повече ензимни или други in vivo процеси до основната активна форма.
Това химически модифицирано лекарствено средство или пролекарство, ще има различен фармакокинетичен профил в сравнение с основното, позволявайки по-лесна абсорбция презмукозния епителий, по-добро образуване на сол и/или стабилност, подобрена системна стабилност (за увеличен плазмен живот, например). Тези химически модификации могат да бъдат
1) естерни или амидни производни, които могат да се
разцепят, например, чрез естерази или липази. За естерни производни, естерът се получава от карбоксилната част на лекарствената молекула по известни начини. За амидни производни, амидът може да се получи от карбоксилната част или от аминочастта на лекарствената молекула по известни начини.
2) пептиди, които могат да се разпознаят от специфични или неспецифични протеинази. Пептидът може да бъде свързан към лекарствената молекула чрез образуване на амидна връзка с амина или карбоксилната част на лекарствената молекула по известни начини.
3) производни, които се акумулират при сайта на действие чрез мембранна селекция на пролекарствена форма или модифицирана пролекарствена форма.
4) каквато и да е комбинация на 1 до 3.
Установено изследване при животински експерименти показва, че оралната абсорбция на някои лекарствени средства може да се увеличи чрез получаване на меки (soft) кватернерни соли. Кватернерната сол е наречена мека кватернерна сол, тъй като за разлика от нормалните кватернерни соли, например 1<-ЬТ+(СНз)з, тя може да освобождава активното лекарствено средство при хидролиза.
Меки кватернерни соли имат полезни физични свойства в сравнение с основното лекарствено средство или соли. Разтворимостта във вода може да се увеличи в сравнение с други соли, като хидрохлорид, но по-важно може да бъде увеличена абсорбция на лекарствено средство от тънките черва. Увеличената абсорбция се дължи вероятно на факта, че мека-та кватернерна сол има повърхностноактивни свойства и е способна да образува мицели и нейонизирани йонни двойки с жлъчни киселини, които могат да проникват епителия на тънките черва по-ефективно. Пролекарството, след абсорбция, се хидролизира бързо с освобождаване на активното основно лекарствено средство.
Някои от съединенията от настоящото изобретение могат да съществуват в неразтворими форми както и като разтворими форми, включително хидратирани форми. Най-общо, разтворимите форми, включително хидратираните форми, са равностойни на неразтворимите форми и се включват в обхвата на настоящото изобретение .
Някои от съединенията на настоящото изобретение притежават един или повече хирални центрове и всеки център може да бъде в R(D) или (S(L) конфигурация. Настоящото изобретение включва всички енантиомерни и епимерни форми както и технш пждхждящи смеси. Например, съединението от пример 2 е смес от всички четири възможни стереоизомери. Съединението от пример 6 е един от изомерите. Конфигурацията на въглеродните центрове на циклохексановия пръстен може да бъде R или S в тези съединения, където конфигурацията може да се определи.
Използва се анализ на радиолигандно свързване при използване на [ Н]габапентин и агб субединица получена от тъкан на свински мозък (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., The Novel Anti-convulsant Drug,
Gabapentin, Binds to the α2δ Subuvit of Calcium Channel, J. Biol.
Chem., 1996; 271:5879-5776).
Таблица 1
Съединение Структура α2δ афинитет на свързване (μΜ)
((1 а,6а,83)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина 1 н I 1 ^он -V ч—nh2 I >10
((1 а,6а,8а)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина I 1 -Ά —νη2 0,72
((1а,За,5а)(2-Аминометилоктахидропентален-2ил)оцетна киселина НО2С КН2 1,58
(+/-)(1 а, 5 β)(2-Аминометилоктахидропентален-2ил)оцетна киселина H2N /% но >10
((1а,За,5а)(3-Аминометил- бицикло[3.2.0]хепт-3- ил)оцетна киселина νη2 'и,, он 0,038
(+/-)(1 а,5 Р)(3-Аминометил- с )Н 2,86
бицикло[3.2.0]хепт-3- 0=4 х'
ил)оцетна киселина νη2
(+/-)(1 α,6β)(2-Аминометил- октахидроинден-2-ил)оцетна н
киселина 1 н D
((1 а,3 р,5а)(3-Аминометил- но2с 1Н2 0,332
бицикло[3.2.0]хепт-3- ил)оцетна киселина >1
((1 α,3 β,5α)(2-Аминометил- НО2С т 4Н2
октахидропентален-2- ,(|-
ил)оцетна киселина - Н
Таблица 1 по-горе показва ефекта на свързване на съединенията съгласно изобретението към α2δ субединица.
Съединенията съгласно изобретениетоса сравнени с
Neurontin®, търговско лекарствено средство ефективно за лечение
на такива разстройства като епилепсия. Neurontin® е 1(аминометил)циклохексаноцетна киселина със структурна формула H2N С02н
X
Габапентин (Neurontin®) е около 0,10 до 0,12 μΜ в това изследване. Съединенията съгласно настоящото изобретение се очаква, поради това, да показват фармакологични свойства сравними с габапентин. Например, като средства за лечение на конвулсии, страх и болка.
Настоящото изобретение се отнася също до лечебното използване на съставите на миметика като средства за невродегенеративни разстройства.
Такива невродегенеративни разстройства са, например, болест на Alzheimer, болест на Huntington, болест на Parkinson и амиотрофна латерална склероза.
Настоящото изобретение се отнася също до лечение на невродегенеративни разстройства наричани остро мозъчно увреждане. Това включва, но без ограничаване само до тях: удар, травма на главата и асфиксия.
Удар се отнася до мозъчно-съдова болест и може също да е свързан с мозъчно-съдов инцидент (CVA) и включва остър тромбоемболичен удар. Удар включва както локална, така и глобална исхемия. Също включени са случайни исхемични атаки и други сърдечно-съдови проблеми съпроводени от сърдечна исхемия. Пациент подложен на каротидна етдартеректомия специално или други мозъчносъдови или съдови хирургични процедури най-общо, или диагностични
съдови процедури, включително мозъчна ангиография и подобни.
Други инциденти са травма на главата, травма на гръбначния мозък или увреждане от обща аноксия, хипоксия, хипогликемия, хипотензия както и подобни увреждания наблюдавани през време на процедури от ембол, хиперфузия и хипоксия.
Настоящото изобретение може да бъде полезно в редица случаи, например, през време на сърдечна байпас хирургия, в случаи на интракраниална хеморагия, при перинатална асфикция, при спиране на сърцето и ststus epilepticus.
Болка се отнася до силна, така и до хронична болка.
Силната болка обикновено е кратка и свързана с хиперактивност на симпатиковата нервна система. Примери са средоперативна болка и алодиния.
Хроничната болка обикновено се дефинира като продължаваща от 3 до 6 месеца и включва соматогенни болки и психогенни болки. Друга болка е ноцицептивната.
Друга болка се причинява от увреждане или инфекция на периферните сензорни нерви. Тя включва, но не само, болка от периферна нервна травма, херпес вирусна инфекция, захарен диабет, каузалгия, плексусна авулсия, неврома, ампутация на крайник и васкулит. Невропатична болка се причинява също от нервно увреждане вследствие хроничен алкохолизъм, човешка имунодефицитна вирусна инфекция, хипотироидизъм, уремия, или витаминен дефицит. Невропатичната болка включва, но не само, болка причинена от нервно увреждане, като например болка у страдащи от диабет.
Психогенната болка е тази, която настъпва без органично начало, като болка в долната част на гърба, атипична лицева болка и хронично главоболие.
Други видове болка са: възпалителна болка, остеоартритна болка, тригеминусна невралгия, ракова болка, диабетна невропатия, синдрома на неспокойните крака,остра херпесна и постхерпесна невралгия, каузалгия, авулсия на брахиалния плексус, окципитална невралгия, подагра, фантомен крайник, изгаряне, и други форми на невралгия, синдром на невропатична и идиопатична болка.
Лекуващият специалист е в състояние да определи ситуацията, в която субектите са податливи или рискови,
например към удар, както и страдащи от удар , за прилагане чрез методи от настоящото изобретение.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни също за лечение на депресия. Депресията може да бъде в резултат на органично заболяване, вторична от стрес свързан със загуба на лице или с идиопатичен произход. Има силна тенденция за семейно настъпване на някои форми на депресия, подсказваща механична причина за поне някои форми на депресия. Диагнозата на депресията се поставя най-напред чрез количествено измерване на промените в настроението на пациента. Тези оценки на настроението най-общо се извършват от лекаря или се определят количествено от невропсихолог като се използват валидирани скали за степенуване като Хамилтонова скала за степенуване на депресия или Кратката психиатрична скала за степенуване.
Развити други скали за количествено определяне и ! I ί'Ι и 1 ' ^^^ване втвпента на промени в настроението на пациентите с депресия, като безсъние, трудности с концентрацията, липса на енергия, чувства за малоценност и вина. Стандартите за диагноза и на депресията както и всички психиатрични диагнози са събрани в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) наричан DSM-IV-R наръчник, публикуван от Американската психиатрична асоциация, 1994.
GABA е инхибиторен невромедиатор с централната нервна система. В общия контекст на инхибирането, изглежда че GABA-миметиците могат да намаляват или да инхибират мозъчната функция и поради това могат да забавят функцията и да понижават настроението, което води до депресия.
Фактът, че GABA агонист или GABA-миметик може да действа по съвсем противоположен начин чрез повишаване на настроението и така да бъде антидепресант е нова концепция, различна от преобладаващото мнение за GABA активността до сега.
За съединенията от настоящото изобретение се очаква също да бъдат полезни за лечение на безпокойство и паника както е показано посредством стандартни фармакологочни методи.
Материали и методи
Хипералгезия предизвикана с карагеенин Ноцицептивни прагове на натиск се измерват при тест за натиск върху лапа на плъх, като се използва аналгезиметър (Метод на Randall-Selito: Randall L.O. and Selitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch.Int.Pharmacodyn., 1957:4:409-419). Плъхове Sprague-Dawley (70-90 g) се тренират на този апарат преди деня на опита. Натискът се прилага постепенно върху задната лапа на всеки плъх и ноцицептивните прагове се определят като натискът (g), който се
изисква да предизвика отдръпване на лапата. Пределна точка от 250 g се използва да се предотврати всакакво увреждане на лапата. В деня ня опита, се правят две до три основни измервания преди на животните да се приложат 100 μΐ 2% карагенин чрез интраплантарна инжекция в дясната задна лапа. Отново се определят ноцициптивните прагове 3 часа след карагенина за да се установи, че животните показват хипералгезия. На животните се прилагат дози или от габапентин (3-300 mg, s.c.), морфин (3 mg/kg, s.c.) или физиологичен разтвор на 3,5 часа след карагенина и се изпитват ноцициптивните прагове на 4, 4,5 и 5 часа след
карагенина.
В горния модел на предизвикана от карагенин хипералгезия е изпитан (1<)-2-аза-спиро[4.5]декан-4-карбоксилна киселина, хидрохлорид. Съединението се дозира орално 30 mg/kg и 1 час след дозата дава процент на максимално възможен ефект (МРЕ) от 53 %. Два часа след дозата, той дава само 4,6 % от МРЕ.
Предизвикани от семикарбазид тонични пристъпи
Тонични пристъпи у мишки се предизвикват чрез подкожно прилагане на кемикарбазид (750 mg/kg). Отбелязва се латентното време за тонично изпъване на предните лапи. Всяка мишка, която няма конвулсии в рамките на 2 часа след семикарбазида се счита за защитена и дава максимален резултат за датентност от 120 минути.
Животни
Мъжки плъхове Hooded Lister (200-250 g) се получават от ^pterfauna (Huntingdon, UK) и мъжки ТО мишки (20-25 g) се поддават от Bantin and Kingman (Hull, UK). Двата вида гризачи се настояват в групи по шест. Десет обикновени мармозеткимай1цу^ки (Callithrix Jacchus) с тегло между 280 и 360 g отгледани в Manchester University Medical School (Manchester, UK) ce настаняват по двойки. Всички животни се поставят на цикъл 12 часа светло/тъмно (светлина от 07,00 часа) и с храна и вода до насита.
Прилагане на лекарственото средство Лекарствените средства се прилагат или интраперитонеално (IP) или подкожно (SC) 40 min преди опита в обем от 1 ml/kg за плъховете и мармозетките и 10 ml/kg за мишките.
