JP2007511464A - Ｇａｂａ類似体のプロドラッグを使用する不穏下肢症候群の治療または予防 - Google Patents

Ｇａｂａ類似体のプロドラッグを使用する不穏下肢症候群の治療または予防 Download PDF

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Abstract

ヒトの不穏下肢症候群を治療または予防するために、ガンマアミノ酪酸（GABA）類似体のプロドラッグとその医薬組成物を使用する方法、および不穏下肢症候群を治療または予防するのに有用なGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物が本明細書に開示される。

Description

本出願は、35 U.S.C. §119(e)に従って米国仮特許出願第60/504,172号、60/504,726号、60/512,279号、および60/538,495号（それぞれ、2003年9月17日、2003年9月18日、2003年10月17日、2004年1月22日に出願）の優先権を主張する。
1. 技術分野
本明細書に開示の方法と組成物は一般に、患者の不穏下肢症候群（restless legs syndrome）を治療または予防する方法に関する。さらに詳しくは、患者の不穏下肢症候群を治療または予防するためのGABA類似体のプロドラッグおよびその医薬組成物を使用する方法、および患者の不穏下肢症候群を治療または予防するのに有用なGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物が開示される。
2. 背景
不穏下肢症候群（RLS）は、一般国民の5〜10％が罹患する。RLSの臨床的起源は不明であるが、RLSの4つの特徴的症状が存在する：1）下肢知覚不全または感覚異常；2)運動不穏；3)感覚異常と運動不穏の夜間の上昇；および4)安静（座っているか横たわっている）時に強まる症状。典型的には、症状は夜強まる（Garcia-Borregueroら、Neurol. 2002（11：2）1573-79）。RLSはすべての年齢（小児でも）で始まるが、通常は成人に見られる。臨床経過は一般に経時変化するが、年齢とともに顕著になり、65才以上の28％が罹患する（Clark, J. Am. Fam Prac. 2001 (14:3) 368-374）。
RLSは、非常に不快な感覚−運動障害である。下肢を動かしたい衝動を伴う痺痲（無感覚、刺痛、灼熱感、または疼痛のような感覚）のような感覚症状以外に、患者は運動症状を経験する。目覚めている時および座っているか横たわっている時、患者は足のリズミカルなまたは半リズミカルな運動（すなわち下肢知覚不全）を示す。眠っているとき患者はしばしば、同様の半リズミカルな運動を示し、これは睡眠時周期性下肢運動（PLMS）と呼ばれる。これらの律動性下肢運動は反復性で高度に常同性であり、足首、膝、および時に腰の屈曲部とともに足の親指の伸張が特徴である（バビンスキー様運動）（Clark、前述）。RLS患者の約85〜90％はPLMSを示し、これらの患者は、日中の疲労感や眠気または不眠を訴え、これはクオリティオブライフに大きな負の影響（日中の眠気、仕事能力の低下、および社会生活および／または家庭生活の妨害を含む）を有する（国立衛生研究所（National Institutes of Health）、2003 National Sleep Disorders Research Plan, 76-79頁）。
RLSとPLMSの起源は不明であり、ほとんどの場合、突発性として分類されている。臨床知見および検査所見は、ドーパミン作動性神経伝達物質系の関与を示唆する。オピオイドおよびセロトニン系の欠陥もまたある役割を果たす（Adler, Clin. Neuropharm. 1997(20:2) 148-151）。RLSは、男性より女性に、そして先祖が北ヨーロッパ出身のヒトで多い。RLSの遺伝パターンは、常染色体性優性遺伝様式を示唆するが、この観察結果の原因である遺伝子は不明である（N.I.H.、2003）。
いくつかの患者集団は、一般的な集団より頻繁にRLSを示す。特に鉄欠乏は、マグネシウムや葉酸レベルと同様にRLSに関連している。おそらく関連する貧血のために、透析患者は悩まされ、20％〜57％がRLSの症状を有する。さらに妊娠女性はしばしばRLSを訴え、出産後症状は軽減または消失する（Clark、前述）。
RLSとPLMSを有するRLSは現在、L-ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、プラミペコソールまたはロピニロールのようなドーパミン作動薬により治療されている。しかしドーパミン作動薬は副作用プロフィールが悪く、吐き気を引き起こすことが顕著である。さらに多くのドーパミン作動薬はリバウンド現象を示し、用量が低下すると症状が悪化して、患者は夜間または早朝に破断問題を経験する。さらに長期ドーパミン作動薬療法では大部分の患者に、増強（患者は夜間症状の軽減を経験するが、日中の症状は悪化し、腕のような体の他の部分に広がることがある）として知られている現象が起きる。アヘン剤（例えばコデイン、トラマドール、オキシコドン、およびプロポキシフェン）もまたRLSを治療するのに使用されている。アヘン剤の耽溺性は、重症のRLS患者を治療または予防するためのこれらの麻酔剤の使用を制限している。RLSの軽度および睡眠関連症例を治療するのに、クロナゼパムのようなベンゾジアゼピン類も使用される（Clark、前述）。再度、日中の眠気、錯乱および不安定のような副作用が、RLSの治療または予防へのベンゾジアゼピン類の使用を制限する。さらにRLSの一部の患者は、現在の医学療法を用いる治療に抵抗性である。
γ−アミノ酪酸（γ−アミノ酪酸は「GABA」と省略される）類似体であるガバペンチン(1)は、米国においててんかん発作および帯状疱疹後神経痛の治療用に認可されている。この薬物はまた、種々の原因の神経痛と治療するための対照試験で有効性を示した。ガバペンチンは、多くの他の疾患を治療するのに使用されている（Magnus, Epilepsia 1999, 40, S66-72）。さらにガバペンチンは不穏下肢症候群の治療において有効性を示した（Mellickら、Sleep 1996, 19:3, 224-226；Adler, Clin. Neuropharm. 1997, 20:2, 148-151；Ehrenbergら、Neurol. 1997, 48:3, A278-279；Ehrenbergら、Neurology 1998, 50：4, A276；Garcia-Borregueroら、Neurology 2002, 11：2, 1573-79）。
ガバペンチンのようなGABA類似体の広い薬物活性は、
Figure 2007511464
 GABAに比較して優れた医薬的性質（例えば、脳血液関門を通過する能力）を有する関連化合物の製造に対する大きな関心を刺激している（Satzingerら、米国特許第4,024,175号；Silvermanら、米国特許第5,563,175号；Horwellら、米国特許第6,020,370号；Silvermanら、米国特許第6,028,214号；Horwellら、米国特許第6,103,932号；Silvermanら、米国特許第6,117,906号；Silverman、国際公報WO92/09560；Silvermanら、国際公報WO93/23383；Horwellら、国際公報WO97/29101、Horwellら、国際公報WO97/33858；Horwellら、国際公報WO97/33859；Bryansら、国際公報WO98/17627；Gugliettaら、国際公報WO99/08671；Bryansら、国際公報WO98/21824；Bryansら、国際公報WO99/31057；Belliottiら、国際公報WO99/31074；Bryansら、国際公報WO99/31075；Bryansら、国際公報WO99/61424；Bryansら、国際公報WO00/15611；Belliotiら、国際公報WO00/31020；Bryansら、国際公報WO00/50027；およびBryansら、国際公報WO02/00209を参照）。上記の多くの書類は、神経障害性疼痛状態の治療のためのガバペンチン類似体の使用を開示している。特に興味深い1つの類似体はプレガバリン(2)であり、これは疼痛とてんかんの前臨床モデルにおいてガバペンチンより大きな効力を有するかも知れない。
これらの前記症状（不穏下肢症候群を含む）を調節するガバペンチンの作用機序は確実には理解されていないが、ガバペンチン、プレガバリン、および関連する類似体は、神経電圧作動性カルシウムチャネルのα2δサブユニットと相互作用することが知られている（Geeら、J. Biol. Chem. 1996, 271, 5768-5776；Bryansら、J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845）。患者への電圧作動性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合する化合物の投与方法は、すでに記載されている。好適な化合物にはGABA類似体であるガバペンチンとプレガバリンがある（Guttuso, 米国特許第6,310,098号）。
多くのGABA類似体（ガバペンチンとプレガバリンを含む）の臨床的使用に関連する1つの大きな問題は、急速な全身性クリアランスである。すなわちこれらの薬物は、全身の循環中で治療的または予防的濃度を維持するために頻回の投与が必要である（Bryansら、Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177）。例えば抗痙攣療法には典型的には、300〜600mg用量のガバペンチンを1日3回投与する処方が使用される。神経障害性疼痛症状の治療には、典型的にはより高用量（1800〜3600mg/日を3回または4回に分割した用量）が使用される。
迅速な全身性クリアランスを示す薬物の投与頻度を減らすために、経口の持続放出製剤が使用されるが、ガバペンチンやプレガバリンについては大腸から吸収されるため、経口持続放出製剤は開発されていない。むしろこれらの化合物は1つ以上のアミノ酸トランスポーター（例えば「大中性アミノ酸トランスポーター」、Jezykら、Pharm. Res. 1999, 16, 519-526を参照）により小腸から吸収される。消化管の近位吸収領域での従来の投与剤型と持続放出経口投与剤型の両方の限定された滞留時間のために、これらの薬物の従来の経口投与剤型の1日の頻回の投与を必要とし、多くのGABA類似体への持続放出技術の応用が成功しなかった。
GABA類似体の急速な全身性クリを克服する1つの方法は、GABA類似体プロドラッグを含有する延長放出投与剤型の投与に依存する（Gallopら、国際公報WO02/100347およびWO02/100349）。かかるプロドラッグは親薬物より、消化管の広い領域にわたって、かつ結腸の壁（持続放出経口投与剤型は典型的には消化管中時間の大部分をここで費やす）に沿って吸収される。これらのプロドラッグは典型的には、インビボの吸収により親GABA類似体に変換される。
RLSの現在の治療薬は、副作用が大きいか急速に全身性にクリアランスされるかのいずれかである。従って当該分野には、全身性クリアランス速度が遅く、また大きな副作用無しでRLSを治療または予防できるGABA類似体のプロドラッグのような物質を、特に延長放出投与剤型で、送達する方法に対するニーズがある。
3. 要約
患者の不穏下肢症候群を治療または予防する方法が本明細書に記載される。この方法は、患者が日中の無活動時および／または睡眠時の症状を特徴とする不穏下肢症候群を治療または予防に使用される。
1つの態様において、GABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはN-オキシドの治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、患者のRLSを治療または予防する方法が提供される。この方法は、突発性RLSに罹った患者ならびに鉄欠乏のような二次的原因から生じたRLSの患者で使用される。
別の実施態様において、GABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはN-オキシドの治療的有効量を患者に投与することを含んでなる、RLSに罹った患者の睡眠の質を改善する方法が提供される。
第2の態様において、GABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはN-オキシドの治療的有効量と医薬的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、患者のRLSを治療または予防する方法が提供される。
本明細書に開示の方法は、GABA類似体の特定のプロドラッグに限定されない。すなわち開示された方法は、任意のGABA類似体プロドラッグを用いて実施される。ある実施態様において、RLSを治療または予防するのに、電圧作動性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合するGABA類似体プロドラッグが使用される。
別の実施態様においてGABA類似体のプロドラッグは、式(I)：
Figure 2007511464
 の構造、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはN-オキシドを有し、ここで
nは、0または1であり；
Yは、OまたはSであり；
R16は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、場合によりR2とR16は、これらが結合している原子とともにシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
R3とR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
R4とR5は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択されるか、または、場合によりR4とR5は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または架橋シクロアルキル環を形成し；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、場合によりR13とR14は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
第3の態様において、RLSに罹った患者を治療するための医薬組成物が提供される。医薬組成物は治療的有効量のGABA類似体のプロドラッグまたはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはN-オキシドと医薬的に許容されるビヒクルとを含む。
第4の態様において、RLSに罹る危険性のある患者を予防するための医薬組成物が提供される。医薬組成物は治療的有効量のGABA類似体のプロドラッグまたはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはN-オキシドと医薬的に許容されるビヒクルとを含む。
4. 詳細な説明
4.1 定義
「化合物」は、GABA類似体、および本明細書に開示の一般式により包含される任意の化合物を含むGABA類似体のプロドラッグを示す。化合物は、その化学構造および／または化学名により特定される。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造がその化合物の本体の決定要因である。本明細書に記載の化合物は、1つ以上のキラル中心および／または2重結合を含有してもよく、従って立体異性体、例えば2重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体として存在してもよい。従って本明細書に記載の化学構造は、立体異性体的に純粋な型（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオ異性体的に純粋）、および鏡像異性体および立体異性体混合物を含む例示化合物のすべての可能な鏡像異性体と立体異性体を包含する。鏡像異性体および立体異性体混合物は、当業者に公知の分離法またはキラル合成法を使用して、その成分鏡像異性体または立体異性体に分解することができる。化合物はまた、いくつかの互変異性体型（エノール型、ケト型、およびこれらの混合物を含む）で存在してもよい。従って本明細書に記載の化学構造は、例示化合物のすべての可能な互変異性体型を含む。本明細書に記載の化合物はまた、アイソトープ標識した化合物（ここで1つ以上の原子は通常天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する）を含む。本明細書に開示の化合物に取り込まれるアイソトープの例には、特に限定されないが、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17Oなどがある。化合物は非溶媒和型ならびに溶媒和型（水和物型およびN-オキシド型を含む）で存在してもよい。一般的に化合物は水和型であるか、溶媒和物型であるか、またはN-オキシド型である。いくつかの化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在してもよい。すべての物理的な型は、本明細書で企図される用語について同等である。さらに、化合物の部分構造が例示される時、カッコは、分子の残りへの部分構造の結合点を示す。
それ自体または他の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキン単一の炭素原子から1つの水素が除去された、飽和もしくは不飽和の、分岐した、直鎖の、または環状1価炭化水素ラジカルを示す。典型的なアルキル基には、特に限定されないが、メチル、エチル（エタニル、エテニル、エチニル）、プロピル（プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロパ-1-エン-1-イル、シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなど）、ブチル（ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなど）などがある。
用語「アルキル」は、任意の程度の飽和レベルを有する基、すなわち1重炭素−炭素結合のみを有する基、1つ以上の2重炭素−炭素結合を有する基、1つ以上の3重炭素−炭素結合を有する基、および1重、2重、および3重炭素−炭素結合の混合物を有する基を含む。具体的な飽和レベルを企図する時は、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語が使用される。好ましくはアルキル基は1〜20子の炭素原子、さらに好ましくは1〜10子の炭素原子を含む。例えば(C1-C6)アルキルは、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基を示す。
それ自体または別の置換基の一部としての「アルカニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる飽和分岐鎖、直鎖、または環状アルキルラジカルを示す。典型的なアルカニル基には、特に限定されないが、メタニル；エタニル；プロパニル、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イルなど；ブタニル、例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イルなど；などがある。
それ自体または別の置換基の一部としての「アルケニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる少なくとも1つの炭素−炭素2重結合を有する不飽和分岐鎖、直鎖、または環状アルキルラジカルを示す。この基は2重結合の周りでシスまたはトランス配置でもよい。典型的なアルケニル基には、特に限定されないが、エテニル；プロペニル、例えばプロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル、シクロプロパ-2-エン-1-イル；ブテニル、例えばブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなど；などがある。
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる少なくとも1つの炭素−炭素3重結合を有する不飽和分岐鎖、直鎖、または環状アルキルラジカルを示す。典型的なアルキニル基には、特に限定されないが、エチニル；プロピニル、例えばプロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなど；ブチニル、例えばブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなど；などがある。
それ自体または別の置換基の一部としての「アシル」は、ラジカル-C(O)R30を示し、ここでR30は、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどがある。
それ自体または別の置換基の一部としての「アルコキシ」は、ラジカル-OR31を示し、ここでR31は、本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表例には、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。
それ自体または別の置換基の一部としての「アルコキシカルボニル」は、ラジカル-C(O)OR32を示し、ここでR32は、本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表例には、特に限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどがある。
それ自体または別の置換基の一部としての「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる1価の芳香族炭化水素ラジカルを示す。典型的なアリール基には、特に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから選択される基がある。好ましくはアリール基は、6〜20個の炭素原子、さらに好ましくは6〜12個の炭素原子を有する。
それ自体または別の置換基の一部としての「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には末端またはsp3炭素原子である）に結合した水素原子の1つがアリール基で置換された非環状アルキルラジカルを示す。典型的なアリールアルキル基には、特に限定されないが、ベンジル、2-フェニレタン-1-イル、2-フェニレテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチレタン-1-イル、2-ナフチレテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニレタン-1-イルなどがある。具体的なアルキル成分が企図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルという名前が使用される。好ましくはアリールアルキル基は(C6-C30)アリールアルキル、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル成分は(C1-C10)アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルキニル、またはアルキニル成分は(C1-C8)であり、アリール成分は(C6-C12)である。
「AUC」は、ゼロ時間から無限大まで外挿した血漿薬物濃度対時間曲線下の面積である。
「架橋シクロアルキル」は、以下からなる群から選択されるラジカルを示す：
Figure 2007511464
 （式中、
Aは(CR38R39)bであり；
R38とR39は、水素とメチルからなる群から独立に選択され；
R36とR37は、水素とメチルからなる群から独立に選択され；
bは1〜4の整数であり；そして
cは0〜2の整数である）。
それ自体または別の置換基の一部としての「カルバモイル」は、ラジカル-C(O)NR40R41（ここでR40とR41は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、または本明細書で定義されるアリールである）を示す。
「Cmax」は、薬物の血管外投与後の血漿で観察される最も高い薬物濃度である。
それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを示す。具体的な飽和レベルが企図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という名前が使用される。典型的なシクロアルキル基には、特に限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから得られる基がある。好ましくはシクロアルキル基は、(C3-C10)シクロアルキル、さらに好ましくは(C3-C7)シクロアルキルである。
それ自体または別の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置換された飽和または不飽和環状アルキルラジカルを示す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、特に限定されないが、N、P、O、S、Siなどがある。具体的な飽和レベルが企図される場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という名前が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、特に限定されないがエポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどがある。
「GABA類似体」は特に明記しない場合は、以下の構造を有する化合物を示す：
Figure 2007511464
 （式中、
Rは水素であるか、またはRとR6は、これらが結合している原子とともにアゼチジン、置換アゼチジン、ピロリジン、または置換ピロリジン環を形成し；
R3とR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
R4とR5は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択されるか、または、場合によりR4とR5は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または架橋シクロアルキル環を形成する）。
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニル」は、1つ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子基で独立に置換されたアルキル、アルカニル、アルケニル、およびアルキニル基を示す。これらの基に含まれる典型的なヘテロ原子基には、特に限定されないが、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-=N-N=-、-N=N-、-N=N-NR44R45、-PR46-、-P(O)2-、-POR47-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR48R49-などがあり、ここでR42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、およびR49は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルである。
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、親複素芳香環系の単一の原子から1つの水素原子を除去することにより得られる1価の複素芳香族ラジカルを示す。典型的なヘテロアリール基には、特に限定されないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾ−ル、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから得られる基がある。好ましくはヘテロアリール基は、5〜20員のヘテロアリール、さらに好ましくは5〜10員のヘテロアリールである。好適なヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから得られるものである。
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子（典型的には末端またはsp3炭素原子である）に結合した水素原子の1つがヘテロアリール基で置換された非環状アルキルラジカルを示す。具体的なアルキル成分が企図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／またはヘテロアリールアルキニルという名前が使用される。好適な実施態様においてヘテロアリールアルキル基は、6〜30員のヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル成分は1〜10員であり、ヘテロアリール成分は5〜20員のヘテロアリールであり、さらに好ましくは6〜20員のヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルキニル、またはアルキニル成分は1〜8員であり、ヘテロアリール成分は5〜12員ヘテロアリールである。
不穏下肢症候群に罹っている患者の酢ミンの「改善する」、「改善している」、および「改善」は、睡眠の質の主観的および／または客観的尺度を良くすることを示す。睡眠の質について本明細書において用語「改善する」は、RLSに関連する不眠や他の症状を低減、予防（例えば予防）、逆転（例えば緩和）、改善、調節、または管理することを意味する。
「親芳香環系」は、共役π電子系を有する不飽和環系または多環系を示す。具体的には「親芳香環系」の定義には、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和または不飽和である融合環系であり、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどが含まれる。典型的な親芳香環系には、特に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどがある。
「親複素芳香環系」は、1つ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置換された親芳香環系を示す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、特に限定されないが、N、P、O、S、Siなどがある。具体的には「親複素芳香環系」の定義には、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和または不飽和である融合環系であり、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどが含まれる。典型的な親複素芳香環系には、特に限定されないが、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾ−ル、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどがある。
「患者」は、哺乳動物を示し、好ましくはヒトである。
「医薬的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を保持する、化合物の塩を示す。かかる塩は以下を含む：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機塩と形成される酸付加塩；または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンで置換されると形成される塩、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基との配位化合物。
「医薬的に許容されるビヒクル」は、GABA類似体プロドラッグまたは本明細書に開示の他の治療化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を示す。
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を獲得する危険性の低下を示す（すなわち、疾患に暴露されたかまたは素因が有るが、まだ疾患の症状を経験または発症していない患者で、疾患の少なくとも1つの臨床症状を発症しないようにさせる）。
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を示す。プロドラッグは親化合物に変換されるまでは、いつもではないがしばしば、医薬的に不活性である。ヒドロキシル含有薬物は、例えばスルホン酸塩、エステル、または炭酸塩プロドラッグに変換され、これはインビボで加水分解されてヒドロキシル化合物を提供してもよい。例えばアミノ含有薬物は、例えばカルバメート、アミド、エナミン、イミン、N-ホスホニル、N-ホスホリル、またはN-スルフェニルプロドラッグに変換され、これはインビボで加水分解されてアミノ化合物を提供してもよい。カルボン酸薬物は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミド、またはヒドラジドプロドラッグに変換され、これはインビボで加水分解されてカルボン酸化合物を提供してもよい。上記と異なる官能基を有する薬物のプロドラッグは、当業者に公知である。
「プロ成分（promoiety）」は、薬物分子内で官能基を遮蔽するのに使用されると、薬物をプロドラッグに変換する保護基の型を示す。典型的にはプロ成分は、酵素的または非酵素的手段によりインビボで切断される結合を介して薬物に結合される。
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を遮蔽、低減、または妨害する原子の群を示す。保護基の例は、Greenら、「有機化学において保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、（ワイリー（Wiley）、第2版、1991）、およびHarrisonら、「合成有機法概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、第1〜8巻（ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、1971-1996）に記載されている：代表的なアミノ保護基には、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシオキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「SES」）、トリチル、および置換トリチル基、アルコキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などがある。代表的なヒドロキシル保護基には、特に限定されないが、ヒドロキシ基がアセチル化またはアルキル化（例えばベンジル）されているもの、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアルキルエーテルがある。
「不穏下肢症候群」（RLS）は、不安、疲労、および足の筋肉の奥内のかゆみ（ぴくぴくし、時に疼痛を伴う）の刺激性の感覚を特徴とする原因不明の運動障害を示す。その症状は時に不穏症候群として知られている。RLSの4つの特徴的な症状が存在する：1)下肢知覚不全または感覚異常；2)運動不穏；3)感覚異常と運動不穏の夜間の上昇；および4)安静（座っているか横たわっている）時に強まる症状。RLSの定義には、関連する症状である周期性四肢運動異常症（PLMD）および睡眠時周期性四肢運動（PLMS）（ここではPLMSを有するRLSともいう）が含まれる。RLSは、脛骨不安、エクボム（Ekbom）症候群、およびウィットマークエクボム（Wittmaack-Ekbom）症候群としても知られている。
「置換された」は、1つ以上の水素原子が同じかまたは異なる置換基で独立に置換されている基を示す。典型的な置換基には、特に限定されないが、-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61、および-C(NR62)NR60R61（ここで、Mは独立にハロゲンであり；R60、R61、R62、およびR63は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか、またはR60とR61は、これらが結合している窒素原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；R64とR65は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか、またはR64とR65は、これらが結合している窒素原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。好ましくは置換基には、-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、NR62C(O)NR60R61、さらに好ましくは-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、最も好ましくは-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-であり、ここでR60、R61、およびR62は上記で定義したものである。
「持続放出」は、通常の薬物の経口投与で達成される速度と比較して、長期間にわたって全身の血流中で薬物または薬物代謝物の治療または予防量を達成する速度で、投与物から薬物を放出させることを示す。ある実施態様において薬物の放出は少なくとも6時間にわたって起きる。別の実施態様において薬物の放出は少なくとも8時間にわたって起きる。さらに別の実施態様において薬物の放出は少なくとも12時間にわたって起きる。
疾患または障害を「治療する」または「治療」は、ある実施態様において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその少なくとも1つの臨床症状の出現を停止させるかまたは低下させる）ことを示す。別の実施態様において「治療する」または「治療」は、少なくとも1つの物理的パラメータ（これは患者により認識されないことがある）を改善することを示す。さらに別の実施態様において「治療する」または「治療」は、物理的（例えば認識できる症状の安定化）に、生理的（例えば物理的パラメータの安定化）に、またはその両方により疾患または障害を阻止することを示す。さらに別の実施態様において「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅らせることを示す。
「治療的有効量」は、疾患を治療するために患者に投与される時、その疾患のかかる治療を行うのに充分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患と重症度、および治療される患者の年齢、体重などにより変化する。
以下に好適な実施態様を詳細に説明する。本発明はこれらの好適な実施態様に限定されないことを理解されたい。その代替物、修飾物、および同等物も請求の範囲と精神に含まれることを企図する。
4.2 GABA類似体プロドラッグ
ある実施態様においてGABA類似体のプロドラッグは式(I)：
Figure 2007511464
 の構造、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはN-オキシドを有し、ここで
nは、0または1であり；
Yは、OまたはSであり；
R16は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、場合によりR2とR16は、これらが結合している原子とともにシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
R3とR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
R4とR5は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択されるか、または、場合によりR4とR5は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または架橋シクロアルキル環を形成し；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、場合によりR13とR14は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
ある実施態様において、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであるなら、R14はメチルである）。別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、または置換シクロアルカニルである。さらに別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、アルカニル、またはシクロアルカニルである。さらに別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらに別の実施態様において、R13が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、R14が水素であるか、またはR13がメチルでありR14がメチルである。
さらに別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、アリール、アルカニル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、フェニル、ベンジル、フェネチル、または3-ピリジルである。さらに別の実施態様において、R13が3-ピリジルでありR14が水素である。
さらに別の実施態様において、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである。さらに別の実施態様において、R13がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり、R14がメチルである。さらに別の実施態様において、R13がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、またはシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R14がメチルである。
さらに別の実施態様において、R13とR14は、これらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様において、R13とR14は、これらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様において、R13とR14は、これらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R25はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アシルまたは置換アシルである。さらに別の実施態様において、R25は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、またはフェナセチルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アルカニルまたは置換アルカニルである。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチルである。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1,1-ジメトキシエチル、または1,1-ジエトキシエチルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R25は、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R25は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。さらに別の実施態様において、R25は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである（好ましくは、R13はアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり、R14はメチルである）。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルであり、R13とR14は、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、または3-ピリジルである。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルであり、R13とR14は、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、R13とR14は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様において、R25はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルであり、R13とR14は、これらが結合している原子とともに、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する。
さらに別の実施態様において、R25は、アシルまたは置換アシルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R14はメチルである）。さらに別の実施態様において、R25は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、またはフェナセチルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13はアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり、R14はメチルである）。
さらに別の実施態様において、R25はアルカニルまたは置換アルカニルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R14はメチルである）。さらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R14はメチルである）。
さらに別の実施態様において、R25は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R14はメチルである）。さらに別の実施態様において、R25は、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、または3-ピリジルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R14はメチルである）。
さらに別の実施態様においwて、R25はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R14はメチルである）。好ましくはR25は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R14はメチルである）。
さらに別の実施態様において、R25はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、または置換シクロアルカニルである。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。上記実施態様において、R25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、フェニル、ベンジル、フェネチル、または3-ピリジルである。さらに別の実施態様において、R25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである（好ましくは、R13がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R14はメチルであり、さらに好ましくはR13がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、またはシクロヘキシルオキシカルボニルである時、R14はメチルである）。上記実施態様において、R25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様において、R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R13とR14は、これらが結合している原子とともに、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する。さらに別の実施態様において、R25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R4とR5はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチルまたは置換シクロブチル環を形成する。さらに別の実施態様において置換シクロブチル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R4とR5はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロペンチルまたは置換シクロペンチル環を形成する。さらに別の実施態様において置換シクロペンチル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルで置換される。さらに別の実施態様において、シクロペンチル環はアルカニルで置換される。さらに別の実施態様において、シクロペンタン環は、
Figure 2007511464
 からなる群から選択される。
上記実施態様のさらに具体的なバージョンにおいて、R7は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R4とR5はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロヘキシルまたは置換シクロヘキシル環を形成する。さらに別の実施態様において、シクロヘキシル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルで置換される。さらに別の実施態様において、シクロヘキシル環はアルカニルで置換される。さらに別の実施態様においてシクロヘキシル環は、
Figure 2007511464
 からなる群から選択される。
上記実施態様のさらに具体的なバージョンにおいて、R7は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R4とR5はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。ある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1であり、R2は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。さらに別の実施態様において、nは1であり、R2とR16はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。好ましくはR4とR5はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロヘテロアルカニル環を形成する。さらに好ましくはシクロヘテロアルカニル環は、以下からなる群から選択される
Figure 2007511464
 （式中、ZはO、S(O)p、またはNR18であり；
pは0、1、または2である）；および
R18は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される。さらに好ましくはシクロヘテロアルカニル環は、以下からなる群から選択される。
Figure 2007511464
 上記実施態様のさらに具体的なバージョンにおいて、R7は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R4とR5はこれらが結合している炭素原子とともに、架橋シクロアルキル環を形成する。ある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1であり、R2は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。さらに別の実施態様において、nは1であり、R2とR16はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。好ましくは架橋シクロアルキル基は
Figure 2007511464
 である。
上記実施態様のさらに具体的なバージョンにおいて、R7は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、Yは0であり、R6とR7は水素であり、R4はアルキルまたはシクロアルキルであり、R5は水素またはアルキルであり、R3は水素またはアルキルである。ある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1であり、R2は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。さらに別の実施態様において、nは1であり、R2とR16はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。R好ましくは4はシクロアルキルであり、R5は水素またはメチルであり、R3は水素またはメチルである。好ましくはR3は水素であり、R4はイソブチルであり、R5は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、Yは0であり、R5とR7は水素であり、R3とR6は水素であり、R4は置換ヘテロアルキルである。好ましくはR4は、
Figure 2007511464
 であり、ここで
Aは、NR19、OまたはSであり；
Bは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアミノであり；
R19は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；
jは、0〜4の整数であり；
kは1〜4の整数であり；
lは0〜3の整数である。
さらに好ましくは、kは1である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、Yは0であり、R5とR7は水素またはアルカニルであり、R3とR6は水素であり、R4は置換アルカニル、シクロアルカニル、または置換シクロアルカニルである。好ましくはR4は、以下からなる群から選択される。
Figure 2007511464
好ましくは、R4は以下である
Figure 2007511464
 hは1〜6の整数であり；そして
いは0〜6の整数である。
さらに好ましくは、hは1、2、3、または4であり、iは0または1である。さらに好ましくはR4は、
Figure 2007511464
 からなる群から選択される。
好ましくは式(I)の化合物は式(IV)のGABA類似体から得られる：
Figure 2007511464
 ［式中、式(IV)のGABA類似体は以下からなる群から選択される：
1-アミノメチル-1-シクロヘキサン酢酸（すなわち、ガバペンチン）；
1-アミノメチル-1-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-シクロペンタン酢酸；
1-アミノメチル-1-(3-メチルシクロペンタン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸；
7-アミノメチル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル酢酸；
9-アミノメチル-1-ビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル酢酸；
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸；
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸；
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸；
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)酢酸；
(S)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘキサン酸（すなわちプレガバリン）；
3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸；
3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸；
3-アミノメチル-5-メチル-ノナン酸；
3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸；
3-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸；
3-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘプタン酸；
3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸；
3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸；
3-アミノメチル-5-フェニル-ヘキサン酸；
3-アミノメチル-5-フェニル-ペンタン酸；
3-アミノメチル-4-シクロブチル-酪酸；
3-アミノメチル-4-シクロペンチル-酪酸；
3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-酪酸；
3-アミノメチル-4-フェノキシ-酪酸；
3-アミノメチル-5-フェノキシ-ヘキサン酸；および
3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニル-ペンタン酸］。
さらに別の実施態様において式(I)の化合物は、式(II)と(III)の構造を有する：
Figure 2007511464
 （式中、n、R2、R7、R13、R14、R16、およびR25は上記で定義したものである）。
式(II)と(III)の化合物のある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。nが1である時、好ましくはα−アミノ酸はL-立体化学配置である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、nは1であり、R16は水素であり、R2は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、または-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2である。さらに別の実施態様において、R16は水素であり、R2は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルである。さらに別の実施態様において、nは1であり、R2とR16はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13は水素であり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はメチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はエチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はプロピルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はイソプロピルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はブチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はイソブチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はsec-ブチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はtert-ブチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はシクロペンチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はシクロヘキシルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はメチルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はメトキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はエトキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はプロポキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はイソプロポキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はブトキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はイソブトキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はsec-ブトキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はtert-ブトキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R14はメチルである。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はフェニルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はベンジルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13はフェネチルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルからなる群から選択され、R13は3-ピリジルであり、R14は水素である。
式(II)と(III)の化合物のR13、R14、およびR25について上記したいくつかの実施態様において、R7は水素である。
さらに別の実施態様において、式(II)と(III)の化合物は、それぞれ式(V)と(VI)
Figure 2007511464
 の構造、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはN-オキシドを有し、ここでR13、R14、およびR25は上記で定義したものである。当業者は、式(II)と(III)の化合物のR13、R14、およびR25について上記した実施態様はまた、式(V)と(VI)の化合物の実施態様であることを理解するであろう。これらの実施態様のいくつかにおいて、R7は水素である。
式(V)と(VI)の化合物のある実施態様において、R7とR14はそれぞれ水素であり、R13はC1-C6アルキルであり、R25はC1-C6アルキルまたはC1-C6置換アルキルである。ある実施態様において、R13は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、およびsec-ブチルからなる群から選択され、R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、および1,1-ジエトキシエチルからなる群から選択される。
式(V)と(VI)の化合物のある実施態様において、R13はメチルである。式(V)と(VI)の化合物の別の実施態様において、R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はメチルであり、R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はエチルであり、R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はn-プロピルであり、R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はイソプロピルであり、R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はn-プロピルであり、R25は、n-プロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はメチルであり、R25はエチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はメチルであり、R25はイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はイソプロピルであり、R25はイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はイソプロピルであり、R25は1,1-ジエトキシエチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はn-プロピルであり、R25はイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R13はn-プロピルであり、R25はエチルである。
ある実施態様において、R25がイソプロピルであり、R13がメチルであり、R14が水素である式(V)の化合物は、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の結晶型であり、これはEstradaら、米国特許出願第 号に開示されている（これは、2003年10月14日に出願された米国仮特許出願第60/511,287号の利益を請求する）。
式(V)の化合物の具体例には、1-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸がある。
式(VI)の化合物の具体例には、3-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸がある。
4.3 GABA類似体のプロドラッグの合成法
構造式(I)、(II)、(III)、(V)、および(VI)の化合物の合成法を含むGABA類似体のプロドラッグの合成法は、Gallopら、国際公報WO02/100347、Gallopら、国際公報WO03/077902、Raillardら、国際公報WO03/104184、およびGhatら、米国特許出願第10/893,130号（2004年7月15日出願）に開示されている。GABA類似体のプロドラッグの他の合成法も開示されている（Bryansら、国際公報WO01/90052；英国特許出願GB2,362,646；ヨーロッパ特許出願EP1,201,240および1,178,034；Yatvinら、米国特許第6,024,977号；Gallopら、国際公報WO02/28881；Gallopら、国際公報WO02/28883；Gallopら、国際公報WO02/28411；Gallopら、国際公報WO02/32376；Gallopら、国際公報WO02/42414を参照）。
4.4 治療的使用法
ある実施態様においてGABA類似体のプロドラッグおよび／またはその医薬組成物が、RLS患者に投与される。別の実施態様において、GABA類似体のプロドラッグおよび／またはその医薬組成物が、RLSに対する予防的手段として患者に投与される。RLSを治療または予防するためのGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物の適切性は、当業者に公知の方法により容易に決定される。本方法は、RLS症状の回数および／または頻度を低減させること、または不穏下肢症候群の重症度を低減させること、またはその両方を包含する。
患者は哺乳動物、好ましくはヒトである。患者は、すべての年齢の女性または男性である。好ましくは患者は成人であり、さらに好ましくは患者は65才より高齢である。突発性RLSの患者は、本明細書に開示の方法により利益を受ける。
さらに、ある病状（例えば、透析、末期の腎疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病、低マグネシウムレベルおよび葉酸レベル）の患者は、本明細書に開示の方法により特に利益を受ける。ある実施態様において、GABA類似体のプロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、RLSに罹った鉄欠乏患者に投与される。別の実施態様においてGABA類似体のプロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、RLSに罹った透析患者に投与される。
感覚のある非活動性のRLS患者（例えば、座っているかまたは横になっている患者）は、足そして時には無理に動かす他の四肢に非常に不快な感覚を経験する。本明細書に開示の方法により治療される患者は、かかる感覚の頻度が低下し、各症状の強度が低下するか、またはかかる症状が完全に停止する。
多くのRLS患者は、睡眠中に周期的な足の運き（PLMS）を経験する。PLMSは典型的には、20〜40秒の周期でかたって夜中に起きる。患者は目覚め、睡眠妨害のため、日中眠くなる。さらにPLMSを有するRLS患者は不眠症を訴え、睡眠中は、睡眠は回復を推進するものではなく、睡眠の質は低い。本明細書に開示の方法により治療すると、PLMSを有するRLS患者は、破壊的な下肢の動きの発症頻度が低下するか、または発症が完全に停止する。主観的には本明細書に開示の方法により治療されたPLMSを有するRLS患者は、不眠が減少し、睡眠の質が改善される。正式な睡眠の研究（後述）は、睡眠中の周期的下肢運動指数の著しい低下と睡眠構成の改善を示す。
ある実施態様において、RLSに罹った患者へのGABA類似体プロドラッグまたはその医薬組成物の投与は、患者の睡眠を改善する。睡眠の改善は、定量的および定性的に測定することができる。例えば定量的には、睡眠の改善は任意の数の要因（特に限定されないが、寝つきが良くなること、夜中に目覚める頻度の減少、適切な時間での目覚め（朝早すぎない）、および翌日気持ちよく感じる深い睡眠がある）により測定することができる。睡眠の定量性の改善を測定するのに使用できる要因には、特に限定されないが、睡眠効率の上昇（ステージ1ではないステージ2〜4のような睡眠のより深い標準的でより長い時間の睡眠）と周期的下肢運動の減少を示す多極睡眠図データがある。好ましくは、総睡眠構成（総睡眠時間の増加、睡眠効率上昇、およびゆっくりした波の睡眠、およびステージ1の睡眠の減少）が改善される。RLS患者およびPLMSを有するRLS患者の症状の低下の程度を測定するための標準化方法には、国際RLS研究グループ評価スケール（International RLS Study Group Rating Scale）、ピッツバーグ睡眠の質指数（Pittsburg Sleep Quality Index）、および変化の臨床的全体的印象（Clinical Global Impression of Change）がある。
本明細書に開示の化合物、特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸は、血中の治療濃度に到達するのに必要な時間が短い（すなわち、即時放出型投与剤型で経口投与した時、本明細書に開示の化合物は、親薬物よりTmaxが短い）ため、RLSの治療または予防において親薬物分子（例えば、ガバペンチンまたは他のGABA類似体）より効率的である。理論に拘束はされないが、本明細書に開示の化合物、特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸は、ガバペンチンや他の公知のGABA類似体が吸収される機構とは異なる機構により、消化管管腔から血液中に吸収される。例えばガバペンチンは、消化管壁を介してヒト小腸に局在化するキャリアートランスポーターにより活発に輸送されると考えられる。ガバペンチントランスポーターは容易に飽和され、いったんトランスポーターが飽和されると、ガバペンチンの大きなさらなる吸収は起きにくいため、これは、血液中に吸収されるガバペンチンの量は、経口吸収されるガバペンチンの量に比例しないかも知れないことを意味する。ガバペンチンと比較して、本明細書に開示の化合物、特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸は、消化管の大きな部分（結腸を含む）に沿って消化管壁から吸収される。
本明細書に開示の化合物は、持続放出製剤で調製することができ、これは数時間にわたって消化管、特に結腸内への持続放出を提供するため、結腸内への化合物（例えば、ガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸）の放出はまた、その各親薬物（例えば、ガバペンチンまたは他のGABA類似体）より効率的かも知れない。本明細書に開示の化合物が、持続放出経口投与剤型で使用される能力は、血中での治療的に有効な薬物濃度の維持に必要な投与頻度を低下させる。重要なことは、持続放出性の経口投与剤型のGABA類似体プロドラッグの夕方の投与により、治療濃度のGABA類似体が夜間に提供され、こうしてGABA類似体自体の直接投与により達成されるものより患者のRLS症状のより有効な放出を可能にすることである。
4.5 治療的／予防的投与
GABA類似体のプロドラッグを含む投与剤型は、RLSを治療または予防するのに有利に使用される。この投与剤型は単独で投与または適用されるか、または他の薬物と組合せて投与される。この投与剤型はまた、他の薬物活性のある物質と組合せて患者にGABA類似体のプロドラッグを投与し、GABA類似体の他のプロドラッグを含む。患者は哺乳動物、さらに好ましくはヒトである。
本治療法で使用される時、この投与剤型はGABA類似体のプロドラッグをインビボで放出すると、患者の全身性循環中にGABA類似体（例えばガバペンチンまたはプレガバリン）を提供する。理論に拘束はされないが、プロドラッグ（例えば）のプロ成分は、化学的および／または酵素的に切断される。哺乳動物の胃、小腸管腔、小腸組織、血液、肝臓、脳または他の適切な組織は、プロドラッグのプロ成分を切断する。切断の機構は本方法にとって重要ではない。プロドラッグからのプロ成分の切断により生成するGABA類似体は好ましくは、Augartら、米国特許第6,054,482号に記載の理由により、多量のラクタム混入物質は含まない（好ましくは、約0.5重量％未満、さらに好ましくは約0.2重量％未満、最も好ましくは約0.1重量％未満）。プロドラッグからのラクタム混入物質の放出の程度は、標準的なインビトロ分析法を使用して評価される。
一部の治療的に有効なGABA類似体（例えばガバペンチンおよびプレガバリン）は、おそらく生理的pHでのその双性イオン性のために、消化管粘膜からの受動透過性が小さい。ガバペンチン、プレガバリン、および他のGABA類似体は、1つ以上のアミノ酸トランスポーター（例えば「大中性アミノ酸トランスポーター」）により消化管を介して活発に輸送される。しかし大中性アミノ酸トランスポーターは主に、小腸の限定された領域の管腔の内層の細胞内で発現され、これは薬物吸収の機会を限定し、全体的な用量依存性の薬物の生物学的利用能を引き起こし、これは用量の増加とともに低下する。
GABA類似体プロドラッグのクラスは、経口投与に適したものである。プロ成分は好ましくは、経口投与されたGABA類似体プロドラッグを用いて消化管（例えば、患者の小腸組織、肝臓、または他の適当な組織）により吸収された後に切断される。プロ成分はプロドラッグを、大腸（すなわち結腸）で発現される1つ以上のトランスポーターの基質にし、および／または消化管粘膜を介する吸収が悪いGABA類似体（例えばガバペンチンおよびプレガバリン）について、粘膜と介してプロドラッグを活発に吸収されるようにする。
4.6 医薬組成物
本明細書に開示の医薬組成物は、1つ以上のGABA類似体プロドラッグの治療的有効量を、好ましくは精製された型で、適当な量の医薬的に許容されるビヒクルとともに含み、患者に正しい投与のための形を提供する。適当な医薬的に許容されるビヒクルには、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含んでよい。さらに補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤が使用される。
医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕、乳化、封入、捕捉、または凍結乾燥法により製造される。医薬組成物は、従来法により1つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤（これは、医薬的に使用可能な調製物への本明細書に開示の化合物の加工を促進する）を使用して調製される。正しい調製は、選択される投与経路に依存する。
本医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤、懸濁剤、または使用に適した他の任意の形を取ることができる。ある実施態様において医薬的に許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、Grosswaldら、米国特許第5,698,155号を参照）。他の適当な医薬的ビヒクルも当該分野で記載されている（レミントンの薬物科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、薬学と科学のフィラデルフィアカレッジ（Philadelphia College of Pharmacy and Science）、第19版、1995年）。好適な医薬組成物は、経口投与、特に経口持続放出投与のために調製される。
経口投与のための医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形でもよい。経口投与される組成物は、薬物として味のよい調製物を提供するために、1つ以上の随時の物質、例えば甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン）、香味剤（例えばペパーミント、ウインターグリーン油）、またはサクランボ着色剤、および保存剤を含有してもよい。さらに、錠剤または丸剤型の場合は組成物を被覆して、消化管での崩壊や吸収を遅らせ、こうして長期間持続作用を与えてもよい。経口組成物は標準的ビヒクル（例えば、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなど）を含むことができる。かかるビヒクルは好ましくは医薬的等級である。
経口液体調製物（例えば懸濁剤、エリキシル剤、および水剤）のために、適当な担体、賦形剤、または希釈剤には、水、食塩水、アルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール）油、アルコール、pH4〜pH6のわずかに酸性の緩衝剤（例えば約5mM〜約50mMの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などがある。さらに、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどを加えてもよい。
GABA類似体プロドラッグが酸性である場合、これは上記の任意調製物に遊離酸、医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物として含有してもよい。医薬的に許容される塩は遊離酸の活性を実質的に保持し、塩基との反応により調製され、水溶液や他のプロトン性溶媒中で対応する遊離酸型より可溶性である。
医薬組成物は好ましくは、GABA類似体および／またはGABA類似体プロドラッグの分子内環化により形成されるラクタム副産物を、ほとんど含まないかまたは低レベルで含有する。好適な実施態様において、組成物は長期保存（好ましくは1年以上）しても実質的にラクタム形成することなく（好ましくは、約0.5重量％未満のラクタム、さらに好ましくは約0.2重量％未満のラクタム、最も好ましくは約0.1重量％未満のラクタム）安定である。
4.7 持続放出経口投与剤型
RLSを治療または予防するためにGABA類似体プロドラッグの経口投与が関与する方法は、多くの投与剤型で実施することができ、これはプロドラッグの持続放出を与える。かかる持続放出経口投与剤型は、消化管の部位にプロドラッグを送達するのに一般的によく適合するため、かかる投与剤型は大腸の内層の細胞により吸収されるGABA類似体プロドラッグを投与するのに特に好適である。
ある実施態様において投与剤型は、溶解または分散すると長時間、好ましくは少なくとも6時間以上、さらに好ましくは少なくとも8時間以上、最も好ましくは少なくとも12時間以上にわたってプロドラッグを放出するビーズを含む。このプロドラッグ放出ビーズは、プロドラッグと医薬的に許容されるビヒクル（滑沢剤、抗酸化剤および緩衝剤を随時含む）とを含む中央の組成物またはコアを有してもよい。ビーズは約1〜約2mmの直径を有する医薬調製物である。個々のビーズは例えば最大約40mgのプロドラッグ用量を含む。ある実施態様においてビーズは、非架橋物質からなり、消化管からのその放出を増強する。ビーズは、除放性プロフィールを与える放出速度調節ポリマーで被覆してもよい。
除放性ビーズは、治療的に有効なプロドラッグ投与のために錠剤に製造される。例えばアクリル樹脂で被覆しヒドロキシプロピルメチルセルロースのような賦形剤と混合された複数のビーズの直打法によりマトリックス錠剤に製造することができる。ビーズの製造は当該分野（Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; レミントンの薬剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第14版、1626-1628頁（1970）；Fincher, J. Pharm. Sci 1968, 57, 1825-1835; Benedikt, 米国特許第4,083,949号）で、錠剤の製造（レミントンの薬物科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第17版、第90章、1603-1625頁（1985））とともに開示されている。
別の実施態様において経口持続放出ポンプが使用される（Langer, 前述；Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudekら、1989, New Engl. J. Med. 321:574）。
別の実施態様においてポリマー物質が使用される（「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、LangerとWise（編）、シーアールシー・プレス（CRC Press）、ボカラートン（Boca Raton）、フロリダ(1974）；「制御薬物生物学的利用能（Controlled Drug Bioavailability）」、薬物設計と性能（Drug Product Design and Performance）、SmolenとBall（編）、ワイリー（Wiley）、ニューヨーク（1984）；Langerら、1983、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61:Levyら、1985, Science 228:1990; Duringら、1989, Ann. Neurol. 25:351; Howardら、1989, J. Neurosurg. 71:105を参照）。好適な実施態様において、経口持続放出送達のためにポリマー物質が使用される。好適なポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。他の好適なセルロースエーテルが記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9）。薬物放出に影響を与える要因は当該分野で公知であり、当該分野で記載されている（Bambaら、Int. J. Pharm. 1979, 2, 307）。
別の実施態様において、経口持続放出投与のために腸溶コーティング調製物を使用することができる。好適なコーティング物質には、pH依存性溶解度を有するポリマー（すなわちpH制御放出）、低またはpH依存性の膨潤、溶解または腐食速度を有するポリマー（すなわち時間制御放出）、酵素により分解されるポリマー（すなわち酵素制御放出）、および圧力の上昇により破壊される硬い層を形成するポリマー（すなわち圧力制御放出）がある。
さらに別の実施態様において、経口持続放出投与のために薬物放出脂質マトリックスを使用することができる。1つの好適な例は、Farahらの米国特許第6,375,987号およびJoachimらの米国特許第6,379,700号に記載のように、プロドラッグの固体微粒子が脂質のうすい制御放出層（例えば、ベヘン酸グリセリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリル）で被覆される時である。脂質被覆粒子は、随時圧縮して錠剤を形成することができる。持続放出経口投与に適した別の制御放出型の脂質ベースのマトリックス物質は、Roussinら、米国特許第6,171,615号に開示されているように、ポリグリコール化グリセリドを含む。
さらに別の実施態様において、経口持続放出投与のためにプロドラッグ放出蝋を使用することができる。適当な持続プロドラッグ放出蝋は、Cainらの米国特許第3,402,240号（カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、エスパルト蝋、およびオーリクリー蝋）；Shtohrynらの米国特許第4,820,523号（水素化植物油、密蝋、カルナウバ蝋、パラフィン、カンデリラ蝋、地蝋、およびこれらの混合物）；およびWaltersの米国特許第4,421,736号（パラフィンとひまし蝋）に開示されている。
さらに別の実施態様において、経口持続放出投与のために浸透圧送達系が使用される（Vermaら、Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708）。好適な実施態様においてアルザ社（Alza Corporation）（マウンテンビュー、カリホルニア州）が製造するオロス（OROS）（登録商標）が、経口持続放出送達装置のために使用されている（Theeuwesら、米国特許第3,845,770号；Theeuwesら、米国特許第3,916,899号）。
さらに別の実施態様において、GABA類似体のプロドラッグの標的の近傍に制御放出系を置くことができ、こうすると全身性用量のほんの一部の量が必要なだけである（例えば、Goodson、「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、前述、第2巻、115-138頁（1984）を参照）。Langer, 1990, Science 249:1527-1533に記載の他の制御放出系も使用される。
別の実施態様において投与剤型は、ポリマー基質に被覆されたGABA類似体のプロドラッグを含む。ポリマーは、腐食性または非腐食性のポリマーでもよい。被覆された基質は、自身の上に折り畳まれて二重層ポリマー薬物投与剤型を与える。例えばGABA類似体のプロドラッグは、ポリマー（例えば、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネート）上に被覆され、被覆ポリマーはそれ自身の上に折り畳まれて二重積層投与剤型を与える。実際は、生物腐食性投与剤型は制御された速度で腐食して、持続放出期間にわたってプロドラッグを放出する。代表的な生体分解性ポリマーには、生体分解性ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセチル）、ポリ（無水物）、生体分解性ポリ（ジヒドロピラン）、およびポリ（ジオキシノン）があり、これらは当該分野で公知である（Rosoff, 「薬物の制御放出（Controlled Release of Drugs）」、第2章、53-95頁（1989）；Hellerら、米国特許第3,811,444号；Michaels, 米国特許第3,962,414号；Capozza，米国特許第4,066,747号；Schmitt, 米国特許第4,070,347号；Choiら、米国特許第4,079,038号；Choiら、米国特許第4,093,709号）。
別の実施態様において投与剤型は、ポリマーに充填されたプロドラッグを含み、これは、ポリマーを介して、または孔を介して、またはポリマーマトリックスの破裂により、拡散によりプロドラッグを放出する。薬物送達ポリマー投与剤型は、ポリマー中またはその上に10mg〜2500mgの濃度が均一に含有される。この投与剤型は、投与の最初に少なくとも1つの暴露表面を含む。非暴露表面（存在する場合）は、プロドラッグの通過が不透過性の医薬的に許容される物質で被覆される。この投与剤型は、当該分野で公知の方法により製造される。投与剤型の提供の例は、医薬的に許容される担体（例えばポリエチレングリコール）を既知用量のプロドラッグと高温（例えば37℃）で混合し、これを架橋剤を有するシラスチックの医学等級のエラストマー（例えばオクタン酸塩）に加え、次に鋳型で成形する。この工程は各随時の連続層について繰り返される。投与剤型を得るために、この系を約1時間硬化させる。この投与剤型を製造するための代表的なポリマーは、オレフィン、およびビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、およびシリコーンポリマー（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ポリビニル、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギン酸、ポリアミド、およびポリシリコーン）からなる群から選択されるメンバーを含む。これらのポリマーおよびその製造法は当該分野で記載されている（Colemanら、Polymers 1990, 31, 1187-1231；Roerdinkら、Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10；Leongら、Add. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233；Roffら、「一般的ポリマーのハンドブック（Handbook of Common Polymers）1971」、シーアールシー・プレス（CRC Press）；Chienら、米国特許第3,992,518号）。
別の実施態様において投与剤型は、複数の小さい丸剤を含む。小さい除放性丸剤は、最大24時間の延長期間にわたって持続放出プロドラッグ送達プロフィールを達成するために、種々の時間用量を提供する多くの個々の用量を提供する。マトリックスは、多糖、寒天、アガロース、天然ゴム、アルカリアルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムを含む）、カラゲニン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ（Hypnea）、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、および親水性コロイドからなる群から選択される親水性ポリマーを含む。親水性マトリックスは、複数の4〜50個の小さい丸剤を含み、各小さい丸剤は、10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mgなどの用量集団を含む。小さい丸剤は、0.001mm〜10mmの厚さの速度制御壁を含み、プロドラッグの除放性を与える。代表的な壁形成物質は、グリセリルトリステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジパルミテート、グリセリルラウレエート、グリセリルジデセノエート、およびグリセリルトリデノエートからなる群から選択されるトリグリセリルエステルを含む。他の壁形成物質は、酢酸ポリビニル、フタル酸塩、メチルセルロースフタル酸塩、および微多孔オレフィンを含む。小さい丸剤を製造する方法は、Urquhartらの米国特許第4,434,153号；Urquhartらの米国特許第4,721,613号；Theeuwesの米国特許第4,853,229号；Barryの米国特許第2,996,431号；Nevilleの米国特許第3,139,383号；Mehtaの米国特許第4,752,470号に開示されている。
別の実施態様において投与剤型は浸透圧投与剤型を含み、これは、プロドラッグを含む治療組成物を囲む半透性の壁を含む。患者での使用において、均一な組成物を含む浸透圧投与剤型は、半透性壁を介する濃度勾配に応答して、半透性壁を介して液体を投与剤型中に吸収する。この投与剤型の治療組成物は浸透圧の差を生じ、これが治療組成物を投与剤型の出口から最大24時間（または、ある場合には最大30時間）の長時間にわたって投与されるようにして、制御プロドラッグ放出および持続プロドラッグ放出を与える。これらの送達様式は、即時型放出製剤のとがったプロフィールとは異なり、基本的にゼロ次の送達プロフィールを与える。
別の実施態様において投与剤型は、コンパートメントの周りの壁を含む別の浸透圧投与剤型を含み、この壁は、液体の通過には透過性であり組成物中に存在するプロドラッグの通過には実質的に不透過性である半透性ポリマー組成物、コンパートメント中のプロドラッグ含有層組成物、投与剤型からプロドラッグ組成物を押し出すためにサイズを膨張させるために液体を吸収するための浸透圧調製物を含む組成物中のヒドロゲル押出し層組成物、およびプロドラッグ組成物を放出するための壁中の少なくとも1つの通路を含む。この方法は、半透性の壁の透過性により決定される液体吸収速度と半透性壁を介する浸透圧で半透性壁を介して液体を吸収して押出し層を膨張させ、こうして投与剤型から出口通路を介して長時間（最大24時間または30時間）にわたってプロドラッグを送達する。ヒドロゲル層組成物は10mg〜1000mgのヒドロゲル、例えば1,000,000重量平均分子量のポリエチレンオキシド、2,000,000分子量のポリエチレンオキシド、4,000,000分子量のポリエチレンオキシド、5,000,000分子量のポリエチレンオキシド、7,000,000分子量のポリエチレンオキシド、および1,000,000〜8,000,000重量平均分子量のポリエチレンオキシドからなる群から選択される1,000,000〜8,000,000重量平均分子量のポリアルキレンオキシド；または10mg〜1000mgの10,000〜6,000,000重量平均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウム）を含む。ヒドロゲル膨張層は、本製造で0.0mg〜350mg；本製造で0.1mg〜250mgの7,500〜4,500,000重量平均分子量のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、またはヒドロキシペンチルセルロース）；塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、ショ糖、グルコース、およびソルビトールからなる群から選択される1mg〜50mgのオスマゲント（osmagent）；0〜5mgの着色剤、例えば酸化第二鉄；本製造で0mg〜30mg、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群から選択される、9,000〜225,000数平均分子量の0.1mg〜30mgのヒドロキシプロピルアルキルセルロース；アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、プロピル-ヒドロキシ安息香酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンE、レシチン、およびエタノールアミンからなる群から選択される、0.00〜1.5mgの抗酸化剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、または芳香族酸の塩と脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸との混合物からなる群から選択される、0.0mg〜7mgの滑沢剤を含む。
浸透圧投与剤型では、半透性壁は、液体の通過には透過性でありプロドラッグの通過には不透過性である組成物を含む。壁は非毒性であり、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、およびセルローストリアセテートからなる群から選択されるポリマーを含む。壁は、75重量％〜100重量％のセルロース性壁形成ポリマーを含むか；または壁は、0.01重量％〜80重量％のポリエチレングリコール、または1重量％〜25重量％のヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）からなる群から選択されるセルロースエーテルを含む。壁を含むすべての成分の総重量％は100重量％に等しい。内部コンパートメントは、プロドラッグ含有組成物を単独で、または膨張可能なヒドロゲル組成物が積層した構成で含む。コンパートメント中の膨張可能なヒドロゲル組成物は、半透性壁を介して液体を吸収して、ヒドロゲルを膨張させコンパートメント中のスペースを占めるようにすることにより大きさが増加し、こうして薬物組成物が投与剤型から押し出される。患者へのプロドラッグの経時的放出のために投与剤型が作用中に、治療層と膨張層が一緒に作用する。投与剤型は、投与剤型の外部と内部コンパートメントとを連結する通路を壁中に含む。浸透圧粉末投与剤型を作成して、最大約24時間にわたってゼロ次放出速度で、患者に投与剤型からプロドラッグを送達することができる。
本明細書において用語「通路」は、投与剤型のコンパートメントからのプロドラッグの計量放出に適した手段および方法を意味する。出口手段は、少なくとも1つの通路（オリフィス、穴、開口部、孔、多孔性要素、中空繊維、毛細管、チャネル、多孔性上塗層、またはプロドラッグの浸透圧制御放出を提供する多孔性要素を含む）を含む。通路は、少なくとも1つの制御放出的大きさの通路を与えるように、使用する液体環境で壁を腐食するかまたは壁から浸出される物質を含む。1つまたは複数の通路を形成するのに適した代表的物質は、壁中に浸出性ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸ポリマー、ゼラチン性繊維、ポリ（ビニルアルコール）、浸出可能な多糖、塩、およびオキシドを含む。1つまたは複数の孔通路は、浸出可能な化合物（例えばソルビトール）を壁から浸出することにより形成することができる。通路は、投与剤型からのプロドラッグの計量放出のための、制御放出的大きさ、例えば丸、三角、四角、楕円を有する。投与剤型は、壁の1つの表面または2つ以上の表面で、離れた位置に1つ以上の通路を有するように構築される。用語「液体環境」は、ヒト患者（消化管を含む）の水性または生物学的液体を示す。通路と通路を形成するための装置は、Theeuwesら、米国特許第3,845,770号；Theeuwesら、米国特許第3,916,899号；Saundersら、米国特許第4,063,064号；Theeuwesら、米国特許第4,088,864号、およびAyerら、米国特許第4,816,263号に開示されている。浸出により形成される通路は、Ayerら、米国特許4,200,098号とAyerら、米国特許4,285,987号に開示されている。
投与頻度を低減させ、患者への便利さを強化し、患者のコンプライアンスを上昇させるために、持続放出経口投与剤型（持続放出投与剤型の具体的な型に無関係に）は好ましくは、少なくとも約6時間にわたって、少なくとも約8時間にわたって、少なくとも約12時間にわたって、患者血液中のGABA類似体の治療濃度を提供する。しかし、あるRLS患者は、睡眠中に治療濃度のGABA類似体を必要とするのみであり、かかる患者には、就寝の少し前に服用し、患者が睡眠中（例えば約7〜10時間）にGABA類似体の治療濃度を与える持続放出経口投与剤型が適しているかも知れない。例えば、持続放出投与剤型は、0〜2時間で0〜30％のプロドラッグ、2〜12時間でプロドラッグの20〜50％、3〜20時間でプロドラッグの50〜85％、および5〜18時間でプロドラッグの75％を放出する。持続放出経口投与剤型はさらに、患者の経時的な血漿中のGABA類似体の濃度を与え、この曲線は、投与されるGABA類似体のプロドラッグの用量に比例する曲線下の面積（AUC）および最大濃度Cmaxを有する。Cmaxは好ましくは、即時放出経口投与剤型からのプロドラッグの同等用量を投与して得られるCmaxの75％未満、好ましくは60％未満であり、AUCは好ましくは、即時放出経口投与剤型からのプロドラッグの同等用量を投与して得られるAUCと実質的に同じである。
例えば投与剤型は、1日2回、または1日1回投与することができる。
4.8 投与法と用量
RLSの治療または予防のための本方法は、かかる治療または予防の必要な患者へのGABA類似体プロドラッグまたはその医薬組成物の投与を必要とする。化合物および／またはその医薬組成物は好ましくは経口投与される。化合物および／またはその医薬組成物はまた、任意の便利な経路、例えば注入または大量注入、上皮または皮膚粘膜裏層（例えば、口腔粘膜、直腸と小腸粘膜など）を介する吸収により投与される。投与は全身性または局所性である。種々の送達系が公知（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入）であり、化合物および／またはその医薬組成物を投与するのに使用することができる。投与法には、特に限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜内、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入、または局所的（特に耳、鼻、目、または皮膚への）投与がある。好ましくは化合物および／またはその医薬組成物は持続放出投与剤型、さらに好ましくは経口持続放出投与剤型により送達される。
患者のRLSの治療または予防に有効なGABA類似体プロドラッグの量は、症状の具体的な性質に依存し、当該分野で公知の標準的な臨床的方法により決定することができる。さらに最適な投与範囲を確定するのを助けるのにインビトロまたはインビボアッセイを使用してもよい。投与されるプロドラッグの量はもちろん、特に治療される対象、対象の体重、疾患の重症度、投与方法、および担当医師の判断に依存する。
好ましくは投与剤型は、1日に2回以下、さらに好ましくは1日に1回のみ患者に投与されるように改変される。投与は、単独でまたは他の薬物と併用して行われ、RLSの有効な治療または予防に必要な限り継続する。
経口投与用の適当な用量範囲は、特定のGABA類似体の効力に依存するが、一般に1日に体重1kg当たり約0.1mg〜約200mgのGABA類似体、さらに好ましくは1日に体重1kg当たり約1mg〜約100mgである。好ましくはGABA類似体プロドラッグは、ガバペンチンまたはプレガバリンのプロドラッグである。GABA類似体がガバペンチンである時、成人患者のガバペンチンの典型的な1日用量は300mg/日〜3600mg/日であり、ガバペンチンプロドラッグの用量は同等モル量のガバペンチンを与えるように調整される。GABA類似体が1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸である時、プロドラッグの典型的量は、例えば100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg/投与でもよく、1日に最大4回投与される。他のGABA類似体がガバペンチンより強力な場合があり、切断される薬物と任意のプロドラッグ（同等のモルベースで測定される）の両方についてより少量が適している。例えば100mg/日〜600mg/日の範囲のプレガバリンの典型的用量が適している。投与範囲は、当業者に公知の方法により容易に決定される。
4.9 併用療法
ある実施態様において、GABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、異なるGABA類似体プロドラッグでもよい少なくとも1つの他の治療薬と併用することができる。GABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物と治療薬は、付加的に、さらに好ましくは相乗的に作用することができる。ある実施態様においてGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、他の治療薬の投与と同時に投与してもよい。例えばGABA類似体プロドラッグは、ドーパミンアゴニスト（例えばL-ドーパミン、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexole）またはロピニロール（ropinirole））とともに投与してもよい。別の実施態様においてGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、他の治療薬の投与の前、またはその後に投与される。
5. 実施例
RLSを治療するためのGABA類似体プロドラッグの持続放出投与剤型の調製およびその使用法を詳細に説明する以下の例が参照される。本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法に多くの修飾が可能であることは当業者には明らかであろう。
5.1 実施例1：1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の持続放出経口投与剤型の調製
ガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸を含有する持続放出経口浸透圧送達投与剤型が、Ayerらの米国特許第5,707,663号に記載の方法に従って調製される。すなわち660mgの1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸と30gの医薬的に許容されるポリエチレンオキシド（5,000,000分子量）を、流動床造粒機のボールに加えた。マイクロ封入工程はコンピューター化され、サイクルで粉砕される。この工程は、乾燥薬物とポリマー粉末をまず3分間流動化して開始し、混合された顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液でマイクロ封入する。400gの水に11,200分子量の35gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解することにより、ポリマー溶液を調製する。操作条件は以下の通りである：噴霧速度50g／分／ノズル（2つのノズルが使用される）、入り口温度50℃；出口温度37℃、およびプロセス空気流400ft3／分。被覆工程中、15秒間溶液を噴霧する毎にフィルターバッグを10秒間振盪して、非被覆物質を除去する。全部で270gの溶液を適用する。溶液噴霧後、マイクロ封入粉末を造粒機中で乾燥して、水分含量を0.25％とする。次に、乾燥した顆粒を16メッシュのスクリーンに通す。次に、全部で5.3gのステアリン酸マグネシウムを計量し、40メッシュのスクリーンでふるいにかけ、Vブレンダーを使用して2分間顆粒中に混合する。顆粒を、乾燥剤を含む堅く密封したバッグ中で保存する。
次に、浸透圧排出押出し組成物を以下のように調製する：まず、3.7kgの塩化ナトリウム、150gの赤い酸化第二鉄を別々に、クアドロコミル（Quadro comil）を使用して8メッシュスクリーンでふるいにかける。次に、ふるいにかけた成分＋7.6kgの医薬的に許容される等級のポリエチレンオキシド（7,500,000分子量）と250gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（11,200分子量）を、グラット（Glatt）流動床造粒機に入れる。次に、乾燥粉末を空気懸濁し、3分間混合する。結合剤溶液を調製するために、420gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（11,200分子量）を4.85kgの水に溶解し、9.4gのブチル化ヒドロキシトルエンを60gの変性エタノールに溶解する。2つの溶液を合わせ、混合して最終の結合剤溶液を生成する。この工程中追跡した条件は以下の通りである：溶液噴霧速度400g／分（3つのノズルを使用する）；入り口温度45℃；出口温度24℃、およびプロセス空気流1,500ft3／分。造粒工程はコンピューター化され、サイクルで自動化される。各サイクルは1.5分の溶液噴霧と、次に10秒間のバッグ振盪を行って、存在するかも知れない粉末破片を除去する。全部で4.4kgの溶液が噴霧される。溶液噴霧後、造粒粒子を造粒機中で21℃で50分間乾燥させて、水分含量0.3％に到達させる。顆粒を除去し、8メッシュスクリーンでサイズ調整する。次に、16メッシュでふるいにかけた28gのステアリン酸マグネシウムを、8rpmで3分間タンブラーを使用して顆粒に混合する。
次に1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸薬物組成物と押出し組成物とをタブレット成形機を使用して圧縮して、以下のように錠剤型の二重層コアにする：まず、700mgの1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸薬物組成物をパンチに加え、軽く前圧縮し、次に421mgの押出し組成物を加え、1.5トン（3000lbs）の圧力ヘッドで層を圧縮して、接触する積層された構成の0.75"長さの改変カプセルにする。圧縮プロセスは、湿度調節環境中で行う。この工程中の相対湿度は35％RH（相対湿度）またはそれ以下である。圧縮されたコアを、乾燥剤を含む堅く密封したバッグ中で保存する。
次に二重層構成物を半透性壁で被覆する。壁形成組成物は、約40％のアセチルを含有する100％セルロースを含む。ポリマーを100％アセトンに溶解し、4％の固体溶液を作成する。壁形成組成物を90mg／コアの乾燥重量が達成されるまで、錠剤コーター中で26g/分で二重層コアに噴霧する。次に、10ミル（0.254mm）の出口通路をドリルで機械的に半透性壁に穿孔して、薬物層と投与システムの外側とを連結する。まず50℃で30％の相対湿度で120時間乾燥して残存溶媒を除去し、次に系を50℃で2時間乾燥して過剰の水分を除去する。この工程で製造される薬物投与剤型は、約90重量％の1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、4重量％の分子量11,200のヒドロキシプロピルメチルセルロース、4重量％の分子量5,000,000のポリエチレンオキシ日、および1重量％のステアリン酸マグネシウムを薬物層中に含む。押出し組成物は、63.7重量％の分子量7,500,000のポリエチレンオキシド、30重量％の塩化ナトリウム、5重量％の分子量11,200のヒドロキシプロピルメチルセルロース、1重量％の赤い酸化第二鉄、0.25重量％のステアリン酸マグネシウム、および0.075重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む。壁は、約40％のアセチルを含有する100重量％の酢酸セルロースを含む。投与剤型は1つの通路（10ミル（0.254mm））を有し、これは1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸放出速度が＞20mg／時間であり、薬物放出の半減期が人工的胃液中で＞8時間である。
5.2 実施例2：不穏下肢症候群の治療のための1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の投与
プラセボ比較クロスオーバー臨床治験を行って、不穏下肢症候群の患者の感覚および運動症状に対するプロドラッグ1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の作用を評価する（Garcia-Borregueroら、Neurology 2002, 11：2, 1573-79）。簡単に説明すると、20人のRLS患者（突発性または続発性）をランダム化し、プロドラッグまたはプラセボにより6週間治療する。700mgのプロドラッグを含有する浸透圧持続放出カプセル剤（持続放出カプセルの調製は上記セクション5.1を参照）としてプロドラッグを調製し、毎日2カプセルを投与する（2800mg／日、約1400mgのガバペンチン同等物／日に等しい）。1週間のウォッシュアウト後、患者をクロスオーバーして、もう1つの治療を6週間行う。RLS評価スケール（RLS Rating Scale）、臨床的全体的印象（Clinical Global Impression of Change）、疼痛アナログスケール、およびピッツバーグ睡眠の質指数（Pittsburg Sleep Quality Index）により、患者をベースラインと予定の間隔で評価する。さらに薬物治療の前および後に夜通しの多極睡眠測定を行う（Foldvary-Schaeferら、Eilepsia 2002（43：12）1493-1497）。プラセボと比較するとすべての評価スケールでプロドラッグの陽性結果は症状の低下に相関している。
5.3 実施例3：不穏下肢症候群の治療のための1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の投与
約40人の不穏下肢症候群（RLS）患者でガバペンチンプロドラッグ1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸をプラセボと比較するランダム化二重盲検プラセボ比較クロスオーバー試験を開始して、RLS症状の低下と睡眠の質の改善について、プロドラッグの安全性とプロドラッグの効力とを評価する。本出願の出願日現在、試験は継続中であり試験の結果はまだ出ていない。患者は、(1)国際RLS研究グループ評価スケール（International RLS Study Group Rating Scale）を使用するRLSの診断、(2)RLSについて以前医学的治療を受けていないこと、および(3)前の月に少なくとも15間夜中にRLS症状を示すこと、に基づいて選択した。選択された患者をランダム化して、プロドラッグまたはプラセボを14日間の治療で服用し、次に7日間のウォッシュアウト期間を経て、クロスオーバーしてもう1つの治療（プロドラッグまたはプラセボ）をさらに14日間受けた。プロドラッグ含有およびプラセボ投与物は、それぞれ1300mg錠剤であった。プロドラッグ錠剤は600mgのプロドラッグと700mgの種々の希釈剤、錠剤化滑沢剤、および界面活性剤を含有した。プラセボ錠剤も1300mgの重さであり、プロドラッグを含まず、対応する高用量の希釈剤、滑沢剤、および界面活性剤を含有した。投与は以下の通りであった。患者は、600mg用量のプロドラッグを夕方服用して開始し、最大1800mgまで投与した。すべての患者は、試験のプラセボと薬物部分に対して比較のためのベースラインレベルを設定するために、治療を開始する前にそのRLS症状の重症度と睡眠の質の評価を行った。RLS症状は、国際RLS研究グループ評価スケール（International RLS Study Group Rating Scale）、10の質問を有するアンケート（それぞれゼロ〜4までの重症度評価）を使用して評価し、従って全部で0〜40のスコアの範囲であり、0〜15は弱いRLS症状、16〜25は中程度のRLS症状、26〜40は重症のRLS症状と見なした。患者の睡眠の質は、各患者をアンケートに答えさせ、睡眠中の各患者をビデオテープに録画し、次に技師がそのビデオテープを見て、周期的下肢運動の回数を計測した。
本開示の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対して多くの変更が可能であることを当業者は理解するであろう。すなわち本実施態様は、例示であって決して限定的ではなく、本明細書に記載の詳細な事項により本発明は限定されるものではなく、請求項の範囲と同等物内で改変される。
本明細書で引用されたすべての刊行物と特許は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

  1. GABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療的有効量を、治療または予防の必要な患者に投与することを含んでなる、患者の不穏下肢症候群を治療または予防する方法。
  2. GABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者の投与することを含んでなる、不穏下肢症候群を有する患者の睡眠を改善する方法。
  3. GABA類似体はガバペンチンまたはプレガバリンである、請求項1または2の方法。
  4. GABA類似体のプロドラッグは、約10mg〜約5000mg／日の量で投与される、請求項3の方法。
  5. 不穏下肢症候群は突発性である、請求項1または2の方法。
  6. 不穏下肢症候群は医学的症状に続発性である、請求項1または2の方法。
  7. 医学的症状は鉄欠乏症である、請求項6の方法。
  8. 医学的症状は透析を必要とする、請求項6の方法。
  9. 患者は目が覚めていて非活動性の時、不穏下肢症候群の症状を示す、請求項1または2の方法。
  10. 患者は眠っている時、不穏下肢症候群の症状を示す、請求項1または2の方法。
  11. プロドラッグは、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内点滴、体腔内、膀胱内点滴、眼内、動脈内、病変内、または粘膜への適用により投与される、請求項1または2の方法。
  12. プロドラッグは経口投与される、請求項1または2の方法。
  13. 持続放出経口投与剤型でプロドラッグを投与することを含む、請求項1または2の方法。
  14. 投与剤型は、少なくとも約6時間、患者の血漿中のGABA類似体の治療濃度を提供する、請求項13の方法。
  15. 投与剤型は、浸透圧投与剤型、プロドラッグ放出ポリマー、プロドラッグ放出脂質、プロドラッグ放出蝋、小さい除放性丸剤、またはプロドラッグ放出ビーズを含む、請求項13の方法。
  16. GABA類似体のプロドラッグは式(I)：
    Figure 2007511464
     の構造、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を有する請求項1または請求項2の方法
    （式中、
    nは、0または1であり；
    Yは、OまたはSであり；
    R16は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
    R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または、場合によりR2とR16は、これらが結合している原子とともにシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
    R3とR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
    R4とR5は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択されるか、または、場合によりR4とR5は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または架橋シクロアルキル環を形成し；
    R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    R13とR14は、それぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、場合によりR13とR14は、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
    R25は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）。
  17. GABA類似体のプロドラッグは式(II)と(III)の構造を有する請求項16の方法：
    Figure 2007511464
     （式中、R7は水素である）。
  18. nは0である、請求項17の方法。
  19. nは1であり、R2は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、および-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2からなる群から選択される、請求項17の方法。
  20. R25は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびsec-ブチルからなる群から選択され、R13はメチルであり、R14は水素である、請求項18の方法。
  21. R25はイソプロピルであり、R13はメチルであり、R14は水素である、請求項20の方法。
  22. GABA類似体のプロドラッグは、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸である、請求項1または2の方法。
  23. GABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療的有効量と、医薬的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を、治療または予防の必要な患者に投与することを含んでなる、患者の不穏下肢症候群を治療または予防する方法。
  24. GABA類似体のプロドラッグは、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸である、請求項23の方法。
  25. GGABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療的有効量と、医薬的に許容されるビヒクルとを含む、不穏下肢症候群に罹った患者を治療するための医薬組成物。
  26. GABA類似体のプロドラッグは、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸である、請求項25の医薬組成物。
  27. GGABA類似体のプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療的有効量と、医薬的に許容されるビヒクルとを含む、不穏下肢症候群の危険性のある患者の不穏下肢症候群を予防するのに適した医薬組成物。
  28. GABA類似体のプロドラッグは、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸である、請求項27の医薬組成物。
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