JPS6230763A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPS6230763A
JPS6230763A JP61144688A JP14468886A JPS6230763A JP S6230763 A JPS6230763 A JP S6230763A JP 61144688 A JP61144688 A JP 61144688A JP 14468886 A JP14468886 A JP 14468886A JP S6230763 A JPS6230763 A JP S6230763A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は有用な薬剤活性をもつ化学物質、それを製造す
る方法及び中間物質、ならびＫそれを含有する薬剤組成
物に関するものである。
本発明により次の構造式（１）をもつ化合物、ことに、 Ｒ１は）Ｉ、　Ｃ，、のアルキル基（！＃または分枝）
、またはフェニル基であり； Ｗは−Ｎ）ＴＣＨＲ’ＣＯ−または−Ｎ’ＨＣＨＲ’　
Ｃ０ＮＨＣＨＲ’ＣＯ−の結合で、ＲとＲは同じでも異
っていてもよく、ＨまたはＣ１−５のアルキル基（直鎖
または分校）であり： Ｒ２はＨ，Ｃ，、のアルキル基（直鎖または分枝）、ア
リールまたはベンジル基ならびにそれらをＣｌ−５のア
ルキル基（直鎖または分枝）、Ｃ１−４のアルコキシル
基（直鎖または分枝）あるいはヒドロキシル基であり； ＲとＲは同じでも異っていてもよく、ＨｌＣｌ−５のア
ルキル基（直鎖または分枝）あるいはフェニル基である
か、あるいはＲとＲが両者で１，４−ブチレンまたは１
，５−ペンチレン基を形成してもよく、 Ｒ５はＨｌまたは−ＣＨＲ８Ｃ０ＮＲ’Ｒ１０で、Ｒ８
，Ｒ９とＲ１０は同じでも異っていてもよく、Ｈあるい
はＣ１−５のアルキル基（直鎖または分枝）であり、Ｒ
とＲは同じでも異っていてもよく、ＨｌＣｌ−５のアル
キル基（直鎖または分校）、またけアシル基、あるいは
式中の窒素原子とともになって２−オキソピロリジノ基
またはその４位をヒドロキシル基またけＣ１−５のアル
コキシル基（直鎖または分枝）で置換されたものを形成
してもよく、あるいは５−オキソ−１−イミダゾリジン
基またはその２位を１〜２個のＣｌ−５アルキル基（直
鎖または分枝）または１個の１，４−プチレンまたは１
，５−ペンチレン基で置換されたものあるいけ４位を０
１−５のアルキル基で置換されたものを形成しているも
の、 ならびにそれらの塩であって薬剤として許容されるもの
が提供される。
Ｒ１は望ましくはＨ、メチル又はイソプロピルであり、
特にＨが望ましい。Ｒ２けＨまたはメチルであるのが望
ましい、Ｒ２のアリール基の例はフェニルおよびナフチ
ル基でそれらはＣ１−５のアルキル基（直鎖または分枝
）、Ｃ１−４のアルコキシル基（直鎖または分枝）ある
いはヒドロキシル基で置換されたものであってもよい。
アリール基ハフェニル、４−ヒドロキシフェニル及び４
−メトキシフェニルが望ましい。
ＲとＲのアシル基の例”ｉ−５のアルカメイル（直鎖ま
たは分枝）基であり、特にホルミル、アセチル及びプロ
ピオニル、ならびにアロイル基であり、特にベンゾイル
基七、４−メトキシベンゾイルのような置換されたベン
ゾイル基である。
Ｒ、！：Ｒとして望ましいのは両者ともにメチル基であ
るか、または両者で１個の１．４−ブチレンまたは１．
５−，ンチレン基を形成するか、あるいはＲ３がイソプ
ロピル基でＲ４が水素の場合である。
Ｒ５はＨｌたはＣＩｔ２ＣＯＮＴ（２であるのが望まし
い。
Ｒ８はＨ，メチル、インプロピル、１−メチルプロピル
またはイソブチルであるが、特にＨが望ましい。
Ｒ９はＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル
またはイソブチルが望ましいが、特にＨが望まし騒。
Ｒ１０はＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピ
ルまたはイソブチルが望ましいが特にＨが望ましい。
本発明の化合物として望ましいものけ次の化合物、すな
わち、 １，２−アミノアセチル）　−２，２−ジメチル−４−
イミダゾリジノン、 １，２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−イ
ミダゾリジノン、 １，２−アミノプロパノイル）　−２，２−ジメチル−
４−イミダゾリジノン、 １，２−ベンジルアミノアセチル）　−２，２−ジメチ
ル−４−イミダゾリジノン、 ３，２−アミノアセチル）−２，２−ジメチル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセタミド、２．２−ジメチ
ル−１，２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−４−
イミダゾリジノン、２．２−ジメチル−５−オキソ−３
，２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダ
ゾリジンアセタミド、 ２．２−ジメチル−１−［２，２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン、 ２．２−ジメチル−１，４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 ２．２−ジメチル−５−オキソ−３，４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダゾ
リジンアセタミド、 ２．２−ジメチル−１−［２，４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イ
ミダゾリジノン、 ２，１−メチルエチル）−１，２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセチル−４−イミダゾリジノン、４，４−ヒドロ
キシ−２−オキンー１−ピロリジンアセチル）　−１，
４−シアデスピロー［：４．５］−デカン−２−オン、 １−［２，２，２−アミノアセタミド）アセタミドコア
セチル）　−２，２−ジメチル〕−４−イミダゾリジノ
ン、 ２．２−ジメチル−１，２，２−イソプロピル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕−４
−イミダゾリジノン、 ２．２−ジメチル−１−［：２，２，２−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕
−４−イミダゾリジノン、 １，２−アミノアセチル）　−２，２，５−トリメチル
−４−イミダゾリゾノン、 １，２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−メ
チル−４−イミダゾリジノン、１，２，２８−アミノ−
４−メチルペンタンアミド）アセチル）　−２，２−ジ
メチル−４−イミダゾリジノン、 １，２−アセタミドアセチル）　−２，２−ジメチル−
４−イミダ／リゾノン。
３，２−アミノプロピオニル）　−２，２−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミ　ド、 ３，２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３，２−アミノアセチル）　−２，２，４−トリメチル
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミ　　ド　、 ３，２−アセタミドアセチル）　−２，２−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミ　　ド　、 ２−イソプロピル−１，２，２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセタミド）アセチル〕−４−イ２ダシリジノン、 ２．２−ジメチル−１−［２，２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセタミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジノ
ン、 ２．２−ジメチル−１，４−ヒドロキシ−２−オキノー
ｌ−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 １，２，２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド）アセ
チル）　−２，２，５−トリメチル−４−イミダゾリジ
ノン、 ２−イソプロピル−５−メチル−１，２，２−オキソ−
１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾ
リジノン、 ２．２−ジメチル−１，２，２，２−ジメチル−４−イ
ソブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセチル
〕−４−イミダゾリジノン、及びび １，２，４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
アセタミド）アセチル］　−２，２，５−トリメチル−
４−イミダゾリジノンと薬 剤として許容されるそれらの壇である。
もしＲ１が水素以外であり、Ｒ３と８４が異っており、
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の込ずれかが水素以外のもの
である場合にはカイラル中心が存在することが考えられ
るであろう。本発明には構造式（１）をもつ化合物のす
べての光学異性体の分割形。
部分的分割形、ラセミ混合物になったものが含まれる、
置換基を合成する前駆物質に天然のアミノ酸を使ってよ
い場合には置換基は天然の（Ｌ型の）配置をもつのが望
ましい。
構造（１）をもつ化合物は次の一般的方法で合成するこ
とができる。
Ａ）構造（２）をもつカルゲン酸と構造（３）をもつイ
ミダゾリジノンを反応させて合成できる。
構造（２）と（３）において、Ｈｌ、　Ｒ２，Ｒ５，Ｒ
４，Ｒ５，Ｒ１１及びＲは構造（すに定義した通りで、
ＸとＹはいずれも−ＮＩ（ＣＨＲ’ＣＯ−または−Ｎ）
ＩＣＨＲ’ＣＯ洲ＣＨＲ’Ｃ０，Ｒ６とＲ７は同じでも
異っていてもよくＨまたはＣ４−５のアルキル基（直鎖
または分枝）の結合であるがＸとＹは結び付いたときに
１個の−ＮＨＣＨＲＣｏ−または−ＮＨＣＨＲＣ０ＮＨ
ＣＨＲＣｏ−となるものである。
この反応にはカル？キシル基を活性化するか、またはイ
デテドのカップリング試薬を使う必要がある。どちらの
方法を使うとしても既に存在するヒドロキシル基及び反
応に与らないアミン基を一時的に保護することが必要と
なるであろう。
本反応は非プロトン溶媒、たとえば１．２−ジクロルエ
タンのような塩素化炭化水素、ｌたは双極性非プロトン
溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど、の中で行
わせるのが望ましい。
構造（３）の化合物中でＹが１個の結合となっている反
応においては、該アミンは第二アミンであり立体障害を
受けている。そして活性化エステルよりも（グチドカッ
グリンク試薬よたは酸アットまたは混合酸無水物を用い
るのが望ましい。
Ｂ）構造（１）の化合物でＲ１１とＲ１２が水素または
Ｃ４−６のアルキル基であるものについては、構造（４
）の化合物（Ｗ、　Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ５，Ｒ’及びＲ
５は構造（１）で定義した通りで２は離脱しつる基で１
個のアミンで置き換えうる）とアミンＨｈ”ＲＲ（Ｒと
１１２は構造（１）で定義した通シ）との反応により合
成できる。
アミンと置き換わり離脱する基の例は、塩素、臭素、ア
ルキルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキ
シ）またはアリールスルホニルオキシＣ例ＩＣ−ばｐ−
トルエンヌルホニルオキシンである。構造（４）の化合
物は構造（３）の化合物とＺＣＨＲＣＯＸ　の構造をも
つ化合物の反応で合成しうる。ここＫＺとＲは構造（４
）について記した通夛でＸは離脱基、例えばクロルアセ
チにクロリドまたはブロムアセチル冨プロミドである。
Ｃ）構造（１）をもつ化合物で、ＲとＲが式中の窒素原
子とともに２−オキシピロリジン基あるいはそれを４−
ヒドロキシル基で置換した基を形成する化合物の合成に
ついては、構造（５）をもつ化合物を４−クロルブチリ
ル：クロリドまたは３，４−エポキシブタン酸エステル
と反応させて合成できる。上述の２−オキシピロリジン
基が置換されていないときは４−クロルブチリルクロリ
ドを使用し、その反応とその後の環生成をナトリウムエ
トキシドのような塩基またはイオン交換樹脂の存在のも
とに行なうのが望ましい。２−オキシピロリジン基が４
−ヒドロキシル置換されている場合には３．４−エポキ
シブタン酸エステルを使い、構造（５）中の７ミノ基は
保護する必要がある。もしアミン保護基、例えばペンシ
ル基、が使われるときはその後の加熱環生成を行なう前
に除いておかねばならない。如何なる保護法及び除保護
法を使うべきかはこの技術に熟練した八には明らかであ
ろう。
構造式（３）をもつ中間体でＹが結合標以外のものを合
成するには、Ｙが結合標になっている構造式（３）の化
合物をアミン基を保護したアミノ酸またはノペプチドと
反応させ次いでアミ゛ノ保護基を除去すればよい。この
操作にはカルゲキシル基の活性化またはペプチド力、ｆ
リング試薬を使うことが必要である。構造式（３）の中
間体で■がＮＨ２−ＣＨ２Ｃｏ−であるものを合成する
には、Ｙが結合標になっている構造式（３）の化合物を
繰返しクロルアセチル＝クロリドまたはブロムアセチル
；プロミド及びアンモニアと反応させればよい、構造式
（３）の中間体でＹが結合標でＲ５がＣＨＲＣ０ＮＲＲ
のものはカル＆　ン酸（Ｐａｎｅｔｔａ　ａｔａ五：　
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ＠ｍ、、３７．３０２＊１９７２に記
載〕をチオニルクロリドとアルカノールと反応させ次に
アミンで処理するか、またはＰａｎｅｔｔａらと類似の
方法を使って合成できる。構造式（３）の化合物でＹが
結合標でＲがＨのものは次の文献に従って合成できる（
例えばＡ、Ｃ，Ｄａｖｌｓ　＠ｔ　ａ）、。
Ｊ、　Ｃｈ＠ｗ、Ｓｏｅ、、　１９５１　、３４７９　
：Ｕ、Ｚｅｈａｖｉ　＠ｔ　Ｊ、。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｗ、、　２６　、１０９７　、
１９６１　：Ｐ、Ｇ、Ｗｉｅｒｉｎｇａｔ　　ａ！＋＠
　　Ｒ＊ａ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｌｍ、Ｐａｙｓ−Ｂａｇ、
　　１１１，２８４゜１９７１　　：Ｔ、Ｔｏｄａ　　
ａｔ　　ａノ、、Ｂｕｌｌ、Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐ
、。
４４．３４４５．１９７１　：Ｔ、Ｐｏ１ｏｎａｋｉ、
Ｔ＠ｔｒａｂｅｄｒｏｎ。
４１．６１１．１９８５を見よ）。
Ｄ）構造式（１）の化合物でＲ１１とＲ１２が窒素原子
とともに５−オキソ−１−イミダゾリジン基またはその
置換された基を形成しているものの合成には、構造（６
）をもつ化合物をアルデヒドまたはケトンと反応させれ
ばよい。
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＷは構造（１
）に定義した通シである。このカルビニル化合物がアル
デヒドの場合には等モルないし２倍モルのアルデヒドを
使用する。カルビニル化合物がケトンの場合にはアルデ
ヒドの場合よりも更に多量のケトンをもつと高い温度で
、及び／ｉたは、もつと長い時間をかけるのが望ましい
。アルデヒド及びケトンとじて適しているのは、例えば
、Ｒ２Ｃ０の構造をもつ化合物であって、各Ｒは水素か
Ｃ４−５のアルキル基であるか、または２つのＲが集っ
て１．４−ブチレンあるいは１，５−ペンチレン基を形
成するものである。
カル−キシル基を活性化するに適した方法や適当なペグ
チドカ、プリング試薬と保護基はすべて当該技術として
公知であシ、例えば「ペグテド合成Ｊ　Ｍ、Ｂｏｄａｎ
ｓｋｙ、　Ｙ、に１ａｕｓｎ＠ｒ、　Ｍ、Ｏｎｄ＠ｔｔ
ｉ著（Ｗｉｌ＠ｙ出版、１９７６）及び「有機合成にお
ける保護基Ｊ　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅ＠ｎｏ著（Ｗ１１＠ｙ出
版、１９８１）Ｋ記されている。カル−キシル基の活性
化された誘導体としてはアシルクロリド、アシルアジド
、混合無水物（例えばクロルギ酸アルキルやピパロイル
クロリドから生成したもの）や活性化エステル（例、ｔ
ばトリクロルフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
、１−ヒドロキシペンゾトリアゾールエヌテル）などが
ある、ペグテドカ、グリング試薬にはカルフシイミドや
り、ドワード試薬Ｋ（Ｎ−エチル−５−フェニルイソキ
サゾリウム−３′−スルホン酸塩〕などがある。窒素保
護基の例としてはペンジルオキシカルゲニルやｔ−ブチ
ルオキシカルがニルである。
ペグチド側鎖にキラル中心がある（すなわちＲとＲが水
素以外のものであるとき）ときは合成順序と試薬を選ん
で反応条件下でのラセミ化の程度を確実に下げるようＫ
する。
構造式（１）の化合物には有用な中枢神経機能（ｎｏｏ
ｔｒｏｐｌｅ）活性がある。すなわち加令やアルツハイ
マ病などの病変に伴って起る学習・記憶機能の低下を回
復させる働きがある。この活性を評価するために、実験
的に大脳に損傷を与えて中断された認識過程に良い効果
を生ずるのを見出すよう企画された薬学的試験をこの化
合物について行った。特に強い電撃シ嘗、り（ＥＣ８）
で惹起される記憶喪失を防ぐ作用の有無に注目した。ノ
々ンフイらの記載（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍ＠ｔ
ｈｏｄｓ。
旦、２５５−２６４．１９８２）する実験法に従りて行
りた。
色素欠乏症のオスＣＤスイスマウス（イタリア、カルｊ
のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒより）を使用１年令は３
５日であった。装置の主要部分はニスマン記載のもの［
Ｐｈａｌｍ、Ｒ＠ｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　、５２９５−３
０２　＋１９７３　）と同じである。明暗（１０Ｘ　１
０Ｘ　１２ｍ）から暗箱（２３Ｘ１６Ｘ１２３）　　へ
行こうとすると必ず足にシＭｙり（０，３ｍＡ、５０Ｈ
ｚ、５秒）が加えられた。その後直ちに強いＥＣ８（３
０ｍＡ　１５０ミリ秒、５０Ｈｚ）が角膜電極によって
マウスに加えられ、新しく記憶に書き込まれた情報を消
すことにした６ｇｃｓ後２４時経過したときに再試験を
行った。６０秒経過後も明暗から暗箱へ行こうとしなか
ったマウスはＥＣ８の逆行記憶喪失効果を受けなかった
ものと判断した。対照動物の群には偽のＥＣ８を与えて
ＥＣ８の記憶喪失作用を験証した。試験を行う１時間前
に１群２０匹以上のマウスの各群に食塩水または試験化
合物を腹膜内に注射した。処理された群のマウス全数中
の記憶保持マウス数をカイ・テストを使って対照群と比
較した。
試験化合物は０．３，１．１０及び３０ｍ９ＡＩの投薬
量でテストされた０食塩水径ＥＣＳを行った対照マウス
と偽のＥＣ８を行りたマウスの間の記憶保持パーセント
に差があるのでＥＣＳの記憶喪失作用は明らかである。
化合物の保護居住の程度を評価するために化合物シラス
ＥＣ８処理の群と食塩水プラスＥＣ８処理の群を比較し
た。その結果保護作用の有意な結果が、３，２−アミノ
アセチル）　−２，２−ジメチル−５−オキソ−イミダ
ゾリジン−１−アセタミド塩酸塩または２．２−ジメチ
ル−１−［２，２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド
コアセチル］−４−イミダゾリジノンを０．３〜３０ｍ
９Ａｇの投与量で腹膜内に投与した後に観察された。
本化合物の特殊な作用機構はＦ、Ｐｅｄａｔａその他が
記載（Ｃｈｉｎｉｃａｌ　Ｎ＠ｕｒｏｐｈａｒｍａｅｏ
ｌｏｇｙ、ヱ（Ｓｕｐｐｌ。
１）、７７２−３（１９８４））したように２．トの皮
質、海鳥状隆起組織からのシナグシス細胞表剤を用いて
コリンを高親和性取込みをする決定により特徴付けられ
る。この試験での活性は、この化合物がシナプシス以前
に用いるコリン量を増加してコリン源の神経伝達を盛に
し、その結果脳中のアセチルコリン濃度を高めることに
なり、コリン及びアセチルコリン濃度が異常に低い脳の
働きを改良することを示している。
構造式（１）の化合物の選択作用を調べるもう一つの方
法は、う、トに投与して、僅かに残りている記憶の痕跡
や海鳥状隆起中のアセチルコリン濃度の減小に対抗する
該化合物の活性をテストすることである。
構造式（１）の化合物は入及び動物の治療に用いるため
に薬剤組成物として標準的な薬剤取扱い法に従って普通
に調剤される。それゆえ他の面において本発明は構造（
１）の化合物と薬剤として許容されるキャリアを含む薬
剤組成物を提供するものである。
構造式（１）の化合物は指定された病気の処置に標準的
な方法で投与できる。例えば経口的、非経口的、生薬、
皮膚塗布または粘膜を通して（例えは舌下、口、吹込み
など）投与できる。
構造式（１）の化合物で経口的にまたは舌下または口内
投与で作用を発するものはシロップ、錠剤、カプセル及
び糖衣錠として処方することができる。シロップとして
の処方はこの化合物またはその塩を香料や着色剤ととも
にエタノール、グリセリンまたは水などの液体キャリア
−に入れてつくった懸濁液や溶液とするのがふつうであ
る０組成物を錠剤の形にするときには固形薬剤を製造す
るのに一般に使われる薬剤キャリア−であれば使用して
よい、そのキャリア−の例としてステアリン酸マグネシ
ウム、デンプン、乳塘、蔗糖などがある０組成物がカプ
セルの場合には、ふつうのカシセル化の方法でよいが、
例えば上述のキャリアを硬いゼラチンカブセルの殻にし
て用いる０組成物が軟いゼラチン殻のカプセルにすると
きは、ふつう分散液や懸濁液をつくるのに用いる薬剤キ
ャリア−であれば用いられる０例えば水性ガム、セルロ
ース、ケイ酸塩、油などであり、軟ゼラチンカプセル殻
に入れて用いる。
非経口的組成物は構造式（１）の化合物を無菌の水性ま
たは非水性キャリア−溶液あるいは懸濁液くしなもので
、キャリア−には非経口投与に許容される油、例えばポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチ
ン、ピーナツツ油、ごま油など、を加えてもよい。
典型的米菓処方は、生薬として投与されて活性を発揮す
る構造（１）の化合物と結合剤及び／または潤滑剤、例
えば重合グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他
の低融点植物蝋または脂、から形成される。
典型的皮膚塗布処方では通常の水性または非水性賦形剤
、例えばクリーム、軟膏、ローシ田ン、ペーストが含ま
れていて、膏薬、絆創膏、膜の形にすることができる。
組成物は投与量単位の形になっているのが望ましい０例
えば錠剤とかカプセルの形で、患者は自分で１回の量を
用いることができることになる。
ビラセタムという化合物は老人性痴呆や類似の病状に用
いられる。構造（１）の化合物の投与法はピラセタムに
ついて確立している投与法と類似でよく、投与量や投与
回数を適当に調節して構造（１）の化合物のよシ大きい
活性と薬剤としてのよシ良い側面を発揮させる。
経口投与の毎回の量は０．５〜５０ｒＩＶｋｇがよく、
望ましくは１〜８１！ｖｋｇである。非経口投与では毎
回０．１〜１０勢勺の構造（りの化合物を含むのがよい
。
経口投与の１日の投与量は構造（１）の化合物を約０．
５〜１００ｗｋｇがよく、約１〜２５１１ｖｋｇカさら
によい（遊離塩基として計算して〕活性成分を１日１〜
６回投与する。構造（１）の化合物は他の薬剤的に活性
ある化合物とともに投与することができ、例えば、特に
老令患者の処置に用いる鎮静剤、利尿剤、血圧降下剤、
血管拡張剤、筋肉変力剤などの化合物と併用して、同時
にまたは引続いて、投与してよい。
〔実施例〕
本発明を次に掲げる実施例によって説明する。
実施例Ｉ Ａ、１）　　２．２−ジメチル−４−イミダゾリジノン
（７Ｆ）と炭酸カリウム（１２，８５１）を水（８ＯＮ
ｌ）に溶かした溶液を氷冷し攪拌しながらブロムアセチ
ル（５，４１Ｒ１）を滴々加えた６反応混合物を同じ温
度で１時間攪拌、その後室温にして２時間攪拌した。得
られた懸濁液から酢酸エチルで３度抽出を行い、有機相
を３チ塩酸で洗い、乾燥し減圧下に蒸発して得た残渣を
キシレンから再結晶して１，２−ブロムアセチル）−２
，２−ジメチル−４−イミダゾリジノンを白色結晶性粉
末として得た。融点は１３７−１３８℃。
同じ操作でクロルアセチルクロリドから１，２−クロル
アセチル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジノ
ンの白色粉末を得た。融点は１５１−１５３℃（ジエチ
ルエーテル）。
２）１，２−ブロムアセチル）　−２，２−ジメチル−
４−イミダゾリジノン（２Ｐ）を３３チアンモニア水（
８０１１１１）に溶かした溶液を室温で１夜攪拌した。
減圧下に蒸発して得た残渣を繰返し乾燥エタノールに溶
解し蒸発して１，２−アミノアセチル）　−２，２−ジ
メチル−４−イミダゾリジノン塩酸塩を白色潮解性粉末
として得た（ｎ−ブタノール−水−酢酸の６：２：２混
合溶液によるＲｆは０．３３　）。この最後の化合物は
クロルアセチル誘導体からでも同じ操作で合成すること
ができる。
Ｂ、１）　　１，２，ベンジルオキシカルがニルアミノ
）アセチル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジ
ノンＮ，ベンジルオキシカルがニル）グリシン（９Ｐ）
と２．２−ジメチル−４−イミダゾリジノン（５Ｐ〕を
テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）　（１５０ｍ）ｌｃ溶か
し氷冷した溶液にＴＨＦ（５０ａｆｆ）に溶かしたジシ
クロヘキシルカルがジイミド（ＤＣＣ）（９Ｆ）を滴々
加えた。２０℃で３時間攪拌後沈殿をテしわけ、Ｐ液を
蒸発乾固し、残渣を２−プロｉ４ノールから結晶して融
点１３５−１３６℃の表記の化合物１２ｐを得た。
２ン　１，２−アミノアセチル）　−２，２−ジメチル
−４−イミダゾリジノン 前記の化合物（１２Ｐ）のメタノール（３００ｄ）溶液
にチャーコール（２，４Ｆ）上に付けた５チパラジウム
を加え２０℃、常圧の下に水素を通じた。触媒を除去し
溶媒を蒸発して得られた残渣を酢酸エチル中でつき砕く
と融点１４５−１４８℃の表記の化合物５．３Ｆが得ら
れた。
実施例２ １）　　１−［２，ベンジルオキシカル？ニルアミノ〕
アセチル〕−２−イソノロビル−４−イミダゾリジノン
Ｎ，ベンジルオキシカルボニル）グリシン（２６Ｆ）と
２−イソゾロビル−４−イミダゾリゾノン（１６Ｆ）を
ＴＨＦ（２６０ｍ）に溶かした溶液を氷冷し、これにＤ
ｃｅ（２ｓ、４ｐ）のＴＨＦ（ＬｏｏｒＩＬｌ）溶液を
滴々加えた。２０℃で２時間攪押抜沈殿を戸し去ＪＰ液
を蒸発乾固した。
残渣を２−グロパノールから結晶させると表記の化合物
３３．５Ｆが得られた。融点は１３７−１３９　℃。
２）　　１，２−アミノアセチル）−２−インゾロビル
−４−イミダゾリゾノン 上記の化合物（３３Ｆ）をメタノール（５００ｙＬりに
溶かした液中にチャーコール（６Ｐ）上に５チパラジウ
ムを含むものに２０℃、常圧で２時間水素を通じた。触
媒を除き溶媒を蒸発して得られた残渣を２−ｆツノ９ノ
ールから結晶させると融点１４１−１４３℃の弄記の化
合物１５Ｆが得られた。
実施例３ １）　　１，２，ペンジルオキシカルゲニルアミ／）７
’ロバノイル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリ
ジノンＮ　，ベンジルオキシカルボニル）アラニン（６
，７Ｆ）と２，２−ジメチル−４−イミダゾリジノン（
３，４２ｊｌ）をＴＨＦ　１００　ｄに溶かした溶液を
水冷攪拌してＤＣＣ（６，２９）をＴＨＦ５０ゴに溶か
したものを１５分間で滴々加えた。懸濁液を０℃で２時
間攪拌後室温でさらに２時間攪拌した。不溶物をＰし去
り、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をイソグロノ９ノー
ルから結晶させて融点１７０−１７１℃の表記の生成物
を白色粉末として得た。
２）１，２−アミノプロパノイル）　−２，２−ジメチ
ル−４−イミダゾリジノン １，２，ベンジルオキシカルボニルアミノ）グロノノイ
ル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジン（４，
９５’）のエタノール溶液でチャーコール上に付けた５
％ノ臂ラうウムＩＰを含むものを室温で攪拌しながら水
素を１時間通じた。
触媒を除去し溶媒を蒸発、残渣を酢酸エチルでつき砕し
て表記の化合物を白色粉末として得た。融点１５６°（
分解〕。
実施例４ ｌ，２−ベンジルアミノアセチル）　−２，２−ジメチ
ル−４−イミダゾリジノン １，２−ブロムアセチル）　−２，２−ジメチル−４−
イミダゾリジノン（１，９Ｐ）ｔ−ベンジルアミン８．
８ゴに溶かした溶液を室温で４時間攪拌した。ベンジル
アミンの過剰を減圧（約５ｔｎｔｔｔＨｇ）下８０℃で
除去した。残渣を酢酸エチルで溶かし沈殿は戸別した。
Ｆ液を蒸発し、残渣はシリカゲルカラムでクロマトグラ
フにかけ、ジクロルメタン／メタノール７：３の混合溶
媒で溶離した。特定の部分を集めて蒸発した、残渣をエ
ーテルでつき砕いて表記の化合物ＩＰを白色粉末として
得た。融点１３１−１３２℃。
実施例５ Ａ）１）塩化チオニル（５１１１）を乾いたエタノール
（ｓｏｄ）に溶かした溶液を氷冷し、これに２．２−ジ
メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン酢酸塩（４Ｐ
）を乾燥エタノール（５０１／）に溶かしたものを滴々
加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、室温で終夜
攪拌した。減圧下に蒸発して残渣を炭酸水素ナトリウム
の飽和溶液で処理し、１００ｍのジクロルメタンで抽出
する操作を３度繰返した。有機層を乾かし蒸発したとこ
ろ２．２−ジメチル−５−オキソ−１−イきダシリジン
酢酸エチル（２，５７９）を無色油状物質として得た（
シリカゲル板上メタノール／アセトン１：１で展開した
ときＲｆ値は０．４９）。シェフ酸塩の融点１０９−１
１３℃（エタノール／ジエチルエーテル）。
２）　　２．２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾ
リジン酢酸エチル（２ｐ）をエタノール（１５９ｘ／）
に溶かした溶液を氷冷し気体アンモニアを飽和した。こ
の溶液を室温で３６時間攪拌した。蒸発後、残渣をシリ
カゲルカラムでクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン
／メタノールの６：４の液で溶離した。特定の部分を集
め、蒸発し、その残渣をエタノールから結晶させて２．
２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタ
ミド（ＩＰ）を白色粉末として得た。融点１４４−１４
６℃。
Ｂ）　１）グリシルグリシンアミド酢酸塩（１０５１）
をメタノール（２５０ｔ／ンとアセトン（１２５１１！
／）に溶かした溶液にアンバーライ）ＩＲＡ−６８樹脂
（２０Ｆ）を加えた。アンバーライトは登録商品名でＩ
ＲＡ−６８は弱塩基性樹脂である。その懸濁液を室温で
１時間攪拌し、樹脂をＰ分け、溶液を減圧下に蒸発した
。還流しているアセトン（２５０ＷＬｌ）中に残渣を入
れ、メタノールを加えて清澄にし、還流を２時間続ける
。蒸発し残渣をアセトン中で処理すると２．２−ジメチ
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド（６，
８５ｊｌ）が得られた。
２）炭酸水素す）　ＩＪウムの飽和溶液２０ｊ！／に２
．２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセ
タミド（ＩＰ）を溶かして氷冷したものに、さらに２Ｆ
の炭酸水素ナトリウムを加え塩化クロルアセチル（３ゴ
）を滴々加えた。３０分間攪拌した後、沈殿を集めてメ
タノールから結晶させ、３，２−クロルアセチル）　−
２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンア
セタミド（０，５３３１）を白色粉末として得た。
融点２１４−２１６℃。
３）３，２−クロルアセチル）　−２，２−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド（０，４８
７）を３３チアンモニア水（６Ｉｔ／）Ｋ懸濁させ、室
温で９０分間攪拌した。得られた澄明な液を乾いたエタ
ノール（８０！／）で薄め、減圧下に蒸発しな、残渣を
水／アセトンから結晶させて３，２−アミノアセチル）
−２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
アセタミド塩酸塩の白色粉末を得た。融点２９２℃（分
解）。
実施例６ ２．２−ジメチル−１，２−オキソ−１−ピロリジンア
セチル）−４−イミダゾリジノン ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（２，２９）とトリエ
チルアミン（２，１５Ｘ／）をツメチルホルムアミド（
１０ｘ／）に溶がした液を氷冷し、攪拌下にクロルギ酸
ブチル（１，９５１１）を１滴ずつ加えた。０℃で３０
分間攪拌した後、２．２−ジメチル−４−イミダゾリジ
ノン（１，７５３１１）を１度に加え室温で終夜攪拌を
続けた。減圧下で蒸発し残渣をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／メタノールの１
＝１溶液で溶離した。特定の部分を集めて蒸発すると油
状物が得られ、これを酢酸エチルで２Ｒ洗浄した。残渣
を酢酸エチルから結晶させると、表記の化合物の白色粉
末（融点２１４−２１７℃、分解ンを得た。
実施例７ ２．２−ジメチル−５−オキソ−３，２−オキソ−１−
ピロリジンアセチル）−１−イミダゾリジンアセタミド
２−オキソ−１−ピロリシン酢酸（１，４５ｊｌ）とト
リエチルアミン（１，４５ｊ！／）をジメチルホルムア
ミド（７１Ｅ／）Ｋ溶かし氷冷した中ヘクロルギ酸ツチ
ル（１，３ｍ）を攪拌下に１滴ずつ加えた。０℃で４５
分間攪拌したのち、２．２−ジメチル−５−オキソ−１
−イミダゾリジンアセトアミド（１，７５Ｆ）を１度に
加え、さらに攪拌を室温で一夜続けた。減圧下に蒸発し
て残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラムＫがけ、
ジクロルメタン／メタノールの１：１の液で溶離した。
特定の部分を集めて蒸発し、残渣を酢酸エチルで処理し
、残った固体をエタノールから再結晶すると表記の化合
物を白色粉末として得た。融点２２５−２２７℃（分解
）。
実施例８ ２．２−ジメチル−１−［２，２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセトアミドラアセチル〕−４−イミダゾリジノン
２−オキソ−１−ピロリシン酢酸（１，０３Ｆ）とトリ
エチルアミン（１，０１ｍ）をジクロルメタン（２０１
／）に溶かし氷冷した中にクロルギ酸ブチルを滴加した
。０℃で３０分間攪拌した後、ニー（２−アミノアセチ
ル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリゾノン臭化
水素酸塩（１，８２タンとトリエチルアミン（１，０１
１ｄ）をジクロルメタン（２０１／）に懸濁したものを
加え、温度を次第に上げて室温にまでした。室温で１日
攪拌した後懸濁液を減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフにかけてメタノール／ジク
ロルメタンの１：１液で溶離した。特定の部分を集めて
蒸発し、残渣を酢酸エチルで洗いエタノールから結晶さ
せると表記の化合物を白色固体として得た。融点は２２
９−２３１℃。
実施例９ １）　　４−　（（Ｎ−ベンジル），Ｎ，２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１−イミダジリジン］カルがニルメ
チル〕アミン〕−３−ヒドロキシブタン酸イソブチル１
，２−ベンジルアミノアセチル）　−２，２−ジメチル
−４−イミダゾリジノン（９５０１Ｑ）を過剰の３．４
−ニーキシブタン酸イソブチル（２，３１１１１ｊ）中
に８０℃で３時間攪拌しながら溶解した。この混合物を
シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ジクロル
メタン／メタノールの９：１の液で溶離して粗製の油状
物３Ｆを得た。これを軽油で３度洗い真空乾燥して表記
の化合物１．５Ｆを無色油状物として得た。７リカグル
板上ジクロルメタン／メタノール９：１でＲｆ値は０．
４８、質量スペク）　ｋ　（Ｅ、　Ｉ　、　、　７０　
ｅＶ。
１、５　ｍＡ　）でｒａ７’ｘ　＝　４０４　（Ｍ−Ｃ
Ｈ）　、　２７９゜２）　　４−　（Ｎ，２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１−イミダゾリシン）−カル？ニル
メチル〕アミノ〕−３−ヒドロキシブタン酸イソブチル
チ ャー１−ル上に５　％　／４’ラジウムを付けた触媒２
００ｒｌＩ９を含む４−　（（Ｎ−ベンジル），Ｎ，２
，２−ジメチル−４−オキソ−１−イミダジリジン〕カ
ル？ニルメチル〕アミノ〕−３−ヒドロキシブタン酸イ
ソブチル（１，３ｊ’）のエタノール溶液を室温で３０
　ｐ、ｓ、１．　（２０７Ｘ１０３Ｐａ）の水素雰囲気
中１時間攪拌した。触媒を除去し、溶媒を蒸発すると表
記の化合物の油状物ＩＰを得た。シリカゲル板上ジクロ
ルメタン／メタノールの８：２液で得たＲｆ値は０．４
４であった。
質量スペクトル（Ｅ、１．、７０＠Ｖ、　１．５ｍＡ）
、　ｍ／ｚ＝１８８　（Ｍ　ｒｃ６ＨｇＮ２０４）　、
　１１４゜３）　　２．２−ジメチル−１，４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−４−イ
ミダゾリジノン４，Ｎ，２，２−ジメチル−４−オキソ
−１−イミダゾリジン〕カル？ニルメチル〕アミン〕−
３−ヒドロキシブタン酸イソブチル（ＩＰ〕をｎ−７ミ
ルアルコール（１０１１Ｌｔ）に溶がシ窒素中で８時間
還流した。室温まで冷却し沈降物を集めイソプロツヤノ
ールから結晶させると表記の化合物の白色粉末（融点２
５３℃、分解〕が得られた。
実施例１０ ２．２−ジメチル−５−オキソ−３，４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピロリジンアセチル〕−１−イミ〆ゾ
リジンアセトアミド ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（３
，１８ｐ）と２．２−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド（３，５Ｐ　）を室温でジメチ
ルホルムアミド１００ｕ？に溶かし攪拌しつつ、ＤＣＣ
４，１２１を１度に加えた。
５時間後溶媒を真空中で蒸発し残渣を攪拌した水５０プ
に懸濁した。１０分後置形物をｐ分は減圧下に水を蒸発
した。残渣をイソプロツヤノールで処理して集めると表
記の化合物の白色粉末を得た。融点２４８−２５０℃（
分解〕。
実施例１１ ２．２−ジメチル−１，２，４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１−ピロリジンアセトアミドラアセチル〕−４−イ
ミダゾリジノン ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（０
，９５７）と１，２−アミノアセチル）　−２，２−ジ
メチル−４−イミダゾリジノン（ＩＰ）をジメチルスル
ホキシド（３ｏｗｌ）ＩＩＣ溶かした溶液を氷冷し、こ
の中にＤＣＣ（１，２２Ｐ　）のテトラヒドロフラン（
１０ｍ）溶液を１滴ずつ加えた。室温で一夜攪拌したの
ち５０℃に４時間加熱した。冷却後水で希釈し、生じた
沈殿をＰし分けるｐ液を真空中で蒸発乾個し残渣を水に
溶解してアンノナ−ライトＩＲ１２０Ｈ（２０ｍ）カラ
ム上で溶離した。溶離液をアンバーライトＩＲＡ６８（
１０１１／ンで処理、Ｐ通し、真空中で蒸発した。残渣
をイングロパノールで処理して、融点が２２７−２２９
℃の表記の化合物０．４Ｐを得た。
実施例１２ ２，１−メチルエチル）−１，２−オキソ−１−ピロリ
ジンアセチル）−４−イミダシリジノン２−オキソ−１
−ピロリジン酢酸と２，１−メチルエチル）−４イミダ
ゾリジノンから出発して、実施例１０と同じ操作を行り
て、融点１８８−１９０℃（２−ｆロノやノールより〕
の白色粉末として表記の化合物を得た。
実施例１３ ４，４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセ
チル）−１，４−シアデスピロー（４，５）−デカン−
２−オン４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
酢酸と１．４−シアデスビロー（４，５）−デカン−２
−オンから出発して、実施例１０と同じ操作を行い、表
記の化合物を白色粉末として得た。
融点２８５−２８６℃（水よシ）。
実施例１４ １，２，２，２−アミノアセドアきド）アセトアミドコ
アセチル）−２，２−ジメチル〕−４−イミダゾリゾノ
ンＮ，ベンジルオキシカル？ニル）−グリシルグリシン
（６，６９）と１，２−アミノアセチル）　−２，２−
ジメチル−４−イミダゾリジノン（４Ｆ）をテトラヒド
ロフラン（１５０１１１／）に懸濁した液を氷冷し、そ
の中へＤＣＣ（５，３Ｐ　）のアセトニトリル（５Ｑｍ
）溶液を１滴ずつ加えた。２０℃で攪拌を２日間続け、
揮発性溶媒を真空中で蒸発した。残渣を水で希釈し、沈
殿を炉し去シ、Ｐ液を真空中で濃縮して体積を小さくし
た。残渣は塩水で希釈しｎ−ペンタノールで抽出した。
有機溶液を蒸発乾個して残渣をメタノール（３００１Ｉ
ｌ）Ｋ溶解した。
５％ノ４ラジウムを付けたチャーコール（２Ｐ）を溶液
に加え、２０℃で２時間、常圧下くい水素を通じた。触
媒を除き溶媒を蒸発し、残渣を２−ｆロバノールから結
晶させると表記の化合物２．５Ｆを得た。融点は１６４
−１６６℃。
実施例１５ ２．２−ジメチル−１，２，２−イソｆロピルー５−オ
キソー１−イミ！！リジンアセトアミド）アセチル〕−
４−イミ〆ゾリジノン １−［２，２，２−アミノアセトアミド）アセドアオド
コアセチル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジ
ノン（０，５ｊ’）とイソツチルアセトアルデヒド（０
，１８１Ｌｌ）のメタノール（５８１）溶液を０．５時
間還流加熱した。
溶媒を蒸発して表記の化合物を繊状の固体として得た。
　Ｒｆ値は０．３３（シリカゲル板上でジクロルメタン
／メタノールの８：２溶媒を用騒て〕シ、つ酸塩（２−
７’ロバノールから）は９５℃で融解（半融）　１，１
１２℃で分解する。
実施例１６ ２．２−ジメチル−１，２，２，２−ジメチル−５−オ
キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド）アセチル〕−
４−イミダゾリジノン １−　（２，２，２−アミノアセトアミド）アセトアミ
ド）　−２，２−ジメチル−４−インダシリジノン（０
，５Ｐ）をメタノール（３−）と７七トン（７１１７）
の混合溶媒に溶かした溶液を３時間還流した。溶媒を蒸
発しジインプロピルエーテルで処理すると表記の化合物
０．３Ｐが繊状の固体として得られた。Ｒｆ値は０．２
３（シリカゲル板上でジクロルメタン／メタノール８：
２で処理）、過塩素酸塩は融点９５℃（分解）。
実施例１７ １，２−アミノアセチルノー２．２．５−）リメチル−
４−イミダゾリジノン Ｎ−ペンジルオキシカルブニルグリシンと２．２．５−
トリメチル−４−イミダゾリジノン（ＤＬ−アラニンア
ミドとアセトンから得られたもので融点７４−７５℃〕
から出発して実施例２と同じ操作によって、１，２−ペ
ンシルオキシカルビニルアミノアセチル）　−２，２，
５−トリメチル−４−イミダゾリジノン（融点１７０−
１７１℃）を得、次いで表記の化合物（融点１６１−１
６３℃、分解）を得た。質量スペクトル（Ｃ，１，、１
−Ｃ４ＨＨ）　　、　　７０　ｍＶ、　　１．５ｍＡ）
、ｒＶ／ｚ＝１８６（ＭＨ）。
実施例１８ １）２−イソプロピル−５−メチル−４−イミダゾリジ
ノンＤＬ−アラニンアミドとイン酪酸アルデヒドから２
−イソプロビル−５−メチル−４−イミダゾリジノンが
得られた。融点は６７−６９℃。
Ｒｆ値は０．３５（シリカゲル板上でジク四ルメタン／
メタノール９：１で〕。質量スペクトル（Ｅ、１．、７
０＠Ｖ、　１．５ｍＡ）、ｍ／＊　＝　９９　（ｙｒＦ
−Ｃ３Ｈ，）。
２）　　１，２−アミノアセチル）−２−イソプロビル
−５−メチル−４−イミダゾリジノン Ｎ−ベンジルオキシカル♂ニルグリシント２−イソプロ
ビル−５−メチル−４−イミダゾリゾノンから出発して
実施例２と同じ操作によシ１，２−ペンシルオキシカル
ビニルアミノアセチル）−２−イソゾロビル−５−メチ
ル−４−イミ〆ゾリジノンをノアステレオ異性体混合物
、そのＲｆ値は０．５２及び０．５７（シリカゲル板上
ジクロルメタン／メタノール９：１で処理）、を得、次
いで油状の表記化合物のジアステレオ異性体混合物、そ
のＲｆ値は０．２４及び０．２７（シリカゲル板上ジク
ロルメタン／メタノール７：３で処理〕、を得た。質量
スペクトル（Ｅ、１．、７０＠Ｖ、　１．５ｍＡ）、ｍ
／ｚ　＝　１５６　（Ｍ＋−−Ｃ，Ｈ７）　。
実施例１９ １，２，２８−アミノ−４−メチルペンタンアミド）ア
セチル）−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジノン（
１，）−Ｎ−ベンジルオキシカルがニルロイシンと２．
２−ジメチル−１，２−アミノアセチａ−４−イミダグ
リジノンから出発して実施例２と同じ操作により１，２
，２Ｓ−ベンジルオキシ−カルＩニルアミノー４−メチ
ルペンタンアミド）アセチル）　−２，２−ジメチル−
４−イミダゾリジノン、その融点は７６−８０’Ｃ。
〔α〕。＝−２２，４°（Ｃ＝１、メタノール溶液）、
を得た。次いで融点１４３−１４５℃、〔α〕。＝＋３
３．０’（Ｃ＝１．０．１Ｎ　　ＨＣ）溶液）の表記の
化合物を得た。質量スペクトル（Ｅ、１．、７０　ｅＶ
、　１．５ｍＡ）、ｍｙ’ｚ　＝２８４　（Ｍ＋す、２
６９　（Ｍ＋−１５）。
実施例２０ １，２−アセトアミドアセチル）　−２，２−ジメチル
−４−イミダグリジノン １，２−アミノアセチル）　−２，２−ジメチル−４−
イミダゾリジノン（５Ｆ）を無水酢酸（２ＱＩ／）に懸
濁した液を室温で１時間攪拌し真空下で蒸発し、残渣を
２−グロノ４ノールから結晶させて表記の化合物４．６
３５１を得た。融点２１４−２１５℃。
実施例２１ ３，２−アミノプロピオニル）−２，２−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミドＮ ，ベンジルオキシカル−ニル）アラニン（６，７Ｆ）と
２．２−　ＳＰツメチル５−オキシ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミド（５，２ＪＩ）をジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）　１００１Ｅｊに溶かし九溶液を氷冷し、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　（６，２Ｆ
　）をＤＭＦ　５０−に溶かしたものを１５分かけて１
滴ずつ加えた。この懸濁液を０℃で２時間攪拌し、さら
に室温で２時間攪拌した。不溶物をｐし分け、溶媒を減
圧下に蒸発すると、粗製の３，２，ベンジルオキシカル
Ｉニルアミノングロピオニル）　−２，２−ジメチル−
５−オキシ−１−イミダゾリジンアセトアミド、融点２
０６−２１０℃が得られた。
この化合物（３Ｐ）のメタノール（１００１Ｒ１）溶液
に５％パラジウムを付けたチャーコール（０，６Ｐ）を
加え、２０℃で１．５時間水素を通じた。触媒を除き溶
媒を蒸発して残渣をエタノールで処理すると表記の化合
物が得られた。融点１９６−１９７℃。
実施例２２ ３，２−アミノアセチル）−２−イソゾロビル−５−オ
中ノー１−イミダｌリジンアセトアミド１ ）塩化チオニル（２Ｗｌ）の乾燥エタノール（５０１Ｅ
／）溶液を氷冷し、２−イソプロビル−５−オキソ−１
−イミダゾリジン酢酸ナトリウム（２，ＩＰ）を加えた
。この懸濁液をはじめ０℃で１時間、次いで室温で２時
間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し残渣を酢酸エチルで
処理した。不溶物をＰし分は溶媒を蒸発する。残渣を炭
酸水素す）　ＩＪウムの飽和溶液に溶解し、ジクロルメ
タン（５０ｉ１）で抽出ｔ−３度繰返す。有機層を乾燥
し蒸発すると２−イソプロビル−５−オキノー１−イミ
ダゾリジン酢酸エチル（０，９Ｐ）を淡青色油状物質と
して得た（シリカゲル板上、酢酸エチル／ジクロルメタ
ンの６：４混合液でＲｆ値は０．６）、塩酸塩は融点が
１４８−１４９℃（メタノール／酢酸エチルによる）。
２）２−イソプロビル−５−オ午ソー１−イミダゾリジ
ン酢酸エチル（３，８９）のメタノール（ｌＱＱａｔ／
）溶液を氷冷してアンモニアの気体を飽和させた。この
溶液を室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下に除くと２−イ
ソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミドを粘稠油状物として得た（シリカゲル板上で酢酸エ
チル／メタノールの６：４の液でのＲｆ値は０．３３　
）硫酸塩１水和物の融点６４℃、再び固化し最終的に１
１４−１１８℃で分解する。
３）２−インプロビル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミドから出発して実施例５（Ｂの方法〕と同
じ操作により３，２−クロルアセチル）−２−イソプロ
ピル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド、
融点１６３℃、を得、次いで表記の化合物の吸湿性の塩
酸塩、融点２０５−２１１℃を得た。質量スペクトル（
Ｅ、　１．　、７０　ｅＶ、　１．５　ｍＡ）、ｔｒｙ
’ｚ　＝１９９　（１−ＣｓＨ７八実施へ２３ ３，２−アミノアセチル）−２，２，４−）リフチル−
５−オキソ−１−イミ〆ゾリジンアセトアミド１ ）アラニルグリシンアミド（８Ｐ）のアセトン（１００
ｍ）溶液を室温で２４時間攪拌し、次に１時間還流した
。固体残渣を済し分は溶媒を蒸発した。残渣Ｃ１０１り
を０℃でマレイン酸の飽和溶液（３９ｍ／）で処理して
２，２．４−トリメチル−５−オキソ−１−イミ〆ゾリ
ジンアセトアきドのマレイン酸塩を白色固体として得た
。融点１４５−１４８℃（分解）。
２）　　２，２．４−トリメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミドとＮ−ベンジルオキシカルが
ニルグリシンから出発して実施例２と同じ操作によ、ｐ
３，２−ベンジルオキシカルがニルアミノアセチル）　
−２，２，４−）リフチル−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミドの油状物を得、次いで表記の化合物
を得た。
融点１１８℃、質ｆｉス−”／ト／Ｉ／　（Ｋ、１．、
７０＠Ｖ１１、５　ｍＡ　）、ｒｒ４７ｚ　＝　２１２
　ＣＭ’：　−ＣＨ４Ｎ）　、　ｔｓ４（１−ｃ２Ｈ４
Ｎｏ）実施例２４ ３，２−アセトアミドアセチル）　−２，２−ジメチル
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド３，２
−アミノアセチル）　−２，２−ジメチル−５−オキソ
−１−イミダゾリジンアセトアミ）”（２ｐ）Ｏ無水酢
酸（１０＋＋ｔ／）溶液を８０℃で５時間攪拌した。冷
却後、沈降物を集めてアセトンで洗い、表記の化合物の
白色粉末を得た。
融点は２２２℃（分解）。
実施例２５ ２−イソプロピル−１，２，２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミドノアセチル〕−４−イミダゾリジノン２
−オキソ−１−ピロリジン酢酸エチル（７ｔ〕と１，２
−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−イミダゾ
リジノン（４Ｆ）の混合物を１１０℃に８時間加熱した
。冷却後、油状残渣をシリカゲルカラミ上でクロマトグ
ラフＫかけた（溶離液はジクロルメタン／メタノール９
：１）。特定の部分を集めて真空中で蒸発し残渣をジイ
ソプロピルエーテルで処理すると表記の化合物２．６９
が得られた。融点１０４−１０６℃。質量スペクトｋ　
（Ｅ、　１．　、７０　＠Ｖ、　１．５ｍＡ　）、ｒｙ
’ｚ　＝　３１０　（Ｍつ、　２６７　（Ｍ−Ｃ３Ｈ，
）。
実施例２６ ２，２−ジメチル−１，２，２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミド）ｆロピオニル〕−４−イミダゾジノノ
ン２−オキンー１−ピロリノン酢酸エチルと１−　（Ｄ
、Ｌ−アラニル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾ
リジノンから出発して、実施例２５と同じ操作を行い、
表記の化合物を得た。融点１９８−２００℃（２−ｆロ
バノールよシ〕。
実施例２７ ２．２−ジメチル−１，４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン４−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と２．２
−ジメチル−４−イミダゾリジノンから出発し実施例１
０と同じ操作により表記の化合物を得た。融点２５０℃
（分解〕。
実施例２８ １，２，２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドコア
セチル）　−２，２，５−）リフチル−４−イミダゾリ
ジノン２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と１，２アミノ
アセチル）　−２，２，５−）リフチル−４−イミダゾ
リジノンから出発して実施例１１と同じ操作を行って表
記の化合物を得た。融点２１３−２１５℃（分解）。
実施例２９ ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２，２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミドコアセチル〕−４−イミ
ダゾリジノン ２−オキノー１−ピロリジン酢酸と１，２−アミノアセ
チル）−２−インプロビル−５−メチル−４−イミダゾ
リジノンから出発し実施例１１と同じ操作によシ表記の
化合物のノアステレオ異性体混合物を得た。融点１８８
−１９４℃。
実施例３０ ２．２−ジメチル−１，２，２，２−／メチ〕−４−イ
ンブｔルー５−オキソ−１−イミダゾリジン〕アセチル
〕−４−イミダゾリジノン １−［２，２Ｓ−アミノ−４−メチルペンタンアミドア
セチル）　−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジノン
から出発して実施例１６と同じ操作によシ表記の化合物
を泡状の固体とじてた。これは明確な融点を示さず、１
２４℃で分解した。Ｒｆ値は０．２３（シリカゲル板上
でジクロルメタン−メタンの９８１混合液を用いて）。
〔α）、＝−１４，１°（Ｃ＝１．メタノール溶液）：
〔α）ｏ＝−１９，０°（Ｃ＝１　、０．１Ｎ　ＨＣｊ
　）。質量スペクトル（Ｅ、１．、７．ＯｅＶ、　１．
５ｍＡ）、ｒＶ／ｚ＝３２４（Ｍす、３０９（Ｍ±−１
５）。
実施例３１ １，２，４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
アセトアミドコアセチル）−２，２，５−トリメチル−
４−イミダゾリジノン ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と１
，２−アミノアセチル）　−２，２，５−トリメチル−
４−イミダゾリジノンから出発して実施例１１と同じ操
作を行い、表記の化合物のノアステレオ異性体混合物を
得た。融点２１８−２２０℃。質量スペクトル（Ｅ、１
．．７０・ｖ。
１、５　ｍＡ）、ｍ／ｚ　＝　２６９　（Ｍ嗜−Ｃ，Ｈ
，Ｎ）。
実施例３２ 錠剤１錠の組成 乳糖　　　　　　　　　　　　　１００１！Ｉ９コーン
スターチ　　　　　　　　　　８０ＷＩ９タルク（滑石
粉末）　　　　　　　１１．５Ｗ９二酸化ケイ素　　　
　　　　　　　　４ダステアリン酸マグネシウム　　　
　　　２．５タゼラチン　　　　　　　　　　　　２・
Ｏダ錠剤１０００錠を製造するのに活性成分１００Ｐヲ
乳１１１００　ｐ、コーンスターチ７０Ｆと混ぜる。こ
の混合物をゼラチン水溶液で湿し、粒状にし、乾燥する
。この粒をコーンスターチ１０Ｐ１タルク１１．５ｐ、
二酸化ケイ素４．ＯＦ、ステアリン酸マグネシウム２．
５Ｆと混合し、１錠３００ダの錠剤に成型する。活性成
分は１錠に１００ダ含まれる。錠剤の形は違っていても
よく、また用量をこまかく調節できるように錠剤に刻み
目をつけてもよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　構造式（１）で表わされる化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔但しＲ＾１はＨ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖
    または分枝）、またはフェニル基； Ｗは−ＮＨＣＨＲ＾６ＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ＾６Ｃ
    ＯＮＨＣＨＲ＾７ＣＯ−の結合で、Ｒ＾６とＲ＾７は同
    じ基でも異なる基でもよく、ＨまたはＣ＿１＿−＿５の
    アルキル基（直鎖または分枝）を表わし； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖または
    分枝）、アリール基又はベンジル基であって、ベンジル
    基はＣ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又は分枝の）、
    Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシル基（直鎖又は分枝の）ま
    たはヒドロキシル基で置換されたものでもよい； Ｒ＾３とＲ＾４は同一の基でも異なる基でもよく、Ｈ、
    Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又は分枝の）又はフ
    ェニル基であるか、 あるいはＲ＾３とＲ＾４の両者で１つの１，４−ブチレ
    ン基又は１，５−ペンチレン基となってもよく； Ｒ＾５はＨ又は−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０で
    あり、ここにＲ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０は同一又は異
    なる基で、Ｈ又はＣ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又
    は分枝の）であり；Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は同一又は
    異なる基で、Ｈ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又
    は分枝の）またはアシル基であるか、 あるいはＲ＾１＾１とＲ＾１＾２の両者と構造（１）に
    示されているＮ原子とで２−オキソピロリジン基又は５
    −オキソ−１−イミダゾリジン基を構成してもよく、前
    者（２−オキソピロリジン）の場合には４位をヒドロキ
    シル基又はＣ＿１＿−＿５のアルコキシル基（直鎖又は
    分枝の）で置換されていてもよく、後者（５−オキソ−
    １−イミダゾリジン）の場合には２位を１又は２個のＣ
    ＿１＿−＿５のアルキル基又は１個の１，４−ブチレン
    基又は１，５−ペンチレン基で置換、あるいは４位をＣ
    ＿１＿−＿５のアルキル基で置換されているもの〕 あるいは薬剤として許容されるそれらの塩。 ２　Ｒ＾１がＨ、メチル又はイソブチルである特許請求
    の範囲第１項の化合物。 ３　Ｒ＾２が水素又はメチルである特許請求の範囲第１
    項及び第２項のいずれかに記載の化合物。 ４　Ｒ＾３とＲ＾４が共にメチルであるか、両者で１，
    ４−ブチレン又は１，５−ペンチレン基を構成するか、
    又はＲ＾３がイソプロピルでＲ＾４が水素である特許請
    求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物
    。 ５　Ｒ＾５がＨ又はＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２である特許請
    求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合物
    。 ６　Ｒ＾８がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプ
    ロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項ない
    し第５項のいずれかに記載の化合物。 ７　Ｒ＾９がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチルプ
    ロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項ない
    し第６項のいずれかに記載の化合物。 ８　Ｒ＾１＾０がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチ
    ルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項
    ないし第７項のいずれかに記載の化合物。 ９　３−（２−アミノアセチル）−２，２−ジメチル−
    ５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド又は２，２
    −ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジン
    アセタミド）−アセチル〕−４−イミダゾリジノンであ
    る特許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載
    の化合物。 １０　１−（２−アミノアセチル）−２，２−ジメチル
    −４−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノプロパノイル）−２，２−ジメチル−
    ４−イミダゾリジノン、 １−（２−ベンジルアミノアセチル）−２，２−ジメチ
    ル−４−イミダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−１−（２−オキソ−１−ピロリジン
    アセチル）−４−イミダゾリジノン、２，２−ジメチル
    −５−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピロリジンアセ
    チル）−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２，２−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
    −１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（４−ヒドロキシ
    −２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダ
    ゾリジンアセタミド、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−
    オキソ−１−ピロリジンアセタミド）−アセチル〕−４
    −イミダゾリジノン、 ２−（１−メチルエチル）−１−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジンアセチル−４−イミダゾリジノン、 ４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
    セチル）−１，４−ジアザスピロ〔４，５〕−デカン−
    ２−オン、 １−〔２−〔２−アミノアセタミド）アセタミド〕アセ
    チル〕−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（２−イソプロピル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕
    −４−イミダゾリジノン、２，２−ジメチル−１−〔２
    −（２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
    ンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２，２，５−トリメチル
    −４−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    メチル−４−イミダゾリジノン、１−〔２−（２Ｓ−ア
    ミノ−４−メチルペンタンアミド）アセチル〕−２，２
    −ジメチル−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アセタミドアセチル）−２，２−ジメチル−
    ４−イミダゾリジノン、 ３−（２−アミノプロピオニル）−２，２−ジメチル−
    ５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２，２，４−トリメチル
    −５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アセタミドアセチル）−２，２−ジメチル−
    ５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２−イソプロピル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン
    、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジ
    ノン、 ２，２−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキシ
    −１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 １−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド）
    アセチル〕−２，２，５−トリメチル−４−イミダゾリ
    ジノン、 ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２−（２−オキ
    ソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミ
    ダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（２，２−ジメチル−４
    −イソブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセ
    チル〕−４−イミダゾリジノン、及び １−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）アセチル〕−２，２，５−トリメチル
    −４−イミダゾリジノン よりなる群より選ばれる化合物である特許請求の範囲第
    １項ないし第８項のいずれかに記載の化合物。 １１　下記構造式（１）で示される化合物またはその塩
    と薬剤的キャリア−を含むことを特徴とする医薬組成物
    。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔但しＲ＾１はＨ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖
    または分枝）、またはフェニル基； Ｗは−ＮＨＣＨＲ＾６ＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ＾６Ｃ
    ＯＮＨＣＨＲ＾７ＣＯ−の結合で、Ｒ＾６とＲ＾７は同
    じ基でも異なる基でもよく、ＨまたはＣ＿１＿−＿５の
    アルキル基（直鎖または分枝）を表わし； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖または
    分枝）、アリ−ル基又はベンジル基であって、ベンジル
    基はＣ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又は分枝の）、
    Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシル基（直鎖又は分枝の）ま
    たはヒドロキシル基で置換されたものでもよい； Ｒ＾３とＲ＾４は同一の基でも異なる基でもよく、Ｈ、
    Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又は分枝の）又はフ
    ェニル基であるか、 あるいはＲ＾３とＲ＾４の両者で１つの１，４−ブチレ
    ン基又は１，５−ペンチレン基となってもよく； Ｒ＾５はＨ又は−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０で
    あり、ここにＲ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０は同一又は異
    なる基で，Ｈ又はＣ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又
    は分枝の）であり；Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は同一又は
    異なる基で、Ｈ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖又
    は分枝の）またはアシル基であるか、 あるいはＲ＾１＾１とＲ＾１＾２の両者と構造（１）に
    示されているＮ原子とで２−オキソピロリジン基又は５
    −オキソ−１−イミダゾリジン基を構成してもよく、前
    者（２−オキソピロリジン）の場合には４位をヒドロキ
    シル基又はＣ＿１＿−＿５のアルコキシル基（直鎖又は
    分枝の）で置換されていてもよく、後者（５−オキソ−
    １−イミダゾリジン）の場合には２位を１又は２個れて
    いてもよく、後者（５−オキソ−１−イミダゾリジン）
    の場合には２位を１又は２個のＣ＿１＿−＿５のアルキ
    ル基又は１個の１，４−ブチレン基又は１，５−ペンチ
    レン基で置換、あるいは４位をＣ＿１＿−＿５のアルキ
    ル基で置換されているもの〕 １２　構造式（１）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔但しＲ＾１はＨ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖
    または分枝）あるいはフェニル基であり； Ｗは−ＮＨＣＨＲ＾６ＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ＾６Ｃ
    ＯＮＨＣＨＲ＾７ＣＯ−の結合で、Ｒ＾６とＲ＾７は同
    一または異なる基で、ＨまたはＣ＿１＿−＿５のアルキ
    ル基（直鎖または分枝）であり； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖または
    分枝）、アリ−ル基またはベンジル基あるいはそのＣ＿
    １＿−＿５のアルキル基（直鎖または分枝）で置換され
    たもの、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシル基（直鎖または
    分枝）あるいはヒドロキシル基であり； Ｒ＾３とＲ＾４は同一でも異っていてもよいが、Ｈ、Ｃ
    ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖または分枝）あるいは
    フェニル基であるか、またはＲ＾３とＲ＾４の両方で１
    ，４−ブチレンまたは１，５−ペンチレン基を形成する
    ； Ｒ＾５はＨまたは−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０
    で、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同じでも異ってい
    てもよく、ＨまたはＣ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖
    または分枝）であり； Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は同じでも異っていてもよく、
    ＨまたはＣ＿１＿−＿５のアルキル基（直鎖または分枝
    ）、アシル基、または式中の窒素原子とともに２−オキ
    ソピロリジノ基またはその４位をヒドロキシル基あるい
    はＣ＿１＿−＿５のアルコキシル基（直鎖または分枝）
    で置換された基となるか、あるいは５−オキソ−１−イ
    ミダゾリジン基またはその２位を１〜２個のＣ＿１＿−
    ＿５のアルキル基で置換されたもの、１，４−ブチレン
    または１，５−ペンチレン基で置換されたものか、ある
    いは４位をＣ＿１＿−＿５のアルキル基で置換されたも
    のを形成している〕 あるいは薬剤として許容されるそれらの塩の製造方法で
    あって、 Ａ）構造式（２）のカルボン酸を構造式（３）のイミダ
    ゾリジノン化合物と反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼　（２）▲数式、化
    学式、表等があります▼　（３） 〔但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾１＾１とＲ＾１＾２は構造式（１）に定義した通りで
    あり、ＸとＹはそれぞれ−ＮＨＣＨＲ＾６ＣＯ−または
    −ＮＨＣＨＲ＾６ＣＯ−ＮＨＣＨＲ＾７ＣＯ−（Ｒ＾６
    とＲ＾７は同じでも異ってもよくＨまたはＣ＿１＿−＿
    ５のアルキル基（直鎖または分枝）である）の結合であ
    ってＸとＹの両者が結合したときに１個の−ＮＨ−ＣＨ
    Ｒ＾６ＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ＾６ＣＯＮＨＣＨＲ＾
    ７ＣＯ−結合となる；〕 Ｂ）Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２が水素またはＣ＿１＿−＿
    ５のアルキル基である化合物について、構造式（４）の
    化合物（Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
    第１項ないし第９項に定義した通りであり、Ｚはアミン
    と置換されて離れる基である）をアミンＨＮＲ＾１＾１
    Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は構造式（１）に
    記したと同じ）と反応させる； ▲数式、化学式、表等があります▼（４） Ｃ）Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２が式中の窒素原子とともに
    ２−オキソピロリジン基またはその４−ヒドロキシル基
    で置換された基を形成する化合物について、構造式（５
    ）の化合物（Ｒ＾１からＲ＾５とＷは構造式（４）に記
    したと同じ）を４−クロロブチリル−クロリドまたは３
    ，４−エポキシブタン酸エステルと反応させ、次いで環
    生成させる；▲数式、化学式、表等があります▼（５） Ｄ）Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２が窒素原子をともになって
    ５−オキソ−１−イミダゾリジン基またはその置換体を
    形成する化合物について、構造式（６）の化合物（Ｒ＾
    １、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５とＷは構造式（
    １）に定義された通り） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） とアルデヒドまたはケトンと反応させる ことを特徴とする製造方法。 １３　Ｒ＾１がＨ、メチルまたはイソブチルである特許
    請求の範囲第１２項の製造方法。 １４　Ｒ＾２が水素またはメチルである特許請求の範囲
    第１２項または第１３項の製造方法。 １５　Ｒ＾３とＲ＾４がともにメチルであるか、あるい
    は両者が１個の１，４−ブチレンまたは１，５−ペンチ
    レン基を形成するか、またはＲ＾３がイソプロピルでＲ
    ＾４が水素である特許請求の範囲第１２項ないし第１４
    項のいずれかの製造方法。 １６　Ｒ＾５がＨまたはＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２である特
    許請求の範囲第１２項ないし第１５項のいずれかの製造
    方法。 １７　Ｒ＾８がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチル
    プロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１２項
    ないし第１６項のいずれかの製造方法。 １８　Ｒ＾９がＨ、メチル、イソプロピル、１−メチル
    プロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１２項
    ないし第１７項のいずれかの製造方法。 １９　Ｒ＾１＾０がＨ、メチル、イソプロピル、１−メ
    チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１
    ２項ないし第１８項のいずれかの製造方法。 ２０　構造式（１）の化合物が、 ３−（２−アミノアセチル）−２，２−ジメチル−５−
    オキソ−１−イダゾリジンアセタ ミド又は ２，２−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン である特許請求の範囲第１２項ないし第１９項のいずれ
    かの製造方法。 ２１　構造式（１）の化合物が、 １−（２−アミノアセチル）−２，２−ジメチル−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−４−
    イミダゾリジノン、 １−（２−アミノプロパノイル）−２，２−ジメチル−
    ４−イミダゾリジノン、 １−（２−ベンジルアミノアセチル）−２，２−ジメチ
    ル−４−イミダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−１−（２−オキソ−１−ピロリジン
    アセチル）−４−イミダゾリジノン、２，２−ジメチル
    −５−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピロリジンアセ
    チル）−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２，２−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
    −１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（４−ヒドロキシ
    −２−オキソ−１−ピロリジンアセチル）−１−イミダ
    ゾリジンアセタミド、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−２−
    オキソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−
    イミダゾリジノン、 ２−（１−メチルエチル）−１−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 ４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
    セチル）−１，４−ジアザスピロ−〔４，５〕−デカン
    −２−オン、 １−〔２−〔２−（２−アミノアセタミド）アセタミド
    〕アセチル〕−２，２−ジメチル−４−イミダゾリジノ
    ン、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（２−イソプロピル−５
    −オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド）アセチル〕
    −４−イミダゾリジノン、２，２−ジメチル−１−〔２
    −（２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
    ンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２，２，５−トリメチル
    −４−イミダゾリジノン、 １−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    メチル−４−イミダゾリジノン、１−〔２−（２Ｓ−ア
    ミノ−４−メチルペンタンアミド）アセチル〕−２，２
    −ジメチル−４−イミダゾリジノン、 １−（２−アセタミドアセチル）−２，２−ジメチル−
    ４−イミダゾリジノン、 ３−（２−アミノプロピオニル）−２，２−ジメチル−
    ５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２−イソプロピル−５−
    オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アミノアセチル）−２，２，４−トリメチル
    −５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ３−（２−アセタミドアセチル）−２，２−ジメチル−
    ５−オキソ−１−イミダゾリジンアセタミド、 ２−イソプロピル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）アセチル〕−４−イミダゾリジノン
    、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（２−オキソ−１−ピロ
    リジンアセタミド）プロピオニル〕−４−イミダゾリジ
    ノン、 ２，２−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
    −１−ピロリジンアセチル）−４−イミダゾリジノン、 １−〔２−（２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド）
    アセチル〕−２，２，５−トリメチル−４−イミダゾリ
    ジノン、 ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔２−（２−オキ
    ソ−１−ピロリジンアセタミド）アセチル〕−４−イミ
    ダゾリジノン、 ２，２−ジメチル−１−〔２−（２，２−ジメチル−４
    −イソブチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン）アセ
    チル〕−４−イミダゾリジン、又は １−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリ
    ジンアセタミド）アセチル〕−２，２，５−トリメチル
    −４−イミダゾリジノン である特許請求の範囲第１２項ないし第１９項のいずれ
    かの製造方法。
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