MXPA02003229A - Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos.

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MXPA02003229A
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acid
bicyclo
decahydro
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Abstract

Los compuestos de la presente invencion son aminoacidos biciclicos utiles en el tratamiento de la epilepsia, las lagunas mentales, la hipoquinesia, las enfermedades craneales, las enfermedades neurodegenerativas, la depresion, la ansiedad, el panico, el dolor, la artritis, las enfermedades neuropatologicas y los desordenes del sueno. Se incluyen los procesos para la preparacion de los productos finales y los intermediaros utiles en el proceso. Tambien se incluyen las composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de los compuestos.

Description

de 1 a 4, en donde existen estereocentros, cada centro puede ser Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de las Fórmulas l-IV anteriores, en 5 donde n es un número entero de 2 a 4.
Otros compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula I anterior.
Los compuestos especialmente preferidos son: 10 Ácido (1 a,6 ,8ß)(2-Aminometil-octah?dro-inden-2-il)-acético; Ácido (2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-?l)-acético; Ácido (2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (3-Aminometil-biciclo[3.2.0[hept-3-il)-acético; 1$ Ácido (3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y í Ácido (2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético.
Otros compuestos preferidos son aquellos seleccionados de Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; 20 Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; « Ácido (1a, 5ß)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a, 6ß)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1 , 6ß)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1a, 7ß)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; 25 Ácido (1 , 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a, 6ß)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; A Áoid(?(1a, 7ß)(2-Aminometil-decahídro-azulen-2-il)-acético; Ácido (1a,3a,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1 a,3a,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1 a,3 ,5a)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1 a,6a,8a)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1 a,7a,9a)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; Ácido (1a,3ß,5a)(3-Aminometil-b?ciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1 a,3ß,5 )(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a,3ß,5 )(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a,6ß,8a)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1a,7ß,9a)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; , Ácido ((1S,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((3aR,5R,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aR,5S,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5S,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5R,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((2R,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4 S,8aR)-2-Aminometil-decah¡dro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-ii)-acético; Ácido ((2R,4aS,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,9aR)-2-Aminometil-decahídro-benzociclofeften-2-il)-acétíco; Ácido ((2S,4aR,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1R,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((3aR,5R,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aR,5S,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5SJaS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5R,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acét¡co; Ácido ((2S,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aR,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aS,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aR,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2s,4as,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético y Ácido ((2R,4aS,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades. Las enfermedades incluyen: epilepsia, lagunas mentales, hipoquinesia, »ba» X?—ti t- *,. . i.-tHiktik4k~3.kt i.......... íuAite.. ,k ~-? ¡, ^T-íiitr ¡t, ¿.•,*Úk^,..?,k craneales, enfermedades neurodegenerativas, depresión, ansiedad, pánico, dolor y enfermedades neuropatológicas y desórdenes del sueño.
Los intermediarios son útiles en la preparación de los productos finales que también se 5 incluyen en el alcance de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la presente invención, sus prodrogas y sus sales farmacéuticamente aceptables son como se definen mediante la Fórmula I a IV anterior. 10 Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-VIII anteriores se incluyen en la presente invención.
Los métodos de uso de los compuestos de la invención como agentes para tratar la 15 epilepsia, las lagunas mentales, la hipoquinesia, las enfermedades craneales, las enfermedades neurodegenerativas, la depresión, la ansiedad, el pánico, el dolor, las enfermedades neuropatológicas, los desórdenes del sueño y el síndrome premenstrual son parte de la invención.
Puesto que los aminoácidos son anfotéricos, sales farmacológicamente compatibles 0 cuando R es hidrógeno pueden ser sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y ácido ascórbico. Se forman comenzando de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, las sales con metales alcalinos u otros metales alcalinos térreos, por ejemplo, el sodio, el potasio, el magnesio o el calcio. Las sales con iones cuaternarios de amonio también 5 pueden prepararse con, por ejemplo, el ion tetrametil-amonio.
Las prodrogas de los compuestos l-VIII se incluyen en el alcance de la presente invención. Los esteres lácticos y aminoacil-glicólicos se conocen como prodrogas de los aminoácidos ?pÉhufh ¿.'G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos pue#e esterificarse mediante medios conocidos. Las prodrogas y las drogas suaves se conocen en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Las últimas dos citas se incorporan en este documento como referencia. ' d La efectividad de una droga administrada oralmente es dependiente del transporte eficiente de la droga a través del epitelio de la mucosa y su estabilidad en la circulación entero-hepática. Las y drogas que son efectivas después de la administración parenteral pero menos efectivas oralmente O cuya vida media de plasma se considera muy corta, pueden ser químicamente modificadas en 10 una forma prodroga.
Una prodroga es una droga que se ha modificado químicamente y puede estar J biológicamente inactiva en su sitio de acción, pero que puede ser degradada o modificada por uno i o más procesos enzimáticos u otros procesos in vivo a la forma bioactiva de origen. 15 Esta droga o prodroga modificada químicamente, debe tener un perfil farmacocinético diferente a la de origen, permitiendo su fácil absorción a través del epitelio de la mucosa, mejor formulación salina y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en la vida medía del plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser 20 1) derivados del éster o amida que pueden penetrarse mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para derivados del éster, el éster se deriva de la porción de ácido carboxílico de la molécula de la droga mediante medios conocidos. Para los derivados de la amida, la amida puede derivarse de la porción de ácido carboxílico o de la porción de amina de la molécula de la droga mediante medios conocidos. 25 2) péptidos que pueden reconocerse mediante proteinasas no específicas o específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula de la droga vía la formación del enlace amida con la porción de ácido carboxílico o amina de la molécula de la droga mediante medios conocidos derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana de una forma prodroga o una forma prodroga modificada, 4) cualquier combinación de 1 a 3.
La investigación actual en experimentos con animales ha demostrado que la absorción oral de ciertas drogas puede incrementarse mediante la preparación de sales cuaternarias "suaves". La sal cuaternaria es llamada una sal cuaternaria "suave" debido a que a diferencia de tes sales cuaternarias normales, por ejemplo R-N+(CH3)3, puede liberar la droga activa en hidrólisis.
Las sales cuaternarias "suaves" tienen propiedades físicas útiles comparadas con la droga básica o sus sales. La solubilidad en agua puede incrementarse comparada con otras sales tal como la sal de hidrocloruro, pero lo más importante es que puede existir una absorción incrementada de la droga por el intestino. La absorción incrementada es probablemente debido al hecho de que la sal cuaternaria "suave" tiene propiedades surfactantes y es capaz de formar pares de ion no ionizados y micelas con ácidos biliares, etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal más efectivamente. La prodroga, después de la absorción se hidroliza rápidamente con liberación de la droga origen activa.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas „$©'vaíadas incluyendo las formas hidratadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y ©ada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas epiméricas y enantioméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 es una mezcla de todos los cuatro estereoisómeros posibles. El * *^ ^JS ue^to del .ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de carbono del Dfclohexano puede ser R o S en estos compuestos donde puede definirse una configuración. . f» * Se usó la prueba de enlace de radioligando usando gabapentin[3H] y la subunidad a2d derivada del tejido cerebral porcino (Gee N S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R.; Wodruff G.N , "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the a2d Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996;271 :5879-5776).
TABLA 1 (µM) Afinidad del Compuesto Estructura a2d Ácido ((1oc,6a,8ß)(2-Aminometil- octahidro-inden-2-il)-acético Ácido ((1a,6a,8a)(2-Aminometil- oetahidro-inden-2-il)-acético TABLA 1 (Continuación) (µM) Afinidad del Cíóhipüésto Estructura enlace 2d Ácido (1a,3a,5a)(3-Am?nomet?l- biCido[3 2 0]-hept-3-?l)-acét?co Ácido (+/-)-(1 ,5ß )(3-Am?nomet?l- b?c?do[3.2 0]-hept-3-?l)-acét?co Ácido (+/-)-(1 a,6ß)(2-Am?nomet?l- octah?dro-?nden-2-?l)-acét?co Ácido ((1a,3ß,5a)(3-Am?nomet?l- b?c?clo[3 2 0]-hept-3-?l)-acét?co Ácido ((1a,3ß,5a)(2-Am?nomet?l- octah?dro-pentalen-2-?l)-acét?co La Tabla 1 anterior muestra la afinidad de enlace de los compuestos de la invención a la ' í sub«iidad a2d.
Los compuestos de la invención se comparan al Neurontin®, una droga comercial efectiva en el tratamiento de dichas enfermedades como la epilepsia. El Neurontin® es el ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético de la fórmula estructural El Gabapentin (Neurontin®) es aproximadamente 0.10 a 0.12 µM en esta prueba. Se espera que los compuestos de la presente invención, por lo tanto exhiban propiedades farmacológicas comparables al gabapentin. Por ejemplo, como agentes para las convulsiones, la ansiedad y el dolor.
La presente invención también se relaciona al uso terapéutico de los compuestos de la mimética como agentes para las enfermedades neurodegenerativas.
Dichas enfermedades neurodegenerativas son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica.
La presente invención también cubre el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas denominadas lesiones cerebrales agudas. Estas incluyen pero no se limitan a: apoplejía, trauma cerebral y asfixia.
ZX UJ*' I»Í apoplejía se refiere a una enfermedad vascular cerebral y también puede referirse como ?rt Incidente vascular cerebral (CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye la isquemia global y focal. También, están incluidos los ataques isquémicos cerebrales temporales y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral. Un paciente padeciendo endoarterectomía carótida específicamente u otro procedimiento quirúrgico vascular o cerebrovascular en general o procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo la angiografía cerebral y las similares.
Otros incidentes son el trauma en la cabeza, el trauma en la espina dorsal o daños por anoxia, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión así como daños similares observados durante los eventos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención es útil para el tratamiento de varios incidentes, por ejemplo, durante ¿" Cirugía de bypass cardiaco en incidentes de hemorragias intracraneales, asfixia perinatal, en paro cardiaco y estado epiléptico.
El dolor se refiere desde agudo hasta dolor crónico. El dolor agudo es usualmente de corta duración y se asocia con hiperactividad del sistema ' - nervioso simpático. Los ejemplos son el dolor postoperativo y la alodinia.
El dolor crónico usualmente se define como dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye los dolores somatogénicos y dolores psicogénicos. Otro dolor es el nociceptivo.
