SK5232002A3 - Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents - Google Patents

Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents Download PDF

Info

Publication number
SK5232002A3
SK5232002A3 SK523-2002A SK5232002A SK5232002A3 SK 5232002 A3 SK5232002 A3 SK 5232002A3 SK 5232002 A SK5232002 A SK 5232002A SK 5232002 A3 SK5232002 A3 SK 5232002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acetic acid
aminomethyl
aminomethylbicyclo
compound
hept
Prior art date
Application number
SK523-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Stephen Bryans
David Clive Blakemore
Simon Osborne
Jean-Marie Receveur
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK5232002A3 publication Critical patent/SK5232002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú bicyklické aminokyseliny použiteľné v liečbe epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych chorobných stavov, neurodegenerativnych chorobných stavov, depresií, úzkosti, paniky, bolesti, artritídy, neuropatologických chorobných stavov a porúch spánku. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy konečných produktov a medziproduktov. Ďalej sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich jednu alebo viacej zlúčenín podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny vzorca
COORj kde Ri je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a n je 4, 5 alebo 6, sú opísané v patente Spojených štátov č. 4 024 175 a z neho vylúčenom patente Spojených štátov č. 4 087 544. Opísané použitia sú: protektívny účinok proti kŕčom indukovaným tiosemikarbazidom, protektívne pôsobenie proti kŕčom vyvolaným kardiazolom, cerebrálne ochorenie, epilepsia, záchvaty slabosti, hypokinéza a kraniálne traumy a zlepšenie cerebrálnych funkcií. Zlúčeniny sú použiteľné pre geriatrických pacientov. Uvedené patenty sú zahrnuté v predkladanej prihláške formou odkazu.
Podstata vynálezu
Predkladaným vynálezom je séria nových bicyklických aminokyselín, ich farmaceutický prijateľných solí a predliečiv aminokyselín.
Zlúčeniny majú vzorce:
í n ra rv kde n je celé číslo od 1 do 4, keď existujú stereocentrá, každé centrum môže byt; nezávisle R alebo S.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorcov I až IV uvedených vyššie, kde n je celé číslo od 2 až 4.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I uvedeného vyššie. Obzvlášť: výhodné zlúčeniny sú nasledujúce: (1α,6α, 8β) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl) octová kyselina, (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (3-amínometylbicyklo [3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (3-amínometylbicyklo [3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina,
A (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny vybrané z nasledujúcich:
(1α,5β) (3-amínometylbicyklo [3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-am£nometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-am£nometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl) octová kyselina, (1α,7β)(2-am£nometyldekahydroazulen-2-yl) octová kyselina, (la,3a,5a)(3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,3a,5a) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (Ια,3α,5a)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (la,6a,8a) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (Ια,7α,9a)(2-am£nometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,3β,5α) (3-amínometylbicyklo [3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β,5a)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,3β,5α)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6α,8β)(2-am£nometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7α,9β)(2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, ((ÍR,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((ÍR, 3S , 6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0] hept-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S , 6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept- 3-vi)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3 kyselina·, ( (ÍR, 3R, 6S) -3 kyselina, ( (1R,3S,6S)-3 kyselina, ( (1S,3S,6R)-3 kyselina, ( (1S,3R,6R)-3 kyselina, ( (3<xR, 5R, 7ctS) ((3aR,5S,7aS) ( (3ocS, 5S, 7aR) ( (3aS, 5R, 7ctR) ( (2R, 4aS, 8aR) kyselina,
-amínometylbicyklo[4.1.0] hept-3-yl)octová
-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová
-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová
-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová
-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová
-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl) octová ( (2S, 4aS, 8ccR) -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ((2S,4aR,8aS)-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2R,4aR,8aS)-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R,4ctS,9aR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2S,4aS,9aR)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aR,9aS)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina, ((2R,4aR,9aS)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((ÍR,3R,6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová . kyselina, ((ÍR,3S,6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0] hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0] hept-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3S,6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S,6S)-3-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR,5R,7aR)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3aR,5S,7aR)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS,5S,7aS)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3aS,5R,7ocS) -5-amínometyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ((2Ŕ, 4aR, 8<xR) -2-amínometyldekahydronaftalen-2 -yl) octová kyselina, ( (2S,4aS,8aR)-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2S,4ocR, 8aS) -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ((2R,4aS,8aS)-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2R,4aR,9aR)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2S, 4aR, 9aR) -2-aminometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aS,9otS) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl octová kyselina, a ((2R,4aS,9aS)-2-am£nometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné v liečení celého radu chorobných stavov. Chorobné stavy zahŕňajú: epilepsiu, záchvaty slabosti, hypokinézu, kraniálne chorobné stavy, neurodegeneratívne chorobné stavy, depresiu, úzkosť, paniku, bolesť, neuropatologické chorobné stavy a poruchy spánku.
Medziprodukty použiteľné v príprave produktov sú tiež zahrnuté v rozsahu vynálezu.
konečných
Podrobný opis
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ich predliečivá a ich farmaceutický prijatelné soli sú, ako bolo definované vyššie vo vzorcoch I až IV.
Farmaceutické prípravky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčenín vzorcov I až VIII uvedených vyššie sú zahrnuté v predkladanom vynáleze.
Spôsoby prípravkov na hypokinézy, neurodegeneratí použitia zlúčenín podľa vynálezu ako liečenie epilepsie, záchvatov slabosti, kraniálnych chorobných stavov, nych chorobných stavov, depresií, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických chorobných stavov, porúch spánku a premenštruačného syndrómu sú súčasčou vynálezu.
Pretože aminokyseliny sú amfoterné, farmakologicky kompatibilné soli, keď R je atóm vodíka, môžu byt soli vhodných anorganických alebo organických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, ščavelová, mliečna, citrónová, jabíčna, salicylová, malónová, maleinová, jantárová a askorbová. Z východzích zodpovedajúcich hydroxidov alebo uhličitanov sú tvorené soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, horčík alebo vápnik. Môžu tiež byt pripravené soli s kvartérnymi amóniovými iónmi, napríklad s iónom tetrametylamónia.
Predliečivá („prodrugs) zlúčenín I až VIII sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu. Estery amínoacylglykolovej a mliečnej kyseliny sú známe ako predliečivá aminokyselín (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Karbonylová skupina aminokyselín môže byč esterifikovaná známym spôsobom. V odbore sú známe predliečivá a tzv. „mäkké lieky („soft drugs)(Palomino E., Drugs of the Future, 1990, 15(4): 361-368). Posledné dve citácie sú týmto zahrnuté formou odkazu.
Účinností perorálne podávaného lieku je závislá na účinnom transporte lieku cez slizničný epitel a jeho stabilite v enterohepatickom obehu. Lieky, ktoré sú účinné po parenterálnom podávaní, ale menej účinné perorálne alebo ktorých plazmatický polčas je považovaný za príliš krátky, môžu bytí chemicky modifikované do formy predliečivá.
Predliečivo je liek, ktorý bol najskôr chemicky modifikovaný a môže byč biologicky inaktívny v mieste svojho pôsobenia, ale ktorý môže byč degradovaný alebo modifikovaný jedným alebo viacerými enzymatickými alebo inými in vivo spôsobmi na základnú biologicky aktívnu formu.
Tento chemicky modifikovaný liek alebo predliečivo by mal mač odlišný farmakokinetický profil od základného lieku, umožňujúci jednoduššiu absorpciu cez slizničný epitel, lepšie tvorenie solí a/alebo lepšiu rozpustnosč, zlepšenú systémovú stabilitu (napríklad na zvýšenie plazmatického polčasu). Tieto chemické modifikácie môžu byč:
1) Esterové alebo amidové deriváty, ktoré môžu byč štiepené napríklad esterázami alebo lipázami. Čo sa týka esterových derivátov, ester je derivovaný zo skupiny karboxylovej kyseliny liekovej molekuly známym spôsobom. Čo sa týka amidových derivátov, amid môže byč derivovaný zo skupiny karboxylovej kyseliny alebo aminoskupiny liekovej molekuly známym spôsobom.
2) Peptidy, ktoré môžu byč rozpoznávané špecifickými alebo nešpecifickými proteinázami. Peptid môže byč kondenzovaný k liekovej molekule prostredníctvom vytvorenia amidovej väzby s aminoskupinou alebo skupinou karboxylovej kyseliny liekovej molekuly známym spôsobom.
3) Deriváty, ktoré sa akumulujú v mieste účinku cez membránovú selekciu formy predliečiva alebo modifikovanej formy predliečiva.
4) Ktorákoľvek kombinácia 1 až 3.
Súčasný výzkum v pokusoch na zvieratách ukázal, že perorálne absorpcie určitých liekov môžu byt zvýšené prípravou mäkkých kvartérnych soli. Kvartérna soľ je nazývaná mäkká kvartérna soľ, pretože na rozdiel od normálnych kvartérnych solí, napríklad R-N+(CH3)3, môže uvoľňovať účinný liek hydrolýzou.
Mäkké kvartérne soli majú použiteľné fyzikálne vlastnosti v porovnaní so základným liekom alebo jeho soľami. Rozpustnosť vo vode môže byt zvýšená v porovnaní s inými soľami, ako je napríklad hydrochlorid, ale dôležitejšia môže byť zvýšená absorpcia lieku z čriev. Zvýšená absorpcia je pravdepodobne spôsobená skutočnosťou, že mäkká kvartérna soľ má vlastnosti surfaktantu a je schopná tvoriť micely a unionizované iónové pary so žlčovými kyselinami a podobne, ktoré sú schopné preniknúť črevným epitelom účinnejšie. Predliečivo je po absorpcii rýchlo hydrolyzované za uvoľňovania účinného základného lieku.
Určité zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách, ako aj v solvátovaných formách, vrátane hydrátovaných foriem. Všeobecne sú solvátované formy, vrátane hydrátovaných foriem, ekvivalentné nesolvátovaným formám a predpokladá sa, že sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.
Určité zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú jedno alebo viacej chirálnych centier a každé centrum môže existovať v R (D) alebo S (L) konfigurácii. Predkladaný vynález zahŕňa všetky enantiomérne a epimérne formy, ako aj ich vhodné zmesi. Napríklad zlúčenina z príkladu 2 je zmes všetkých štyroch možných stereoizomérov. Zlúčenina z príkladu 6 je jeden z izomérov. V tých zlúčeninách, kde je možné definovať konfiguráciu, môže byč konfigurácia uhlíkových centier cyklohexanového kruhu R alebo S.
Použil sa väzbový test s rádioligandom s použitím [3H] gabapentínu a «2δ podjednotky pochádzajúcej z prasačieho mozgového tkaniva (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin, Binds the α2δ Subunit of a Calcium Channel, J. Biol. Chem., 1996, 271:5879-5776).
Tabuľka 1 α2δ väzbová afinita (μΜ)
Zlúčenina
Štruktúra
(Ια,3α,5α)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina (+/-)-(Ια,5β) (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina
1.5 B >10
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Zlúčenina
Štruktúra
Níl· α2δ väzbová afinita (μΜ) (Ια,3α,5a)(3-aminometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina
OH ''v (+/-)- (la, 5(3) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina
( + /-) - (la, 6)3) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina
>10 (1α,3β,5α)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina ho2c
HO^C 1/¾
(1α,3β,5α)(2-amínome- 1
tyloktahydropentalen- aV
-2-yl)octová kyselina 1
—f-H
Tabuľka 1 vyššie ukazuje väzbovú afinitu zlúčenín
podľa vynálezu k α2δ podjednotke.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú porovnávané s Neurontinom®, predávaným liekom účinným v liečbe takých chorobných stavov, ako je epilepsia. Neurontín® je
1-(amínometyl)cyklohexanoctová kyselina štrukturálneho vzorca nh2 ςο2κ
V tomto teste je koncentrácia gabapentínu (Neurontín®) približne 0,10 až 0,12 μΜ. Preto sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, prejavujú farmakologické vlastnosti porovnateľné s gabapentínom. Napríklad ako prípravky na liečbu kŕčov, úzkosti a bolesti.
Predkladaný vynález sa tiež týka terapeutického použitia zlúčenín mimetík ako prípravkov na neurodegeneratívne chorobné stavy.
Tieto neurodegeneratívne chorobné stavy sú napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza.
Predkladaný vynález sa tiež týka liečenia neurodegenerativnych chorobných stavov nazývaných akútne mozgové poranenia. Tie bez obmedzenia zahŕňajú mŕtvicu, poranenia hlavy a asfyxiu.
Mŕtvica sa radí k cerebrálnym vaskulárnym chorobám a môže tiež byť nazývaná ako cerebrálna vaskulárna príhoda (CVA) a zahŕňa akútnu tromboembolickú mŕtvicu. Mŕtvica zahŕňa ako fokálnu tak globálnu ischémiu. Sú tiež zahrnuté prechodné cerebrálne ischemické záchvaty a iné cerebrálne vaskulárne problémy sprevádzané cerebrálnou ischémiou. Pacient podstupuje špecificky endarterektómiu karotid alebo iné všeobecné cerebrovaskulárne alebo vaskulárne chirurgické výkony alebo diagnostické vaskulárne postupy vrátane cerebrálnej angiografie a podobne.
Ďalšie príhody sú poranenia hlavy, traumy miechy alebo poškodenia od globálnej anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenzie, ako aj podobné poškodenia pozorované počas pochodov, ktorých príčinami sú embólie, hyperfúzie a hypoxie.
Predkladaný vynález je použiteľný pre rad príhod, napríklad počas chirurgického výkonu kardiálneho bypassu, v prípadoch intrakraniálneho krvácania, pri perinatálnej asfyxii, pri zástave srdca a stave epilepticus.
Bolesť, sa týka akútnej, ako aj chronickej bolesti.
Akútna bolesť obvykle trvá krátkodobo a je združená s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Príklady sú pooperačná bolesť a alodýnia.
Chronická bolesť je obvykle definovaná ako bolesť trvajúca od 3 do 6 mesiacov a zahŕňa somatické bolesti a psychogénne bolesti. Ďalšia bolesť je nociceptívna.
Ešte ďalšia bolesť je spôsobená poranením alebo infekciou periférnych senzorických nervov. To bez obmedzenia zahŕňa bolesť pri traume periférnych nervov, infekcii herpetickým vírusom, diabetes mellitus, kauzalgie, avulzie plexu, neurom, bolesť po amputácii končatiny a vaskulitíde. Neuropatická bolesť je tiež spôsobená poškodením nervov pri chronickom alkoholizme, infekcii vírusom HIV, hypotyreóze, urémii alebo avitaminózach. Neuropatická bolesť bez obmedzenia zahŕňa bolestí spôsobenou poranením nervu, ako napríklad bolestí, ktorou trpia diabetici.
Psychogénna bolestí je tá, ktorá nastáva bez organickej príčiny, ako napríklad bolestí dolnej časti chrbtice, atypická bolestí tváre a chronické bolesti hlavy.
Iné typy bolesti sú: zápalová bolestí, osteoartritická bolestí, bolestí troj klaného nervu, bolestí pri karcinóme, diabetická neuropatia, syndróm nepokojných nôh, akútna herpetická a postherpetická neuralgia, kauzalgia, avulzia brachiálneho plexu, okcipitálna neuralgia, dna, fantómová bolestí po amputácii končatiny, pálenie a iné formy neuralgie, neuropatického a idiopatického bolestivého syndrómu.
Skúsený lekár je schopný určití vhodnú situáciu, v ktorej pre pacientov, ktorí sú v riziku ochorenia napríklad mŕtvicou, ako aj už trpiacich mŕtvicou, prichádza do úvahy aplikácia liečiv podľa predkladaného vynálezu.
Očakáva sa tiež, že zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné v liečbe depresie. Depresia môže bytí dôsledok organickej choroby, sekundárnej k stresu združenému s osobnou stratou alebo idiopatického pôvodu. Existuje silný sklon na familiálny výskyt niektorých foriem depresie svedčiacej pre materiálnu príčinu aspoň niektorých foriem depresie. Diagnóza depresie je stanovená primárne kvantifikáciou zmien nálady pacientov. Tieto hodnotenia nálady sú všeobecne uskutočňované lekárom alebo kvantifikované neuropsychológom s použitím overených bodovacích stupníc, ako je napríklad škála na hodnotenie depresie „Hamilton Depression Rating Scale alebo psychiatrická škála „The 3rief Psychiatrie Rating Scale. Boli vyvinuté početné iné stupnice na kvantifikáciu a meranie stupňa zmeny nálad pacientov s depresiou, ako napríklad insomnia, potiaže s koncentráciou, nedostatok energie, pocity bezcennosti a viny. Štandardy pre diagnózu depresie, rovnako ako všetkých psychiatrických diagnóz, sú vzaté z práce Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (štvrté vydanie) nazývané ako DSM-IV-R manuál publikovaný American Psychiatrie Association, 1994.
GABA je inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme. Vo všeobecnom kontexte inhibície vypadá pravdepodobné, že GABA mimetika by mohla znížiť alebo inhibovať cerebrálnu funkciu a mohla by preto spomaľovať funkcie a vyvolať pokles nálady vedúci k depresii.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu vyvolať antikonvulzívny účinok prostredníctvom zvýšenia novej tvorenej GABA v synaptickom spojení. Keď gabapentín skutočne zvyšuje hladinu GABA alebo účinnosť GABA v synaptickom spojení, potom môže byť klasifikovaný ako GABA mimetikum a môže znížiť alebo inhibovať cerebrálne funkcie a môže teda spomaľovať funkcie a vyvolať pokles nálady vedúci k depresii.
Skutočnosť, že agonista GABA alebo GABA mimetikum by mohlo fungovať presne naopak zvýšením nálady a tak byť antidepresívom, je nový koncept, odlišný od doposiaľ prevažujúceho názoru na aktivitu GABA.
Očakáva sa tiež, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež použiteľné v liečbe úzkosti a paniky, ako je preukázané pomocou štandardných farmakologických postupov.
Materiál a metódy
Hyperalgézia indukovaná karageníncm
Prahy nociceptívneho' tlaku boli merané v tlakovom teste na labke laboratórneho potkana s použitím prístroja na meranie analgetických podnetov („analgezimeter) (metóda podľa Randall-Selitto: Randall L.O. And Selitto J.J., A metód for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Árch. Int. Pharmacodyn., 1957, 4: 409-419). Samci laboratórnych potkanov kmeňa Sprague-Dawley s hmotnosťou 70-90 g boli na tomto aparáte cvičení pred testovacím dňom. Na zadnú labku každého laboratórneho potkana bol postupne aplikovaný tlak a nociceptívne prahy boli určované ako tlak (v gramoch) nutný na vyvolanie odtiahnutia labky. Bol použitý medzný bod 250 g, aby sa predišlo akémukoľvek tkanivovému poškodeniu na labke. V deň testu boli odobrané dva až tri základné merania predtým, ako bolo zvieratám podané 100 μΐ 2% karagenínu intraplantárnou injekciou do pravej zadnej labky. Nociceptívne prahy boli stanovené znovu 3 hodiny po podaní karagenínu, aby sa preukázalo, že zvieratá prejavovali hyperalgéziu. Zvieratám bol podávaný buď gabapentín (3 až 300 mg, s.c.), morfium (3 m9/^9/ s.c.) alebo fyziologický roztok 3,5 hodiny po podaní karagenínu a nociceptívne prahy boli vyšetrené po 4, 4,5 a 5 hodine po podaní karagenínu.
Vo vyššie uvedenom modeli hyperalgézie indukovanej karagenánom bol testovaný hydrochloríd (R)-2-azaspiro[4,5]dekan-4-karboxylovéj kyseliny. Zlúčenina bola dávkovaná perorálne v dávke 30 mg/kg a 1 hodinu po podaní dávky poskytla percento maximálneho možného účinku (MPE) 53 %. 2 hodiny po podaní dávky poskytla len 4,6 % MPE.
Tonické záchvaty indukované semikarbazidom
Tonické záchvaty myši boli indukované subkutánnym podávaním semikarbazidu v dávke 750 mg/kg. Bola zaznamenávaná latencia na tonickú extenziu predných labiek. Každá myš, ktorá nemala kŕče počas 2 hodín po podaní semikarbazidu, bola považovaná za ochránenú a bolo udávané maximálne skóre latencie 120 minút.
Zvieratá
Samci laboratórnych potkanov kmeňa Hooded Lister s hmotnosťou 200 až 250 g boli získaní od firmy Interfauna (Huntingdon, UK) a samci myší TO s hmotnosťou 20 až 25 g boli získaní od firmy Bantin a Kingman (Hull, UK) . Obidva druhy hlodavcov boli umiestnené v skupinách po šesť. Desať kosmáčov (Callithrix Jacchus) s hmotnosťou medzi 280 a 360 g, chovaných v Manchester University Medical School (Manchester, UK) bolo umiestnených v pároch. Všetky zvieratá boli umiestnené v cykle 12 hodín svetlo/tma (svetlá zažaté o 07,00 hodine) a s jedlom a vodou ad libitum.
Podávanie lieku
Lieky boli podávané buď intraperitoneálne (IP) alebo subkutánne (SC) 4 0 minút pred testom v objeme 1 ml/kg pre laboratórne potkany a kosmáče a 10 ml/kg pre myši.
Krabica svetlo/tma pre myši
Prístroj je krabica s otvoreným vrškom, 45 cm dlhá, 27 cm široká a 27 cm vysoká, rozdelená na malý (2/5/) a veľký (3/S) priestor priehradkou, ktorá dosahovala 20 cm nad steny (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety, Pharmacol. Biochem. Sehav., 1989, 32: 777?785).
V prostriedku priehradky na úrovni podlahy je otvor s veľkosťou 7,5 x 7,5 cm. Malý priestor je maľovaný čiernou a veľký priestor bielou farbou. Biely priestor je osvetlený 60W wolfrámovou žiarovkou. Laboratórium je osvetlené červeným svetlom. Každá myš bola testovaná vložením do prostriedku bielej plochy a bolo jej umožnené skúmať nové prostredie počas 5 minút. Čas strávený na osvetlenej strane bol meraný (Kilfoil T., et al. , Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice, Neuropharmacol., 1989, 28: 901-905).
Zvýšený X-labyrint pre laboratórne potkany
Štandardný zvýšený X-labyrint (Handley S.L., et al., Effects of alpha adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' motivated behavior, NaunynSchiedeberg's Árch. Pharmacol., 1984, 327: 1-5), bol automatizovaný, ako bolo opísané skôr (Field, et al. , Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety, Br. J. Pharmacol., 1991, 102(Suppl.): 304P). Zvieratá boli umiestnené v prostriedku X-labyrintu tvárou do jedného z otvorených ramien. Na určenie anxiolytických účinkov vstupy a čas strávený na konci polovíc otvorených ramien bol meraný počas 5 minútového testovacieho obdobia (Costall, et al., Use of the elevated plus maze assess anxiolytic potential in the rat, Br. J. Pharmacol., 1989, 96(Suppl.): 312p).
Test chovania kosmáča pri ohrození človekom
Celkový počet postojov, ktoré zviera zaujímalo pri vystavení podnetu ohrozenia (človek, ktorý stojí približne v 0,5 m vzdialenosti od klietky kosmáčov a hľadí priamo do očí zvierača) bol zaznamenávaný počas 2-minútového testovacieho intervalu. Postoje, ktoré zviera zaujíma, sú prižmúrené pohľady, poloha chvostu, pachové značkovanie klietky, ježenie srsti (piloerekcia), stiahnutie a zaguľatenie chrbáta. Každé zviera bolo v testovací deň exponované podnetu ohrozenia dvakrát pred a po podaní lieku. Rozdiel medzi dvoma skóre bol analyzovaný s použitím jednofaktorovej analýzy variácie nasledovanej Dunnettovým t-testom. Všetky lieky boli podávané SC aspoň 2 hodiny po prvom (kontrolnom) podnete ohrozenia. Čas pred podaním lieku bol pre každú zlúčeninu 40 minút.
Konfliktný test s laboratórnym potkanom
Laboratórny potkan bol cvičený, aby stlačil páčku pre potravinovú odmenu v operačnej komôrke. Plán sa skladal zo striedania štyroch 4minútových období bez trestu na variabilný interval 30 sekúnd signalizovaných tým, že komôrka bola osvetlená, a troch 3minútových období s trestom vo fixnom pomere 5 (aplikácia šoku do končatiny súčasne s potravou) signalizovaných tým, že svetlá v komôrke boli zhasnuté. Miera šokov do končatiny bola upravená pre každého potkana tak, aby sa získalo približne 80% až 90% potlačenie odpovedi v porovnaní s odpoveďou bez trestu. V nácvikových dňoch potkaní dostávali vehikulum - fyziologický roztok.
Model antikonvulživnej účinnosti na DBA2 myšiach
Všetky postupy boli uskutočnené v zhode s inštrukciami pre starostlivosti o laboratórne zvieratá „NIE Guide for the Čare and Use of Laboratory. Animals podľa protokolu schváleného výborom na zachádzanie so zvieratmi (Parke-Davis Animal Use Committee). Samci DBA/2 myší starí 3 až 4 týždne sa získali z Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Bezprostredne predtým, ako bola testovaná antikonvulzívna účinnosť boli myši umiestnené na drôtenom pletive veľkosti štvorca 10,16 cm (4palce), zavesenom na oceľovej tyči. Drôtený štvorec sa pomaly otáčal o 180° a myši sa pozorovali počas 30 sekúnd. Akákoľvek myš spadnutá z mriežky bola hodnotená ako ataktická (Coughenour I.L., McLean J.R., Parker R.B., A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice, Pharm. Biochem. Behav, 1977, 6(3): 351-3). Myši boli umiestnené do uzavrenej akrylovej plastovej komory (21 cm výška, priemer približne 30 cm) s vysokofrekvenčným reproduktorom (priemer 4 cm) v centre vrchného veka. Generátor zvukového signálu (Protek model B-810) bol použitý na vytváranie spojitého sinusoidálneho tónu, ktorý bol stiahnutý lineárne s frekvenciou medzi 8 kHz a 16 kHz raz každých 10 milisekúnd. Priemerná hladina zvukového tlaku (SPL) počas stimulačného intervalu bola približne 100 dB v úrovni podlahy komory. Myši boli umiestnené vo vnútri komory a nechali sa prispôsobiť počas jednej minúty. DBA/2 myši v skupine ošetrenej vehikulom reagovali na zvukový podnet (aplikovaný až do tonickej extenzie alebo najdlhšie počas 60 sekúnd) charakteristickým sledom záchvatov, ktorý tvorilo divoké pobiehanie nasledované klonickými záchvatmi a pozdejšie tonická extenzia, a nakoniec zástava dýchania a smrť 80 % alebo viacej myší. Pre myši ošetrené vehikulom celý sled záchvatov až do respiračnej zástavy trval približne 15 až 20 sekúnd. Výskyt všetkých záchvatových fáz myší ošetrených liekom a vehikulom bol zaznamenaný a výskyty tonických záchvatov boli antikonvulživného (Litchfield J.T. , použite na výpočet hodnoty ED50 účinku použitím probitovej analýzy l
Wilcoxon F. A simplified metód for evaluating aose-effect experimente, J. Pharmacol., 1949, 96:
99-113) . Myši boli použité len raz na testovanie každej dávky. Skupiny DBA/2 myší (n = 5 až 10 na dávku) boli testované na zvukom indukované záchvatové reakcie 2 hodiny (dopredu určený čas vrcholu účinku) po perorálnom podaní lieku. Všetky lieky podávané v tejto štúdii boli rozpustené v destilovanej vode a podávané perorálnou žalúdočnou sondou v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Zlúčeniny, ktoré sú nerozpustné, boli resuspendované v 1% karboxymetocelulóze. Dávky boli vyjadrené ako hmotnosť účinnej zložky lieku.
