MXPA00009494A - Compuestos aminoacidos conformacionalmente restringidos que tienen afinidad para la subunidad alfa 2 delta de un canal de calcio - Google Patents

Abstract

Se describen aminoácidos sustituidos de la fórmula I a VIII y sonútiles como agentes en el tratamiento de la epilepsia, las lagunas mentales, la hipoquinesia, las enfermedades craneales, las enfermedades neurodegenerativas, la depresión, la ansiedad, el pánico, el dolor y las enfermedades neuropatológicas. También se describen los procesos para la preparación y los intermediariosútiles en la misma.

Description

COMPUESTOS AMINOÁCIDOS CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS QUE TIENEN AFINIDAD PARA LA SUBUNIDAD ALFA2DELTA DE UN CANAL DE CALCIO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Compuestos de la fórmula en donde Rf es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 como se describen en la Patente de Estados Unidos Número 4,024,175 y su Patente divisional de los Estados Unidos Número 4,087,544. Los usos descritos son: efecto protector contra el adormecimiento inducido por la tiosemicarbazida, acción protectora contra el adormecimiento provocado por el cardiazol, las enfermedades cerebrales, epilepsia, lagunas mentales, hipoquinesia y traumas craneales y el mejoramiento de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Las patentes se incorporan en este documento como referencia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos, prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables son útiles para varias enfermedades. Las enfermedades incluyen: epilepsia, lagunas mentales, hipoquinesia, enfermedades craneales, enfermedades neurodegenerativas, depresión, ansiedad, pánico, dolor y enfermedades neuropatológicas.

Los compuestos son aquellos de la fórmula II m (Vil) (VIH) o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga de los mismos en donde R1 a Río son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o un alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 2; o es un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 1 a 2; q es un número entero de 0 a 2; r es un número entero de 1 a 2; s es un número entero de 1 a 3; t es un número entero de 0 a 2 y u es un número entero de 0 a 1. Los intermediarios novedosos útiles en la preparación de los compuestos finales son, por ejemplo: Clorhidrato de dimetil éster del ácido 2-Bencil-2-aza-espiro[4.5]decano-4,4-dicarboxílico; Clorhidrato de dimetil éster del ácido 2-Aza-espiro[4.5]decano-4,4-dicarboxílico; Ester tert-butil del ácido 1-Benciloximetil-2-aza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico; Ester tert-butil del ácido 1-Hidroximetil-2-aza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico; Ester 2-tert-butil del ácido 2-Aza-espiro[3.5]nonano-1 ,2-dicarboxílico; Ester tert-butil del ácido [3aS-(3a7aa)]-7a-tert-Butoxicarbonilmetil-1-oxo-octahidro-isoindol-2-carboxílico y Ester tert-butil del ácido [3aS-(a7aa)]-3a-tert-Butoxicarbonilmetil-octahidro-isoindol-2-carboxílico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas son como se definen mediante la Fórmula I a VIII anterior. Los compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula I anterior. Especialmente preferidos son aquellos de la Fórmula l en donde Rí a R-io es hidrógeno; m es del 0 al 3 y n es 1 ó 2. Más específicamente son aquellos compuestos seleccionados de: Clorhidrato del ácido (±)-2-Aza-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico Clorhidrato del ácido (±)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico Clorhidrato del ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Clorhidrato del ácido (S)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico y Ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico. Otros componentes preferidos son aquellos de la Fórmula II anterior. Especialmente preferidos son aquellos de la Fórmula II en donde R-¡ a Río es hidrógeno o es de 0 a 3 y p es 1 a 2. Otros compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula lll anterior, en donde Ri a R10 es hidrógeno, q es 0 a 2 y r es 1 a 2. Es especialmente preferido el trifluoroacetato del ácido (±)-[3aS-(3a,7aa)]-(Octahidro-isoindol-3a-il)-acético. También especialmente preferidos son los compuestos seleccionados de: Ácido 7-Metil-2-aza-espiro[4.4]nonano-4-carboxílico; Ácido [4a5ß(R*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido [4a,5a(S*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxíl¡co; Ácido [4a,5a(R*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido [4a,5ß(S*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido 7,8-Dimetil-2-aza-espiro[4.4]nonano-4-carboxílico; Ácido 7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido 7,9-Dimetil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido espiro[biciclo[3.3.1]nonano-9,3'-pirrolidina]-4-'carboxílico; Ácido espiro[pirrolidina-3,2'-triciclo[3.3.1.13,7]decano]-4-carboxílico; Ácido 3-Amino-6-metil-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6,8-dimetil-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7-metil-espiro[4.5]decano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7,9-dimetil-espiro[4.5]decano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6-metil-espiro[3.4]octano-1 -carboxílico Ácido 3-Amino-6,7-dimetil-espiro[3.4]octano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7-metil-espiro[4.4]nonano-1-carboxíl¡co y Ácido 4-Amino-7,8-dimetil-espiro[4.4]nonano-1 -carboxílico. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-Vlli anteriores se incluyen en la presente invención. Los métodos de uso de los compuestos de la invención como agentes para tratar la epilepsia, las lagunas mentales, la hipoquinesia, las enfermedades craneales, las enfermedades neurodegenerativas, la depresión, la ansiedad, el pánico, el dolor y las enfermedades neuropatológicas son parte de la invención. El término "alquilo" es un grupo de cadena larga o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo pero no limitado a metil, etil, propil, n-propil, isopropil, butil, 2-butil, ter-butil, pentil, hexil y n-hexil. Los grupos preferidos son metil y tert-butil. Los grupos bencilos y fenilos pueden ser substituidos o no sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carboalcoxi, trifluorometil y nitro.

Los halógenos incluyen floro, bromo, cloro y yodo. Puesto que los aminoácidos son sales anfotéricas compatibles farmacológicamente cuando R es hidrógeno pueden ser sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico y ácido ascórbico. Se forman comenzando de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, las sales con metales alcalinos u otros metales alcalino tórreos, por ejemplo, el sodio, el potasio, el magnesio o el calcio. Las sales con iones cuaternarios de amonio también pueden prepararse con, por ejemplo, el ion tetrametil-amonio. Las prodrogas de los compuestos I-VI 11 se incluyen en el alcance de la presente invención. Los esteres lácticos y aminoacil-glicólicos se conocen como prodrogas de los aminoácidos (Wermuth O G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos puede esterificarse mediante medios conocidos. Las prodrogas y las drogas suaves se conocen en la técnica (palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Las últimas dos citas se incorporan en este documento como referencia.

La efectividad de una droga administrada oralmente es dependiente del transporte eficiente de la droga a través del epitelio de la mucosa y su estabilidad en la circulación entero-hepática. Las drogas que son efectivas después de la administración parenteral pero menos efectivas oralmente o cuya vida media de plasma se considera muy corta, pueden ser químicamente modificadas en una forma prodroga. Una prodroga es una droga que se ha modificado químicamente y puede estar biológicamente inactiva en su sitio de acción, pero que puede ser degradada o modificada por uno o más procesos enzimáticos u otros procesos in vivo a la forma bioactiva de origen.

Esta droga modificada químicamente o prodroga, debe tener un perfil farmacocinético diferente a la de origen, permitiendo su fácil absorción a través del epitelio de la mucosa, mejor formulación salina y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en la vida media del plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser 1 ) derivados del éster o amida que pueden penetrarse mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para derivados del éster, el éster se deriva de la porción de ácido carboxílico de la molécula de la droga mediante medios conocidos. Para los derivados de la amida, la amida puede derivarse de la porción de ácido carboxíllco o de la porción de amina de la molécula de la droga mediante medios conocidos. 2) péptidos que pueden reconocerse mediante proteinazas no específicas o específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula de la droga vía la formación del enlace amida con la porción de ácido carboxílico o amina de la molécula de la droga mediante medios conocidos. 3) derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana de una forma prodroga o una forma prodroga modificada, 4) cualquier combinación de 1 a 3. La investigación actual en experimentos con animales ha demostrado que la absorción oral de ciertas drogas puede incrementarse mediante la preparación de sales "suaves" cuaternarias. La sal cuaternaria es llamada una sal "suave" cuaternaria debido a que a diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo R-N+(CH3)3, puede liberar la droga activa en hidrólisis. Las sales "suaves" cuaternarias tienen propiedades físicas útiles comparadas con la droga básica o sus sales. La solubilidad en agua puede incrementarse comparada con otras sales tal como la sal de hidrocloruro, pero lo mas importante es que puede existir una absorción incrementada de la droga por el intestino. La absorción incrementada es probablemente debido al hecho de que la sal "suave" cuaternaria tiene propiedades surfactantes y es capaz de formar pares de ion no ioinizado y micelas con ácidos biliares, etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal más efectivamente. La prodroga, después de la absorción se hidroliza rápidamente con liberación de la droga origen activa. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas incluyendo las formas hidratadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas epiméricas y enantioméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es una mezcla de todos los cuatro estereoisómeros posibles. El compuesto del ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de carbono del anillo ciclohexano puede ser R o S en estos compuestos donde puede definirse una configuración. Se usó la prueba de enlace de radioligando usando gabapentin[3H] y la subunidad a2d derivada del tejido cerebral porcino (Gee N. S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R.; Wodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the a2d Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996;271 :5879-5776).

TABLA 1 Compuesto Estructura IC50 (µM) en el Sitio de Enlace a2d Clorhidrato del ácido (±)-2-Aza- 0.35 espiro[4.5]decano-4-carboxílico Clorhidrato del ácido (R)-2- Aza-espiro[4.5]decano-4- 0.16 carboxílico Clorhidrato del ácido (S)-2-Aza- espiro[4.5]decano-4-carboxílico Clorhidrato del ácido (±)-2-Aza- espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico Trifluoroacetato del ácido (+)- [3aS-(3a,7aa)]-(Octahidro- >10 isoindol-3a-il)-acético TABLA 1 (cont.) Compuesto Estructura IC50 (µM) en el Sitio de Enlace a2d La Tabla 1 anterior muestra la afinidad de enlace de los compuestos de la invención a la subunidad a2d. Los compuestos de la invención se comparan al Neurontin®, una droga comercial efectiva en el tratamiento de dichas enfermedades como la epilepsia. El Neurontin® es el ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético de la fórmula estructural El Gabapentin (Neurontin®) es aproximadamente 0.10 a 0.12 µM en esta prueba. Se espera que los compuestos de la presente invención, por lo tanto exhiban propiedades farmacológicas comparables al gabapentin. Por ejemplo, como agentes para las convulsiones, la ansiedad y el dolor. La presente invención también se relaciona al uso terapéutico de los compuestos de la mimética como agentes para las enfermedades neurodegenerativas.

Dichas enfermedades neurodegenerativas son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas denominadas lesiones cerebrales agudas. Estas incluyen pero no se limitan a: apoplejía, trauma cerebral y asfixia. La apoplejía se refiere a una enfermedad vascular cerebral y puede también referirse como un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye la isquemia global y focal. También, están incluidos los ataques isquémicos cerebrales temporales y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral. Un paciente padeciendo endoarterectomía carótida específicamente u otro procedimiento quirúrgico vascular o cerebrovascular en general o procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo la angiografía cerebral y similares.

Otros incidentes son el trauma en la cabeza, el trauma en la espina dorsal o daños por anoxia, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión así como daños similares observados durante los eventos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención es útil para el tratamiento de varios incidentes, por ejemplo, durante cirugía de bypass cardiaco en incidentes de hemorragias intracraneales, asfixia perinatal, en paro cardiaco y estado epiléptico. El dolor se refiere desde agudo hasta dolor crónico. El dolor agudo es usualmente de corta duración y se asocia con hiperactividad del sistema nervioso simpático. Los ejemplos son el dolor postoperativo y la alodinia. El dolor crónico usualmente se define como dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye los dolores somatogénicos y dolores psicogénicos. Otro dolor es el nociceptivo. Otro clase de dolor se origina por daño o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor del trauma de nervios periféricos, infección del virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de un miembro y vasculitis. El dolor neuropático también se causa por el daño al nervio del alcoholismo crónico, infección por el virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero no se limita al dolor causado por el daño al nervio tal como, por ejemplo, el dolor que se sufre por la diabetes. El dolor psicogénico es el que ocurre sin ningún origen orgánico tal como el dolor en la parte inferior de la espalda, el dolor facial atípico y el dolor de cabeza crónico. Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer, neuropatía diabética, síndrome del dolor de las articulaciones, herpes agudo y neuralgia postherpética, causalgia, avulsión del plexo branquial, neuralgia occipital, gota, amputación, quemadura y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor idiopático y neuropático. Un médico facultado será capaz de determinar la administración de los métodos de la presente invención en la situación apropiada en que los sujetos estén susceptibles a o en riesgo de, por ejemplo apoplejía, así como los que padecen la apoplejía. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria al estrés asociado con pérdida personal o idiopática por naturaleza. Hay una fuerte tendencia para la ocurrencia familiar de algunas formas de depresión que sugieren una causa mecánica en por lo menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de depresión se hace primero mediante la cuantificación de las alteraciones de los estados de ánimo de los pacientes. Estas evaluaciones de estado de ánimo generalmente se realizan por un médico o se cuantifican por un neuropsicólogo usando escalas válidas de clasificación, tal como la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton o la Escala de Clasificación Psiquiátrica Breve. Otras escalas se han desarrollado para cuantificar y medir el grado de las alteraciones de estados de ánimo en pacientes con depresión, tal como el insomnio, la dificultad de concentración, la falta de energía, los sentimientos de baja autoestima y la culpa. Los estándares para el diagnóstico de la depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos se reúnen en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Cuarta Edición) referido como el manual DSM-IV-R publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, 1994. El GABA es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece que los GABA-miméticos pueden disminuir o inhibir la función cerebral y por lo tanto retardar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión. Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivo por medio del incremento del GABA creado nuevamente en la unión sináptica. Si el gabapentin verdaderamente incrementa los niveles GABA o la efectividad del GABA en la unión sináptica, entonces puede clasificarse como un GABA-mimético y puede disminuir o inhibir la función cerebral y puede por consiguiente retardar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión. El hecho que un agonista GABA o un GABA mimético pueda trabajar justo en el camino opuesto mediante el incremento del estado de ánimo y de este modo, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la opinión predominante hasta ahora de la actividad GABA. También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y el pánico como se demuestra mediante los procedimientos farmacológicos estándares.

MATERIAL Y MÉTODOS Hiperalgesia Inducida-Carragenina Se midieron los inicios de presión nociceptiva en la prueba de presión de la pata de la rata usando un analgesímetro (Método Randall-Sellito: Randall L.O.,Sellito J.J., "A method for mesurement of analgesic activity on inflamed tissue". Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419). Ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) se entrenaron en este aparato antes del día de la prueba. La presión se aplicó gradualmente a la pata trasera de cada rata y los inicios nociceptivos se determinaron como la presión (g) requerida para lograr el retiro de la pata. Un punto de cierre de 250 g se usó para prevenir cualquier daño al tejido de la pata. En el día de la prueba, dos a tres medidas normales se tomaron antes de que se les administrara a los animales 100 µl de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. De nuevo se tomaron los inicios nociceptivos por 3 horas después de la carragenina para establecer que animales exhibieron hiperalgesia. Se dosificó a los animales con gabapentin (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina en 3.5 horas después de la carragenina y se examinaron los inicios nociceptivos a las 4, 4.5 y 5 horas post-carragenina. El clorhidrato del ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico se probó en el modelo anterior de hiperalgesia inducida carragenina. El compuesto se dosificó oralmente a 30 mg/kg y 1 hora post-dosis proporcionó un porcentaje del efecto máximo posible (MPE) de 53%. A las dos horas post-dosis, proporcionó solamente 4.6% de MPE.

Accesos Tónicos Inducidos - Semicarbazida Se indujeron los accesos tónicos en ratones mediante la administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se anotó el estado latente a la extensión tónica de las patas delanteras. Cualesquiera de los ratones que no se convulsionaron en las 2 horas después de la semicarbazida se consideraron protegidos y proporcionaron una marcación del estado latente máximo de 120 minutos.

Animales Se obtuvieron ratas macho Hooded Lister (200-250 g) de Interfauna (Huntingdon, GB) y se obtuvieron ratones macho TO (20-25 g) de Bantin y King an (Hull, GB). Ambas especies de roedores se alojaron en grupos de seis. Se alojaron en pares diez Titíes Comunes (Callithrix Jacchus) pesando entre 280 y 360 g, criados en la Escuela de Medicina de la Universidad de Manchester (Manchester, GB). Todos los animales se alojaron en un ciclo de 12 horas luz/oscuridad (luces encendidas por 7.00 horas) y con alimento y agua ad libitum.

Administración de la Droga Las drogas se administraron ya sea intraperitonealmente (IP) o subcutáneamente (SC) 40 minutos antes de la prueba en un volumen de 1 ml/kg para ratas y titíes y 10 ml/kg para ratones.

Caja Luz/Oscuridad para Ratones El aparato es una caja abierta en la parte superior, de 45 cm de largo, 27 cm de ancho y 27 cm de alto, dividido en un área pequeña (2/5) y un área grande (3/5) mediante una división que se extiende 20 cm arriba de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety". Pharmacol. Biochem.

Behav., 1989; 32:777-785). Existe una abertura de 7.5 x 7.5 cm en el centro de la división a nivel de piso. El compartimiento pequeño está pintado de negro y el compartimiento grande de blanco. El compartimiento blanco se iluminó con un foco de tungsteno de 60-W. El laboratorio se iluminó con una luz roja. Se estudió a cada ratón colocándolo en el centro del área blanca y permitiéndole explorar el nuevo ambiente por 5 minutos. Se midió el tiempo consumido en el lado iluminado. (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice". Neuropharmacol., 1989; 28:901-905).

Laberinto X Elevado para Ratas Se automatizó un laberinto X elevado estándar (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonist and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' -motivated behavior". Naunyn-Schiederberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5) como se describió previamente (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety". Br. J. Pharmacol., 1991 ; 102 (Supl):304P). Se colocaron los animales en el centro del laberinto X frente a una de las áreas abiertas. Para determinar los efectos ansiolíticos, se midió el tiempo en las entradas y en las salidas de las secciones intermedias de las áreas abiertas durante el periodo de prueba de 5 minutos. (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to asses anxiolytic potential in the rat". Br. J. Pharmacol., 1989;96 (Supl):312P).

Prueba de Amenaza Humana para Tití El número total de posturas corporales mostradas por el animal hacia el estímulo de amenaza (un humano permaneciendo aproximadamente 0.5 m lejos de la jaula del tití y mirando fijamente a los ojos al mismo) se grabó durante un periodo de prueba de dos minutos. Las posturas corporales registradas son intervalos de erizamiento de pelo, posturas de cola, marcado de la jaula/ganchos por el olor, posiciones erectas, retiros, y arqueamiento de la espalda. Se expuso a cada animal al estímulo de amenaza dos veces en el día de prueba antes y después del tratamiento con la droga. La diferencia entre las dos marcas se analizó mediante el análisis de la varianza seguido de la prueba de Dunnett. Todos los tratamientos se realizaron en el SC en por lo menos 2 horas después ele la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es de 0 minutos.

Prueba de Conflicto de Rata Se entrenó a las ratas para presionar palancas para recompensas de alimento en cámaras operantes. El programa consiste de alteraciones de cuatro periodos de 4 minutos sin castigo en intervalos variables de 30 segundos señalados por las luces encendidas de la cámara y tres periodos de 3 minutos de castigo en un radio fijo 5 (mediante shock concomitante en las patas a la entrega de alimento) señalado por las luces apagadas de la cámara. El grado de shock en las patas se ajustó para cada rata para obtener aproximadamente 80 a 90% de supresión de la respuesta en comparación con la respuesta sin castigo. Las ratas recibieron vehículos salinos en los días de entrenamiento.

Eficacia Anticonvulsionante del Modelo para Ratones DBA2 Todos los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio bajo un protocolo aprobado por el Comité Parke-Davis para el Uso de Animales. Ratones machos DBA/2 de 3 a 4 semanas se o atuvieron de Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes de la p-ueba anticonvulsionante, los ratones se colocaron dentro de una malla de alambre, un cuadro de 10.16 cm2, suspendido de una barra de acero. El cuadro se invirtió lentamente en 180° y se observó a los ratones por 30 segundos. Cualquier ratón que cayó de la malla de alambre se marcó como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of impared motor function in mice" Pharm. Biochem. Behav., 1977;6(3):351-3). Se colocó a los ratones dentro de una cámara plástica de acrílico cercada (21 cm de altura, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un micrófono de frecuencia alta (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un generador de señal de audio (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal continuo que se barrió linealmente en una frecuencia de entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 mseg. El nivel de presión sonora promedio (SPL) durante la estimulación fue de aproximadamente 100 dB en el piso de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y se permitió que se aclimataran por 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo muestra respondieron al estímulo de sonido (aplicado hasta que ocurrió la extensión tónica, o por un máximo de 60 segundos) con una secuencia de acceso característica consistiendo de una carrera salvaje seguida por accesos clónicos y más tarde por extensión tónica y finalmente por paro respiratorio y muerte en más del 80% de los ratones. En los ratones muestra, la secuencia total de accesos de paros respiratorios duró aproximadamente de 15 a 20 segundos. La incidencia de todas las fases de acceso en los ratones muestra tratados con drogas se registró y la ocurrencia de accesos tónicos se usó para calcular los valores del anticonvulsivo ED50 mediante el análisis de probidad (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments," J. Pharmacol. 1949;96:99-113). Los ratones se usaron solamente una vez por prueba en cada punto de dosis. Los grupos de ratones DBA/2 (n=5-10 por dosis) fueron probados para la medición de las respuestas de los accesos inducidos por sonido en 2 horas (tiempo determinado previamente de efecto máximo) después se les dio la droga oralmente. Todas las drogas del presente estudio se disolvieron en agua destilada y se proporcionaron mediante alimentación oral forzada en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que eran insolubles se suspendieron en carboximetocelulosa al 1 %. Las dosis se expresan como la mitad del peso de la droga activa.

También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y de las enfermedades fóbicas (Am. J. Pain Manag., 995;5:7-9). También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas de manías agudas o crónicas, trastornos simples, o depresión recurrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades bipolares (Patente de los Estados Unidos Número 5,510,381). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante una inyección, que puede ser, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender como el componente activo ya sea un compuesto de la Formula 1 o a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I correspondiente. Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, caches, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, enlazantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.

En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente desde cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, la mantequilla de cocoa, y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el compuesto activo con o sin otros portadores, es circundado por un portador, que está de este modo en asociación con el. Similarmente, se incluyen los cachets y las pastillas. Se incluyen las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas pueden usarse como formas de dosis sólidas apropiadas para la administración oral. Para la preparación de supositorios se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tales como una mezcla de ácidos grasos y glicéridos o mantequilla de cocoa y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en el mismo mediante agitación.

Posteriormente se agrega la mezcla homogénea disuelta dentro de moldes de tamaño conveniente, para enfriarse y de ese modo solidificarse. Las preparaciones de forma líquida incluyen a las soluciones, las suspensiones y las emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua propilenglicol. Las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse en soluciones acuosas de polietilenglicol.

Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados como se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretenden se conviertan antes de su uso a preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además del compuesto activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Se prefiere que la preparación farmacéutica esté en forma de dosis unitaria. En dicha forma la preparación está subdividida en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos pequeños o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una tableta, cachet o una pastilla por si misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de éstas en forma empaquetada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 0.1 mg hasta 1 g de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso médico la droga puede administrarse tres veces al día, como por ejemplo, las cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles.

En uso terapéutico, los compuestos usados en el método farmacéutico de esta invención se administraron en una dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefirió un rango de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada y el componente que se emplea. La determinación de la dosis apropiada para una situación en particular está al alcance del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, no son para limitar el alcance de la misma. EJEMPLO 1 ) (2) (3) (5) (4) Reactivos: (i) T¡CI , MeO2CCH2CO2Me, piridina , tetrahidrofurano; (ii) Clorhidrato de N-Bencilglicina, Et3N, paraformaldehido, PhH; (ip) Catalizador de Pearlman, metanol, H2; (iv) HCl 6N.

Dimetil ester del ácido 2-Ciclohexilideno-malónico (2) A 20 ml de tetrahidrofurano enfriado a -78° C se le agregó lentamente, bajo una atmósfera de argón, TiCI4 (1 M en CH2CH2; 100 ml; 100 mmol). Después que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó arriba de -10°C. Posteriormente a la mezcla se le agregó sucesivamente dimetilmalonato (6.73 g; 51 mmol), ciclohexanona 1 (5 g; 51 mmol) durante 5 minutos y piridina (16.4 ml; 201 mmol) durante 1 hora 30 minutos. La suspensión café posteriormente se calentó a temperatura ambiente, se agitó toda la noche y se diluyó con agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y el solvente se removió al vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía sobre sílica gel (éter/heptano 1:1) para dar 2 como un sólido amarillo claro (6.35 g; 30 mmol; 58%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.6 (m, 6H); 2.5 (m, 4H); 3.75 (s, 6H). MS ES+[MW+1]+:213.

Clorhidrato de dimetil éster del ácido 2-Bencil-2-aza-espiro[4.5]decano-4,4-dicarboxílico (3) Una solución de dimetil (ciclohexilideno)malonato 2 (594 mg; 2.8 mmol), clorhidrato de N-bencilglicina (1.41 g; 6.99 mmol), trietilamina (0.97 ml; 6.95 mmol) y paraformaldehído (671 mg; 22.36 mmol) en benceno (18 ml) se calentó lentamente arriba de 125° C (baño de aceite) (Dean-Stark). Después de agitarla por 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluida con tolueno (20 ml) y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar un aceite café que se purificó mediante cromatografía de sílica gel (EtOAc/heptano 1 :3). El aceite amarillo claro resultante se diluyó en éter dietílico (10 ml) y el compuesto se extrajo con HCl 2N (2 x 5 ml). Las fases acuosas se combinaron, se lavaron con éter dietílico y se concentraron al vacío para dar 3 como un sólido blanco (238 mg; 0.62 mmol; 22%). 1H NMR (D2O) d ppm: 1.2 a 1.9 (m, 10H); 3.65 y 3.9 ([ABjq, 2H); 3.9 (d, 6H); 4.1 y 4.25 ([AB]q, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.6 (m, 5H). MS ES+[MW+1]+:346.

Clorhidrato de dimetil éster del ácido 2-Aza-espiro[4.5]decano-4,4-dicarboxílico (4) Una solución de 3 (238 mg; 0.62 mmol) e hidróxido de Paladio en carbón (47 mg; 20% p/p) en metanol (10 ml) se agitó toda la noche a 40° C bajo una atmósfera de hidrógeno (55 psi). El catalizador se filtró a través de un cojín de celita y el filtrado se evaporó al vacío para dar 4 como un sólido amarillo (170 mg; 0.58 mmol; 93%). 1H NMR (D2O) d ppm: 1.2 a 1.8 (m, 10H); 3.65 (s, 2H); 3.9 (s, 6H); 4.01 (s, 2H). MS ES+[MW+1]+ : 256.

Clorhidrato del ácido 2-Aza-espíro[4.5]decano-4-carboxílico (5) Una solución de 4 (170 mg; 0.58 mmol) en HCl 6N (5 ml) se agitó toda la noche a 145° O Después del enfriamiento, el solvente se removió al vacío para producir 5 como un sólido amarillo claro (153 mg; 0.58 mmol; cuant). 1H NMR (D2O) d ppm: 1.39 a 1.8 (m, 10H); 3.1 (t, 1H); 3.4 ([ABjq, 2H); 3.7 (d[AB]q, 2H). MS ES+ [MW+1]+: 184.

C, H,N, Cale, para C10H17NO2»1.75 HC .O H2O: C, 45.31 ; H, 7.89; N, 5.28. Observado: C, 45.65; H, 7.69; N, 5.62.

EJEMPLO 1A Bn = PhCH2-, Z = PhCH2OCO- Reactivos: (i) HCI«BnNHCH2CO2H, Et3N, HCHO, PhH, reflujo (82 %); (¡i) HCl 6N reflujo (94%); (iii) MeOH, HCl, reflujo (65%); (iv) Pd(OH)2/C, H2j MeOH (97%); (v) BnOCOCI, Py, CH2CI2, (88%); (vi) Dioxano/ NaOH Ac (89%); (vii) CH2CI2, (CoCI)2, HCONMe2 posteriormente (R)-(+)-1-(2-Naftil)etilamina seguido por cromatografía de flash (20a) - 43% y (20b)-39%; (viii) HCl 6N, THF reflujo (73%); (ix) HCl 6N, THF reflujo (78%).

Metil éster del ácido 2-Bencil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico (4) Una solución de (1) (4g; 20.70 mmol), clorhidrato de N-bencilglicina (10.4 g; 51.57 mmol), trietilamina (7.2 ml; 51.65 mmol) y paraformaldehído (5.2 g; 173.30 mmol) en benceno (120 ml) se reflujo por 2 horas usando un aparato Dean-Stark. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (200 ml) y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con tolueno (3x30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de sílica gel en EtOAc/heptano (1 :3) para dar un aceite amarillo que se diluyó en éter (30 ml) y se extrajo con HCl 3N (3x25 ml). La fase acuosa se lavó con éter (2x30 ml) y se concentró bajo vacío para dar (2) como un polvo blanco (6.20 g; 17.08 mmol) que se usó sin ninguna purificación adicional. Una solución de (2) (6.2 g; 17.08 mmol) en HCl 6N (120 ml) se reflujo toda la noche. La evaporación del solvente al vacío dio 5g (16.13 mmol; 77% de (1)) de (3) como un sólido amarillo pálido que se esterificó inmediatamente. Cloruro de acetilo (5 ml, 70.32 mmol) se agregó lentamente al metanol (100 ml) a 0°C, bajo una atmósfera de argón. Después de la agitación por 10 minutos, esta solución se transfirió a un matraz que contenía (3) (5 g; 16.13 mmol), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción posteriormente se agitó a 95° C por 3 horas. Después del enfriamiento, el metanol se removió al vacío. El residuo se basificó con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con éter (3x30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 3 g (10.44 mmol; 50% de (1)) de (4) como un líquido amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3) 400 MHz d: 1.0 a 1.7 (m, 10H); 2.25 (d, 1 H); 2.65 a 2.9 (m, 4H); 3.6 ([AB]q, 2H); 3.65 (s, 3H, OCH3)); 7.3 (m, 5H, Ph). MS (ES+) m/e: 288 ([MH]+, 100%). 2-bencil éster-4-metil éster del ácido 2-Aza-espiro[4.5]decano-2,4-dicarboxíl¡co (6) Una solución de (4) (3g; 10.44 mmol) y 10% Pd (OH)2/C (0.60 g; 20% p/p) en metanol (50 ml) se agitó por 24 horas a 40° C bajo una atmósfera de gas de hidrógeno seco. El catalizador se filtró a través de un cojín de celita y el filtrado se concentró al vacío para dar 2g ( 0.14 mmol; 97%) de (5) como un aceite incoloro que se usó sin ninguna purificación adicional. A una solución de (5) (2g; 10.14 mmol) en diclorometano seco (100 ml) se agregó sucesivamente a 0° C bajo una atmósfera de argón, piridina (2.04 ml; 25.35 mmol) y bencilcloroformato (2.89 ml; 20.24 mmol). Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla de reacción se lavó (2x50 ml) con HCl 1 N, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de flash de sílica gel en éter/heptano (1 :1) para dar 2.97 g (8.96 mmol; 88%) de (6) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) 400 MHz d: 1.15 a 1.7 (m, 10H); 2.8 (m, 1 H); 3.3 (m, 1 H); 3.45 a 3.8 (m, 6H); 5.15 ([ABjq, 2H, PhCJi>); 7.3 (m, 5H, Ph). MS (ES+) m/e: 332 ([MH]+, 100 %). 2-bencil éster del ácido 2-Aza-espiro[4.5]decano-2,4-dicarboxíl¡co (7) A una solución de (6) (300 mg; 0.9 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (6 ml, 9:4) se agregó una solución NaOH 2 M (0.90; 1.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35° C por 6 horas. Los solventes se removieron al vacío. El residuo se diluyó en agua (15 ml) y se lavó con éter dietílico (3x10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2N y se extrajo con etil acetato (3x15 ml). Los extractos de etil acetato se combinaron, se secaron sobre MgSO y se concentraron para dar 254 mg (0.8 mmol; 89%) de (7) como una goma incolora. 1H NMR (CDCI3) 400 MHz d: 1.2 a 1.75 (m, 10H); 2.8 (m, 1H); 3.3 (m, 1 H); 3.5 a 3.8 (m, 3H); 5.1 (ABq, 2H); 7.3 (m, 5H). MS (ES+) m/e: 318 ([MH]+, 100%).

Bencil éster del ácido (4S,1'R)-4-(1'-Naftaleno-2-il-etilcarbamoil)-2-aza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (8a) y Bencil éster del ácido (4RJ1'R)-4-(1'-Naftaleno-2-il-etilcarbamoil)-2-aza[4.5]decano-2-carboxílico (8b) A una solución enfriada (0° C) de (7) (1.71 g; 5.38 mmol) en diclorometano seco (35 ml) se agregó sucesivamente bajo una atmósfera de argón, cloruro de oxalilo (0.56 ml; 6.42 mmol) y dimetilformamida (20 µl; 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0° C por 30 minutos y posteriormente se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se diluyó en diclorometano seco (35 ml). Esta solución posteriormente se agregó a una solución de (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (1.10 g; 6.42 mmol) y trietilamina (0.90 ml; 6.42 mmol) en diclorometano seco (50 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó HCl 2N (30 ml) y las fases acuosa y orgánica se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite amarillo pálido que se purificó mediante cromatografía de sílica gel en EtOAc/heptano (1 :1) para dar 1.1 g (2.34 mmol; 43%) de (8a) y 1.0 g (2.12 mmol; 39 %) de (8b) como sólidos blancos. 1H NMR (CDCIa) 400 MHz d: (8a): 1.2 a 1.65 (m, 13H); 2.4 (m, 1H); 3.35 (d, 1 H); 3.5 a 3.8 (m, 3H); 5.1 (m, 2H); 5.3 (m, 1 H); 5.7 (t, 1 H); 7.3 a 7.8 (m, 12H). (8b): 1.2 a 1.65 (m, 13H); 2.4 (m, 1 H); 3.25 (d, 1 H); 3.5 a 3.8 (m, 3H); 5.1 (m, 2H); 5.3 (m, 1H); 5.7 (t, 1 H); 7.3 a 7.8 (m, 12H). MS (ES+) m/e: (8a): 471 ([MH]+, 100 %); (8b): 471 ([MH]+, 100 %). Ácido (S)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxíl¡co (9a) A una solución de (8a) (770 mg; 1.64 mmol) en THF (5 ml) se agregó HCl 6N acuoso (40 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con EtOAc (2x20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se concentró a sequedad al vacío. El residuo crudo se disolvió en HCl acuoso 6N (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo por 60 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con EtOAc (2x20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se concentró a sequedad para dejar un sólido que se disolvió en agua. La remoción del agua bajo vacío condujo a (9a) como un polvo blanco (263 mg; 1.20 mmol; 73%). 1H NMR (CDCI3) 400 MHz d: 1.2 a 1.8 (m, 10H); 3.1 (t, 1 H); 3.4 ([AB]q, 2H); 3.7 (m, 2H). MS (ES+) m/e: 184 ([MH]+, 100%). Ácido (R)«2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico (9b) (8b) (553 mg; 1.17 mmol) se convirtió a 200 mg (0.91 mmol; 78%) de (12b) mediante ei mismo procedimiento para (9a) a (12a). 1H NMR (CDCI3) 400 MHz d: 1.2 a 1.8 (m, 10H); 3.1 (t, 1 H); 3.4 ([ABjq, 2H); 3.7 (m, 2H). MS (ES+) m/e: 184 ([MH]+, 100%).

EJEMPLO 2 l <iv> <*> m Reactivos: (i) BnOCH2CHO, LiN(iPr)2, THF, -78° C a -20° C; (ii) AICI3, LiAIH4, Et2O; (iii) BOC2O, diclorometano; (iv) MeSO2CI, Et3N, diclorometano; (v) NaH, dimetilformamida; (vi) Formato de amonio, 10 % Pd/C, MeOH; (vii) NalO4, RuCI3, CCI4, CH3CH, H2O; (viii) HCl 1 N (g) en etil acetato. 1-(2-Benciloxi-1-hidroxi-etil)-ciclohexanocarbonitrilo (2) Diisopropilamida de litio se preparó mediante adición por goteo de n-BuLi (2.03 ml; 2.5 M en Hexanos; 5.08 mmol) a una solución agitada y enfriada (-10° C) de ¡-Pr2NH (0.84 ml; 6.0 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 ml). Se continuó con agitación por 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78° C y se agregó carbonitrilo de ciclohexano 1 (500 mg; 4.62 mmol) durante 5 minutos. Después de 30 minutos adicionales, se agregó por goteo benciloxiacetaldehído (0.97 ml; 6.93 mmol). La agitación se continuó a -78° C por 7 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó toda la noche a -20° O Se agregó NH4CI acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2x 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 1:1) para dar 2 como un sólido blanco (872 mg; 3.37 mmol; 73%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.1 a 1.8 (m, 9H); 2.2 (d, 1 H); 2.75 (s, 1 H); 3.6 a 3.8 (m, 3H); 4.6 ([ABjq, 2H); 7.4 (m, 5H). MS ES+ [MW+1]+:259. 1 -(1 -Aminometil-ciclohex¡l)-2-benciloxi-etanol (3) A AICI3 (410 mg; 3.07 mmol) se agregó a -78° C y bajo una atmósfera de argón, 3 ml de éter dietílico. Se removió el baño de hielo seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y posteriormente se agregó a LiA1H4 (3.02 ml; 1 M en éter dietílico; 3.02 mmol). Una solución de 2 (300 mg; 1.16 mmol) en éter dietílico (3 ml) posteriormente se agregó en el curso de 2 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se templó mediante la adición cautelosa de agua (2 ml) seguida por la adición de H2SO4 a 10% (30 ml). La fase acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 15 ml), basificada con granulos NaOH (exceso) y extraída con éter dietílico (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO y se evaporaron para dar 3 como un aceite incoloro (230 mg; 0.87 mmol; 76 %) que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 1.7 (m, 10H); 2.75 (d, 1H); 2.95 (s, 1H); 3.6 (dd, 1 H); 3.7 (dd, 1 H); 4.6 ([AB]q, 2H); 7.3 (m, 5H). MS ES+ [MW+1j+:264.

Ester tert-butil del ácido [1-(2-Benciloxi-1-hidroxi-etil)-ciclohexilmetil]-carbamico (4) Una solución de 3 (244 mg; 0.92 mmol) y BOC2O (242 mg; 1.11 mmol) en CH2CI2 (8 ml) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se removió al vacío y el aceite crudo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 1:1) para dar 4 como un aceite incoloro (298 mg; 0.82 mmol; 89%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.1 a 1.6 (m, 10H); 1.4 (s, 9H); 2.8 (s, 1 H); 3.1 (dd, 1 H); 3.35 (dd, 1 H); 3.5 (t, 1 H); 3.65 (dd, 1 H), 3.75 (dd, 1 H); 4.6 ([ABjq, 2H); 5.5 (bs, 1H); 7.3 (m, 5H).

MS ES + [MW+1]+:364. Ácido metanosulfónico 2-benciloxi-1-[1-(tert-butoxicarbonilamino-metil)-cicIohexil]-etil éster (5) A una solución enfriada (-10° C) de 4 (290 mg; 0.79 mmol) y trietilamino (0.33 ml; 2.39 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se agregó, bajo una atmósfera de argón, MsCI (0.154 ml; 1.93 mmol) diluido en CH2CI2 (0.5 ml). Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 días. El solvente se removió al vacío y el residuo se diluyó en éter dietílico, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 1 :1) para dar 5 como un aceite incoloro (200 mg; 0.45 mmol; 57%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 1.6 (m, 10H); 1.2 (s, 9H); 3 (s, 1 H); 3.05 (dd, 1 H); 3.25 (dd, 1H); 3.8 (m, 2H); 4.55 ([ABjq, 2H); 4.75 (m, 1 H); 5.05 (m, 1 H); 7.3 (m, 5H).

MS ES+ [MW+1]+:442.

Ester tert-butil del ácido 1-benciloximetil-2-aza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico (6) Una solución de 5 (2.53 g; 5.73 mmol) y NaH (460 mg; 60% p/p en aceite; 11.47 mmol) en DMF seca (115 ml) se agitó a 45° C por 1 hora bajo una atmósfera de argón. La reacción se templó mediante adición cautelosa de NH4CI saturado (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 1 :2) para dar 6 como un aceite incoloro (1.20 g; 3.48 mmol; 59%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 1.8 (m, 10H); 1.4 (s, 9H); 3.45 ([ABjq, 2H); 3.7 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.55 ([ABjq, 2H); 7.3 (m, 5H). MS ES+ [MW+1]+:346.

Ester ter-butil del ácido 1-hidroximetil-2-aza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico (7) Una solución de 6 (349 mg; 1.01 mmol), formato de amonio (638 mg; 10.1 mmol) y % Pd/C (349 mg; 1 eq. p/p) en metanol (20 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. Se agregaron formato de amonio (638 mg; 10.1 mmol) y 10% Pd/C (175 mg; 0.5 eq. p/p) y la mezcla de reacción se reflujo por 2 horas adicionales. Después del enfriamiento, el catalizador se filtró a través de un cojín de celita y el filtrado se evaporó. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 4:1) para dar 7 como un sólido blanco (193 mg; 0.76 mmol; 75%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.1 a 1.8 (m, 10H); 1.45 (s, 9H); 3.55 ([ABjq, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.9 (m, 2H); 4.45 (bs, 1H). MS ES+ [MW+1j+:256. C,H,N Cale: C, 65.85; H, 9.87; N, 5.48.

Observado: C, 65.54; H, 9.65 N, 5.39.

Ester 2 -tert-butil del ácido 2-Aza-espiro[3.5]nonano-1,2-dicarboxílico (8) A 7 (212 mg; 0.83 mmol) disuelto en una mezcla de CCI (1.7 ml), CH3CN (1.7 ml) y agua (2.5 ml) se agregó NalO (710 mg; 3.32 mmol). Después de 15 minutos, se agregó RuCI3 hidratado (4.8 mg; 2.2% mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla posteriormente se extrajo con CH2CI2 (3x5 ml), se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite crudo se diluyó éter dietílico (5 ml) y se agregó Na2CÜ3 acuoso saturado (5 ml). La fase acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 5 ml), se acidificó a un pH = 3 con HCl 1 N y se extrajo con éter dietílicol (3 x 5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se concentraron al vacío para dar 8 como un sólido blanco (185 mg; 0.69 mmol; 83%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 1.8 (m, 10H); 1.5 (s, 9H); 3.6 ([ABjq, 2H); 4.3 (s, 1 H). MS ES+ [MW+1j+:270. C, H, N Calc: C, 62.43; H, 8.60; N, 5.20. Observado: C, 62.40; H, 8.75; N, 5.01.

Clorhidrato del ácido 2-Aza-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico (9) El compuesto 8 (21.5 mg; 0.079 mmol) se disolvió en una solución HCl 1M (g) en etil acetato (0.4 ml; 0.4 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El precipitado blanco se colectó mediante filtración y se lavó varias veces con éter dietílico seco (2 ml) y se secó al vacío para dar 9 como un polvo blanco (15.2 mg; 0.074 mmol; 92%). 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.03 a 1.84 (m, 10H); 3.7 ([ABjq, 2H); 4.4 (s, 1 H). MS ES+ [MW+1j+: 170.

MP: 163-165° C. C.H.N Cale. C9H15NO2«1.0 HCl: C, 52.55; H, 7.84; N, 6.81. Observado: C, 52.50; H, 7.74; N, 6.88.

EJEMPLO 3 Reactivos: (i) MeNO2, (Bu)4N+F_; tetrahidrofurano; (ii) Esponja Ni, H2, MeOH; (iii) (BOC)2O, 4-dimetilamino piridina, Et3N, tetrahidrofurano; (iv) LiN(iPr)2, Me3CO2CCH2Br, tetrahidrofurano; (v) LiBHEt3, tetrahidrofurano; posteriormente Et3SiH, BF3«Et2O, diclorometano; (vi) CF3CO2H, diclorometano.

Metil éster del ácido 2-nitrometil-ciclohexanocarboxílico (2) Una solución de metil éster del ácido ciclohex-1-anocarboxílico 1 (5.15 g; 36.7 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (55.10 ml; 1 M en THF; 55.1 mmol) y nitrometano (3.97 ml; 73.5 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se calentó a reflujo por 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml), se lavó con HCl 2N (2x100 ml) y posteriormente con salmuera (2x100 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de sílica gel (EtOAc/heptano 1 :4) para dar 2 (5.46 g; cis y trans-isómeros; 73%) como un líquido amarillo pálido. 1H NMR 2 (CDCI3) d ppm: 1.1 a 2.4 (m, 10H); 3.7 (s, 3H); 4.25 (dd, 1 H); 4.45 (dd, 1H). MS ES+ [MW+1]+:202.

Octahidro-isoindol-1-ona (3) Una solución de 2 (5.42 g; 27 mmol) y catalizador en esponja de niquel (cat.) en metanol (100 ml) se agitó a 30° C por 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (70 psi).

El catalizador se filtró a través de un cojín de celita y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización del sólido crudo (éter/heptano) proporcionó 3 (3.69 g; 26.5 mmol; 98%) como un polvo blanco. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 2.4 (m, 10H); 2.9 (d, 1 H); 3.35 (m, 1 H); 5.7 (bs, 1 H). MS ES+ [MW+1]+: 140.

Tert-butil éster del ácido 1-Oxo-octahidro-isoindol-2-carboxílico (4) A 3 (835 mg; 6 mmol) en suspensión en tetrahidrofurano (7 ml) se agregó sucesivamente, bajo una atmósfera de argón, 4-dimetilaminopipridina (18.3 mg; 0.15 mmol), trietilamino (0.84 ml; 6 mmol) y BOC2O (2.62 g; 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se removió al vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 1 :1) para dar 4 (986 mg; 4.1 mmol; 70%) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 2.6 (m, 10H); 1.5 (s, 9H); 3.4 (d, 1H); 3.6 (dd, 1 H). MS ES+[MW+1]+:240.

Tert-butil éster del ácido [3aS-(3a7aa)]-7a-tert-Butoxicarbonilmetil-1-oxo-octahidro- isoindol-2 -carboxílico (5) La diisopropilamida de litio se preparó mediante la adición por goteo de n-BuLi "(1.39 ml; 2.5 M en hexanos; 3.47 mmol) a una solución enfriada y agitada (-10° C) de i- Pr2NH (0.63 ml; 4.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (33 ml). Se continuó con la agitación por 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78° C y 4 (832 mg; 3.47 mmol), disuelto en tetrahidrofurano seco (2 ml), se agregó durante 5 minutos. Después de 30 minutos adicionales, se agregó por goteo íerf-Butilbromoacetato (0.77 ml; 5.21 mmol). Posteriormente, la mezcla se templó a temperatura ambiente. Se agregó N.N- Dimetilpropilenourea (5 ml; 41.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó arriba de 75° C por 5 horas. Después del enfriamiento, se agregó NH4CI (10 ml) saturado y la mezcla se extrajo con éter dietil (2x20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (éter/heptano 1 :1) para dar 5 (840 mg; 2.37 mmol; 70%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 1.7 (m, 8H); 1.4 (s, 9H); 1.55 (s, 9H); 2.5 (m, 1 H); 2.55 [ABjq, 2H); 3.45 (dd, 1H); 3.75 (dd, 1H). MS ES+ [Mw+23]+: 376.

Tert-butil éster del ácido [3aS-(a7aa)]-3a-tert-Butoxicarbonilmetil-octahidro-isoindol-2 -carboxílico (6) A una solución enfriada (-78° C) de 5 (340 mg; 0.96 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 ml) se agregó bajo una atmósfera de argón , LiBHEt3 (1.15 ml; 1 M en THF; 1.15 mmol). La mezcla de reacción se templó después de 4 horas mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (1.8 ml). La mezcla se templó arriba de 0° C. Se agregó el treinta por ciento de H2O2 (5 gotas) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos adicionales El solvente posteriormente se removió al vacío y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Al residuo crudo en CH2CI2 (15 ml) se le agregó, a -78° C, bajo una atmósfera de argón, Et3SiH (0.15 ml; 0.96 mmol) y BF3»Et2O (0.135 ml; 1.05 mmol). Después de agitarla por 30 minutos, se agregó una cantidad adicional de Et3S¡H (0.15 ml; 0.96 mmol) y BF3»Et2O (0.135 ml; 1.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78° C por 3 horas. El templado se logró a -78° C mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado (1.5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílica gel (Et2O/heptano 1 :1) para dar 6 (157 mg; 0.46 mmol; 48%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 1.2 a 1.4 (m, 26H); 2 (m, 1H); 2.15 (d, 1H); 2.55 (dd, 1H); 3.2 a 3.5 (m, 4H).

MS ES+ [MW+1j+:340.

Trifluoroacetato del ácido [3aS-(3a7aa)]-(Octahidro-isoindol-3a-il)-acético (7) Una solución de 6 (100 mg; 0.29 mmol) en una mezcla de CH2CI2/TFA (2 ml; 50:50) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se diluyó con agua (2 ml) y se lavó con éter (2x2 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se concentró al vacío para dar 7 (60 mg; 0.17 mmol; 69%) como una goma amarillo pálido. 1H NMR (D2O) d ppm: 1.4 a 1.8 (m, 8H); 2.3 (m, 1H); 2.5 (d, 1 H); 2.95 (d, 1 H); 3.35 a 3.95 (m, 4H). MS ES+ [MW+1]+:184. C,H,N, Cale, para C10H?7NO2»1.0C2HF3O2«0.7H2O: C, 46.51 ; H, 6.31; N, 4.52. Observado: C, 46.48; H, 5.98; N, 4.57.

Los siguientes compuestos también pueden prepararse mediante los métodos sintéticos anteriores: Ácido 7-Metil-2-aza-espiro[4.4]nonano-4-carboxílico; Ácido 7,8-Dimetil-2-aza-espiro[4.4]nonano-4-carboxílico; Ácido 7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido 7,9-Dimetil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido espiro[biciclo [3.3.1]nonano-9, 3 '-pirrolodina]-4 '-carboxílico; Ácido espiro [p¡rrolidina-3,2'-triciclo[3.3. .13,7]decano]-4-carboxílico; Ácido 3-amino-6-metil-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6,8-dimetil-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7-metil-espiro[4.5]decano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7,9-dimetil-espiro[4.5jdecano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6-metil-espiro[3.4]octano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6,7-dimetil-esp¡ro[3.4]octano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7-metil-espiro[4.4]nonano-1 -carboxílico y Ácido 4-Amino-7,8-dimetil-espiro[4.4]nonano-1 -carboxílico. s los compuestos anteriores, todos los estereocentros pueden ser R o S. mplo: Mezcla de 4 isómeros no probados Separación de cromatografía Mezcla de 2 isómeros Mezcla de 2 isómeros !C5? = ?o µM !C50 = 0.38,µM Separación de cromatografía Isómero simple Isómero simple 1C50 - 0.088 µM IC50 *= 0.946 µM

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula p III o una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo en donde R-¡ a R10 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o un alquilo de cadena larga o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, bencil o fenil; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 2; o es número entero de 0 a 3; p es un número entero de 1 a 2; q es un número entero de 0 a 2; r es un número entero de 1 a 2; s es un número entero de 1 a 3; t es un número entero de 0 a 2 y u es un número entero de 0 a 1.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula I.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula I, en donde Ri a Río es hidrógeno; m es desde 0 a 3 y n es 1 ó 2.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de: Clorhidrato del ácido (±)-2-Aza-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico; Clorhidrato del ácido (+)-2-Aza-espiro[4.5jdecano-4-carboxílico; Clorhidrato del ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5jdecano-4-carboxílico; Clorhidrato del ácido (S)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico y Ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula II.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula II, en donde Ri a Río es hidrógeno o es desde 0 a 3 y p es 1 a 2.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula lll, en donde Ri a R10 es hidrógeno, q es desde 0 a 2 y r es 1 a 2.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula lll, en donde: trifluoroacetato del ácido (+)-[3aS-(3a,7aa)]-(Octahidro-isoindol-3a-il)-acético.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y seleccionado de: Ácido 7-Metil-2-aza-espiro[4.4]nonano-4-carboxílico; Ácido [4a,5ß(R*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido [4a,5a(S*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido [4a, 5a(R*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido [4a, 5a(S*)]7-Metil-2-aza-espiro[4.5jdecano-4-carboxílico; Ácido 7,8-Dimetil-2-aza-espiro[4.4]nonano-4-carboxílico; Ácido 7-Metil-2-aza-espiro[4.5jdecano-4-carboxílico; Ácido 7,9-Dimetil-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico; Ácido espiro[biciclo[3.3.1]nonano-9,3'-pirrolidina]-4 '-carboxílico; Ácido espiro[p¡rrolidina-3,2'-tr¡ciclo[3.3.1.13,7]decano]-4-carboxílico; Ácido 3-Amino-6-metil-espiro[3.5]nonano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6,8-dimetil-espiro[3.5]nonano-carboxílico; Ácido 4-Amino-7-metil-espiro[4.5]decano-1 -carboxílico; Ácido 4-Amino-7,9-dimetil-espiro[4.5]decano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6-metil-espiro[3.4]octano-1 -carboxílico; Ácido 3-Amino-6,7-dímetil-espiro[3.4joctano-1 -carboxílico, Ácido 4-Amino-7-metil-espiro[4.4]nonano-1 -carboxílico y Ácido 4-Amino-7,8-dimetil-espiro[4.4]nonano-1 -carboxílico.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Un método para el tratamiento de la epilepsia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

12. Un método para el tratamiento de lagunas mentales, hipoquinesia y enfermedades craneales que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

13. Un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

14. Un método para el tratamiento de la depresión que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

15. Un método para el tratamiento de la ansiedad que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

16. Un método para el tratamiento del pánico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

17. Un método para el tratamiento del dolor que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

18. Un método para el tratamiento de las enfermedades neuropatológicas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

19. Un compuesto seleccionado de: Clorhidrato de dimetil éster del ácido 2-Bencil-2-aza-espiro[4.5]decano-4,4-dicarboxílico; Clorhidrato de dimetil éster del ácido 2-Aza-espiro[4.5]decano-4,4-dicarboxílico; Tert-butil éster del ácido 1-Benciloximetil-2-aza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílíco; Tert-butil éster del ácido 1-Hidroximetil-2-aza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico; 2-tert-butil éster del ácido 2-Aza-espiro[3.5]nonano-1 ,2-dicarboxílico; Tert-butil éster del ácido [3aS(3a7aa)]-7a-tert-Butoxicarbonilmetil-1-oxo-octahidro-isoindol-2-carboxílico y Tert-butil éster del ácido [3aS(3a7aa)]-3a-tert-Butoxicarbonilmetil-octahidro-isoindol-2-carboxílico.