Otra clase de dolor se origina por daño o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor del trauma de nervios periféricos, infección del virus del herpes, " diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de un miembro y vasculitis. El dolor neuropático también se causa por el daño al nervio del alcoholismo crónico, infección por el virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor jV pero no se limita al dolor causado por el daño al nervio tal como, por ejemplo, el dolor que se sufre por la diabetes. í El dolor psicogénico es el que ocurre sin ningún origen orgánico tal como el dolor en la S.f * parte inferior de la espalda, el dolor facial atípico y el dolor de cabeza crónico.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor .por cáncer, neuropatía diabética, síndrome del dolor de las articulaciones, herpes agudo y neuralgia postherpética, causalgia, avulsión del plexo branquial, neuralgia occipital, gota, 0 amputación, quemadura y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor idiopático y neuropático.
Un médico facultado será capaz de determinar la administración de los métodos de la - presente invención en la situación apropiada en que los sujetos estén susceptibles a o en riesgo de, por ejemplo apoplejía, así como los que padecen la apoplejía. 5 * También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria al estrés asociado con pérdida personal o idiopática por naturaleza. Hay una fuerte tendencia para la ocurrencia familiar de algunas formas de depresión que sugieren una causa mecánica en por lo menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de depresión se hace primero mediante la cuantificación de las alteraciones de los estados de ánimo de los pacientes. Estas evaluaciones de estado de ánimo generalmente se realizan por un médico o se cuantifican por un neuropsicólogo *usando escalas válidas de clasificación, tal como la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton o la Escala de Clasificación Psiquiátrica Breve. Otras escalas se han desarrollado para ouawWtcar y medir el grado de las alteraciones de estados de ánimo en pacientes con depresión, tales como el insomnio, la dificultad de concentración, la falta de energía, los sentimientos de baja autoestima y la culpa. Los estándares para el diagnóstico de la depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos se reúnen en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (duarta Edición) referido como el manual DSM-IV-R publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, 1994.
El GABA es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece que los 'GABA-m iméticos pueden disminuir o inhibir la función •?kfc cerebral y por lo tanto retardar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivo por medio del incremento del GABA creado nuevamente en la unión sináptica. Si el gabapentin verdaderamente incrementa los niveles GABA o la efectividad del GABA en la unión sináptica, entonces puede clasificarse como un GABA-mimético y puede disminuir o inhibir la función cerebral y puede por consiguiente retardar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión.
El hecho que un agonista GABA o un GABA mimético pueda trabajar justo en el camino opuesto mediante el incremento del estado de ánimo y de este modo, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la opinión predominante hasta ahora de la actividad GABA.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y el pánico como se demuestra mediante los procedimientos farmacológicos estándares.
MATERIAL Y MÉTODOS Hiperalgesia Inducida-Carragenina Se midieron los inicios de presión nociceptiva en la prueba de presión de la pata de la rata usando un analgesímetro (Método Randall-Sellito: Randall L.O.,Sellito J.J., "A method for of analgesic activity on inflamed tissue". Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419). Ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) se entrenaron en este aparato antes del día de la prueba. La presión se aplicó gradualmente a la pata trasera de cada rata y los inicios nociceptivos se determinaron como la presión (g) requerida para lograr el retiro de la pata. Un punto de cierre de 250 g se usó para prevenir cualquier daño al tejido de la pata. En el día de la prueba, dos a tres medidas normales se tomaron antes de que se les administrara a los animales 100 µl de carragenina al 2% mediante inyección ¡ntraplantar en la pata trasera derecha. De nuevo se tomaron los inicios nociceptivos por 3 horas después de la carragenina para establecer que animales exhibieron hiperalgesia. Se dosificó a los animales con gabapentin (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina en 3.5 horas después de la carragenina y se examinaron los inicios nociceptivos a las 4, 4.5 y 5 horas post-carragenina.
El clorhidrato del ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico se probó en el modelo anterior de hiperalgesia inducida carragenina. El compuesto se dosificó oralmente a 30 mg/kg y 1 hora post-dosis proporcionó un porcentaje del efecto máximo posible (MPE) de 53%. A las dos horas post-dosis, proporcionó solamente 4.6% de MPE.
Accesos Tónicos Inducidos - Semicarbazida Se indujeron los accesos tónicos en ratones mediante la administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se anotó el estado latente a la extensión tónica de las patas delanteras. Cualesquiera de los ratones que no se convulsionaron en las 2 horas después de la semícarbazida se consideraron protegidos y proporcionaron una marcación del estado latente máximo de 120 minutos.
Anímales Se obtuvieron ratas macho Hooded Lister (200-250 g) de Interfauna (Huntingdon, GB) y se obtuvieron ratones macho TO (20-25 g) de Bantin y Kingman (Hull, GB). Ambas especies de roedores se alojaron en grupos de seis. Se alojaron en pares diez Titíes Comunes (Callithrix Jacchus) pesando entre 280 y 360 g, criados en la Escuela de Medicina de la Universidad de Manchester (Manchester, GB). Todos los anímales se alojaron en un ciclo de 12 horas Iu2/0scuridad (luces encendidas en la hora 7.00) y con alimento y agua ad libitum.
Administración de la Droga Las drogas se administraron ya sea intraperitonealmente (IP) o subcutáneamente (SC) 40 minutos antes de la prueba en un volumen de 1 ml/kg para ratas y titíes y 10 ml/kg para ratones.
Caja Luz/Oscuridad para Ratones El aparato es una caja abierta en la parte superior, de 45 cm de largo, 27 cm de ancho y 27 cm de alto, dividido en un área pequeña (2/5) y un área grande (3/5) mediante una división que se extiende 20 cm arriba de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety". Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32:777-785).
Existe una abertura de 7.5 x 7.5 cm en el centro de la división al nivel de piso. El compartimiento pequeño está pintado de negro y el compartimiento grande de blanco. El compartimiento blanco se iluminó con un foco de tungsteno de 60-W. El laboratorio se iluminó con una luz roja. Se estudió a cada ratón colocándolo en el centro del área blanca y permitiéndole explorar el nuevo ambiente por 5 minutos. Se midió el tiempo consumido en el lado iluminado. (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice". Neuropharmacol., 1989; 28:901-905).
Laberinto X Elevado para Ratas Se automatizó un laberinto X elevado estándar (Handley S.L., et al., "Effects of alpha- adrenoceptor agonist and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' - motivated behavior". Naunyn-Schiederberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5) como se describió previamente (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety". Br. J. Pharmacol., 1991 ;102 (Supl):304P). Se colocaron los animales en el centro del laberinto X frente a una de las áreas ^ifflas. Pfra determinar los efectos ansiolíticos, se midió el tiempo en las entradas y en las salidas de las secciones intermedias de las áreas abiertas durante el periodo de prueba de 5 minutos. (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to asses anxiolytic potential in the rat". Br. J. Pharmacol., 1989;96 (Supl):312P).
Prueba de Amenaza Humana para Tití El número total de posturas corporales mostradas por el animal hacia el estímulo de amenaza (un humano permaneciendo aproximadamente 0.5 m lejos de la jaula del tití y mirando fijamente a los ojos al mismo) se registro durante un periodo de prueba de dos minutos. Las posturas corporales registradas son intervalos de erizamiento de pelo, posturas de cola, marcado de la jaula/ganchos por el olor, posiciones erectas, retiros, y arqueamiento de la espalda. Se expuso a cada animal al estímulo de amenaza dos veces en el día de prueba antes y después del tratamiento con la droga. La diferencia entre las dos marcas se analizó mediante el análisis de la vapanza seguido de la prueba de Dunnett. Todos los tratamientos se realizaron en el SC en por lo menos 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pre-tratamiento para cada compuesto es de 40 minutos.
Prueba de Conflicto de Rata Se entrenó a las ratas para presionar palancas para recompensas de alimento en cámaras 5 «• operantes. El programa consiste de alteraciones de cuatro periodos de 4 minutos sin castigo en intervalos variables de 30 segundos señalados por las luces encendidas de la cámara y tres periodos de 3 minutos de castigo en un radio fijo 5 (mediante shock concomitante en las patas a la entrega de alimento) señalado por las luces apagadas de la cámara. El grado de shock en las patas se ajustó para cada rata para obtener aproximadamente 80 a 90% de supresión de la respuesta en comparación con la respuesta sin castigo. Las ratas recibieron vehículos salinos en los días de entrenamiento.
-**' Eficacia Antfconvulsionante del Modelo para Ratones #BA2 Todos los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Guía NIH para el 5 Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio bajo un protocolo aprobado por el Comité Parke-Davis para el Uso de Animales. Ratones machos DBA/2 de 3 a 4 semanas se obtuvieron de Jackson $ - Laboratories, Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes de la prueba anticonvulsionante, los * ratones se colocaron dentro de una malla de alambre, un cuadro de 10.16 cm2, suspendido de una barra de acero. El cuadro se invirtió lentamente en 180° y se observó a los ratones por 30 d segundos. Cualquier ratón que cayó de la malla de alambre se marcó como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of impared motor function W in mice" Pharm. Biochem. Behav., 1977;6(3):351-3). Se colocó a los ratones dentro de una cámara plástica de acrílico cercada (21 cm de altura, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un micrófono de frecuencia alta (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un generador de señal de audio (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal continuo que se barrió linealmente en una frecuencia de entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 mseg. El nivel de 15 presión sonora promedio (SPL) durante la estimulación fue de aproximadamente 100 dB en el piso de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y se permitió que se aclimataran por 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo muestra respondieron al estímulo de sonido (aplicado hasta que ocurrió la extensión tónica, o por un máximo de 60 segundos) con una secuencia de acceso característica consistiendo de una carrera salvaje seguida por accesos clónicos y más tarde por 20 extensión tónica y finalmente por paro respiratorio y muerte en más del 80% de los ratones. En los ratones muestra, la secuencia total de accesos de paros respiratorios duró aproximadamente de 15 a 20 segundos. La incidencia de todas las fases de acceso en los ratones muestra tratados con drogas se registró y la ocurrencia de accesos tónicos se usó para calcular los valores del ' anticonvulsivo ED50 mediante el análisis de probidad (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified 2$ métiffd for evaluating dose-effect experiments," J. Pharmacol. 1949;96:99-113). Los ratones se usaron solamente una vez por prueba en cada punto de dosis. Los grupos de ratones DBA/2 (n=5- - . 10 por dosis) fueron probados para la medición de las respuestas de los accesos inducidos por sonido en 2 horas (tiempo determinado previamente de efecto máximo) después se les dio la droga OíAienfe. Todas las drogas del presente estudio se disolvieron en agua destilada y se proporcionaron mediante alimentación oral forzada en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que eran insolubles se suspendieron en carboximetocelulosa al 1%. Las dosis se expresan como la mitad del peso de la droga activa. «** También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y de las enfermedades fóbicas (Am. J. Pain Manag., 1995;5:7-9).
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas de manías agudas o crónicas, trastornos simples, o depresión recufrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades bipolares (Patente Norteamericana Número 5,510,381 ).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplía variedad de formas de dosis orales y parenterales. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una inyección, que puede ser, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos , de (aprésente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender como el componente activo ya sea un compuesto de la Formula 1 o a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I correspondiente.
Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, caches, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, aglomerantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente desde cinco a diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, la mantequilla de cocoa, y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el compuesto activo con o sin otros portadores, es circundado por un portador, que está de este modo en asociación con él. Similarmente, se incluyen los cachets y las pastillas. Se incluyen las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas pueden usarse como formas de dosis sólidas apropiadas para la administración oral.
Para la preparación de supositorios se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tales como una mezcla de ácidos grasos y glicéridos o mantequilla de cocoa y el compuesto activo «e <f?spersa homogéneamente en el mismo mediante agitación. Posteriormente se agrega la mezcla homogénea disuelta dentro de moldes de tamaño conveniente, para enfriarse y de ese modo solidificarse.
Las preparaciones de forma líquida incluyen las soluciones, las suspensiones y las emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o acuosas de propilenglicol. Las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse en soluciones acuosas de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados como se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretenden se conviertan antes de su uso a preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además del compuesto activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y los similares.
Se prefiere que la preparación farmacéutica esté en forma de dosis unitaria. En dicha forma la preparación está subdividida en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos pequeños o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un cachet o una pastilla por si misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de éstas en forma empaquetada.
X* ¡ *& La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 0 1 mg hasta 1 g de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso médico la droga puede administrarse tres veces al día, como por ejemplo, las cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede, si se desea, también contener 5 otros agentes terapéuticos compatibles. f- En uso terapéutico, los compuestos usados en el método farmacéutico de esta invención se administraron en una dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefirió un rango de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. 10 Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada y el componente que se emplea. La determinación de la dosis apropiada para una situación en particular está al alcance del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se 15 alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, no son limitantes del alcance de la misma.
EJEMPLO 1 Clorhidrato del ácido (±)-(1a,6ß)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético Etapa (i) Se agitó el hidruro de sodio (0.11 mg, 2.7 mmol) con THF (5 ml) a 0° C bajo argón. Se agregó por goteo trietilfosfonoacetato (0.5 ml) y la solución se agitó por 10 minutos. La cetona 0 (0.37 g, 7.7 mmol) en THF (5 ml) se agregó por goteo con agitación y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se separó entre agua (80 ml) y éter dietílico (3 x 20 ml). El solvente se removió al vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía de destello (sílica, heptano/EtOAC 19:1 ). Para dar 0.34 g (62%) del éster como un aceite incoloro: $ * 1H (CDCI3) (400 MHz): 1.05-1.29 (9H, m, protones del anillo + CH3), 1.76-1,78 (2H, m, protones de anillo), 1.87-1.97 (2H, m, protones de anillo), 2.0-2.16 (2H, m, protones de anillo), 2.51-2.56 (1 H, dd, J = 5.7, 27.5 Hz, protones de anillo), 3.12-3.18 (1H, dd, J = 5.4, 18.8 Hz, protones de anillo), 4.12-4.20 (2H, m, CH2), 5.77 (1H, s, CH). * lNüC, celumha C1§ prodigy, 5% de metanol/acetonitrilo. Tiempo de retención = 3.00 minutos y u? pureza de 9%.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de ácido (±)-(1a,5ß)(2-Aminometil-octah?dro-pentalen-2-il)-acético Etapa (i) Se agitó el hidruro de sodio (0.6 mg, 14.5 mmol) con THF (50 ml) a 0° C bajo argón. Se agregó por goteo trietilfosfonoacetato (2.9 ml) y la solución se agitó por 10 minutos. La cetona (1.8 g, 14.5 mmol) en THF (10 ml) se agregó por goteo con agitación y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se separó entre agua (250 ml) y éter dietílico (3 x 50 ml). El solvente se removió al vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía de destello (sílica, heptano/EtOAC 19:1). Para dar 1.95 g (69%) del éster como un aceite incoloro: 1H NMR (CDCI3) (400 MHz): d 1.14-1.19 (2H, m, CH2), 1.25-1.29 (3H, m, CH3), 1.55-1.79 (4H, , 2X CH2), 2.03-2.10 (4H, m, 2 x CH2), 2.45-2.55 (1 H, dd, CH), 3.05-3.15 (1 H, dd, CH), 4.12-4.17 (2H, q, J = 7.3, 14.4 Hz, C0CH2), 5.76 (1H, m, CH).
Etapa (ii) Se disolvió éster (1.9 g, 10 mmol) en THF (15 ml) con agitación bajo argón. Se agregó nitrómetano (1.4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60° C. Se agregó TBAF por goteo (14 ml) a la solución caliente durante 1 hora y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 2N y éter dietílico y posteriormente la capa de éter dietílico se lavó con salmuera. El éter dietílico se removió al vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó vía cromatografía de destello (sílica, heptano/EtOAC, 19:1), para dar 1.59 g (64 %) del producto como un aceite incoloro. H NMR (CDCI3) (400 MHz): d 1.14-1.31 (7H, m, protones del anillo + CH3), 1.64-1.72 (5H, m, protones de anillo), 1.03-1.09 (1 H, m, protones de anillo), 2.00-2.05 (2H, m, protones de anillo), 2.57-2.61 (1 H, d, J = 16.4 Hz, CH2C02Et), 2.71-2.75 (1 H, d, J = 16.4 Hz, CH2C02Et), 4.12-4.18 (2H, q, J = 7.1 , 14.2 Hz, 0CH2CH3), 4.56-4.59 (1 H, d, J = 11.5 Hz, CH2N02), 4.77-4.80 (1 H, d, J = 11.5 Hz, CH2N02). IR (limpio) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm"1.
Etapa (iii) El nitroéster (1.59 g, 5.9 mmol) se disolvió en metanol (40 ml) con esponja de Níquel. La reacción se hidrogenó a 50 psi, 30° C por 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el solvente se removió al vacío para dar el producto 1.08 g (97%) como un sólido grisáceo. H NMR (CDCI3) (400 MHz): d 1.08-1.11 (2H, m, protones del anillo), 1.23-1.28 (2H, m, protones de anillo), 1.62-1.68 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m, CH2CO), 3.29- 3.30 (2H, M, CH2NH), 5.45 (1H, bs, NH). MS (ES+) m/e 180 [M + H]+ 3% 359 [2M+H]+ 21 % 381 [2M + Na]+ 100%. a (iv) El lactamo se tomo en HCl 6N (20 ml) y dioxano (8 ml) y se calentó a reflujo por 4 horas. La solución se lavo con dielorometano (3 x 10 ml) y la fracción acuosa se evaporó al vacío para dar 065 g (84%) del producto como un sólido incoloro H NMR (CDCI3) (400 MHz) d 1 0-1 18 (4H, m, protones de anillo), 1 52-1 72 (6H, m, protones de anillo), 1 95-2 02 (2H, m, protones de anillo), 2 33-2 67 (2H, m, CH2C02H), 2 90-2 94 (1H, d, J = ^ 12,9 Hz, CH2NH2), 3 00-3 03 (1H, d, J = 12 7 Hz, 7 94 (2H, bs, NH2) MS (ES+) m/e 198 [M+H]+ 100% Columna ODS3 de 50 mm x 2 mm prodigy LCMS (ELSD), 5%-50% MeCN/H20, tiempo de retención = 2 30 minutos, masa encontrada = 198 100% de pureza EJEMPLO 3 Clorhidrato del acido (1a,3a,5 )(2-Am?nomet?l-oactah?dro-pentalen-2-?l)-acét?co p>Z! *3 7?# Etapa (i) A una suspensión de NaH (0.45 g, 11.3 mmol) en THF (25 ml), a 0° C bajo argón, se agregó lentamente "|dµrante ~ 10 minutos) trietilfosfonoacetato (2.3 ml, 11.6 mmol), seguido por 5 (1,29 g, 10.4 mmol en 2 x 3 ml de THF). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente #, y el residuo se agitó por 4 horas después de las cuales se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con .* éter (2 x 200 ml), se lavó con salmuera saturada (50 ml) y se secó (MgS04). La cromatografía de columna(9.1 heptano/acetato etílico) proporcionó el producto como un aceite incoloro, 1.75 g, 86%. IR (película delgada) (cm"1) v = 2964, 1713, 1655, 1371 , 1208, 1125, 1040. 1H NMR (CDCI3): d 5.72 (1 H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2), 3.02-2.92 (1 H, m), 2.72-2.54 (3H, m), 2.52- 10- 2.42 (1 H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.85-1.31 (6H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.2). m/z AP+195 (MI+1) a 100%.
Etapa (ii) A una solución de 6 (2.75 g, 22.2 mmol) en THF (22 ml) se agregó TBAF (24 ml, 24,0 mmol) seguido por nitrometano (4.4 ml, 8.14 mmol). La reacción se calentó (baño de aceite a 60° C) por 4.75 horas, después de las cuales se diluyó con acetato etílico (100 ml) y se lavó con HCl 2M (30 ml), seguido por salmuera saturada (40 ml), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida La cromatografía de columna (9.1 heptano/acetato etílico) proporcionó el producto como un aceite incoloro, 0.73 g, 20%. El producto se encontró mediante 1H NMR para ser una mezcla 9:1 20-* de diastereoisómeros. *H NMR (CDCI3): d 4 67 (1 H, s), 4.60 (1 H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2), 4.14 (2H, q, 7.2), 2.58 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.12-2.0 (2H + 2H, m), 1.63-1.49 (4H, +4H, m), 1.44-1.36 (2H+2H, m) 1.28 (3H, t, J = 7.2), 1.27 (3H, t, J = 7) 1.16-1.04 (2H + 2H, m). 2 - Etapa (iii) El compuesto 7 (0.88 g, 3.45 mmol) en metanol (100 ml) con catalizador de esponja níquel experimento hidrogenación a 30° C y una presión de 56 psi, esto se dejó por 5 horas Antes del uso, el catalizador de esponja de níquel se lavó varias veces, primero con agua y posteriormente ?«"•.« , ^^glpwmetanol. Después de que se completó la hidrogenación, la mezcla de reacción se filtró a través "', de celita y la solución resultante se concentró al vacío para dar un sólido amarillo, 0.62 g, 80%. 1H F|MR (CDCI3): d 5.43 (1H, br, s, 3.15 (2H, s), 2.5^.44 (3H, m), 1.99 (2H, dd, J = 12.6, 8.2), 1.64*1.50 (2H, m), 1.44-1.34 (3H, m), 1.22-1.14 (2H, m). 5 m/Z ES+ 226 (MI+1) a 100%.
Etapa (iv) El compuesto 8 (0.61 g, 2 7 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl 6M (30 ml) se calentó a reflujo (baño efe aceite a 100° C) por 4 horas. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con agua 0 (40 ml) y la mezcla de reacción se lavó con diclorometano (3 x 40 ml) y se concentró al vacío para producir un producto cristalino blanco como una proporción 6:1 de diastereoisómeros. El producto se recristalizó dos veces a partir de acetato etílico/metanol para dar una mezcla 10:1 de diastereoisómeros. m/z ES+ 198 (MI+1) a 100%. 5- ? NMR (D20): d 3.03 (2H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 1 84 (2H, dd, J = 12, 8), 1.41 (4H, s), 1.26 (2H, s), 1.02 (2H, m) HPLC de columna = ODS 3 prodigy, temperatura ambiente = 0.87, Pureza = 100%.
EJEMPLO 4 Clorhidrato del ácido (1a,6a,8a)(2-Am?nomet?l-octah?dro-?nden-2-?l)-acét?co 10 20 5 Síntesis del compuesto 1 Se sometieron a reflujo la ?ndan-2-ona (1 0 g, 7 6 mmol), etilenglicol (0 43 ml, 7 6 mmol) y el ácido sulfónico para-tolueno en benceno (40 ml) usando una trampa Dean-Stark por 6 horas La mezcla se enfpó y posteriormente se diluyó con acetato etílico (100 ml) y se lavó con una solución ** de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (60 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. (Si02, heptano/acetato etílico, 97:3) para proporcionar el acetal 1 (1.14 g, 85%) como un aceite incoloro; Rf (heptano/acetato etílico, 8:2) 0.36; v max <Pellcula>cm-1 1433, 1331 , 1291 , 1105; dH (400 MHz, CDCI3): 7.19-7.14 (4H, m, Ph), 4.02 (4H, s, 2 x CH2C02), 3.18 (4H, s, 2x CHzO).
Síntesis del compuesto 2 El acetal 1 (0.5 g, 2.84 mmol) en etanol (50 ml) se agitó sobre una cantidad catalítica de 5% de rodio en alúmina bajo una atmósfera de hidrógeno (70 Psi, 50° C) por 16 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el acetal 2 (0.51 g, 99%) como un aceite incoloro. v max <Pehcula>cm-1 2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089 ; dH (400 MHz, CDCI3): 3.89-3.86 (4H, m 2 x CH20), 2.10-2.00 (2H, m), 1.88 (2H, dd, J = 13.9, 7.6), 1.81 (2H, dd, J = 13.7, 7.0), 1.56-1.26 (6H, m).
Síntesis del compuesto 3 El acetal 2 (1.01 g, 5.54 mmol) se agitó en una mezcla de ácido clorhídrico 2N (10 ml) y acetona (10 ml) por 24 horas. Después de este tiempo, el tic mostró consumo completo del acetal inicial. La solución de carbonato de sodio saturado (20 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las fracciones de éter combinado se lavaron con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, pentano/éter, 95:5) para dar la cetona 3 (0.75 g, 97%) como un aceite incoloro; Rf (heptano/acetato etílico, 8:2) 0.42; v {pel?cula)/cm- 1 . max 1743 (C = O); ? (400 MHz); CDCI3): 2.37-2.28 (2H, m), 2.20 (2H, dd, J = 18.5, 7.5), 2.12 (2H, dd, J = 18.7, 6.3), 1.65-1.24 (10 H, m).
Síntesis del compuesto 4 Se agregó por goteo trietil fosfonoacetato (1.13 ml, 5.70 mmol) a una suspensión de agitación de hidruro de sodio (0.22 g de 60% de dispersión en aceite, 5.43 mmol) en THF (15 ml) a 1 ** 9 O* argón. Después de 20 minutos, se agregó por goteo la cetona 3 (0.75 g, 543 mmol) en THP (6 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con éter (15 ml x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se § cromatografió (Si02, heptano/acetato etílico, 95:5) para dar el éster 4 (0.81 g, 72%) como un aceite incoloro; Rf (heptano/acetato etílico, 8:2) 0.66; v max ( el?cula>/cm-1?7"|5 (c = O), 1652 (C = C); dH (400 MHz); CDCI3): 5.80 (1H, qum, J = 2.2, CHC02Ei), 4.15 (2H, q, J = 7.1 , C02CH2Me), 2 79 (1H, dd, J * 19.5, 8.1 ), 2.69 (1 H, ddt, J = 19.8, 7.3, 2.3), 2.47 (1 H, dd, J = 17.3, 7.2), 2.34 (1H, ddt, J = 17.3, 5.6, 1.8), 2.14 (1 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.60-1.22 (8H, m); m/z (ES+) 209 (M+H, 57%), 455 (2M + K, 10 67). i Síntesis de los compuestos 5 y 6 Se calentaron el éster 4 (0.45 g, 2.16 mmol), nitrometano (0.24 ml, 4.31 mmol) y el fluoruro de tétra-butilamonio (3.10 nmol de una solución 1 M en THF, 3.10 mmol) a 65° C en THF por 4 1íf horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato etílico (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico diluido (15 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa además se extrajo con acetato etílico (2 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (S?02, heptano/acetato etílico, 98.2) para dar una proporción de nitro-ésteres 5 y 6 (0.35 g, 60%) como un aceite amarillo; 20, Rf (heptano/acetato etílico, 9:1) 0 28; v max (Pellcula>?:m-11732 (c = O), 1547 (N02), 1375 (N02); isómero principal 5: dH (400 MHz); CDCI3): 4.61 (2H, s, CH2N02), 4.15 (2H, q, J = 7.2, OCH2Me), 2.70 (2H, s, CH2C02Et), 2 06 (2H, m), 1.81 (2H, dd, J = 13 9, 7.1 ), 1.56 (2H, dd, J = 13.1 , 6.8), 1.51-1.22 (8H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2). 25 Síntesis de los compuestos 7 y 8 La mezcla de 5 y 6 (0.81 g, 3 01 mmol) en metanol (30 ml) se agitó sobre una cantidad catalítica de catalizador de esponja de níquel bajo una atmósfera de hidrógeno (50 Psi, 30° C) por > „12 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar una mezcla " *•» $:f $e amino-ésteres 7 y 8 (0.42 g, 72%) como un sólido blanco; v max < el(cula>cm-132i4 (NH), 1706 (C =O); isómero principal 7: dH (400 MHz); CDCI3). 5.57 (1 H, br s, NH), 3.20 (2H, s, CH2NH), 2.36 (2H, S, CH2CO), 2.04-1,94 (2H, m), 1.77 (2H, dd, J = 13.2, 7 0), 1.62 (2H, dd, J = 13.4, 6.7), 1.60- 1.20 (8H, m), m/z (ES+) 387 (2M + H, 97%) Sínteéis de compuestos 9 y 10 y la resolución del compuesto 9 Clorhidrato del ácido (1a,6a,8a)(2-Am?nomet?l-octah?dro-?nden-2-?l)-acét?co. La mezcla de 7 y 8 (0,42 g, 2 17 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (8 ml) y ácido clorhídrico (20 ml de una solución de 6N) y la mezcla se reflujo por 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua 10 (20 ml) y se lavó con dielorometano (2 x 15 ml). La capa acuosa se evaporó bajo presión reducida para dar una mezcla 9:1 de los ácidos 9 y 10 (0.43 g, 79%) como un sólido blanco. La recrístehzación usando el acetato etílico/metanol proporcionó el ácido 9 exclusivamente (0.27 g); dH " (400 MHz; d6-DMSO)' 12.3 (1 H, br s, C02H), 7.94 (2H, br, s, NH2), 2.90 (2H, s, CH2NH2), 2.52 (2H, S, CH2C02H), 1 97 (2H, br s), 1 65 (2H, dd, J = 13.5, 6.7), 1.54-1.20 (10H, m); m/z (ES+) 212 (M+H, td 100%); (Encontrado- C, 56.4; H, 8.74; N, 5 43 C?2H21N02»1 HCI»5H20 requiere C, 56.1 ; H, 9 03; N, 5.45%); LCMS (Prodigy C18 columna de 50 mm x 4.6 mmid, 5%-50% Acetonitnlo/agua); Tiempo de retención = 1 53 minutos, pureza 98%.
EJEMPLO 5 20 " Clorhidrato del ácido ((1 a,6a,8ß)(2-Am?nomet?l-octah?dro-?nden-2-il)-acético si,s del compuesto 1 * Se agregó por goteo n-Butilitio (5.1 ml de una solución de 2.5 M en hexanos, 12.75 mmol) t « una mezcla de agitación de nitrometano (0.34 ml, 6.3 mol) en THF (20 ml) y HMPA (2 ml) a -78° C toaj? argón. La mezcla se calentó a -60° C y se agitó por 1 hora. La mezcla se enfrió a -78° C y §** se agregó 3 (0.79 g, 5.73 mmol). La mezcla se calentó a -60° C y se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla se templó mediante adición de la solución de cloruro de amonio saturado (5 ml). Después del calentamiento a temperatura ambiente, se diluyó ácido clorhídrico (10 ml) y se agregó ét$r (30 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa además se extrajo con éter (2 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente 0 se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano/acetato etílico, 95:5) para dar el nitro-alcohol 1 (0.50 g, 43%) como un sólido blanco; Rf (heptano/acetato etílico, 9:1) .• 0-14; ; v max (CH2CI2)/cm"1 3424 (OH), 1548 (N02), 1379 (N02); dH (400 MHz; CDCI3): 4.45 (2H, s, * "' CH2N02), 3.26 (1H, s, OH), 2.04-1.95 (2H, m), 1.85-1.80 (4H, m), 1.64-1.24 (8H, m), 5 Síntesis del Compuesto 2 Una mezcla de 1 (0.50 g, 2.49 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (1 gota) se calentó a 50° C en anhídrido acético (1 ml) por 5 minutos. La mezcla se enfrió y posteriormente se dividió * entre éter (100 ml) y agua (50 ml). La capa de éter se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el nitro-acetato 2 (0.49 g, 82%) como un sólido 0 , incoloro Rf (heptano/acetato etílico, 9:1) 0.44; v max(película/cm"1 1739 (C = O), 1551 (N02), 1375 (N02); dH (400 MHz; CDCI3): 4.88 (2H, s, CH2N02), 2.38-2.00 (8H, m), 2.07 (3H, s, MeCO), 1.62- 1.32 (6H, m).
Síntesis del compuesto 3 5 Se agregó por goteo metóxido de potasio (0.15 g, 2.04 mmol) en metanol (3 ml) a una solución de agitación de 2 (0.49 g, 2.04 mmol) en metanol (5 ml) a 0° C. Después de 10 minutos, la * ' rrtezcla se dividió entre éter (100 ml) y agua (50 ml) La capa de éter se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporo bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, 57%) como un aceite amarillo claro; Rf (C=C), 1509 (N02), 1342 (N02); dH (400 MHz; CDCy.7.12 (1H, quin, J = 2.0, CHN02), 3.01 (1H, ddt, J = 20.5, 8.0, 2.1), 2.90 (1H, ddt, J = 20.5, 7.3, 2.1 ), 2.54 (1 H, ddt, J = 17.8, 7.1 , 2.0), 2.43 (1 H, ddt, J = 17.7, 5.6, 1.9), 2.21 (1 H, m), 5 2.12 (1 H, m), 1.60-1.24 (8H, m).
Síntesis del compuesto 4 El acetato etílico (0.12 ml, 1.22 mmol) en THF (2 ml) se agregó por goteo a una solución de agitación de amida b?s(:trimetilsil?l) de litio (1.22 ml de una solución 1 M en THF, 1.22 mmol) a -78° ) 0 bajo argón. Después de 20 minutos, se agregó 3 (0.21 g, 1.16 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se templó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio (3 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (20 ml) y se agregó ácido clorhídrico diluido (15 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa además se extrajo con éter (2 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se levaron con salmuera, se secaron 5 (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano/acetato etílico, 99:1) para dar nitro-éster 4 (0.13 g, 41 %) como un líquido incoloro; Rf (reptan/acetato etílico, v ^(película)/™"1 1731 (C= O), 1547 (N02), 1375 (N02); dH (400 MHz; CDCI3): 4.73 (2H, s, CH2N02), 4.14 (2H, q, J = 7 1 , C02CH2Me), 2.58 (2H, s, CH2C02Et), 2.074 (2H, m), 1.71-1.66 (4H, m), 1.60-1.24 (8H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2, C02CH2Me); m/z (ES+) 270 0 (M+H, 100%).
Síntesis del compuesto 5 El 4 (0.122 g, 0.45 mmol) en metanol (40 ml) se agitó sobre una cantidad de catalítica de , un catalizador de esponja níquel bajo una atmósfera de hidrógeno (60 Psi, 30° C) por 6 horas. La 5 mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar amino-éster 5 (0.084 g, 96%) como un sólido blanco; vmax(película)/cm"1 3228 (NH), 1665 (C=0); dH (400 MHz; CDCI3): 5.49 (1H, br s, NH), 3.34 (2H, s, CH2NH), 2.25 (2H, s, CH2CO), 2.10-1.98 (2H, m), 1.77 (2H, dd, J = 13.2, 7,1), 1 65 (2H, dd, J = 13.2, 6.8), 1.62-1.20 (8H, m).
SíWtesis del compuesto 6 Se disolvió el ácido (2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético 5 (0.083 g, 0.43 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico (8 ml de una solución 6N) y la mezcla se reflujo por 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con diclorometano (2 x 15 ml). La capa acuosa se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido 6 (0.097 g, 91 %) como un sólido blanco. Este se recristalizó usando acetato etílico/metanol para dar 10 puro (0.057 g); dH (400 MHz; d6-DMSO): 7.90 (2H, br s, NH2), 3.02 (2H, s, CH2NH2), 2.43 (2H, s, CH2C02H), 2.00 (2H, br s), 1.53-1.24 (12H, m); m/z (ES+) 212 (M+H, 100%); LCMS (columna 50 mm x 4.6 mmid prodigy C18, 5%-50% de acetonitrilo/agua) Tiempo de retención = 1.12 minutos, 100% de pureza.
EJEMPLO 6 Clorhidrato del ácido (1 a,3a,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético 7B + 7A 8 Síntesis del compuesto 1 Se agregó por goteo hidruro de aluminio de litio (69.4 ml de una solución 1 M en éter, 69.4 mmol) a una solución de agitación de ácido c/s-ciclobutano-1 ,2-dicarboxílico (5 g, 34.7 mmol) en ***' ff í 60i mf),a?O° C bajo argón. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 • horas. La mezcla se enfrió a 0° C y se templó mediante la adición cuidadosa de agua (2.7 mi), solución de hidróxido de sodio (2.7 ml de una solución de 15% en p/vol) y agua (8.1 ml). La mezcla se agitó por 15 minutos y el precipitado se removió mediante filtración. El solvente se evaporó bajo 5 presión reducida para dar el alcohol 1 como un aceite incoloro (4.0 g, 98%); dH (400 MHz; CDCI3): 3.85 (2H, m), 3.6 (2H, m), 3.2 (2H, s), 2.7 (2H, m), 2 (2H, m); 1.55 (2H, m); dC (400 MHZ; CDCI3)l 63.15, 37.83, 20.40 Síntesis del compuesto 2 t?k Se agregó por goteo cloruro de mesilo (6.2 ml, 79.1 mmol) a una solución de agitación de 1 (4.0 g, 34.4 mmol) en diclorometano (150 ml) a -40° C bajo argón. £<* Posteriormente se agregó por goteo trietilamina (12.0 ml, 86.0 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación por 16 horas, la mezcla se 15 templó mediante adición de ácido clorhídrico diluido (50 ml) La capa orgánica se separó y la capa acuosa además se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano/acetato etílico, 6:4) para dar el mesilato 2 (6.1 g, 73%) como un sólido blanco; Rf (heptano/acetato etílico, 1 '1 ) 0.18 dH (400 MHz; CDCI3): 4.3 (4H, m), 0 3.05 (6H, s), 2.9 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.8 (2H, m); dC (400 MHz, CDCI3)' 69.51 , 37.45, 35.28, 21.0T.
Síntesis del compuesto 3 Se agregó bromuro de litio anhídrido (10.6 g, 121.8 mmol) a una mezcla de agitación de 2 5 (5.95 g, 24.4 mmol) en acetona (50 ml) bajo argón y la mezcla se reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento, la acetona se evaporó bajo presión reducida y el residuo se tomo en éter (50 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano/acetato etílico, 95:5) para dar el dibromuro 3 (5.36 g, como un líquido naranja; Rf (heptano-acetato etílico, 8:2), 0.82. 18 dH (400 MHz; CDCI3): 3.6 " * (2H, ), 3.45 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.7 (2H, m); dC (400 MHz; CDCI3): 39.70, 33.79, 23.95. 5 Síntesis del compuesto 4 A una suspensión enfriada (0° C) de hidruro de potasio (1.58 g, 39.5 mmol) (previamente lavada tres veces con pentano) en tetrahidrofurano (22 ml) se agregó bajo una atmósfera de argón, una solución de sulfóxido de metiltiometil de metilo (1.36 ml, 13.04 mmol, previamente secados sobre tamices moleculares por 3 horas) en tetrahidrofurano ((3 ml) durante 1 hora. Después de la 10 agitación por un adicional de 30 minutos, se agregó una solución de 3 (3.17 g, 13.1 mmol) en THF . (2 ml) a 0° C durante 1 hora. La mezcla de reacción posteriormente se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se templó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso (6 ml, 25%). Después de 10 minutos, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se tomo en éter (20 ml) y se agregó ácido sulfúrico 9N (0.05 ml). Después de la agitación 15 por 30 horas, se agregó carbonato de hidrógeno de sodio saturado La fase de éter se separó y se concentró a 5 ml. Se agregó la solución de sulfito de hidrógeno de sodio saturado (1.5 g) y la mezcla se agitó por 30 minutos. Las fases se separaron. La fase etereal se agitó por un adicional de 30 minutos con una solución de sulfilo de hidrógeno de sodio saturado (0.5 g). Las fases se separaron y las fases acuosas colectadas se trataron con hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 20%) y 20 se extrajeron con éter. La fase de éter se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para * dar 4 como un líquido amarillo (0.16 g, 11%). dH (400 MHz; CDCI3): 3.0 (2H, m), 2.15-2.45 (6H, m), 1.65 (2H, m).
Síntesis del compuesto 5 26 " Se agregó por goteo trietil fosfonoacetato (0.32 ml, 1 61 mmol) a una suspensión de agitación de hidruro de sodio (0.059 g de una dispersión de 60% en aceite, 1.47 mmol) en THF (2 mi) a 0° C bajo argón. Después de 20 minutos, se agregó por goteo cetona 4 (0.16 g, 1.45 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se agregó agt "(5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato etílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida: El residuo se cromatografió (S?02, heptano/acetato etílico, 95:5) para dar el éster 5 (0.166g, 0.92 mmol, 64%) como un aceite incoloro; dH (400 MHz; CDCI3): 2.9 (1H, s), 4.2 (2H, q), 3.15 (1H, d) X " 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.3 (1 H, d), 2.15 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (3H, t); dC (400 MHz; CDCI3): 169.51 , 166.98, 113.37, 59.62, 43.23, 38.79, 38.45, 36.20, 25.62, 24.95, 14.44, Síntesis del compuesto 6 * ? f ' Se calentaron el éster 5 (0.152 g, 0.84 mmol), nitrometano (0.092 ml, 1.7 mmol) y fluoruro de.tetra-but?lamonio (1.03 ml de una solución de 1 M en THF, 1.03 mmol) a 65° C en THF (1 ml) por 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con éter (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2N (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida El residuo se cromatografió (Si02, heptano/éter, 95:5) para dar el nitro-éster 6 (0?85 g, 0.35 mmol, 41%) como un líquido incoloro, dH (400 MHz; CDCI3): 4.4 (2H, s), 4.15 (2H, q), 2.75 (2H, bs), 2 7 (2H, s), 2.3 (2H, m); 2.1 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.15 (3H, t); dC (400 MHz; CDCI3)' * 171.48, 76 68, 60.52, 50.10, 44 15, 41 06, 37.36, 25.76, 14.28.
Síntesis de los compuestos 7A y 7B El nitro éster 6 (0.076 g, 0.31 mmol) en metanol (10 ml) se agitó sobre una cantidad camitica de un catalizador de esponja de níquel bajo una atmósfera de hidrógeno (50 Psi, 30° C) por 12 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar una mezcla de lactamo 7A y amino-éster 7B (0.05 g) como un sólido blanco. Este se usó sin purificación y caracterización adicional.
Y Síntesis del compuesto 8 7A y 7B (0.05 g) se disolvieron en ácido clorhídrico (2 ml de una solución 6N) y la mezcla se reflujo por 4 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida para , dar el ácido como un sólido blanco. Este se recpstalizó usando acetato etílico /metanol para dar 8 puro (0.045 g, 0.2 mmol, 64%); dH (400 MHz; D20): 3 (2H, s), 2.85 (4H, m + s), 2.35 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.75 (4H, m). dC (400 MHz; D20): 167.5, 46.64, 43.89, 42.03, 40.89, 36.08, 23.91. m/z (ES+) 184 (M+H, 100%).
EJEMPLO 7 Clorhidrato de ácido (±)-(1 ,5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hepti-3-il)-acético 7A Síntesis del compuesto 1 Se agregó por goteo hidruro de aluminio de litio (134.8 ml de una solución 1M en éter, 134.8 mmol) a una solución de agitación de ácido c/s-ciclobutano-1 ,2-dicarboxílico (9.71 g, 67.39 mmol) en THF (120 ml) a 0° C bajo argón. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. La mezcla se enfrió a 0° C y se templó mediante adición cuidadosa de agua (5.2 ml), solución de hidróxido de sodio (5.2 ml de una solución de 15% de p/vol) y agua (15.7 ml). La mezcla se agitó por 15 minutos y el precipitado se removió mediante filtración. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el alcohol 1 como un aceite amarillo claro (6.73 g, 57.64 mmol, 85%); dH (400 MHz; CDCI3): 3.85 (2H, m), 3.6 (2H, m), 2.9 (2H, s), 2.7 (2H, m), 2 (2H, m), 1.55 (2H, m).
Síntesis del compuesto 2 Se agregó mediante goteo cloruro de mesilo (29.3 ml, 373.8 mmol) a una solución de agitación de 1 (8.85 g, 75.8 mmol) en diclorometano (500 ml a -40° C bajo argón. Se agregó por goteo trietilamina (63.4 ml, 454.4 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación por 16 horas, la mezcla se templó mediante la adición de ácido clorhídrico diluido (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa además se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano/acetato etílico, 6:4) para dar el mesilato 2 (15.89 g, 58.3 mmol, 77%) como un sólido blanco; dH (400 MHz; CDCI3): 3.0 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.8 (2H, m).
Síntesis del compuesto 3 Se agregó bromuro de litio anhídrido (25 g, 287.3 mmol) a una mezcla de agitación de 2 (15.84 g, 57.4 mmol) en acetona (150 ml) bajo argón y la mezcla se reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento, la acetona se evaporó bajo presión reducida y el residuo se tomo en éter (100 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera, se seco (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el dibromuro 3 (13.5 g, 55.8 mmol, 97%) como un líquido naranja; dH (400 MHz; CDCI3): 3.5 (4H, m), 2.45 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.6 (2H, m).
Síntesis del compuesto 4 A una suspensión enfriada (0° C) de hidruro de potasio (1.08 g, 27 mmol) (previamente lavada 3 veces con pentano) en THF (15 ml) se agregó bajo una atmósfera de argón, una solución de sulfóxido de metiltiometil de metilo (0.93 ml, 8.92 mmol, previamente secados sobre tamices moleculares por 3 horas) en THF (2 ml) durante un periodo de 1 hora. Después de la agitación por un adicional de 30 minutos, se agregó una solución de 3 (2.16 g, 8.93 mmol) en THF (1 ml) a 0° C te un pjeriodo de 1 hora. La mezcla de reacción posteriormente se calentó a temperatura s am lnte y se agitó durante toda la noche. La mezcla se templó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso (6 ml, 25%). Después de 10 minutos, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. El 7 •#*, residuo se tomo en éter (20 ml) y se agregó ácido sulfúrico 9N (0.03 ml). Después de la agitación por 30 horas, se agregó carbonato de hidrógeno de sodio saturado. La fase de éter se separó y se concentró a 5 ml. Se agregó la solución de sulfito de hidrógeno de sodio saturado (1.5 g) y la mezcla se agitó por 30 minutos. Las fases se separaron. La fase etereal se agitó por un adicional de 30 minutos con una solución de sulfito de hidrógeno de sodio saturado (0.5 g). Las fases se separaron y las fases acuosas colectadas se trataron con hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 20%) y * se extrajeron con éter. La fase de éter se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar 4 como un líquido amarillo (0.141 g, 15%). dH (400 MHz; CDCI3): 2.25 (4H, m), 2.0 (4H, m), 1.7 (2H, m).
Síntesis del compuesto 5 Se agregó por goteo trietil fosfonoacetato (0.28 ml, 1.41 mmol) a una suspensión de agitación de hidruro de sodio (0.052 g de una dispersión de 60% en aceite, 1.29 mmol) en THF (2 ml) a 0° C bajo argón. Después de 20 minutos, se agregó por goteo cetona 4 (0.141 g, 1.28 mmol) , en THF (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se extrajo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO^ heptano/acetato etílico, 95:5) para dar el éster 5 (0.092 g, 0.51 mmol, 40%) como un aceite ^ ¡Incoloro; dH (400 MHz; CDCI3): 5.85 (1 H, s), 4.1 (2H, q), 3.1 (1 H, d.d), 2.45 (1 H, d.d), 2.2 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.25 (3H, t); dC (400 MHz; CDCI3): 170.53, 166.57, 115.13, 59.62, 47.06, 45.69, 39.89, 37.24, 28.52, 28.17, 14.44.
Síntesis del compuesto 6 Se calentaron el éster 5 (0.09 g, 0.5 mmol), nitrometano (0.055 ml, 1.02 mmol) y fluoruro de tetra-butilamonio (0.61 ml de una solución de 1 M en THF, 0.61 mmol) a 65° C en THF (1 ml) por 4 *« * notas. La mezcla se enfrió, se diluyó con éter (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2N (5 ml). La^capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano/éter, 95:5) para dar el nitro-éster 6 (0.063 g, 0.26 mmol, 52%) como un líquido incoloro, dH (400 MHz; CDCI3): 4.65 (2H, [AB]q), 4.15 (2H, q), 2.65 (2H, [AB]q), 1.2-1.95 (3H, t y m, 13H); dC (400 MHz; CDCI3): 171 28, 82.42, 60.56, 49.97, 45.80, 45.32, 42.88, 40.19, 40 09, 27.64, 14.26.
Síntesis de los compuestos 7A y 7B + ? - El nitro éster 6 (0.063 g, 0.26 mmol) en metanol (10 ml) se agitó sobre una cantidad 0 catalítica de un catalizador de esponja de níquel bajo una atmósfera de hidrógeno (50 Psi, 30° C) 7 por 12 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar una mezcla de lactamo 7A y amino-éster 7B (0.051 g) como un sólido blanco. Este se usó sin purificación y caracterización adicional. 5 Síntesis del compuesto 8 7A y 7B (0.051 g) se disolvieron en ácido clorhídrico (2 ml de una solución 6N) y la mezcla se reflujo por 4 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido como un sólido blanco. Este se recristalizó usando acetato etílico /metanol para dar 8 k é puro (0.046 g, 0.21 mmol, 81%); dH (400 MHz; D20): 3.3 (2H, [AB]q), 2.7 (2H, [AB]q), 2 (2H, m), 0 1.35-1.85 (8H, m); dC (400 MHz; D20): 174.8, 47.50, 46.59, 44.28, 43.61 , 41.64, 38.37, 38.09, 25.88. m/z (ES+) 184 (M+H, 100%). 10 Síntesis del compuesto 2 Se agitaron de manera conjunta dibromuro 1 (5.7 g, 22.3 mmol), cianoacetato de etilo (4.8 - ml, 44.5 mmol) y carbonato de potasio (6.15 g, 44.5 mmol) en DMF (100 ml) por 48 horas. Se agregó ácido clorhídrico diluido (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las fracciones 16 fr» orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano-acetato etílico, 98:2) para dar el cianoéster 2 (4.3 g, 100%) como una mezcla 68:32 de diastereoisómeros; Rf (heptano-acetato etílico, 9:1) 0.28; vmax(película)/cm"1 2241 (CN), 1741 (C=0); diastereoisómeros principales: dH (400 MHz; CDCI3):4.30 (2H, q, J 7.1 , C02CH2Me), 2.98 (2H, m), 2.56-2.22 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.35 20 (3H, t, J 7.1 , Me); diastereoisómeros menores: dH (400 MHz; CDCI3): 4.26 (2H, q, J 7.1, C02CH2Me), 3.05 (2H, m), 2.56-2.22 (6H, m), 1.99 (2H, m), 1.33 (3H, t, J 7.1 , Me).
Síntesis del compuesto 3 Se calentaron cianoéster 2 (0.76 g, 3.91 mmol), agua (0.14 ml, 7.82 mmol) y cloruro de litio 25 (0.66 g, 15.6 mmol) a 150° C en DMSO (40 ml) por 22 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con ^ua (150 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml) Las fracciones de éter combinadas se lavaron con * salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano-acetato etílico, 95:5) para dar el cianuro 3 (0.21 g, 44%) como una rnefela 60:40' de diastereoisómeros; Rf (heptano-acetato etílico, 9:1 ) 0.44 vmax(película)/cm 1 2238 ** - (CN), diastereoisómeros principales' dH (400 MHz; CDCI3):2.97 (1 H, m), 2.87 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.10-1.96 (3H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.48-1.38 (1 H, m); diastereoisómeros menores: dH (400 MHz; CDCI3): 3.13 (1 H, m), 2.87 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.10-1.96 (3H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.48-1.38 (1 H, m).
Síntesis del compuesto 4 Se agregó por goteo cianuro 3 (0.86 g, 7.1 mmol) en THF (30 ml) durante una hora a una mezcla de agitación de hexametildisilazida de litio (7.8 ml de una solución 1 M en THF, 7.8 mmol) en THF (40 ml) a -78° C bajo argón. La mezcla se calentó a -40° C y se agitó durante 2 horas. La * mezcla se enfrió a -78° C y se agregó bromuro de dimetilalilo (1.3 ml, 10.6 mmol). La mezcla se agitó por un adicional de 2 horas a -78° C y posteriormente se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó solución de cloruro de amonio (20 ml) y la mezcla se diluyó con éter (50 ml) y el ácido clorhídrico diluido (30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano-acetato etílico, 98:2) para dar el cianoalqueno 4 (0.96 g, 72%) como un aceite incoloro; Rf (heptano-acetato etílico, 95:5) 0.38 vmax(película)/cm"1 2230 (CN), 1673 (C=C): dH (400 MHz; CDCI3):5.27 (1 H, tt, J 7.6, 1.3 CHCMe2), 2.89 (2H, m), 2.30-2.22 (4H, m), 2.10 (2H, d, J 14.2), 1.94 (2H, m), 1.84-1 62 (2H, m), 1.65 (3H, s, Me), 1.55 (3H, s, Me); m/z (AP+) 190 (M+H, 100%).
Síntesis del compuesto 5 Se agitaron de manera conjunta cicloalqueno 4 (0.96 g, 5.1 mmol) e hidróxido de sodio (10.2 ml de una solución de 2.5 M en metanol, 25.5 mmol) en dielorometano (80 ml) a -78° C. El ozono se pasó a través de la mezcla que inmediatamente fue naranja. Después de 2 horas, la mezcla se volvió verde y la solución se purgó con oxígeno por 5 minutos y posteriormente con nitrógeno. La mezcla de agitación se diluyó con éter (100 ml) y agua (100 ml) y se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter (2 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (Si02, heptano-acetato etílico, 95:5) para dar el cianoéster 5 (0.70 g, 71%) como un aceite amarillo; Rf (heptano-acetato etílico, 8:2) 0.36 v^película)/0"1"1 2233 (CN), 1740 (C=C): dH (400 MHz; CDCI3):3.75- (3H, s, Ome), 2.94 (2H, m), 2.63 (2H, s, CH2C02Me), 2.35-2.21 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.86 (2H, m); m/z (AP+) 194 (M+H, 95%).
Síntesis del compuesto 6 Se agitó el cianoéster 5 (0.81 g, 4.2 mmol) en metanol (100 ml) sobre una cantidad catalítica de un catalizador de esponja de níquel bajo una atmósfera de hidrógeno (60 Psi, 30° C) por 6 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el lactamo 6 (0.64 g, 92%) como un sólido blanco; vmax(película)/°m"1 1692 (C=0): dH (400 MHz; CDCI3):5.52 (1H, br, s, NH), 3.54 (2H, s, CH2NH), 2.80 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.16 (2H, s, CH2CO), 1.93 (2H, ddd, J 13.4, 8.1 , 2.4), 1.74 (2H, dd, J 13.0, 3.2), 1.64 (2H„ m).
Síntesis del clorhidrato del ácido (1 ,3ß,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético Se disolvió el lactamo 6 (0.64 g, 3.87 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 ml) y ácido clorhídrico (16 ml de una solución 6N) y la mezcla se reflujo por 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con diclorometano (2 x 15 ml). La capa acuosa se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido 7 (0.67 g, 79%) como un sólido blanco. La recristalización usando acetato etílico/metanol proporcionó exclusivamente el ácido 7 (0.26 g); dH (400 MHz; d6- DMSO): 7.98 (2H, br s, NH2), 3.13 (2H, s, CH2NH2), 2.70 (2H, s), 2.17-2.14 (4H, m), 1.85 (2H, dd, J 13.3, 8.0), 1.63 (2H, m), 1.55 (2H, dd, J 12.9, 5.1); m/z (ES+) 184 (M+H, 100%); LCMS (columna 50 mm x .6 mmid prodigy C18, 5%-50% de acetonitrilo/agua) Tiempo de retención = 2.40 minutos, 98% de pureza.
Los siguientes compuestos se realizaron mediante uno de los métodos anteriores: Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; ?¡ Ácido (1a, 5i3)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a, 6ß)(2-Amínometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1a, 7ß)(2-Aminometíl-decahidro-azulen-2-il)-acético; >7 Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; z Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a, 6ß)(2-Aminometil-octhidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1a, 7ß)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; 0 Ácido (1a,3a,5 )(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a,3a,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a,3a,5a)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1 a,6a,8a)(2-Aminometil-octahidro-?nden-2-il)-acético; Ácido (1a,7a,9a)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; 5 Ácido (1a,3ß,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a,3ß,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a,3ß,5a)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a,6ß,8a)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1 a,7ß,9a)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; 0 Ácido ((1 R,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1 0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1R,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; 5 Ácido ((1R,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; -A- *s Ácido ((3aR,5R,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aR,5S,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5S,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3 S,5R,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; 5* Ácido ((2R,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; m Ácido ((2R,4aS,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; 0 Ácido ((2S,4 S,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aR,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; 5 Ácido ((1S,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1 ,0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2 0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; 0 Ácido ((1 S,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((3aR,5R,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aR,5S,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5S,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5R,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; d Ácido ((2R,4aR,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aR,8 S)-2-Aminomet?l-decahidro-naftalen-2-il)-acético; * Ácido ((2R,4aS,8aS)-2-Am?nomet?l-decah?dro-naftalen-2-?l)-acét?co; Ácido ((2R,4aR,9aR)-2-Am?nomet?l-decah?dro-benzoc?clofeften-2-?l)-acét?co, Ácido ((2S,4a ,9aR)-2-Am?nomet?l-decah?dro-benzoc?clofeften-2-?l)-acét?co, Ácido ((2s,4as,9aS)-2-Am?nomet?l-decah?dro-benzoc?clofeften-2-?l)-acét?co y Ácido ((2R,4 S,9aS)-2-Am?nomet?l-decah?dro-benzoc?clofeften-2-?l)-acét?co Los siguientes métodos se relacionan específicamente a la preparación del ácido (1a,3ß ,5a)(3-Am?nomet?l-b?c?clo[3 2 0]hept-3-?l)-acét?co Método 1 El nitrometano se agregó al éster no saturado en un solvente tal como dimetilsulfóxido o N,N-dimet?lformam?da con una base tal como el carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, a una temperatura de desde 0° C hasta 120° C Este proceso logra mayores * producciones de nitro éster y reduce la producción del éster de-conjugado comparado con rutas previas s? ' o 2A a) Se agregó un cianoacetato alquílico, por ejemplo cianoacetato etílico a una mezcla de ciclopentanona de la fórmula (1) en un solvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos o n- heptano al cual se agregaron ácido acético y acetato de amonio o ß-alanina o piperidina. La mezcla 20 se agitó en una temperatura de 0° C a 150° C con la remoción de agua, por ejemplo, se usó un «cedazo Dean-Stark o tamices moleculares activados para producir el alqueno de la fórmula (2); b) Agregar el producto de la etapa a) anterior para una mezcla de cloruro de bencilmagnesio o bromuro de bencilmagnesio o yoduro de bencilmagnesio en un solvente seco seleccionado de 25 tetrahídrofurano, 1,4-d?oxano, m-heptano, tolueno, éter dietílico o éter metílico tert-butílico a una temperatura de -100° C a 110° C para producir el producto de adición de la fórmula (3); c) Agregar el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de una base seleccionada de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio en un solvente seleccionado de etilenglicol, éter 2-metoxietílico, 1 ,4-dioxano o dietilenglicol y se agitó la mezcla a una temperatura desde 25° C a 250° C para producir el ácido carboxílico de la fórmula (4); d) Agregar el producto de la etapa c) anterior a una mezcla de yodometano en un solvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno o 1 ,4-dioxano al cual una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5- eno (DBN) se agregó y se agitó en una temperatura de -40° C a 110° C para producir el éster de la fórmula (5) o agregar el producto de la etapa c) anterior a una mezcla de metanol y un ácido concentrado tal como el ácido sulfúrico o ácido clorhídrico en una temperatura oscilando desde 0° C a 100° C o agregando el producto de la etapa c) anterior al trimetilsilildiazometano y metanol en benceno o tolueno en una temperatura de -40° C a 100° C o agregando el producto de la etapa c) anterior al diazometano en un solvente tal como benceno, tolueno, diclorometano o éter dietílico en una temperatura de -40° C a 40°C; e) Agregar el producto de la etapa d) anterior a una mezcla de tetracloruro de carbono o acetato etílico y acetonitrilo a la cual se agregó agua, periodato de sodio y cloruro de rutenio (II) y se agitó en una temperatura de -40° C a 80° C para producir el ácido carboxílico de la fórmula (6); f) Agregar el producto de la etapa e) anterior a una mezcla de una base seleccionada de frietilamina o diisopropiletilamina y un solvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, ietrahidrofurano, éter dietílico o n-heptano al cual se agregó azido difenilfosforil (DPPA) y se agitó a temperatura ambiente de 0° C a 150° C para producir el isocianato de la fórmula (7) o agregando el producto de la etapa e) anterior para el cloroformato de etilo o cloroformato de isobutilo y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en tetrahidrofurano o acetona o éter dietílico en una temperatura de -40° C a 78° C seguida mediante la adición de azido de sodio en agua y tetrahidrofurano o acetona seguido por la adición de tolueno o benceno y reflujando y - ) ^* Q"* «í producto de la etapa f) anterior a un solvente seleccionado de tolueno, benceno, xtewos o rf-neptano al cual se agrega metanol o terí-butanol para dar (8) y posteriormente agregando (8) al ácido clorhídrico acuoso en una concentración de*0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia de un solvente tal como ácido acético, 1 ,4-dioxano o agua para producir el aminoácido (9) o agregando el producto de la etapa f) anterior al solvente seleccionado de tolueno, bencenp, xüenos o n-heptano al cual se agrega alcohol bencílico para dar (8) y posteriormente hidrogenarse (8) sobre níquel o paladio o platino para dar lactamo que posteriormente se hidrolisa usando ácido ¡Urt clorhídrico acuoso en una concentración de 0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia de un solvente tal como 1 ,4-d?oxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (9).
Método 2B 'I a) Sé agregó cianoéster (2) al cloruro de alilmagnesio o bromuro o cloruro de 2-butenmagnesio en * » un solvente seco seleccionado de tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, n-heptano, tolueno, éter dietílico o * éter metílico del ferf-b?tilo en una temperatura de -100° C a 110° C para producir el producto de adición de al fórmula (10); b) Agregar el producto de la etapa a) anterior a una mezcla de base seleccionada de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio en un solvente seleccionado de glicol, éter 2-metoxietíl?co, 1 ,4-d?oxano o dietilenghcol y se agitó la mezcla a una temperatura de 25° C a 250° C para producir el ácido carboxílico de la fórmula (11), c¡h Agregar el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de yodometano en un solvente '' seleccionado de dielorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno o 1 ,4-d?oxano a dicha base tal como 1,8-d?azab?c?clo[54.0]undec-7-eno (DBU), tpetilamina o 1 ,5-d?azab?c?clo[4 3 0]non-5-eno , (DBW) se agregó y se agitó la mezcla a una temperatura de -40° C a 110° C para producir el éster 5 * del fórmula (11) o agregar et producto de la etapa b) anterior a una mezcla de metanol y un ácido concentrado tal como el ácido sulfúrico o ácido clorhídrico a una temperatura oscilando desde 0° C a 100° C o agregar el producto de la etapa b) anterior al tpmetilsilildiazometano y metanol en benceno o tolueno en una temperatura de 40° C a 100° C o agregar el producto de la etapa b) antepor al diazometano en un solvente tal como benceno, tolueno, dielorometano o éter dietílico en 0 una temperatura de -40° C a 40° C y, d) Agregar el producto de la etapa c) anterior a una mezcla de tetracloruro de carbono o acetato etílico y acetonitnlo a dicha agua, pepodato de sodio y cloruro de rutenio (II) y se agitó a una temperatura de 40° C a 80° C para producir el ácido carboxíhco de la fórmula (6) 5 Método 2C t -füe a) í?§f* agregó jtfílreactivo organometálico tal como el cloruro de vinilitio o vinilmagnesio o bromuro en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de -100° C a 0° C al cianoéster (2) para dar (13); % 5 ' b) Agregar el producto de la etapa a) anterior para una mezcla de base seleccionada de hidróxido 6e potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio en un solvente seleccionado de etilenglicol, éter 2-metoxietílico, 1 ,4-dioxano o dietilenglicol y se agitó la mezcla a una temperatura de 25° C a 250° C para producir el ácido carboxílico de la fórmula (14); 10 C) Agregar el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de yodometano en un solvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno o 1 ,4-dioxano a dicha base tal como 1,8-d?azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) se agregó y se agitó la mezcla a una temperatura de 40° C a 110° C para producir el éster del fórmula (15) o agregar el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de metanol y un ácido 15 concentrado tal como el ácido sulfúrico o ácido clorhídrico a una temperatura oscilando desde 0° C a 100° C o agregar el producto de la etapa b) anterior al tpmetilsilildiazometano y metanol en benceno o tolueno en una temperatura de 40° C a 100° C o agregar el producto de la etapa b) anterior al diazometano en un solvente tal como benceno, tolueno, diclorometano o éter dietílico en una temperatura de 40° C a 40° C; 20 d) El producto de la etapa c) anterior se ozonolisa en un solvente tal como cloroformo o díclorometano o metanol seguido por la adición de un templador tal como tifenilfosfma o dimttilsulfido en una temperatura de -100° C a 0° C para dar (16); 25 e) El producto de la etapa d) anterior en un solvente tal como metanol o etanol se reaccionó con Solución de amoniaco o gas de amoniaco seguido por la reducción usando borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetiiborohidruro de sodio o mediante la reducción de hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como níquel, paladio o platino para dar (17) y f) El producto de la etapa e) anterior se hidrolizó usando ácido clorhídrico acuosa en una concentración de 0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia de un solvente tal como 1 ,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (9).
Método 3 El éster no saturado y tiosiocianato de bencilo se agitó en una mezcla de solvente hecha de tetrahidrofurano, éter dietílico o 1 ,4-dioxano, un solvente de coordinación tal como HMPA o DMPU y un alcohol tal como fert-butanol con bi-yoduro de samario a una temperatura de -100° C a 0° C; el éster resultante se hidrogenó en un solvente tal como metanol, etanol, acetato etílico usando un catalizador tal como níquel, paladio, platino o rodio en una temperatura de 20° C a 100° C para dar el aminoácido.
Método 4A a) *$n reactivo organometálico tal como el cloruro de vinilitio o vinilmagnesio o bromuro se mezcló con dimetilzinc, cloruro de zinc, yoduro de cobre (I), complejo de sulfido del dímetil de bromuro de cobre (I) o cianuro de cobre (I) en la presencia de un ácido Lewis tal como eterato de trifluoruro de boron o cloruro de aluminio o eterato en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico en una temperatura de -100° C a 0° C y el éster no saturado (1 ) se agregó para dar el producto de adición (2); b) El producto de la etapa a) anterior se ozonolizó en un solvente tal como cloroformo o diclorometano o metanol seguido de la adición de un templador tal como trifenilfosfina o dimetílsulfido en una temperatura de -100° C a 0° C para dar (3); c) El producto de la etapa b) anterior en un solvente tal como metanol o etanol se reaccionó con solución de amoniaco o gas de amoniaco seguido por la reducción usando borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetilborohidruro de sodio o mediante la reducción de hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como níquel, paladio o platino para dar (4) y f) El producto de la etapa e) anterior se hidrolizó usando ácido clorhídrico acuosa en una concentración de 0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia de un solvente tal como 1 ,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (5). 5 04B R2==e.g. Me, Bn, t-Bu a) Un reactivo organometálico tal como cloruro o bromuro de alilmagnesio se mezcló con el 5 dimetilzinc, cloruro de zinc, yoduro de cobre (I), complejo de sulfido de dimetil de bromuro de cobre (I) o cianuro de cobre (I) en la presencia de un ácido Lewis tal como eterato de trifluoruro de boron o cloruro de aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico en una temperatura de -100° C a 0° C y éster no saturado (1) se agregó para dar el producto de adición (6) o un reactivo organometálico tal como cloruro o bromuro de bencilmagnesio se mezcló con dimetílzinc, © * cloruro de zinc, yoduro de cobre (I), complejo de sulfido de dimetil de bromuro de cobre (I) o cianuro de cobre en la presencia de un ácido Lewis tal como eterato de tpfluoruro de boron o Cloruro de aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico en una temperatura de - ' 100° C a 0° C y el éster no saturado (1 ) se agregó par dar el producto de adición (7); b) Agregar el producto de la etapa a) anterior a una mezcla de tetracloruro de carbono o acetato etílico y acetonitrilo al cual se agregó agua, periodato de sodio y cloruro de rutenio (lll) y se agitó a una temperatura de -40° C a 80° C para producir el ácido carboxílico de la fórmula (8); *>s o Agregar el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de una base seleccionad de trietilamina o diisipropiletilamina y un solvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, tetrahídrofurano, éter dietílico o n-heptano al cual se agregó azido de difenílfosfopl (DPPA) y se agitó a una temperatura de 0° C a 150° C para producir el isocianato de la fórmula (9) o agregar el producto de Ja etapa b) anterior a cloroformato de etilo o cloroformato de isobutilo y una base tal como trietílamina o diisopropiletilamina en tetrahidrofurano o acetona o éter dietílico en una temperatura de -40° C a 78° C seguido por la adición de azido de sodio en agua y tetrahidrofurano o acetona - *í seguido por la adición de tolueno o benceno y se reflujo; 0- d) Agregar ei producto de la etapa c) anterior a un solvente seleccionado de tolueno, benceno, xjlenos o n-heptano al.cual se agregó metanol o íerf-butanol para dar (10) y posteriormente agregar (10) al ácido clorhídrico acuoso en una concentración de 0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia -, de un solvente tal como 1 ,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (5); o agregar el producto de la etapa c) anterior a un solvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos 5 o n-heptano al cual se le agregó alcohol bencílico para dar (10) y posteriormente hidrogenarlo (10) sobre níquel o paladio o platino para dar el lactamo que posteriormente se hidrolizó usando ácido "clorhídrico acuoso en una concentración de 0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia de un 7 * solvente tal como 1 ,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (5). 0 Método 5 conjunta se reflejaron el compuesto (1) y cianuro de potasio o cianuro de sodio y ^* *' -* Ofi Zy etánol o metanol con la remoción del agua mediante, por ejemplo, el uso de un cedazo * Déan-Stara para dar (2); 5 b) El producto de la etapa a) anterior se agitó con etanol y tolueno o benceno y la solución se * atu?ó con ácido clorhídrico gaseoso a una temperatura de -30° C a 40° C para dar (3), c) El producto de la etapa b) anterior se hidrogenó en metanol, etanol o acetato etílico usando un " catalizador tal como níquel, paladio, platino o rodio en una temperatura de 15° C a 60° C para dar 10 (4); d) T producto de la etapa c) anterior se hidrolizó usando ácido clorhídrico acuoso en una concentración de 0.01 M a 12 M en la presencia o ausencia de un solvente tal como 1 ,4-d?oxano, JSJ ácido acético o agua para producir el aminoácido (5). 15 - -

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una prodroga del mismo en donde n es un número entero de 1 a 4.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde n es un número entero de 2 a 4.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y seleccionado de' nombre dado para el ácido (1a,6a,8ß)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acét?co; ácido (2-Aminometil-octah?dro- índen-2-il)-acético; ácido (2-Am?nometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético, ácido (2-Aminometil- ocíahidro-pentalen-2-il)-acét¡co; ácido (3-Aminometil-biciclo[3.2.0[hept-3-il)-acético; ácido (3- Aminometil-b?c?clo[3.2.0]hept-3-il)-acético y acido (2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y seleccionado de: Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a, 6ß)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1a, 7ß)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; Ácido (1 a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1a, 5ß)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a, 6ß)(2-Aminometil-octhidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1a, 7ß)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; Ácido (1a,3a,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a,3a,5a)(2-Aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1 a,6a,8a)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1 a,7a,9a)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; Ácido (1a,3ß,5 )(3-Amínometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético; Ácido (1a,3ß,5a)(3-Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; Ácido (1 ,3ß,5 )(2-Am?nometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; Ácido (1a,6ß,8a)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; Ácido (1 a,7ß,9a)(2-Aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((^,3Fi6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((3aR,5R,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aRf 5ß,7tíS)-5-Am¡nometil-octahidro-inden-5-¡l)-acético; Ácido ((3aS,5S,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5R,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((2R,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aS,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aR,9aS)-2-Aminomet¡l-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; . Ácido ((1 R,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 S,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético; Ácido ((1 R,3R,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1R,3S,6R)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3S,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((1S,3R,6S)-3-Aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético; Ácido ((3aR,5R,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aR,5S,7aR)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3 S,5S,7 S)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((3aS,5R,7aS)-5-Aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético; Ácido ((2R,4aR,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aS,8aR)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; f'- - - *u Ácido ((2S,4aR,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético; Ácido ((2R,4aS,8aS)-2-Aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-aoético; Ácido ((2R,4aR,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2S,4aR,9aR)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético; Ácido ((2s,4as,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético y Ácido ((2R,4aS,9aS)-2-Aminometil-decahidro-benzociclofeften-2-il)-acético. * *
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 nombrado ácido (1a,3a,5a)(3- Aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético. 10
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para tratar la epilepsia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
- * 9. Un método para tratar las lagunas mentales, la hipoquinesia y los desórdenes craneales 2t ' que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
10. Un método para tratar las enfermedades neurodegenerativas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la 25 reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. a ?*~'7
11. Un método para tratar la depresión que comprende administrar una cantidad t0p$péutieamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de die u3 tratamiento. 5
12. Un método para tratar la ansiedad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
13. Un método para tratar el pánico que comprende administrar una cantidad 0 „ terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
14. Un método para tratar el dolor que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero 5 ervnecesidad de dicho tratamiento.
15. Un método para tratar las enfermedades neuropatológicas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. 0
16. Un método para tratar el síndrome pre-menstrual que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
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