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú tiež použiteľné v liečení bolesti a panických chorobných stavov (Am. J. Pain Manag., 1995, 5: 7-9) .
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú tiež použiteľné v liečení maniakálnych symptómov, akútnej alebo chronickej, jednorazovej alebo periodickej depresie. Predpokladá sa, že budú použiteľné v liečení a/alebo prevencie bipolárnvch porúch (patent Spojených štátov č. 5 510 381) .
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené a podávané v celom rade perorálnych a parenterálnych liekových foriem. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť teda podávané injekciou, to je intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané inhaláciou, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané transdermálne. Odborníkom je zrejmé, že nasledujúce liekové formy môžu zahŕňať ako účinnú zložku buď zlúčeninu vzorca I alebo zodpovedajúcu ,farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca I.
Na prípravu farmaceutických prípravkov zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné alebo kvapalné. Pevné prípravky zahŕňajú prášky, tablety, pilulky, tobolky, oblátky s práškom, čapíky a dispergovateľné granule. Pevný nosič môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu tiež fungovať ako riedidlá, aromatizačné činidlá, spojivá, konzervačné . činidlá, rozvoľňovadlá tabliet alebo opuzdrovacie látky.
V práškoch je nosič jemne mletá pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne mletou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka vo vhodnom pomere zmiešaná s nosičom majúcim potrebné väzbové vlastnosti a stlačená do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú päť alebo desať až približne sedemdesiat percent účinnej zlúčeniny. Vhodné nosiče sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, 'sacharid, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou tavenia, kakaové maslo, a podobne. Termín prípravok zahŕňa formuláciu účinnej zlúčeniny s opuzdrovacou látkou ako nosičom za vzniku tobolky, v ktorej je účinná zložka, s iným nosičom alebo bez neho, obklopená nosičom, ktorý je tak s ňou v spojení. Podobne sú zahrnuté oblátky s práškom a pastilky.
Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oblátky s práškom a pastilky môžu byť použité ako pevné liekové formy vhodné na perorálne podávanie.
Na prípravu čapíkov.je najskôr roztavený vosk s nízkou teplotou tavenia, ako napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, a účinná zložka je v ňom homogénne dispergované, napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem príhodných veľkostí, nechá sa vychladnúť a tým stuhnúť.
Prípravky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné alebo vodné propylénglykolové roztoky. Kvapalné prípravky na parenterálnu
I injekciu môžu byť formulované v roztoku vo vodnom polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky vhodné na perorálne použitie môžu byť pripravené rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizujúcich činidiel a zahusťovadiel, ako je žiadúce.
Vodné suspenzie vhodné na perorálne použitie môžu byť vyrobené dispergovaním jemne mletej účinnej zložky vo vode s viskóznou látkou, ako napríklad prírodnou alebo syntetickou gumou, živicami, metylcelulózou, karboxymetylcelulózou sodnou a inými známymi suspendujúcimi činidlami.
Sú tiež zahrnuté pevné prípravky, v ktorých sa krátko pred použitím predpokladá konverzia na kvapalné prípravky na perorálne podávanie. Tieto kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu okrem účinnej zložky obsahovať farbivá, príchute, stabilizátory, pufry, umelé a
prírodné sladidlá, solubilizačné činidlá, dispergačné a podobne. činidlá, zahusťovadlá,
Farmaceutický prípravok je výhodne v jednotkovej
liekovej forme. V ta kej to forme je prípravok rozdelený na
jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvo účinnej zložky. Jednotková lieková forma môže byť balený prípravok, balíček obsahujúci jednotlivé množstvá prípravku, ako napríklad balené tablety, tobolky a prášky v fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotková lieková forma môže tiež byť samotná tobolka, tableta, oblátka s práškom alebo zdravotný bonbón alebo to môže byť. vhodný počet ktorejkoľvek z nich v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke prípravku môže byť zmenené alebo upravené od 0,1 mg do 1 g podľa konkrétnej aplikácie a účinnosti účinnej zložky. V lekárskom použití môže byť liek podávaný trikrát denne, ako napríklad tobolky po 100 alebo 3 00 mg. Keď je žiadúce môže prípravok tiež obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické prípravky.
Pri terapeutickom použití sú zlúčeniny použité vo farmaceutickom spôsobe podľa tohto vynálezu podávané v počiatočnej dávke približne 0,01 mg až približne 100 mg/kg denne. Je výhodný denný rozsah dávok približne 0,01 mg až približne 100 mg/kg. Ale dávky môžu byť menené v závislosti na požiadavkách pacienta, závažnosti liečeného stavu a použitej zlúčenine. Stanovenie riadnej dávky pre konkrétnu situáciu je v medziach schopnosti v odbore. Všeobecne sa liečba začne s menšími dávkami, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje o malé navýšenia, dokiaľ nie je dosiahnutý optimálny účinok v daných podmienkach. Pre pohodlie môže byť celková denná dávka rozdelená a keď je žiadúce, podávaná po častiach počas dňa.
Nasledujúce príklady ilustrujú predkladaný vynález a nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid (±)-(1α,6β) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl) octovej kyseliny
Krok (i)
0,11 mg (2,7 mmol) hydridu sodíka bolo miešaných s 5 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Bolo po kvapkách pridávané 0,5 ml trietylfosfonoacetátu a roztok bol miešaný počas 10 minút. Za miešania sa po kvapkách pridalo 0,37 g (7,7 mmol) ketónu v 5 ml THF a nechalo sa ohriať na teplotu miestnosti. Po 13 hodinách bola reakčná zmes separovaná medzi 80 ml vody a 3 x 20 ml dietylétera. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku žltého oleja, ktorý bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (kremičitan, zmes heptánu a EtOAc 19:1)za vzniku 0,34 g (62 %) esteru ako bezfarebného oleja:
XH NMR (CDC13) (400 MHz): 1,05-1,29 (9H, m, kruhové protóny +
CH3) , 1,76-1,78 (2H, m, kruhové protóny), 1,87-1,97 (2H, m, kruhové protóny), 2,0-2,16 (2H, m, kruhové protóny), 2,51-2,56 (1H, dd, J = 5,7, 27,5 Hz, kruhové protóny), 3,12-3,18 (1H, dd, J = 5,4, 18,8 Hz, kruhové protóny), 4,12-4,2 0 (2H, m, CH2) , 5,77 (1H, s, CH). MS (ES+) m/e 209 [M + H]+ 100%.
Krok (ii)
0,34 g (1,63 mmol) esteru bolo rozpustené v 5 ml THF za miešania v argónovej atmosfére. Pridalo sa 0,25 ml nitrometanú a reakčná zmes bola zahrievaná na 60°C. Do horúceho roztoku sa po kvapkách pridávalo 2,3 ml TBAF počas 1 hodiny a miešalo počas 4 hodín. Reakčná zmes bola rozdelená medzi 2N HCl a dietyléter a dietyléterová vrstva bola premytá solankou. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku žltého oleja, ktorý bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (kremičitan, zmes heptánu a EtOAc, 19:1), za vzniku 0,264 g (60 %) produktu ako bezfarebného oleja.
1H NMR (CDCI3) (400 MHz): δ 0,97-1,30 (11H, m, kruhové protóny + CH3) , 1,73-1,95 (6H, m, 2 x CH + 4 kruhové protóny), 2,5 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH2CO2Et) , 2,7 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, m CH2) , 4,49-4,51 (1H, d, J = 11,5
Hz, CH2NO2) , 4,73-4,75 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2) .
Krok (iii)
0,24 g (0,9 mmol) nitroesteru bolo rozpustené v metanole s nikel-hubou. Reakcia bola sýtená vodíkom pri tlaku 344,7 kPa (50 psi) , v 30°C počas 15 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celit a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku produktu 0,18 g (85%) ako žltej pevnej látky. Tento produkt bol zmes laktamu a amínoesteru.
Krok (iv) ’
Amínoester bol nahraný do 5 ml 6N HCl a 2,5 ml dioxanu a zahrievaný do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Roztok bol premytý 3 x 5 ml dichlórmetánu a vodná frakcia bola evaporovaná vo vákuu za vzniku 0,196 g (99%) produktu ako bezfarebnej pevnej látky.
XH NMR (DMSO) (400 MHz): δ 0,86-1,04 (2H, m), 1,08-1,17 (6H,
m), 1,60-1,78 (6H, m), 2,35-2,39 (1H, d, J =16 Hz, CH2CO2H) , 2,46 (1H, m, CH2CO2H) , 2,83-2,87 (1H, d, J =13 Hz, CH2NH2) , 2,97-3,00 (1H, d, J =13 Hz, CH2NH2) , 7,91 (2H, bs, NH2) ,
MS (ES+) m/e 212 [M + H]+ 100%. '
HPLC, Prodigy C18 kolóna, 5% zmes metanolu a acetonitrilu. Retenčný čas = 3,00 minúty a čistota 99 %.
Príklad 2
Hydrochlorid ( + )-(1α,5β) (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octovej kyseliny
Krok (i)
0,6 g (14,5 mmol) hydridu sodíka sa miešalo s 50 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Bolo po kvapkách pridávané 2,9 ml trietylfosfonoacetátu a roztok bol miešaný počas 10 minút. Za miešania bolo po kvapkách pridané 1,8 g (14,5 mmol) ketónu v 10 ml THF a nechané ohriať sa na teplotu miestnosti. Po 18 hodinách bola reakčná zmes separovaná medzi 250 ml vody a 3 x 50 ml dietylétera. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku žltého oleja, ktorý bol purifikovaný vel'mi rýchlou chromatografiou (kremičitan, zmes heptánu a EtOAc 19:1) za vzniku 1,95 g (69 %) esteru ako bezfarebného oleja:
NMR (CDC13) (400 MHz) : δ 1,14-1,19 (2H, m, CH2) , (3H, m, CH3) , 1,55-1,79 (4H, m, 2 x CH2) , 2,03-2,10
1,25-1,29 (4H, m, 2 x CH2), 2,45-2,55 (1H, dd, CH), 3,05-3,15 (1H, dd, CH), 4,124,17 (2H, q, J = 7,3, 14,4 Hz, COCH2) , 5,76 (1H, m, CH).
Krok (ii)
1,9 g (10 mmol) esteru bolo rozpustené v 15 ml THF za miešania v argónovej atmosfére. Pridalo sa 1,4 ml nitrometanu a reakčná zmes sa zahrievala na 60°C. Do horúceho roztoku sa po kvapkách pridalo 14 ml TBAF počas 1 hodiny a miešalo počas 5 hodín. Reakčná zmes sa separovala medzi 2N HCl a dietyléter, a potom sa éterová vrstva premyla solankou. Dietyléter bol odstránený vo vákuu za vzniku oranžového oleja, ktorý bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (kremičitan, zmes heptánu a EtOAc, 19:1) za vzniku 1,59 g (64 %) produktu ako bezfarebného oleja.
ΧΗ NMR (CDC13) (400 MHz): δ 1,14-1,31 (7H, m, CH3 + kruh protónov), 1,64-1,72 (5H, m, kruhové protóny), 1,03-1,09 (1H, m, kruhové protóny), 2,00-2,05 (2H, m, kruhové protóny), 2,572,61 (1H, d, J =16,4 Hz, CH2CO2Et), 2,71-2,75 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH2CO2Et) , 4,12-4,18 (2H, q, J = 7,1, 14,2 Hz, OCH2CH3) , 4,56-4,59 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2) , 4,77-4,80 (1H, d, J =
11,5 Hz, CH2NO2) .
IR (čistý) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm'1.
Krok (iii)
1,59 g (5,9 mmol) nitroesteru sa rozpustilo v 40 ml metanolu s nikel-hubou. Reakcia bola sýtená vodíkom pri tlaku 344, 7 kPa (50 psi), v 30°C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku 1,08 g (97 %) laktamu ako špinavo bielej pevnej látky. XH NMR (CDC13) (400 MHz): δ 1,08-1,11 (2H, m, kruhové protóny),
1,23-1,28 (2H, m, kruhové protóny) ,1,62-1,68 (4K, m), 1,8229
1,89 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m) , 2,30-2,40 (2H, m, CH2CO) ,
3,29-3,30 (2H, M, CH2NH), 5,45 (1H, bs, NH).
MS (ES) m/e 180 [M + H] + 3%, 359 Ĺ2M + H] + 21 %, 381 [2M +
Na]+ 100%.
Krok (iv)
Laktam bol nabraný do 2 0 ml 6N HCl a 8 ml dioxanu a zahrievaný do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Roztok bol premytý 3 x 10 ml dichlórmetánu a vodná frakcia sa evaporovala vo vákuu za vzniku 0,65 g (84%) produktu ako bezfarebnej pevnej látky.
XH NMR (DMSO) (400 MHz): δ 1,0-1,18 (4H, m, kruhové protóny),
1,52-1,72 (6H, m, kruhové protóny), 1,95-2,02 (2H, m, kruhové protóny), 2,33-2,67 (2H, m, CH2CO2H) , 2,90 2,94 (1H, d, J = 12,9 Hz, CH2NH2) , 3,00-3,03 (1H, d, J =12,7 Hz, CH2NH2) , 7,94 (2H, bs, NH2) .
MS (ES+) m/e 198 [M + H]+ 100%.
