JP2005036009A - 医薬製剤としての2環式アミノ酸 - Google Patents
医薬製剤としての2環式アミノ酸 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005036009A JP2005036009A JP2004266488A JP2004266488A JP2005036009A JP 2005036009 A JP2005036009 A JP 2005036009A JP 2004266488 A JP2004266488 A JP 2004266488A JP 2004266488 A JP2004266488 A JP 2004266488A JP 2005036009 A JP2005036009 A JP 2005036009A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aminomethyl
- acetic acid
- mixture
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C[C@@]1(CC(O)=O)C[C@](CCC2)[C@]2C1 Chemical compound *C[C@@]1(CC(O)=O)C[C@](CCC2)[C@]2C1 0.000 description 1
- WYBDTOLKEKKRRM-OLQVQODUSA-N BrC[C@H]1[C@@H](CBr)CC1 Chemical compound BrC[C@H]1[C@@H](CBr)CC1 WYBDTOLKEKKRRM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- AWYMFBJJKFTCFO-KNVOCYPGSA-N C(C1)[C@H]2[C@@H]1CCC2 Chemical compound C(C1)[C@H]2[C@@H]1CCC2 AWYMFBJJKFTCFO-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- RMMJWMGRMIAVIA-GDNZZTSVSA-N CC(C)=CC[C@]1(C[C@H](CC2)[C@H]2C1)N Chemical compound CC(C)=CC[C@]1(C[C@H](CC2)[C@H]2C1)N RMMJWMGRMIAVIA-GDNZZTSVSA-N 0.000 description 1
- YGIPFSXIVJQGMH-UHFFFAOYSA-N CC1C2C(CC(O)=O)(CN)CCCC12 Chemical compound CC1C2C(CC(O)=O)(CN)CCCC12 YGIPFSXIVJQGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFJIYVEAQUWJK-UHFFFAOYSA-N CCC1C(CC(O)=O)(CN)CCC1C Chemical compound CCC1C(CC(O)=O)(CN)CCC1C MKFJIYVEAQUWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRMGHVJWDLQMY-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1(CC(CC2)C2C1)N)=O Chemical compound CCOC(C1(CC(CC2)C2C1)N)=O CBRMGHVJWDLQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXHWFZUKVMHES-DOFRTFSJSA-N CC[C@]1(CC(O)=O)C[C@H](CC2)[C@H]2C1 Chemical compound CC[C@]1(CC(O)=O)C[C@H](CC2)[C@H]2C1 PVXHWFZUKVMHES-DOFRTFSJSA-N 0.000 description 1
- LTQDOAWFBFXYMX-MBTKJCJQSA-N COC(C[C@]1(C[C@H](CC2)[C@H]2C1)N)=O Chemical compound COC(C[C@]1(C[C@H](CC2)[C@H]2C1)N)=O LTQDOAWFBFXYMX-MBTKJCJQSA-N 0.000 description 1
- KDDUFDYJWHTQCA-IUJZWZRDSA-N C[C@H](C1)C[C@@H](C2)[C@H]1C[C@]2(C1)C[N]2(CC2)C1=O Chemical compound C[C@H](C1)C[C@@H](C2)[C@H]1C[C@]2(C1)C[N]2(CC2)C1=O KDDUFDYJWHTQCA-IUJZWZRDSA-N 0.000 description 1
- HZROAXDCVPLQAB-UHFFFAOYSA-N NCC1(CC(O)=O)CC(C2)C2C1 Chemical compound NCC1(CC(O)=O)CC(C2)C2C1 HZROAXDCVPLQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUYMLXOFDNVRK-KNVOCYPGSA-N O=C1C[C@H](CCC2)[C@H]2C1 Chemical compound O=C1C[C@H](CCC2)[C@H]2C1 ZOUYMLXOFDNVRK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Description
化合物は下記式:
本発明の好ましい化合物はnが2〜4の整数である上記式I〜IVの化合物である。
その他の好ましい化合物は上記式Iの化合物である。
(1α,6α,8β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸;
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸;
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸;
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸;
(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸;
(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸;および、
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸
である。
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7α,9α)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7α,9β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
((1R,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((3αR,5R,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αR,5S,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5S,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5R,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
酸、
((2S,4αS,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((1R,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((3αR,5R,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αR,5S,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5S,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5R,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((2S,4αS,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−
イル)−酢酸、
((2S,4αR,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸
から選択されるものである。
最終製造物の製造において有用な中間体もまた本発明の範囲に包含される。
上記式I〜IVの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物は本発明に包含される。
てんかん、失神発作、運動低下症、頭部疾患、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、パニック、疼痛、神経病理学的疾患、睡眠障害および月経前症候群を治療するための薬剤としての本発明の化合物の使用方法も本発明の部分である。
この化学修飾された薬剤、即ちプロドラッグは、親化合物とは異なる薬物動態特性を有さなければならず、これにより粘膜上皮を通過する吸収を容易にし、塩の形成および/または溶解性を良好にし、全身安定性を改善(例えば血漿中半減期の延長のため)する。このような化学修飾としては以下のものが挙げられる。
体。エステル誘導体の場合は、エステルを知られた方法で薬剤分子のカルボン酸部分から誘導する。アミド誘導体の場合は、アミドを知られた方法で薬剤分子のカルボン酸部分またはアミン部分から誘導してよい。
2)特異的または非特異的なプロテイナーゼにより認識されるペプチド。ペプチドを知られた方法で薬剤分子のアミンまたはカルボン酸部分とのアミド結合の形成を介して薬剤分子にカップリングさせてよい。
3)プロドラッグ型または修飾プロドラッグ型の膜選択を介して作用部位に蓄積する誘導体。
4)1〜3の何れかの組合せ。
本発明の化合物の特定のものは1つ以上の不斉中心を有し、各不斉中心はR(D)配置およびS(L)配置として存在し得る。本発明は全てのエナンチオマーおよびエピマー型、並びに、その適切な混合物を包含する。例えば、実施例2の化合物は4種全ての可能な立体異性体の混合物である。実施例6の化合物は異性体の1つである。シクロヘキサン環の炭素原子中心の立体配置は、立体配置を定義できる場合は、上記化合物においてRまたはSであってよい。
本発明はまた神経変性性疾患に対する薬剤としての類似化合物の治療上の使用にも関する。
神経変性性疾患とは、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症である。
本発明はまた急性脳傷害と称される神経変性性疾患の治療も包含する。これらには限定するものではないが、卒中、頭部の外傷、および、窒息が包含される。
本発明は、一定範囲の症例において、例えば心臓バイパス手術の間、頭蓋内出血の症例において、周産期無酸素症において、心停止において、そして、てんかん状態において有用であると考えられる。
疼痛は急性および慢性の疼痛を指す。
急性の疼痛は通常は短時間持続性であり、交感神経系の活動亢進を伴う。例としては術後疼痛および異痛が挙げられる。
慢性の疼痛は通常は3〜6ヶ月持続する疼痛として定義され、体形成の疼痛および心因性の疼痛を含む。その他の疼痛は侵害受容性のものである。
その他の種類の疼痛としては、炎症性疼痛、変形性関節症の痛み、三叉神経痛、癌痛、糖尿病性神経障害、不穏下肢症候群、急性ヘルペス性およびヘルペス後の神経痛、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、痛風、幻肢、熱傷および他の形態の神経痛、神経障害性および特発性の疼痛症候群があげられる。
熟練した医師は、本発明の方法により投与を行う対象となる、患者が例えば卒中に罹患し易いか、その危険性があるか、罹患しているかという適切な状況を判断できる。
より行われるか、または神経心理学者が有効な評価尺度、例えばHamilton Depression Rating ScaleまたはBrief Psychiatric Rating Scaleを用いて行う。不眠症、集中困難、活力損失、無価値感および罪悪感のような抑うつ症を有する患者における気分の変化の程度を定量し、評価するために他の多くの尺度が開発されている。抑うつ症の診断並びに全ての精神病診断のための基準は、American Psychiatric Association出版(1994)のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第4版)、即ち、DSM-IV-Rマニュアルに収録されている。
本発明の化合物は、シナプス接合部における新生GABAの増大を介して抗痙攣作用を示すと考えられる。ガバペンチンが実際にシナプス接合部におけるGABA濃度またはGABAの有効性を増加させる場合、それはGABA類似物質と分類することができ、大脳機能を低下させるか抑制し、従って抑うつ症に至る機能を遅延させ、そしてそれに至る気分を低減すると考えられる。
また、本発明の化合物は、標準的な薬理学的操作法を用いて明らかにされるとおり、不安症およびパニックの治療においても有用であると考えられる。
カラゲナン誘発痛覚過敏
痛圧閾値は、麻酔計を用いてラット脚圧試験において評価した(Randall-Sellitto法:Randall L. O., Sellitto J.J.炎症組織における麻酔活性の評価方法(A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue), Arch. Int. Pharmacodyn. 1957; 4: 409-419)。試験日以前に本装置において雄性Sprague-Dawleyラット(70〜90g)を訓練した。圧は徐々に各ラットの後脚に与え、痛圧閾値は脚をひっこめるまでに要した圧(g)として評価した。250gのカットオフ点を用いて、脚への組織損傷を防止した。試験日に、2〜3回のベースライン評価を行った後、右後脚への足底内注射により2%カラゲナン100μLを投与した。痛圧閾値はカラゲナン投与後3時間に再度評価し、供試動物が痛覚過敏を示していることを確認した。供試動物にはガバペンチン(3〜300mg/kg,s.c.)、モルヒネ(3mg/kg,s.c.)または生理食塩水のいずれかをカラゲナン投与後3.5時間に投与し、カラゲナン投与後4、4.5および5時間に侵害受容閾値を測定した。
マウスの強直発作はセミカルバジド(750mg/kg)の皮下投与により誘発される。前肢の強直性伸展への待ち時間を記録する。セミカルバジド投与後、2時間以内に痙攣を起こさないマウスは全て、保護されているものとみなし、120分間の最大潜時評点を与える。
雄性Hooded Listerラット(200〜250g)は、Interfauna (Huntingdon, UK)から入手し、雄性TOマウス(20〜25g)はBantin and Kingman (Hull, UK)から入手する。この両方のけっ歯類はそれぞれ6匹の群で飼育する。Manchester University Medical School (Manchester, UK)で飼育された体重280〜360gの10匹のCommonマーモセット(Callithrix Jacchus)を雌雄一対として飼育する。動物は全て12時間の照明/消灯周期(7:00時に照明開始)の下に飼育し、飼料および水は自由摂取させる。
薬剤は、ラットとマーモセットでは1mg/kg、マウスは10ml/kgの容量で、試験開始前40分に腹腔内(IP)または皮下(SC)投与した。
マウス明暗箱
使用する装置は、上部が開口している長さ45cm、幅27cm、高さ27cmの箱であり、壁部上方20cmまで伸びる隔壁により小(2/5)領域および大(3/5)領域に区分されている(Costall B.等、マウス黒白箱探索:不安モデルとしての有効性確認(Exploration of
mice in a black and white box: validation as a model of anxiety), Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785)。
標準的な上昇型のX型迷路(Handley S.L.等., α−アドレノセプタ−アゴニストおよびアンタゴニストの「恐怖」動機挙動の迷路探索モデルにおける作用(Effects of alpha-adrenoceptor agonist and antagonists in a maze-exploration model of “fear"-motivated behavior)、Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5)を、前述の通り自動化した(Field等, ラット不安上昇X型迷路試験の自動化(Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety), Br. J. Pharmacol., 1991; 102(Suppl.): 304P)。動物をX型迷路の中心部に、オープンアーム部の1つに対面するように置く。不安緩解作用の評価のために、オープンアーム部の末端半分域上への侵入と滞在時間を5分の試験時間中評価する(Costall等,ラット不安緩解能評価のための上昇プラス型迷路の使用(Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat), Br. J. Pharmacol., 1989; 96(Suppl.): 312p)。
威嚇刺激(マーモセットケージから約0.5mはなれて起立したヒトが、マーモセットの眼球を凝視する)に対し供試動物が示す姿勢の総数を、2分間の試験時間中記録する。評点対象となる姿勢は、スリットの凝視、尾部の姿勢、ケージ/台座への嗅跡付与、立毛、撤退、背部屈曲とする。各動物とも試験日に2回、薬物投与前後に威嚇刺激に曝露する。2つの評点の差を、一元分散分析、次いでDunnettのt検定により分析する。全薬剤とも初回(対照)威嚇後、少なくとも2時間に皮下投与する。各化合物の投与前時間は40分とする。
ラットは操作レバーのあるチャンバーでレバーを押せば給餌されるように訓練されている。実験過程には、チャンバー内点灯をサインとする可変間隔の30秒に対する4回の4
分間未懲罰期間とチャンバー内消灯をサインとする固定比5(脚部ショックと同時に給餌)に対する3回の3分間懲罰期間を交互に設ける。脚部ショックの程度は、未懲罰応答と比較して応答が約80〜90%抑制されるように各ラットについて調節する。訓練期間にはラットに生理食塩水ビヒクルを与える。
全ての操作は、Parke‐Davis Animal Use Committeeにより許可されたプロトコルの下、NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに準拠して実施した。3〜4週齢の雄性DBA/2マウスをJackson Laboratories, Bar Harbour, Maineより入手した。抗痙攣試験直前に、マウスを鋼鉄製棒材から懸垂させた4インチ角の金属網上に乗せた。角をゆっくり180度まで反転させ、マウスを30秒間観察した。金属網から墜落したマウスは全て運動失調と見なした(Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., “(マウスにおける運動機能障害の迅速な測定のための新しい装置(A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice)", Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6(3): 351-3)。マウスを上蓋中央に高周波スピーカー(直径4cm)を備えた閉鎖されたアクリルプラスチック製チャンバー(高さ21cm、直径約30cm)に入れた。音響信号発生器(Protek B‐810型)を使用して、10msecごとに一回8kHz〜16kHzの周波数で直線的にスイープする連続正弦曲線発信音を発生させた。刺激中の平均の音圧レベル(SPL)は、チャンバーの床で約100dBであった。マウスをチャンバー内に入れ、1分間馴化させた。ビヒクル投与群のDBA/2マウスは音響刺激(強直性伸展が起こるまで、または、最大60秒間与えた)に応答し、その特徴は粗暴な走行の後に間代性の発作が起き、後に強直性伸展が起き、最後に呼吸が停止し、それらのマウスの80%以上が死に至るという発作の過程であった。ビヒクル投与マウスでは、呼吸停止に至る発作の全過程は約15〜20秒間継続した。薬剤投与群およびビヒクル投与群における全ての発作期の発生率を記録し、強直性の発作の発生度を用いてプロビット分析により抗痙攣ED50を計算した(Litchfield J.T., Wilcoxon F. “用量作用実験を評価するための簡単な方法(A simplified method for evaluating dose‐effect experiments)", J. Pharmacol., 1949; 96: 99-113)。マウスは各用量点において一回のみ試験した。DBA/2マウスの群(n=5〜10/用量)を経口投与後2時間(予め測定された最高作用時間)に音響誘発発作応答試験に付した。本試験における薬剤は全て、蒸留水に溶解し、10ml/kg体重の容量で胃管栄養法により投与した。不溶の化合物は1%カルボキシメチルセルロースに懸濁する。用量は活性薬剤部分の重量として表示する。
本発明の化合物はまた躁病の急性または慢性、単発または再発の鬱病の治療においても有用であることが期待される。さらにまた両極性疾患を治療および/または防止するためにも有用であることが期待される(米国特許5,510,381号)。
しても機能し得る。
散剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物としての微粉砕固体である。
錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。
液体形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液または水プロピレングリコ‐ル溶液を包含する。非経腸注射用には、液体製剤はポリエチレングリコールの水溶液中に溶液として製剤できる。
経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより製造できる。
医薬組成物は、好ましくは単位投与形態である。このような形態においては、活性成分適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与形態は、パッケージされた製剤、個別の量の製剤の入ったパッケージ、例えば、小包装した錠剤、カプセル剤、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤である。更にまた、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることもでき、また、パッケージされた形態の適当な数の上記何れかであることができる。
治療用には、本発明の薬学的方法で用いる化合物は、一日当たり約0.01mg〜約100mg/kgの初回用量で投与する。約0.01mg〜約100mg/kgの一日当たり用量が好ましい。しかしながら、用量は患者の必要性、治療対象となる症状の重症度、および使用する化合物により変化する。特定の状況のための適切な用量の決定は、当業者の知るとおりである。一般的には、該化合物の最適用量よりも少量の用量で治療を開始する。その後、状況下での最適作用が得られるまで用量を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所望により、一日に渡って少しずつ投与することが好都合である。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する意図は無
い。
水素化ナトリウム(0.11mg、2.7ミリモル)をTHF(5mL)とともにアルゴン下0℃で撹拌した。ホスホノ酢酸トリエチル(0.5mL)を滴加し、溶液を10分間撹拌した。THF(5mL)中のケトン(0.37g、7.7ミリモル)を撹拌しながら滴加し、室温に戻した。18時間後、反応混合物を水(80mL)とジエチルエーテル(3×20mL)の間に分離した。溶媒を真空下に除去し、得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAC 19:1)により精製した。エステル0.34g(62%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)(400 MHz): 1.05-1.29(9H, m, 環プロトン+CH3), 1.76-1.78(2H, m, 環プロトン), 1.87-1.97(2H, m, 環プロトン), 2.0-2.16(2H, m, 環プロトン), 2.51-2.56(1H, dd, J=5.7, 27.5Hz, 環プロトン), 3.12-3.18(1H, dd, J=5.4, 18.8Hz, 環プロトン), 4.12-4.20(2H, m, CH2), 5.77(1H, s, CH)。MS(ES+) m/e 209[M+H]+ 100%。
エステル(0.34g、1.63ミリモル)をアルゴン下に撹拌しながら、THF(5mL)に溶解した。ニトロメタン(0.25mL)を添加し、反応混合物を60℃に加熱した。TBAF(2.3mL)を熱溶液に1時間かけて滴加し、4時間撹拌した。反応混合物を2N HClとジエチルエーテルの間に分配し、ジエチルエーテル層をブラインで洗浄した。溶媒を真空下に除去し、得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAC、19:1)により精製し、無色の油状物として生成物0.264g(60%)を得た。
1H NMR(CDCl3)(400 MHz): δ 0.97-1.30(11H, m, 環プロトン+CH3), 1.73-1.95(6H, m
, 2×CH+4 環プロトン), 2.5(1H, d, J=16.6Hz, CH2CO2Et), 2.7(1H, d, J=16.6Hz, CH2CO2Et), 4.12-4.18(2H, m, CH2), 4.49-4.51(1H, d, J=11.5Hz, CH2NO2), 4.73-4.75(1H, d, J=11.5Hz, CH2NO2)。
ニトロエステル(0.24g、0.9ミリモル)をニッケルスポンジとともにメタノール中に溶解した。反応混合物を15時間50psi、30℃で水素化した。反応混合物をセライトと通して濾過し、溶媒を真空下に除去し、黄色の固体として生成物0.18g(85%)を得た。この生成物はラクタムとアミノエステルの混合物であった。
アミノエステルを6N HCL(5mL)とジオキサン(2.5mL)中に溶解し、4時間還流温度に加熱した。溶液をジクロロメタン(3×5mL)で洗浄し、水性の画分を真空下に蒸発させ、無色の固体として生成物0.196g(99%)を得た。
1H NMR(DMSO)(400 MHz): δ 0.86-1.04(2H,m), 1.08-1.17(6H,m), 1.60-1.78(6H,m), 2.35-2.39(1H, d, J=16Hz, CH2CO2H), 2.46(1H, m, CH2CO2H), 2.83-2.87(1H, d, J=13Hz,
CH2NH2), 2.97-3.00(1H, d, J=13Hz, CH2NH2), 7.91(2H, bs, NH2)。MS(ES+) m/e 212[M+H]+ 100%。
HPLC、Prodigy C18カラム、5%メタノール/アセトニトリル。保持時間=3.00分、純度99%。
水素化ナトリウム(0.6g、14.5ミリモル)をアルゴン下0℃でTHF(50mL)とともに撹拌した。ホスホノ酢酸トリエチル(2.9mL)を滴加し、溶液を10分間撹拌した。THF(10mL)中のケトン(1.8g、14.5ミリモル)を撹拌しながら滴加し、
室温に戻した。18時間後、反応混合物を水(250mL)とジエチルエーテル(3×50mL)の間に分離した。溶媒を真空下に除去し、得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAC 19:1)により精製した。得られたエステル1.95g(69%)は無色の油状物であった。
1H NMR(CDCl3)(400 MHz): δ 1.14-1.19(2H, m, CH2), 1.25-1.29(3H, m, CH3), 1.55-1.79(4H, m, 2×CH2), 2.03-2.10(4H, m, 2×CH2), 2.45-2.55(1H, dd, CH), 3.05-3.15(1H, dd, CH), 4.12-4.17(2H, q, J=7.3, 14.4Hz, COCH2), 5.76(1H, m, CH)。
エステル(1.9g、10ミリモル)をアルゴン下に撹拌しながらTHF(15mL)中に溶解した。ニトロメタン(1.4mL)を添加し、反応混合物を60℃に加熱した。TBAF(14mL)を熱溶液に1時間かけて滴加し、5時間撹拌した。反応混合物を2N HClとジエチルエーテルの間に分離し、次にエーテル層をブラインで洗浄した。ジエチルエーテルを真空下に除去し、得られた橙色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAC、19:1)により精製し、無色の油状物として生成物1.59g(64%)を得た。
1H NMR(CDCl3)(400 MHz): δ 1.14-1.31(7H, m, CH3+環プロトン), 1.64-1.72(5H, m,
環プロトン), 1.03-1.09(1H, m, 環プロトン), 2.00-2.05(2H, m, 環プロトン), 2.57-2.61(1H, d, J=16.4Hz, CH2CO2Et), 2.71-2.75(1H, d, J=16.4Hz, CH2CO2Et), 4.12-4.18(2H, q, J=7.1, 14.2Hz, OCH2CH3), 4.56-4.59(1H, d, J=11.5Hz, CH2NO2), 4.77-4.80(1H, d, J=11.5Hz, CH2NO2)。
IR(ニート) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030cm-。
ニトロエステル(1.59g、5.9ミリモル)をニッケルスポンジとともにメタノール(40mL)中に溶解した。反応混合物を5時間50psi、30℃で水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下に除去し、オフホワイトの固体としてラクタム1.08g(97%)を得た。
1H NMR(CDCl3)(400 MHz): δ 1.08-1.11(2H, m, 環プロトン), 1.23-1.28(2H, m, 環プロトン, 1.62-1.68(4H, m), 1.82-1.89(2H, m), 2.00-2.06(2H, m), 2.30-2.40(2H, m, CH2CO), 3.29-3.30(2H, M, CH2NH), 5.45(1H, bs, NH)。
MS(ES+) m/e 180[M+H]+ 3%, 359[2M+H]+ 21%, 381[2M+Na]+ 100%。
ラクタムを6N HCl(20mL)とジオキサン(8mL)中に溶解し、4時間還流温度に加熱した。溶液をジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、水性の画分を真空下に蒸発させ、無色の固体として生成物0.65g(84%)を得た。
1H NMR(DMSO)(400 MHz): δ 1.0-1.18(4H, m, 環プロトン), 1.52-1.72(6H, m, 環プロトン, 1.95-2.02(2H, m, 環プロトン), 2.33-2.67(2H, m, CH2CO2H), 2.90-2.94(1H, d, J=12.9Hz, CH2NH2), 3.00-3.03(1H, d, J=12.7Hz, CH2NH2), 7.94(2H, bs, NH2)。
MS(ES+) m/e 198[M+H]+ 100%。
LCMS(ELSD) Prodigy ODS3 50mm×2mm カラム、5%〜50%MeCN/H2O。保持時間=2.30分、質量測定値=198。純度100%。
THF(25ml)中のNaH(0.45g、11.3ミリモル)の懸濁液にアルゴン下0℃でホスホノ酢酸トリエチル(2.3mL、11.6ミリモル)をゆっくり(約10分間かけて)、次いで化合物5(2×3mL THF中の1.29g、10.4ミリモル)を添加した。反応混合物を室温に戻し、4時間撹拌放置し、その後、水(100mL)で希釈し、エーテル(2×200mL)で抽出し、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。カラムクロマトグラフィー(9:1 ヘプタン/酢酸エチル)で無色の油状物として生成物1.75g、86%を得た。
IR(薄膜)(cm-1) ν=2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040。
IR NMR(CDCl3): δ 5.72(1H, m), 4.14(2H, q, J=7.2), 3.02-2.92(1H, m), 2.72-2.54(3H, m), 2.52-2.42(1H, m), 2.28-2.20(1H, m), 1.85-1.31(6H, m), 1.27(3H, t, J=7.2)。
m/z AP+ 195(MI+1) 100%。
THF(22mL)中の化合物6(2.75g、22.2ミリモル)の溶液にTBAF(24mL、24.0ミリモル)、次いでニトロメタン(4.4mL、8.14ミリモル)を添加した。反応混合物を4.75時間加熱し(オイルバス60℃)、その後酢酸エチル(100mL)に希釈し、2M HCl(30mL)、次いで飽和ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(9:1 ヘプタン/酢酸エチル)で無色の油状物として生成物0.73g、20%を得た。生成物は1H NMRによりジアステレオマー9:1混合物であることがわかった。
1H NMR(CDCl3): δ 4.67(1H, s), 4.60(1H, s), 4.15(2H, q, J=7.2), 4.14(2H, q, 7.2), 2.58(2H, s), 2.49(2H, s), 2.12-2.0(2H+2H, m), 1.63-1.49(4H+4H, m), 1.44-1.36(2H+2H, m), 1.28(3H, t, J=7.2), 1.27(3H, t, J=7), 1.16-1.04(2H+2H, m)。
メタノール(100mL)中の化合物7(0.88g、3.45ミリモル)をニケッルスポ
ンジ触媒で30℃、圧力56psiで水素化し、これを5時間放置した。使用する前にニッケルスポンジ触媒を最初は水、次にメタノールで数回洗浄した。水素化が完了した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、得られた溶液を真空下に濃縮し、黄色の固体0.62g、80%を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 5.43(1H, brs), 3.15(2H, s), 2.56-2.44(3H, m), 1.99(2H, dd, J=12.6, 8.2), 1.64-1.50(2H, m), 1.44-1.34(3H, m), 1.22-1.14(2H, m)。
m/z ES+ 226(MI+1) 100%。
ジオキサン(10mL)と6M HCl(30mL)中の化合物8(0.61g、2.7ミリモル)を4時間還流温度(オイルバス100℃)に加熱した。冷却後、反応化合物を水(40mL)で希釈し、反応化合物をジクロロメタン(3×40mL)で洗浄し、真空下に濃縮し、6:1比のジアステレオマーとして白色結晶性生成物を得た。生成物を酢酸エチル/メタノールから2回再結晶化し、ジアステレオマー10:1混合物を得た。
m/z ES+ 198(MI+1) 100%。
1H NMR(D2O): δ 3.03(2H, s), 2.50-2.36(4H, m), 1.84(2H, dd, J=12.8), 1.41(4H, s), 1.26(2H, s), 1.02(2H, m)。
インデン−2−オン(1.0g、7.6ミリモル)、エチレングリコール(0.43mL、7.6ミリモル)、およびp−トルエンスルホン酸を6時間ベンゼン(40mL)中でDean-Starkトラップを使用して還流した。混合物を放冷し、次に酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(60mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、97:3)し、無色の油状物としてアセタール1(1.14g、85%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、8:2)0.36。
νmax(フィルム)/cm-1 1483, 1331, 1291, 1105; δH(400 MHz; CDCl3): 7.19-7.14(4H, m, Ph), 4.02(4H, s, 2×CH2CO2), 3.18(4H, s, 2×CH2O)。
エタノール(50mL)中のアセタール1(0.5g、2.84ミリモル)を16時間水素雰囲気(70psi、50℃)下に5%ロジウム/アルミナ触媒量上で振とうした。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、無色の油状物としてアセタール2(0.51g、99
%)を得た。
νmax(フィルム)/cm-1 2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; δH(400 MHz; CDCl3):
3.89-3.86(4H, m, 2×CH2O), 2.10-2.00(2H, m), 1.88(2H, dd, J=13.9, 7.6), 1.81(2H, dd, J=13.7, 7.0), 1.56-1.26(6H, m)。
アセタール2(1.01g、5.54ミリモル)を24時間2N塩酸(10mL)とアセトン(10mL)の混合物中で撹拌した。その後、tlcによれば開始アセタールの完全な消費が確認された。炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)を添加し、混合物をエーテル(3×25mL)で抽出した。合わせたエーテル画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン/エーテル、95:5)し、無色の油状物としてケトン3(0.75g、97%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、8:2)0.42。
νmax(フィルム)/cm-1 1743(C=O); δH(400 MHz; CDCl3): 2.37-2.28(2H, m), 2.20(2H, dd, J=18.5, 7.5), 2.12(2H, dd, J=18.7, 6.3), 1.65-1.24(10H, m)。
ホスホノ酢酸トリエチル(1.13ml、5.70ミリモル)をアルゴン下0℃でTHF(15mL)中の水素化ナトリウム(60%油中懸濁液0.22g、5.43ミリモル)の撹拌懸濁液に滴加した。20分後、THF(6mL)中のケトン3(0.75g、5.43ミリモル)を滴加した。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。水(5mL)を添加し、混合物をエーテル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、95:5)し、無色の油状物としてエステル4(0.81g、72%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、8:2)0.66。
νmax(フィルム)/cm-1 1715(C=O), 1652(C=C); δH(400 MHz; CDCl3): 5.80(1H, 5重線, J=2.2, CHCO2Et), 4.15(2H, q, J=7.1, CO2CH2Me), 2.79(1H, dd, J=19.5, 8.1), 2.69(1H, ddt, J=19.8, 7.3, 2.3), 2.47(1H, dd, J=17.3, 7.2), 2.34(1H, ddt, J=17.3, 5.6, 1.8), 2.14(1H, m), 2.02(1H, m), 1.60-1.22(8H, m); m/z (ES+) 209(M+H, 57%), 455(2M+K, 67)。
エステル4(0.45g、2.16ミリモル)、ニトロメタン(0.24mL、4.31ミリモル)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M溶液3.10ミリモル、3.10ミリモル)を4時間THF中に65℃で加熱した。混合物を放冷し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、希塩酸(15mL)で酸性化した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、98:2)し、黄色の油状物としてニトロ−エステル5および6(0.35g、60%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、9:1)0.28。
νmax(フィルム)/cm-1 1732(C=O), 1547(NO2), 1375(NO2); 主異性体5: δH(400 MHz;
CDCl3): 4.61(2H, s, CH2NO2), 4.15(2H, q, J=7.2, OCH2Me), 2.70(2H, s, CH2CO2Et),
2.06(2H, m), 1.81(2H, dd, J=13.9, 7.1), 1.56(2H, dd, J=13.1, 6.8), 1.51-1.22(8H, m), 1.28(3H, t, J=7.2)。
メタノール(30mL)中の化合物5および6の混合物(0.81g、3.01ミリモル)を12時間水素雰囲気(50psi、30℃)下に触媒量のニッケルスポンジ触媒上で振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色固体としてアミノエステル7および8の9:1混合物(0.42g、72%)を得た。
νmax(フィルム)/cm-1 3214(NH), 1706(C=O); 主異性体7: δH(400 MHz; CDCl3): 5.57(1H, brs, NH), 3.20(2H, s, CH2NH), 2.36(2H, s, CH2CO), 2.04-1.94(2H, m), 1.77(2H, dd, J=13.2, 7.0), 1.62(2H, dd, J=13.4, 6.7), 1.60-1.20(8H, m); m/z (ES+) 387(2M+H, 97%)。
(1α,6α,8α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸塩酸塩
化合物7と8の混合物(0.42g、2.17ミリモル)を1,4−ジオキサン(8mL)と塩酸(6N溶液20mL)中に溶解し、混合物を6時間還流した。冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。水層を減圧下に蒸発させ、白色固体として酸9および10の9:1混合物(0.43g、79%)を得た。酢酸エチル/メタノールを使用して再結晶化し、酸9のみを得た。(0.27g)
δH(400 MHz; d6-DMSO): 12.3(1H, brs, CO2H), 7.94(2H, brs, NH2), 2.90(2H, s, CH2NH2), 2.52(2H, s, CH2CO2H), 1.97(2H, brs), 1.65(2H, dd, J=13.5, 6.7), 1.54-1.20(10H, m); m/z (ES+) 212(M+H, 100%); (元素分析値: C12H21NO2・1HCl・0.5 H2Oとして;
測定値: C, 56.4; H, 8.74; N, 5.43 理論値: C, 56.1; H, 9.03; N, 5.45%);
LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid カラム、5%〜50%アセトニトリル/水)、保持時間=1.53分、純度98%。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液5.1mL、12.75ミリモル)をアルゴン下−78℃でTHF(20mL)とHMPA(2mL)中のニトロメタン(0.34mL、6.3ミリモル)の撹拌混合物に滴加した。混合物を−60℃に戻し、1時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、化合物3(0.79g、5.73ミリモル)を添加した。混合物を−60℃に戻し、さらに2時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム飽和溶液(5mL)を添加してクエンチングした。室温に加温した後、希塩酸(10mL)とエーテル(30mL)を添加した。有機層を分離し、水層をさらにエーテル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、95:5)し、白色固体としてニトロ−アルコール1(0.50g、43%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、9:1)0.14。
νmax(CH2Cl2)/cm-1 3424(OH), 1548(NO2), 1379(NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 4.45(
2H, s, CH2NO2), 3.26(1H, s, OH), 2.04-1.95(2H, m), 1.85-1.80(4H, m), 1.64-1.24(8H, m)。
化合物1(0.50g、2.49ミリモル)と濃硫酸(1滴)の混合物を5分間無水酢酸(1mL)中で50℃に加熱した。混合物を放冷し、次にエーテル(100mL)と水(50mL)の間に分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させ、無色の油状物としてニトロ−アセテート2(0.49g、82%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、9:1)0.44。
νmax(フィルム)/cm-1 1739(C=O), 1551(NO2), 1375(NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 4.88(2H, s, CH2NO2), 2.38-2.00(8H, m), 2.07(3H, s, MeCO), 1.62-1.32(6H, m)。
メタノール(3mL)中のカリウムメトキシド(0.15g、2.04ミリモル)を0℃でメタノール(5mL)中の化合物2(0.49g、2.04ミリモル)の撹拌溶液に滴加した。10分後、混合物をエーテル(100mL)と水(50mL)の間に分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン/エーテル、98:2)し、淡黄色の油状物としてニトロ−アルケン3(0.21g、57%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、8:2)0.54。
νmax(フィルム)/cm-1 1643(C=C), 1509(NO2), 1342(NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 7.12(1H, 5重線, J=2.0, CHNO2), 3.01(1H, ddt, J=20.5, 8.0, 2.1), 2.90(1H, ddt, J=20.5, 7.3, 2.1), 2.54(1H, ddt, J=17.8, 7.1, 2.0), 2.43(1H, ddt, J=17.7, 5.6, 1.9), 2.21(1H, m), 2.12(1H, m), 1.60-1.24(8H, m)。
THF(2mL)中の酢酸エチル(0.12mL、1.22ミリモル)を窒素下−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液1.22mL、1.22ミリモル)の撹拌溶液に滴加した。20分後、THF(1mL)中の化合物3(0.21g、1.16ミリモル)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム飽和溶液(3mL)を添加してクエンチングし、室温に戻した。混合物をエーテル(20mL)で希釈し、希塩酸(15mL)を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル(2×10mL)でさらに抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、99:1)し、無色の液体としてニトロ−エステル4(0.13g、41%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、9:1)0.32。
νmax(フィルム)/cm-1 1731(C=O), 1547(NO2), 1375(NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 4.73(2H, s, CH2NO2), 4.14(2H, q, J=7.1, CO2CH2Me), 2.58(2H, s, CH2CO2Et), 2.07(2H,
m), 1.71-1.66(4H, m), 1.60-1.24(8H, m), 1.26(3H, t, J=7.2, CO2CH2Me); m/z (ES+)
270(M+H, 100%)。
メタノール(40mL)中の化合物4(0.122g、0.45ミリモル)を6時間水素雰囲気(60Psi、30℃)下に触媒量のニッケルスポンジ触媒上で振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色固体としてアミノ−エステル5(0.084g、96%)を得た。
νmax(フィルム)/cm-1 3228(NH), 1665(C=O); δH(400 MHz; CDCl3): 5.49(1H, brs, NH), 3.34(2H, s, CH2NH), 2.25(2H, s, CH2CO), 2.10-1.98(2H, m), 1.77(2H, dd, J=13.2, 7.1), 1.65(2H, dd, J=13.2, 6.8), 1.62-1.20(8H, m)。
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸5(0.083g、0.43ミリモル)を1,4−ジオキサン(2mL)と塩酸(6N溶液8mL)中に溶解し、混合物を5時間還流した。冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。水層を減圧下に蒸発させ、白色固体として酸6(0.097g、91%)を得た。これを酢酸エチル/メタノールを使用して再結晶化し、純粋な化合物10(0.057g)を得た。
δH(400 MHz; d6-DMSO): 7.90(2H, brs, NH2), 3.02(2H, s, CH2NH2), 2.43(2H, s, CH2CO2H), 2.00(2H, brs), 1.53-1.24(12H, m); m/z (ES+) 212(M+H, 100%);
LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid カラム、5%〜50%アセトニトリル/水)、保持時間=1.12分、純度100%。
水素化リチウムアルミニウム(エーテル中の1M溶液69.4mL、69.4ミリモル)をアルゴン下0℃でTHF(60mL)中のシス−シクロブタン−1,2−ジカルボン酸(5g、34.7ミリモル)の撹拌溶液に滴加した。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(2.7mL)、水酸化ナトリウム溶液(15% w/v溶液2.7mL)、および水(8.1mL)を慎重に添加してクエンチングした。混合物を15分撹拌し、沈殿を濾過により除去した。溶媒を減圧下に蒸発させ、無色の油状物としてアルコール1を得た。(4.0g、98%)
δH(400 MHz; CDCl3): 3.85(2H, m), 3.6(2H, m), 3.2(2H, s), 2.7(2H, m), 2(2H, m); 1.55(2H, m); δC(400 MHz; CDCl3): 63.15, 37.83, 20.40。
塩化メシル(6.2mL、79.1ミリモル)をアルゴン下−40℃でジクロロメタン(1
50mL)中の化合物1(4.0g、34.4ミリモル)の撹拌溶液に滴加した。次にトリエチルアミン(12.0mL、86.0ミリモル)を滴加し、混合物をゆっくり室温に戻した。16時間撹拌した後、混合物に希塩酸(50mL)を添加してクエンチングした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、6:4)し、白色固体としてメシレート2(6.1g、73%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、1:1)0.18。
δH(400 MHz; CDCl3): 4.3(4H, m), 3.05(6H, s), 2.9(2H, m), 2.2(2H, m), 1.8(2H, m); δC(400 MHz; CDCl3): 69.51, 37.45, 35.28, 21.09。
無水臭化リチウム(10.6g、121.8ミリモル)をアルゴン下にアセトン(50mL)中の化合物2(5.95g、24.4ミリモル)の撹拌混合物に添加し、混合物を2時間還流した。冷却後、アセトンを減圧下に蒸発させ、残存物をエーテル(50mL)に溶解し、水(50mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、95:5)し、橙色の液体として二臭化物3(5.36g、86%)を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル、8:2)0.82。
δH(400 MHz; CDCl3): 3.6(2H, m), 3.45(2H, m), 2.85(2H, m), 2.1(2H, m), 1.7(2H,
m); δC(400 MHz; CDCl3): 39.70, 33.79, 23.95。
テトラヒドロフラン(22mL)中の水素化カリウム(1.58g、39.5ミリモル)(予めペンタンで3回洗浄)の冷却(0℃)懸濁液にアルゴン雰囲気下に1時間かけてテトラヒドロフラン(3mL)中のメチルメチルチオメチルスルホキシド(1.36mL、13.04ミリモル、予め3時間分子ふるい上で乾燥)を添加した。さらに30分間撹拌した後、THF(2mL)中の化合物3(3.17g、13.1ミリモル)の溶液を1時間かけて0℃で添加した。次に反応混合物を室温に戻し一夜撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液(6mL、25%)を添加してクエンチングした。10分後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残存物をエーテル(20mL)に溶解し、9N硫酸(0.05mL)を添加した。30分間撹拌後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。エーテル層を分離し、5mLに濃縮した。亜硫酸水素ナトリウム(1.5g)飽和溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。層を分離した。エーテル層をさらに30分間亜硫酸水素ナトリウム(0.5g)飽和溶液とともに撹拌した。層を分離し、収集された水層を水酸化ナトリウム水溶液(5mL、20%)で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥(MgSO4)し、減圧下に蒸発させ、黄色の液体として化合物4を得た。(0.16g、11%)
δH(400 MHz; CDCl3): 3.0(2H, m), 2.15-2.45(6H, m), 1.65(2H, m)。
ホスホノ酢酸トリエチル(0.32mL、1.61ミリモル)をアルゴン下0℃でTHF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中の60%懸濁液0.059g、1.47ミリモル)の撹拌懸濁液に滴加した。20分後、THF(1mL)中のケトン4(0.16g、1.45ミリモル)を滴加した。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、95:5)し、無色の油状物としてエステル5(0.166g、0.92モル、64%)を得た。
δH(400 MHz; CDCl3): 5.9(1H, s), 4.2(2H, q), 3.15(1H, d), 2.9(1H, m), 2.8(1H, m); 2.65(2H, m), 2.3(1H, d), 2.15(2H, m), 1.5(2H, m), 1.3(3H, t); δC(400 MHz; CDCl3): 169.51, 166.98, 113.37, 59.62, 43.23, 38.79, 38.45, 36.20, 25.62, 24.95,
14.44。
エステル5(0.152g、0.84ミリモル)、ニトロメタン(0.092mL、1.7ミリモル)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M溶液1.03mL)を4時間THF(1mL)中に65℃で加熱した。混合物を放冷し、エーテル(30mL)で希釈し、2N塩酸(5mL)で酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/エーテル、95:5)し、無色の液体としてニトロ−エステル6(0.085g、0.35モル、41%)を得た。
δH(400 MHz; CDCl3): 4.4(2H, s), 4.15(2H, q), 2.75(2H, bs), 2.7(2H, s), 2.3(2H, m); 2.1(2H, m), 1.65(4H, m), 1.15(3H, t); δC(400 MHz; CDCl3): 171.48, 79.68, 60.52, 50.10, 44.15, 41.06, 37.36, 25.76, 14.28。
メタノール(10mL)中のニトロ−エステル6(0.076g、0.31モル)を12時間水素雰囲気(50Psi、30℃)下に触媒量のニッケルスポンジ触媒上で振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色固体としてラクタム7Aとアミノエステル7Bの混合物(0.05g)を得た。さらなる精製および解析なしにこれを使用した。
化合物7Aおよび7B(0.05g)を塩酸(6N溶液2mL)に溶解し、混合物を4時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色固体として酸を得た。これを酢酸エチル/メタノールを使用して再結晶化し、純粋な化合物8(0.0045g、0.2ミリモル、64%)を得た。
δH(400 MHz; D2O): 3(2H, s), 2.85(4H, m+s), 2.35(2H, m), 2.1(2H, m), 1.75(4H,
m); δC(400 MHz; D2O): 167.5, 46.64, 43.89, 42.03, 40.89, 36.08, 23.91。m/z (ES+) 184(M+H, 100%)。
水素化リチウムアルミニウム(エーテル1M溶液134.8mL、134.8ミリモル)をアルゴン下0℃でTHF(120mL)中のシス−シクロブタン−1,2−ジカルボン酸(9.71g、67.39ミリモル)の撹拌溶液を滴加した。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(5.2mL)、水酸化ナトリウム溶液(15% w/v溶液5.2mL)、および水(15.7mL)を慎重に添加してクエンチングした。混合物を15分間撹拌し、沈殿を濾過により除去した。溶媒を減圧下に蒸発させ、淡黄色の油状物としてアルコール1を得た。(6.73g、57.64ミリモル、85%)
δH(400 MHz; CDCl3): 3.85(2H, m), 3.6(2H, m), 2.9(2H, s), 2.7(2H, m), 2(2H, m); 1.55(2H, m)。
塩化メシル(29.3mL、373.8ミリモル)をアルゴン下−40℃でジクロロメタン(500mL)中の化合物1(8.85g、75.8ミリモル)の撹拌溶液に滴加した。次にトリエチルアミン(63.4mL、454.4ミリモル)を滴加し、混合物をゆっくり室温に戻した。16時間撹拌した後、混合物に希塩酸(100mL)を添加してクエンチングした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、6:4)し、白色固体としてメシレート2(15.89g、58.3モル、77%)を得た。
δH(400 MHz; CDCl3): 3.0(6H, m), 2.6(2H, m), 2.05(2H, m), 1.8(2H, m)。
無水臭化リチウム(25g、287.3ミリモル)をアルゴン下アセトン(150mL)中の化合物2(15.84g、57.4ミリモル)の撹拌混合物に添加し、混合物を2時間還流した。冷却後、アセトンを減圧下に蒸発させ、残存物をエーテル(100mL)に溶解し、水(100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させ、橙色の液体として二臭化物3(13.5g、55.8ミリモル、97%)を得た。
δH(400 MHz; CDCl3): 3.5(4H, m), 2.45(2H, m), 2.05(2H, m), 1.6(2H, m)。
THF(15mL)中の水素化カリウム(1.08g、27ミリモル)(予めペンタンで3回洗浄)の冷却(0℃)懸濁液にアルゴン雰囲気下にTHF(2mL)中のメチルメチルチオメチルスルホキシド(0.93mL、8.92ミリモル、予め分子ふるい上で3時間乾燥)の溶液を1時間かけて添加した。さらに30分撹拌した後、THF(1mL)中の化合物3(2.16g、8.93ミリモル)の溶液を1時間かけて0℃で添加した。次に反応混合物を室温に戻し、一夜撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液(6mL、25%)を添加してクエンチングした。10分後固体を濾過して濾液を濃縮した。残存物をエーテル(20mL)に溶解し、9N硫酸(0.03mL)を添加した。30時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。エーテル層を分離し、5mLに濃縮した。亜硫酸水素ナトリウム(1.5g)飽和溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。層を分離した。エーテル層をさらに30分間亜硫酸水素ナトリウム(0.5g)飽和溶液とともに撹拌した。層を分離し、収集した水層を水酸化ナトリウム水溶液(5mL、20%)で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させ、黄色の液体として化合物4を得た。(0.141g、15%)
δH(400 MHz; CDCl3): 2.25(4H, m), 2.0(4H, m), 1.7(2H, m)。
ホスホノ酢酸トリエチル(0.28mL、1.41ミリモル)をアルゴン下0℃でTHF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中の60%懸濁液0.052g、1.29ミリモル)の撹拌懸濁液に滴加した。20分後、THF(1mL)中のケトン4(0.141g、1.28ミリモル)を滴加した。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。水(5mL)を添加し、混合物を抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル、95:5)し、無色の液体としてエステル5(0.092g、0.51モル、40%)を得た。
δH(400 MHz; CDCl3): 5.85(1H, s), 4.1(2H, q), 3.1(1H, d.d), 2.45(1H, d.d), 2.2(2H, m), 1.75(2H, m), 1.4(2H, m), 1.25(3H, t); δC(400 MHz; CDCl3): 170.53, 166.57, 115.13, 59.62, 47.06, 45.69, 39.89, 37.24, 28.52, 28.17, 14.44。
エステル5(0.09g、0.5ミリモル)、ニトロメタン(0.055mL、1.02ミリモル)、およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M溶液0.61mL、0.61ミリモル)を4時間THF(1mL)中に65℃で加熱した。混合物を放冷し、エーテル(30mL)で希釈し、2N塩酸(5mL)で酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/エーテル、95:5)し、無色の液体としてニトロ−エステル6(0.063g、0.26モル、52%)を得た。
δH(400 MHz; CDCl3): 4.65(2H, [AB]q), 4.15(2H, q), 2.65(2H, [AB]q), 1.2-1.95(3H, tおよびm, 13H); δC(400 MHz; CDCl3): 171.28, 82.42, 60.56, 49.97, 45.80, 45.32, 42.88, 40.19, 40.09, 27.64, 14.26。
メタノール(10mL)中のニトロ−エステル6(0.063g、0.26ミリモル)を12時間水素雰囲気(50Psi、30℃)下に触媒量のニッケルスポンジ触媒上で振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体としてラクタム7Aとアミノ−エステル7Bの混合物(0.051g)を得た。さらなる精製および解析をせずにこれを使用した。
化合物7Aおよび7B(0.051g)を塩酸(6N溶液2mL)に溶解し、混合物を4時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色固体として酸を得た。これを酢酸エチル/メタノールを使用して再結晶化し、純粋な生成物8(0.046g、0.21ミリモル、81%)を得た。
δH(400 MHz; D2O): 3.3(2H, [AB]q), 2.7(2H, [AB]q), 2(2H, m), 1.35-1.85(8H, m);
δC(400 MHz; D2O): 174.8, 47.50, 46.59, 44.28, 43.61, 41.64, 38.37, 38.09, 25.88。m/z (ES+) 184(M+H, 100%)。
二臭化物1(5.7g、22.3ミリモル)、シアノ酢酸エチル(4.8mL、44.5ミリモル)および炭酸カリウム(6.15g、44.5ミリモル)を48時間DMF(100mL)中でともに撹拌した。希塩酸(100mL)を添加し、混合物をエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−酢酸エチル、98:2)し、ジアステレオマーの68:32混合物としてシアノエステル2(4.3g、100%)を得た。Rf(ヘプタン−酢酸エチル、9:1)0.28。
νmax(フィルム)/cm-1 2241(CN), 1741(C=O); 主ジアステレオマー: δH(400 MHz; CDCl3) 4.30(2H, q, J 7.1, CO2CH2Me), 2.98(2H, m), 2.56-2.22(6H, m), 1.70(2H, m), 1.35(3H, t, J 7.1, Me); 副ジアステレオマー: δH(400 MHz; CDCl3) 4.26(2H, q, J 7.1, CO2CH2Me); 3.05(2H, m), 2.56-2.22(6H, m), 1.99(2H, m), 1.33(3H, t, J 7.1, Me)。
シアノエステル2(0.76g、3.91ミリモル)、水(0.14mL、7.82ミリモル)および塩化リチウム(0.66g、15.6ミリモル)を22時間DMSO(40mL)中に150℃で加熱した。混合物を放冷し、水(150mL)で希釈し、エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせたエーテル画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−酢酸エチル、95:5)し、ジアステレオマーの60:40混合物としてシアニド3(0.21g、44%)を得た。Rf(ヘプタン−酢酸エチル、9:1)0.44。
νmax(フィルム)/cm-1 2238(CN); 主ジアステレオマー: δH(400 MHz; CDCl3) 2.97(1H, m), 2.87(2H, m), 2.32-2.18(2H, m), 2.10-1.96(3H, m), 1.92-1.78(2H, m), 1.48-1.38(1H, m); 副ジアステレオマー: δH(400 MHz; CDCl3) 3.13(1H, m), 2.87(2H, m), 2.32-2.18(2H, m), 2.10-1.96(3H, m), 1.92-1.78(2H, m), 1.48-1.38(1H, m)。
THF(30mL)中のシアニド3(0.86g、7.1ミリモル)をアルゴン下−78℃でTHF(40mL)中のリチウムヘキサメチルジシラジド(THF中の1M溶液7.8mL、7.8ミリモル)の撹拌混合物に1時間かけて滴加した。混合物を−40℃に戻し、2時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、臭化ジメチルアリル(1.3mL、10.6ミリモル)を添加した。混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、次に一夜室温に戻した。塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を添加し、混合物をエーテル(50mL)と希塩酸(30mL)で希釈した。水層をエーテル(2×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−酢酸エチル、98:2)し、無色の油状物としてシアノアルケン4(0.96g、72%)を得た。Rf(ヘプタン−酢酸エチル、95:5)0.38。
νmax(フィルム)/cm-1 2230(CN), 1673(C=C); δH(400 MHz; CDCl3) 5.27(1H, tt, J 7.6, 1.3, CHCMe2), 2.89(2H, m), 2.30-2.22(4H, m), 2.10(2H, d, J 14.2), 1.94(2H, m), 1.84-1.62(2H, m), 1.65(3H, s, Me), 1.55(3H, s, Me); m/z (AP+) 190(M+H, 100%)。
シアノアルケン4(0.96g、5.1ミリモル)と水酸化ナトリウム(メタノール中の2.5M溶液10.2mL、25.5ミリモル)を−78℃でジクロロメタン(80mL)中にともに撹拌した。混合物にオゾンを通すと急速に橙色化した。2時間後、混合物は緑色に変わり、その溶液を5分間酸素、次いで窒素でパージした。撹拌混合物をエーテル(100mL)と水(100mL)で希釈し、一夜室温に戻した。水層をエーテル(2×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−酢酸エチル、95:5)し、黄色の油状物としてシアノエステル5(0.70g、71%)を得た。Rf(ヘプタン−酢酸エチル、8:2)0.36。
νmax(フィルム)/cm-1 2233(CN), 1740(C=O); δH(400 MHz; CDCl3) 3.75(3H, s, OMe), 2.94(2H, m), 2.63(2H, s, CH2CO2Me), 2.35-2.21(4H, m), 2.00(2H, m), 1.86(2H, m); m/z (AP+) 194(M+H, 95%)。
メタノール(100mL)中のシアノエステル5(0.81g、4.2ミリモル)を6時間水素雰囲気(60Psi、30℃)下に触媒量のニッケルスポンジ触媒上で振とうした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色固体としてラクタム6(0.64g、92%)を得た。
νmax(フィルム)/cm-1 1692(C=O); δH(400 MHz; CDCl3) 5.52(1H, brs, NH), 3.54(2H, s, CH2NH), 2.80(2H, m), 2.26(2H, m), 2.16(2H, s, CH2CO), 1.93(2H, ddd, J 13.4, 8.1, 2.4), 1.74(2H, dd, J 13.0, 3.2), 1.64(2H, m)。
ラクタム6(0.64g、3.87ミリモル)を1,4−ジオキサン(4mL)と塩酸(6N溶液16mL)中に溶解し、混合物を6時間還流した。冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。水層を減圧下に蒸発させ、白色固体として酸7(0.67g、79%)を得た。酢酸エチル/メタノールを使用して再結晶化し、酸7のみを得た。(0.26g)
δH(400 MHz; d6-DMSO) 7.98(2H, brs, NH2), 3.13(2H, s, CH2NH2), 2.70(2H, s), 2.
17-2.14(4H, m), 1.85(2H, dd, J 13.3, 8.0), 1.63(2H, m), 1.55(2H, dd, J 12.9, 5.1); m/z (ES+) 184(M+H, 100%);
LCMS(Prodigy C18, 50mm×4.6mmid カラム、5%〜50%アセトニトリル/水)、保持時間=2.40分、純度98%。
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7α,9α)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7α,9β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
((1R,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((3αR,5R,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αR,5S,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5S,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5R,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((2S,4αS,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((1R,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((3αR,5R,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αR,5S,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5S,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5R,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((2R,4αR,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン2−イル)−酢酸
方法1
b)上記工程a)の製造物を−100℃から110℃の温度でテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、n−ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、またはt−ブチルメチルエーテルから選択される乾燥溶媒中の塩化ベンジルマグネシウムまたは臭化ベンジルマグネシウムまたはヨウ化ベンジルマグネシウムの混合物に添加し、式(3)の付加生成物を製造する。
d)上記工程c)の製造物をジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、または1,4−ジオキサンから選択される溶媒中のヨードメタンの混合物に添加し、これに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチルアミン、または1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)のような塩基を添加し、−40℃から110℃の温度で撹拌し、式(5)のエステルを製造する。または、上記工程c)の製造物を0℃から100℃の範囲の温度でメタノールと硫酸または塩酸のような濃酸との混合物に添加する。または、上記工程c)の製造物を−40℃から100℃の温度でベンゼンまたはトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンおよびメタノールに添加する。または、上記工程c)の製造物を−40℃から40℃の温度でベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、またはジエチルエーテルのような溶媒中のジアゾメタンに添加する。
f)上記工程e)の製造物をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基とトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはn−ヘプタンから選択される溶媒の混合物に添加し、これにジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を添加し、0℃から150℃の温度で撹拌し、式(7)のイソシアネートを得るか;または、上記工程e)の製造物を−40℃から78℃の温度でテトラヒドロフランまたはアセトンまたはジエチルエーテル中のエチルクロロホルメートまたはイソブチルクロロホルメートとトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基に添加し、次いで水中のアジ化ナトリウムおよびテトラヒドロフランまたはアセトンを添加し、次いでトルエンまたはベンゼンを添加し、還流する。および
g)上記工程f)の製造物をトルエン、ベンゼン、キシレンまたはn−ヘプタンから選択される溶媒に添加し、これにメタノールまたはt−ブタノールを添加して化合物(8)とし、次に化合物(8)を1,4−ジオキサン、酢酸または水のような溶媒の存在下または非存在下で0.01Mから12Mの濃度の塩酸水溶液に添加し、アミノ酸(9)を得るか;または、上記工程f)の製造物をトルエン、ベンゼン、キシレン、またはn−ヘプタンから選択される溶媒に添加し、これにベンジルアルコールを添加して化合物(8)とし、次に化合物(8)をニッケルまたはパラジウムまたは白金上で水素化し、次に得られたラクタムを1,4−ジオキサン、酢酸または水のような溶媒の存在下または非存在下で0.01Mから12Mの濃度の塩酸水溶液を使用して加水分解し、アミノ酸(9)を製造する。
b)上記工程a)の製造物をエチレングリコール、2−メトキシエチルエーテル、1,4−ジオキサン、またはジエチレングリコールから選択される溶媒中の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化セシウムから選択される塩基の混合物に添加し、混合物を25℃から250℃の温度で撹拌し、式(11)のカルボン酸を製造する。
または、上記工程b)の製造物を0℃から100℃の範囲の温度でメタノールと硫酸または塩酸のような濃酸の混合物に添加するか;または、上記工程b)の製造物を−40℃から100℃の温度でベンゼンまたはトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに添加するか;または、上記工程b)の製造物を−40℃から40℃の温度でベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、またはジエチルエーテルのような溶媒中のジアゾメタンに添加する工程;および
d)上記工程c)の製造物を四塩化炭素または酢酸エチルとアセトニトリルの混合物に添加し、これに水、過ヨウ素酸ナトリウム、および塩化ルテニウム(III)を添加し、−40℃から80℃の温度で撹拌し、式(6)のカルボン酸を製造する。
b)上記工程a)の製造物をエチレングリコール、2−メトキシエチルエーテル、1,4−ジオキサン、またはジエチレングリコールから選択される溶媒中の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化セシウムから選択される塩基の混合物に添加し、その混合物を25℃から250℃で撹拌し、式(14)のカルボン酸を製造する。
e)メタノールまたはエタノールのような溶媒中の上記工程d)の製造物をアンモニア溶液またはアンモニアガスと反応させ、次いでナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、またはトリアセトキシボロハイドライドを使用して還元し、あるいはニッケル、パラジウム、または白金のような触媒の存在下で水素化により還元し、化合物(17)を製造する。および
f)上記工程e)の製造物を1,4−ジオキサン、酢酸、または水のような溶媒の存在下または非存在下で0.01Mから12Mの濃度の塩酸水溶液を使用して加水分解し、アミノ酸(9)を製造する。
b)上記工程a)の製造物をクロロホルムまたはジクロロメタンまたはメタノールのような溶媒中でオゾン分解し、次いでトリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドの
ようなクエンチング剤を−100℃から0℃の温度で添加し、化合物(3)を製造する。
d)上記工程c)の製造物を1,4−ジオキサン、酢酸、または水のような溶媒の存在下または非存在下で0.01Mから12Mの濃度の塩酸水溶液を使用して加水分解し、アミノ酸(5)を製造する。
c)上記工程b)の製造物をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基とトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはn−ヘプタンから選択される溶媒の混合物に添加し、これにジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を添加し、0℃から150℃の温度で撹拌し、式(9)のイソシア
ネートを得るか;または、上記工程b)の製造物に−40℃から78℃の温度でテトラヒドロフランまたはアセトンまたはジエチルエーテル中のエチルクロロホルメートまたはイソブチルクロロホルメートとトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基に添加し、次いで水中のアジ化ナトリウムとテトラヒドロフランまたはアセトンを添加し、次いでトルエンまたはベンゼンを添加し、還流する。
b)工程a)の製造物をエタノールおよびトルエンまたはベンゼンとともに撹拌し、溶液を−30℃から40℃の温度で塩化水素ガスで飽和し、化合物(3)を製造する。
c)上記工程b)の製造物を15℃から60℃の温度でニッケル、パラジウム、白金、ロジウムのような触媒を使用してメタノール、エタノールまたは酢酸エチル中で水素化し、化合物(4)を製造する。
d)上記工程c)の製造物を1,4−ジオキサン、酢酸、または水のような溶媒の存在下または非存在下で0.01Mから12Mの濃度の塩酸水溶液を使用して加水分解し、アミノ酸(5)を製造する。
Claims (16)
- nが2〜4の整数である請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
- 化合物が式Iの化合物である請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
- 化合物が、
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、および
(1α,6α,8β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。 - 薬剤として使用するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
- 請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
- てんかん治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 失神発作、運動低下症および頭部疾患の治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 神経変性性疾患治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 抑鬱症治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 不安症治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- パニック治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 疼痛治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 疼痛が神経障害性疼痛である請求項13に記載の使用。
- 神経病理学的疾患の治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 月経前症候群の治療用薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩の使用。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16072599P | 1999-10-20 | 1999-10-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001531783A Division JP3632191B2 (ja) | 1999-10-20 | 2000-10-17 | 医薬製剤としての2環式アミノ酸 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005036009A true JP2005036009A (ja) | 2005-02-10 |
JP2005036009A5 JP2005036009A5 (ja) | 2005-09-08 |
JP3744928B2 JP3744928B2 (ja) | 2006-02-15 |
Family
ID=22578159
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001531783A Expired - Fee Related JP3632191B2 (ja) | 1999-10-20 | 2000-10-17 | 医薬製剤としての2環式アミノ酸 |
JP2004266488A Expired - Fee Related JP3744928B2 (ja) | 1999-10-20 | 2004-09-14 | 医薬製剤としての2環式アミノ酸 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001531783A Expired - Fee Related JP3632191B2 (ja) | 1999-10-20 | 2000-10-17 | 医薬製剤としての2環式アミノ酸 |
Country Status (50)
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
WO2002000209A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Warner-Lambert Company | Gabapentin analogues for sleep disorders |
US6620829B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-09-16 | Warner-Lambert Company | Method of treating noninflammatory cartilage damage |
EP1226820A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Warner-Lambert Company | Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders |
OA12504A (en) | 2001-04-19 | 2006-05-29 | Warner Lambert Co | Fused bicyclic or tricyclic amino acids. |
GB2375109A (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-06 | Warner Lambert Co | Process for preparing bicyclic amino acid |
GB2375108A (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-06 | Warner Lambert Co | Production of a bicycloheptanone |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
MXPA03011566A (es) * | 2001-06-11 | 2004-10-28 | Xenoport Inc | Formas de dosificacion de profarmacos de analogos de gaba administrados oralmente que tienen toxicidad reducida. |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
MXPA04004105A (es) * | 2002-01-31 | 2004-11-29 | Warner Lambert Co | Metodo de tratamiento de tinnitus. |
JP2005523281A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-08-04 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | アルファ−2−デルタリガンドとシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤との組合せ |
AU2003239752A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Warner-Lambert Company Llc | Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder |
US7419981B2 (en) | 2002-08-15 | 2008-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor |
GB0219024D0 (en) * | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Pfizer Ltd | Synergistic combinations |
EP1545491A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-06-29 | Pfizer Limited | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
US7018818B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids |
GB0223072D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Pfizer Ltd | Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives |
WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
ES2341240T3 (es) | 2002-12-13 | 2010-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior. |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
RU2353358C2 (ru) | 2002-12-13 | 2009-04-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Производные прегабалина для лечения приливов |
KR100828218B1 (ko) | 2003-09-12 | 2008-05-07 | 화이자 인코포레이티드 | 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물 |
WO2006092692A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain |
AR061728A1 (es) * | 2006-06-30 | 2008-09-17 | Pfizer Prod Inc | Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1 |
CN101600458A (zh) | 2006-12-22 | 2009-12-09 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗 |
ES2433890T3 (es) | 2007-09-28 | 2013-12-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de aminoácido bicíclico |
KR101674700B1 (ko) | 2009-03-26 | 2016-11-09 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법 |
WO2012169475A1 (ja) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | 第一三共株式会社 | クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法 |
EP2719676B1 (en) | 2011-06-08 | 2017-12-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing bicyclic compound via iminium salt |
KR101944575B1 (ko) | 2011-12-15 | 2019-04-17 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법 |
CN104245951B (zh) | 2012-04-10 | 2018-08-24 | 第一三共株式会社 | 使用酶对二环化合物光学拆分的方法 |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
TWI635071B (zh) | 2013-07-08 | 2018-09-11 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二環γ-胺基酸衍生物及其製造方法 |
WO2018166855A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Basf Se | Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles |
CN113045410A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-06-29 | 华东理工大学 | 一种双环降二萜类化合物及其合成基因及制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641129A (en) | 1969-06-17 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antifibrinolytic compounds |
US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PL199794B1 (pl) | 1997-10-27 | 2008-10-31 | Warner Lambert Co | Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów |
-
2000
- 2000-10-05 HN HN2000000224A patent/HN2000000224A/es unknown
- 2000-10-06 SV SV2000000188A patent/SV2001000188A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 CA CA2386297A patent/CA2386297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 EP EP04027485A patent/EP1506955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 AU AU10920/01A patent/AU778871B2/en not_active Ceased
- 2000-10-17 EE EEP200200211A patent/EE200200211A/xx unknown
- 2000-10-17 ES ES04027485T patent/ES2282785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 YU YU73004A patent/YU73004A/sh unknown
- 2000-10-17 US US10/130,023 patent/US6689906B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 CN CNB008145644A patent/CN1165518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 PL PL00354607A patent/PL354607A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 DZ DZ003197A patent/DZ3197A1/xx active
- 2000-10-17 SK SK523-2002A patent/SK5232002A3/sk unknown
- 2000-10-17 AT AT04027485T patent/ATE358116T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 EP EP00972226A patent/EP1226110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 DE DE60019628T patent/DE60019628T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 KR KR1020067002249A patent/KR100566462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 WO PCT/US2000/028687 patent/WO2001028978A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-17 YU YU29302A patent/YU29302A/sh unknown
- 2000-10-17 UA UA2002032434A patent/UA72931C2/uk unknown
- 2000-10-17 KR KR1020027005036A patent/KR100593349B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 TR TR2002/01094T patent/TR200201094T2/xx unknown
- 2000-10-17 GE GE4783A patent/GEP20043297B/en unknown
- 2000-10-17 MX MXPA02003229A patent/MXPA02003229A/es active IP Right Grant
- 2000-10-17 NZ NZ517961A patent/NZ517961A/xx unknown
- 2000-10-17 AP APAP/P/2002/002517A patent/AP2002002517A0/en unknown
- 2000-10-17 HU HU0203325A patent/HUP0203325A3/hu unknown
- 2000-10-17 ES ES00972226T patent/ES2237464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 IL IL14914300A patent/IL149143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CZ CZ20021310A patent/CZ295960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 TR TR2005/00221T patent/TR200500221T2/xx unknown
- 2000-10-17 OA OA1200200117A patent/OA12070A/en unknown
- 2000-10-17 BR BRPI0014972-1A patent/BR0014972B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 PT PT00972226T patent/PT1226110E/pt unknown
- 2000-10-17 AT AT00972226T patent/ATE293590T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 AP AP2004003186A patent/AP2004003186A0/xx unknown
- 2000-10-17 EA EA200200293A patent/EA005206B1/ru unknown
- 2000-10-17 IL IL16406000A patent/IL164060A0/xx unknown
- 2000-10-17 DE DE60034157T patent/DE60034157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 SI SI200030670T patent/SI1226110T1/xx unknown
- 2000-10-17 JP JP2001531783A patent/JP3632191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 PA PA20008505201A patent/PA8505201A1/es unknown
- 2000-10-18 MY MYPI20004896A patent/MY127678A/en unknown
- 2000-10-19 GT GT200000183AK patent/GT200000183AA/es unknown
- 2000-10-19 GT GT200000183A patent/GT200000183A/es unknown
- 2000-10-19 DO DO2000000083A patent/DOP2000000083A/es unknown
- 2000-10-19 PE PE2000001116A patent/PE20010740A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 AR ARP000105497A patent/AR026087A1/es unknown
- 2000-10-19 CO CO00079741A patent/CO5280060A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-20 TW TW093125953A patent/TW200505824A/zh unknown
- 2000-10-20 TW TW089122115A patent/TWI225855B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-28 ZA ZA200202543A patent/ZA200202543B/xx unknown
- 2002-04-15 IL IL149143A patent/IL149143A/en unknown
- 2002-04-16 NO NO20021780A patent/NO20021780L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-16 CU CU78A patent/CU23112A3/es unknown
- 2002-04-17 IS IS6348A patent/IS6348A/is unknown
- 2002-04-18 CR CR6620A patent/CR6620A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 MA MA26634A patent/MA26842A1/fr unknown
- 2002-05-15 HR HR20020428A patent/HRP20020428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-20 BG BG108860A patent/BG108860A/en unknown
- 2002-05-20 BG BG106719A patent/BG106719A/bg unknown
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101868.4A patent/HK1049826B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-21 US US10/762,026 patent/US6835751B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-28 EC EC2004005393A patent/ECSP045393A/es unknown
- 2004-08-04 HR HRP20040709 patent/HRP20040709A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-08-17 AR ARP040102937A patent/AR045456A2/es unknown
- 2004-09-01 NO NO20043663A patent/NO20043663L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-14 JP JP2004266488A patent/JP3744928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 IS IS7497A patent/IS7497A/is unknown
-
2005
- 2005-03-23 AU AU2005201268A patent/AU2005201268A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3744928B2 (ja) | 医薬製剤としての2環式アミノ酸 | |
US6489352B2 (en) | Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents | |
JP3756761B2 (ja) | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 | |
US20050250800A1 (en) | Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050517 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050517 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20050517 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20050726 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051101 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091202 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101202 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111202 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |