EP0988298A1 - Derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments

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EP0988298A1
EP0988298A1 EP98928394A EP98928394A EP0988298A1 EP 0988298 A1 EP0988298 A1 EP 0988298A1 EP 98928394 A EP98928394 A EP 98928394A EP 98928394 A EP98928394 A EP 98928394A EP 0988298 A1 EP0988298 A1 EP 0988298A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
carbon atoms
linear
branched
optionally substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98928394A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Michèle REBOUD-RAVAUX
Lionel Pochet
Caroline Doucet
Bernard Pirotte
Nicole Boggetto
Jacques Delarge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of EP0988298A1 publication Critical patent/EP0988298A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the subject of the invention is new coumarin derivatives, their preparation methods and their use as medicaments which can inhibit serine proteases and cysteine proteases.
  • serine or cysteine proteases such as leukocyte elastase, thrombin, coagulation factors (IXa, Xa, Xla, Xlla and Vlla for example), complement factors, plasmin , plasminogen activators (u-PA and t-PA), cathepsin G, acrosin, chymases, tryptases, chymotrypsin, trypsin, cathepsin B.
  • Serine or cysteine proteases are involved in many physiological processes. Pathological conditions can arise when an imbalance between the protease and its natural inhibitor (s) macromolecular (s) is observed. Low molecular weight synthetic inhibitors can then be used to counter an excess of proteolysis and can therefore be of great interest in therapy in the following pathologies: pulmonary emphysema, rheumatoid arthritis, skin aging and inflammation (involvement of leukocyte elastase and cathepsin G); pancreatitis (involvement of pancreatic elastase, chymotrypsin and trypsin); tumor invasion and metastasis (plasmin, plasminogen activators, cathepsin B); thrombosis, cerebral and coronary infarction (involvement of thrombin and coagulation factors); thrombolysis and fertility disorders (plasmin and plasminogen activators); parasite and virus attacks (some of these organisms produce serine and cyst
  • halogenomethylated dihydrocoumarins particularly attracted attention. They have shown good inhibitory activity with respect to a large number of serine proteases including in particular ⁇ -chymotrypsin, porcine pancreatic elastase, human leukocyte elastase 0, urokinase and thrombin (Béchet et al. 1973, Eur. J.
  • protease inhibitors which are specific for a given protease in order to inhibit this enzyme without acting on nearby proteases.
  • the present invention relates to the preparation of new coumarin derivatives 0 making it possible to achieve this goal since they combine activity and specificity.
  • the subject of the invention is also the preparation of new coumarin derivatives, the synthesis of which is easily accessible.
  • the subject of the invention is compounds corresponding to the general formula
  • - Y represents O, S, NH or NHS
  • a cycloalkyl group in particular from 3 to 12 carbon atoms and optionally comprising at least one heteroatom chosen from O, S or N, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl group (s) from 1 to 6 atoms of carbon,
  • - R3 advantageously representing -CgH5, -C6H4CH3, -C6H4I, -C6H4NO2,
  • R, R7 and Rg identical or different from each other, represent hydrogen; a halogen atom; a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; a linear or branched haloalkyl group of 1 to 6 carbon atoms, in particular halomethyl and in particular -CH2Cl; a perhaloalkyl group of 1 to 2 carbon atoms, in particular -CF3; a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms carrying an amine, amidine, guanidine function or a sulfonium function carrying two linear or branched alkyl substituents of 1 to 6 carbon atoms, aryl or aralkyl in which the alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms; a carboxylic or carboxamide radical; a linear or branched alkoxy carbonyl group of 1 to 6 carbon atoms; a linear or branched alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms
  • R3 is different from -C6H5, -C6H 4 CH, -C6H C1, -C 6 H 4 I, -C 6 H 4 mNO 2 , -C 6 H3 /? Cl / nCH 3 , -C 6 H 4 rnBr, -C 6 H 4 rnF, C6H 4 rnOCH3,
  • (-) R3 is different from -H, -CH3, -NO 2 , -Cl, Br when R 5 , R 7 , and Rg represent -H,
  • (-) R7 is different from -Br, -N (CH2CH3) 2, when R 5 , R 6 , and Rg represent -H,
  • Rg is different from -OCH3, -NO2 when R5, Rg, and R7 represent -H.
  • Rg is different from -NO2, -NH2, -NHCOCH3, when R 5 , R 7 , and Rg represent -H,
  • R7 is different from -NO2, -NH2 when Rg represents -H, OH or OCH3, and R5, R, represent H,
  • Preferred salts according to the invention are physiologically acceptable salts.
  • salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, toluenesulfonic, lactic, citric, tartaric, succinic acids and the salts of mineral bases such as sodium hydroxide. , potash, ammonia and organic bases such as triethylamine, L-lysine.
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • R3, X and Y have the meanings indicated above
  • R and R ' have the same meanings as R5, R, R7 and Rg as defined above and in particular R and R' correspond respectively to R and Rg.
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • R3 and Y have the meaning indicated above and R has the meaning indicated above with the exception of CICH2-.
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • R represents CICH2-, and R3 is chosen from
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • R3 is chosen from
  • R3 is chosen from
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the iormule
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the formula
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • R3 is chosen from:
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to one of the following formulas:
  • a subject of the invention is also compounds corresponding to the following formula:
  • Rl l CH 3 -, C 2 H 5 -, C3H7-, (CH 3 ) 3 C-, (CH 3 ) 2 CH-, or to the following formula:
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises, as active substances, at least one of the compounds described above, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the invention also relates to a cosmetic composition characterized in that it comprises, as active substances, at least one of the compounds described above.
  • the invention also relates to the use of one of the compounds described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of pathologies involving serine proteases such as thrombin, chymotrypsin, elastases, cathepsin G , plasminogen activators (u-PA and t-PA), plasmin, tryptases, chymases, cysteine proteases, coagulation factors, complement factors, acrosin or kallikrein.
  • serine proteases such as thrombin, chymotrypsin, elastases, cathepsin G , plasminogen activators (u-PA and t-PA), plasmin, tryptases, chymases, cysteine proteases, coagulation factors, complement factors, acrosin or kallikrein.
  • - Y represents O, S, NH or NHS
  • a cycloalkyl group in particular from 3 to 12 carbon atoms and optionally comprising at least one heteroatom chosen from O, S or N, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms,
  • - R3 advantageously representing -C6H5, -C6H 4 CH3, -C6H 4 I, -C6H4.NO2, -C 6 H 4 F, -C 6 H 4 Br, -C 6 H C1, -C 6 H CF 3 , - C 6 H 4 OCH 3 , -C 6 H 3 C1 2 , -C 6 H 3 C1CH 3 , -C 6 H 3 ClOCH 3 ,
  • R, R7 and Rg identical or different from each other, represent hydrogen; a halogen atom; a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; a linear or branched haloalkyl group of 1 to 6 carbon atoms, in particular halogenomethyl and in particular -CH2Cl; a perhaloalkyl group of 1 to 2 carbon atoms, in particular -CF3; a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms carrying an amine, amidine, guanidine function or a sulfonium function carrying two linear or branched alkyl substituents of 1 to 6 carbon atoms, aryl or aralkyl in which the alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms; a carboxylic or carboxamide radical; a linear or branched alkoxy carbonyl group of 1 to 6 carbon atoms; a linear or branched alkoxy group of 1 to 6 carbon atom
  • O representing a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, optionally mono or poly halogen, and in particular -CF3; a group -CH2-S-R9 in which R9 has the meaning indicated above; a group -CH2NR12R13, in which R12 and R13, identical or different, have the meanings indicated above with respect to R9; - R5, R ⁇ , R7 and Rg advantageously representing H-, CICH2-, CH 3 -CO-CH 2 -, C 2 H 5 -CO-CH 2 -, (CH 3 ) 3C-CO-CH 2 -, OOO
  • R3 representing an aryl group substituted by one or more halogens, NO2, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, for the preparation of a medicament intended for the treatment of pathologies involving thrombin.
  • a general method for the synthesis of esters, thiolesters, amides and N- [aryl / alkyl] sulfanylamides of substituted 2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acids is as follows.
  • ethyl esters of 2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acids can be obtained from the appropriate salicylaldehyde by following the methods described in L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39: 2579-2585 and in the examples of this application (see below).
  • R ' OR ", SR”, NHR ", NHSR"
  • R “representing R3, defined previously and R representing R5, R ⁇ , R7 and / or Rg described above, i: ethyl malonate; ii: HCl / H2 ⁇ / EtOH; (iii) SOCI2; (iv) R "OH or R” SH or R "NH2 or R” SNH2 / pyridine / dioxane
  • a method for the synthesis of esters, thiolesters and amides of substituted 2-oxo-2H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acids is as follows.
  • the ethyl esters of 2-oxo-2H-1-benzothiopyran 3-carboxylic acids can be prepared according to the method described in O. Meth Cohn and Tarnowski B., Synthesis, 1978, 1: 56-58 (i - iii below) ). The following steps are based on the methods described in L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39: 2579-2585, and in the examples of the present application (iv - vi below).
  • R “representing R3, defined above and R representing R5, R ⁇ , R ⁇ and / or Rg described above, i: tC 4 H9SH / DMF; ii ethyl yanoacetate; iii: polyphoshoric ac; iv:
  • a method for the synthesis of esters, thiolesters and amides of substituted 2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbothioic acids is as follows.
  • the oethyl esters of 2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbothioic acids can be prepared according to the method described in B. S. Kirkiacharian and A. Danan, Synthesis, 1986, 5: 383-5 and in G. Barnikow and Stickmann G., Chem. Ber., 1967, 100: 1428-1435 (step i).
  • the following steps are based on the methods described in L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 2579-2585 and in the examples of this application.
  • R “representing R3, defined above and R representing R5, R ⁇ , R7 and / or Rg described above, i: ethyl monothiomalonate; ii: HCl / H2 ⁇ / EtOH; (iii) SOCI2; (iv) R" OH or R "SH or R" NH2 / pyridine / dioxane;
  • the ethyl esters of 2-thioxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acids can be prepared according to the method described in Shishido Tadao and Okada ⁇ isashi, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 02,172,916. The following steps are based on the methods described in L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 2579-2585 and in the examples of this application.
  • a method for the synthesis of esters, thiolesters and amides of substituted 2-thioxo-2H-1-benzopyran-3-carbothioic acids is as follows.
  • o-ethyl esters of 2-thioxo-2H-1-benzopyran-3-carbothioic acids can be prepared according to the method described in A.
  • the coumarin derivatives of the invention can enter into the preparation of pharmaceutical compositions.
  • These pharmaceutical compositions can be in the form of solutions, suspensions, powders or soluble granules, syrups or elixirs, ear drops, nasal or ophthalmic, tablets, gelatin capsules, aerosols, ointments, transcutaneous applications or suppositories, in metered presentations containing non-toxic carriers, adjuvants and excipients.
  • the injections can be, for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, intrasternal, intraperitoneal or intra-articular. It is also possible to use infusion or instillation methods (for example intratracheal).
  • solutions containing albumin microspheres to which the coumarin derivatives are covalently attached can be produced.
  • Preparations for oral use may contain one or more sweetening agents, colors, flavors and preservatives.
  • the tablets contain the active coumarin derivative molecule according to the invention mixed with non-toxic excipients which are acceptable from a pharmaceutical point of view.
