PL144346B1 - Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide - Google Patents
Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- PL144346B1 PL144346B1 PL1985253374A PL25337485A PL144346B1 PL 144346 B1 PL144346 B1 PL 144346B1 PL 1985253374 A PL1985253374 A PL 1985253374A PL 25337485 A PL25337485 A PL 25337485A PL 144346 B1 PL144346 B1 PL 144346B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- keto
- radical
- animals
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N Levetiracetam acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HYSOPXHRAHXSFM-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CC=CC=C1 HYSOPXHRAHXSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zwiazku, /S/-ol -etylo-2-keto- -1-pirolidynoacetamldu, o dzialaniu terapeutycznym.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 309 692, opisano ^ -etylo-2-keto-1-pirolidyno- acetamid /o temperaturze topnienia 122°C/ i zaznaczono, ze substancje tego typu nadaja sie do stosowania w lecznictwie, zwlaszcza w leczeniu zaburzen ruchu, hiperkinezy, nadcisnienia i epilepsji. Stwierdzono tam równi ez,v ze omawiane zwiazki moga znalezc zastosowanie w lecze¬ niu zaburzen pamieci w warunkach normalnych lub patologicznych.Wiadomo ponadto, ze °t -etylo-2-keto-1-plrolidynoacetamld posiada dzialanie ochronne przy zaburzeniach centralnego ukladu nerwowego, wywolanych niedotlenieniem, niedokrwieniem mózgowym, itp. /Pharmazie, 37/11, 753-765 /1982/.Kontynuujac prace badawcze w tym zakresie, otrzymano i wydzielono enancjomer lewo- skretny ^ -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamidu oraz stwierdzono, ze zwiazek ten rózni sie w sposób zupelnie nieoczekiwany od znanej formy racemicznej okolo dziesieciokrotnie wyzsza aktywnoscia ochronna w odniesieniu do' niedotlenienia /anty-niedotlenienie/ oraz okolo czterokrotnie wyzsza aktywnoscia ochronna w odniesieniu do niedokrwienia mózgowego /anty- niedokrwienie/.Dzieki tym nieoczekiwanym wlasnosciom enancjomer lewoskretny °£-etylo-2-keto-1-pi- rolidynoacetamidu nadaje sie lepiej do leczenia i ochrony przed zaburzeniami typu nie¬ dotlenienia 1 niedokrwienia centralnego ukladu nerwowego. Powazny wklad zjawiska niedotle¬ nienia w niektórych patologiach centralnego ukladu nerwowego pozwala przewidziec dzialanie lecznicze tego produktu w odniesieniu do skutków urazów naczyn mózgowych i urazów czaszki, nastepstw procesu starzenia lub niewydolnosci krazeniowej centralnego ukladu nerwowego be-2 144 346 dacej wynikiem niedokrwienia mózgu lub niedotlenienia zdarzajacego sie na przyklad podczas rodzenia. W szerszym znaczeniu, zastosowanie zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku mozna odniesc takze do leczenia chorób typu niedotlenienia innych organów lub tkanek, a mianowicie serca i nerek.Z tego wzgledu wynalazek dotyczy enancjomeru lewoskretnego °^ -etylo-2-keto-1-piro- lidynoacetamidu posiadajacego konfiguracje absolutna S, calkowicie wolnego od enancjomeru prawoskretnego majacego konfiguracje absolutna R./S/-o£ -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamid nie moze byc otrzymany bezposrednio z for¬ my racemicznej przez rozdzielenie dwóch enancjomerów.Sposobem wedlug wynalazku /S/-U, -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamid wytwarza sie przez reakcje kwasu /S/- *& -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego z /1/ chlorowcorarówczanem alkilu o wzorze HalCOOZ, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Z rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, oraz /2/ z amoniakiem.Jako chlorowcomrówczan alkilu stosuje sie korzystnie chloromrówczan etylu. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w dichlorometanie, w temperaturze -10 : -60°C.Stosowany w tej reakcji kwas /S/- JL -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowy moze byc otrzymany z kwasu /+/- -^ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego racemicznego, przez rozdziele¬ nie chemiczne znanymi metodami, na przyklad przez utworzenie soli tego kwasu z zasada optycznie czynna i przez oddzielenie utworzonej soli kwasu /S/-* nooctowego droga kolejnych krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad benzenu.Jako przyklady zasad optycznie czynnych stosowanych do tego celu mozna przytoczyc alkaloidy takie jak brucyne, chinine, strychnine, chinidyne, cynchonidyne oraz aminy takie jakcf -metylo-benzyloamine i dehydroabietyloamine /patrz S.H. Wilen i in,. Tetrahedron, 33, 2725-2736 /1977//. Szczególnie korzystne rezultaty uzyskuje sie przy stosowaniu^ -metylo- benzyloaminy i dehydroabietyloaminy.Stosowany jako surowiec kwas /±/- -^ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowy raceraiczny moze byc otrzymany przez zmydlenie odpowiednich estrów alkilowych, których synteze opi¬ sano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 309 692.Badania farmakologiczne. oi -Etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamid racemiczny /produkt A/ oraz /S/--^ -etylo- -2-keto-1-pirolidynoacetamid otrzymany sposobem wedlug wynalazku /produkt B/ poddano bada¬ niom farmakologicznym.I. Ochrona przed niedotlenieniem /myszy/ a. Zasada testu /C. Giurgea, P. Kouravieff-Lesuisse, Proc. Ith Intern. Congr. od the Coli. Intern. Neuro-psych.-Pergaroon Press, Oxford and New York, 1978, str. 1623-1631/.Zasada testu polega na pomiarze mozliwosci przezycia organizmu poddanego atmosfe¬ rze stopniowo zubozanej w tlen. Ze wzgledu na szczególna wrazliwosc ukladu nerwowego na ten - rodzaj dzialania, rezultaty uzyskane w omawianym tescie moga byc interpretowane jako miara odpornosci ukladu nerwowego. Produkty podwyzszajace odpornosc zwierzat nadaja sie w zwiazku z tym do leczenia i zabezpieczania przed zaburzeniami typu niedotlenienia centralnego ukladu nerwowego • b. Metoda. Aparat skladal sie ze szczelnej i przezroczystej komory o wysokosci 37 cmt glebokosci 39 cm i szerokosci 97 cm. Komora miala pojemnosc 140 1 i saopatrzona byla w 60 przezroczystych przegród o wymiarach 6 x 10 x 10 cm, pozwalajacych na umieszczenie oddziel¬ nie 60 myszy. Wentylator zapewnial mieszanie atmosfery cyrkulujacej pomiedzy przegrodami poprzez kratowane dno. Komora wyposazona byla w urzadzenie do doprowadzania azotu o stalym natezeniu przeplywu oraz w otwór laczacy ja z powietrzem otoczenia. Badaniom poddano samce myszy /szczep NMRI/ o wadze 20-22 g. Kyszy te utrzymywano na czczo w przeddzien testu.Doswiadczenie prowadzono nastepnego dnia, równoczesnie na trzech grupach po 20 myszy. Grupa kontrolna otrzymywala wode /25 ml/kg/ droga doustna, zas pozostale grupy otrzymywaly równiez droga doustna badany produkt. Po 25 minutach po podaniu zwierzeta rozprowadzono na chybil144346 3 trafil do przegród, w taki sposób^by zadna z trzech grup zwierzat nie byla umieszczona w preferencyjnej czesci komory. Po 30 minutach po podaniu komore zamknieto i dopuszczano do niej azot o stalym natezeniu przeplywu /7,750 1 azotu technicznego na minute/, w ciagu 37 minut; atmosfera zawierala wówczas 3,7$ tlenu, Komora pozostala zamknieta do momentu krytycznego, gdy zaobserwowano nie wiecej niz 3 zywe myszy wsród 20 zwierzat kontrolnych.W tym momencie klatke otwarto i doprowadzono powietrze otoczenia. W kilka chwil pózniej liczono zywe zwierzeta w kazdej grupie.Dla kazdej dawki badanego produktu doswiadczenia powtarzano raz lub dwa razy, a re¬ zultaty sumowano dla uzyskania minimum 40 /lub 60/ zwierzat traktowanych na jedna dawke 1 40 /lub 60/ odpowiednich zwierzat kontrolnych. Dla kazdej dawki badanego produktu po¬ równywano liczbe zywych zwierzat wsród potraktowanych produktem z liczba zywych zwierzat wsród zwierzat kontrolnych. Róznica pomiedzy tymi liczbami wyrazala aktywnosc ochronna produktu przed niedotlenieniem wywolanym pozbawieniem tlenu. Znaczenie statystyczne /P/ tej róznicy oceniano testem Fischer-Yates%a. c. Rezultaty. W tablicy 1 przedstawiono rezultaty uzyskane dla rosnacych dawek produktów A i B.Tablica 1 Produkt badany i A ! i B Dawka per os w mmol/kg 0,032 0,1 0,16 0,32 0,016 0,032 0,1 0,16 0,32 Liczba zwierzat które przezyly kontrolne 12/60 8/60 12/60 10/60 5/40 8/40 6/40 6/40 5/40 traktowane 16/60 8/60 12/60 30/60 11/40 17/40 19/40 19/40 17/40 p I [ NS 1 NS NS * <0f0Cl NS <0f6 <0,005 <0,005 <0,01 NS - róznica nieznaczaca d. Wnioski. W tescie tym enancjomer lewoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku /produkt B/ zwieksza przezycie zwierzat pozbawionych tlenu poczawszy od dawki 0,032 mmola/kg.Racemat /produkt A/ wywiera podobne dzialanie dopiero od dawki 0,32 mmola/kg /pierwsza dawka skuteczna/, jest wiec okolo dziesieciokrotnie mniej aktywny niz enancjomer lewoskretny.II. Ochrona przed niedokrwieniem mózgowym /szczury/. a. Zasada testu /C. Giurgea. P. Kouravieff-Lesuisse, loc. cit. pod la/.Kontrole elektroencefalograficzne wykazaly, ze podwiazanie dwóch szyjnych wspólnych tetnic u szczura powoduje prawdziwe niedokrwienie mózgowe: krzywa elektroencefalogramu splaszcza sie, a nawet staje sie izoelektryczna /cisza elektryczna/. b. Metoda. Szczury rasy Wistar, samce o wadze 250-350 g uspiono pentabarbi talem podanym droga dootrzewnowa w dawce 50 mg/kg /0,5 ml/100 g/. Natychmiast po uspieniu pod¬ dano zwierzetom, droga dootrzewnowa, w dawce 0,5 ml/100 g badany produkt rozpuszczony w Izotonicznym roztworze chlorku sodu /zwierzeta traktowane/ lub wylacznie izotoniczny roz¬ twór chlorku sodu lub placebo /zwierzeta kontrolne/. Po okolo 20 minutach obnazano dwie wspólne tetnice szyjne 1 po dalszych 10 minutach podwiazano je równoczesnie. Zabieg ten pro¬ wadzono równoczesnie na zwierzetach kontrolnych i traktowanych. Po godzinie od podania badanego produktu lub placebo podano ponownie droga dootrzewnowa, w tej samej dawce, badz badany produkt /zwierzetom traktowanym/ lub placebo /zwierzetom kontrolnym/. Po 5 godzinach4 144 346 od pierwszego podania wstrzyknieto po raz trzeci dawke badanego produktu /zwierzetom trakto¬ wanym zywym/ badz placebo /zwierzetom kontrolnym zywym/. Po 24 godzinach od pierwszego po¬ dania sprawdzano, u wszystkich zwierzat uspionych pentobarbitalem, skutecznosc podwiazania przez odciecie tetnic szyjnych ponizej podwiazania. Notowano liczbe zywych zwierzat zarówno wsród traktowanych jak i kontrolnych. Dla kazdej dawki badanego produktu porównywano liczbe zywych zwierzat wsród traktowanych produktem, z liczba zywych zwierzat wsród kontroli.Róznica wyrazala aktywnosc ochronna produktu w stosunku do smiertelnosci wywolanej jednoczes¬ nym podwiazaniem dwóch tetnic szyjnych. Znaczenie statystyczne /P/ tej róznicy oceniano testem Brandta-Snedecora. c. Rezultaty, W tablicy 2 ponizej zamieszczono rezultaty uzyskane dla rosnacych dawek produktów A i B.Tablica 2 Produkt badany A B Dawka ip w mmol/kg 0,32 0,64 0,1 0,16 0,32 Liczba zwierzat, kontrolne 6/29 11/30 9/29 6/29 8/30 które przezyly traktowane 8/29 21/30 14/29 H/30 19/29 P NS 0,01 NS 0,05 0,01 d. Wnioski. Jak wynika z tablicy 2, racemat /produkt A/ wykazywal aktywnosc, dopiero od dawki 0,64 mmola/kg. Natomiast enancjomer lewoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku /produkt B/ chronil zwierzeta przed smiertelnoscia wywolana równoczesnym podwiazaniem dwóch tetnic szyjnych poczawszy od dawki 0,16 mmola/kg, jest wiec okolo czterokrotnie aktywniejszy niz racemat.III. Toksycznosc. W tablicy 3 ponizej podano dla produktów A i BwartosciID5Q droga dozylna w mg/kg, oznaczone dla samców myszy i szczurów.Tablica 3 Produkt badany I A B LD50 w mg/kg I mysz 1790 1081 i szczur 1500 1 1038 Okazalo sie, ze enancjomer lewoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku /produkt B/ jest - podobnie jak racemat /produkt A/ - bardzo slabo toksyczny i ze dawka toksyczna jest znacznie wyzsza od dawki skutecznej.Zwiazek ten moze byc podawany droga doustna w postaci kompozycji stalych lub cieklych, na przyklad tabletek, kapsulek, drazetek, kapsulek zelatynowych, roztworów lub syropów lub droga pozajelitowa w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji.Formy farmaceutyczne takie jak roztwory lub tabletki sporzadza sie znanymi metodami stosowanymi w farmacji. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku miesza sie ze stalym lub cieklym nosnikiem, nietoksycznym i farmaceutycznie dopuszczalnym, ewentualnie ze srodkiem dyspergujacym, srodkiem zwilzajacym oraz - w razie potrzeby - z barwnikiem, srodkami dosladzajacymi, itp.Jako stale wypelniacze farmaceutyczne do wytwarzania tabletek lub kapsulek mozna stosowac na przyklad skrobie, talk, weglan wapnia, laktoze, cukroze, stearynian magnezu itp.144 346 5 Zawartosc produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych noze wahac sie w bardzo szerokich granicach, w zaleznosci od sposobu podawania i stanu pacjenta. Dzienna dawka substancji aktywnej dla ludzi moze wynosic 250 mg - 3 g.Ponizszy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku. W przykladzie tym czystosc optyczna produktu sprawdzano przez okreslenie kalorymetryczne entalpii rózniczkowych /C. Fouauey, J. Jacaues, Tetrahedron, 23, 4009-19 /1967//.Przyklad, a/ Wytwarzanie soli /R/-oC -metylo-benzyloaminowej kwasu /S/-^ -ety- lo-2-keto-1-pirolidynooctowego.W reaktorze o pojemnosci 50 1 sporzadzono zawiesine 3,7 kg /50,8 moli/ kwasu /^-n! etylo-2-keto-1-pirolidynooctcwego racemicznego w 21,5 ml bezwodnego benzenu. Do zawiesiny tej dodano stopniowo roztwór zawierajacy 3,08 kg /25,45 moli/ /R/-/+/- ot -metylobenzylo- aminyi 2,575 kg /25,49 moli/ trietyloaminy w 2,4 1 bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano nastepnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do calkowitego rozpusz¬ czenia, po czym oziebiono i pozostawiono do krystalizacji na kilka godzin. Otrzymano 5,73 kg soli /R/-^ -metylobenzyloaminowej kwasu /S/- oL -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego.Temperatura topnienia 148-151°C. Wydajnosc 77,1$.Sól te oczyszczano przez ogrzewanie z 48,3 1 benzenu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Otrzymano 5,040 kg produktu. Temperatura topnienia 152- 153,5°C Wydajnosc 67,85#. b/ Wytwarzanie kwasu /S/-°6 -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego. W 9 1 wody roz¬ puszczono 5,04 kg soli otrzymanej w a/. Do roztworu dodano powoli 710 g 30£ roztworu wodo* rotlenku sodu, w temperaturze ponizej 25°C, do uzyskania pH 12,6. Roztwór mieszano Jeszcze w ciagu 20 minut, po czym uwolniona °L -metylobenzyloamine ekstrahowano wielokrotnie lacznie 18 1 benzenu. Warstwe wodna zakwaszono 3,2 1 6 n roztworu kwasu solnego, do pH 1,1..Wytra¬ cony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Przesacz ekstrahowano wielokrotnie lacznie 50 1 dichlorometanu. Warstwe organleina osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc otrzymana po odparowaniu i osad wydzielony poprzednio rozpuszczono razem na goraco w 11 1 dichlorometanu. Dichlorometan oddestylowano i zastepowano w miare ubywania toluenem, z którego produkt krystalizowal. Roztwór oziebiono do temperatury pokojowej i odsaczono krysztaly. Otrzymano 2,780 kg kwasu /S/- *c -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego# Temperatura topnienia 125,9°C. /* /|° -26,4° /c=1, aceton/. Wydajnosc 94,53*. c/ Wytwarzanie /S/- ^ -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamidu. Sporzadzono zawiesine 34,2 g /0,2 mola/ kwasu /S/- °^ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego w 225 ml dichlorometanu oziebionego do temperatury -30°C. Wkroplono do niej w ciagu 15 minut 24,3 g /0,24 mola/ trietyloaminy. Mieszanine reakcyjna oziebiono nastepnie do temperatury -40°C i dodano w ciagu 12 minut 24,3 g /0,224 mola/ chloromrówczanu etylu. Nastepnie przepuszczano amoniak w ciagu 4,5 godzin. Pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej. Utworzone sole amonowe odsaczono 1 przemyto dichlorometanem. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana stala pozostalosc zawieszono w 55 ml toluenu i mieszano w ciagu 30 minut, po czym przesaczono i przekrystalizowano w 280 ml octanu etylu w obecnosci 9 g sita molekularnego 0,4 nm w proszku. Otrzymano 24,6 g /S/- ¦£ -etylo-2-keto-1-pirolidyno- acetaraidu. Temperatura topnienia 115-118°C. /-C /^ -89,7° /c«1, aceton/. Wydajnosc 72,3^.Analiza dla wzoru CgEj-N^O-: obliczono$ C 56,45 H 8,29 N 16,46 znaleziono$ 56,71 8,22 16,48 Stosowany do tej syntezy kwas /+/- ^ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowy racemiczny otrzymano w sposób nastepujacy: Do kolby o pojemnosci 20 1, zawierajacej 3,65 kg /18,34 moli/ l±f-*^ -etylo-2-keto* -1-pirolidynooctanu etylu, dodano w ciagu 2 godzin, w temperaturze ponizej 60°C, roztwór zawierajacy 788 g /19,7 moli/ wodorotlenku sodu w 4,35 1 wody. Po zakonczeniu wkraplania6 144 346 mieszanine ogrzano do temperatury 80°C i oddestylowano utworzony alkohol, do osiagniecia w kolbie temperatury 100°C. Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury 0°C i dodano w ciagu 2,5 godzin 1,66 1 /19,80 moli/ 12 n roztworu kwasu solnego. Odsaczono osad, prze¬ myto go 2 1 toluenu i przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego* Otrzymano 2,447 kg kwasu /+/- °^ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego racemicznego, o temperaturze topnienia 155-156°C. Wydajnosc 78#.Analiza dla wzoru CgH^NO-^: obliczonofo ' C 56,12 H 7,65 N 8,18 znaleziono # 55,82 8,10 7,97 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania /S/-U -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamidu, znami enny tym, ze kwas /S/-oL -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowy poddaje sie reakcji kolejno z chlorowcomrdwczanem alkilu o wzorze HalCOOZ, w którym Hal oznacza atom chlorowca,a Z oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a nastepnie amoniakiem.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 eg Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412357A GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL253374A1 PL253374A1 (en) | 1986-05-06 |
| PL144346B1 true PL144346B1 (en) | 1988-05-31 |
Family
ID=10560974
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985253374A PL144346B1 (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide |
| PL1985257385A PL147386B1 (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985257385A PL147386B1 (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4696943A (pl) |
| EP (1) | EP0162036B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0629186B2 (pl) |
| KR (1) | KR920003819B1 (pl) |
| CN (1) | CN1015541B (pl) |
| AT (1) | ATE45567T1 (pl) |
| AU (1) | AU574465B2 (pl) |
| BG (2) | BG50156A3 (pl) |
| CA (1) | CA1235129A (pl) |
| CY (2) | CY1567A (pl) |
| DE (3) | DE10075021I1 (pl) |
| DK (1) | DK163501C (pl) |
| ES (2) | ES8608485A1 (pl) |
| FI (1) | FI80673C (pl) |
| GB (1) | GB8412357D0 (pl) |
| GE (1) | GEP20002001B (pl) |
| GR (1) | GR851155B (pl) |
| HK (1) | HK52391A (pl) |
| IE (1) | IE59950B1 (pl) |
| IL (1) | IL75179A (pl) |
| LT (1) | LT2584B (pl) |
| LU (2) | LU90615I2 (pl) |
| LV (1) | LV5233A3 (pl) |
| MY (2) | MY101726A (pl) |
| NL (1) | NL300028I2 (pl) |
| NO (2) | NO164534C (pl) |
| PL (2) | PL144346B1 (pl) |
| PT (1) | PT80460B (pl) |
| SA (1) | SA01210656A (pl) |
| SG (1) | SG80090G (pl) |
| SU (3) | SU1402260A3 (pl) |
| UA (1) | UA6158A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA853635B (pl) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
| US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| EA002379B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
| BR0015974A (pt) | 1999-12-01 | 2002-07-23 | Ucb Sa | Uso de levetiracetam, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica e métodos para tratar um paciente admintstrado com uma quantidade de pelo menos um composto e uma doença e para potenciar seletivamente o efeito terapêutico de um composto |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| ATE397584T1 (de) * | 2000-11-21 | 2008-06-15 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE60138733D1 (de) | 2000-12-28 | 2009-06-25 | Hamilton Pharmaceuticals Inc | Arzneimittel zur behandlung und vermeidung neurogener schmerzen |
| AU2002245486B2 (en) * | 2001-02-23 | 2006-11-16 | Ucb Pharma, S.A. | Treatment of tics, tremors and related disorders |
| DE60229267D1 (de) | 2001-08-10 | 2008-11-20 | Ucb Pharma Sa | Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen |
| DE60218193T2 (de) * | 2001-10-08 | 2007-11-22 | Ucb S.A. | Verwendung von 2-oxo-1-pyrrolidin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von dyskinesia |
| AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
| EP1517893A2 (en) * | 2003-02-03 | 2005-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for producing levetiracetam |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| AU2003217438A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of levetiracetam |
| WO2005023763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
| EP1667967B1 (en) * | 2003-09-24 | 2012-08-01 | UCB Pharma, S.A. | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| ZA200604410B (en) | 2003-12-02 | 2008-09-25 | Ucb Sa | Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses |
| US7531673B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-05-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| CN101111245A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-01-23 | 阿雷姆贝克有限公司 | 左乙拉西坦延长释放制剂 |
| US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
| WO2006088864A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising levetiracetam |
| WO2006090265A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions |
| WO2006095362A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| JP2008534522A (ja) | 2005-03-30 | 2008-08-28 | ジェンファーム インク | 医薬組成物のための複合ステップ製造方法 |
| WO2006103696A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Rubamin Laboratories Limited | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives |
| JP2008542322A (ja) | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体 |
| NZ554157A (en) * | 2005-07-26 | 2010-12-24 | Glaxo Smithkline Trading Services Ltd | Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation |
| US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| JP2009524658A (ja) * | 2006-01-24 | 2009-07-02 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | レベチラセタム製剤、及びそれらの製造方法 |
| US20080014271A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Ucb, S.A. | Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam |
| CN101511786A (zh) * | 2006-07-25 | 2009-08-19 | Zach系统股份公司 | 制备左乙拉西坦的方法 |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| EP1932922A1 (de) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Desitin Arzneimittel GmbH | Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen |
| WO2008077035A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of levetiracetam |
| CN101333180B (zh) * | 2007-06-29 | 2011-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 |
| US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
| WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
| US20090263481A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Atul Vishvanath Patil | Levetiracetam formulations |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| JP5917148B2 (ja) | 2008-10-16 | 2016-05-11 | ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 認知機能を改善するための方法および組成物 |
| EP2179725A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam |
| JP5753785B2 (ja) * | 2008-11-07 | 2015-07-22 | ノバベイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＮｏｖａｂａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 抗菌オキサゾリジノン、ヒダントインおよびイミダゾリジノン組成物 |
| US20100159009A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US20100172979A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-08 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US8785661B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-07-22 | Nektar Therapeutics | Oligome-containing pyrrolidine compounds |
| CN101885696A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法 |
| EP2461808A2 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | UCB Pharma S.A. | Methods for enhancing the cognitive function |
| EP2298290A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Controlled release composition comprising levetiracetam |
| US7939676B2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| BR112012009310B8 (pt) | 2009-10-23 | 2021-05-25 | Ucb Biopharma Sprl | composto derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol, uso dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US9187774B2 (en) | 2010-02-26 | 2015-11-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for the production of L-homoalanine |
| WO2011136751A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Water soluble pharmaceutical composition |
| US9333175B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-05-10 | Mylan Inc. | Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same |
| EP2492354A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) | Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy |
| DK2699581T3 (en) | 2011-04-18 | 2016-01-11 | Ucb Biopharma Sprl | 2-oxo-1-IMIDAZOLIDINYLIMIDAZOTHIADIAZOLDERIVATIVER |
| EP2524910A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | DSM IP Assets B.V. | Process for the resolution of aminobutyramide |
| CN102382027B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-11-13 | 浙江江北药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102617436B (zh) * | 2012-03-20 | 2014-02-12 | 浙江洪波化工有限公司 | 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法 |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
| CN102675181B (zh) * | 2012-06-07 | 2013-11-20 | 北京师宏药物研制中心 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102702063B (zh) * | 2012-06-15 | 2013-09-04 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| WO2014012563A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds for enhancing the cognitive function |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| CN103012190B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-03-18 | 江苏拜克新材料有限公司 | 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 |
| US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| CA2906029C (en) | 2013-03-15 | 2017-09-05 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EA201891617A3 (ru) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение |
| HUE053734T2 (hu) | 2014-01-21 | 2021-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
| CN103910649A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-09 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN104860863B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 左乙拉西坦和含其的药物组合物 |
| US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| US10973783B2 (en) | 2015-12-30 | 2021-04-13 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
| CN106432032B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-07-12 | 苏州天马药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN106591179B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-07-03 | 长兴制药股份有限公司 | 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用 |
| CN110072521B (zh) | 2016-12-16 | 2022-11-29 | 爱杜西亚药品有限公司 | 包含t型钙通道阻断剂的药物组合 |
| CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
| CN107337628B (zh) * | 2017-08-10 | 2022-02-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
| CN110003074A (zh) | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
| TW202114655A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 瑞士商辛鐵堤卡公司 | 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥 |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| JP2024508052A (ja) | 2021-02-26 | 2024-02-21 | シンデシ セラピューティクス ソシエテ アノニム | 認知障害の治療のための化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412357A patent/GB8412357D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-04 BG BG89449/89A patent/BG50156A3/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851155A patent/GR851155B/el unknown
- 1985-05-13 IL IL75179A patent/IL75179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 FI FI851875A patent/FI80673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543124A patent/ES8608485A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 AT AT85870069T patent/ATE45567T1/de active
- 1985-05-14 DE DE2000175021 patent/DE10075021I1/de active Pending
- 1985-05-14 EP EP85870069A patent/EP0162036B1/fr not_active Expired
- 1985-05-14 US US06/733,790 patent/US4696943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 DE DE8585870069T patent/DE3572348D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 ES ES000551428A patent/ES8704893B9/es not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 DE DE2001199005 patent/DE10199005I2/de active Active
- 1985-05-14 IE IE119385A patent/IE59950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PT PT80460A patent/PT80460B/pt unknown
- 1985-05-14 UA UA3968802A patent/UA6158A1/uk unknown
- 1985-05-14 CA CA000481512A patent/CA1235129A/en not_active Expired
- 1985-05-14 SU SU853898053A patent/SU1402260A3/ru active
- 1985-05-14 BG BG70238A patent/BG47497A3/xx unknown
- 1985-05-14 ZA ZA853635A patent/ZA853635B/xx unknown
- 1985-05-14 JP JP60102529A patent/JPH0629186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 PL PL1985253374A patent/PL144346B1/pl unknown
- 1985-05-14 AU AU42530/85A patent/AU574465B2/en not_active Expired
- 1985-05-14 PL PL1985257385A patent/PL147386B1/xx unknown
- 1985-05-14 DK DK212985A patent/DK163501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851933A patent/NO164534C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-05-15 KR KR1019850003322A patent/KR920003819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 CN CN85105301A patent/CN1015541B/zh not_active Expired
- 1985-10-25 SU SU853968802A patent/SU1430392A1/ru active
-
1986
- 1986-08-13 SU SU864027938A patent/SU1428195A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,277 patent/US4837223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-20 MY MYPI87000507A patent/MY101726A/en unknown
- 1987-04-20 MY MYPI87000506A patent/MY101725A/en unknown
-
1989
- 1989-02-16 US US07/311,631 patent/US4943639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG800/90A patent/SG80090G/en unknown
-
1991
- 1991-07-11 HK HK523/91A patent/HK52391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1567A patent/CY1567A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-19 LV LV930379A patent/LV5233A3/xx unknown
- 1993-08-17 LT LTRP873A patent/LT2584B/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 GE GEAP19994979A patent/GEP20002001B/en unknown
-
2000
- 2000-07-31 LU LU90615C patent/LU90615I2/fr unknown
- 2000-11-17 NL NL300028C patent/NL300028I2/nl unknown
- 2000-11-30 LU LU90682C patent/LU90682I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-20 SA SA01210656A patent/SA01210656A/ar unknown
- 2001-05-25 NO NO2001008C patent/NO2001008I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400007C patent/CY2004007I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL144346B1 (en) | Method of obtaining /s/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide | |
| US5554642A (en) | Arylalkyl(thio) amides | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5300507A (en) | New heterocycle-substituted alkylamides | |
| EP0113778B1 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| PL116532B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid | |
| CZ284456B6 (cs) | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje | |
| EP1032556B1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| RU1830063C (ru) | Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | |
| US5786364A (en) | Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy | |
| AU2001280004A1 (en) | Substituted phthalides as anti-convulsive drugs | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0326106B1 (en) | Alkylene diamines | |
| GB2112382A (en) | Ergoline derivatives | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| US4912135A (en) | Amide compounds | |
| CA1282411C (en) | 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds | |
| NZ253881A (en) | N-(1-substituted indolylalkyl)urea and c2-5 alkanoic acid amide derivatives; pharmaceutical compositions | |
| JPS6197284A (ja) | ピリジルフエニルピリダジノン変力剤 | |
| IE921589A1 (en) | Therapeutic agents | |
| US4540814A (en) | 1,4-Dimethoxy naphthalenecarboxamide anticonvulsants |