ES2317452T3 - Formulaciones de levetiracetam y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación farmacéutica que es un comprimido o una cápsula que comprende una composición farmacéutica que comprende levetiracetam granulado y, opcionalmente, un excipiente, en la que la composición está libre de cualquier deslizante granular y está libre de dióxido de silicio coloidal.
Description
Formulaciones de levetiracetam y procedimientos
para su preparación.
La presente invención se refiere a composiciones
de levetiracetam estables, a composiciones farmacéuticas y a
fármacos que comprenden las composiciones de levetiracetam de la
presente invención como ingrediente activo y a procedimientos para
la preparación de las composiciones de la presente invención.
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Se ha informado del levetiracetam como un
fármaco antiepiléptico. Evidentemente, solo un enantiómero de
levetiracetam, la acetamida de
(-)-(S)-(alfa)-etil-2-pirrolidina,
es activo. Se ha descrito el levetiracetam como representado por la
fórmula estructural:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de levetiracetam están
disponibles comercialmente bajo la denominación comercial KEPPRA® y
comprenden dióxido de silicio como un deslizante, además de almidón
de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio,
polietilenglicol 4000, povidona, talco, dióxido de titanio y agentes
colorantes.
Los materiales deslizantes se añaden por lo
general a composiciones farmacéuticas después de la granulación y
secado de las partículas para facilitar el flujo de los gránulos
secos. Por lo tanto, para utilizarse como un deslizante, tales
materiales son materiales extragranulares. Los materiales
deslizantes, especialmente el dióxido de silicio coloidal, son de
forma típica extremadamente blanda y voluminosa, y a menudo
requieren una etapa de granulado. Durante el granulado, se produce
una cantidad significativa de partículas en suspensión en el aire.
Tales partículas en suspensión en el aire son un riesgo de seguridad
potencial, y de este modo, requieren la utilización del equipo de
seguridad y de otras precauciones de seguridad por parte de los
trabajadores que manipulan los materiales.
Además, debido a que las partículas de los
materiales deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, son
extremadamente pequeñas, el área de superficie total de una muestra
de tal material es extremadamente grande, relativa al volumen de la
muestra. Se cree que el pequeño tamaño y el área de superficie
elevada son fuentes posibles de inestabilidad de los ingredientes
activos de una formulación que comprende tal deslizante. La
inestabilidad se puede causar mediante una interacción directa entre
las partículas deslizantes y el ingrediente activo o el deslizante
puede actuar como un catalizador, facilitando las interacciones que
resultan en la inestabilidad del ingrediente
activo.
activo.
Por lo tanto, para reducir peligros para los
trabajadores y mejorar la estabilidad de levetiracetam en las
composiciones farmacéuticas, existe una necesidad de formulaciones
mejoradas de levetiracetam y procedimientos para la preparación de
tales formulaciones. La presente invención proporciona tales
formulaciones y procedimientos.
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La presente invención se refiere a formulaciones
de comprimidos de levetiracetam estables que están libres
preferentemente de forma sustancial de deslizantes y libres del
dióxido de silicio coloidal y a procedimientos para la preparación
de tales formulaciones de levetiracetam y composiciones
farmacéuticas que comprenden tales formulaciones de levetiracetam.
La presente invención se refiere asimismo a formulaciones de
levetiracetam estables que están libres de cualquier dióxido de
silicio coloidal extragranular cuyas formulaciones se producen
mediante granulación por vía húmeda. Las formulaciones de
levetiracetam de la presente invención se pueden formar en
comprimidos que son estables y se manipulan fácilmente.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas de levetiracetam robustas, de concentración elevada,
preferentemente, que comprenden por lo menos aproximadamente 60 por
ciento de levetiracetam, más preferentemente, por lo menos
aproximadamente 70 por ciento de levetiracetam y, más
preferentemente, de aproximadamente 70 a aproximadamente 95 por
ciento de levetiracetam. La composición de levetiracetam de la
presente invención puede comprender uno o más excipientes aceptables
farmacéuticamente, tales como almidón de maíz, povidona,
croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico, estearato de
magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, dióxido de
titanio, agentes colorantes y mezclas de los mismos. Cuando un
excipiente utilizado en una formulación según la presente invención
es una sustancia que puede funcionar como un deslizante si se mezcla
con gránulos de las composiciones de la presente invención de
levetiracetam libres de deslizante sustancialmente, la sustancia se
incorpora en los gránulos de la composición, lo que no puede
funcionar como un deslizante, y de este modo, no es un deslizante, o
no está presente en una cantidad que permite que el excipiente
funcione como un deslizante. Las formulaciones de levetiracetam
según la presente invención son preferentemente una formulación
dentro de las formulaciones farmacéuticas, tales como las formas de
dosificación convencionales, por ejemplo, comprimidos y cápsulas. La
forma de dosificación de levetiracetam preferida es un
comprimido.
Las formulaciones de levetiracetam de
utilización en los comprimidos se pueden granular por vía seca o
granular por vía húmeda antes de la formación de comprimidos, o las
mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente. Para los
fármacos, el tipo de procesado utilizado depende a menudo de las
propiedades del fármaco, los excipientes seleccionados, y de la
forma de dosificación, por ejemplo, tamaño, compatibilidad de
mezcla, densidad y fluidez. Para los comprimidos de levetiracetam,
resulta preferida la granulación, y la granulación por vía húmeda
resulta más preferida. Los comprimidos según la presente invención
se pueden recubrir para facilitar la ingesta y/o para realzar el
aspecto del comprimido.
La importancia de las propiedades de flujo no se
puede sobreenfatizar para tal producto de elevada dosificación. Las
propiedades de flujo de sólidos presentan un impacto en la
encapsulación y formación del comprimido, ya que los procedimientos
de fabricación requieren el flujo de materiales en polvo a partir de
un recipiente de almacenamiento para inyectores de carga de cápsula
o matrices de comprimido. Las propiedades de flujo de sólidos
presentan asimismo influencia sobre la uniformidad de polvos antes
de la formación de comprimidos. El dióxido de silicio coloidal se
utiliza ampliamente como un deslizante en formulaciones de cápsula y
de comprimido mejorando las propiedades de flujo de los polvos o
granulados, pero no se requiere en las composiciones de
levetiracetam de la presente invención sustancialmente libres de
deslizante. Por lo tanto, las composiciones de levetiracetam
sustancialmente libres de deslizante de la presente invención están
sustancialmente libres de dióxido de silicio coloidal.
Preferentemente, las formulaciones de la
presente invención presentan buenas propiedades de flujo, tal como
un análisis de la uniformidad de la mezcla proporciona un ensayo de
la mezcla ente aproximadamente 90 y 110 por ciento con un RSD
asociado inferior a aproximadamente 5 por ciento. Más
preferentemente, el ensayo de la mezcla está entre aproximadamente
95 y aproximadamente 105 con un RSD asociado inferior a
aproximadamente 2 por ciento.
Para evitar posibles dificultades de
manipulación, las formulaciones y composiciones de la presente
invención contienen preferentemente partículas de levetiracetam que
presentan una distribución de tamaño de partícula tal que
d(0,1) no sea inferior (NLT) a aproximadamente 0,6 \mum,
d(0,5) es desde aproximadamente 10 a aproximadamente 30
\mum, y d(0,9) no es superior a (NMT) aproximadamente 65
\mum. Además, la densidad aparente es preferentemente NLT 0,2
g/cm^{3} y la densidad de vibrado es preferentemente NLT 0,35
g/cm^{3}.
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Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "deslizante" se refiere a un material que, cuando se
añade a una composición farmacéutica granulada por vía seca en una
cantidad suficiente, facilita el flujo de los gránulos durante el
procesado. Como los deslizantes se añaden por lo general a
composiciones granuladas, secas, se puede hacer referencia a los
deslizantes como materiales extragranulares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "levetiracetam sustancialmente libre de deslizante" se
refiere a una formulación de levetiracetam o a una composición que
está libre de todo excepto de cantidades traza de cualquier material
extragranular que puede funcionar como deslizante. Esto es,
materiales extragranulares que pueden funcionar como un deslizante
no están presentes en las composiciones de levetiracetam libres
sustancialmente de deslizante de la presente invención en una
cantidad que funcionará como un deslizante para una composición
granulada. Los deslizantes se añaden típicamente a las composiciones
farmacéuticas para mejorar la fluidez de una composición sólida no
compactada y para mejorar la exactitud de la dosificación. La
adición de deslizantes no es necesaria en las composiciones de
levetiracetam libres sustancialmente de deslizantes de la presente
invención para mejorar la
fluidez.
fluidez.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "levetiracetam de dosificación elevada" se refiere
preferentemente a una forma de dosificación de levetiracetam de por
lo menos aproximadamente 250 mg, más preferentemente, por lo menos
aproximadamente 500 mg, y, más preferentemente, por lo menos
aproximadamente 750 mg. Preferentemente, las composiciones de
levetiracetam de la presente invención se forman en los comprimidos
recubiertos de película, y, más preferentemente, comprenden
aproximadamente 250, aproximadamente 500 o aproximadamente 750 mg de
levetiracetam por comprimido.
Los comprimidos de levetiracetam según la
presente invención se pueden granular por vía seca o granular por
vía húmeda antes de la formación del comprimido, o comprimirse
directamente en comprimidos. Preferentemente, según el procedimiento
de la presente invención, el levetiracetam y, opcionalmente, por lo
menos un excipiente se granula por vía húmeda, en el que el líquido
de granulación preferido es el agua purificada. El material
granulado se seca a continuación preferentemente, se moltura, y,
opcionalmente, se mezcla con uno o más excipientes. Más
preferentemente, la mezcla final se comprime a continuación en
comprimidos y se recubren. El material granulado que se mezcla
opcionalmente con uno o más excipientes adicionales se puede colocar
en una cápsula que se puede digerir.
Además del ingrediente activo, levetiracetam,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
contener uno o más excipientes o adyuvantes. La selección de
excipientes y la cantidad de tales excipientes utilizados se pueden
determinar fácilmente por un experto formulador basándose en la
experiencia y consideración de los procedimientos estándares y los
trabajos de referencia del campo. Los excipientes y adyuvantes que
pueden funcionar como un deslizante no están presentes como
materiales extragranulares en las formulaciones de la presente
invención en una cantidad que permite al excipiente o adyuvante
funcionar como un deslizante.
Los diluyentes aumentan la masa de una
composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de
dosificación farmacéutica que contiene la composición sea más fácil
de manipular para el paciente y/o a un cuidador. Los diluyentes
útiles en la presente invención incluyen los diluyentes conocidos en
la materia que no funcionan como deslizantes. Los diluyentes que
pueden funcionar como un deslizante no están presentes como
materiales extragranulares en las formulaciones de la presente
invención en una cantidad que permite al diluyente funcionar como
un
deslizante.
deslizante.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se
compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido,
pueden incluir excipientes que facilitan la unión del ingrediente
activo y de los excipientes después de la compresión. Los ligantes
útiles incluyen los ligantes conocidos en la técnica que no
funcionan como deslizantes. Los ligantes que pueden funcionar como
un deslizante y que no están presentes son materiales
extragranulares en las formulaciones de la presente invención en una
cantidad que permite al ligante funcionar como un deslizante.
La velocidad de disolución de una composición
farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente se puede
aumentar mediante la adición de un desintegrante a la composición.
Los desintegrantes útiles en la presente invención incluyen los
desintegrantes conocidos en la materia que no funcionan como
deslizantes. Los desintegrantes que pueden funcionar como deslizante
no están presentes como material extragranular en las formulaciones
de la presente invención en una cantidad que permite al
desintegrante funcionar como deslizante.
Las composiciones sólidas de la presente
invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones
compactas. Las dosificaciones se pueden presentar convenientemente
en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera
de los procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Las formas de dosificación útiles de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a formas de dosificación sólidas, tales como
comprimidos, polvos y cápsulas.
La forma de dosificación de la presente
invención puede ser una cápsula que contiene la composición,
preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la
presente invención, dentro de una envuelta dura o blanda. La
envuelta puede estar compuesta de gelatina y opcionalmente contiene
un plastificante, tal como glicerina y sorbitol, y sorbitol, y un
agente opacificador o colorante.
Los agentes aromatizantes y potenciadores de
sabor hacen la forma de dosificación más gustosa al paciente. Los
agentes aromatizantes y potenciadores de sabor para los productos
farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente
invención incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido
cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.
Una composición para la formación de comprimidos
o para el llenado de una cápsula se puede preparar mediante
granulación por vía húmeda. En la granulación por vía húmeda, se
mezclan alguno o todos los ingredientes activos y excipientes en
forma de polvo, y a continuación se mezclan en presencia de un
líquido, típicamente agua, que causa que el polvo se aglomere en
gránulos. El granulado se puede tamizar y/o molturar, secar y a
continuación tamizar y/o molturar hasta el tamaño de partícula
deseado. A continuación el granulado se puede formar como
comprimido, o se pueden añadir otros excipientes antes de la
formación de comprimidos, tal como lubricante.
Una composición para la formación de comprimidos
se puede preparar de forma convencional mediante la granulación por
vía seca. Por ejemplo, la composición mezcla de los activos y
excipientes se puede compactar en una barra o en una lámina, y a
continuación triturar en gránulos compactos. Los gránulos compactos
se pueden comprimir posteriormente en un comprimido.
Como alternativa a la granulación por vía seca,
una composición mezclada se puede comprimir directamente en una
forma de dosificación compacta utilizando técnicas de compresión
directa. La utilización adecuada de excipientes en la formación de
comprimidos mediante compresión directa es conocida por los expertos
en la materia de la formación de comprimidos por compresión
directa.
Cuando una forma de dosificación, tal como un
comprimido, se realiza mediante la compactación de una composición
en polvo, la composición se somete a presión a partir de un punzón y
se tiñe. Algunos excipientes e ingredientes activos presentan una
tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del teñido, lo
que causa que el producto se pique y tenga otras irregularidades de
la superficie. Se puede añadir un lubricante a la composición para
reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto a partir
del colorante. Los lubricantes comprenden estearato de magnesio,
estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de
glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado,
aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato
de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y
estearato de zinc. Los lubricantes que pueden funcionar como un
deslizante no están presentes en las formulaciones de la presente
invención en una cantidad que permite que el lubricante funcione
como deslizante.
El llenado de una cápsula de la presente
invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados
mencionados anteriormente que se describieron haciendo referencia a
la formación de comprimidos: sin embargo, no se someten a una etapa
final de formación de comprimidos.
Los ejemplos siguientes se proporcionan
únicamente a título ilustrativo de las formas de realización
preferidas de la presente invención.
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Ejemplo
1
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Los ingredientes de la parte I se granularon
utilizando agua purificada como un líquido granulador. Se secó el
granulado, se molió y se mezcló con el ingrediente de la parte II.
La mezcla final se comprimió en comprimidos y se recubrieron
utilizando el material de la parte III suspendido en agua.
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Ejemplo
2
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Los ingredientes de la parte I se granularon
utilizando agua purificada como un líquido granulador. El granulado
que resultó se secó, se molió y se mezcló con los ingredientes de la
parte II. La mezcla final se comprimió en comprimidos y se recubrió
utilizando una suspensión del material de la parte III en agua.
Según se ha demostrado en los ejemplos 1 y 2,
las formulaciones ejemplificadas contienen aproximadamente 75 por
ciento en peso del material activo de los núcleos de los
comprimidos.
Los ejemplos 1 y 2 demuestran que las
formulaciones de levetiracetam según la presente invención presentan
muy buenas propiedades de flujo, mezclas finales uniformes, tales
como que el ensayo es superior a aproximadamente 98 por ciento y el
RSD asociado es inferior a aproximadamente 1 por ciento, y los
núcleos de los comprimidos presentan propiedades físicas aceptables
según se muestra en la tabla 1.
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El levetiracetam utilizado anteriormente
presentaba un tamaño de partícula de aproximadamente 50 \mum. Para
minimizar el impacto del tamaño de partícula en la velocidad de
liberación de levetiracetam, se añadió un desintegrante intra- y
extragranularmente. Aunque la velocidad de disolución que resultó es
algo inferior a la del producto comercial, el producto de la
presente invención se descubrió que es bioequivalente al producto
comercializado en tanto los estudios de ayuno como en los
bioequivalentes de comida.
Se llevó a cabo un ensayo en las muestras de los
ejemplos 1 y 2 inicialmente después de que se prepararon y después
de su almacenamiento bajo las condiciones aceleradas de una
temperatura de 40ºC y una humedad relativa (RH) de 75 por ciento
durante 3 meses. Se utilizó el procedimiento HPLC para el análisis
químico. Se llevó a cabo asimismo un ensayo de estabilidad para el
producto comercial. Los resultados se muestran en la tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Aunque resulta evidente que la presente
invención da a conocer en la presente memoria está concebida para
conseguir los objetivos mencionados anteriormente, se apreciará que
los expertos en la materia pueden concebir numerosas modificaciones
y formas de realización. Por lo tanto, se pretende que las
reivindicaciones adjuntas comprenden la totalidad de dichas
modificaciones y formas de realización dentro del alcance de la
presente invención.
Claims (22)
1. Forma de dosificación farmacéutica que es un
comprimido o una cápsula que comprende una composición farmacéutica
que comprende levetiracetam granulado y, opcionalmente, un
excipiente, en la que la composición está libre de cualquier
deslizante granular y está libre de dióxido de silicio coloidal.
2. Forma de dosificación farmacéutica que es un
comprimido o una cápsula que comprende una composición farmacéutica
granulada húmeda, que comprende levetiracetam granulado y,
opcionalmente, un excipiente, en la que la composición está libre de
cualquier dióxido de silicio coloidal extragranular.
3. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la composición presenta una
uniformidad de mezcla, de manera que un ensayo de la mezcla está
entre 90 y 110 por ciento con un RSD asociado inferior a 5 por
ciento.
4. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la composición presenta una
uniformidad de mezcla, de manera que un ensayo de la mezcla está
entre 95 y 105 por ciento con un RSD asociado inferior a 2 por
ciento.
5. Forma de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición
presenta una uniformidad de mezcla, de manera que un ensayo de la
mezcla es superior a 98 por ciento con un RSD asociado inferior a 1
por ciento.
6. Forma de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el levetiracetam
está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 60 por
ciento en peso, sobre la base del peso total de la composición.
7. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el levetiracetam está presente en una
cantidad de por lo menos aproximadamente 70 por ciento en peso,
sobre la base del peso total de la composición.
8. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el levetiracetam está presente en una
cantidad desde aproximadamente 70 a aproximadamente 95 por ciento en
peso, sobre la base del peso total de la composición.
9. Forma de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
excipiente se selecciona de entre el grupo constituido por almidón
de maíz, povidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de
sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicol, dióxido de titanio, un agente colorante, y mezclas
de los mismos.
10. Forma de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las
partículas de levetiracetam en la composición presentan una
distribución de tamaño de partícula de manera que d(0,1) no
es inferior a aproximadamente 0,6 \mum, d(0,5) está entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 30 \mum, y d(0,9) no
es superior a aproximadamente 65 \mum.
11. Forma de dosificación farmacéutica según
cualquiera según las reivindicaciones anteriores, que comprende por
lo menos aproximadamente 250 mg de levetiracetam.
12. Procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación farmacéutica de levetiracetam que es un
comprimido o una cápsula, comprendiendo dicho procedimiento granular
una composición de levetiracetam, formando así una composición de
levetiracetam granulada, y, opcionalmente, mezclar la composición de
levetiracetam con uno o más excipientes, en el que la composición de
levetiracetam farmacéutica que resulta está libre de cualquier
deslizante extragranular y está libre de dióxido de silicio
coloidal.
13. Procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación farmacéutica de levetiracetam que es un
comprimido o una cápsula, comprendiendo dicho procedimiento la
granulación por vía húmeda de una composición de levetiracetam,
formando así una composición de levetiracetam granulada por vía
húmeda, y, opcionalmente, mezclar la composición de levetiracetam
con uno o más excipientes, en el que la composición de levetiracetam
farmacéutica que resulta está libre de cualquier dióxido de silicio
coloidal extragranular.
14. Procedimiento según la reivindicación 12 ó
13, en el que la composición de levetiracetam comprende por lo menos
un excipiente.
15. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la granulación comprende la granulación por vía húmeda.
16. Procedimiento según la reivindicación 13 ó
15, en el que la composición de levetiracetam es granulada en un
líquido de granulación de agua purificada.
\newpage
17. Procedimiento según la reivindicación, 13,
15 ó 16, que comprende además comprimir la composición de
levetiracetam farmacéutica en un comprimido o colocar la composición
en una cápsula.
18. Procedimiento según la reivindicación 13,
15, 16 ó 17, que comprende además secar, moler y, opcionalmente,
mezclar la composición granulada con uno o más excipientes; y
comprimir la composición de levetiracetam en un comprimido, o
colocar la composición de levetiracetam en una cápsula.
19. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la granulación comprende la granulación por vía seca.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
que comprende además comprimir la composición de levetiracetam en un
comprimido, o colocar la composición en una cápsula.
21. Procedimiento según la reivindicación 19 ó
20, que comprende además moler y, opcionalmente, mezclar la
composición granulada con uno o más excipientes; y comprimir la
composición de levetiracetam en un comprimido, o colocar la
composición de levetiracetam en una cápsula.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 21, en el que las partículas de levetiracetam
en la composición farmacéutica presentan una distribución de tamaño
de partícula de manera que d(0,1) no es inferior a
aproximadamente 0,6 \mum; d(0,5) está entre aproximadamente
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aproximadamente 65 \mum.
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