  • excipients examples include inert diluents, such as calcium or sodium carbonate, calcium or sodium phosphate and lactose; agents for granulation and disintegration, for example corn starch; fixing agents, for example gelatin, starch and gum arabic; and lubricating agents, for example talc or stearate magnesium.
  • the tablets can be coated or not (for example with the help of glycerol monostearate or distearate) in order to delay disintegration and absorption.
  • the preparation can be contained in a solid gelatin capsule containing the active molecule mixed with an inert solid (for example calcium carbonate or phosphate, or kaolin), or in a flexible gelatin capsule in which the coumarin derivative is mixed with water or fatty substances (for example liquid paraffin, olive or peanut oil).
  • an inert solid for example calcium carbonate or phosphate, or kaolin
  • water or fatty substances for example liquid paraffin, olive or peanut oil
  • Aerosols of three types can be envisaged in particular: (a) aqueous aerosols (administered using atomizers) for which better solubilization of the coumarin derivative can be obtained by adding a co-solvent or the formation of micelles; (b) pressurized aerosols having for example as carrier gases chlorinated or fluorinated hydrocarbons of different formulas (or a replacement product) in which the coumarin derivative can be dissolved or in suspension; (c) powder aerosols with the coumarin derivative in fine particles, for example in a gelatin capsule.
  • Aqueous suspensions containing the coumarin derivative and the appropriate excipients can be produced with optionally one or more preservatives (for example ethyl p-hydroxybenzoate), coloring agents, sweetening agents and flavors.
  • preservatives for example ethyl p-hydroxybenzoate
  • coloring agents for example methyl cellulose and gum arabic
  • dispersing and wetting agents such as natural phosphatides (for example lecithin) or products for condensing ethylene oxide with various partially esterified fatty acids or aliphatic alcohols.
  • Oily suspensions of the active molecule can be prepared using a vegetable oil (e.g. olive, peanut, sesame, coconut or soybean oil) or mineral oil (e.g. liquid paraffin ), possibly in the presence of sweetening agents and flavors such as those mentioned above as well as preservatives (in particular an antioxidant such as ascorbic acid).
  • Syrups or elixirs could contain sweetening agents (for example sucrose or sorbitol), one or more preservatives as well as flavorings.
  • Granules or powders which can be suspended in water are capable of being obtained by mixing the coumarin derivative with a wetting or dispersing agent, one or more preservatives and various excipients.
  • Emulsions of the coumarin derivative in water can be produced using a mineral oil (liquid paraffin for example) or vegetable oil (olive oil or peanut) and various emulsifying agents, such as natural gums (gum arabic), natural phosphatides (lecithin) and various ester fatty acids, partially or not, or condensation products of these partial esters with the oxide of 'ethylene.
  • Emulsions may also contain flavorings and sweetening agents.
  • the coumarin derivative according to the invention can also be in the form of sterile injectable suspensions, aqueous or oily using wetting or suspending agents such as those described above.
  • the solvents, diluents or excipients can be, for example, 1,3-butanediol, an isotonic solution of sodium chloride, a Ringer's solution, water, aqueous solutions of dextrose and related sugars, ethanol or glycols etc.
  • Suppositories containing the active ingredient can be prepared with conventional excipients such as polyethylene glycol or for example cocoa butter.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Doses of 0.01 to 50 mg / kg / day are appropriate. However, the dose for a given patient may depend on a number of factors such as, for example, the efficacy of the coumarin derivative in question, age, weight, route and frequency of administration, diet, drug interactions and the severity of the disease.
  • compositions can in particular be used for the treatment of very numerous pathologies in which an excess of protease is involved.
  • coumarin derivatives behaving like inhibitors of leukocyte elastase and cathepsin G. They can be used in the treatment of acute or chronic inflammatory processes or the treatment of degenerative processes, whatever the organ involved, such as pulmonary emphysema, inflammation of the bronchi, rheumatoid arthritis, infectious arthritis, osteoarthritis, spondylitis, rheumatic fever, periodontitis, gingivitis, arterial sclerosis, glomerulonephritis , respiratory distress syndrome, septic shock, Crohn's disease, gout, pancreatitis, microvascular hemorrhage, cystic fibrosis, lupus erythematosus, psoriasis, respiratory failure, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic respiratory infections, isperemia reperfusion syndrome , the phenomena of invasion and spread of malignant cells and similar diseases.
  • Thrombin inhibitors can be useful as anticoagulants or antithrombotics, in particular in the treatment of stable and unstable angina, diseases of thrombotic origin and / or giving rise to thrombotic complications (thrombophlebitis for example) and in the treatment and prevention of myocardial infarction and venous and arterial thrombosis.
  • Inhibitors of plasminogen or plasmin activators can be used in particular in the treatment of tumor invasion and metastases, the control of thrombolysis and fertility, in various coagulation disorders (deep vein thrombosis, coronary heart disease ), in various inflammatory processes (rheumatoid arthritis, psoriasis, leprosy, transplant rejection), in scarring, liver disorders and various infections.
  • Mast cell tryptase and chymase inhibitors may be used to treat allergic responses and psoriasis.
  • cysteine proteases eg cathepsin B
  • coumarin derivatives can lead to applications in tumor invasion and the metastatic process.
  • the active ingredient coumarin can also enter into the composition of cosmetic preparations such as creams, ointments, lotions, gels, milks, etc ... It can therefore be continuous systems (aqueous, oily or solid solutions) or dispersed systems (emulsions or suspensions).
  • the coumarin derivative may be contained in liposomes.
  • Hylanes derivatives of hyaluronans
  • various polymer systems polyol-prepolymers, microsphere systems, etc.
  • the anti-elastase action of coumarin derivatives can also lead to applications in cosmetology, in particular in the field of solar erythema, topical treatment of inflammations and skin aging.
  • the active principle can be included for example in creams, lotions, tonics, body milks, etc.
  • R3 cycloalkyle
  • R3 phenyl mono-, polysubstituted
  • R3 pyridyle mono-, polysubstituted
  • Ic "8 Ic” 9 Ic “10 Ic” ll Ic "8: 6-chloromethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate of 2,5-difluorophenyl; mp 137-140 ° C; IR (KBr): 3067, 1782, 1765, 1720, 1622 , 1574,
  • 6-methylpyrid-2-yle m.p. 160-162 ° C; r.m.n. (CDCL3 / TMS): ⁇ (p.p.m.) 2.60 (s, 3 ⁇ , -CH3),
  • 6-chloropyrid-2-yle m.p. 172-173 ° C; r.m.n. (CDCL3 / TMS): ⁇ (p.p.m.) 4.60 (s, 2 ⁇ ,
  • Idll Idl2 Idl3 Idl4 Idl5 Idl6 Idll: 2,5-dichlorophenyl 6-acetoxymethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylate; mp 168-171 ° C; IR (KBr): 3068, 3027, 1775, 1728, 1624, 1576,
  • the inactivating or inhibiting properties of coumarin derivatives have been tested against a certain number of enzymes: human leukocyte elastase, bovine ⁇ -chymotrypsin, human thrombin and bovine trypsin.
  • Kinetic measurements were carried out at 25 ° C in the following buffers: ⁇ epes 0.1 M, NaCl 0.5 M, Tween 80 0.01%, p ⁇ 8.0 (elastase human leukocyte); H2P ⁇ 4Na 0.025 M, KC1 0.05 M, pH 7.5 ( ⁇ -chymotrypsin); 0.01 M Tris, 0.01 M Hepes, 0.1 M NaCl, 0.1% PEGOOO, pH 7.5 (human thrombin); 0.1 M Tris, 0.01 M CaCl2, pH 7.5 (bovine trypsin).
  • the chromogenic substrates used to determine the activity of the enzymes are: MeOSuc-Ala2-Pro-Val-NA (human leukocyte e
  • Suc-Ala2-Pro-Phe-pNA ( ⁇ -chymotrypsin); H-D-Phe-Pip-Arg-pNA (human thrombin); N-benzoyl-Arg-pNA (bovine trypsin) (pNA: ⁇ ra-nitroaniline).
  • equation 1 [Daniels et al., 1983, J. Biol. Chem., 258: 15046-15053]):
  • E * I represents both the El and E-I species (a kind of kinetic chimera).
  • the kinetic constants characterizing the inactivation of enzymes by coumarin derivatives were determined using either the conventional method of sampling (or discontinuous method), or a method competing between the inhibitor and the substrate (or continuous method); these methods are described by Pochet et al. [Pochet et al. , 1996, J. Med. Chem. , 29: 2579-2585].
  • the inactivation of serine proteases by coumarin derivatives is thus characterized by the following constants (see eq. 2):
  • Other phenyl esters effectively inactivate ⁇ -CT or thrombin. Their efficiencies are presented in Table 5. For the derivatives do having no chloromethyl substituent in position 6, a transient inactivation of ⁇ -CT can be observed, contrary to what is noted for the pyridyl esters, in which case the parameters kj / Ki correspond to the inactivation phase.

Abstract

L'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X, X' et X'' représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S, Y représente O, S, NH ou NHS, R3 représente notamment un groupe cycloalkyle, R5, R6, R7 et R8 identiques ou différents entre eux, représentent notamment l'hydrogène; un atome d'halogène. Ces composés peuvent être utilisés comme substances actives de médicaments en tant qu'inhibiteurs de protéases.

Description

DERIVES DE COUMARINES , LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEUR AP PLICATION COMME MEDICAMENTS
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de coumarines, leurs procédés de préparation et leur application comme médicaments pouvant inhiber des protéases à serine et des protéases à cystéine.
Elle s'applique plus particulièrement à des protéases à serine ou à cystéine telles que l'élastase leucocytaire, la thrombine, les facteurs de la coagulation (IXa, Xa, Xla, Xlla et Vlla par exemple), les facteurs du complément, la plasmine, les activateurs du plasminogène (u-PA et t-PA), la cathepsine G, l'acrosine, les chymases, les tryptases, la chymotrypsine, la trypsine, la cathepsine B.
Plus spécifiquement, elle concerne de nouveaux dérivés coumar iniques pouvant agir sélectivement sur une protéase donnée.
Les protéases à serine ou à cystéine sont impliquées dans de très nombreux processus physiologiques. Des états pathologiques peuvent s'installer quand un déséquilibre entre la protéase et son (ou ses) inhibiteur(s) naturel(s) macromoléculaire(s) est observé. Des inhibiteurs synthétiques de bas poids moléculaire peuvent alors être utilisés pour contrer un excès de protéolyse et peuvent donc avoir un grand intérêt en thérapeutique dans les pathologies suivantes : emphysème pulmonaire, arthrite rhumatoïde, vieillissement cutané et inflammation (implication de l'élastase leucocytaire et de la cathepsine G); pancréatite (implication de l'élastase pancréatique, de la chymotrypsine et de la trypsine); invasion tumorale et métastase (plasmine, activateurs du plasminogène, cathepsine B); thromboses, infarctus cérébraux et coronaires (implication de la thrombine et des facteurs de la coagulation); troubles de la thrombolyse et de la fertilité (plasmine et activateurs du plasminogène); attaques de parasites et de virus (certains de ces organismes produisent des protéases à serine et à cystéine).
Parmi les inhibiteurs de protéases à serine décrits dans la littérature et obtenus par synthèse totale, on distingue des peptides modifiés ou des composés de nature totalement non peptidique (Demuth 1990, /. Enzym. Inhib. 3:249-278; Bernstein et al. 1994, In Progress in Médicinal Chemistry 31:59-120). Ces derniers présentent comme avantage d'être potentiellement plus stables vis-à-vis des processus de metabolisation in vivo et d'être éventuellement administrables par voie orale. On connaît de l'art antérieur de multiples classes de composés non peptidiques de synthèse présentant des propriétés inhibitrices de protéases à serine. Parmi ceux-ci, des substrats suicides ont été préparés tels que des haloénol et ynénol lactones (Daniels et al. 1983, J. Biol. Chem. 258: 15046- s 15053 ; Katzenellenbogen et al. 1992, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2: 1399-1404 ;
Tam et al. 1984, J. Am. Chem. Soc. 106:6849-6851), des isocoumarines (Harper et al. 1985, Biochemistry 24: 1831-1841 ; Harper 1985, Biochemistry 24:7200-7213), des 3,4-dihydro-6-halométhylcoumarines (Béchet et al. 1973, Eur. J. Biochem. 35:527-539 ; Mor et al. 1990 Biochim. Biophys. Acta 0 1038: 119-124), des arylcyclopeptides fonctionnalisés (Reboud-Ravaux et al.
1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 178:352-359 ; Wakselman et al. 1993, J. Med. Chem. 36:1539-1547) et des β-lactames (Doherty et al. 1986, Nature 322: 192-194 ; Knight et al. 1992, Biochemistry 31:8160-8170 ; Maillard et al. 1990, Eur. J. Biol. 52:213-221 ; Wakselman et al. 1991, FEBS Lett. 282:377- 5 381).
Parmi ces inhibiteurs de type substrat suicide, les dihydrocoumarines halogénométhylées ont particulièrement attiré l'attention. Elles ont montré une bonne activité inhibitrice vis-à-vis d'un grand nombre de protéases à serine dont notamment l'α-chymotrypsine, l'élastase pancréatique porcine, l'élastase 0 leucocytaire humaine, l'urokinase et la thrombine (Béchet et al. 1973, Eur. J.
Biochem. 35:527-539 ; Béchet et al. 1977, Biochimie 59:231-239 ; Béchet et al. 1973, Biochimie 59:241-246 ; Vilain et al. 1991, Biochim. Biophys. Acta 1076:401-405 ; Reboud-Ravaux et al. 1990, Biochim. Biophys. Acta 1038:119- 124). Cependant, ces produits dont la synthèse est délicate sont dépourvus de 5 sélectivité.
Il est du plus grand intérêt de synthétiser des inhibiteurs de protéases qui soient spécifiques d'une protéase donnée afin d'inhiber cet enzyme sans agir sur des protéases proches.
La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux dérivés 0 coumariniques permettant d'atteindre ce but puisqu'ils allient activité et spécificité.
L'invention a également pour objet la préparation de nouveaux dérivés coumariniques dont la synthèse est aisément accessible.
L'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale
35 suivante (I) :
dans laquelle :
- X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S,
- Y représente O, S, NH ou NHS,
- R3 représente
* un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle linéaire(s) ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone,
* un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi : un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifιée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldéhyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifιée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine ;
* un groupe hétéroaryle mono ou poly cyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifιée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifιée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe cycloalkyle et du groupe aryle lorsque Y représente NH;
- R3 représentant avantageusement -CgH5, -C6H4CH3, -C6H4I, -C6H4NO2,
-C6H4F, -C6H4Br, -C6H4C1, -C6H4CF3, -C6H4OCH3, -C6H3C12,
-C6H3C1CH3, -C6H3CIOCH3,
- R5, R , R7 et Rg identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénométhyle et notamment -CH2CÎ ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction aminé, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substituants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro; un groupe cyano ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifιée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine ; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente : l'hydrogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone; Ri i C-, Ri i
// O représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement mono ou polyhalogéné, et notamment -CF3 ; un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus ; un groupe -CH2NRj2Rl3> dans lequel Rj2 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9 ; - R5, Rg, R7 et R représentant avantageusement H-, CICH2-, CH3-C-O-CH2-, C2H5-C-O-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-,
O O O
(CH3)2CH-C-O-CH2-, CH3(CH2)2-/C-O-CH2-, CF3-C-O-CH2-,
O O O
C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I) ; sous réserve que les produits suivants soient exclus : 1)
- R3 représentant C6H5, Rg représentant H ou CH3, sous réserve également que :
2) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O et R représente -CH2CI, R3 est différent de -C6H5, -C6H4CH , -C6H C1, -C6H4I, -C6H4mNO2, -C6H3/?Cl/nCH3, -C6H4rnBr, -C6H4rnF, C6H4rnOCH3,
3) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O, et R3 représente -CgH4/?CHO, R7 est différent d'un substituant alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone,
4) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O et R6 représente -CgH5,
(-) R3 est différent de -H, -CH3, -NO2, -Cl, Br lorsque R5, R7, et Rg représentent -H,
(-) R7 est différent de -Br, -N(CH2CH3)2, lorsque R5, R6, et Rg représentent -H,
(-) Rg est différent de -OCH3, -NO2 lorsque R5, Rg, et R7 représentent -H.
5) lorsque dans la formule générale X, X', X" et Y représentent O et R5, Rg,R7, et Rg représentent -H, R3 est différent de
sous réserve également que :
6) lorsque dans la formule générale X, X' , X" représentent O, Y représente NH et R3 représente thiazol-2-yle, R et Rg sont différents de -H, -NO2, -Br, -Cl, -I
7) lorsque dans la formule générale X, X' , X" représentent O, Y représente NH et -R3 représente pyrid-2-yle,
(-) Rg est différent de -NO2, -NH2, -NHCOCH3, lorsque R5, R7, et Rg représentent -H,
(-) R7 est différent de -NO2, -NH2 lorsque Rg représente -H, OH ou OCH3, et R5, R , représentent H,
8) lorsque dans la formule générale X, X' , X" représentent O, Y représente NH et R5, R^, R7, Rg représentent -H, R3 est différent de : Hi (acridin-2-yle substitué en position 9),
9) et sous réserve que les produits suivants soient exclus :
Des sels préférés selon l'invention sont des sels physiologiquement acceptables.
A titre d'exemple, et d'une façon non exhaustive, on peut citer les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, toluenesulfonique, lactique, citrique, tartrique, succinique et les sels des bases minérales telles que la soude, la potasse, l'ammoniaque et des bases organiques telles que la triéthy lamine, la L-lysine.
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle R3, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, R et R' ont les mêmes significations que R5, R , R7 et Rg tels que définis ci-dessus et notamment R et R' correspondent respectivement à R et Rg.
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle R3 représente
* un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi: un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par une ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifιée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou poly cyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe aryle lorsque Y représente NH; - R et Y ont les significations indiquées ci-dessus.
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
R3 et Y ont la signification indiquée précédemment et R a la signification indiquée précédemment à l'exception de CICH2-.
Ces composés sont intéressants dans le cadre de leur utilisation sur des pathologies impliquant l'élastase.
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle
- Rg représente
- R3 représente
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle R représente CICH2-, et R3 est choisi parmi
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle R9 représente
et R3 est choisi parmi
ou R9 représente
et R3 est choisi parmi
ou R9 représente
O
(CH3)3C
et R3 représente
ou R9 représente
O
(CH3)2CH
et R3 représente
ou R9 représente
O
CH3(CH2)2 et R3 représente
L'invention a également pour objet des composés répondant à la iormule
dans laquelle
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule
dans laquelle R3 représente
L' invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle R3 est choisi parmi :
L'invention a également pour objet des composés répondant à l'une des formules suivantes :
L'invention a également pour objet des composés répondant à la formule suivante :
dans laquelle :
Rl l =CH3-, C2H5-, C3H7-, (CH3)3C-, (CH3)2CH-, ou à la formule suivante :
ou à la formule suivante :
dans laquelle R3 représente ethyle et R9 représente phényle. L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés décrits précédemment, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention est également relative à une composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés décrits précédemment.
L'invention concerne également l'utilisation de l'un des composés décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant les protéases à serine telles que la thrombine, la chymotrypsine, les elastases, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène (u-PA et t-PA), la plasmine, les tryptases, les chymases, les protéases à cystéine, les facteurs de la coagulation, les facteurs du complément, l'acrosine ou la kallicréine.
L'invention a également pour objet l'utilisation de l'un des composés de formule générale suivante :
dans laquelle :
- X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S,
- Y représente O, S, NH ou NHS,
- R3 représente
* un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone,
* un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi : un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, éventuellement substitué par 1 à 6 substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à
6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine,
- R3 représentant avantageusement -C6H5, -C6H4CH3, -C6H4I, -C6H4.NO2, -C6H4F, -C6H4Br, -C6H C1, -C6H CF3, -C6H4OCH3, -C6H3C12, -C6H3C1CH3, -C6H3ClOCH3,
- R5, R , R7 et Rg identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénomethyle et notamment -CH2CI ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction aminé, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substituants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro; un groupe cyano ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine ; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente : l'hydrogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone; RnC-, Ri 1
O représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement mono ou poly halogène, et notamment -CF3 ; un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus ; un groupe -CH2NR12R13, dans lequel R12 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9 ; - R5, Rβ, R7 et Rg représentant avantageusement H-, CICH2-, CH3-C-O-CH2-, C2H5-C-O-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-, O O O
(CH3)2CH-C-O-CH2-, CH3(CH2)2-C-O-CH2-, CF3-C-O-CH2-,
O O O
C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I) ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant la thrombine, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène, la plasmine, la tryptase, la chymase ou les protéases à cystéine.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule :
R3 représentant un groupe aryle substitué par un ou plusieurs halogènes, NO2, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant la thrombine.
Pour préparer les composés de l'invention, on peut avoir recours aux procédés décrits ci-après.
Une méthode générale de synthèse des esters, des thiolesters, des amides et des N-[aryl/alkyl]sulfanylamides des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxyliques substitués est la suivante.
Les esters éthyliques des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxyliques peuvent être obtenus au départ de la salicylaldehyde appropriée en suivant les méthodes décrites dans L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande (voir plus loin).
Cette synthèse peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant :
R'= OR", SR", NHR", NHSR"
R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, Rβ, R7 et/ou Rg décrits précédemment, i : malonate d'éthyle ; ii : HCl/H2θ/EtOH; (iii) SOCI2; (iv) R"OH ou R"SH ou R"NH2 ou R"SNH2/ pyridine/dioxane
Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-oxo-2H-l-benzothiopyrane-3-carboxyliques substitués est la suivante.
Les esters éthyliques des acides 2-oxo-2H-l-benzothiopyrane 3-carboxyliques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans O. Meth Cohn et Tarnowski B. , Synthesis, 1978, 1:56-58 (i - iii ci-après). Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585, et dans les exemples de la présente demande (iv - vi ci- après).
Cette synthèse peut être illustrée par le schéma réactionnel ci-après.
R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, Rβ, Rη et/ou Rg décrits précédemment, i : t-C4H9SH/DMF ; ii yanoacétate d'éthyle; iii : ac. polyphoshorique ; iv :
HCl/H2θ/EtOH; (v) SOCI2 ; (vi) R"OH ou R"SH ou R"NH2/ pyridine/dioxane;
Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carbothioiques substitués est la suivante. Les esters oéthyliques des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carbothioiques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans B . S. Kirkiacharian et A. Danan , Synthesis, 1986, 5:383-5 et dans G. Barnikow et Stickmann G., Chem. Ber., 1967, 100: 1428-1435 (étape i). Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande.
Cette synthèse peut être illustrée par le schéma réactionnel ci-après :
R'= OR", SR", NHR"
R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, Rβ, R7 et/ou Rg décrits précédemment, i : monothiomalonate d'éthyle ; ii : HCl/H2θ/EtOH; (iii) SOCI2; (iv) R"OH ou R"SH ou R"NH2/ pyridine/dioxane;
Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-thioxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxyliques substitués est la suivante:
R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, Rβ, R7 et/ou Rg décrits précédemment,
Les esters éthyliques des acides 2-thioxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxyliques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans Shishido Tadao et Okada Ηisashi, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 02,172,916. Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande. Une méthode pour la synthèse des esters, des thiolesters et des amides des acides 2-thioxo-2H-l-benzopyrane-3-carbothioiques substitués est la suivante.
R" représentant R3, défini précédemment et R représentant R5, Rg, R7 et/ ou Rg décrits précédemment,
Les esters o-éthyliques des acides 2-thioxo-2H-l-benzopyrane-3- carbothioiques peuvent être préparés suivant la méthode décrite dans A.
Avetisyan et al. , Khim. Geterotsilk. Soedin. , 1996, 7:909-912. Les étapes suivantes sont basées sur les méthodes décrites dans L. Pochet et al. , J. Med.
Chem. 1996, 39:2579-2585 et dans les exemples de la présente demande.
Les dérivés coumariniques de l'invention peuvent entrer dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme de solutions, suspensions, poudres ou granulés solubles, sirops ou élixirs, gouttes auriculaires, nasales ou ophtalmiques, comprimés, capsules gélatinées, aérosols, onguents, applications transcutanées ou suppositoires, dans des présentations dosées contenant des supports non toxiques, des adjuvants et des excipients. Les injections peuvent être par exemple intraveineuses, intramusculaires, sous- cutanées, intradermiques, intrasternales, intrapéritonéales ou intra-articulaires. Il est aussi possible d'utiliser des méthodes d'infusion ou d'instillation (par exemple intratrachéale).
Afin de cibler plus particulièrement le tissu pulmonaire, des solutions contenant des microsphères d'albumine sur lesquelles les dérivés coumariniques sont fixés de façon covalente peuvent être produites.
Les préparations pour un usage oral peuvent contenir un ou plusieurs agents sucrants, colorants, arômes et conservateurs. Les comprimés contiennent la molécule active de dérivé coumarinique selon l'invention mélangée avec des excipients non toxiques qui sont acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Des exemples d'excipients sont des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium ou de sodium, le phosphate de calcium ou de sodium et le lactose; des agents permettant la granulation et la désintégration, par exemple l'amidon de maïs ; des agents fixants, par exemple la gélatine, l'amidon et la gomme arabique; et des agents lubrifiants, par exemple le talc ou le stéarate de magnésium. Les comprimés peuvent être enrobés ou non (par exemple avec l'aide de monostéarate ou distéarate de glycérol) afin de retarder la désintégration et l'absorption.
La préparation peut être contenue dans une capsule de gélatine solide contenant la molécule active mélangée avec un solide inerte (par exemple le carbonate ou le phosphate de calcium, ou le kaolin), ou dans une capsule de gélatine souple dans laquelle le dérivé coumarinique est mélangé avec de l'eau ou des substances grasses (par exemple la paraffine liquide, l'huile d'olive ou d'arachide). Des aérosols de trois types peuvent être envisagés en particulier: (a) des aérosols aqueux (administrés à l'aide d'atomiseurs) pour lesquels une meilleure solubilisation du dérivé coumarinique peut être obtenue par ajout d'un cosolvant ou formation de micelles; (b) des aérosols pressurisés ayant par exemple comme gaz vecteurs des hydrocarbures chlorés ou fluorés de différentes formules (ou un produit de remplacement) dans lesquels le dérivé coumarinique peut être dissous ou en suspension; (c) des aérosols en poudre avec le dérivé coumarinique en fines particules par exemple dans une capsule en gélatine.
Des suspensions aqueuses contenant le dérivé coumarinique et les excipients appropriés, peuvent être produites avec éventuellement un ou plusieurs conservateurs (par exemple le p-hydroxybenzoate d'éthyle), des agents colorants, des agents sucrants et des arômes. Parmi les excipients, on peut faire référence aux agents de mise en suspension (par exemple la méthyl-cellulose et la gomme arabique), des agents dispersants et mouillants tels que les phosphatides naturels (par exemple la lécithine) ou des produits pour condenser l'oxyde d'éthylène avec divers acides gras partiellement estérifiés ou des alcools aliphatiques. Des suspensions huileuses de la molécule active peuvent être préparées en utilisant une huile végétale (par exemple l'huile d'olive, d'arachide, de sésame, de noix de coco ou de soja) ou une huile minérale (par exemple la paraffine liquide), éventuellement en présence d'agents sucrants et d'arômes tels que ceux cités précédemment ainsi que des conservateurs (en particulier un antioxydant tel que l'acide ascorbique).
Des sirops ou élixirs pourraient contenir des agents sucrants (par exemple le sucrose ou le sorbitol), un ou plusieurs conservateurs ainsi que des arômes. Des granules ou des poudres pouvant être suspendues dans l'eau sont susceptibles d'être obtenues en mélangeant le dérivé coumarinique avec un agent mouillant ou dispersant, un ou plusieurs conservateurs et divers excipients. Des émulsions du dérivé coumarinique dans l'eau peuvent être produites en utilisant une huile minérale (paraffine liquide par exemple) ou végétale (huile d'olive ou d'arachide) et divers agents émulsifiants, tels que des gommes naturelles (gomme arabique), des phosphatides naturels (lécithine) et divers acides gras ester ifiés, partiellement ou non, ou des produits de condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d'éthylène. Les émulsions peuvent également contenir des arômes et des agents sucrants.
Le dérivé coumarinique selon l'invention peut aussi être sous forme de suspensions stériles injectables, aqueuses ou huileuses en utilisant des agents mouillants ou de mise en suspension tels que ceux décrits précédemment. Les solvants, diluants ou excipients peuvent être par exemple du 1,3-butanediol, une solution isotonique de chlorure de sodium, une solution de Ringer, de l'eau, des solutions aqueuses de dextrose et de sucres apparentés, de l'éthanol ou des glycols etc. Des suppositoires contenant le principe actif peuvent être préparés avec des excipients conventionnels tels que le polyéthylène glycol ou par exemple le beurre de cacao. Pour des usages locaux, il est possible de préparer des onguents, des crèmes, des gelées, des suspensions, des solutions, etc contenant le principe actif. Ceci peut être réalisé en préparant une solution du principe actif dans un solvant connu pour favoriser l'absorption transdermique tels que l'éthanol ou le diméthyl sulfoxyde (DMSO) avec ou sans excipient.
L'administration locale sera de préférence effectuée grâce à un patch de type réservoir-membrane poreuse ou de type matrice solide. D'autres systèmes d'administration transdermiques tels que ceux décrits dans les brevets US
Nos 3.742,951, 3,797,494, 3,996,934, 4,031,894 et 3,921,636 sont également applicables.
Des doses de 0.01 à 50 mg/kg/jour sont appropriées. Cependant, la dose pour un patient donné peut dépendre d'un certain nombre de facteurs tels que par exemple l'efficacité du dérivé coumarinique en question, l'âge, le poids, la voie et la fréquence d'administration, le régime alimentaire, les interactions médicamenteuses et la gravité de la maladie.
Ces compositions peuvent être en particulier utilisées pour le traitement de très nombreuses pathologies dans lesquelles un excès de protéase est impliqué.
C'est le cas notamment pour les dérivés coumariniques se comportant comme des inhibiteurs de l'élastase leucocytaire et de la cathepsine G. Ils peuvent être utilisés dans le traitement des processus inflammatoires aigus ou chroniques ou le traitement de processus dégénératifs, quel que soit l'organe impliqué, tels que l'emphysème pulmonaire, l'inflammation des bronches, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite infectieuse, l'ostéoarthrite, la spondylarthrite, la fièvre rhumatismale, la périodontite, la gingivite, la sclérose artérielle, la glomérulonéphrite, le syndrome de détresse respiratoire, le choc septique, la maladie de Crohn, la goutte, la pancréatite, l'hémorragie microvasculaire, la mucoviscidose, le lupus érythémateux, le psoriasis, l'insuffisance respiratoire, les fibroses pulmonaires idiopathiques, les infections chroniques des voies respiratoires, le syndrome de reperfusion de l'ischémie, les phénomènes d'invasion et de diffusion des cellules malignes et des maladies similaires.
Des inhibiteurs de thrombine peuvent être utiles en tant qu'anticoagulants ou antithrombotiques notamment dans le traitement des angines stables et instables, des maladies d'origine thrombotique et/ou donnant lieu à des complications thrombotiques (thrombophlébite par exemple) et dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde et des thromboses veineuses et artérielles.
Des inhibiteurs des activateurs du plasminogène ou de la plasmine peuvent être utilisés en particulier dans le traitement de l'invasion tumorale et des métastases, le contrôle de la thrombolyse et de la fertilité, dans divers désordres de la coagulation (thromboses veineuses profondes, maladies coronariennes), dans divers processus inflammatoires (arthrite rhumatoïde, psoriasis, lèpre, rejet de transplants), dans la cicatrisation, les troubles hépatiques et diverses infections.
Des inhibiteurs des tryptases et chymases des mastocytes sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des réponses allergiques et du psoriasis.
L'inhibition de protéases à cystéine (par exemple la cathepsine B) par les dérivés coumariniques peut conduire à des applications dans l'invasion tumorale et le processus métastatique.
Le principe actif coumarinique peut également entrer dans la composition de préparations cosmétiques telles que crèmes, onguents, lotions, gels, laits, etc... Il pourra donc s'agir de systèmes continus (solutions aqueuses, huileuses ou solides) ou de systèmes dispersés (émulsions ou suspensions). En particulier, le dérivé coumarinique pourra être contenu dans des liposomes. Des hylanes (dérivés de hyaluronanes) et divers systèmes polymériques (polyolprépolymères, systèmes microsphériques, etc ..) peuvent également être utilisés comme véhicules du principe actif.
A titre d'exemples :
Crème principe actif coumarinique 0,01-5 % (m m) alcool cétylique 15 g cetomacrogol 1000° 3 g glycérol 5 g aqua conservans 77 g (Remarque : cétomacrogol 1000° = alcool cétostéarylique polyoxyméthyléné aqua conservans : 0,07 % (m/v) 7-aminobenzoate de méthyle
(NIPAGINE)
0,03 % (m/v) p-aminobenzoate de propyle
(NIPASOL) dans de l'eau distillée)
Onguent principe actif coumarinique 0,01-5 % (m/m) vaseline
Lotion principe actif coumarinique 0,01-5 % (m m) alcool cétylique 2,4 g cétomacrogol 1000° 2,4 g huile d'amande douce 2,4 g cétiol V° 2,4 g glycérol 2,4 g aqua conservans q.s. ad 80 g
(Remarque : cétiol V° = décy lester de l'acide oléique)
Gel principe actif coumarinique 0,01-5 % (m/m) carbopol 940 2 %
NaOH q.s. ad pH 6,0 aqua conservans
L'action anti-élastase des dérivés coumariniques peut aussi conduire à des applications dans la cosmétologie, notamment dans le domaine de l'éry thème solaire, du traitement topique des inflammations et du vieillissement cutané. Le principe actif peut être inclus par exemple dans des crèmes, lotions, toniques, laits corporels, etc.
EXEMPLES :
Synthèse des intermédaires
Exemple 1 :
Synthèse du 5-méthylsalicylaldéhyde :
Dans un ballon contenant 80 g de NaOH dans 100 ml d'eau sont dissous 28,8 gr de /?-crésol (0,26 mol). Le mélange est chauffé à 60-65°C et additionné en plusieurs fois de 40,5 ml de CHCI3 (0,51 mol) sur une période de 30 à 40 min. Le mélange est porté à reflux pendant 1 h, puis refroidi. L'excès de chloroforme est éliminé par distillation sous pression réduite. Le milieu est acidifié par du H2SO4 dilué, puis soumis à un entraînement à la vapeur d'eau. Le distillât récolté (± 500 ml) est extrait à l'éther. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 ml d'une solution saturée de bisulfite sodique. Après une agitation énergique de 2 h, puis un repos de 1 h, l'adduit bisulfitique précipité est recueilli par filtration et lavé à l'éther. La combinaison bisulfitique est décomposée par chauffage au bain-marie dans du H2SO4 dilué pendant 30 min. L'aldéhyde est extrait à l'éther. La solution étherée est séchée sur MgSθ4. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol.
(L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585)
Exemple 2 : Synthèse de l'acide 6-méthyl-2-oxo-2f/-l-benzopyrane-3-carboxylique :
Deux g de 5-méthylsalicylaldéhyde (14,7 mmol), 3,06 g d'acide malonique (29,4 mmol), 1,3 g de pyridine et 0,08 g d'aniline sont dissous dans un minimum d'éthanol. Le mélange est chauffé à 40 °C au bain marie pendant 6 h. Ensuite, il est dilué avec de l'eau, acidifié, puis extrait à l'éther. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol.
(L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585)
Exemple 3 : Synthèse du 5-hydroxyméthylsalicylaldéhyde :
Le mélange de 9 ml de salicylaldehyde (84,46 mmol), 17 ml de solution aqueuse à 37% de formaldéhyde ( — 200 mmol) et 42 ml de HC1 concentré est chauffé au bain marie à 80°C sous agitation durant 20 min. Après refroidissement, le surnageant est éliminé par décantation et la masse cristalline rose résiduelle est reprise par 200 ml d'eau bouillante. La suspension obtenue est portée à reflux pendant 30 min. Le surnageant est décanté et placé à +4°C pour provoquer la cristallisation du produit final. Sur l'huile résiduelle sont ajoutés une nouvelle fois 200 ml d'eau bouillante, et la suspension est portée à reflux pendant 30 min. Le surnageant est ajouté au premier décantât. Après refroidissement, le produit est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Il est ensuite recristallisé dans le chloroforme.
(L. Pochet et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585; R. Stoermer & K. Behn, Ber. 1901, 34:2455-2460). Exemple 4 :
Synthèse du 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle :
Dans un ballon sont introduits 30 g de 5-hydroxyméthylsalicylaldéhyde (197 mmol), 34,8 g de malonate de diéthyle (217 mmol), 2,5 ml de pipéridine,
1 ml d'acide acétique et 100 ml d'éthanol. Le mélange est porté à reflux pendant
17 h. A la suspension chaude sont ajoutés 250 ml d'eau bouillante, puis le milieu réactionnel est placé à +4°C. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et lavé 2 fois avec un mélange méthanol/eau (6:4, v/v, 200 ml), puis séché. Il est éventuellement recristallisé dans l'éthanol.
(L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39:2579-2585)
En suivant les mêmes conditions opératoires, mais en partant de 5- nitrosalicylaldéhyde, de 4-méthoxysalicylaldéhyde et de 3- méthoxy salicylaldehyde, on obtient le 6-nitro-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle, le 7-méthoxy-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate d'éthyle et le 8-méthoxy-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle, respectivement.
Exemple 5 : Synthèse du 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle :
Le mélange de 1 g de 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (3,9 mmol) et de 10 ml de chlorure de thionyle est porté à reflux pendant 3 h. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite. Le résidu est remis en suspension dans 10 ml de toluène sec et le solvant est évaporé sous pression réduite. Les deux dernières étapes sont répétées à deux reprises. Le résidu obtenu est repris par du chloroforme et la phase organique est lavée 3 fois par une solution de ΗC1 0, 1 N, puis séchée sur MgSθ4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans CΗCl3/Pétroléine.
(L. Pochet et al. , J. Med. Chem. 1996, 39: 2579-2585)
Exemple 6 :
Synthèse de l'acide 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylique :
Vingt g de 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate d'éthyle (78 mmol) sont dissous dans 350 ml d'éthanol bouillant. A cette solution en ébullition sont ajoutés lentement 2 000 ml d'ΗCl 3N. Le mélange est maintenu à l'ébullition pendant 3 h en vase ouvert. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré et lavé à l'eau. Le produit est éventuellement recristallisé dans un mélange éthanol:eau (1:5 v/v).
Exemple 7 : Méthode générale pour la synthèse des acides acyloxyméthyl-2-oxo-2H- l-benzopyrane-3-carboxyliques :
A.
Trois g d'acide 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique (13,62 mmol) et 30 ml de l'anhydride approprié sont portés à reflux pendant 2 h. Après refroidissement, 200 ml d'eau sont ajoutés et la suspension est agitée pendant 1 h. Le précipité obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le produit est dissous dans un minimum de chloroforme et additionné de pétroléine 40/60. Le produit précipité est récolté par filtration, lavé à la pétroléine et séché.
B.
Le mélange de 3 g d'acide 6-hydroxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylique (13,62 mmol), 30 ml de dioxane sec, le chlorure d'acide approprié (27,24 mmol) et la pyridine (27,24 mmol) est agité à température ambiante pendant 60 min. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu est redissous dans du chloroforme. La phase organique est lavée à trois reprises par une solution de ΗC1 0,1 N, puis séchée sur MgSθ4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans un solvant approprié tel que acétonitrile, chloroforme ou acétate d'éthyle.
Exemple 8 :
Synthèse des chlorures de 6-hexaméthylènetétrammoniométhyI-2-oxo- 2H-l-benzopyrane-3-carboxylates d'alkyle ou d'aryle : Deux g de 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'alkyle ou d'aryle approprié dissous dans 20 ml de chloroforme sont additionnés de 1,5 équivalent de hexaméthylène tétramine et portés à reflux pendant 3 h. Si la réaction n'est pas terminée, un supplément de 0,5 équivalent de hexaméthylène tétramine est ajouté et le reflux est poursuivi pendant 1 h. Le précipité de sel d'hexaminium est recueilli par filtration, lavé au chloroforme et séché. Exemple 9 :
Synthèse de l'acide 2-oxo-2H-l-benzothiopyrane-3-carboxylique :
Le 2-oxo-2H-l-benzothiopyrane-3-carboxylate d'éthyle obtenu selon la méthode décrite dans O. Meth Cohn et Tarnowski (Synthesis, 1978, 1 , 56-58) est hydrolyse dans les conditions décrites dans l'exemple 6 pour former le produit du titre. Le produit est isolé dans les mêmes conditions que dans l'exemple 6.
Exemple 10 : Méthode générale de synthèse des acides 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxyliques par hydrolyse alcaline des esters éthyliques:
La suspension de 2 g de 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle (diversement substitué dans les positions 5, 6, 7 et 8) dans 60 ml de NaOΗ 10% est portée à reflux pendant 10-30 min. Après refroidissement, la solution est ajustée à pΗ 1 par adjonction de ΗC1 12N. Le précipité blanc obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol ou l'acétonitrile.
Exemple 11: Synthèse des produits Ωnaux :
Méthode générale pour la synthèse des esters, des thiolesters, des amides et des N-(aryl/alkyl)sulfanylamides de l'acide 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylique (Ial-8), de l'acide 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylique (Ibl-8), de l'acide 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylique (le' 1-5; Ic"l-l l; Ic'" l-13; le"" 1-2; II1-3, III1-2, IV1), des acides 6-acyloxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxyliques (Id2,3,5, 6,8,9,10, 11-16) des acides 6-bromo-, 6,8-dibromo-, 6-nitro-, 7-methoxy- et 8-methoxy- 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxyliques (Igl .Ihl , Iii , Ijl , Ikl) et de l'acide 2-oxo-2H-l-benzothiopyrane-3-carboxylique (VI). Un g de l'acide carboxylique approprié et 10 ml de chlorure de thionyle sont portés à reflux pendant 3 h. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans 10 ml de toluène sec. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Les deux dernières étapes sont répétées à deux reprises. Le résidu est dispersé dans 10 ml de dioxane. A cette suspension sont ajoutés l'alcool, le thiol ou l'aminé appropriée (1 , 1 éq.) et de la pyridine anhydre (1, 1 éq.). Après 30 à 90 min d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du chloroforme et la phase organique est lavée à trois reprises par une solution de ΗC1 0, 1 N, puis séchée sur MgSθ4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans un solvant approprié tel que acétate d'éthyle, chloroforme, propanol, acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle/pétroléine, chloroforme/pétroléine, ou est lavé au méthanol. Série I
Série la : R6 = H R5, R7, R8=H
Série Ib : R6 = CH3 R5, R7, R8=H
Série le : Rô = CH2-CI R5, R7, R8=H
Série Id : Rô = CH2-OR9 R5, R7, R8=H
Série le : Rô = CH2-SR9 R5, R7, 8=H
Série If : Rô = CH2-N(Ri2Rl3) R5, R7, R8=H
Série Ig :Rô = Br R5, R7, R8=H
Série Ih: Rô = Br Rg=Br R5, R7 = H Série Ii : R,; = NO2 Rs> R7» Rs = H Série Ij : R7 = OCH3 5' Rύ' Rs = H Série Ik : Rs = OCH, R5' Rό' R7 = H
Série la
-R3 =
Ia2 Ia3
Ia2 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 3-chlorophényle p.f. = 170-171°C
Ia3 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f. = 208-209 °C, r.m.n. (CDCL3/TMS): δ (p.p.m.) 7, 10 à 7,80 (m, 6H, 5-H, 6-H, 7-H, 8-H, 4'-H), 8,50 (bs, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,70 (s, IH, 4-H)
Ia9 IalO
Ia4 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5-dichlorophényle ; p.f. - 189-192 °C; IR (KBr) : 3105, 1779, 1726, 1609, 1563, 1203 cm 1
Ia5 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 2,5-difluorophényle ; p.f. = 134-137 °C; IR (KBr) : 3086, 3051, 1777, 1728, 1610, 1568, 1501,
1238, 1209 cm 1
Ia6 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2-bromo-5-fluorophényle ; p.f. = 173-175 °C; IR (KBr) : 3094, 1773, 1723, 1609, 1564, 1476, 1239, 1202 cm'1
Ia7 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-fluoro-2-nitrophényle ; p.f. = 219-223 °C; IR (KBr) : 3117, 3094, 1777, 1720, 1611, 1598, 1565, 1526, 1344, 1280, 1241, 1203 cm 1
Ia8 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5-dinitrophényle ; p.f. = 223-225 °C; IR (KBr) : 3104, 3049, 1779, 1721, 1611, 1544, 1349,
1198 cm 1
Ia9 : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate d'isoquinol-5-yle; p.f. = 190-193 °C; IR (KBr) : 3066, 1765, 1716, 1607, 1566, 1373, 1299,
1215 cm 1
IalO : 2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'isoquinol-3-yle; p.f. = 160-163 °C; IR (KBr) : 3066, 3029, 1762, 1723, 1608, 1567, 1380,
1238, 1210 cm1 Série Ib
-R,
Ibl Ib2
Ibl : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 3- chlorophényle p.f. = 175-176°C
Ib2 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f. = 215-217 °C, r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 2,20 (s,3Η, -CH3), 7,20 à 7,80 (m, 4H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H), 8,45 (bs, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,70 (s, IH, 4-H)
Ib3 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 2,5-dichlorophényle ; p.f. = 175-179 °C; IR (KBr) : 3094, 2928, 1774, 1738, 1621, 1575, 1229, 1205 crn 1
Ib4 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5- difluorophényle ; p.f. = 155-159 °C; IR (KBr) : 3061, 2924, 1783, 1768, 1724, 1621, 1573, 1509, 1250, 1209 cm 1
Ib5 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 2-bromo-5- fluorophényle; p.f. = 187-190 °C; IR (KBr) • 3095, 3053, 2927, 1777, 1739, 1621 , 1572, 1479, 1239, 1213 cm"'
Ib6 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-fluoro-2- nitrophényle ; p.f. = 224-226 °C; IR (KBr) : 3114, 3080, 1774, 1718, 1615, 1599, 1572, 1528, 1343, 1239, 1208 cm"1
Ib7 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5- dinitrophényle ; p.f. = 225-229 °C; IR (KBr) : 3113, 3079, 3045, 1779, 1723, 1623, 1573, 1547, 1350, 1209 cm 1
Ib8 : 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'isoquinol-5-yle, p.f. = 188-190 °C; IR (KBr) . 3067, 1756, 1713, 1620, 1573, 1372, 1220 cm
Série le
série le' : R3 = cycloalkyle
série le" : R3 = phényle mono-, polysubstitué
série le'" : R3 = pyridyle mono-, polysubstitué
série le"" : R3 = autres aryles
Série le' -R, =
Ic'l Ic'2 Ic'3 Ic'4 Ic'5
Ic'l : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de cyclohexyle p.f. = 185-186°C; IR (KBr) : 3064, 2939, 2860, 1743 (C ≈O ester), 1712
(C≈O lactone), 1628, 1586, 1274, 1256 cm 1 Ic'2 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de cycloheptyle p.f. = 171-174°C; IR(KBr) : 3062, 2932, 2855, 1743 (C=O ester), 1708 (C = O lactone), 1628, 1580, 1273, 1256 cm"1
Ic'3 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de cyclooctyle p.f. = 169-170°C; IR (KBr) : 3061, 2925, 2853, 1742 (C=O ester), 1708 (C=O lactone), 1627, 1580, 1274, 1256 cm"1
Ic'4 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de cyclododécyle p.f. = 164 -167°C; IR (KBr) : 3051, 2928, 1747 (C = O ester), 1699
(C=O lactone), 1623, 1578, 1475, 1304,1272,1255 cm'
Ic'5 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 1 -méthylpipérid-3-yle p.f. = 217°C, déc, IR(KBr) : 3058, 2940, 2778, 1742 (C=O ester), 1714 (C=O lactone), 1630, 1581, 1273, 1255 cm"1
Série le"
-R3 =
Ic"l :6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
2-nitrophényle p.f. = 163-164°C; IR (KBr) : 3077 (C-Η aromat.), 1768 (C=O ester),
1727 (C=O lactone), 1609, 1576, 1548, 1374, 1349, 1242, 1204 cm"1
Ic"2 :6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
3 -tr ifluorométhy lphény le p.f. = 162-163°C; IR (KBr) : 3069 (C-Η aromat.), 1772 (C=O ester),
1756 (C=O lactone), 1621, 1574, 1336, 1239,1223, 1200 cm"1 R,
Ic"3 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
2,3-dichlorophényle p.f. = 173-174°C
le" 4 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 2 , 5-dichlorophény le p.f. = 197-199°C
Ic"5 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
2,6-dichlorophényle p.f. - 177-178°C
Ic"6 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
3.5 -dichlorophény le p.f. = 208-209°C
Ic"7 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
3-chloro-5-méthoxyphényle p.f. = 184-185°C; IR (KBr): 3064 (C-Η aromatique), 1779 (C = O ester),
1758 (C=O lactone), 1621, 1573, 1377, 1242, 1222, 1150 ; r.m.n.
(CDCL3/ΗMDS): δ .p.m.) 3,72 (s, 3H, -OCH3), 4,57 (s, 2H.-CH2C1),
6.6 à 6,9 (m, 3H, 2'-H, 4'-H, 6'-H), 7,30 (d,lH, 8-H), 7,60 (s, IH, 5-H), 7,65 (d, lH,7-H), 8,62 (s, IH, 4-H)
Ic"8 Ic"9 Ic"10 Ic"ll Ic"8 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5- difluorophényle; p.f. = 137-140 °C; IR (KBr) : 3067, 1782, 1765, 1720, 1622, 1574,
1509, 1250, 1238, 1221 cm"1
le" 9 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 2- bromo-5-fluorophényle ; p.f. = 203-205 °C; IR (KBr) : 3099, 1776, 1724, 1623, 1574, 1481, 1244, 1211 cm"1
le" 10 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 5- fluoro-2-nitrophényle ; p.f. = 205-208 °C; IR (KBr) : 3110, 1777, 1720, 1617, 1598, 1571, 1535, 1276, 1238, 1205 cm"1
Ic"ll : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 2,5- dinitrophényle; p.f. = 153-157 °C; IR (KBr) : 3113, 3049, 1780, 1623, 1574, 1548,
1350, 1207 cm'1
Série le'"
R3 =
Ic'"5 Ic'"6 Ic'"7 Ic'"8
Ic'"l : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de pyrid-3-yle p.f. =210°C, déc. ; IR (KBr): 3067 (C-Η aromatique), 1774 (C=O ester), 1757 (C=O, lactone), 1620, 1573 ,1215 cm"1, r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,60 (s, 2H, -CH2C1); 7,10 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,40 à 8,60 (m, 2'-H, 6'-H), 8,70 (s,lH, 4-H)
Ic'"2 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
5-méthylpyrid-3-yle p.f. =211°C, déc.
le' "3 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 6-méthylpyrid-3-yle p.f. = 205-208°C; r.m.n (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 2,55 (s, 3Η, -CH3), 4,60 (s, 2H,-CÏÏ2C1), 7,10 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,40 (bm, IH, 2'-H), 8,60 (s, IH, 4-H)
Ic'"4 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
2-chloropyrid-3-yle ; p.f. = 198-200 C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,65 (s, 2Η,
-CH2CI), 7,10 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,55 (d, IH,
6'-H), 8,75 (s, IH, 4-H)
Ic'"5 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de
5-chloropyrid-3-yle p.f. = 195-198°C, r.m.n (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,60 (s, 2Η,
-CH2CI), 7,10 à 7,80 (m, 4H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H), 8,45 (bs, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,65 (s, IH, 4-H)
Ic'"6 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2-bromopyrid-3-yle p.f. = 197-199°C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,65 (s, 2Η, -CH2CI), 7,20 à 7,80 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,35 (d, IH,
6'-H), 8,85 (s, IH, 4-H)
Ic'"7 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2-nitropyrid-3-yle p.f. = 190-193°C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,60 (s, 2Η,
-CH2CI), 7,05 à 8,00 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H), 8,55 (d, IH, 6'-H), 8,75 (s, IH, 4-H) le" '8 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
6-méthyl-2-nitropyrid-3-yle p.f. = 203-208°C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 2,7 (s, 3Η, -CH3),
4,60 (s, 2H.-CH2C1), 7,10 à 7,95 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 4'-H, 5'-H),
8,70 (s, IH, 4-H)
-R,
Ic'"9 Ic'"10 Ic'"ll Ic'"12 Ic'"13
Ic'"9 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de pyrid-2-yle p.f. = 125-129 °C; IR (KBr): 3051 (C-Η aromatique), 1736 (C=O, ester et lactone), 1621, 1577, 1245 ,1198 cm"1
Ic'"10 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
6-méthylpyrid-2-yle p.f. = 160-162°C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 2,60 (s,3Η, -CH3),
4,60 (s, 2H.-CH2C1), 6,90 à 7,90 (m, 6H, 5-H, 7-H, 8-H, 3'-H, 4'-H,
5'-H), 8,80 (s, IH, 4-H)
Ic"'ll : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
4-méthylpyrid-2-yle p.f. = 152-154°C
Ic'"12 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
6-chloropyrid-2-yle p.f. = 172-173°C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,60 (s, 2Η,
-CH2CI), 7,10 à 8 (m, 6H, 5-H, 7-H, 8-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H), 8,75 (s,
IH, 4-H)
Ic'"13 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-2-yle p.f. = 171-172°C; r.m.n. (CDCL3/TMS): δ(p.p.m.) 4,60 (s, 2H, -CH2CI), 7,10 à 7,95 (m, 5H, 5-H, 7-H, 8-H, 3'-H, 6'-H), 8,35 (d, IH, 4'-H), 8,75 (s, IH, 4-H)
Série le""
-R3 =
Ic""l Ic""2
Ic""l : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de quinol-8-yle p.f. = 127 °C, déc.
Ic""2 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de quinol-6-yle p.f. = 205-208 °C
Série Id
O
R9. 3
Η3C
Id2 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
3-chlorophényle p.f. = 152-154°C; IR (KBr): 3066 (C-Η aromatique), 1735 (C=O esters et lactone), 1628, 1579, 1474, 1367, 1249 cm"1
Id3 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
5-chloropyrid-3-yle p.f. = 153-155°C; IR (KBr): 3075 (C-Η aromatique), 1783 1773 1728
(C = O esters et lactone), 1624, 1557, 1229, 1217 cm"1
Id5 : 6-propionyloxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de phényle p.f. = 186-187°C; IR (KBr): 3066 (C-Η aromatique), 2982, 2942, 1733
(C=O esters et lactone), 1628, 1580, 1493, 1251, 1197 cm"1
Id6 : 6-propionyloxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
5-chloropyrid-3-yle p.f. = 156-158°C; IR (KBr): 3059 3039 (C-Η aromatique), 1779 1761
1732 (C=O esters et lactone), 1620, 1570, 1421, 1377, 1241, 1211,
1180, 1168 cm"1
Id8 : 6-triméthylacétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
5-chloropyrid-3-yle p.f. = 175-177°C
Id9 : 6-diméthylacétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de
5-chloropyrid-3-yle p.f. = 162-164°C; IR (KBr): 3078 3024 (C-Η aromatique), 2974, 1783
1774 1727 (C=O esters et lactone), 1625, 1577, 1229, 1221 cm"1
IdlO : 6-butyryloxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5 -chloropy r id-3 -y le p.f. = 146-148°C; IR (KBr): 3066 3037 (C-Η aromatique), 2965, 1780 1763 1736 (C=O esters et lactone), 1621, 1572, 1215, 1168 cm"1
Rg .
Η,C A
Idll Idl2 Idl3 Idl4 Idl5 Idl6 Idll : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5- dichlorophényle; p.f. = 168-171 °C; IR (KBr) : 3068, 3027, 1775, 1728, 1624, 1576,
1257, 1203 cm"1
Idl2 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5- difluorophényle; p.f. = 137-139 °C; IR (KBr) : 3061, 1776, 1723, 1626, 1576, 1511,
1264, 1251, 1239, 1213 cm"1
Idl3 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 3,5- dichlorophényle; p.f. = 146-150 °C; IR (KBr) : 3087, 3068, 3050, 2961, 1770, 1723,
1623, 1583, 1248 cm"1
Idl4 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2- bromo-5-fluorophényle ; p.f. = 148-150 °C; IR (KBr) : 3086, 1767, 1740, 1716, 1578, 1480, 1376, 1239, 1216 cm"1
Idl5 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5- fluoro-2-nitrophényle ; p.f. = 157-161 °C; IR (KBr) : 3108, 3070, 1780, 1741, 1616, 1599, 1576, 1517, 1338, 1236, 1206 cm 1
Idl6 : 6-acétoxyméthyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 2,5- dinitrophényle; p.f. = 162-164 °C; IR (KBr) : 3128, 3100, 3054, 1776, 1735, 1622,
1575, 1543, 1349, 1232, 1204 cm 1
Série le
Synthèse du 6-phénylthiométhyl-2-oxo-2Η-l-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (Iel) (intermédiaire)
Le mélange de 1 g de 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (3,75 mmol), 0,57 g de carbonate de potassium
(4,13 mmol), 2,07 g de thiophénol (18,75 mmol) et 10 ml d'éthanol absolu est porté à reflux pendant 3 h. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, le résidu est repris par du chloroforme. La phase organique est lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgSθ4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est lavé avec de l'hexane pour éliminer l'excès de thiophénol. Le produit du titre est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle/pétroléine.
(intermédiaire)
Iel : 6-phénylthiométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate d'éthyle p.f. = 123-125 °C
Série If
Synthèse des chlorhydrates de 6-aminométhyl-2-oxo-2_f_T-l- benzopyrane-3-carboxylates d'alkyle ou d'aryle (méthode générale) (If2,3)
Le mélange de 1 g du chlorure de 6-hexaméthylènetétrammoniométhyl-2- oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate approprié, 10 ml d'éthanol et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré est placé au bain marie bouillant pendant 15 min. Après refroidissement, l'insoluble est éliminé par filtration. Le solvant du filtrat est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 ml d'une solution de bicarbonate sodique 1 % . L'insoluble obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Si nécessaire, le précipité est lavé à l'éther ou au méthanol.
Synthèse du chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane- 3-carboxylate d'éthyle (cas particulier) (Ifl) (intermédiaire)
Le mélange de 1 g du chlorure de 6-hexaméthylènetétrammoniométhyl-2- oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate d'éthyle, 10 ml d'éthanol absolu et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré est placé au bain marie bouillant pendant 15 min. Après refroidissement, l'insoluble est éliminé par filtration. Le solvant du filtrat est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 5 ml d'eau et la solution est lavée à deux reprises par du chloroforme. A la phase aqueuse sont ajoutés 5 ml d'une solution de carbonate sodique à 2% dans l'eau. Le mélange est extrait à cinq reprises par 20 ml de chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSθ4. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est repris par du méthanol. De l'acide chlorhydrique gazeux est mis à barbotter dans la solution méthanolique pendant 15 min. L'adjonction d'éther fait précipiter le produit du titre qui sst recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché.
Ifl : chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylate d'éthyle (intermédiaire) p.f =234-235°C; IR (KBr): 2964,2892, 1764 (C=O ester), 1747 (C=O lactone), 1624, 1579, 1381, 1258 cm"1
If2 : chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylate de phényle hémihydrate p.f =250-251 °C
If3 : chlorhydrate de 6-aminométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle p.f = 230°C,déc.
Igl : 6-bromo-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3 -carboxylate de 5-chloropyrid-3- yle p.f = 228-230°C
Série Ih
Ihl : 6,8-dibromo-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de
5-chloropyrid-3-yle p.f = 201-203 °C
Série Ii
Iii : 6-nitro-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-2- yle; p.f. = 287-289 °C; IR (KBr) : 3075, 3049, 1782, 1730, 1615, 1569,
1542, 1371, 1347, 1249, 1212 cm"1
Série Ij
Ijl : 7-méthoxy-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-
2-yle; p.f. = 248-250 °C; IR (KBr) : 3084, 3061, 1786, 1758, 1622, 1606,
1382, 1296, 1226, 1216 cm1
Série Ik
Ikl : 8-méthoxy-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-
2-yle; p.f. = 203-204 °C; IR (KBr) : 3062, 3005, 1770, 1719, 1607, 1572,
1475, 1418, 1377, 1278, 1244, 1225 cm"1
Série II
Rc = CΗ2C 1 -R3 =
III 112 113
III : N-(pyrid-3-yl)-6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3- carboxamide p.f. = 270°C, déc.
112 : N-(2-chloropyrid-3-yl)-6-chlorométhyl-2-oxo-2H- l-benzopyrane-3- carboxamide p.f. = 211°C, déc.
113 : N-(6-méthoxypyrid-3-yl)-6-chlorométhyl-2-oxo-2H- 1 -benzopyrane-3- carboxamide p.f. = 225°C, déc.
Série III
III1 III2
III1 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carbothioate de
S-phényle p.f. = 164-166°C; IR (KBr): 3060 3042 (C-Η aromatique), 1724 1655
(C=O thioester et lactone), 1568,1178 cm"1 ; r.m.n. (CDCL3/ΗMDS): δ
(p.p.m.) 4,55 (s, 2H.-CH2C1), 7,35 (bm, 6H, 8-H, 2'-H, 3'-H, 4'-H,
5'-H, 6'-H), 7,60 (s,lH, 5-H), 7,65 (d, IH, 7-H), 8,50 (s, IH, 4-H) III2 : 6-chlorométhyl-2-oxo-2H-l-benzopyrane-3-carbothioate de
S-(3-chlorophényle) p.f. = 194-195°C
Série IV
IV1 : N-[(3-nitropyrid-2-yl)sulfanyl]-6-chlorométhyl-2-oxo-2Η-l- benzopy rane-3 -carboxamide p.f. = 252-254°C
Série V
VI : 2-oxo-2H-l-benzothiopyrane-3-carboxylate de 5-chloropyrid-2-yle; p.f. = 174-176 °C; IR (KBr) : 3043, 1737, 1714, 1648, 1593, 1547, 1422, 1279, 1212 cm 1
Résultats biologiques :
Protocoles Expérimentaux
Les propriétés inactivatrices ou inhibitrices des dérivés coumariniques ont été testées vis-à-vis d'un certain nombre d'enzymes: l'élastase leucocytaire humaine, l'α-chymotrypsine bovine, la thrombine humaine et la trypsine bovine. Les mesures cinétiques ont été effectuées à 25 °C dans les tampons suivants: Ηepes 0,1 M, NaCl 0,5 M, Tween 80 0,01 % , pΗ 8,0 (élastase leucocytaire humaine) ; H2Pθ4Na 0,025 M, KC1 0,05 M, pH 7,5 (α-chymotrypsine); Tris 0,01 M, Hepes 0,01 M, NaCl 0,1 M, PEGôOOO 0,1 %, pH 7,5 (thrombine humaine); Tris 0,1 M, CaCl2 0,01 M, pH 7,5 (trypsine bovine). Les substrats chromogènes utilisés pour déterminer l'activité des enzymes sont : MeOSuc-Ala2-Pro-Val- NA (élastase leucocytaire humaine);
Suc-Ala2-Pro-Phe-pNA (α-chymotrypsine); H-D-Phe-Pip-Arg-pNA (thrombine humaine); N-benzoyl-Arg-pNA (trypsine bovine) (pNA: αra-nitroaniline).
Caractérisation du processus d'inactivation L'interaction d'un substrat suicide avec une protéase à serine répond au schéma réactionnel minimum décrit dans l'équation 1 où E représente l'enzyme, I l'inhibiteur, E-I l'acyl-enzyme et E-I' l'enzyme inactivé [Silverman R. B. , 1988, "Mechanism-based enzyme inactivation : chemistry and enzymology", volume 1, CRC Press, Boca Raton, Florida] :
kι . ,
E + ! — bl -> E - I — k3 ^→ E- r
-1 complexe acyl-enzyme enzyme inactivé de Michaelis k4 r
E +r enzyme réactivé + produit
(é quation 1)
Dans le cas où k4 est faible devant k3, l'équation 1 peut être simplifiée (équation 2, [Daniels et al. , 1983, J. Biol. Chem. , 258: 15046-15053]) :
K, ^ k, E +l E* l > E -V (équation 2)
où E*I représente à la fois les espèces El et E-I (sorte de chimère cinétique).
Pour l'étude des molécules présentant une inactivation transitoire, le schéma réactionnel correspondant est le schéma de l'équation 1 pour lequel k3 est nul. En se plaçant dans les premiers instants de la réaction, on se ramène à une équation simplifiée du type de l'équation 2.
Les constantes cinétiques caractérisant l' inactivation des enzymes par les dérivés coumariniques ont été déterminées en utilisant soit la méthode classique des prélèvements (ou méthode discontinue), soit une méthode mettant en compétition l'inhibiteur et le substrat (ou méthode continue); ces méthodes sont décrites par Pochet et al. [Pochet et al. , 1996, J. Med. Chem. , 29:2579-2585]. L' inactivation des protéases à serine par les dérivés coumariniques est ainsi caractérisée par les constantes suivantes (voir éq. 2) :
- Kl : constante de dissociation apparente d'un complexe enzyme- inhibiteur situé en amont de [
- ki : constante de vitesse de premier ordre de l' inactivation à concentration infinie d'inhibiteur
- ki/Ki : indice de l'efficacité inactivatrice globale de l'inhibiteur.
Résultats biologiques
Les dérivés coumariniques conduisent à une inactivation définitive de l' α-chymotrypsine (α-CT) alors que l' inactivation observée pour l'élastase leucocytaire humaine (ELH) et la thrombine humaine est transitoire. Ainsi, le composé 6-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxylate de 5-chloropyrid-3-yle (750 nM), inhibe l'ELH (100 nM), à 90% en moins d'une minute; l'inhibition reste de 90% pendant 80 min et le temps de demi-réactivation de l'enzyme est de 35 min. Dans le cas de l'ELH et de la thrombine, les paramètres ki/Kχ présentés dans les tableaux 1-5 correspondent à la phase d' inactivation.
Alors que les esters de phényle, bons inactivateurs de l'α-CT, sont essentiellement non inactivateurs de l'ELH [Pochet et al., 1996, J. Med. Chem., 32:2579-2585], les esters de pyrid-2-yle (tableau 1) et de pyrid-3-yle (tableau 2) peuvent présenter une activité inhibitrice de l'ELH. En absence du substituant chlorométhyle en position 6 du cycle coumarinique (tableau 3), le pouvoir inactivateur de l'α-CT est perdu alors que l' inactivation transitoire de l'élastase leucocytaire humaine persiste. Thrombine et trypsine ne sont pas inactivées. Les molécules présentées dans le tableau 3 agissent donc sélectivement sur l'élastase leucocytaire humaine. Certains esters de pyrid-2-yle et de pyrid-3-yle inactivent la thrombine humaine (tableaux 1 et 2). Tableau 1
ki/Kιoukobs/[I]( -l.s-l) α-CT ELH Thrombine Trypsine
Y
aN.I. : non inactivateur
Tableau 2
ki/Kιouk0bs/[I](M-1.s-l) α-CT ELH Thrombine Trypsine
Y
H 15800 770 N.I.a N.I.
6-CH3 ≈IOOO N.I. N.I.
≈200 N.I.
5-CH3 ≈2500 ≈IOOO N.I. aN.I. : non inactivateur Tableau 3
ki/Ki ou kobs LlKM-i.s-l) α-CT ELH Thrombine Trypsine
X
Cl H N.I.a 32 850 N.I. N.I.
CH2θCOCH(CH3)2 N.I. 45 000 N.I. N.I.
CH2OCO(CH2)2CH3 N.I. 67 600 N.I. N.I.
CH2θCOC(CH3)3 N.I. 95 500 N.I. N.I.
CH2NH2,HC1 N.I. 9 100 N.I.
Br N.I. 58 000
aN.I. : non inactivateur
Tableau 4
ki/Kι (M-l .s-!) α-CT ELH
X, X'
Des dérivés coumariniques esters de phényle présentent une activité inhibitrice de la thrombine humaine. C'est le cas des composés I, Ri = CH2CI,
R2 = H (kobs/Pl = SOOM-i.s-l) ; I, Ri = CH2CI, R2 = -Cl (kobsPl = 21000M"1.s-l). D'autres esters de phényle inactivent efficacement l'α-CT ou la thrombine. Leurs efficacités sont présentées dans le tableau 5. Pour les dérivés ne présentant pas de substituant chlorométhyle en position 6, on peut observer une inactivation transitoire de l'α-CT contrairement à ce qui est noté pour les esters de pyridyle. Dans ce cas, les paramètres kj/Ki correspondent à la phase d' inactivation.
Tableau 5
ki/Kιoukobs/lI](M-l.s-i) α-CT ELH Thrombine X Y Y'
CH2CI //1-OCH3 H 188500 98
N.I N 1.
CH CI o-Cl m'-Cl 288000 2700 85700
CH2OCOCH3 o-Cl m'-Cl , 500
H o-F m'- F N.I
CH2OCOCH3 o-F m'- F . 150
N.I. aN.I. : non inactivateur

Claims

REVENDICATIONS
I . Composés répondant à la formule générale suivante (I)
dans laquelle :
- X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S,
- Y représente O, S, NH ou NHS,
- R3 représente
* un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou
N, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkyle linéaire(s) ou ramifié(s) de 1 à 6 atomes de carbone,
* un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substituants choisis parmi : un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine ;
* un groupe hétéroaryle mono ou poly cyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, évenmellement substitué par 1 à 6 substimants choisis parmi : un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide évenmellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe cycloalkyle et du groupe aryle lorsque Y représente NH;
- R3 représentant avantageusement -C H5, -C0H4CH3, -C H4I, -C0H4NO2,
-C6H4F, -C6H4Br, -C6H4C1, -C6H4CF3, -C6H4OCH3, -C6H3C12.
-C6H3CICH3, -CÔH3C1OCH3,
- R5, R , R7 et Rg identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénomethyle et notamment -CH2CI ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction aminé, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substimants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle évenmellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro; un groupe cyano ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine ; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente : l'hydrogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; aryle, notamment phényle ou naphtyle évenmellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; RχιC-, Rχι
O représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, évenmellement mono ou polyhalogéné, et notamment -CF3 ; un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus ; un groupe -CH2NR12R13, dans lequel Rχ2 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9 ; - R5, R , R7 et Rg représentant avantageusement H-, CICH2-, CH3-C-O-CH2-, C2H5-C-O-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-, O O O (CH3)2CH-C-O-CH2-, CH3(CH2)2-C-O-CH2-, CF3-C-O-CH2-,
O O O
C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I) ; sous réserve que les produits suivants soient exclus :
D
- R3 représentant C6H5, RÔ représentant H ou CH3, sous réserve également que : 2) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O et R représente -CH2CI, R3 est différent de -CÔH5 , -CÔH4CH3 , -C6H4CI, -C6H4I, -C6H4 NO2, -CôH3/?Cl CH3, -C6H4 Br, -C6H4mF, C6H4 OCH3,
3) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O, et R3 représente -C0H4 CHO, R7 est différent d'un substituant alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, 4) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O et RÔ représente -C0H5,
(-) R3 est différent de -H, -CH3, -NO2, -Cl, Br lorsque R5, R7, et Rg représentent -H,
(-) R7 est différent de -Br, -N(CH2CH3)2, lorsque R5, RÔ, et Rg représentent -H ,
(-) Rg est différent de -OCH3, -NO2 lorsque R5, R , et R7 représentent -H.
5) lorsque dans la formule générale X, X' , X" et Y représentent O et R5, Rô,R7, et Rg représentent -H, R3 est différent de
sous réserve également que :
6) lorsque dans la formule générale X, X' , X" représentent O, Y représente NH et R3 représente thiazol-2-yle, RÔ et Rg sont différents de -H, -NO2, -Br, -Cl, -I, 7) lorsque dans la formule générale X, X' , X" représentent O, Y représente NH et -R3 représente pyrid-2-yle, (-) RÔ est différent de -NO2, -NH2, -NHCOCH3, lorsque R5, R7, et Rg représentent -H,
(-) R7 est différent de -NO2, -NH2 lorsque Rg représente -H, OH ou OCH3, et R5, RÔ, représentent H,
8) lorsque dans la formule générale X. X' , X" représentent O, Y représente NH et R5, RÔ, R7, Rg représentent -H, R3 est différent de :
position 9),
9) et sous réserve que les produits suivants soient exclus
2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante
dans laquelle R3, X et Y ont les significations indiquées à la revendication 1, R et R' ont les mêmes significations que R5, R , R7 et Rg tels que définis dans la revendication 1 et notamment R et R' correspondent respectivement à R et Rg.
3. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante :
dans laquelle R3 représente
* un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substimants choisis parmi : un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide évenmellement mono ou disubstitué sur l'azote par une ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou poly cyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, évenmellement substitué par 1 à 6 substimants choisis parmi : un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe aryle ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à
6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment
-CF3 ; un groupe hydroxy; un groupe mercapto; un groupe nitro; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide évenmellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine, sous réserve que R3 soit différent du groupe aryle lorsque Y représente NH; - Rô et Y ont les significations indiquées à la revendication 1.
4. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante :
R3 et Y ont la signification indiquée à la revendication 1 et RÔ a la signification indiquée à la revendication 1 à l'exception de CICH2-.
5. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule suivante :
dans laquelle
- R représente
- R3 représente
6. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante
dans laquelle RÔ représente CICH2-, et R3 est choisi parmi :
AÏΓ /CH3
7. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante o
dans laquelle R9 représente
O
H3C
et R3 est choisi parmi
ou R9 représente
et R3 est choisi parmi
ou R9 représente
et R3 représente
ou R9 représente
et R3 représente
ou R9 représente
et R3 représente
8. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule
dans laquelle
9. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule
dans laquelle R3 représente
10. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule suivante
dans laquelle R3 est choisi parmi :
11. Composés selon la revendication 1 répondant à l'une des formules suivantes :
12. Composés répondant à la formule suivante
dans laquelle :
Rll =CH3-, C2H5-, C3H7-, (CH3)3C-, (CH3)2CH- ou à la formule suivante :
ou à la formule suivante :
dans laquelle R3 représente ethyle et R9 représente phényle.
13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés selon les revendications 1 à 11, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
14. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substances actives, l'un au moins des composés selon les revendications 1 à 11.
15. Utilisation de l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant les protéases à serine telles que la thrombine, la chymotrypsine, les elastases, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène (u-Pa et t-PA), la plasmine, les tryptases, les chymases, les protéases à cystéine, les facteurs de la coagulation, les facteurs du complément, l'acrosine ou la kallicréine.
16. Utilisation de l'un des composés de formule générale suivante :
dans laquelle :
- X, X' et X" représentent indépendamment l'un de l'autre O ou S,
- Y représente O, S, NH ou NHS,
- R3 représente * un groupe cycloalkyle, notamment de 3 à 12 atomes de carbone et comportant évenmellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, S ou N, évenmellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle évenmellement substitué par 1 à 7, notamment 1 à 5 substimants choisis parmi : un atome d'halogène; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino éventuellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine; * un groupe hétéroaryle mono ou polycyclique de 5 à 14 chaînons, notamment de 5 à 6 chaînons, comportant 1 ou plusieurs atomes d'azote et/ou de soufre et/ou d'oxygène, notamment un groupe pyridyle, évenmellement substitué par 1 à 6 substimants choisis parmi : un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à
6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment
-CF3 ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe carbaldehyde ; un groupe sulfonamide évenmellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine, - R3 représentant avantageusement -C0H5, -C0H4CH3, -C0H4I, -C0H4NO2, -C6H4F, -C6H4Br, -C6H4C1, -CÔH4CF3, -C6H4OCH3, -C6H3C12, -C6H3CICH3, -C6H3CIOCH3,
- R5, R , R7 et Rg identiques ou différents entre eux, représentent l'hydrogène; un atome d'halogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe halogénoalkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, notamment halogénomethyle et notamment -CH2CI ; un groupe perhaloalkyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment -CF3 ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone portant une fonction aminé, amidine, guanidine ou une fonction sulfonium portant deux substimants alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone, aryle ou aralkyle dans lequel le groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un radical carboxylique ou carboxamide ; un groupe alcoxy carbonyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alkylthio linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aralkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié comporte de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe aryle évenmellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amino évenmellement substitué par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe acylamino linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe hydroxy ; un groupe mercapto ; un groupe nitro; un groupe cyano ; un groupe sulfonamide éventuellement mono ou disubstitué sur l'azote par 1 ou 2 chaîne(s) hydrocarbonée(s) linéaire(s) ou ramifiée(s) de 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe amidine ou guanidine ; un groupe -CH2-O-R9, dans lequel R9 représente : l'hydrogène ; un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; aryle, notamment phényle ou naphtyle évenmellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; arylalkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; RnC-, Rχ ι O représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, évenmellement mono ou poly halogène, et notamment -CF3 ; un groupe -CH2-S-R9 dans lequel R9 a la signification indiquée ci-dessus ; un groupe -CH2NR12R13, dans lequel Rχ2 et R13, identiques ou différents ont les significations indiquées ci-dessus à propos de R9 ;
- R5, Rô, R7 et Rg représentant avantageusement H-, CICH2-,
CH3-C-O-CH2-, C2H5-C-O-CH2-, (CH3)3C-C-O-CH2-, 1/ II II
O O O
(CH3)2CH-C-O-CH2-, CH3(CH2)2-C-O-CH2-, CF3-C-O-CH2-, // // // O O O
C6H5-S-CH2-, NH2-CH2-, Br et les sels d'acides organiques ou minéraux ou de bases organiques ou minérales et les isomères optiques des composés de formule (I) ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'élastase, la thrombine, la cathepsine G, les activateurs du plasminogène, la plasmine, la tryptase, la chymase ou les protéases à cystéine.
17. Utilisation d'un composé de formule
R3 représentant un groupe aryle substitué par un ou plusieurs halogènes, NO2, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant la thrombine.
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