LCMS (ELSD) kolóna Prodigy ODS3 50 mm x 2 mm, 5%-50% MeCN/H2O. Retenčný čas = 2,30 minúty, zmeraná hmotností = 198. 100% čistota.
Príklad 3
Hydrochlorid (Ια,3α,5α) (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl) octovej kyseliny
O
(ii)
Krok (i)
Do suspenzie 0,45 g (11,3 mmol) NaH v 25 ml THF, v 0°C v argónovej atmosfére, sa pomaly pridávalo počas -10 minút 2,3 ml (11,6 mmol) trietylfosfonoacetátu, potom nasledovalo 1,29 g (10,4 mmol) 5 v 2 x 3 ml THF. Reakcia sa zahriala na teplotu miestnosti a nechala za miešania počas 4 hodín, po ktorých sa neriedila 100 ml vody, extrahovala 2 x 200 ml éteru, premyla 50 ml saturovanej solanky a usušila (MgSO4) . Chromatografia na kolóne (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) poskytla 1,75 g (86 %) produktu ako bezfarebného oleja.
IR (tenká vrstva) 1125, 1040.
(cm1) v = 2964, 1713, 1655, 1371,1208, ΧΗ NMR (CDC13) : δ 5,72 (IH, m), 4,14 (2H, q, J = 7,2), 3,022,92 (IH, m), 2,72-2,54 (3H, m), 2,52-2,42 (IH, m), 2,28-2,20 (IH, m),1,85-1,31 (6H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,2).
M/z AP+ 195 (MI + 1) v 100%.
Krok (ii)
Do roztoku 2,75 g (22,2 mmol) 6 v 22 ml THF sa pridalo 24 ml (24,0 mmol) TBAF, potom nasledovalo 4,4 ml (8,14 mmol) nitrometánu. Reakcia bola zahrievaná (olejový kúpeľ v 60 °C) počas 4,75 hodiny, a potom sa nariedila 100 ml etylacetátu a premytá 30 ml 2M HCI, potom nasledovalo 40 ml saturovanej solanky, usušená (MgSO4) a koncentrovaná za zníženého tlaku. Chromatografia na kolóne (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) poskytla 0,73 g (20 %) produktu ako bezfarebného oleja.
Prostredníctvom XH NMR bolo zistené, že produkt je zmes diastereoizomérov 9:1.
XH NMR (CDC13): δ 4,67 (IH, s), 4,60 (IH, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,12-2,0 (2H + 2H, m), 1,63-1,49 (4H + 4H, m), 1,44-1,36 (2H + 2H, m) 1,28 (3H, t, J ='7,2), 1,27 (3H, t, J = 7), 1,16-1,04 (2H +
2H, m).
Krok (iii)
0,88 g (3,45 mmol) zlúčeniny 7 v 100 ml metanolu s katalyzátorom nikel-hubou bolo hydrogenované v 30°C a tlaku 386,1 kPa (56 psi), to sa nechalo počas 5 hodín. Pred použitím bol nikel-hubový katalyzátor niekoľkokrát premytý, najprv vodou, a potom metanolom. Keď bola hydrogenácia kompletná, reakčná zmes bola filtrovaná cez celit a výsledný roztok koncentrovaný vo vákuu za vzniku 0,62 g (80 %) žltej pevnej látky.
XH NMR (CDC13): Ô 5,43 (1H, š s), 3,15 (2H, s), 2,56-2,44 (3H,
m),1,99 (2H, dd, J = 12,6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m),1,44-1,34 (3H, m) , 1,22-1,14 (2H, m) .
M/z ES + 225 (MI + 1) v 100%.
Krok (iv)
0,61 g (2,7 mmol) zlúčeniny 8 v 10 ml dioxane a 30 ml 6M HCl bolo zahrievané do varu pod spätným chladičom (olejový kúpeľ v 100°C) počas 4 hodín. Po ochladení bola reakcia nariedená 40 ml vody a reakčná zmes bola premytá 3 x 40 ml dichlórmetánu a koncentrovaná vo vákuu za vzniku bieleho kryštalického produktu ako pomer diastereoizomérov 6:1. Produkt bol rekryštalizovaný dvakrát zo zmesi etylacetátu a metanolu za vzniku zmesi diastereoizomérov 10:1.
M/z ES+ 198 (MI + D v 100%.
XH NMR (D2O) : δ 3,03 (2H, s), 2,50-2,36 (4H, m) , 1,84 (2H, dd,
J = 12, 8), 1,41 (4H, s), 1,26 (2H, s) , 1,02 (2H, m) .
HPLC kolóna = Prodigy ODS 3, izbová teplota = 0,87, čistota =100%.
Príklad 4
Hydrochlorid (Ια,6α,8α) (2-amínometylcktahydroinden-2-yl)octovej kyseliny
Syntéza zlúčeniny 1
1,0 g (7,6 mmol) indan-2-ónu, 0,43 ml (7,6 mmol) etylénglykolu a para-toluénsulfónová kyselina boli zahrievané do varu pod spätným chladičom v 40 ml benzénu s použitím Dean34
Starkovho zberača počas 6 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť, a potom sa nariedila 100 ml etylacetátu a premyla 60 ml saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 97:3) za vzniku 1,14 g (85 %) acetalu 1 ako bezfarebného oleja, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 8:2) 0,36, vmax (f ilm)/cm'1 1483, 1331, 1291,1105, δΗ (400 MHz, CDC13) : 7,19-7,14 (4H, m, Ph) , 4,02 (4H, s, 2 x
CH2CO2) , 3,18 (4H, s, 2 x CH2O) .
Syntéza zlúčeniny 2
0,5 g (2,84 mmol) acetalu 1 v 50 ml etanolu bolo trepané cez katalytické množstvo 5% ródia na oxide hlinitom vo vodíkovej atmosfére v 70 psi, 50°C, počas 16 hodín.
Katalyzátor bol odfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,51 g (99 %) acetalu 2 ako bezfarebného oleja, vmax (f ilm)/cm'1 2923, 1449, 1337, 1192,
1115, 1089, δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,89-3,86 (4H, m, 2 x CH2O) , 2,10-2,00 (2H, m), 1,88 (2H, dd, J = 13,9, 7,6), 1,81 (2H, dd, J = 13,7, 7,0), 1,56-1,26 (6H, m).
7.*1 ťímr 7 “----- «. —— ~
1,01 g (5,54 mmol) acetalu 2 sa miešalo v zmesi 10 ml 2N chlorovodíkovej kyseliny a 10 ml acetónu počas 24 hodín. Po tejto dobe bola prostredníctvom chromatografie na tenkej vrstve (tlc) preukázaná kompletná spotreba východzieho acetalu. Pridalo sa 20 ml saturovaného roztoku uhličitanu sodného a zmes bola extrahovaná 3 x 25 ml éteru. Spojené éterové frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes pentanu a éteru, 95:5) za vzniku 0,75 g (97 %) ketónu 3 ako bezfarebného oleja, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 3:2) 0,42, vmax (film)/cm'1 1743 (C = O), δΗ (400 MHz, CDC13) : 2,37-2,23 (2H, m), 2,20 (2H, ,dd, J 13,5, 7,5), 2,12 (2H, dd, J = 18,7, 6,3), 1,65-1,24 (10H, m).
Syntéza zlúčeniny 4
1,13 ml (5,70 mmol) trietylfosfonoacetátu bolo po kvapkách pridané do miešanej suspenzii 0,22 g (5,43 mmol, 60% disperzie v oleji) hydridu sodíka v 15 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Po 20 minútach bolo po kvapkách pridané 0,75 g (5,43 mmol) ketónu 3 v 6 ml THF. Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala počas 16 hodín. Pridalo sa 5 ml vody a zmes bola extrahovaná 3 x 15 ml éteru. Spojené organické frakcie boli premyté solankou a usušené (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 0,81 g (72 %) esteru 4 ako bezfarebného oleja, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 8:2) 0,66, vmax (film)/cm'1 1715 (C = O), 1652 (C = C), δΗ (400 MHz,
CDCI3) : 5,80 (1H, chin, J = 2,2, CHCO2Et) , 4,15 (2H, q, J =
7,1, CO2CH2ME) , 2,79 (1H, dd, J = 19,5, 8,1), 2,69 (1H, ddt, J = 19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H, dd, J = 17,3, 7,2), 2,34 (1H,
ddt, J = 17,3, 5,6, 1 Q Ϊ t / r 2, 14 (1H, m), 2,02 t 1 ▼ T v JLn, m) , 1,60-
1,22 (8H, m) , m/z (ES + ) 209 (M + H, (57 %), 455 (2M + K, 67) .
Syntéza zlúčenín 5 a 6
0,45 g (2,16 mmol ) esteru 4, 0,24 ml (4. ,31 mmol)
nitrometanu a 3,10 mmol (IM roztok v THF) tetra-
butylamóniumfluoridu boli zahrievané na 65°C v THF počas 4 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť, r.ariedila 20 ml etylacetátu a acidifikovala 15 ml nariedenej chlorovodíkovej kyseliny. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola ďalej, extrahovaná 2 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 98:2) za
I vzniku 0,35 g (60 %) nitroesterov 5 a 6 v pomere 9:1 ako žltého oleja, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) 0,28, vmax(film) /cm'1 1732 (C = O), 1547 (NO2) , 1375 (NO2) , hlavný izomér 5: ÔH (400 MHz, CDC13) : 4,61 (2H, s, CH2NO2) , 4,15 (2H, q, J = 7,2, OCH2ME), 2,70 (2H, s, CH2CO2Et) , 2,06 (2H, m),
1,81, (2H, dd, J = 13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J = 13,1, 6,8),
1,51-1,22 (8H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2).
Syntéza zlúčenín 7 a 8
0,81 g (3,01 mmol) zmesi 5 a 6 v 30 ml metanolu sa trepalo cez katalytické množstvo nikel-huba katalyzátora vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 50 psi, 30°C, počas 12 hodín. Zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,42 g (72 %) zmesi 9:1 amínoesterov 7 a 8 ako bielej pevnej látky, vmax(film) /cm'1 3214 (NH) , 1706 (C = O), hlavní izomér 7: Ôh (400 MHz, CDCl3) : 5,57 (1H, š s, NH) , 3,20 (2H, s, CH2NH) , 2,36 (2H, s, CH2CO) , 2,04-1,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J = 13,4, p n\ 1 cn.i on / ou o t · f f -L / v x , XjU Ul/ f w, f ~ l τπ r? + ' t » n
111/ z, v J±O i O O / · ' ·“ t > K ▼ T / n Λ \ + n, «)
Syntéza zlúčenín 9 a 10 a štiepenie zlúčeniny 9
Hydrochlorid (Ια,6α,8a)(2-amínometyloktahydroinden-2yl)octovej kyseliny
0,42 g (2,17 mmol) zmesi 7 a 8 bolo rozpustené v 8 ml
1,4-dioxanu a 20 ml 6N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín.
Po ochladení bola zmes nariedená 2 0 ml vody a premytá 2 x 15 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva bola evaporovaná za zníženého tlaku za vzniku 0,43 g (79 %) zmesi 9:1 kyselín 9 a 10 ako bielej pevnej látky. Rekryštalizácia s použitím zmesi etylacetátu a metanolu poskytla výlučne 0,27 g kyseliny 9, 5H dg-DMSO) : 12,3 (1H, š s, CO2H) , 7,94 (2H, š s, NH2) ,
(400 MHz, dg-DMSO): 12
2,90 (2H, S, CH2NH2) ,
1,65 (2H, dd, J = 13,
212 (M + H, 100%),
Merané: C, 56,4, H, 8,74, N, 5,43
Ci2H21NO2· 1HC1 · 0,5H2O vyžaduje C, 56,1, H, 9,03, N, 5,45%), LCMS (Prodigy Ci8 50 mm x 4,6 mm i. d. kolóna, 5%-50% zmes acetonitrilu a vody), Retenčný čas = 1,53 minúty, 98% čistota.
Príklad 5
Hydrochlorid ((1α,6α,8β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octovej kyseliny
co2h —nh9·:
HC1
NH
Syntéza zlúčeniny 1
5,1 ml (12,75 mmol) 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne bolo po kvapkách pridávane do miešanej zmesi 0,34 ml (6,3 mmol) nitrometanu v 20 ml THF a 2 ml HMPA v -78°C v argónovej atmosfére. Zmes sa nechala zahriať na -60°C a miešala počas 1 hodiny. Zmes bola ochladená na -78°C a pridalo sa 0,79 g (5,73 mmol) 3. Zmes sa nechala zahriať na -60°C a miešala počas ďalších 2 hodín. Zmes bola zastavená pridaním 5 ml saturovaného roztoku chloridu amónneho. Po ohriatí na teplotu miestnosti sa nariedila 10 ml chlorovodíkovej kyseliny a pridalo sa 30 ml éteru. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 25 ml éteru. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2/ zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 0,50 g (43 %) nitroalkoholu 1 ako bielej pevnej látky, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) 0,14, vmax(CH2Cl2) /cm'1 3424 (OH), 1548 (N02) , 1379 (N02) , ÔH (400 MHz,
CDC13) : 4,45 (2H, s, CH2NO2) , 3,26 (1H, s, OH), 2,04-1,95 (2H,
m), 1,85-1,80 (4H, m), 1,64-1,24 (8H, m).
Syntéza zlúčeniny 2
0,50 g (2,49 mmol) zmesi 1 a 1 kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej bolo zahrievané na 50°C v 1 ml acetanhydridu počas 5 minút. Zmes sa nechala vychladnúť, a potom bola rozdelená medzi 100 ml éteru a 50 ml vody. Éterová vrstva bola premytá solankou, usušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,4 9 g (82 %) nitroacetátu 2 ako bezfarebného oleja, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) 0,44, vmax(film)/cm1 1739 (C = 0), 1551 (NO2) , 1375 (NO2) , δΗ (400 MHz, CDCl3) : 4,88 (2H, S, CH2NO2) , 2,38-2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62-1,32 (6H, m).