Кутия светло/тъмно за мишки
Апаратът е куния с отворен таван, дълга 45 cm, 27 cm широка и 27 cm висока, разделена на малки (2/5) и големи (3/5) пространства чрез вътрешна преградна стена, която се простира 20 cm над стените (Costall В., et al./'Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety,
Pharmacol.Biochem.Behav., 1989; 32: 777-785).
Ha нивото на пода, в центъра на преградата има отвор
7,5 х 7,5 cm. Малките отделения са оцветени в черно, а големите отделения бяло. Бялото отделение е осветено с 60 W волфрамова крушка. Лабораторията е осветена с червена светлина. Всяка мишка се тества чрез поставяне в центъра на бялото пространство и като се оставя да изследва новата оклна среда в продължение на 5 min. Измерва се времето прекарано в осветената страна (Kilfoil Т. et al., Effects of anxiolytic and axiogenic drugs fn exploratory activity in a simple model of anxiety in mice, Neuropharmacol., 1989: 28:901-905).
Висок Х-лабиринт за плъхове
Стандартен висок Х-лабиринт (Handley S.L. et al.,
Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze exploration model of fear’’-motivated behaviour, NaunynSchiedeberg’s Arch.Pharmacol., 1984: 327:1-5) се автоматизира както е описано по-рано (Field et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety, Br.J.Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.):304P). Животните се поставят в центъра на Х-лабиринта с лице към едно от отворените разклонения. За определяне на анксиолитичните ефекти Близанията и времето прекарано в крайните полусекции на отворените разклонения се измерва през 5-те минути период на теста. (Costall et al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat Br.J.Pharmacol. 1989; 96 (Suppl.):312 P).
Тест на мармозетки за човешка заплаха
Регистрира се общия брой на позите на тялото показвани от животното спрямо стимула на заплаха (човек стоящ приблизително на 0,5 m отстояние от клетката на мармозетката и гледащ втренчено в очите на мармозетката) през време на период от 2 минути. Отчитаните пози на тялото са гледане през процеп, положения на опашката, маркиране на миризмата на клетката/пръчките, настръхване на космите, отстъпване и огъване като свод на гърба. Всяко животно се подлага на стимула на заплаха два пъти в деня на опита, преди и след третиране с лекарственото средство. Разликата между двата резултата се анализира като се използва еднопосочен анализ на променливата последван от t-тест на Dunnett. Всички третирания с лекарствено средство се провеждат SC най-малко 2 h след първата (контролна) заплаха. Времето за преварително третиране за всяко съединение е 40 минути.
Тест за конфликт на плъхове
Плъхове се тренират да натискат лост за хранителна награда в работна камера. Програмата се състои в смени на 4минутен ненаказан период та променлив интервал от 30 секунди сигнализиран чрез запалване на светлини в камерата и 3 минутни наказуеми периоди в определено съотношение 5 (чрез ритане съпътстващо даването на храна) сигнализирано с угасяне на светлината в камерата. Степента на ритането се нагажда за всеки плъх да се получи 80 % до 90 % потискане на отговора в сравнение с ненаказания период. Плъховете получават солеви носител в дните на тренировка.
DBA2 Миши модел за антиконвулсна ефикасност
Всички процедури се извършват в съгласие с NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals при протокол одобрен от Park-Davis Animal Use Comittee. Мъжки DBA/2 мишки, на възраст 3 до 4 седмици са получени от Jackson Laboratories, Bar Harbour, Wttg·. Депосредствено преди антиконвулсивното тестване мишките се поставят върху мрежа от проводници, 4 квадратни инча, поддържана от стоманена пръчка. Квадратът се обръща бавно на 180° и мишките се наблюдават в продължение на 30 секунди. Всяка мишка падаща от проводниковата мрежа се отчита като атаксична (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B. A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice Pharm.Biochem.Behav. 1977; 6(3): 351-3). Мишките се поставят в затворена акрилова камера (21 cm височина, около 30 cm диаметър) с високочестотен говорител (4 cm диаметър) в центъра на горния капак. Използва се аудиосигнален генератор (Protek model В-810) за да се получи непрекъснат синусоидален тон, който се развива линейно в честоти между 8 kHz и 16 kHz на всеки 10 msec. Средното ниво на звуковото налягане (SPL) през време на стимулирането е около 100 dB на пода на камерата. DBA/2 мишки от групата третирана с носител отговарят на звуковото стимулиране (прилагано докато настъпи тонична екстензия или за максимум 60 секунди) с характерна последователност от гърчове състояща се от диво тичане последвано от клонични гърчове и покъсно от тонична екстензия и на края от спиране не дишането и смърт при 80 % или повече от мишките. При мишките третирани с носител цялата последователност от гърчове до спиране на дишането трае приблизително 15 до 20 секунди. Настъпването на всички фази на гърчаве в третираните с лекарственото средство и с носител се регистрира и наличието на тонични гърчове се използва за изчисляване на антиконвулснита ED50 стойности чрез пробит анализ (Litchfield J.T., Wilcoxon F. A simplified method for evalueting dose-efect experiments J.Pharmacol. 1949;96:99-113). Мишките се използват само веднъж за изпитване при всяка точка на дозата. Изпитват се групи DBA/2 мишки (п=5-10 за доза) за отговор на предизвикани от звука гърчове 2 часа (предварително определено време за пиков ефект) след като е дадено лекарственото средство орално. Всички лекарствени средства от настоящото изобретени се разтварят в дестилирана вода и се дават чрез орална сонда в обем от 10 ml/kg телесно тегло. Съединенията които са неразтворими се суспендират в 1% карбоксиметилцелулоза. Дозите се изразяват като тегло на активната част на лекарственото средство.
За съединенията от настоящото изобретение се очаква също да бъдат полезни за лечение на болка и фобични раздтройства (Am. J .Pain Manag. 1995; 5:7-9).
За съединенията ат настоящото изобретение се очаква също да бъдат полезни за лечение на симпномите на маниакална, остра или хронична, еднократна или повторно настъпваща депресия.За тях се очаква също да бъдат полезни за лечение и/или предотвратяване на биполярно разстройство (United States Patent Number 5,510,381).
Съединенията от настоящото изобретение могат да се приготвят и прилагат в широко разнообразие от орални и парентерални дозирани форми. Така съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат чрез инжекция, която може да бъде венозна, мускулна, вътрекожна, подкожна, интрадуоденална или интраперитонеална. Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат също чрез инхалация, например назално. В допълнение, съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат трансдермално. За специалистите от областта ще бъде очевидно, че следващите дозирани форми могат да съдържат като активна съставка което и да е съединение с формула (I) или съответната фармацевтично приемлива сол на съединение с формула (I).
За приготвяне на фармацевтични състави от съединенията от настоящото изобретение, фармацевтично приемливите носители могат да бъдат или твърди или течни. Препарати твърди форми включват прахове, таблети, пилули, капсули, нишестени капсули, супозитории и диспергиращи се гранули. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, което може също да действа като разредители, подобряващи вкуса средства, свързващи средства, консерванти, разпадащи таблетата средства или вещества за капсулиране.
При праховете носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробен активен компонент.
При таблетите активната съставка се смесва с носител, притежаващ необходимите свързващи свойства в подходящи пропорци и пресован в желаната форма и размер.
Праховете и таблетите за предпочитане съдържат от пет или десет до седемдесет процента от активното съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатина, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопим восък, какаово масло и подобни. Терминът препарат” е предвиден да включва готова форма на активното съединение с капсулиращо вещество като носител за осигуряване на капсула в която активното съединение със или без други носители е заобиколено от носител, който по такъв начин се свързва с него. По-подобен начин се включват и нишестени капсули и таблетки за смучене. Таблетите, праховете, капсулите, пилулите, нишестените капсули и таблетките за смучене могат да се използват като твърди дозирани форми, подходящи за орално приложение.
За приготвяне на супозитории, нискотопим восък като смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло първо се стапят и активната съставка се диспергира хомогенно в тях, например чрез разбъркване. Стопената хомогенна смес след това се излива в подходящо оразмерени калъпи, оставят се да се охладят и по този начин да се втвърдят.
Препарати течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии, например водни или водно-пропиленгликолови разтвори. За парентерални инжекции могат да се приготвят течни препарати в разтвор във воден полиетиленгликолов разтвор.
Водни разтвори подходящи за орално използване могат да се приготвят чрез разтваряне на активното вещество във вода и добавяне на подходящи оцветители, подобрители на вкуса, стабилизатори и уплътняващи средства, по желание.
Водни суспензии подходящи за орално използване могат да се приготвят чрез диспергиране на фино раздробената активна съставка във вода с вискозно вещество, като природни или синтетични гуми, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре известни суспендиращи средства.
Включени са също препарати тварди форми, които са предвидени да се превръщат малко преди използването им в препарати в течна форма за орално приложение. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат в допълнение към активната съставка, оцветители, подобрители на вкуса, стабилизатори, буфери, синтетични и природни подсладители, диспергиращи средства, уплътнители, солубилизиращи средства и подобни.
Фармацевтичният препарат е за предпочитане в единично дозирана форма. В такава форма препаратът е подразделен на единични дози, съдържащи подходящи количества от активната съставка. Единично дозираната форма може да бъде опакован препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препарата като опаковани таблети, капсули и прахове във флакони или ампули. Също единично дозираната форма може да бъде капсули, таблети, нишестени капсули или таблети за смучене или може да бъде подходящия брой от някои от тях, в пакетирана форма.
Количеството на активното вещество в единично дозиран препарат може да варира или да бъде нагодено от 0,1 mg до 1 g съобразно специфичното приложение и мощността на активната съставка. При медицинско използване ,лекарственото средство може да се прилага три пъти дневно, като например капсули от 100 или 300 mg. Съставът може, ако е желателно, да съдържа също други съвместими терапевтични средства.
При терапевтично използване, съединенията използвани във фармацевтичния метод от настоящото изобретение се прилагат в начална доза от около 0,01 mg до около 100 mg/kg/на ден. Дневна доза в обхвата от около 0,01 mg до около 100 mg/kg е за предпочитане. Дозировките обаче могат да варират в зависимост от изискванията на пациента, тежестта на състоянието, което се лекува и използваното съединение. Определянето на действителната доза за специфична ситуация е в познанията на специалиста от областта. Най-общо лечението се започва с помалки дози, които са по-малки от оптималната доза на съединението. След това дозата се увеличава с малки нараствания докато се постигне оптималния ефект при обстоятелствата. За удобство, цялата дневна доза може да се раздели и да се прилага в части през време на деня, ако това е желателно.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение; те не ограничават обхвата му.
Пример 1 (±)-(1а,63)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина хидрохлорид
Етап (i)
Натриев хидрид (0,11 mg, 2,7 mmol) се разбърква с THF (5 ml) при 0°С, под аргон. На капки се прибавя триетилфосфоноацетат (0,5 ml) и разтворът се разбърква в продължение на 10 min. На капки и с разбъркване се прибавя кетонът (0,37 g, 7,7 mmol) в THF (5 ml) и се оставя да се затопли до стайна температура. След 18 h, реакционната смес се разпределя между вода (80 ml) и диетилов етер (3 х 20 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум като се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, хептан/EtOAc 19:1). Получава се 0,34 g (62%) от естера като безцветно масло.
*HNMR (СРС1з)(400 MHz): 1,05-1,29 (9Н, ш, пръстенни протони + СНз), 1,76-1,78 (2Н, т, пръстенни протони), 1,87-1,97 (2Н, т, пръстенни протони), 2,0-2,16 (2Н, т, пръстенни протони), 2,51-2,56 (1Н, dd, J=5,7, 27,5 Hz, пръстенни протони), 3,12-3,18 (1Н, dd, J=5,4, 18,8 Hz, пръстенни протони), 4,12-4,20 (2Н, т, СН2), 5,77 (1Н, s, СН).
MS (ES+) m/e 209 [M+H]+ 100%.
Етап (ii)
Естерът (0,34 g, 1,63 mmol) се разтваря в THF (5 ml), при разбъркване под аргон. Прибавя се нитрометан (0,25 ml) и реакционната смес се нагрява при 60°С. Към горещия разтвор за период от 1 h на капки се прибавя TBAF (2,3 ml) и разбъркването продължава 4 h. Реакционната смес се разпределя между 2N НС1 и диетилов етер, слоят диетилов етер се промива с разтвор на натриев хлорид Разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, хептан/EtOAc, 19:1) и се получава 0,264 g (60%) от продукта като безцветно масло.
’HNMR (CDCl3)(400 MHz): δ 0,97-1,30 (11Н, m, пръстенни протони + CH3), 1,73-1,95 (6Н, m, 2 х СН + 4 пръстенни протони), 2,5 (1Н, d, J=16,6 Hz, CH2CO2Et), 2,7 (1H, d, J=16,6 Hz, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, m, CH2), 4,49-4,51 (1H, d, J=11,5 Hz, CH2NO2), 4,73-4,75 (1H, d, J=ll,5 Hz, CH2NO2).
Етап (iii)
Нитроестерът (0,24 g, 0,9 mmol) се разтваря в метанол c никелова гъба. Реакционната смес се хидрогенира при 50 psi , 30°С, в продължение на 15 h. Реакционната смес се филтрира през целит, и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава продуктът 0,18 g (85%) като жълто твърдо вещество. Този продукт е смес от лактам и аминоестер.
Етап (iv)
Аминоестерът се разбърква в 6N НС1 (5 ml) и диоксан (2,5 ml) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Разтворът се промива с дихлорометан (3x5 ml), и водната
фракция се изпарява под вакуум като се получава 0,196 g (99%) от продукта като безцветно твърдо вещество.
’HNMR (DMSO)(400 MHz) δ: 0,86-1,04 (2Н, m), 1,08-
1,17 (6Н, m), 1,60-1,78 (6Н, m), 2,35-2,39 (1Н, d, J=16 Hz, CH2CO2H), 2,46 (1H, m, CH2CO2H), 2,83-2,87 (1H, d, J=13 Hz, CH2NH2), 2,97-3,00 (1H, d, J=13 Hz, CH2NH2), 7,91 (2H, bs, NH2).
MS (ES+) m/e 212 [M+H]+ 100%.
HPLC, Prodigi Cl8 колона, 5% метанол/аецетонитрил. Време на задържане = 3,00 min и чистота 99%.
Пример 2 (+)-(1 а,53)(2-Аминометилоктахидропентален-2ил)оцетна киселина хидрохлорид
Етап (i)
Натриев хидрид (0,6 g, 14,5 mmol) се разбърква с THF (50 ml) при 0°С, под аргон. На капки се прибавя триетилфосфонацетат (2,9 ml) и разтворът се разбърква в продължение на 10 min. На капки, с разбъркване се прибавя кетонът (1,8 g, 14,5 mmol) в
THF (10 ml) и се оставя да се затопли до стайна температура. След 18 h, реакционната смес се разпределя между вода (250 ml) и диетилов етер (3 х 50 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум като се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, хептан/EtOAc 19:1). Получава се 1,95 g (69%) от естера като безцветно масло.
’HNMR (CDCl3)(400 MHz) δ: 1,14-1,19 (2Η, m, CH2), 1,25-1,29 (3H, m, СН3), 1,55-1,79 (4Н, m, 2 х СН2), 2,03-2,10 (4Н, т, 2 х СН2), 2,45-2,55 (1Н, dd, СН), 3,05-3,15 (1Н, dd, СН), 4,12-
4,17 (2Н, q, J=7,3, 14,4 Hz, СОСН2), 5,76 (1Н, т, СН).
Етап (й)
Естерът (1,9 g, 10 mmol) се разтваря в THF (15 ml), при разбъркване под аргон. Прибавя се нитрометан (1,4 ml) и реакционната смес се нагрява при 60°С. Към горещия разтвор за период от 1 h, на капки, се прибавя TBAF (14 ml) и разбъркването продължава 5 h. Реакционната смес се разпределя между 2N НС1 и диетилов етер, слоят диетилов етер се промивя с разтвор на натриев хлорид Разтворителят се отстранява под вакуум като се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, хептан/EtOAc, 19:1) като се получава 1,59 g (64%) от продукта като безцветно масло.
’HNMR (CDCl3)(400 MHz): δ 1,14-1,31 (7Η, m, CH3 + пръстенни протонти), 1,64-1,72 (5Н, т, пръстенни протони), 1,031,09 (1Н, ш, пръстенни протони), 2,00-2,05 (2Н, т, пръстенни протони), 2,57-2,61 (1Н, d, J=16,4 Hz, CH2CO2Et), 2,71-2,75 (1H, d, J=16,4 Hz, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, q, J=7,l, 14,2 Hz, OCH2CH3), 4,56-4,59 (1H, d, J=11,5 Hz, CH2NO2), 4,77-4,80 (1H, d, J=11,5 Hz, CH2NO2).
Етап (iii)
Нитроестерът (1,59 g, 5,9 mmol) се разтваря в метанол (40 ml) с никелова гъба. Реакционната смес се хидрогенира при 50 psi, 30°С в продължение на 5 h. Реакционната смес се филтрира през целит и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава лактам 1,08 g (97%) като белезникаво твърдо вещество.
!HNMR (CDCl3)(400 MHz): δ 1,08-1,11 (2Η, m, пръстенни протони), 1,23-1,28 (2Н, m, пръстенни протони), 1,621,68 (4Н, т), 1,82-1,89 (2Н, т), 2,00-2,06 (2Н, т), 2,30-2,40 (2Н, т, СН2СО), 3,29-3,30 (2Н, т, CH2NH), 5,45 (1Н, bs, NH).
MS (ES+) т/е 180 [М+Н]+ 3%, 359 [2М+Н]+21%, 381 [2М + Na]+ 100%.
Етап (iv)
Лактамът се разбърква в 6N НС1 (20 ml) и диоксан (8 ml) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Разтворът се промива с дихлорометан (3x10 ml) и водната фракция се изпарява под вакуум като се получава 0,65 g (84%) продукт като безцветно твърдо вещество.
^NMR (DMSO)(400 MHz): δ 1,0-1,18 (4Η, m, пръстенни протони), 1,52-1,72 (6Н, m, пръстенни протони), 1,95-2,02 (2Н, т, пръстенни протони), 2,33-2,67 (2Н, т, СН2СО2Н), 2,90-2,94 (1Н, d, J=12,9 Hz, CH2NH2), 3,00-3,03 (1H, d, J=12,7 Hz, CH2NH2), 7,94 (2H, bs, NH2).
MS (ES+) m/e 198 [M+H]+ 100%.
LCMS (ELSD) Prodigy ODS3 50 mm x 2 mm колона, 5%50% MeCN/H2O.
Време на задържане = 2,30 min, намерена маса = 198. Чистота 100%.
Пример 3 (1 а,За,5а)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина хидрохлорид
Етап (i)
Към суспензия от NaH (0,45 g,
11,3 mmol) в THF (25 ml), при 0°С под аргон, бавно се прибавя (за период от ~10 min) триетилфосфонацетат (2,3 ml, 11,6 mmol), и след това 5 (1,29 g,
10,4 mmol в 2 х 3 ml THF). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 4 h, след което се разрежда с вода (100 ml), екстрахира се с етер (2 х 200 ml), промива се с наситен разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се (MgSC>4). След колонна хроматография (9:1 хептан/ етилацетат) се получава продукт като безцветно масло, 1,75 g, (86%). IR (тънък филм) (cm’1) v = 2946, 1713, 1655, 1371, 1208,
1125,1040.
^NMR (CDC13): δ 5,72 (1Η, m), 4,14 (2H, q, J=7,2), 3,02-
2,92 (1H, m), 2,72-2,54 (3H, m), 2,52-2,42 (1H, m), 2,28-2,20 (1H,
m), 1,85-1,31 (6H, m), 1,27 (3H, t, J=7,2).
m/z AP+ 195 (MI+1) при 100%.
- -t?: ти» fnnin~~ti~ ^'ιτ
- 32 Етап (ii)
Към разтвор на 6 (2,75 g, 22,2 mmol) в THF (22 ml) се прибавя TBAF (24 ml, 24,0 mmol) и след това нитрометан (4,4 ml,
8,14 mmol). Реакционната смес се нагрява (маслена баня при 60°С) в продължение на 4,75 h, след което се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с 2М НС1 (30 ml), след това с наситен разтвор на натриев хлорид (40 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под намалено налягане. След колонна хроматография (9:1 хептан/ етилацетат) се получава продукт като безцветно масло, 0,73 g, 20%. С *HNMR е определено, че продуктът е 9:1 смес от диастереоизомери.
‘HNMR (CDC13): δ 4,67 (1Н, s), 4,60 (1H, s), 4,15 (2H, q, J=7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H, s, 2,12-2,0 (2H+2H, m), 1,63-1,49 (4H+4H, m), 1,44-1,36 (2H+2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,2),
1,27 (3H, t, J=7), 1,16-1,04 (2H+2H, m).
Етап (iii)
Съединение 7 (0,88 g, 3,45 mmol) в метанол (100 ml) c катализатор никелова гъба се подлага на хидрогениране при 30°С и налягане 56 psi; оставя се в продължение на 5 h. Преди употреба, катаризаторът никелова гъба се промива няколко пъти първо с вода и след това с метанол. След като завърши хидрогенирането, реакционната смес се филтрира през целит и полученият разтвор се концентрира под вакуум като се получава жълто твърдо вещество, 0,62 g, 80%.
‘HNMR (CDCI3): δ 5,43 (1Н, br s), 3,15 (2H, s), 2,56-2,44 (3H, m), 1,99 (2H, dd, J=12,6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m), 1,44-1,34 (3H, m), 1,22-1,14 (2H, m).
m/z ES+ 226 (MI+1) При 100%.
Етап (iv)
Съединение 8 (0,61 g, 2,7 mmol) в диоксан (10 ml) и 6 Μ НС1 (30 ml) се нагрява под обратен хладник (маслена баня при 100°С) в продължение на 4 h. След охлажадане, реакционната смес се разрежда с вода (40 ml) и реакционната смес се промива с дихлоромета н (3 х 40 ml) и се концентрира под вакуум като се получава бял кристален продукт в съотношение 6:1 диастереоизомери. Продуктът се прекристализира двукратно из ^уилацетат/метанол като се получава 10:1 смес от
диггеУереоизомери.
m/z ES+ 198 (MI+1) при 100%.
’HNMR (D2O): δ 3,03 (2H, s), 2,50-2,36 (4Н, m), 1,84 (2Н, dd, J=12,8), 1,41 (4H, s), 1,26 (2H, s), 1,02 (2H, m).
HPLC колона = Prodigy ODS 3, стайна температура =
0,87, чистота = 100%.
Пример 4 (1а,6а,8а)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина хидрохлорид
3 4
СО2Н
NH2.HCI
Синтез на съединение 1
Индан-2-он (1,0 g, 7,6 mmol), етиленгликол (0,43 ml, 7,6 mmol) и р-толуенслфонова киселина се нагрява под обратен хладник в бензен (40 ml) като се използва уловител на Dean-Stark, в продължение на 6 h. Сместа се оставя да се охлади и след това се разрежда с етилацетат (100 ml) и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (60 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира след това с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено нарягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан/етилацетатр 97:3) като се получава ацеталът 1 (1,14 g, 85%) като безцветно масло; Rf (хептан/етилацетат, 8:2) 0,36; vmax (филм)/ст_1 1483, 1331, 1291, 1105] δΗ (400 MHz; CDC13): 7,19-7,14 (4Н, т, Ph), 4,02 (4Н< s, 2 х СН2СО2), 3,18 (4Н (4Н, s, 2 х СН2О).
Синтез на съединение 2
Ацеталът 1 (0,5 g, 2,84 mmol) в етанол (50 ml) се разклаща над каталитично количество от 5% родий върху двуалуминиев триоксид под атмосфера от водород (70 psi, 50°С) в продължение на 16 h. Катализаторът се филтрира и разтворителят се изпарява под намалено налягане като се получава ацеталът 2 (0,51 g, 99%) като безцветно масло; vmax (филм)/ст'1 2923р 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; δΗ (400 MHz; CDCI3): 3,89-3,86 (4Н, т, 2 х СН2О), 2,10-2,00 (2Н, т), 1,88 (2Н, dd, J=13,9, 7,6), 1,81 (2Н, dd, J=13,7, 7,0), 1,56-1,26 (6Н, т).
Синтез на съединение 3
Ацеталът 2 (1,01 g, 5,54 mmol) се разбърква в смес от 2N солна киселина (10 ml) и ацетон (10 ml) в продължение на 10 h. След това време, ТСХ показва пълно изчерпване на изходния ацетал. Прибавя се наситен разтвор на натриев ^яфбонат (20 ml) и сместа се екстрахира с етер (3 х 25 ml).
- 36 Обединените етерни фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (S1O2, пентан/етер, 95:5) като се получава кетонът 3 (0,75 g, 97%) като безцветно масло; Rf (хептан/етилацетат, 8:2) 0,42; vmax (филм)/ст-1 1743 (С=О); δΗ (400 MHz; CDCI3); 2,37-2,28 (2Н, т), 2,20 (2Н, dd, J=18,5, 7,5), 2,12 (2Н, dd, J=18,7, 6,3), 1,65-1,24 (10Н, т).
Синтез на съединение 4
Триетилфосфоноацетат (1,13 ml, 5,70 mmol) се прибавя на капки към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,22 g от 60%-на дисперсия в масло, 5,43 mmol) в THF (15 ml) при 0°С. След 20 min, на капки се прибавя кетонът 3 (0,75 g, 5,43 mmol) в THF (6 ml). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 h. Прибавя се вода (5 ml) и сместа се екстрахира с етер (15 ml х 3). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). Разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (S1O2, хептан/етилацетат, 95:5) като се получава естерът 4 (0,81 g, 72%) като безцветно масло; Rf (хептан/етилацетат, 8:2) 0,66; vmax (филм)/ст-1 1715 (С=О), 1652 (С=О): δΗ (400 MHz; CDC13): 5,80 (1Н, quin, J=2,2, CHCO2Et), 4,15 (2H, q, J=7,l, CO2CH2Me), 2,79 (1H, dd, J=19,5, 8,1), 2,69 (1H, ddt, J=19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H, dd, J=17,3, 7,2), 2,34 (1H, ddt, J=17,3, 5,6, 1,8), 2,14 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,60-1,22 (8H, m);
m/z (ES+) 209 (M+H, 57%), 455 (2M+K, 67).
Синтез на съединения 5 и 6
- 37 Естерът 4 (0,45 g, 2,16 mmol), нитрометан (0,24 ml, 4,31 mmol) и тетрабутиламониев флуорид (3,10 mmol от IM разтвор на THF, 3,10 mmol) се нагрява до 65°С в THF в продължение на 4 h. Сместа се останя да се охлади, разрежда се с етилацетат (20 ml) и се подкислява с разредена солна киселина (15 ml). Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етилацетат (2x15 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан/етилацетат, 98:2) като се получават в съотношение 9:1 нитроестерите 5 и 6 (0,35 g, 60%) като жълто масло; Rf (хептан/итшлоцитот, 9:1) 0,28; vmax (филм)/ст‘1 1732 (С=О), 1547 (NO2), 1375 (NO2); главен изомер 5: δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,61 (2Н, s, CH2NO2), 4,15 (2Н, q, J=7,2, ОСН2Ме),
2,70 (2Н, s, CH2CO2Et), 2,06 (2Н, т), 1,81 (2Н, dd, J=13,9,
7,1), 1,56 (2Н, dd, J=13,l, 6,8), 1,51-1,22 (8Н, т), 1,28 (ЗН, t, J= 7,2).
Синтез на съединения 7 и 8
Сместа от 5 и 6 (0,81 g, 3,01 mmol) в метанол (30 ml) се разклаща над каталитично количество катализатор никелова гъба под атмосфера от водород (50 psi, 30°С) в продължение на 12 h. Сместа се филтрира и разтворителят се изпарява под намалено налягане като се получава 9:1 смес от аминоестерите 7 и 8 (0,42 g, 72%) като бяло твърдо вещество; Vmax (филм)/ст’1 3214 (NH), 1706 (С=О); второстепенен изомер: 7: δΗ (400 MHz; CDC13): 5,57 (1Н, br s, NH), 3,20 (2H, s, CH2NH), 2,36 (2H, s, CH2CO), 2,04-1,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J=13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J=13,4, 6,7), 1,60-1,20 (8H, m); m/z (ES+) 387 (2M+H, 97%).
Синтез на съединения 9 и 10 и разделяне на съединение 9 (1 а,6а,8а)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина хидрохлорид
Сместа от 7 и 8 (0,42 g, 2,17 mmol) се разтваря в
1,4-диоксан (8 ml) и солна киселина (20 ml от 6N разтвор) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 h.
Ο ... П
След охлаждане, сместа се разрежда с вода (20 ml) и се промива с дихлорометан (2x15 ml). Водният слой се изпарява под намалено налягане като се получава 9:1 смес от киселините 9 и 10 (0,43 g, 79%) като бяло твърдо вещество. След прекристализация из етилацетат/метанол се получава изключително киселината 9 (0,27 g); δΗ (400 MHz; d6-DMSO):
12,3 (1H, br s, CO2H), 7,94 (2H, br s, NH2), 2,90 (2H, s, CH2NH2), 2,52 (2H, s, CH2CO2H), 1,97 (2H, br s), 1,65 (2H, dd, J=13,5, 6,7), 1,54-1,20 (10H, m);
φ m/z (ES+) 212 (M+H, 100%); Намерено: C 56,4, H
8,74, N 5,43 Ci2H2iNO2.1HC1.0,5H2O, Изчислено: C 56,1, H 9,03, N 5,45%); LCMS (Prodigy Cl8 50 mm x 4,6 mm колона, 5%-50% ацетонитрил/вода); време на задържане = 1,53 min, 98% чистота.
Пример 5 ((1а,6а,8Р)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина хидрохлорид
Синтез на съединение 1 норм-Бутиллитий (5,1 ml от 2,5 М разтвор в
хексан, 12,75 mmol) се прибавя на капки към разбърквана смес от нитрометан (0,34 ml, 6,3 mmol) в THF (20 ml) и
НМРА (2 ml) при -78°С, под аргон. Сместа се оставя да се затопли до -60°С и се разбърква в продължение на 1 h.
Сместа се охлажда до -78°С и се прибавя 3 (0,79 g, 5,73 mmol). Сместа се оставя да се затопли до -60°С и се разбърква в продължение на още 2 h. Реакцията се спира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид (5 ml). След затопляне до стайна температура, се прибавя разредена солна киселина (10 ml) и етер (30 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с етер (2 х 25 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO<) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан/етилацетат, 95:5) като се получава нитроалкохолът 1 (0,50 g, 43%) като бяло твърдо вещество; Rf (хептан/етилацетат, 9:1); vmax (СН2С12)/ cm'1 3424 (OH), 1548 (NO2), 1379 (NO2); δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,45 (2H, s, CH2NO2), 3,26 (1H, s, OH), 2,04-1,95 (2H, m), 1,85-1,80 (4H, m), 1,64-1,24 (8H, m).
- 40 Синтез на съединение 2
Смес от 1 (0,50 g, 2,49 mmol) и концентрирана сярна киселина (1 капка) се нагрява до 50°С в оцетен анхидрид (1 ml) в продължение на 5 min. Сместа се оставя да се охлади и след това се разпределя между етер (100 ml) и вода (50 ml). Етерният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане като се получава нитроацетатът 2 (0,49 g, 82%) като безцветно масло; Я^хептан/етилацетат, 9:1) 0,44; vmax (филм)/ст Ч739 (С=О), 1551 (NO2), 1375 (NO2); δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,88 (2H, s, CH2NO2), 2,38-2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62-1,32 (6H, m).
Синтез на съединение 3
Калиев метоксид (0,15 g, 2,04 mmol) в метанол (3 ml) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 2 (0,49 g, 2,04 mmol) в метанол (5 ml) при 0°С. След 10 min сместа се разпределя между етер (100 ml) и вода (50 ml). Етерният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, пентан/етер 98:2) като се получава нитроалкенът 3 (0,21 g, 57%) като бледо жълто масло; Rf (хептан:етилацетат, 8:2) 0,54; утах(филм)/ст'1 1643 (С=О), 1509 (ΝΟ2); δΗ(400 MHz; CDC13): &, 12 (1Н, quin, J=2,0, CHNO2), 3,01 (1H, ddt, J=20,5, 8,0, 2,1), 2,90 (1H, ddt, J=20,5,
7,3, 2,1), 2,54 (1H, ddt, J=17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J=17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,60-1,24 (8H, m).
Синтез на съединение 4
Етилацетат (0,12 ml, 1,22 mmol) в THF (2 ml) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на литиев
бис(триметилсилил)амид (1,22 ml от 1М разтвор в THF, 1,22 mmol) при -78°С, под аргон. След 20 min се прибавя 3 (0,21 g, 1,16 mmol) в THF (1 ml) и сместа се разбърква в продължение на 2 h. Реакцията се спира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид (3 ml) и се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се разрежда с етер (20 ml) и разредена солна киселина (15 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с етер (2x10 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан/етилацетат, 99:1) като се получава нитроестерът 4 (0,13 g, 41%) като безцветна течност; Rf (хептан/етилацетат, 9:1) 0,32; vmax (филм)/ст·1 1731 (С=О), 1547 (NO2), 1375 (NO2); δΗ (400 MHz, CDC13): 4,73 (2H, s, CH2NO2), 4,14 (2H, q, J=7,l, CO2CH2Me), 2,58 (2H, s, CH2CO2Et), 2,07 (2H, m), 1,71-1,66 (4H, m), 1,60-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2, CO2CH2Me); m/z (ES+ 270 (M+H, 100%).
Синтез на съединение 5 (0,22 g, 0,45 mmol) в метанол (40 ml) се разклаща над каталитично количество гъбест, никелов катализатор, под водородна атмосфера (60 Psi, 30°С) в продължение на 6 h. Сместа се филтрира и разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава аминоестерът 5(0,084 g, 96 %) във вид на бяло, твърдо вещество. утах (филм^ст1 3228 (NH), 1665 (С=О); δΗ (400 MHz;CDCl3) 5,49 (1Н, br s, NH), 3,34 (2H, s, CH2NH), 2,25 (2H,s,CH2C)), 2,10-1,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J=13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J= 13,2, 6,8), 1,62-1,20 (8H, m).
Синтез на съединение 6 (2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)-оцетна киселина 5 (0,083 g, 0,43 mmol) се разтварят в 1,4-диоксан (2 ml) и
хлороводородна киселина (8 ml от 6N разтвор) и сместа се нагрява 5 h под обратен хладник. След охлаждане, сместа се разрежда с вода (20 ml) и се промива с дихлорометан (2x15 ml). Водният слой се изпарява под намалено налягане и се получава киселината 6 (0,097 g, 91 %) като бяло, твърдо вещество. То се прекристализира като се използва етилацетат/метанол и се получава в чист вид 10 (0,057 g); δΗ (400 MHz; d6-DMSO): 7,90 (2H, s, CH2NH2), 2,43 (2H, s, CH2CO2H), 2,00 (2H, br s) 1,53-1,24 (12H, m); m/z (ES+) 212 (M+H, 100 %); LCMS (Prodigy C18, 50 mm x 4,6 mmid колона, 5%-50% ацетонитрил/вода), Време на задържане= 1,12 min, 100 % чистота.
Пример 6 (1а,За,5а)(3-Аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-
оцетна киселина хидрохлорид
Z^OH
VOH
Z^OMs
ZBr
V—Br 3
V^OMs
Синтез на съединение 1
Към разбъркван разтвор на цис-циклобутан-1,2дикарбоксилна киселина (5 g, 34,7 mmol) в THF (60 ml), при 0°С, под аргон се прибавя на капки литиево-алуминиев хидрид (69,4 ml от 1М разтвор в етер, 69,4 mmol).Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 h. Сместа се охлажда до 0°С и реакцията се спира чрез внимателно прибавяне на вода (2,7 ml), разтвор на натриев хидроксид (2,7 ml от 15 % т/о разтвор) и вода (8,1 ml). Сместа се разбърква 15 min и утайката се отстранява чрез филтриране. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава алкохолът 1 като безцветно масло (4,0 g, 98 %); δΗ (400 MHz, CDC13): 3,85 (2Н, m), 3,6 (2Н, m), 3,2 (2Н, s), 2,7 (2Н, m), 2 (2Н, m); 1,55 (2Н, m); δς (400 MHz, CDC13): 63,15, 37,83, 20,40.
Синтез на съединение 2
Мезил хлорид (6,2 ml, 79,1 mmol) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 1 (4,0 g, 34,4 mmol) в дихлорометан (150 ml), при -40°С, под аргон. След това, на капки се прибавя триетиламин (12,0 ml,86,0 mmol) и сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура. След разбъркване 16 h, реакцията се спира чрез прибавяне на разредена солна киселина (50 ml). Органичния слой се отделя и водният слой се екстрахира още с дихлорометан (2 х 50 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан/етилацетат 6:4) и се получава мезилатът 2 (6,1 g, 73 %) във вида на бяло, твърдо вещество; Rf (хептан/етилацетат, 1:1) 0,18. δΗ (400 MHz, CDCI3): 4,3 (4Н, m), 3,05 (6H, s), 2,9 (2Н, m), 2,2 (2H,m), 1,8 (2H, m);6c (400 MHz, CDCI3): 69,51, 37,45, 35,28, 21,09.
Синтез на съединение 3
Към разбърквана смес от 2 (5,95 g, 24,4 mmol) в ацетон (50 ml) под аргон се прибавя безводен литиев бромид (10,6 g,
121,8 mmol) и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 2 h. След охлаждане, ацетонът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разбърква в етер (50 ml), промива се с вода (50 ml), разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хертан/етилацетат , 95:5) и се получава дибромидът 3 като оранжева течност (5,36 g, 86 %); Rf (хептан/етилацетат, 8:2) 0,82. 5н (400 MHz, CDCI3): 3,6 (2Н, т),
3,45 (2Н, т), 2,85 (2Н, т), 2,1 (2Н, т), 1,7 (2Н, т); бс (400 MHz, CDCI3): 39,70, 33,79, 23,95.
Синтеза на съединение 4
Към охладена суспензия (0°С) на калиев хидрид (1,58 g,
39,5 mmol) (предварително промит 3 пъти с пентан) в тетрахидрофуран (22 ml) се прибавят под атмосфера от аргон, разтвор на метил метилтиометил сулфоксид (1,96 ml, 13,04 mmol), (предварително сушен над молекулни сита в продължение на 3 h) в тетрахидрофуран (3 ml) за 1 h. След разбъркване още 30 min се прибавя разтвор на 3 (3,17 g, 13,1 mmol) в THF (2 ml), при 0°С за около 1 h. След това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква още една нощ. Реакцията се спира чрез прибавяне на воден амониев хлорид (6 ml, 25 %). След 10 min твърдото вещество се отфилтрува и филтратът се концентрира остатъкът се разбърква с етер (20 ml) и се прибавя 9N сярна киселина (0,05 ml). След разбъркване в продължение на 30 h, се прибавя наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Етерната фаза се отделя и се концентрира до 5 ml. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенсулфит (1,5 g) и сместа се разбърква 30 min. Фазите се разделят. Етерната фаза се разбърква още 30 min с наситен разтвор на натриев хидрогенсулфит (0,5 g), фазите се разделят и събраните водни фази се обработват с воден
NMHat
- 45 разтвор на натриев хидроксид (5 ml, 20 %) и се екстрахират с етер. Етерната фаза се суши (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане, като се получава 4 във вид на жълта течност (0,16 g, 11 %). δΗ (400 MHz, CDC13): 3,0 (2Н, m), 2,15-2,45 (6Н, m), 1,65 (2Н, m).
Синтез на съединение 5
Към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0,059 g от 60 % дисперсия в масло, 1,47 mmol) в THF (2 ml) , при 0°С, под аргон, се прибавя на капки триетилфосфоноацетат (0,32 ml, 1,61 mmol). След 20 min се прибавя на капки кетонът 4 (0,16 g, 1,45 mmol) в THF (1 ml). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 16 h. Прибавя се вода (5 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). Разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (S1O2, хептан/етилацетат 95:5) и се получава естерът 5 (0,166 g, 0,92 mmol, 64 %) като безцветно масло.δΗ (400 MHz; CDCI3): 5,9 (1Н, s), 4,2 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,3 (1H, d), 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (3H, t); δε (400 MHz, CDC13): 169,51; 166,98; 113,37; 59,62; 43,23; 38,79; 38,45; 36,20; 25,62; 24,95; 14,44.
Синтез на съединение 6
Естерът 5 (0,152 g, 0,84 mmol), нитрометан (0,092 ml,
1,7 mmol) и тетрабутиламониев флуорид (1,03 ml от 1М разтвор в
THF 1,03 mmol) се нагрява до 65°С в THF (1 ml) в продължение на
h. Сместа се оставя да се охлади, разрежда се с етер (30 ml) и се подкислява с 2N солна киселина (5 ml). Органичния слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хехтан/етер 95:5) и се получава нитроестерът 6 (0,085 g, 0,35 mmol, 41 %) като безцветна течност. δΗ (400 MHz; CDC13): 4,4 (2Н, s), 4,15 (2Н, q), 2,75 (2Н, bs), 2,7 (2Н, s), 2,3 (2Н, m), 1,65 (4Н, m), 1,15 (ЗН, t); бс (400 MHz; CDC13): 171,48, 79,68, 60,52, 50,10, 44,15, 41,06, 37,36, 25, 76, 14,28.
Синтез на съединения 7А и 7В
Нитроестерът 6 (0,076 g, 0,31 mmol) в метанол (10 ml) се разбърква над каталитично количество никелов гъбест катализатор, под водородна атмосфера (50 Psi, 30°С) в продължение на 12 h. Сместа се филтрира и разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава смес от лактам 7А и аминоестер 7В (0,05 g), като бяло, твърдо вещество. То се използва без по-нататъшно пречистване и охарактеризиране.
Синтез на съединение 8
7А и 7В (0,05 g) се разтварят в солна киселина (2 ml от 6N разтвор) и сместа се нагрява под обратен хладник 4 h. След охлаждане, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава киселината като бяло, твърдо вещество. То се прекристализира като се използва етилацетат/метанол и се получава чисто 8 (0,045 g, 0,2 mmol, 64 %). δΗ (400 MHz, D2O): 3 (2H, s), 2,85 (4H, m+s), 2,35 (2H, m), 1,75 (4H, m).bc (400 MHz, D2O): 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40, 89, 36,08, 23,91. m/z (ES+) 184 (M+H, 100 %).
Пример 7 (±)-( 1 a, 5р)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хептил-3-ил) оцетна киселина хидрохлорид
X^OMs ч^-OMs
Ч^ОН
Синтез на съединение 1
Към разбъркван разтвор на цис-циклобутан-1,2дикарбоксилна киселина (9,71 g, 67,39 mmol) в THF (120 ml) при
0°С, под аргон, се прибавя на капки литиево-алуминиев хидрид (134,8 ml от 1М разтвор в етер, 134,8 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 16 h. Сместа се охлажда до 0°С и реакцията се спира чрез внимателно прибавяне на вода (5,2 ml), разтвор на натриев хидроксид (5,2 ml от 15 % т/о разтвор) и вода (15,7 ml). Сместа се разбърква 15 min и утайката се отстранява чрез филтриране. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава алкохолът 1 като бледожълто масло (0,73 g, 57,64 mmol, 85 %). δΗ (400 MHz, CDC13): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 2,9 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), 1,55 (2H, m)
Синтез на съединение 2
Към разбъркван разтвор на 1 (8,85 g, 75,8 mmol) в дихлорометан (500 ml) се прибавя на капки мезилхлорид (29,3 ml,
373,8 mmol), при -40°С под аргон. След това на капки се прибавя триетиламин (63,4 ml, 454,4 mmol) и сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура. След разбъркване 16 h, реакцията се спира чрез прибавяне на разредена солна киселина (100 ml). Органичният слой се отделя и водния слой се екстрахира допълнително с дихлорометан (2 х 100 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (S1O2, хептан/етилацетат, 6:4) и се получава мезилатът 2 (15,89 g, 58,3 mmol, 77 %) като бяло, твърдо вещество; δ}1 (400 MHz, CDCI3): 3,0 (6Н, т), 2,6 (2Н, т), 2,05 (2Н, т), 1,8 (2Н, т).
Синтез на съединение 3
Към разбърквана смес на 2 (15,84 g, 57,4 mmol) в ацетон (150 ml) под аргон се прибавя безводен литиев бромид (25 g, 287,3 mmol) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. След охлаждане ацетонът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разбърква в етер (100 ml), промива се с вода (100 ml), разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава дибромидът 3 (13,5 g, 55,8 mmol, 97 %) като оранжева течност; δΗ (400 MHz;CDCl3): 3,5 (4Н, m), 2,45 (2Н, m), 2,05 (2Н, m), 1,6 (2Н, m).
Синтез на съединение 4
Към охладена суспензия на калиев хидрид (1,08 g, 27 тшо1)(предварително промит 3 пъти с пентан) в THF (15 ml) се прибавя под аргонова атмосфера, разтвор на метил метилтиометил сулфоксид (0,93 ml, 8,92 mmol, предварително сушен над молекулни сита в продължение на 3 h) в THF (2 ml) за период от 1 h. След разбъркване в продължение на допълнителни 30 min, се прибавя разтвор на 3 (2,16 g, 8,93 mmol) в THF (1 ml) при 0°С за период от 1 h. След това реакцията се спира чрез прибавяне на воден разтвор на амониев хлорид (6 ml, 25 %). След 10 min твърдото вещество се отфилтрира и филтратът се концентрира. Остатъкът се разбърква в етер (20 ml) и се прибавя 9N сярна киселина (0,03 ml). След разбъркване в продължение на 30 h, се прибавя наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Етерната фаза се отделя и се концентрира до 5 ml. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенсулфит (1,5 g) и сместа се разбърква 30 min. Фазите се разделят. Етерната фаза се разбърква още 30 min с наситен разтвор на натриев хидрогенсулфит (0,5 g). Фазите се разделят и събраните водни фази се обработват с воден разтвор на натриев хидроксид (5 ml, 20 %) и се екстрахират с етер. Етерната фаза се суши (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане при което се получава 4 като жълта течност (0,141 g, 15 %); δΗ (400 MHz, CDCI3): 2,25 (4Н, m), 2,0 (4Н, m), 1,7 (2Н, m).
Синтез на съединение 5
Към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,052 g, от 60 % дисперсия в масло, 1,29 mmol) в THF (2 ml) при 0°С, под аргон се прибавя на капки триетилфосфоноацетат (0,28 ml, 1,41 mmol). След 20 min на капки се прибавя кетонът 4 (0,141 g, 1,28 mmol) в THF (I ml) Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 h. Прибавя се водд (J ml) и сместа се екстрахира. Обединените органични се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSOzi). Разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SjQ^ хептан/етилацетат, 95:5) и се получава естерът 5 (0,092 g, 0,51 mmol, 40 %) като безцветно масло. δΗ (400 MHz, CDCI3): 5,85 (1Н, s), 4,1 (2H, q), 3,1 (1H, dd), 2,45 (1H, dd),
2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,25 (3H, t); 6C (400 MHz,
CDC13): 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17, 14,44.
Синтез на съединение 6
Естерът 5 (0,09 g, 0,5 mmol), нитрометан (0,055 ml, 1,02 mmol) и тетрабутиламониев флуорид (0,61 ml от 1 М разтвор в THF, 0,61 mmol) се нагряват до 65°С в THF (1 ml) в продължение на 4 h. Сместа се оставя да се охлади, разрежда се с етер (30 ml) и се подкислява с 2N хлороводородна киселина (5 ml). Органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хертан/етер, 95:5) и се получава
I нитроестерът 6 (0,063 g, 0,26 mmol, 52 %) като безцветна ί течност;5н (400 MHz, CDCI3): 4,65 (2Н, [AB]q), 4,15 (2Н, q), 2,65
I (2Н, (AB]q), 1,2-1,95 (ЗНД,и ш, 13Н);5С (400 MHz,CDCl3): 171,28, ! 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88, 40,19, 40,09, 27,64, 14,26.
Синтез на съединения 7А и 7В
Нитроестерът 6 (0,063 g,0,26 mmol) в метанол (10 ml) се разклаща над каталитични количество никелов гъбест катализатор ф под атмосфера от водород (50 Psi, 30°С) в продължение на 12 h. Сместа се филтрира и разтворителят се изпарява под намалено налягане като се получава смес от лактам 7А и аминоестер 7В (0,051 g) във вид на бяло, твърдо вещество. То се използва без понататъшно пречистване и охарактеризиране.
Синтез на съединение 8
7А и 7В (0,051 g) се разтварят в солна киселина (2 ml от 6N разтвор) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. След охлаждане, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава киселината като бяло, твърдо вещество. То се прекристализира като се използва етилацетат/метанол и се получава чист 8 (0,046 g, 0,21 mmol, 84 %); δΗ (400 MHz; D2O): 3,3 (2H, [AB]q), 2,7 (4H, [AB]q), 2, (2H, m), 1,35-1,85 (8H, m). 6C (400 MHz; D2O): 174,8, 47,50, 46,59, 44,28, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. m/z(ES+) 184 (M+H, 100 %).
Пример 8 (1а,ЗР,5а)(3-Аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-3ил)оцетна киселина хидрохлорид
Синтез на съединение(2)
Дибромид 1 (5,7 g, 22,3 mmol), етилцианоацетат (4,8 ml,
44,5 mmol) и калиев карбонат (6,15 g, 44,5 mmol) се разбъркват заедно в DMF (100 ml) в продължение на 48 h. Прибавя се разредена солна киселина (100 ml) и сместа се екстрахира с етер (3 х 100 ml). Обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан-етилацетат, 98:2) при което се получава цианоестерът 2 (4,3 g, 100 %) като 68:32 смес от диастереомери; Rf (хептанетилацетат 9:1) 0,28; vmax (филм)/ст‘1 2241 (CN), 1741 (С=О); Главен диастереомер: δΗ (400 MHz, CDCI3) 4,30 (2Н, q, J7,1, СО2СН2Ме), 2,98 (2Н, т), 2,56-2,22 (6Н, т), 1,70 (2Н, т), 1,35 (ЗН, t, J7,l,Me); Второстепенен диастереоизомер: δΗ (400 MHz, CDCI3)
4,26 (2H,q,J7,l, Me), 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,99 (2H, m),
1,33 (3H, t, J7,l, Me).
Синтез на съединение(3)
Цианоестерът 2 (0,76 g, 3,91 mmol), вода (0,14 ml, 7,82 mmol) и литиев хлорид (0,66 g, 15,6 mmol) се нагряват до 150°С в DMSO (40 ml) в продължение на 22 h. Сместа се оставя да се охлади, разрежда се с вода (150 ml) и се екстрахира с етер (3 х 50 ml). Обединените етерни фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (S1O2, хептан/етилацетат 95:5) при което се получава цианидът 3 (0,21 g, 44 %) като 60:40 смес от диастереомери; Rf (хептан-етилацетат 9:1) 0,44; утах(филм) cm’1 2238 (CN); Главен диастереомер : δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,97 (1Н, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H,m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m); Второстепенен диастереомер:бн (400 MHz; CDCI3) 3,13 (1H, m),
2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m).
Синтез на съединение (4)
Цианидът (3) (0,86 g, 7,1 mmol) в THF (30 ml) се прибавя на капки в продължение на 1 h към разбърквана смес от литиев хексаметилдисилазид (7,8 ml от 1М разтвор в THF, 7,8 mmol),в THF (40 ml), при -78°С под аргон. Сместа се оставя да се затопли до -40°С И се разбърква в продължение на 2 h. Сместа се охлажда до -78°С и се прибавя диметилалил бромид (1,3 ml, 10,6 mmol). Сместа се разбърква още 2 h при -78°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид (20 ml) и сместа се разрежда с етер (50 ml) и разредена солна киселина (30 ml). Водният слой се екстрахира допълнително с етер (2 х 50 ml) и обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът ке хроматографира (SiO2, хептан-етилацетат 98:2) при което се получава цианоалкенът 4 (0,96 g, 72 %) като безцветно масло. Rf (хептан-етилацетат 95:5) 0,38; vmax (филм) спГ 1 2230 (CN), 1673 (С=С); δΗ (400 MHz, CDC13) 5,27 (1Н, tt, J7,6,
1,3, CHCMe2), 2,89 (2H, m), 2,30-2,22 (4H, m), 2,10 (2H, d, J14,2), 1,94 (2H,m), 1,84-1,62 (2H, m), 1,65 (3H, s, Me), 1,55 (3H, s,Me); m/z (AP+)190 (M+H, 100 %).
Синтез на съединение (5)
Цианоалкенът 4 (0,96 g, 5,1 mmol) и натриев хидроксид (10,2 ml от 2,5 М разтвор в метанол, 25,5 mmol) се разбъркват заедно в дихлорометан (80 ml) при -78°С. През сместа се прекарва озон, която незабавно става оранжева. След 2 h сместа променя цвета си до зелен и разтворът се продухва с кислород в продължение на 5 min и след това с азот. Разбъркваната смес се разрежда с етер (100 ml) и вода (100 ml) и се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. Водният слой се екстрахира още с етер (2 х 50 ml) и обединените органични фракции се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (SiO2, хептан-етилацетат, 95:5) и се получава цианоестерът 5 (0,70 g, 71 %) като жълто масло; Rf (хептанетилацетат 8:2) 0,36. vmax (филм^ст'1 2233 (CN), 1740 (С=О); δΗ (400 MHz; CDCI3) 3,75 (ЗН, s, ОМе), 2,94 (2Н, т), 2,63 (2Н, s, СН2СО2Ме), 2,35-2,21 (4Н, т), 2,00 (2Н, т), 1,86 (2Н, т); m/z (АР+) 194 (М+Н, 95 %).
Синтез на съединение(6)
Цианоестерът 5 (0,81 g, 4,2 mmol) в метанол (100 ml) се разклаща над каталитично количество от никелов гъбест катализатор под атмосфера от азот (60 Psi, 30°С) в продължение на 6 часа. Сместа се филтрира и разтворителя се изпарява под намаленоп налягане и се получава лактамът 6 (0,64 g, 92 %) като бяло, твърдо BeniecTBO.vmax (филмът'1 1692 (С=О); δΗ (400 MHz; CDC13 5,52 (1Н, br s, NH), 3,54 (2H, s, CH2NH), 2,80 (2H, m) 2,26 (2H, m№, 2,16 (2H, s,CH2CO), 1,93 (2H, ddd, J13,4, 8,1, 2,4), 1,74 (2H, dd, J13,0,3,2) 1,64 (2H, m)
Синтез на (1а^,5а)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-
3-ил)оцетна киселина хидрохлорид
Лактамът 6 (0,64 g, 3,87 mmol) се разтваря в 1,4диоксан (4 ml) и солна киселина (16 ml от 6N разтвор) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане, сместа се разрежда с вода (20 ml) и се промива с дихлорометан (2x15 ml). Водния слой се изпарява под намалено налягане и се получава киселината 7 (0,67 g, 79 %) като бяло, твърдо вещество. Прекристализация като се използва етилацетат/метанол дава киселината 7 исключително (0,26 g).8H (400 MHz; d6-DMSO) 7,98 (2Н, br s, NH2), 3,13 (2H, s, CH2NH2),
2,70 (2H,s), 2,17-2,14 (4H, m), 1,85 (2H, dd, JI3,3, 8,0), 1,63 (2H, m), 1,55 (2H,dd, J12,9, 5,1); m/z (ES+) 184 (M+H, 100 %); LCMS (Prodigy Cl8, 50 mm x 4,6 mmid колона, 5-50 % ацетонитрил/вода) време на задържане= 2,40 min, 98 % чистота.
Следващите съединения са получени по един от горните методи:
(1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина,
(1 а,53)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (1 а,5 р)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина (1а,бР)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина (1а,7Р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина (1а^)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина (1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина (1 а,5 3)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина (1 а,бр)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина (1а,7Р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина (1а,За,5а)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3ил)оцетна киселина (1а,За,5а)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3ил)оцетна киселина (1 а,За,5а)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил) оцетна киселина (1а,6а,8а)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил) оцетна киселина (1 а,7а,9а)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил) оцетна киселина (1а,ЗР,5а)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил) оцетна киселина (1 а,3 З,5а)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил) оцетна киселина (1 а,3 Р,5а)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил) оцетна киселина (1 а,6а,8р)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил) оцетна киселина (1а,7а,9р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил) оцетна киселина ((1К,ЗК,6К)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина ((1К,38,6К)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина, ((18,38,68)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина ((18,ЗЙ.,68)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина (1К,31<,68)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина ((11<,38,68)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина ((18,38,61<)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина ((18,ЗЯ,6Я)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина ((ЗаК,51<,7а8)(5-Аминометилоктахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((3aR,5S, 7а8)(5-Аминометилостахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((За8,58,7аИ.)(5-Аминометилоктахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((3aS,5R,7aR)(5-AMHHOMeTHHOKTaxHnpOHHfleH-5-Hn) оцетна киселина ((2R,4aS,8aR)(2-AMHHOMeTmi7ieKaxHnpoHa(|)TaneH-2-Hn) оцетна киселина ((2S,4aS,8aR)(2-AMHHOMeTHnneKaxHflpoHa4)TaneH-2-HH) оцетна киселина ((2S,4aR,8aS)(2-AMHHOMeTHnfleKaxHflpoHa(j)TaneH-2-mi) оцетна киселина ((2R,4αR,8αS)(2-Aминoмeτилдeκaxидpoнaφτaлeн-2-ил) оцетна киселина ((2R,4aS,9aR)(2Аминометилдекахидробензоциклопентен-2-ил) оцетна киселина ((2S,4aS,9aR)(2Аминометилдекахидробензоциклохептен-2-ил) оцетна киселина ((2S,4aR,9aS)(2Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил) оцетна киселина ((2R,4aR,9aS)(2Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил) оцетна киселина ((lR,3R,6S)(3-AMHHOMeTHn6H4HKHo[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина ((1R,3S, 68)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина ((1S,3S, 6R)(3-AMHHOMeTHn6H4HKHo[4.1.0]xenT-3-Hn) оцетна киселина ((18,ЗК,6К)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил) оцетна киселина ((1К,ЗК,6К)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина (1К,38,61<)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина (18,38,68)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина ((18,31<,68)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил) оцетна киселина ((ЗаК,5К,7а1<)(5-Аминометилоктахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((ЗаК,58,7а!<)(5-Аминометилоктахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((За8,58,7а8)(5-Аминометилоктахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((За8,5К,7а8)(5-Аминометилоктахидроинден-5-ил) оцетна киселина ((2К,4аЯ,8аК)(2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина ((28,4а8,8а1<)(2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина ((28,4аК,8а8)(2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина ((2й.,4а8,8а8)(2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина ((2R,4aR,9aR)(2Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил) оцетна киселина
- 59 ((28,4а1<,9аК)(2-Аминометилбензоциклофептен-2-ил) оцетна киселина ((2S,4aS,9aS)(2Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил) оцетна киселина и (2R,4aS,9aS)(2Аминометилдекахидробензоциклофептен-2-ил) оцетна киселина.
Следващите методи се отнасят специално до получаването на (1а,За,5а)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-
ил) оцетна киселина
Метод 1
MeNO2, К2СО3
DMSO, 95°С
45%
Нитрометан се прибавя към ненаситен естер в разтворител като диметилсулфоксид или Ν,Ν-диметилформамид с основа като калиев карбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат, при температура от 0°С до 120°С. Този метод достига по-високи добиви на нитроестера и намалява добива на несвързан естер в сравнение с предишните пътища.
Метод 2А
a
NC
a) Алкилцианоацетат, например етилцианоацетат се прибавя към смес от циклопентанон с формула (1) в разтворител избран от толуен, бензен, ксилен или n-хептан към който се прибавя оцетна киселина и β-аланин или амониев ацетат или пиперидин. Сместа се разбърква при температура от 0°С до 150°С с отстраняване на водата чрез например използване на уловител на Dean-Stark или активирани молекулни сита, за да се получи алкен с формула (2);
b) Прибавяне на продукта от етап а) по-горе към смес от бензилмагнезиев хлорид или бензилмагнезиев бромид или бензилмагнезиев йодид в сух разтворител избран от тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, n-хептан, толуен, диетилов етер, или трет-бутил метил етер при температура от -100°С до 110°С за да се получи присъединителен продукт с формула (3);
c) Прибавяне на продукта от етап Ь) по- горе към смес от основа избрана от калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид или цезиев хидроксид в разтворител избран от етиленгликол, 2-метоксиетилов етер, 1,4-диоксан или диетиленгликол и разбъркване на сместа при температура от 25°C до 250°С за да се получи карбоксилната киселина с формула (4);
d) Прибавяне на продукта от етап с) по-горе към смес от йодометан в разтворител избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан към който се прибавя основа като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и се разбърква при температура от -40°С до 110°С при което се получава естерът с формула (5); или прибавяне на продукта от етап с) по-горе към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна киселина или солна киселина при температура в порядъка от 0°С до 100°С; или прибавяне на продукта от етап с) по-горе, към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен при температура от -40°С до 100°С или прибавяне на продукта от етап с) по-горе към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорометан или диетилов етер, при температура от -40°С до 40°С.
e) Прибавяне на продукта от етап d) по-горе, към смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил, към който се прибавя вода, натриев перйодат и рутениев(Ш) хлорид и се разбърква при температура от -40°С до 80°С при което се получава карбоксилната киселина с формула (6);
f) Прибавяне на продукта от етап е) по-горе, към смес от основа избрана от триетиламин или диизопропилетиламин и разтворител избран от толуен, бензен, ксилен, тетрахидрофуран, диетилов етер или n-хептан към който се прибавя дифенилфосфорилазид (DPPA) и разбаркване при температура от 0°С до 150°С при което се получава изоцианатът с формула (7); или прибавяне на продукта от етап е) по-горе, към етилхлороформиат или изобутилхлороформоиат и основа като триетиламин или диизопропиламин в тетрахидрофуран или ацетон или диетилов етер при температура от -40°С до 78°С последвано от прибавяне на натриев азид във вода и тетрахидрофуран или ацетон, последвано от прибавяне на толуен или бензен и нагряване под обратен хладник; и
g) Прибавяне на продукта от етап f) по-горе към разтворител избран от толуен, бензен, ксилен, или n-хептан към който се прибавя метанол или трет.-бутанол и се получава (8) и след това прибавяне на (8) към водна солна киселина в концентрация от 0,01 М до 12 М в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4-диоксан, оцетна киселина или вода и се получава аминокиселината (9); или прибавяне на продукта от етап f) по-горе в разтворител избран от толуен, бензен, ксилен, или пхептан, към който се прибавя бензилов алкохол за да се получи (8) и след това хидрогениране (8) над никел или паладий или платина, което дава лактам, който след това се хидролизира като се използва водна солна киселина при концентрация от 0,01 М до 12 М в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4диоксан, оцетна киселина или вода и се получава аминокиселината (9)
Метод 2В
a) Цианоестерът (2) се прибавя към алилмагнезиев хлорид или бромид или 2-бутенилмагнезиев хлорид в сух разтворител избран от тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, п-хептан, толуен, диетилов етер или трет-бутилметилетер при температура от -100°С до 110°С и се получава присъединителен продукт с формула (10).
b) Прибавяне на продукта от етап а) по-горе, към смес от основа избрана от калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид или цезиев хидроксид в разтворител избран от етиленгликол, 2-метоксиетилетер, 1,4-диоксан или диетиленгликол и разбъркване на сместа при температура от 25°С до 250°С за да се получи карбоксилната киселина с формула (11);
c) Прибавяне на продукта от етап Ь) по-горе, към смес от йодометан в разтворител избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан към който се прибавя основа като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и се разбърква при температура от -40°С до 110°С за да се получи естерът с формула (11); или прибавяне на продукта от етап Ь) по горе, към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна киселина или солна киселина при температура в порядъка ат 0°С до 100°С; или прибавяне на продукта от етап Ь) по-горе към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен при температура от -40°С до 100°С; или прибавяне на продукта от етап
Ь) по-горе към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорометан или диетилов етер при температура от -40°С до 40°С и
d) Прибавяне на продукта от етап с) по-горе към смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил към който се прибавят вода, натриев перйодат и рутениев (III) хлорид и се разбърква при температура от -40°С до 80°С за да се получи карбоксилната киселина с формула (6).
Метод 2С
a) Органометален реактив като виниллитиев или винилмагнезиев хлорид или бромид, в разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер, при температура от -100°С до 0°С се прибавя към цианоестера (2) и се получава (13);
b) Прибавяне на продукта от етап а) по-горе към смес от основа избрана от калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид или цезиев хидроксид в разтворител избран от етиленгликол, 2-метоксиетил етер, 1,4-диоксан или диетиленгликол и разбъркване на сместа при температура от 25°С до 250°С за да се получи карбоксилната киселина с формула (14);
c) Прибавяне на продукта от етап Ь) по-горе към смес от йодометан в разтворител избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан, към който се прибавя основа като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и се разбърква при температура от -40°С до 110°С за да се получи естерът с формула (15) или прибавяне на продукта от етап Ь) погоре към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна киселина или солна киселина при температура в порядъка от 0°С до 100°С или прибавяне на продукта от етап Ь) по-горе, към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен, при температура от -40°С до 100°С; или прибавяне на продукта от етап
Ь) по горе, към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорометан или диетилов етер при температури от -40°С до 40°С;
d) Продуктът от етап с) по-горе, се озонолизира в разтворител като хлороформ или дихлорометан или метанол, последвано от прибавяне на спиращо реакцията средство като трифенилфосфин или диметилсулфид при температура от -100°С до 0°С при което се получава (16);
е)Продуктът от от етап d) по-горе в разтворител като метанол или етанол взаимодейства с амониев разтвор или амонякгаз, последвано от редукция като се използва натриев борохидрид, натриев цианоборхидрид или натриев триацетоксиборохидрид или чрез редукция чрез хидрогениране в присъствието на катализатор като никел, паладий или платина при което се получава (17) и
f) Продуктът от етап е) по-горе се хидролизира като се използва водна солна киселина при концентрация от 0,01 М до 12 М в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4 диоксан, оцетна киселина или вода, при което се получава аминокиселината (9).
Метод 3
Sml2, НМРА t-BuOH, THF, -78°С
Ненаситения естер и бензил тиоизоцианат се разбърква в смес от разтворители приготвена от тетрахидрофуран, диетилов етер или 1,4-диоксан, координиращ разтворител като НМРА или DMPU и алкохол като трет.-бутанол със самариев дийодид при температура от -100°С до 0°С; полученият естер се хидрогенира в разтворител като метанол, етанол, етилацетат като се използва катализатор като никел, паладий, платина или родий при температура от 20°С до 100°С и се получава аминокиселината.
Метод 4А
с
a) Органометален реактив като виниллитиев или винилмагнезиев хлборид или бромид се смесва с диметилцинк, цинков хлорид, меден(1) йодид, меден (I) бромид диметилсулфиден комплекс или меден(1) цианид в присъствието на Люисова киселина като борентрифлуорид етерат или алуминиев хлорид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер при температура от -100°С до 0°С и се прибавя ненаситен естер (I) за да се получи присъединителен продукт (2);
b) Продуктът от етап а) по-горе се озонолизира в разтворител като хлороформ или дихлорометан или метанол последван от прибавяне на спиращо реакцията средство като трифенилфосфин или диметилсулфид при температура от -100°С до 0°С и се получава (3).
c) Продуктът от етап Ь) по-горе, в разтворител като метанол или етанол взаимодейства с амонячен разтвор или амоняк газ, последвано от редукция като се използва натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид или чрез редукция чрез хидрогениране в присъствието на катализатор като никел, паладий или платина, като се получава (4) и
d) Продуктът от етап с) по-горе се хидролизира като се използва водна солна киселина при концентрация от 0,01 М до 12
М в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4 диоксан, оцетна киселина или вода за да се получи аминокиселината (5).
Метод 4В
О
IU
R2 = e.g. Me, Bn, t-Bu
а) Органометален реактив като алилмагнезиев хлорид или бромид се смесва с диметилцинк, цинков хлорид, меден(1) йодид, меден(1)бромид диметилсулфиден комплекс или меден(1) цианид в присъствието на Люисова киселина като борен трифлуорид етерат или алуминиев хлорид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер при температура от -100°С до
0°С и се прибавя ненаситеният естер (1) като се получава присъединителен продукт (6); или органометален реактив като бензилмагнезиев хлорид или бромид се смесва с диметилцинк, цинков хлорид, меден (I) йодид, меден(1) бромид диметил сулфиден комплекс или меден(1) цианид в присъствието на Люисова киселина като борен трифлуорид етерат или алуминиев хлорид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер при температура от -100°С до 0°С и се прибавя ненаситения естер (1) за да се получи присъединителен продукт (7);
b Прибавяне на продукта от етап а) по-горе към смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил към който се прибавят вода, натриев перйодат и рутениев (III) хлорид и се разбърква при температура от -40°С до 80°С при което се получава карбокдилна киселина с формула (8);
c) Прибавяне на продукта от етап Ь) по-горе към смес от основа избрана от триетиламин или диизопропилетиламин и разтворител избран от толуен, бензен, ксилен, тетрахидрофуран, диетилов етер или n-хептан съм който се прибавя дифенилфосфорил азид (DPPA) и се разбърква при температура от 0°С до 150°С за да се получи изоцианата с формула (9); или прибавяне на продукта от етап Ь) към етилхлороформиат или изобутилхлороформиат и основа като триетиламин или диизопропиламин в тетрахидрофуран или ацетон или диетилов етер при температури от -40°С до 78°С, последвано от прибавяне на натриев азид във вода и тетрахидрофуран или ацетон, последвано от прибавяне на толуен или бензен и нагряване под обратен хладник;
d) Прибавяне на продукта от етап с) по-горе към разтворител избран от толуен, бензен, ксилен или n-хептан, към който се прибавя метанол или трет.-бутанол и се получава (10) и
след това прибавяне на (10) към водна солна киселина с концентрация 0,01 М до 12 М, в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4-диоксан, оцетна киселина или вода, за да се получи аминокиселината (5); или прибавяне на продукта от етап с) по-горе, към разтворител избран от толуен, бензен, ксилен или пхептан, към който се прибавя бензилов алкохол и се получава (10) и след това хидрогениране (10) над никел или паладий или платина, като се получава лактам, който след това се хидролизира, като се използва водна солна киселина в концентрация от 0,01 М до 12 М, в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4диоксан, оцетна киселина или вода, до получаване на аминокиселината (5).
Метод 5
а) Съединение (1) и калиев цианид или натриев цианид и вода и етанол или метанол се нагряват под обратен хладник заедно, с отстраняване на водата чрез например използване на уловител на Dean-Stark при което се получава (2);
Ь) Продуктът от етап а) се разбърква с етанол и толуен или бензен и разтворът се насища с газообразна солна киселина при температура от<30°С до 40°С и се получава (3);
с) Прод^рьт от етап Ь) по-горе се хидрогенира в метанол, етанол ^урлацетат, като се използва катализатор като никел, паладий, платина или родий при температура от 15°C до 60°С и се получава (4);
d) Продуктът от етап с) по-горе се хидролизира като се използва водна солна киселина в концентация от 0,01 М до 12 М, в присъствието или отсъствието на разтворител като 1,4-диоксан, оцетна киселина или вода и се получава аминокиселината (5).

Claims (16)

1. Съединение с формула или (СН2)П (СН2)п (СН2)П или (I) фармацевтично приемлива негова сол
Η2Ν СО2Н (IV) (СН2)П или пролекарство, където η е цяло число от
1 до 4.
2. Съединение съгласно претенция 1, където η е цяло число от 2 до 4.
3. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е съединение с формула (I)
4. Съединение съгласно претенция 1, избрано от: (1а,6а,8Р)(2-аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина; (2-аминометилоктахидроинден-2-ил) оцетна киселина; (2аминометилоктахидропентален-2-ил) оцетна киселина; (2аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина; (3аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил) оцетна киселина; (3 аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина; и (2аминометилокткахидроинден-2-ил)оцетна киселина.
5.Съединение съгласно претенция 1, избрано от: (1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил) оцетна киселина, (1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (1а,5Р)-(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина, (1а,бР)-(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1а,7Р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина (1а,5Р)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина, (1а,5р)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (1 а,5Р)(2-Аминометилоктохидропентален-2-ил)оцетна киселина, (1а,63)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1а,7Р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина, (1а,За,5а)(3-Аминометилбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина, (1а,За,5а)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил)оцетна киселина, (1 а,6а,8а)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1 а,7а,9а)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина, (1 α,3 Р,5а)(3-Аминометйлбицикло[3.1.0]хекс-3-ил)оцетна киселина, (1а,Зр,5а)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (1 а,3 3,5а)(2-Аминометилоктахидропентален-2-ил) оцетна киселина, (1 а,6а,8Р)(2-Аминометилоктахидроинден-2-ил)оцетна киселина, (1а,7а,9Р)(2-Аминометилдекахидроазулен-2-ил)оцетна киселина, (11<,ЗК,6К)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (11<,38,6В.)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, ((18,38,68)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, (18,31<,68)(3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, ((11<,ЗК,68)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((11<,38,68)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((18,38,6Я)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, (18,ЗК,61<)(3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((За1<,5К,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, ((За1<,58,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, ((За8,58,7а1<)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, (За8,5К,7аЯ)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, ((2И.,4а8,8аК)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина, ((28,4а8,8а1<)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((28,4а1<,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((2К,4а1<,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина, ((2К,4а8,9а]<)-2-Аминометилдекахидробензациклофептен-2ил)оцетна киселина, ((28,4а8,9а1<)-2-Аминометилдекахидробензациклофептен-2ил)оцетна киселина, ((28,4аК,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2ил)оцетна киселина, ((2К,4аК,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2ил)оцетна киселина ((1К,ЗК,68)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, ((1К,38,68)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, ((18,38,61<)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, ((18,ЗЯ,6К,5)-3-Аминометилбицикло[4.1.0]хепт-3-ил)оцетна киселина, ((1К,ЗЯ,6К)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((1К,ЗК,6К)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((18,38,68)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((18,31<,68,)-3-Аминометилбицикло[4.2.0]окт-3-ил)оцетна киселина, ((ЗаК,5К,7аЯ)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, ((ЗаК,58,7а!<)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, ((За8,58,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, (За8,51<,7а8)-5-Аминометилоктахидроинден-5-ил)оцетна киселина, ((2К,4аЯ,8аК)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил) оцетна киселина, ((28,4а8,8а1<)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((28,4аК,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, (21<,4а8,8а8)-2-Аминометилдекахидронафтален-2-ил)оцетна киселина, ((21<,4аК,9аК)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2ил)оцетна киселина, ((28,4аК,9а!<)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2ил)оцетна киселина, ((28,4а8,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2ил)оцетна киселина, и ((21<,4а8,9а8)-2-Аминометилдекахидробензоциклофептен-2ил)оцетна киселина.
6. Съединение съгласно претенция 1 наречено (1а,За,5а)(3-Аминометилбицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина.
7. Фармацевтичен състав, харастеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
8. Метод за лечение на епилепсия, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
9. Метод за лечение на синкопни атаки, хипокинезия и краниални разстройства, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
10. Метод за лечение на невродегенеративни разстройства , характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
11. Метод за лечение на депресия, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
12. Метод за лечение на безпокойство, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
13. Метод за лечение на паника, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
14. Метод за лечение на болка, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
15. Метод за лечение на невропатологични разстройства, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
16. Метод за лечение на предменструален синдром, характеризиращ се с това, че на бозайник нуждаещ се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
BG106719A 1999-10-20 2002-05-20 Бициклични аминокиселини като фармацевтични средства BG106719A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16072599P 1999-10-20 1999-10-20
PCT/US2000/028687 WO2001028978A1 (en) 1999-10-20 2000-10-17 Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106719A true BG106719A (bg) 2003-02-28

Family

ID=22578159

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106719A BG106719A (bg) 1999-10-20 2002-05-20 Бициклични аминокиселини като фармацевтични средства
BG108860A BG108860A (bg) 1999-10-20 2002-05-20 Бициклични аминокиселини, фармацевтичен състав натяхна база и използването им

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108860A BG108860A (bg) 1999-10-20 2002-05-20 Бициклични аминокиселини, фармацевтичен състав натяхна база и използването им

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6689906B1 (bg)
EP (2) EP1226110B1 (bg)
JP (2) JP3632191B2 (bg)
KR (2) KR100566462B1 (bg)
CN (1) CN1165518C (bg)
AP (2) AP2004003186A0 (bg)
AR (2) AR026087A1 (bg)
AT (2) ATE293590T1 (bg)
AU (2) AU778871B2 (bg)
BG (2) BG106719A (bg)
BR (1) BR0014972B1 (bg)
CA (1) CA2386297C (bg)
CO (1) CO5280060A1 (bg)
CR (1) CR6620A (bg)
CU (1) CU23112A3 (bg)
CZ (1) CZ295960B6 (bg)
DE (2) DE60034157T2 (bg)
DO (1) DOP2000000083A (bg)
DZ (1) DZ3197A1 (bg)
EA (1) EA005206B1 (bg)
EC (1) ECSP045393A (bg)
EE (1) EE200200211A (bg)
ES (2) ES2282785T3 (bg)
GE (1) GEP20043297B (bg)
GT (2) GT200000183A (bg)
HK (1) HK1049826B (bg)
HN (1) HN2000000224A (bg)
HR (2) HRP20020428B1 (bg)
HU (1) HUP0203325A3 (bg)
IL (3) IL149143A0 (bg)
IS (2) IS6348A (bg)
MA (1) MA26842A1 (bg)
MX (1) MXPA02003229A (bg)
MY (1) MY127678A (bg)
NO (2) NO20021780L (bg)
NZ (1) NZ517961A (bg)
OA (1) OA12070A (bg)
PA (1) PA8505201A1 (bg)
PE (1) PE20010740A1 (bg)
PL (1) PL354607A1 (bg)
PT (1) PT1226110E (bg)
SI (1) SI1226110T1 (bg)
SK (1) SK5232002A3 (bg)
SV (1) SV2001000188A (bg)
TR (2) TR200500221T2 (bg)
TW (2) TWI225855B (bg)
UA (1) UA72931C2 (bg)
WO (1) WO2001028978A1 (bg)
YU (2) YU29302A (bg)
ZA (1) ZA200202543B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
KR100785182B1 (ko) * 2000-06-26 2007-12-11 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 수면 장애를 위한 가바펜틴 유사체
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
EP1226820A1 (en) 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
CA2444053C (en) 2001-04-19 2008-06-17 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB2375109A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Process for preparing bicyclic amino acid
GB2375108A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Production of a bicycloheptanone
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (en) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
PL371944A1 (en) 2002-01-31 2005-07-11 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
IL162932A0 (en) * 2002-02-22 2005-11-20 Warner Lambert Co Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
PL375090A1 (en) * 2002-06-27 2005-11-14 Warner-Lambert Company Llc Method of treating attention deficit hyperactivity disorder
CA2494811A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7060727B2 (en) 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2505788A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
EP2657219B1 (en) 2007-09-28 2014-12-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediate for producing bicyclic y-amino acid derivative
WO2010110361A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 第一三共株式会社 二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法
HUE037046T2 (hu) 2011-06-08 2018-08-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Eljárás biciklusos vegyület elõállítására iminium són keresztül
ES2649968T3 (es) 2011-06-08 2018-01-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto bicíclico vía transposición de Claisen
CN103987687B (zh) 2011-12-15 2015-12-02 第一三共株式会社 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法
BR112014025158B1 (pt) 2012-04-10 2021-09-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir um composto
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
CN113045410A (zh) * 2021-03-29 2021-06-29 华东理工大学 一种双环降二萜类化合物及其合成基因及制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641129A (en) 1969-06-17 1972-02-08 Merck & Co Inc Antifibrinolytic compounds
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
GEP20094817B (en) 1997-10-27 2009-11-10 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1382118A (zh) 2002-11-27
DE60019628D1 (de) 2005-05-25
DE60034157D1 (de) 2007-05-10
ZA200202543B (en) 2003-09-23
US20040152779A1 (en) 2004-08-05
CN1165518C (zh) 2004-09-08
AR026087A1 (es) 2002-12-26
ES2237464T3 (es) 2005-08-01
YU29302A (sh) 2005-06-10
BR0014972B1 (pt) 2011-09-06
YU73004A (sh) 2005-11-28
WO2001028978A1 (en) 2001-04-26
EP1226110A1 (en) 2002-07-31
NO20043663L (no) 2002-04-16
CR6620A (es) 2004-02-02
NO20021780D0 (no) 2002-04-16
KR100566462B1 (ko) 2006-03-31
HRP20020428B1 (en) 2006-02-28
HN2000000224A (es) 2001-04-11
AU778871B2 (en) 2004-12-23
US6835751B2 (en) 2004-12-28
GEP20043297B (en) 2004-01-12
GT200000183A (es) 2000-10-19
CU23112A3 (es) 2006-02-27
ES2282785T3 (es) 2007-10-16
MXPA02003229A (es) 2002-09-30
JP2003512348A (ja) 2003-04-02
CA2386297C (en) 2010-02-09
JP3744928B2 (ja) 2006-02-15
IL164060A0 (en) 2005-12-18
GT200000183AA (es) 2005-06-17
PL354607A1 (en) 2004-01-26
NZ517961A (en) 2002-12-20
MA26842A1 (fr) 2004-12-20
ATE358116T1 (de) 2007-04-15
HK1049826A1 (en) 2003-05-30
SK5232002A3 (en) 2003-07-01
EA200200293A1 (ru) 2002-10-31
DZ3197A1 (fr) 2001-04-26
JP2005036009A (ja) 2005-02-10
TR200201094T2 (tr) 2002-09-23
ATE293590T1 (de) 2005-05-15
TW200505824A (en) 2005-02-16
CZ20021310A3 (cs) 2003-05-14
AP2004003186A0 (en) 2004-12-31
DE60034157T2 (de) 2007-12-13
HRP20020428A2 (en) 2005-02-28
OA12070A (en) 2003-11-10
AP2002002517A0 (en) 2002-06-30
IS6348A (is) 2002-04-17
IL149143A0 (en) 2002-11-10
SI1226110T1 (en) 2005-08-31
EP1506955B1 (en) 2007-03-28
AR045456A2 (es) 2005-10-26
JP3632191B2 (ja) 2005-03-23
UA72931C2 (uk) 2005-05-16
AU2005201268A1 (en) 2005-04-21
MY127678A (en) 2006-12-29
DOP2000000083A (es) 2002-03-30
NO20021780L (no) 2002-04-16
AU1092001A (en) 2001-04-30
EP1506955A1 (en) 2005-02-16
BG108860A (bg) 2006-03-31
CO5280060A1 (es) 2003-05-30
TWI225855B (en) 2005-01-01
KR100593349B1 (ko) 2006-06-26
HUP0203325A3 (en) 2003-12-29
CA2386297A1 (en) 2001-04-26
ECSP045393A (es) 2004-10-23
SV2001000188A (es) 2001-09-07
IS7497A (is) 2004-10-08
PE20010740A1 (es) 2001-07-27
US6689906B1 (en) 2004-02-10
KR20020040900A (ko) 2002-05-30
BR0014972A (pt) 2002-07-16
HUP0203325A2 (hu) 2003-02-28
EE200200211A (et) 2003-06-16
DE60019628T2 (de) 2006-01-19
CZ295960B6 (cs) 2005-12-14
IL149143A (en) 2007-02-11
TR200500221T2 (tr) 2005-03-21
EP1226110B1 (en) 2005-04-20
EA005206B1 (ru) 2004-12-30
PA8505201A1 (es) 2002-08-29
PT1226110E (pt) 2005-07-29
HRP20040709A2 (en) 2004-12-31
HK1049826B (zh) 2005-02-25
KR20060013701A (ko) 2006-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106719A (bg) Бициклични аминокиселини като фармацевтични средства
JP3756761B2 (ja) 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体
US6316638B1 (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
EP1180094B1 (en) Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20050250800A1 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
MXPA00009494A (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel