FI80673C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80673C FI80673C FI851875A FI851875A FI80673C FI 80673 C FI80673 C FI 80673C FI 851875 A FI851875 A FI 851875A FI 851875 A FI851875 A FI 851875A FI 80673 C FI80673 C FI 80673C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alpha
- radical
- ethyl
- oxo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 80673
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktivt (S)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa (S)-al fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Brittiläisessä patentissa 1.309.692 on kuvattu ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (Sp. 122°C). Patentissa on todettu, että tämän tyyppisiä yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi matkustuspahoinvoinnin, hyperkinesian, hypertonian ja epilepsian hoitoon.
Patentissa on lisäksi mainittu, että näitä yhdisteitä voidaan soveltaa muistihäiriöissä normaalissa ja patologisessa tilassa.
Lisäksi tiedetään, että alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniaset-amidilla on suojaava vaikutus hypoksioidsen, aivoiskemian jne. aiheuttamia keskushermostojärjestelmän aggressioita vastaan (Pharmazie, 37/11, (1982), 753 - 765).
Jatkaessamme tämän alan tutkimusta olemme valmistaneet ja eristäneet ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin vasemmalle kääntävän enantiomeerin ja havainneet, että tämä yhdiste on täysin odottamattomalla tavalla erilainen kuin tunnettu raseeminen muoto, sillä (1) sillä on 10 kertaa suurempi suojaava aktiivisuus hypoksiaa vastaan (antihypoksiaa) ja (2) sillä on 4 kertaa suurempi suojaava aktiivisuus iskemiaa vastaan (anti-iskemia).
2 80673 Tämän odottamattoman ominaisuuksien yhdistelmän seurauksena alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin vasemmalle kääntävä enantiomeeri sopii paremmin keskushermostojärjestelmän hypok-sia- ja iskemia-tyyppisten aggressioiden hoitoon ja estämiseen. Hypoksiailmiön tärkeä osuus tietyissä keskushermostojärjestel-män patologisissa tiloissa viittaa siihen, että tällä yhdisteellä on terapeuttinen vaikutus hoidettaessa aivoverisuoni -onnettomuuksien ja kallovammojen seurauksia, vanhenemistapah-tuman seuraustiloja tai keskushermostojärjestelmän verenkiertohäiriöitä, jotka johtuvat aivo-iskemia- tai hypoksia-onnet-tomuuksista, esimerkiksi synnytyksen aikana. Yhdistettä voidaan käyttää myös muiden elinten tai kudosten, kuten sydämen ja munuaisten hypoksiatyyppisissä taudeissa.
Esillä oleva keksintö koskee tapaa valmistaa ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin vasemmalle kääntävää enantiomee-riä, jolla on S-absoluuttinen konfiguraatio, jolloin yhdis-, teessä ei oleellisesti ole oikealle kääntävää enantiomeeriä, jolla on R-absoluuttinen konfiguraatio.
(S)-Alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia ei voida saada suoraan raseemisesta muodosta erottamalla molemmat enantiomee-rit. Se voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: (a) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo saatetaan reagoimaan peräkkäin (1) kaavan HalCOOZ mukaisen alkyyli-halogeeniformaatin kanssa, jossa Hai on halogeeniatorni ja Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali, ja (2) ammoniakin kanssa. Alkyylihalogeeniformaatti on parhaiten etyyliklooriformaatti. Tämä reaktio suoritetaan yleensä dikloorimetaanissa lämpötilassa välillä -10 ja -60oc. Tässä reaktiossa käytetty (S)-alfa-etyyli-2-okso-1-pyrrolidiinietikkahappo voidaan saada raseemisesta (±)-ai faetyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahaposta I! > 80673 erottamalla kemiallisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi muodostamalla tämän hapon suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja eristämällä (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon kanssa muodostettu suola kiteyttämällä peräkkäin sopivasta liuottimesta, (esimerkiksi bentseenistä).
Optisesti aktiivisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä erotuksessa, mainittakoon esimerkkeinä alkaloidit, kuten brusiini, kiniini, strykniini, kinidiini ja kinko-diini ja amiinit, kuten alfa-metyylibentsyyliamiini ja dehydroabietyyliamiini (vrt. S.H. WILEN et ai., Tetrahedron, _33, (1977), 2725-2736). Erityisen hyviä tuloksia saadaan käyttämällä alfa-metyy1i-bentsyy1iamiinia ja dehydroabietyy1iamiinia.
Lähtöaineena käytetty raseeminen (t)-ai fa-etyyli-2-okso-1-pyrrolidiinietikkahappo voidaan saada saippuoimalla vastaavat alkyy1iesterit, joiden synteesi on kuvattu *: brittiläisessä patentissa 1,309,692.
(b) Sykiisoidaan kaavan (A) mukainen (S)-2-amino-butaaniamidi x-ch2ch2-y-nhch(c2h5)conh2 (A) jossa X on Z00C- tai HalCH2-radikaali, jolloin Z on 1-4-hiili-atominen alkyyliradikaali ja Hai on halogeeniatomi, parhaiten kloori tai bromi, ja Y on -CH2_ tai -CQ-radikaali, edellyttäen, että Y on -CH2-radikaali, kun X on Z00C-radikaali ja Y on -CO-radikaali, ku X on HalCH2~radikaali. Kaavan A mukaisen (S)-2-amino-butaaniamidin syklisointi suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on 0°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Tämä syklisointi suoritetaan edullisesti käyttämällä mukana katalyyttinä emäksistä ainetta. Tämä katalyytti on parhaiten 2-hyd-roksipyridiini, kun kaavan A mukainen yhdiste on esteri (X = 700C-), ja tetrabutyy1iammoniumbromidi, kun kaavan 4 80673 A mukainen yhdiste on halogenidi (X = HalCH^-).
Kun X on 7OOC-radikaali ja Y on -CH^-radikaali, kaavan A mukainen yhdiste on kaavan ZOOCCH^CH^CH^NHCHCC^H^JCONH^ mukainen alkyyli (S)-4-//1-(aminokarbonyyli)propyy1i/-amino/-butyraatti, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä. Jälkimmäinen voidaan valmistaa kondensoimalla (S)-2-amino-butaaniamidi kaavan ZOOCCH^CH^CH^Hal mukaisen alkyyli 4-halogeenibutyraatin kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi.
Kun X an HalCH^-radikaali ja Y on siten -CO-radikaali, kaavan A mukainen yhdiste on kaavan
HalCH CH CH C0NriCH(C H5)C0NH mukainen (S)-N-/1-(aminokarbony yli)propyyli/-4-halogeenibutaaniamidi, jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämä jälkimmäinen yhdiste voidaan valmistaa kondensoimalla (S)-Z-amino-butaaniamidi kaavan HalCH^CH^CoHal mukaisen 4-halogeeni-butyryy1ihalogenid in kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi.
(S)-2-amino-butaaniamidin ja alkyyli 4-halogeenibutyraatin tai toisaalta 4-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, dikloorimetaanissa tai asetonit-riilissä, lämpötilassa -5 - -100°C ja happoakseptorin, kuten tertiäärisen orgaanisen emäksen (esimerkiksi trietyyliamiini) tai epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi kaliumkarbonaatti tai -hydroksidi tai natriumkarbonaatti-tai hydroksidi) läsnäollessa.
Kun X on HalCH^-radikaali ja Y on -CO-radikaali, ei ole ehdottoman välttämätöntä eristää kaavan A mukaista ;; yhdistettä, joka on saatu edellä mainituista lähtöaineista.
’ Itse asiassa in situ saatu kaavan A mukainen yhdiste ·: voidaan syklisoida suoraan esillä olevan keksinnön mukaiseksi (S)-aifa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidiksi (kts. esimerkki 4 jäljempänä).
Lähtöaineena käytetty (S)-2-amino-butaaniamidi voidaan '· saada (S )-2-amino-voihaposta ammonolysoimalla vastaava metyyliesterx K. FOLKERS'in et ai. kuvaamalla menetelmällä,
II
5 80673 J.Med.Chem. 1^4, (6) , (1971) ,484-487.
Seuraavat esimerkit on annettu vain keksinnön havainnollistamiseksi .
Näissä esimerkeissä varmistettiin saatujen yhdisteiden optinen puntaus määrittämällä kalorimetrisesti differen-tiaa1ientalpiat (C. FQUQUEY ja J. JACQUES, Tetrahedron, 23,( 1967 ) ,4009-19) .
Esimerkki 1. a) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikka-
Ilapon (R)-alfa-metyyli-bentsyyliamiinisuolan valmistaminen 8,7 kg (50,8 moolia) raseemista (-)-aifa-etyy1i-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappoa suspendoidaan 21,5 litraan vedetöntä bentseeniä 50 litran reaktorissa. Tähän suspensioon lisätään vähitellen liuos, joka sisältää 3,08 kg (25,45 moolia) (R)-(+)-alfa-metyyli-bentsyyliamiinia ja 2,575 kg (25,49 moolia) trietyyliamiinia 2,4 litrassa vedetöntä bentseeniä.
Tätä seosta kuumennetaan sen jälkeen refluksointilämpötliassa, kunnes liukeneminen on täydellistä. Sen jälkeen se jäähdytetään ja annetaan kiteytyä muutaman tunnin ajan. Näin saadaan 5.3 kg (S)-aifa-etyy1i-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon (R)-alfa-metyyli-bentsyyliamiinisuolaa.
Sulamispiste: 148-151°C. Saanto: 77,1 %.
Tämä suola voidaan puhdistaa kuumentamalla 4 tuntia refluk- soiden 48,3 litrassa bentseeniä. Seos jäähdytetään ja suoda tetaan, jolloin saadaan 5,040 kg haluttua suolaa.
Sulamispiste: 152-153,5°C. Saanto: 67,85 %.
b) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon valmistaminen 5.04 kg edellä kohdassa a) saatua suolaa liuotetaan 9 litraan 6 80673 vettä. Lisätään hitaasti 710 g 30-prosenttista natriumhydroksi-diliuosta siten, että liuoksen pH nousee arvoon 12,6 ja lämpötila ei ylitä 25°C. Liuosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia ja vapautunut alfa-metyylibentsyyliamiini uutetaan useita kertoja yhteensä IB litralla bentseeniä.
Uesifaasi tehdään sen jälkeen happameksi pH-arvoon 1,1 lisäämällä 3,2 litraa 6 N suolahappoa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan.
Suodos uutetaan useaan kertaan yhteensä 50 litralla dikloori-metaania. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös ja aikaisemmin eristetty sakka liuotetaan yhdessä 14 litraan kuumaa dikloorimetaania. Dikloorimetaani tislataan ja korvataan tislautumisnopeudella 14 litralla tolueenia, josta tuote kiteytyy.
Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja kiteet erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan 2,78 kg (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappoa.
: Sp.: 125,9°C. /alfa/p°= -26,4° (c = 1, asetoni). Saanto: : . 94,5 S.
c)(S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen 34,2 g (0,2 moolia) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-etikkahappoa suspendoidaan 225 ml:aan dikloorimetaania, joka on jäähdytetty -30°C:een. 15 minuutin aikana lisätään tipottain 24,3 g <0,24 moolia) trietyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen -40°C:een ja 12 minuutin aikana lisätään 24,3 g (0,224 moolia) etyyliklooriformaattia.
Sen jälkeen seoksen läpi johdetaan 4 1/2 tunnin ajan ammo-niakkivirta. Reaktioseoksen annetaan tämän jälkeen palautua il 7 80673 huoneen lämpötilaan ja muodostuneet ammoniumsuolat poistetaan suodattamalla ja pestään dikloorimetaani11a. Liuotin tislataan pois alipaineessa. Näin saatu kiinteä jäännös dispergoidaan 55 mlraan tolueenia ja dispersiota sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen suodatetaan. Tuote kiteytetään uudelleen 2Θ0 mlssta etyyliasetaattia, kun mukana on 9 g 0,4 nm mole-kyyliseulaa jauhemuodossa.
Saadaan 24,6 g (S)-a 1 fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia. Sulamispiste: 115-118°C /alfa/j*5 r -89,7° (c = 1, asetoni). Saanto: 72,3 %.
Analyysi, Ä
Lask.: C 56,45 H 8,29 N 16,46
Saatu: 56,71 8,22 16.48 Tässä synteesissä käytetty raseeminen (-)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo on valmistettu jäljempänä kuvatulla tavalla.
Liuos, jossa on 788 g (19,7 moolia) natriumhydroksidia ja 4,35 litraa vettä, lisätään 2 tunnin aikana 20 litran pulloon, joka sisältää 3,65 kg (18,34 moolia) etyyli (-)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaattia, ylittämättä 60°C lämpötilaa. Kun lisäys on suoritettu, nostetaan seoksen lämpötila 80°C:een ja muodostunut alkoholi tislataan pois, kunnes reaktioseoksen lämpötila nousee 100°C;een.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 2 1/2 tunnin aikana 1,66 litraa (10,8 moolia) 12 N suolahappoa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 2 litralla tolueenia ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista.
Näin saadaan 2,447 kg raseemista (-)-ai fa-etyy1i-2-okso-1-pyrrol idiinietikkahappoa, sulamispiste 155-156°C.
S a a n t o : 7 8 % .
β 80673
Analyysi, ο^Η^ΝΟ^, ?«
Lask.s C 56,12 H 7,65 N 8,18 Saatu: 55,82 8,10 7,97
Esimerkki 2. a) Etyyli (S)-4-//l-(aminokarbonyyli)propyyli/- amino/butyraatin valmistaminen 143,6 ml (1,035 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 47,75 g (0,345 moolia) (S)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia /alfa/^f + 26,1°; c = 1, metanoli) 400 ml:ssa tolueenia. Seos kuumennetaan 80°C:een ja lisätään tipottain 67,2 g (0,345 moolia) etyyli 4-bromibutyraattia.
Reaktioseos pidetään 10 tuntia 80°C;ssa ja sen jälkeen suodatetaan kuumana trietyyliamiinisuolojen poistamiseksi. Suodos haihdutetaan tämän jälkeen alipaineessa, jolloin saadaan 59 g öljymäistä äännöstä, joka muodostuu oleellisesti monoalkylointituotteesta, mutta joka sisältää myös pienen määrän dialkyloitua johdosta.
Puhdistamattomassa muodossa saatua tuotetta on kätyetty enempää puhdistamatta sellaisenaan valmistettaessa (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia syklisoimalla.
b) (S)-aifa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen 54 g edellä kohdassa a) saatua puhdistamatonta tuotetta liuotetaan 125 mitään tolueenia, kun mukana on 2 g 2-hydroksipyridiiniä. Seosta kuumennetaan 12 tuntia 110°C:ssa.
Liukenematon aines suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan alipaineessa.
Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä, jossa on 1,1 kg silikaa (pylvään halkaisija: 5 cm, eluentti:
II
9 80673 etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän ammoniakkiliuoksen seos tilavuussuhteessa 85:12:3).
Eristetty tuote kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 17,5 g (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 117°C. /alfa/^f -90,0°C (c = 1, asetoni).
Saanto 41 %.
Esimerkki 3. a) (S)-N-(l-(aminokarbonyyli)propyyli/-4- klooributaaniamidin valmistaminen 345,6 g (2,5 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 138,5 g (1 mooli) (S)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia sekoitetaan 2,5 litrassa asetonitriiliä. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään tipottain liuos, joka sisältää 129,2 g (1,2 moolia) 4-klooributyryylikloridia 500 ml:ssa asetonitriiliä. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan palautua huoneen lämpötilaan; liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saatua puhdistamatonta jäännöstä sekoitetaan 1,2 litrassa vedetöntä eetteriä 30 minuuttia lämpötilassa välillä 5 ja 10°C. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa 225 ml :11a eetteriä ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 162,7 g (S) - N-/1-(aminokarbonyyli)propyyli/-4~klooributaaniamidia.
Sulamispiste: 118-123°C. : -18° (c = 1, metnaoli).
Saanto: 78,7 %.
Näin saatu puhdistamaton tuote sopii erittäin hyvin seuraavaan syklisointivaiheeseen. Se voidaan kuitenkin puhdistaa sekoittamalla 1 tunti vedettömässä etyyliasetaatissa.
Sulamispiste: 120-122°C. /alfa/*5: - 22,2° (c = 1, metanoli).
.. . b) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmis taminen 6,2 g (0,03 muolia) (S)-N-/1-(aminokarbonyy1i)propyy1i/- 10 80673 4-klooributaaniamidia ja 0,484 g (0,0015 moolia) tetrabutyyli-ammoniumbromidia sekoitetaan 45 ml:ssa dikloorimetaania 0°C:ssa typpikaasukehän alla. Lisätään 30 minuutin aikana 2,02 g (0,036 moolia) kaliumhydroksidijauhetta sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei ylitä +2°C.
Seosta sekoitetaan sen jälkeen 1 tunti, minkä jälkeen lisätään vielä 0,1 g (0,0018 moolia) jauhettua kaliumhydroksidia ja sekoittamista jatketaan 30 minuuttia 0°C;ssa. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen 40 mlrsta etyyliasetaattia, kun mukana on 1,9 g 0,4 nm mole kyy1iseulaa. Jälkimmäinen poistetaan suodattamalla kuumana, jolloin saadaan 3,10 g (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 116,7 °C. /a1 f a/^: -90,1° (c = 1, asetoni). Saanto: 60,7 %.
Esimerkki 4 . (S ) - alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 3 mukaisen menetelmän muunnosta, jossa in situ saatua 4-klooributaaniamidi-välituotetta : ei eristetä. 84 g vedetöntä natriumsulfaattia lisätään ympäristön lämpötilassa suspensioon, jossa on 69,25 g (0,5 moolia) (S)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia 600 ml;ssa dikioorimetaania. Seos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 113 g jauhettua kaliumhydroksidia ja sen jälkeen 8,1 g (0,025 moolia) tetrabutyy1iammoniumbromidia liuotettuna 100 ml:aan dikioorimetaania. 0°C:ssa lisätään tipottain ja samalla voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa 77,5 g 4-klooributyryylikloridia 100 ml:ssa dikioorimetaania.
5 tunnin reaktion jälkeen lisätään vielä 29 g jauhettua kaliumhydroksidia. 2 tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan Hyflo-cel-apuaineen läpi ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä (93,5 q) dispergoidaan 45 minuuttia 130 ml:ssa kuumaa tolueenia. Saatu seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös (71,3 g) liuotetaan kuumana 380 ml:aan il U 80673 etyyliasetaattia, johon lisätään 23 g 0,4 nm molekyyliseulaa jauhemuodossa. Tämä seos kuumennetaan refluksointilämpötilaan ja suodatetaan kuumana. Suodoksen jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy haluttu tuote, jolloin saadaan 63 g (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 117°C. /alfa/p^ : -91,3° (c s 1, asetoni).
Saanto: 74,1 %.
Farmakologiset testit
Raseeminen alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (yhdiste A) ja esillä olevan keksinnön mukainen (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (yhdiste B) tutkittiin farmakologisissa testeissä.
I . 5uo,jaus hypoksiaa vastaan (hiiri) a. Periaate (C. GIURGEA ja F. MQURAVIEFF-LESUISSE; Proc.Xth Intern. Congr. of the Coll.Intern.Neuro-Psych.-Pergamon Press, Oxford ja New York, 1978, s. 1623-1631).
Tämän testin periaatteena on, että mitataan organismin, joka on alttiina ilmakehälle, jossa happipitoisuutta vähitellen alennetaan, mahdollisuudet säilyä hengissä. Her [»ostojärjestelmän erityisestä herkkyydestä tämän tyyppisen aggression suhteen johtuen tässä tauluksssao saatuja tuloksia voidaan tulkita keskushermostojärjestelmän vastustuskyvyn mittana.
: Yhdisteet, jotka lisäävät eläinten vastustuskykyä tämän stressin suhteen, ovat sopivia keskushermostojärjestelmän hypoksiatyyppisten aggressioiden hoitoon ja estämiseen.
b. Menetelmä
Laite muodostuu ilmatiiviistä läpinäkyvästä häkistä, jonka korkeus on 37 cm, syvyys 39 cm ja leveys 97 cm. Tässä 140 litran häkissä on 60 läpinäkyvää osastoa (kukin 12 80673 6 x 10 x 10 cm), jolloin voidaan pitää erillään 60 hiirtä.
Ilmakehän kierto osastojen välillä varmistetaan tuulettimella verkkolattian läpi. Häkki on varustettu laitteella, jolla johdetaan sisään vakiovirtausnopeudella typpeä, ja aukolla, joka on yhteydessä ympäristön ilmakehään. Koirashiiriä (NMRI-kanta) , joiden paino on 20 - 22 g, paastotetaan testiä edeltävästä päivästä lähtien. Koe suoritetaan seuraavana päivänä, samanaikaisesti kolmella 20 hiiren ryhmällä; kontrolliryhmälle annetaan suun kautta vettä (25 ml/kg) ja kahdelle muulle ryhmälle annetaan kummallekin suun kautta testattavaa yhdistettä.
25 minuutin kuluttua antamisesta laitetaan eläimet mielivaltaisesti osastoihin siten, että mikään kolmesta ryhmästä ei ole keskittynyt häkin hyvänä pidetylle alueelle.
30 minuutin kuluttua antamisesta häkki suljetaan ja typpeä johdetaan häkkiin vakiona pysyvällä virtausnopeudella (7,75 litraa minuutissa teknillistä typpeä) noin 37 minuutin ajan, jossa vaiheessa ilmakehä sisältää 3,7 % happea.
Häkki pidetään suljettuna siihen kriittiseen hetkeen asti, jossa 20 kontrollieläimestä ei ole hengissä enempää kuin 3. Tällä hetkellä häkki avataan ja siihen päästetään ilmakehän ilmaa. Muutaman minuutin kuluttua lasketaan kunkin eläinryhmän eloonjääneet eläimet.
Jokaisella testattavan yhdisteen annoksella toistetaan kokeet kerran tai kaksi kertaa ja tulokset yhdistetään niin, että annosta kohti saadaan vähintään 40 (tai 60) käsiteltyä eläintä ja 40 (tai 60) vastaavaa kontrollieläintä. Jokaisella testatun yhdisteen annoksella verrataan yhdisteellä käsiteltyjen eloonjääneiden eläinten määrää kontrollieläinten eloonjääneiden eläinten määrään. Näiden määrien välinen ero ilmoittaa yhdisteen aktiviisuuden, jolla se suojaa happivajauksen aiheuttamalta hypoksialta. Tämä eron tilas-
II
13 80673 tollinen merkitsevyys (P) arvioidaan Fischer'in ja Yates'in testillä .
c. Tulokset
Seuraavassa taulukossa I on annettu tulokset, jotka on saatu kasvavilla yhdisteiden A ja B annoksilla.
TAULUKKO I
Testattu Oraalinen annos Eloonjääneiden eläinten yhdiste millimooli/kq lukumäärä P_
Kontrolli Käsitelty
A 0,032 12/60 16/60 NS
0,1 Θ/60 7/60 NS
0,16 12/60 12/60 NS
0,32 10/60 30/60 <0>001
B 0,016 5/40 11/40 NS
0,032 8/40 17/40 <0,6 0,1 6/40 19/40 <0,005 0,16 6/40 19/40 <0,005 0,32 5/40 17/40 <.0,01 NS = tilastollisesti ei merkittävä d. Johtopäätökset
Keksinnön mukainen vasemmalle kääntävä enantiomeeri (yhdiste B) lisää tässä testissä happivajäiden eläinten eloonjäämistä, kun yhdistettä annetaan 0,032 millimooli/kg annoksista ylöspäin. Rasemaatilla (yhdiste A) on samanlainen aktiivisuus vain annoksesta 0,32 millimooli/kg ylöspäin (ensimmäinen tehokas annos). Esillä olevan keksinnön mukainen vasemmalle kääntävä enantiomeeri on siten 10 kertaa tehokkaampi kuin vastaava rasemaatti.
ίο 80673 11 . Suo.jaaya vaikutus aivo-iskemiaa vastaan (rotat) a. Periaate (C. G1URGEA ja F. MOURAVIEFF-LESUISSE; kts. edellä kohdassa la).
Elektroenkefalograafikontrollit ovat osoittaneet, että kahden yhteisen päävaltimon ligatointi rotalla aiheuttaa todellisen aivo-iskemian : Elektroenkefalogrammin jälkeen tasaantuu ja tulee jopa isoelektriseksi (sähkköinen hiljaisuus ).
b . Menetelmä
Wistar-koirasrotal, joden paino on välillä 250 ja 350 g, anestetisoidaan pentobarbitaalilla, joka annetaan intrape-ritoneaalisesti 50 mg/kg (0,5 ml/100 g) annoksena.
Välittömästi anestesian jälkeen eläimille annetaan intra-peritoneaa1isesti 0,5 ml/100 g joko testattavaa yhdistettä liuotettuna isotoniseen natriumkloridilluokseen (käsitellyt eläimet) tai vain isotonista natriumkloridiliuosta tai placebota (kontro 11 ieläimet). Noin 20 minuutin kuluttua paljastetaan 2 yhteistä päävaltimoa ja nämä ligatoidaan noin 10 minuutin kuluttua samanaikaisesti. Tämä toimenpide suoritetaan samanaikaisesti kontrollieläimillä ja käsitellyillä eläimillä.
Tunnin kuluttua testattavan yhdisteen tai placebon antamisesta annetaan jälleen intraperitoneaalisesti sama annos joko testattavaa yhdistettä (käsitellyille eläimille) tai placebota ( kontrol1 ieläimi1le).
5 tunnin kuluttua ensimmäisestä antamisesta annetaan kolmas kerta sama annos joko testattavaa yhdistettä (eloonjääneille käsitellyille eläimille) tai placebota (eloonjääneille kontrollieläimille).
24 tunnin kuluttua ensimmäisestä antamisesta varmistetaan *5 80673 ligatoinnin toimivuus kaikilla eläimillä pentobarbitaalianes-tesian alaisuudessa katkaisemalla päävaltimot ligatoinnista alavirtaan päin. Sekä käsiteltyjen eläinten että kontrolli-eläinten eloonjääneiden lukumäärä tallennetaan. Jokaisella testatun yhdisteen annoksella verrataan käsiteltyjen eläinten eloonjääneiden määrää kontrollieläimissä eloonjääneiden eläinten määrään. Ero ilmoittaa yhdisteen aktiivisuuden, jolla se suojaa kahden päävaltimon samanaikaisen ligatoinnin tappavalta vaikutukselta. Tämän eron tilastollinen merkitsevyys (P) arvioidaan Brandt'in ja Snedecor'in testillä.
c. Tulokset
Seuraavassa taulukossa II on annettu tulokset, jotka on saatu kasvavilla yhdisteiden A ja B annoksilla.
TAULUKKO II
Testattu Intraperitoneaalinen Eloonjääneiden eläin-
yhdiste annos, millimooli/kg ten lukumäärä P
Kontrolli Käsitelty
a 0,32 6/29 8/29 NS
0,64 11/30 21/30 0,01
8 0,1 9/29 14/29 NS
0,16 6/29 14/30 0,05 0,32 8/30 19/29 0,01 NS = ei merkitsevä ero d. Johtopäätökset
Taulukko II osoittaa, että rasemaatti (yhdiste A) on aktiivinen vain annoksesta 0,64 millimooli/kg ylöspäin. Sen sijaan keksinnön mukainen vasemmalle kääntävä enantiomeeri (yhdiste B) suojaa 0,16 millimooli/kg annoksesta ylöspäin eläimet kahden päävaltimon samanaikaisen ligatoinnin aiheut « 80673 tamalta kuolleisuudelta. Se osoittautuu olevan siten 4 kertaa aktiivisempi kuin rasemaatti.
III. Toksisuus
Seuraavassa taulukossa III on annettu yhdisteille A ja B LD^^-arvot mg/kg:na määritettynä koirashiirellä ja koiras-rotalla intravenöösin antamisen jälkeen,
TUALUKKO III
Testattu yhdiste LD
Hiiri Rotta A 1790 1500 B 1081 1038 Tästä taulukosta voidaan havaita, että keksinnön mukaisella vasemmalle kääntävällä enantiomeerillä (yhdiste B) on rasemaatin (yhdiste A) tavoin hyvin alhainen toksisuus, ja että toksinen annos on selvästi suurempi kuin aktiivinen annos.
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa joko oraalisesti kiinteinä tai nestemäisinä seoksina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, lääkerakeina, gelatii-nikapseleina, liuoksina tai siirappeina, tai parenteraalisesti injisoitavina liuoksina tai suspensioina.
Farmaseuttiset muodot, kuten liuokset tai tabletit valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän tai nestemäisen, toksittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai valinnaisesti dispergointiaineen, stabilointiaineen ja tarvittaessa väriaineiden ja makeuttimien kanssa.
Näissä seoksissa käytetyt kiinteät tai nestemäiset farmaseut- J7 80673 tiset kantajat ovat samalla tavoin yleisesti tunnettuja.
Tablettien tai kapseleiden valmistamiseen sopivia kiinteitä farmaseuttisia apuaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, talkki, kalsiumkarbonaatti, laktoosi, sakkaroosi ja magnesium-stearaatti.
Aktiivisen tuotteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa riippuen antamistavasta ja potilaan tilasta. Ihmiselle annostus voi vaihdella välillä 250 mg ja 3 g päivässä.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia, tunnettu siitä, että a) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo saatetaan reagoimaan peräkkäin (1) kaavan HalCOOZ mukaisen alkyylihalogeeniformaatin kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi ja Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja (2) ammoniakin kanssa, tai b) syklisoidaan kaavan A mukainen (S)-2-amino-butaaniamidi X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2 (A) jossa X on ZOOC- tai HalCH2-radikaali, Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja Hai on halogeeniatomi, ja Y on -CH2- tai -CO-radikaali, edellyttäen, että Y on -CH2-radikaali, kun X on ZOOC-radi-kaali, ja Y on -CO-radikaali, kun X on HalCH2-radikaali, inertissä liuottimessa ja emäksisen aineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan A mukainen yhdiste on kaavan ZOOCCH2CH2CH2NHCH (C2H5 ) CONH2 mukainen alkyyli (S)-4-[ [ l-(amino-karbonyyli)propyyli]amino]-butyraatti, ja että se on saatu kondensoimalla (S)-2-amino-butaaniamidi kaavan ZOOCCH2CH2CH2Hal mukaisen alkyyli-4-halogeenibutyraatin kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi. 11 is 80673
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan a mukainen yhdiste on kaavan HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2 mukainen (S)-N-[l-(aminokarbo-nyyli)propyyli)-4-halogeenibutaaniamidi, ja että se on saatu kondensoimalla (S)-2-amino-butaaniamidi kaavan HalCH2CH2CH2COHal mukaisen 4-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi. 20 80673
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8412357 | 1984-05-15 | ||
| GB848412357A GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851875A0 FI851875A0 (fi) | 1985-05-13 |
| FI851875L FI851875L (fi) | 1985-11-16 |
| FI80673B FI80673B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80673C true FI80673C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10560974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851875A FI80673C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4696943A (fi) |
| EP (1) | EP0162036B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0629186B2 (fi) |
| KR (1) | KR920003819B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015541B (fi) |
| AT (1) | ATE45567T1 (fi) |
| AU (1) | AU574465B2 (fi) |
| BG (2) | BG50156A3 (fi) |
| CA (1) | CA1235129A (fi) |
| CY (2) | CY1567A (fi) |
| DE (3) | DE10075021I1 (fi) |
| DK (1) | DK163501C (fi) |
| ES (2) | ES8608485A1 (fi) |
| FI (1) | FI80673C (fi) |
| GB (1) | GB8412357D0 (fi) |
| GE (1) | GEP20002001B (fi) |
| GR (1) | GR851155B (fi) |
| HK (1) | HK52391A (fi) |
| IE (1) | IE59950B1 (fi) |
| IL (1) | IL75179A (fi) |
| LT (1) | LT2584B (fi) |
| LU (2) | LU90615I2 (fi) |
| LV (1) | LV5233A3 (fi) |
| MY (2) | MY101726A (fi) |
| NL (1) | NL300028I2 (fi) |
| NO (2) | NO164534C (fi) |
| PL (2) | PL147386B1 (fi) |
| PT (1) | PT80460B (fi) |
| SA (1) | SA01210656A (fi) |
| SG (1) | SG80090G (fi) |
| SU (3) | SU1402260A3 (fi) |
| UA (1) | UA6158A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA853635B (fi) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| GB9319732D0 (en) * | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
| US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| EA002379B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
| JP4249415B2 (ja) * | 1999-12-01 | 2009-04-02 | ユセベ，ソシエテ アノニム | Ｃｎｓ疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物 |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| WO2002042256A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Ucb, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| JPWO2002053153A1 (ja) | 2000-12-28 | 2004-04-30 | 第一製薬株式会社 | 神経因性疼痛治療及び予防薬 |
| JP2004523557A (ja) * | 2001-02-23 | 2004-08-05 | ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | チック、振せん、および関連疾患の治療 |
| IL160045A0 (en) | 2001-08-10 | 2004-06-20 | Ucb Sa | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
| CA2461961A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-17 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders |
| AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
| US7132552B2 (en) * | 2003-02-03 | 2006-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing levetiracetam |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| AU2003217438A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of levetiracetam |
| WO2005023763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
| WO2005028435A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Ucb, S.A. | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| ES2323313T3 (es) | 2003-12-02 | 2009-07-13 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de imidazol, procedimientos para prepararlos y sus usos. |
| US7531673B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-05-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| CA2595988A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Alembic Limited | Extended release formulation of levetiracetam |
| US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
| WO2006088864A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising levetiracetam |
| WO2006090265A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions |
| EP1863761A1 (en) * | 2005-03-10 | 2007-12-12 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| US8216611B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-07-10 | Mylan Pharmaceuticals Ulc | Combined-step process for pharmaceutical compositions |
| EP1879861A2 (en) * | 2005-04-01 | 2008-01-23 | Rubamin Laboratories Limited | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives |
| EP2308870A3 (en) | 2005-06-01 | 2011-10-19 | UCB Pharma S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses |
| BRPI0606121A2 (pt) * | 2005-07-26 | 2009-10-06 | Ucb Pharma Sa | composição farmacêutica, processo de manufaturar a mesma, e, uso de uma composição farmacêutica |
| US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| CN101360493A (zh) * | 2006-01-24 | 2009-02-04 | 特瓦制药工业有限公司 | 左乙拉西坦制剂和制备方法 |
| US20080014271A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Ucb, S.A. | Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam |
| WO2008012268A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| EP1932922A1 (de) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Desitin Arzneimittel GmbH | Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen |
| WO2008077035A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of levetiracetam |
| CN101333180B (zh) * | 2007-06-29 | 2011-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 |
| US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
| WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
| US20090263481A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Atul Vishvanath Patil | Levetiracetam formulations |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| CN102227217A (zh) * | 2008-10-16 | 2011-10-26 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
| EP2179725A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam |
| CA2741660A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novabay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
| US20100172979A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-08 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US20100159009A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US8785661B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-07-22 | Nektar Therapeutics | Oligome-containing pyrrolidine compounds |
| CN101885696A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法 |
| US20120171125A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-05 | Ucb Pharma, S.A. | Methods for Enhancing the Cognitive Function |
| EP2298290A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Controlled release composition comprising levetiracetam |
| US7939676B2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| CN102574869A (zh) | 2009-10-23 | 2012-07-11 | Ucb医药有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物 |
| EA037187B1 (ru) | 2010-02-09 | 2021-02-17 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства |
| EP2539444A4 (en) | 2010-02-26 | 2013-09-18 | Univ California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF L-HOMOALANINE |
| WO2011136751A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Water soluble pharmaceutical composition |
| US9333175B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-05-10 | Mylan Inc. | Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same |
| EP2492354A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) | Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy |
| DK2699581T3 (en) | 2011-04-18 | 2016-01-11 | Ucb Biopharma Sprl | 2-oxo-1-IMIDAZOLIDINYLIMIDAZOTHIADIAZOLDERIVATIVER |
| EP2524910A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | DSM IP Assets B.V. | Process for the resolution of aminobutyramide |
| CN102382027B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-11-13 | 浙江江北药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102617436B (zh) * | 2012-03-20 | 2014-02-12 | 浙江洪波化工有限公司 | 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法 |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
| CN102675181B (zh) * | 2012-06-07 | 2013-11-20 | 北京师宏药物研制中心 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102702063B (zh) * | 2012-06-15 | 2013-09-04 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| WO2014012563A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds for enhancing the cognitive function |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103012190B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-03-18 | 江苏拜克新材料有限公司 | 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 |
| US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| AU2014228990B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-02 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| LT3096790T (lt) | 2014-01-21 | 2019-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN103910649A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-09 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 |
| CN104860863B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 左乙拉西坦和含其的药物组合物 |
| US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| EP3397253A1 (en) | 2015-12-30 | 2018-11-07 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
| CN106432032B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-07-12 | 苏州天马药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN106591179B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-07-03 | 长兴制药股份有限公司 | 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用 |
| BR112019011208A2 (pt) | 2016-12-16 | 2019-10-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes. |
| CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
| CN107337628B (zh) * | 2017-08-10 | 2022-02-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
| CN110003074A (zh) | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
| TW202114655A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 瑞士商辛鐵堤卡公司 | 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥 |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| IL305471A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Syndesi Therapeutics Sa | Compounds for the treatment of cognitive disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412357A patent/GB8412357D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-04 BG BG89449/89A patent/BG50156A3/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851155A patent/GR851155B/el unknown
- 1985-05-13 IL IL75179A patent/IL75179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 FI FI851875A patent/FI80673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 CA CA000481512A patent/CA1235129A/en not_active Expired
- 1985-05-14 PT PT80460A patent/PT80460B/pt unknown
- 1985-05-14 ES ES543124A patent/ES8608485A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 IE IE119385A patent/IE59950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 BG BG70238A patent/BG47497A3/xx unknown
- 1985-05-14 DE DE2000175021 patent/DE10075021I1/de active Pending
- 1985-05-14 US US06/733,790 patent/US4696943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 PL PL1985257385A patent/PL147386B1/xx unknown
- 1985-05-14 DE DE8585870069T patent/DE3572348D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 PL PL1985253374A patent/PL144346B1/pl unknown
- 1985-05-14 UA UA3968802A patent/UA6158A1/uk unknown
- 1985-05-14 DE DE2001199005 patent/DE10199005I2/de active Active
- 1985-05-14 AU AU42530/85A patent/AU574465B2/en not_active Expired
- 1985-05-14 ES ES000551428A patent/ES8704893B9/es not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 DK DK212985A patent/DK163501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851933A patent/NO164534C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-05-14 SU SU853898053A patent/SU1402260A3/ru active
- 1985-05-14 EP EP85870069A patent/EP0162036B1/fr not_active Expired
- 1985-05-14 ZA ZA853635A patent/ZA853635B/xx unknown
- 1985-05-14 AT AT85870069T patent/ATE45567T1/de active
- 1985-05-14 JP JP60102529A patent/JPH0629186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 KR KR1019850003322A patent/KR920003819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 CN CN85105301A patent/CN1015541B/zh not_active Expired
- 1985-10-25 SU SU853968802A patent/SU1430392A1/ru active
-
1986
- 1986-08-13 SU SU864027938A patent/SU1428195A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,277 patent/US4837223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-20 MY MYPI87000507A patent/MY101726A/en unknown
- 1987-04-20 MY MYPI87000506A patent/MY101725A/en unknown
-
1989
- 1989-02-16 US US07/311,631 patent/US4943639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG800/90A patent/SG80090G/en unknown
-
1991
- 1991-07-11 HK HK523/91A patent/HK52391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1567A patent/CY1567A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-19 LV LV930379A patent/LV5233A3/xx unknown
- 1993-08-17 LT LTRP873A patent/LT2584B/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 GE GEAP19994979A patent/GEP20002001B/en unknown
-
2000
- 2000-07-31 LU LU90615C patent/LU90615I2/fr unknown
- 2000-11-17 NL NL300028C patent/NL300028I2/nl unknown
- 2000-11-30 LU LU90682C patent/LU90682I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-20 SA SA01210656A patent/SA01210656A/ar unknown
- 2001-05-25 NO NO2001008C patent/NO2001008I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400007C patent/CY2004007I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80673C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| FI80674C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| US4094992A (en) | Benzylidene derivatives | |
| IE922422A1 (en) | Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines | |
| IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
| DE2747369C2 (fi) | ||
| EP0057998B1 (en) | Alicyclic compounds, their production and use | |
| FI66601B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| EP0405525B1 (en) | Novel cyanoguanidine derivatives | |
| US4528296A (en) | Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US3894058A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines | |
| HU193556B (en) | Process for preparing benzamide derivatives | |
| US5444077A (en) | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use | |
| CA1137498A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles | |
| KR920003818B1 (ko) | (r)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| US4617310A (en) | 5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid derivatives and use as cognition activators | |
| CA1259074A (en) | Carbostyril derivative and process for preparing same | |
| IE45999B1 (en) | 2-methoxybenzamides | |
| AU608300B2 (en) | Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| LV10616B (en) | Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L175 Extension date: 20100512 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: UCB S.A. |
|
| MA | Patent expired |