Syntéza zlúčeniny 3
0,15 g (2,04 mmol) metoxidu draselného v 3 ml metanolu bolo po kvapkách pridávané do 0,4 9 g (2,04 mmol) miešaného roztoku 2 v 5 ml metanolu v 0°C. Po 10 minútach bola zmes rozdelená medzi 100 ml éteru a 50 ml vody. Éterová vrstva bola premytá solankou, usušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes pentanu a éteru, 98:2) za vzniku 0,21 g (57 %) nitroalkenu 3 ako bledo žltého oleja, Rf' (zmes heptánu a etylacetátu, 8:2) 0,54, vraax (f ilm)/cm1 1643 (C = C),
1509 (NO2) , 1342 (N02) , ÔH (400 MHz, CDC13) : 7,12 (1H, chin, J = 2,0, CHNO2) , 3,01 (1H, ddt, J = 20,5, 8,0, 2,1), 2,90 (1H, ddt, J = 20,5, 7,3, 2,1), 2,54 (1H, ddt, J = 17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J 17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m),
1,60-1,24 (8H, m).
Syntéza zlúčeniny 4
0,12 ml (1,22 mmol) etylacetátu v 2 ml THF bolo po kvapkách pridávané do 1,22 ml (1,22 mmol) miešaného roztoku bis(trimetylsilyl)amidu litného (IM roztok v THF) v -78°C v argónovej atmosfére. Po 20 minútach sa pridalo 0,21 g (1,16 mmol) 3 v 1 ml THF a zmes bola miešaná počas 2 hodín. Zmes bola zastavená pridaním 3 ml saturovaného roztoku chloridu amónneho a nechala sa zahriať na teplotu miestnosti. Zmes sa nariedila 20 ml éteru a pridalo sa 15 ml neriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 10 ml éteru. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku.' Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 99:1) za vzniku 0,13 g (41 %) nitroesteru 4 ako bezfarebnej kvapaliny, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) 0,32,
vmax (f i 1 m) / cm1 1731 (C = 0) , 1547 (no2) , 1375 (NO2) , δΗ (400
MHz, CDC13) : 4,73 (2H, s, CH2NO2) , 4,14 (2H, q, J = 7,1,
CO2CH2ME) , 2,58 (2H, s, CH2CO2Et), 2 ,07 (2H, m) , 1,71-1,66 (4H,
7,2, CO2CH2ME) , m/z
m), 1,60-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J = (ES+) 270 (M + H, 100%) .
Syntéza zlúčeniny 5
0,122 g (0,45 mmol) 4 v 40 ml metanolu sa trepalo cez katalytické množstvo nikel-huba katalyzátora vo vodíkovej atmosfére, 60 psi, 30°C, počas 6 hodín. Zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,084 g (96 %) amínoesteru 5 ako bielej pevnej látky, vmax (f i lm)/cm”i 3228 (NH) , 1665 (C = 0), δΗ (400 MHz, CDC13) : 5,49 (1H, š s, NH) , 3,34 (2H, s, CH2NH) , 2,25 (2H, s, CH2CO) , 2,10-1,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J = 13,2, 6,8), 1,62-1,20 (8H, m).
Syntéza zlúčeniny 6
0,083 g (0,43 mmol) (2-amínometyloktahydroinden-2yl)octovej kyseliny 5 bolo rozpustené v 2 ml 1,4-dioxanu a 8 ml 6N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení bola zmes nariedená 2 0 ml vody a premytá 2 x 15 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva bola evaporovaná za zníženého tlaku za vzniku 0,097 g (91 %) kyseliny 6 ako bielej pevnej látky. Táto bola rekryštalizovaná s použitím zmesi etylacetátu a metanolu za vzniku 0,057 g čistej 10, δΗ (400 MHz, dg-DMSO) : 7,90 (2H, š s,
NHS, 3,02 (2H, s, CH2NH2) , 2,43 (2H, s, CH2CO2H) , 2,00 (2H, š
s), 1,53-1,24 (12H, m), m/z (ES+) 212 (M + H, 100%), LCMS (Prodigy Ci8 50 mm x4,6 mmid kolóna, 5%-50% zmes acetonitrilu a vody) Retenčný čas =1,12 minúty, 100% čistota.
Príklad 6
Hydrochlorid (ία,3α,5α) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octovej kyseliny
7B 6 5
7A 8
Syntéza zlúčeniny 1
69,4 ml (IM roztok v éteri, 69,4 mmol) hydridu litíaalumínia bolo po kvapkách pridávané do miešaného roztoku 5 g (34,7 mmol) cis-cyklobutan-1,2-dikarboxylovej kyseliny v 60 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala sa počas 16 hodín. Zmes bola ochladená na 0°C a zastavená opatrným pridaním 2,7 ml vody, 2,7 ml roztoku hydroxidu sodného (15% roztok hmotnosť/objem) a
8,1 ml vody. Zmes bola miešaná počas 15 minút a precipitát bol odstránený filtráciou. Rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku alkoholu 1 ako bezfarebného oleja.
4,0 g (98 %) , δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m),
3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), 1,55 (2H, m), Ôc (400 MHz, CDC13) : 63,15, 37,83, 20,40.
Syntéza zlúčeniny 2
6,2 ml (79,1 mmol) mesylchloridu bolo po kvapkách pridávané do miešaného roztoku 4,0 g (34,4 mmol) 1 v 150 ml dichlórmetánu v -40°C v argónovej atmosfére. Potom bolo po kvapkách pridávané 12,0 ml (86,0 mmol) trietylamínu a zmes sa nechala zahriať pomaly na teplotu miestnosti. Po miešaní počas 16 hodín bola zmes zastavená pridaním 50 ml nariedenej chlórovodíkovej kyseliny. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 6:4) za vzniku 6,1 g (73 %) mesylátu 2 ako bielej pevnej látky, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 1:1) 0,18. δΗ (400 MHz, CDC13) : 4,3 (4H, m), 3,05 (6H, s), 2,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m), 5C (400 MHz, CDC13) : 69,51, 37,45, 35,28, 21,09.
Syntéza zlúčeniny 3
10,6 g ((121,8 mmol) bezvodého bromidu litného sa pridalo do miešanej zmesi 5,95 g (24,4 mmol) 2 v 50 ml acetónu v argónovej atmosfére a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení bol acetón evaporovaný za zníženého tlaku a zvyšok bol nabraný do 50 ml' éteru, premytý 50 ml vody, solankou, usušený (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 5,36 g (86 %) dibromidu 3 ako oranžovej kvapaliny, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 8:2), 0,82. δΗ (400
MHz, CDC13) : 3,6 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,1 (2H,
m),1,7 (2H, m), 5C (400 MHz, CDC13) : 39,70, 33,79, 23,95.
Syntéza zlúčeniny 4
Do 1,58 g (39,5 mmol) ochladenej (0°C) suspenzie hydridu draslíka (predtým premytého 3krát pentanom) v 22 ml tetrahydrofuránu bolo v argónovej atmosfére pridané 1,36 ml (13,04 mmol) roztoku metylmetyltiometylsulfoxidu (dopredu usušeného cez molekulárne sitá počas 3 hodín) v 3 ml tetrahydrofuránu počas jednej hodiny. Po miešaní počas ďalších 3 0 minút sa pridalo 3,17 g (13,1 mmol) roztoku 3 v 2 ml THF v 0°C počas jednej hodiny. Reakčná zmes potom sa nechala zahriati sa na teplotu miestnosti a bola miešaná cez noc. Zmes bola zastavená pridaním 6 ml 25% vodného chloridu amónneho. Po 10 minútach bola pevná látka odfiltrovaná a filtrát bol koncentrovaný. Zvyšok bol nabraný do 20 ml éteru a pridalo sa 0,05 ml 9N kyseliny sírovej. Po miešaní počas 30 hodín bol pridaný saturovaný hydrouhličitan sodný. Éterová fáza bola separovaná a koncentrovaná na 5 ml. Pridalo sa 1,5 g saturovaného roztoku hydrogensiričitanu sodného a zmes bola miešaná počas 30 minút. Fázy boli separované. Éterová fáza bola miešaná počas ďalších 30 minút s 0,5 g saturovaného roztoku hydrogensiričitanu sodného. Fázy boli separované a zobraté vodné fázy boli podrobené pôsobeniu 5 ml 20% vodného hydroxidu sodného a extrahované éterom. .Éterové fázy boli usušené (MgSO4) a evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,16 g (11 %) 4 ako žltej kvapaliny. δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,0 (2H, m), 2,15 2,45 (6H, m), 1,65 (2H, m).
Syntéza zlúčeniny 5
0,32 ml (1,61 mmol) trietylfosfonoacetátu bolo po kvapkách pridávané do miešanej suspenzie 0,059 g (1,47 mmol) hydridu sodíkA (60% disperzia v oleji) v 2 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Po 20 minútach bolo po kvapkách pridávané
0,16 g (1,45 mmol) ketónu 4 v 1 ml THF. Zmes sa nechala zahriatí na teplotu miestnosti a miešala počas 16 hodín.
Pridalo sa 5 ml vody a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické frakcie boli premyté solankou a usušené (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 0,166 g (0,92 mmol, 64 %) esteru 5 ako bezfarebného oleja. δΗ (400 MHz, CDC13) : 5,9 (1H, s), 4,2 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m),
2,3 (1H, d), 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (3H, t), ôc (400 MHz, CDC13) ; 169,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79,
38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.
Syntéza zlúčeniny 6
0,152 g (0,84 mmol) esteru 5, 0,092 ml (1,7 mmol) nitrometanu a 1,03 ml (1,03 mmol) tetrabutylamóniumfluoridu (IM roztok v THF) bolo zahrievané na 65°C v 1 ml THF počas 4 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť, nariedila 30 ml éteru a acidifikovala 5 ml 2N chlorovodíkovej kyseliny. Organická vrstva bola premytá solankou, usušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a éteru, 95:5) za vzniku 0,085 g (0,35 mmol 41 %) nitroesteru 6 ako bezfarebnej kvapaliny, ÔH (400 MHz, CDC13) : 4,4 (2H, s), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, bs) , 2,7 (2H, s), 2,3 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,65 (4H, m),
1,15 (3H, t), Ôc (400 MHz, CDCl3): 171,48, 79,63, 60,52, 50,10, 44,15, 41,06, 37,36, 25,76, 14,28.
Syntéza zlúčenín 7A a 7B
0,076 g (0,31 mmol) nitroesteru 6 v 10 ml metanolu sa trepalo cez katalytické množstvo nikel-huba katalyzátora vo vodíkovej atmosfére, 50 psi, 30°C, počas 12 hodín. Zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporováné za zníženého tlaku za vzniku 0,05 g zmesi laktamu 7A a amínoesteru 73 ako bielej pevnej látky. Tá sa použila bez ďalšej purifikácie a charakterizácie.
Syntéza zlúčeniny 8
0,05 g 7A a 7B bolo rozpustené v 2 ml 6N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení bolo rozpúšťadlo evaporované za zníženého tlaku za vzniku kyseliny ako bielej pevnej látky. Tá bola rekryštalizovaná s použitím zmesi etylacetátu a metanolu za vzniku 0,045 g (0,2 mmol 64 %) čistej 8. δΗ (400 MHz, D2O) : 3 (2H, s), 2,85 (4H, m + s) , 2,35 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (4H, m). ôc (400 MHz, D2O) : 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40,89, 36,08, 23,91. M/z (ES 184 (M + H, 100%).
Príklad 7
Hydrochlorid (±)-(1α,5β)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hepty-3yl)octovej kyseliny
7B 6 S
7A 8
Syntéza zlúčeniny 1
134,8 τηΐ (IM roztok v éteri, 134,8 mmol) hydridu lítia-alumínia bolo po kvapkách pridávané do miešaného roztoku 9,71 g (67,39 mmol) cis-cyklobutan-1,2-dikarboxylovej kyseliny v 120 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala počas 16 hodín. Zmes bola ochladená na 0°C a zastavená opatrným pridaním 5,2 ml vody, 5,2 ml roztoku hydroxidu sodného (15% roztok hmotnost:/objem) a 15,7 ml vody. Zmes bola miešaná počas 15 minút a precipitát bol odstránený filtráciou. Rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku alkoholu 1 ako bledo žltého oleja. 6,73 g 57,64 mmol, (85 %) , δΗ (400 MHz, CDC13) :
3,85 (2Η, m), 3,6 (2H, m), 2,9 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H,
m) , 1,55 (2H, m) .
Syntéza zlúčeniny 2
29,3 ml (373,8 mmol) mesylchloridu bolo co kvapkách pridávané do miešaného roztoku 8,85 g (75,8 mmol) 1 v 500 ml dichlórmetánu v -40 °C v argónovej atmosfére. Potom bolo po kvapkách pridávané 63,4 ml (454,4 mmol) trietylamínu a zmes sa nechala zahriať pomaly na teplotu miestnosti. Po miešaní počas 16 hodín bola zmes zastavená pridaním 100 ml nariedenej chlorovodíkovej kyseliny. Organická vrstva bola separovaná a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 6:4) za vzniku 15,89 g (58,3 mmol, 77 %) mesylátu 2 ako bielej pevnej látky, ÔH (400 MHz, CDC13) : 3,0 (6H, m), 2,6 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m).
Syntéza zlúčeniny 3 g (287,3 mmol) bezvodého bromidu litného sa pridalo do miešanej zmesi 15,84 g (57,4 mmol) 2 v 150 ml acetónu v argónovej atmosfére a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení bol acetón evaporovaný za zníženého tlaku a zvyšok bol nabraný do 100 ml éteru, premytý 100 ml vody, solankou, usušený (MgS04) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 13,5 g (55,8 mmol, 97 %) dibromidu 3 ako oranžovej kvapaliny. δΗ (400 MHz, CDC13) : 3,5 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,6 (2H, m).
Syntéza zlúčeniny 4
Do 1,08 g (27 mmol) ochladenej (0°C) suspenzie hydridu draslíka (predtým premytého 3 krát s pentanom) v 15 ml THF bolo v argónovej atmosfére pridané 0,93 ml (8,92 mmol) roztoku metylmetyltiometylsulfoxidu (dopredu usušeného cez molekulárne sitá počas 3 hodín) v 2 ml THF počas 1 hodiny. Po miešaní počas ďalších 30 minút sa pridalo 2,16 g (8,93 mmol) roztoku 3 v 1 ml THF v 0°C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom nechala zahriaú na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Zmes bola zastavená pridaním 6 ml 25% vodného chloridu amónneho. Po 10 minútach bola pevná látka odfiltrovaná a filtrát bol koncentrovaný. Zvyšok bol nabraný do 20 ml éteru a pridalo sa 0,03 ml 9N kyseliny sírovej. Po miešaní počas 30 hodín bol pridaný saturovaný hydrouhličitan sodný. Éterová fáza bola separovaná a koncentrovaná na 5 ml. Pridalo sa 1,5 g saturovaného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a zmes bola miešaná počas 30 minút. Fázy boli separované. Éterová fáza bola miešaná počas ďalších 30 minút s 0,5 g saturovaného roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Fázy boli separované a zobraté vodné fázy boli podrobené pôsobeniu 5 ml 20% vodného hydroxidu sodného a extrahované éterom. Éterové fázy boli usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,141 g (15 %) 4 ako žltej kvapaliny. δΗ (400 MHz, CDCla): 2,25 (4H, m), 2,0 (4H, m), 1,7 (2H, m).
i
Syntéza zlúčeniny 5
0,28 ml (1,41 mmol) trietylfosfonoacetátu bolo po kvapkách pridávané do miešanej suspenzie 0,052 g (1,29 mmol) hydridu sodíka (60% disperzia v oleji) v 2 ml THF v 0°C v argónovej atmosfére. Po 20 minútach bolo po kvapkách pridávané 0,141 g (1,28 mmol) ketónu 4 v 1 ml THF. Zmes sa nechala zahriaú na teplotu miestnosti a miešala počas 16 hodín.
Pridalo sa 5 ml vody a zmes bola extrahovaná. Spojené organické frakcie boli premyté solankou a usušené (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 0,092 g (0,51 mmol, 40 %) esteru 5 ako bezfarebného oleja. δΗ (400 MHz, CDC13) : 5,85 (IH, s), 4,1 (2H, q), 3,1 (IH, d.d), 2,45 (IH, d.d), 2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,25 (3H, t), Ôc (400 MHz, CDC13) : 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17,
14,44 .
Syntéza zlúčeniny 6
0,09 g (0,5 mmol) esteru 5, 0,055 ml (1,02 mmol) nitrometánu a 0,61 ml (0,61 mmol) tetrabutylamóniumfluoridu (IM roztok v THF) bolo zahrievané na 65°C v 1 ml THF počas 4 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť, nariedila 30 ml éteru a acidifikovala 5 ml 2N chlorovodíkovej kyseliny. Organická vrstva bola premytá solankou, usušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a éteru, 95:5) za vzniku 0,063 g (0,26 mmol, 52 %) nitroesteru 6 ako bezfarebnej kvapaliny. δΗ (400 MHz, CDC13) : 4,65 (2H, [AB] q) , 4,15 (2H, q), 2,65 (2H, [AB]Q), 1,2-1,95 (3H, tam, 13H) , ôc (400 MHz,
CDC13) : 171,28, 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88,
40,19, 40,09, 27,64, 14,26.
Syntéza zlúčenín 7A a 7B
0,063 g (0,26 mmol) nitroesteru 6 v 10 ml metanolu sa trepalo cez katalytické množstvo nikel-huba katalyzátora vo vodíkovej atmosfére, 50 psi, 30°C, počas 12 hodín. Zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,051 g zmesi laktamu 7A a amínoesteru 7B ako bielej pevnej látky. Tá bola použitá bez ďalšej purifikácie a charakterizácie.
Syntéza zlúčeniny 8
0,051 g 7A a 7B bolo rozpustené v 2 ml 6N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení bolo rozpúšťadlo evaporované za zníženého tlaku za vzniku kyseliny ako bielej pevnej látky. Ta bola rekryštalizovaná s použitím zmesi etylacetátu a metanolu za vzniku 0,046 g (0,21 mmol, 81 %) čistej 8. δΗ (400 MHz, D2O) : 3,3 (2H, [AB] Q) , 2,7 (2H, [AB] Q) , (2H, m), 1,35-1,85 (8H, m), ôc (400 MHz, D2O) : 174,8, 47,50,
46,59, 44,28, 43,61, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. M/z (ES+) 184 (M + H, 100%).
Príklad 8
Hydrochlorid (1α,3β,5α)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octovej kyseliny
Syntéza zlúčeniny (2)
5,7 g (22,3 mmol) dibromidu 1, 4,8 ml, (44,5 mmol) etylkyanoacetátu a 6,15 g (44,5 mmol). uhličitanu draselného sa miešalo dohromady v 100 ml DMF počas 48 hodín. Pridalo sa 100 ml nariedenej chlorovodíkovej kyseliny a zmes bola extrahovaná x 100 ml éteru. Spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 98:2) za vzniku 4,3 g (100 %) kyanoesteru 2 ako zmes diastereoizomér, 68:32, E*' (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) 0,28, vmax(film) /cm'1 2241 (CN) ,
1741 (C=0), hlavný diastereoizomér: δΗ (400 MHz, CDC13) 4,30 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me) , 2,98 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,70 (2H, m),1,35 (3H, t, J = 7,1, Me) , Menšinový diastereoizomér: δΗ (400 MHz, CDC13) 4,26 (2H, q, J =7,1, CO2CH2Me) , 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,99 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,1, Me).
Syntéza zlúčeniny (3)
0,76 g (3,91 mmol) kyanoesteru 2, 0,14 ml (7,82 mmol) vody a 0,66 g (15,6 mmol) chloridu litného bolo zahrievané na 150°C v 40 ml DMSO počas 22 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť, nariedila 150 ml vody a extrahovala 3 x 50 ml éteru. Spojené éterové frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 0,21 g (44 %) kyanidu 3 ako zmes diastereoizomér, 60:40, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 9:1) 0,44, vmax(film)/cm'12238 (CN) , hlavný diastereoizomér: ÔH (400 MHz, CDC13) 2,97 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m),
2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m), menšinový diastereoizomér: δΗ (400 MHz, CDCI3) 3,13 (1H, m),
2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,921,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m).
Syntéza zlúčeniny (4)
0>86 g (7,1 mmol) kyanidu 3 v 3 0 ml THF bolo pô kvapkách pridávané počas 1 hodiny do miešanej zmesi 7,8 ml (7,8 mmol) (IM roztok v THF) 1ítiumhexametyldisilazidu v 40 ml THF v -78°C v argónovej atmosfére. Zmes sa nechala zahriatí na -40°C a miešaná počas 2 hodín. Zmes bola ochladená na -78°C a pridalo sa 1,3 ml (10,6 mmol) dimetylallylbromidu. Zmes bola miešaná počas ďalších 2 hodín v -78°C, a potom sa nechala zahriatí cez noc na teplotu miestnosti. Pridalo sa 20 ml saturovaného roztoku chloridu amónneho a zmes sa nariedila 50 ml éteru a 30 ml nariedenej chlorovodíkovej kyseliny. Vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 50 ml éteru a spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 98:2) za vzniku 0,96 g (72 %) kyanoalkenu 4 ako bezfarebného oleja, Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) 0,38, vmax (film)/cm'1 2230 (CN) , 1673 (C=C) , δΗ (400 MHz, CDC13) 5,27 (1H, tt, J7,6, 1,3, CHCMe2) , 2,89 (2H, m), 2,30-2,22 (4H, m),
2,10 (2H, d, J 14,2), 1,94 (2H, m), 1,84-1,62 (2H, m), 1,65 (3H, s, Me) , 1,55 (3H, s, Me) , m/z (AP+) 190 (M+H, 100%).
Syntéza zlúčeniny (5)
0,96 g (5,1 mmol) kyanoalkenu 4 a 10,2 ml (25,5 mmol) hydroxidu sodného (2,5M roztok v metanole) sa miešalo dohromady v 80 ml dichlórmetánu v -78°C. Zmes bola prebublávaná ozónom, ktorá okamžite zmenila farbu na oranžovú. Po 2 hodinách zmes zmenila farbu na zelenú a roztok bol prebublávaný kyslíkom počas 5 minút, a potom dusíkom. Miešaná zmes sa nariedila 100 ml éteru a 100 ml vody a nechala sa zahriatí na teplotu miestnosti cez noc. Vodná vrstva bola ďalej extrahovaná 2 x 50 ml éteru a spojené organické frakcie boli premyté solankou, usušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografii (SiO2, zmes heptánu a etylacetátu, 95:5) za vzniku 0,70 g (71 %) kyanoesteru 5 ako žltého oleja. Rf (zmes heptánu a etylacetátu, 8:2) 0,36, vmax (f ilm)/cm'1 2233 ,(CN),
1740 (C=0) , δΗ (400 MHz, CDCl3) 3,75 (3H, s, OMe), 2,94 (2H,
m), 2,63 (2H, s, CH2CO2Me) , 2,35-2,21 (4H, m), 2,00 (2H, m),
1,86 (2H, m), m/z (AP+) 194 (M+H, (95 %) .
Syntéza zlúčeniny (6)
0,81 g (4,2 mmol) kyanoesteru 5 v 100 ml metanolu sa trepalo cez katalytické množstvo nikel-huba katalyzátora vo vodíkovej atmosfére, 60 psi, 30°C, počas 6 hodín. Zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za zníženého tlaku za vzniku 0,64 g (92 %) laktamu 6 ako bielej pevnej látky,
vmax (f ilm) /cm'1 1692 (C=O), δΗ (400 MHz, CDC13) 5,52 (1H, š s,
NH) , 3,54 (2H, S, CH2NH) , 2,80 (2H, m) , 2,26 (2H, m) , 2,16
(2H, s, CH2CO) , 1, 93 (2H, ddd, J 13,4, 8,1, 2,4), 1,74 (2H,
dd, J 13,0, 3,2), 1,64 (2H, m).
Syntéza hydrochloridu (Ια,3β,5a) (3-amínometylbicyklo[3.2.0] hept-3-yl)octovej kyseliny
0,64 g (3,87 mmol) laktamu 6 bolo rozpustené v 4 ml
1,4-dioxanu a 16 ml 6N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a zmes bola zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ochladení bola zmes nariedená 2 0 ml vody a premytá 2 x 15 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva bola evaporovaná za zníženého tlaku za vzniku 0,67 g (79 %) kyseliny 7 ako bielej pevnej látky. Rekryštalizácia s použitím zmesi etylacetátu a metanolu poskytla výlučne 0,26 g kyseliny 7, δΗ (400 MHz, d6-DMSO), 7,98 (2H, š s, NH2) , 3,13 (2H, s, CH2NH2) , 2,70 (2H, s), 2,17-2,14 (4H, m), 1,85 (2H, dd, J = 13,3, 8,0), 1,63 (2H, m), 1,55 (2H, dd, J = 12,9, 5,1), m/z (ES+) 184 (M+H, 100%), LCMS (Prodigy
Cia, 50 mm x 4,6 mmid kolóna, 5-50% zmes acetonitrilu a vody), Retenčný čas = 2,40 minúty, 98% čistota.
Nasledujúce zlúčeniny boli vytvorené jednou z vyššie uvedených metód:
(1α,5β) (3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β) (2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,5β) (3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β) (3-amínometylbicyklo[3.2.0] hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β) (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β) (2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (Ια,3α,5a)(3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (la,3a,5a)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (Ια,6α, 8a) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (Ια,7α,9a)(2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,3β,5α)(3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,3β, 5a) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,3β,5α)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6α,8β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7α,9β) (2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, ( (ÍR,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0] hept-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3S,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S, 6S) -3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-amínometylbicyklo[4.i.0]hept-3-y1)octová kyselina, ((ÍR,3R,6S)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3S,6S-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S,6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR,5R,7aS)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aR,5S,7aS)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS,5S,7aR)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS, 5R,7aR)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((2R,4aS,8aR)-2-amínometyldekahydronaftaleň-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aS,8aR)-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ((2S,4aR,8aS) , 2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2R, 4otR, 8aS) -2-amínometyldekahydronaftalen-2 -yl) octová kyselina, ((2R,4aS,9aR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ( (2S,4aS,9ccR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ((2S,4aR, 9aS)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ( (2R, 4ctR, 9aS) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ((ÍR,3R,6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1R,3S,6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S, 6R)-3-amínometylbicyklo [4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3R, 6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3S, 6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S, 6S) -3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R, 6S)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (3<xR,5R,7aR) ( (3aR, 5S, 7aR) ( (3aS, 5S, 7ccS) ((3aS, 5R, 7aS) ( (2R,4ccR, 8aR) kyselina, ( (2S,4aS, 8ccR) kyselina, ( (2S,4aR,8aS) kyselina, ( (2R,4ccS, 8aS) kyselina,
-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)-QCtová
-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová
-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová
-2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová ( (2R,4aR,9aR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ( (2S, 4aR, 9aR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, ( (23,4aS,9aS) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina, a ( (2R,4aS,9aS) -2-am£nometyldekahydrobenzocyklohepten-2yl)octová kyselina.
Nasledujúce spôsoby sa týkajú špecificky prípravy (la, 3a,5a) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octovej kyseliny.
Spôsob 1
45%
Nitrometán bol pridaný do nesaturovaného esteru v rozpúšúadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid alebo N,Ndimetylformamid s bázou, ako je napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan cesný, pri teplote od 0°C do 120°C. Tento postup dosiahne vyšších výúažkov nitroesteru a redukuje výúažok de-kondenzovaného esteru v porovnaní s predchádzajúcimi postupmi.
Spôsob 2A o=°
A) alkylkyanoacetát, napríklad etylkyanoacetát, bol pridaný do zmesi cyklopentanonu vzorca (1) v rozpúšťadle vybranom z toluénu, benzénu, xylénu alebo n-heptánu, ku ktorému boli pridané octová kyselina a beta-azadnín alebo acetát amónny alebo piperidín. Zmes bola miešaná pri teplote od 0°C do 150°C s odstránením vody, napríklad použitím Dean-Starkovho zberača alebo aktivovaných molekulárnych sít, za vzniku alkénu vzorca (2) ,
B) Pridanie produktu z kroku a) uvedeného vyššie do zmesi benzylmagnéziumchloridu alebo benzylmagnéziumbromidu alebo benzylmagnéziumjodídu, v suchom rozpúšťadle vybranom z tetrahydrofuránu, 1,4-dioxánu, n-heptánu, toluénu, dietyléteru alebo terc-butylmetyléteru pri teplote od -100°C do 110°C za vzniku adičného produktu vzorca (3),
C) Pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie do zmesi bázy vybranej z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu litného alebo hydroxidu cesného v rozpúšťadle vybranom z etylénglykolu, 2-metoxyetyléteru, 1,4-dioxanu alebo dietylénglykolu a miešanie zmesi pri teplote od 25°C do 250°C za vzniku karboxylovej kyseliny vzorca (4),
D) Pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie do zmesi j odmetanú v rozpúšťadle vybraného z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxanu, ku ktorému bola pridaná báza, ako je napríklad 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU), trietylamín alebo 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-én (DBN) a zmes bola miešaná pri teplote od -40°C do 110°C za vzniku esteru vzorca (5) alebo pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, ako je napríklad sírová kyselina alebo chlorovodíková kyselina, pri teplote v rozmedzí od 0°C do 100°C alebo pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie k trimetylsilyldiazometanu a metanolu v benzéne alebo toluéne pri teplote od -40°C do 100°C alebo pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie k diazometanu v rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán alebo dietyléter pri teplote od -40°C do 40°C,
E) Pridanie produktu z kroku d) uvedeného vyššie do zmesi tetrachlórmetanu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorej boli pridané voda, jodistan sodný a ruténiumchlorid a zmes bola miešaná pri teplote od -40°C do 80°C za vzniku karboxylovej kyseliny vzorca (6) ,
F) Pridanie produktu z kroku e) uvedeného vyššie do zmesi bázy vybranej z trietylamínu alebo diizopropyletylaminu a rozpúšťadla vybraného z toluénu, benzénu, xylénu, tetrahydrofuránu, dietyléteru alebo n-heptánu, ku ktorej bol pridaný difenylfosforylazid (DPPA) a zmes bola miešaná pri teplote od 0°C do 150°C za vzniku izokyanátu vzorca (7) alebo pridanie produktu z kroku e) uvedeného vyššie k etylchlóroformiátu alebo izobutylchlóroformiátu a bázy, ako je napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, v tetrahydrofuráne alebo acetóne alebo dietyléteri pri teplote -40°C až 78°C, nasledované pridaním azidu sodného vo vode a tetrahydrofuráne alebo acetóne, nasledované pridaním toluénu alebo benzénu a zahrievaním do varu pod spätným chladičom, a
G) Pridanie produktu z kroku f) uvedeného vyššie k rozpúšťadlu vybraného z toluénu, benzénu, xylénu alebo n-heptánu, ku ktorému bol pridaný metanol alebo terc-butanol za vzniku (8) a po pridaní (8) k vodnej kyseline chlorovodíkovej v koncentrácii od 0,01M do 12M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxan, kyselina octová alebo voda za vzniku aminokyseliny (9) alebo pridanie produktu z kroku f) uvedeného vyššie k rozpúšťadlu vybranému z toluénu, benzénu, xylénu alebo n-heptánu, ku ktorému bol pridaný benzylalkohol za vzniku (8) , a potom hydrogenáciou (8) cez nikel alebo palládium alebo platinu za vzniku laktamu, ktorý potom bol hydrolyzovaný s použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej v koncentrácii od 0,01M do 12M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxan, octová kyselina alebo voda za vzniku aminokyseliny (9) .
Spôsob 2B
A) Kyanoester (2) bol pridaný k allylmagnéziumchloridu alebo bromidu alebo 2-butenylmagnéziumchloridu v suchom rozpúšťadle vybraného z tetrahydrofuránu, 1,4-dioxánu, n-heptánu, toluénu, dietyléteru alebo terc-butylmetyléteru pri teplote od -100°C do 110°C za vzniku adičného produktu vzorca (10),
B) Pridanie produktu z kroku a) uvedeného vyššie do zmesi bázy vybranej z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu litného alebo hydroxidu cesného v rozpúšťadle vybranom z etylénglykolu, 2-metoxyetyléteru, 1,4-dioxánu alebo dietylénglykolu a miešanie zmesi pri teplote od 25°C do 250°C za vzniku karboxylovej kyseliny vzorca (11),
C) Pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie do zmesi j odmetanú v rozpúšťadle vybranom z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxánu, ku ktorému bola pridaná báza, ako je napríklad 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7én (DBU), trietylamín alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én (DBN) a zmes bola miešaná pri teplote od -40°C do 110°C za vzniku esteru vzorca (11) alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí od 0°C do 100°C alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie k trimetylsilyldiazometanu a metanolu v benzéne alebo toluéne pri teplote od -40°C do 100°C alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie k diazometanu v rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetán alebo dietyléter, pri teplote od -40°C do 40°C, a
D) Pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie do zmesi tetrachlórmetanu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorej bola pridaná voda, jodistan sodný a ruténiumchlorid a zmes bola miešaná pri teplote od -40°C do 80°C za vzniku karboxylovej kyseliny vzorca (6).
Spôsob 2C
A) organokovové činidlo, ako je napríklad vinyllítium alebo vinylmagnéziumchlorid alebo bromid v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter, pri teplote od -100°C do 0°C sa pridalo ku kyanoesteru (2) za vzniku (13),
B) Pridanie produktu z kroku a) uvedeného vyššie do zmesi bázy vybranej z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu litného alebo hydroxidu cesného v rozpúšťadle vybranom z etylénglykolu, 2-metoxyetyléteru, 1,4-dioxanu alebo dietylénglykolu a. miešanie zmesi pri teplote od 25°C do 250°C za vzniku karboxylovej kyseliny vzorca (14),
C) Pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie do zmesi j odmetanú v rozpúšťadle vybranom z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxanu, ku ktorému bola pridaná báza, ako je napríklad 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7én (DBU), trietylamín alebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én (DBN) , a zmes bola miešaná pri teplote od -40°C do 110°C za vzniku esteru vzorca (15) alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí od 0°C do 100°C alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie k trimetylsilyldiazometanu a metanolu v benzéne alebo toluéne pri teplote od -40°C do 100°C alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie k diazometanu v rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, dichlórmetan alebo dietyléter, pri teplote od -40°C do 40°C,
D) produkt, z kroku c) uvedeného vyššie bol prebublaný ozónom v rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform alebo dichlórmetan alebo metanol, potom bola reakcia zastavená pridaním napríklad trifenylfosfínu alebo dimetylsulf idu pri teplote od -100°C do 0°C za vzniku (16),
E) produkt z kroku d) uvedeného vyššie v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, reagoval s roztokom čpavku alebo plynným čpavkom, potom nasledovala redukcia s použitím sodíka alebo bórohydridu sodíka, kyanobórohydridu triacetoxybórohydridu sodíka alebo redukcia hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad nikel, palládium alebo platina za vzniku (17), a
I
F) produkt z kroku e) uvedeného vyššie bol hydrolyzovaný s použitím vodnej chlorovodíkovej kyseliny v koncentrácii od 0,01M do 12M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxán, octová kyselina alebo voda za vzniku aminokyseliny (9) .
Nesaturovaný ester a benzyltioizokyanát bol miešaný v zmesi rozpúšťadiel tvorenej tetrahydrofuranom, dietyléterom alebo 1,4-dioxanom, koordinačným rozpúšťadlom, ako je napríklad HMPA alebo DMPU a alkoholom, ako je napríklad tercbutanol s jodidom samarnatým, pri teplote od -100°C do 0°C, výsledný ester bol sýtený vodíkom v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, etylacetát, s použitím katalyzátora, ako je napríklad nikel, palládium, platina alebo ródium pri teplote od 20°C do 100°C za vzniku aminokyseliny..
Spôsob 4A
A) organokovové činidlo, ako je napríklad vinyllítium alebo vinylmagnéziumchlorid 1 alebo bromid, sa miešalo s dimetylzinkom, chloridom zinočnatým, jodidom med'ným, komplexom bromid medný-dimetylsulfid alebo kyanidom med'ným za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad éterát fluoridu boritého alebo chlorid hlinitý v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofuran alebo dietyléter, pri teplote od -100°C do 0°C a nesaturovaný ester (1) bol pridaný za vzniku adičného produktu (2),
B) produkt z kroku a) uvedeného vyššie bol prebublaný ozónom v rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform alebo dichlórmetán alebo metanol, potom bola reakcia zastavená pridaním napríklad trifenylfosfínu alebo dimetylsulfidu pri teplote od -100°C do 0°C za vzniku (3),
C) produkt z kroku b) uvedeného vyššie v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol, reagoval s roztokom čpavku alebo plynným čpavkom, potom nasledovala redukcia s použitím borohydridu sodíka, kyanobórohydridu sodíka alebo triacetoxybórohydridu sodíka alebo redukcia hydrogenáciou za o
prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad nikel, palládium alebo platina za vzniku (4) , a
D) produkt z kroku c) uvedeného vyššie bol hydrolyzovaný s použitím vodnej chlorovodíkovej kyseliny· v koncentrácii od 0,01M do 12M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxán, octová kyselina alebo voda za vzniku aminokyseliny (5).
Spôsob 4B
Rjňe.g. Me, Bn, t-Bu napríklad sa miešalo jodidom medným, je
A) organokovové činidlo, ako allylmagnéziumchlorid alebo bromid, s dimetylzinkom, chloridom zinočnatým, komplexom bromid medňý-dimetylsulfid alebo kyanidom medným za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad éterát fluoridu boritého alebo chlorid hlinitý v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofuran alebo dietyléter, pri teplote od -100°C do 0°C a nesaturovaný ester (1) bol pridaný za vzniku adičného produktu (6) alebo organokovové činidlo, ako je napríklad benzylmagnéziumchlorid alebo bromid sa miešalo s dimetylzinkom, chloridom zinočnatým, jodidom med'ným, komplexom bromid med'ný-dimetylsulfid alebo kyanidom med'ným za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad éterát fluoridu boritého alebo chlorid hlinitý v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofuran alebo dietyléter, pri teplote od -100°C do 0°C a nesaturovaný ester (1) bol pridaný za vzniku adičného produktu (7),
B) Pridanie produktu z kroku a) uvedeného vyššie do zmesi tetrachlórmetanu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorému boli pridané voda, jodistan sodný a ruténiumchlorid a zmes bola miešaná pri teplote od -40°C do 80°C za vzniku karboxylovej kyseliny vzorca (8),
C) Pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie do zmesi bázy vybranej z trietylamínu alebo diizopropyletylamínu a rozpúšťadla vybraného z toluénu, benzénu, xylénu, tetrahydrofuránu, dietyléteru alebo n-heptánu, ku ktorému bol pridaný difenylfosforylazid (DPPA) a zmes bola miešaná pri teplote od 0°C do 150°C za vzniku izokyanátu vzorca (9) alebo pridanie produktu z kroku b) uvedeného vyššie k etylchlóroformiátu alebo izobutylchlóroformiátu a bázy, ako je napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, v tetrahydrofuráne alebo acetóne alebo dietyléteri pri teplote -40°C až 78°C, nasledované pridaním azidu sodného vo vode a tetrahydrofuráne alebo acetóne, nasledované pridaním toluénu alebo benzénu a zahrievaním do varu pod spätným chladičom,
D) Pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie k rozpúšťadlu vybranému z toluénu, benzénu, xylénu alebo n-heptánu, ku ktorému bol pridaný metanol alebo terc-butanol, za vzniku (10) a po pridaní (10) k vodnej kyseline chlorovodíkovej v koncentrácii od Ο,ΟΙΜ do 12M za prítomnosti.. alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxán, kyselina octová alebo voda za vzniku aminokyseliny (5) alebo pridanie produktu z kroku c) uvedeného vyššie k rozpúšťadlu vybranému z toluénu, benzénu, xylénu alebo n-heptánu, ku ktorému bol pridaný benzylalkohol za vzniku (10) , a potom hydrogenáciou (10) cez nikel alebo palládium alebo platinu za vzniku laktamu, ktorý potom bol hydrolyzovaný s použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej v koncentrácii od Ο,ΟΙΜ do 12M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxán, kyselina octová, alebo voda za vzniku aminokyseliny (5).
Spôsob 5
A) Zlúčenina (1) a kyanid draselný alebo kyanid sodný a voda a etanol alebo metanol boli zahrievané do varu pod spätným chladičom spolu s odstránením vody napríklad použitím DeanStarkovho zberača za vzniku (2),
B) produkt z kroku) bol miešaný s etanolom a toluénom alebo benzénom a roztok bol saturovaný plynnou kyselinou chlorovodíkovou pri teplote od -30°C do 40 °C za vzniku (3),
C) produkt z kroku b) uvedeného vyššie bol sýtený vodíkom v metanole, etanole alebo etylacetáte s použitím katalyzátora, ako je napríklad nikel, palládium, platina alebo ródium pri teplote od 15°C do 60°C za vzniku (4),
D) produkt z kroku c) uvedeného vyššie bol hydrolyzovaný s použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej v koncentrácii od 0,01M do 12M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad 1,4-dioxán, kyselina octová alebo voda za vzniku aminokyseliny (5).

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca h2n co2h (CH2)n
    I (CH2)n iv alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej predliečivo, kde n je celé číslo od 1 do 4.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je celé číslo od 2 do 4.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina je zlúčenina vzorca I.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 a vybraná zo zlúčenín: (1α,6α,8β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina,
    A (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 a vybraná zo zlúčenín:
    (1α,5β)(3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (1α,5β) (3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (1α,5β)(3-amínometylbicyklo [3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,5β)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,5β) (2-amínometyloktahydropentalen-2-yl) octová kyselina, (1α,6β)(2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7β)(2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (Ια,3α,5a) (3-amínometylbicyklo [3.1.0]hex-3-yl)octová kyselina, (Ια,3α,5a)(2-amínometyloktahydropentalen-2-yl) octová kyselina, (Ια,6α,8a) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (Ια,7α,9a) (2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, (Ια,3β,5a) (3-amínometylbicyklo[3.1.0]hex-3-yl) octová kyselina, (Ια,3β,5a)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina, (1α,3β,5α)(2-am£nometyloktahydropentalen-2-yl)octová kyselina, (1α,6α,8β) (2-amínometyloktahydroinden-2-yl)octová kyselina, (1α,7α,9β) (2-amínometyldekahydroazulen-2-yl)octová kyselina, ( (ÍR, 3R, 6R) -3-amínometylbicyklo [4.1.0] hept-3-yl) octová kyselina, ( (ÍR, 3S, 6R) -3-amínometylbicyklo [4.1.0] hept-3-yl) octová kyselina, ( (1S. 3S, 6S) -3-amínometylbicyklo [4.1.0] hept-3-yl) octová kyselina, ((1S, 3R, 6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((ÍR, 3R, 6S) -3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((ÍR, 3S, 6S)-3-amínometylbicyklo [4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S, 6R) -3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3R,6R) -3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ( (3ctR, 5R, 7aS) -5-amínometyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ((3aR, 5S,7aS)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ((3aS,5S,7aR)-5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, ( (3aS, 5R, 7ccR) -5-amínometyloktahydroinden-5-yl) octová kyselina, ( (2R,4aS,8aR) -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ( (2S,4aS,8aR) -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová kyselina, ( (2S, 4aR, 8aS) -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ((2R,4aR,8aS) -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl) octová kyselina, ( (2R,4aS, 9aR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina., ( (2S,4aS,9aR) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová,kyselina, ( (2S, 4aR, 9ctS) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ( (2R,4aR,9aS) -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) i octová kyselina, , ((ÍR, 3R, 6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((ÍR, 3S,6S)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ((1S, 3S,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (1S,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.1.0]hept-3-yl)octová kyselina, ( (ÍR,3R,6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0]okt-3-yl)octová kyselina, ((ÍR,3S,6R)-3-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3S,6S)-3-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová kyselina, ((1S,3R,6S)-3-amínometylbicyklo[4.2.0] okt-3-yl)octová kyselina, ((3aR,5R,7aR) ( (3aR, 5S, 7aR) ((3aS,5S,7aS) ((3aS,5R,7aS) ( (2R,4ccR, 8aR) kyselina, ( (2S,4aS, 8aR) kyselina, ( (2S,4aR,8aS) kyselina, ( (2R,4aS, 8ccS) kyselina, ( (2R, 4cxR, 9aR)
    -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -5-amínometyloktahydroinden-5-yl)octová kyselina, -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová
    -2 -amínomety1dekahydrona ftalen-2-yl)oct ová
    -2 -amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová
    -2-amínometyldekahydronaftalen-2-yl)octová
    -2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl)octová kyselina ((2S,4aR,9aR)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina, ((2S,4aS,9aS)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl}octová kyselina, a ((2R,4aS,9aS)-2-amínometyldekahydrobenzocyklohepten-2-yl) octová kyselina.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 nazvaná (Ια,3α,5a)(3-amínometylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)octová kyselina.
  7. 7. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  8. 8. Spôsob liečenia epilepsie vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  9. 9. Spôsob liečenia záchvatov slabosti, hypokinézy a kraniálnych chorobných stavov vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  10. 10. Spôsob liečenia neurodegeneratívnych chorobných stavov vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  11. 11. Spôsob liečenia depresií vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  12. 12. Spôsob liečenia úzkostí vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  13. 13. Spôsob liečenia paniky vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  14. 14. Spôsob liečenia bolesti vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi,.ktorý potrebuje liečbu.
  15. 15. Spôsob liečenia neuropatologických chorobných stavov vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
  16. 16. Spôsob liečenia premenštruačného vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa cicavcovi, ktorý potrebuje liečbu.
    syndrómu podávanie nároku 1
SK523-2002A 1999-10-20 2000-10-17 Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents SK5232002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16072599P 1999-10-20 1999-10-20
PCT/US2000/028687 WO2001028978A1 (en) 1999-10-20 2000-10-17 Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5232002A3 true SK5232002A3 (en) 2003-07-01

Family

ID=22578159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK523-2002A SK5232002A3 (en) 1999-10-20 2000-10-17 Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6689906B1 (sk)
EP (2) EP1226110B1 (sk)
JP (2) JP3632191B2 (sk)
KR (2) KR100566462B1 (sk)
CN (1) CN1165518C (sk)
AP (2) AP2002002517A0 (sk)
AR (2) AR026087A1 (sk)
AT (2) ATE293590T1 (sk)
AU (2) AU778871B2 (sk)
BG (2) BG106719A (sk)
BR (1) BR0014972B1 (sk)
CA (1) CA2386297C (sk)
CO (1) CO5280060A1 (sk)
CR (1) CR6620A (sk)
CU (1) CU23112A3 (sk)
CZ (1) CZ295960B6 (sk)
DE (2) DE60019628T2 (sk)
DO (1) DOP2000000083A (sk)
DZ (1) DZ3197A1 (sk)
EA (1) EA005206B1 (sk)
EC (1) ECSP045393A (sk)
EE (1) EE200200211A (sk)
ES (2) ES2237464T3 (sk)
GE (1) GEP20043297B (sk)
GT (2) GT200000183AA (sk)
HK (1) HK1049826B (sk)
HN (1) HN2000000224A (sk)
HR (2) HRP20020428B1 (sk)
HU (1) HUP0203325A3 (sk)
IL (3) IL149143A0 (sk)
IS (2) IS6348A (sk)
MA (1) MA26842A1 (sk)
MX (1) MXPA02003229A (sk)
MY (1) MY127678A (sk)
NO (2) NO20021780D0 (sk)
NZ (1) NZ517961A (sk)
OA (1) OA12070A (sk)
PA (1) PA8505201A1 (sk)
PE (1) PE20010740A1 (sk)
PL (1) PL354607A1 (sk)
PT (1) PT1226110E (sk)
SI (1) SI1226110T1 (sk)
SK (1) SK5232002A3 (sk)
SV (1) SV2001000188A (sk)
TR (2) TR200500221T2 (sk)
TW (2) TWI225855B (sk)
UA (1) UA72931C2 (sk)
WO (1) WO2001028978A1 (sk)
YU (2) YU73004A (sk)
ZA (1) ZA200202543B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
ATE390133T1 (de) * 2000-06-26 2008-04-15 Warner Lambert Co Gabapentinanaloga für schlafstörungen
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
BR0208922A (pt) 2001-04-19 2004-04-20 Warner Lambert Co Aminoácidos bicìclicos ou tricìclicos fundidos
GB2375108A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Production of a bicycloheptanone
GB2375109A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Process for preparing bicyclic amino acid
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
IL162028A0 (en) 2002-01-31 2005-11-20 Warner Lambert Co Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
MXPA04008175A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 Warner Lambert Co Combinaciones de un ligando alfa-2-delta con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.
WO2004002462A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
EP1545491A1 (en) * 2002-08-15 2005-06-29 Pfizer Limited Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
WO2004052360A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
MX2010003394A (es) 2007-09-28 2010-04-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de gamma-aminoacido biciclico.
ES2635354T3 (es) * 2009-03-26 2017-10-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de ácido gamma-amino bicíclico
BR112013031360B1 (pt) 2011-06-08 2022-01-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir um composto
WO2012169475A1 (ja) 2011-06-08 2012-12-13 第一三共株式会社 クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法
BR112014014432B1 (pt) 2011-12-15 2022-03-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir um composto
ES2624314T3 (es) 2012-04-10 2017-07-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de resolución óptica para compuestos bicíclicos usando enzima
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
CN113045410A (zh) * 2021-03-29 2021-06-29 华东理工大学 一种双环降二萜类化合物及其合成基因及制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641129A (en) * 1969-06-17 1972-02-08 Merck & Co Inc Antifibrinolytic compounds
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
BR9813284B1 (pt) 1997-10-27 2012-08-21 aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica.

Also Published As

Publication number Publication date
YU73004A (sh) 2005-11-28
AP2004003186A0 (en) 2004-12-31
HRP20040709A2 (en) 2004-12-31
WO2001028978A1 (en) 2001-04-26
JP3632191B2 (ja) 2005-03-23
DE60019628D1 (de) 2005-05-25
JP2003512348A (ja) 2003-04-02
ECSP045393A (es) 2004-10-23
ZA200202543B (en) 2003-09-23
DOP2000000083A (es) 2002-03-30
NO20021780L (no) 2002-04-16
BG106719A (bg) 2003-02-28
ES2282785T3 (es) 2007-10-16
HRP20020428B1 (en) 2006-02-28
TR200201094T2 (tr) 2002-09-23
IL164060A0 (en) 2005-12-18
HK1049826B (zh) 2005-02-25
EE200200211A (et) 2003-06-16
GT200000183AA (es) 2005-06-17
CZ295960B6 (cs) 2005-12-14
KR20060013701A (ko) 2006-02-13
EP1506955A1 (en) 2005-02-16
DE60034157D1 (de) 2007-05-10
SI1226110T1 (en) 2005-08-31
TR200500221T2 (tr) 2005-03-21
CN1382118A (zh) 2002-11-27
KR100566462B1 (ko) 2006-03-31
DE60034157T2 (de) 2007-12-13
MXPA02003229A (es) 2002-09-30
EA005206B1 (ru) 2004-12-30
AR026087A1 (es) 2002-12-26
AU2005201268A1 (en) 2005-04-21
AU1092001A (en) 2001-04-30
ATE358116T1 (de) 2007-04-15
US20040152779A1 (en) 2004-08-05
HN2000000224A (es) 2001-04-11
TW200505824A (en) 2005-02-16
SV2001000188A (es) 2001-09-07
BR0014972A (pt) 2002-07-16
CA2386297A1 (en) 2001-04-26
IL149143A (en) 2007-02-11
DE60019628T2 (de) 2006-01-19
GEP20043297B (en) 2004-01-12
GT200000183A (es) 2000-10-19
AU778871B2 (en) 2004-12-23
PE20010740A1 (es) 2001-07-27
AR045456A2 (es) 2005-10-26
OA12070A (en) 2003-11-10
BG108860A (en) 2006-03-31
NZ517961A (en) 2002-12-20
MY127678A (en) 2006-12-29
PL354607A1 (en) 2004-01-26
HK1049826A1 (en) 2003-05-30
IL149143A0 (en) 2002-11-10
BR0014972B1 (pt) 2011-09-06
JP3744928B2 (ja) 2006-02-15
PA8505201A1 (es) 2002-08-29
HUP0203325A2 (hu) 2003-02-28
MA26842A1 (fr) 2004-12-20
EP1506955B1 (en) 2007-03-28
TWI225855B (en) 2005-01-01
PT1226110E (pt) 2005-07-29
EA200200293A1 (ru) 2002-10-31
YU29302A (sh) 2005-06-10
KR100593349B1 (ko) 2006-06-26
US6689906B1 (en) 2004-02-10
EP1226110A1 (en) 2002-07-31
CZ20021310A3 (cs) 2003-05-14
HRP20020428A2 (en) 2005-02-28
CU23112A3 (es) 2006-02-27
CN1165518C (zh) 2004-09-08
AP2002002517A0 (en) 2002-06-30
EP1226110B1 (en) 2005-04-20
CR6620A (es) 2004-02-02
CO5280060A1 (es) 2003-05-30
ES2237464T3 (es) 2005-08-01
IS7497A (is) 2004-10-08
US6835751B2 (en) 2004-12-28
KR20020040900A (ko) 2002-05-30
NO20021780D0 (no) 2002-04-16
HUP0203325A3 (en) 2003-12-29
JP2005036009A (ja) 2005-02-10
ATE293590T1 (de) 2005-05-15
NO20043663L (no) 2002-04-16
IS6348A (is) 2002-04-17
CA2386297C (en) 2010-02-09
DZ3197A1 (fr) 2001-04-26
UA72931C2 (uk) 2005-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5232002A3 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
US6489352B2 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
ES2260850T3 (es) Aminoaciods ciclicos y sus derivados utiles como agentes farmaceuticos.
WO2000031020A1 (en) Improved gamma amino butyric acid analogs
US20050250800A1 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents