BE1014887A5 - Derives d'acides carboxyliques, procede pour leur preparation et agents therapeutiques contenant ces composes. - Google Patents

Derives d'acides carboxyliques, procede pour leur preparation et agents therapeutiques contenant ces composes. Download PDF

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BE1014887A5 BE9700854A BE9700854A BE1014887A5 BE 1014887 A5 BE1014887 A5 BE 1014887A5 BE 9700854 A BE9700854 A BE 9700854A BE 9700854 A BE9700854 A BE 9700854A BE 1014887 A5 BE1014887 A5 BE 1014887A5
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Abstract

On révèle de nouveaux agents thérapeutiques de dérivés d'acides carboxyliques qui sont représentés par les formules ci-après ou de leurs sels où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-aryle inférieur , R3 représente. Ces composés sont utiles à titre d'inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles (MMP).

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   DERIVES D'ACIDES CARBOXYLIQUES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET AGENTS 
THERAPEUTIQUES CONTENTANT CES COMPOSES. 



  FONDEMENT DE L'INVENTION 
1. Domaine de l'invention 
La présente invention concerne les acides carboxyliques et leurs composés dérivés qui possèdent une fonction inhibitrice des métalloprotéinases matricielles (désignées ci-après par l'abréviation MMP) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leur procédé de préparation ;    concerne en outre une composition médicamenteuse contenant   lesdits composés d'acides carboxyliques et de leurs dérivés ou encore leurs sels. 



  2. Description de la technique antérieure 
Les MMP sont des enzymes nécessitant la présence de calcium et dont la synthèse dépend du zinc, qui sont impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire. 



  Dans des conditions physiologiques normales, l'expression des MMP constitutives est faible et régulée par des inhibiteurs existant naturellement, désignés par l'abréviation TIMP 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 (inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases). Toutefois, dans des conditions pathologiques telles que la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrose, l'expression des MMP dans le cartilage se dérègle et donne lieu à une expression excessive des MMP qui ne sont pas contrôlées par les TIMP constitutifs. 



  Le taux d'activité enzymatique des MMP est élevé et dépasse celui des TIMP. Cette condition donne lieu à une perte des protéoglicanes et du collagène (J. Trzaskos et collaborateurs, Acta. Onthopaedica Scandinavia, 66, 150 (1995)). 



   En outre, les inhibiteurs des MMP sont efficaces pour le traitement de l'ulcération de la cornée et de la progression tumorale (R. P. Beckett et collaborateurs, D.D.T., 1, 16 (1996)), et les MMP jouent un rôle important dans la pathogenèse de l'artériosclérose et de la resténose après une angioplastie coronaire transluminale percutanée (PTCA) (C.M. 



  Dollery et collaborateurs, Circ. Rec., 77, 863 (1995)). Du point de vue thérapeutique, il est utile de réguler l'augmentation des MMP via des inhibiteurs des MMP dans ces conditions pathologiques. Récemment, on a publié un aperçu des inhibiteurs des MMP (R. P. Beckett et collaborateurs, D.D.T., 1, 16 (1996) ) . 



  3. Objets que se fixe l'invention 
Bien qu'un grand nombre d'inhibiteurs rapportés des MMP possèdent une activité excellente in vitro, ces composés manifestent des biodisponibilités médiocres par voie orale. 



  Par exemple, les composés ont été préparés dans la technique antérieure pour une administration par voie intrapleurale (Drug News & Perspectives, 8 (4), 247 (1995) ) ou pour des collyres (Drug of the Future, 18, 1101 (1993)). 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   L'objet de la présente invention est de procurer des compositions pharmaceutiques utiles comme inhibiteurs des MMP aptes à une administration par voie orale, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. 



  DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 
La présente invention procure un nouveau composé dérivé d'acide carboxylique répondant à la formule générale (I): 
 EMI3.1 
 (dans laquelle 
Ri représente 
 EMI3.2 
 R2 représente 
 EMI3.3 
 A représente 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle inférieur 
 EMI4.2 
 R3 représente 
 EMI4.3 
 et son sel capable d'être utilisé dans un traitement médical. 



  L'expression "groupe alkyle inférieur" mentionnée dans la formule générale (I) représente un groupe alkyle en   C1-C5   à chaîne droite ou ramifiée. 



   Le composé répondant à la formule générale (I) peut être obtenu comme suit. 



   (1) Dans le cas où R1 représente-OH et R3 représente -NHCH3 ou-NH-tBu dans les composés répondant à la formule générale (I), on le prépare en passant par les réactions ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



   (où R2, R3, R4 et A ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus.) (2) Dans le cas où R1 représente-OH et R3 représente   -NH(CH2)2S02NH2   dans les composés répondant à la formule générale (I), on le prépare en passant par les réactions ciaprès. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 



   (où R2, R3, R4 et A ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus.) 
On fait réagir l'ester carboxylique (II) avec l'amine (III) en utilisant des réactifs de couplage pour obtenir l'ester-amide (IV). On appelle cette réaction "couplage de Yamada" dans laquelle on utilise du diphénylphosphorylazide (DPPA) ou du cyanure de diéthylphosphoryle (DEPC) comme réactifs de couplage en présence de triéthylamine dans du DMF (S. Yamada et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972)). En outre, on utilise comme réactifs de couplage le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le carbonyldiimidazole (CDI) ou le   1- (3-diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodiimide .   sel HC1   (WSCDI),   etc. 



   On obtient l'amide d'acide carboxylique (V) par hydrolyse de l'ester-amide (IV) en utilisant de l'acide trifluoracétique (TFA), un acide minéral (HCl, H2SO4) ou un hydroxyde de métal alcalin (NaOH, KOH ou   LiOH) .   



   (3) Dans le cas où R1 représente NHOH dans les composés répondant à la formule générale   (I) ,   on le prépare en passant par les réactions ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



   (où R2, R3 et A ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus). 



   On fait réagir l'amide d'acide carboxylique (V) avec de l'hydroxylamine en présence de réactifs de couplage (DPPA, DEPC, DCC ou WSCDI) pour obtenir l'amide d'acide hydroxamique (VI) . 



   On obtient également l'amide d'acide hydroxamique (VI) en préparant l'amide d'acide o-benzylhydroxamique (VIII) en utilisant la o-benzylhydroxylamine (NH20Bn) au lieu de l'hydroxylamine et par débenzylation ultérieure. 
 EMI7.2 
 



   On obtient également le composé (VI) en faisant réagir l'hydroxylamine avec un ester activé (IX) que l'on dérive du composé (V) en utilisant du N-hydroxysuccinimide (S. B. Singh, Tetra. Lett. 36, 2009   (1995)).   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 



   (où R2, R3 et A ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus). 



  (4) Dans le cas où R1 représente un groupe (5-méthyl-2-oxo- 1,3-dioxorén-4-yl)méthylène-oxy dans les composés répondant à la formule générale (I), on le prépare en passant par les réactions ci-après. 
 EMI8.2 
 



   (où R2, R3 et A ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus). 



   Conformément au procédé de H.M. Fischler et collaborateurs (Tetra. Lett., 1701 (1972)), on obtient le composé en passant par la réaction ci-dessus par halogénation du diméthylvinylcarbonate (XV) que l'on prépare en utilisant de l'acyloïne et du phosgène (F. Sakamoto et collaborateurs, Chem. Pharm. Bull., 32, 224 (1984)). 
 EMI8.3 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   On obtient le composé répondant à la formule générale (II) comme matière de départ via alkylation asymétrique de Evans (Evans, D.A, J.A.C.S, 104, 1737 (1982)). 
 EMI9.1 
 



   On fait réagir le composé (X) avec la (S) - (-) -4-benzyl-2oxazolidine (XII) via un anhydride mixte (XI) pour obtenir le composé (XIII). Ensuite, on procède à une alkylation pour obtenir le composé (XIV) et on élimine le produit intermédiaire pour obtenir le composé (II). 



   La préparation du composé (X) utilisé ci-dessus comme matière de départ est la suivante. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  (1) Dans le cas où R2 représente un groupe alkylazulène. 
 EMI10.1 
 



   On fait réagir l'oxazolanone (XVI) avec de l'aldéhyde (XVII) pour obtenir le diester d'azulène (XVIII) par le procédé faisant appel à une énamine (T. Yanagisawa et collaborateurs, Chem. Pharm. Bull., 36 (1988)). On transforme le composé (XVIII) en monoester d'azulène (XIX) par déméthoxycarbonylation et on le soumet à une hydrolyse ultérieure pour obtenir l'acide azulènecarboxylique (X). 



   On obtient l'aldéhyde (XVII) en passant par les réactions ci-après. On transforme la lactone (XX) en composé (XXI) par réaction d'ouverture du noyau dans un alcool (ROH) en utilisant un acide comme médiateur. Ensuite, on obtient l'aldéhyde (XVII) par oxydation au PCC (chlorochromate de pyridinium). 
 EMI10.2 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  (2) Dans le cas où R2 représente un groupe éther p- alcoxyphénolique. 
 EMI11.1 
 



   On transforme le p-alcoxyphénol (XXII) en phénoxy-ester (XXIV) et on le soumet à une hydrolyse ultérieure pour obtenir l'acide phénoxycarboxylique (X) substitué en position para. 



  (3) Dans le cas où R2 représente un groupe   -CH2-C (CH3 ) 2 (CH20CH3 ) .    
 EMI11.2 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   On fait réagir l'isobutylaldéhyde (XXV) avec de l'acrylonitrile pour obtenir l'aldéhyde (XXVI) et on le transforme en alcool (XXVII) par NaBH4. Ensuite, on le fait réagir avec CH3I pour obtenir le dérivé méthyle (XVIII) et on obtient l'acide carboxylique (X) par hydrolyse. 



   Les composés apparentés à la formule générale (I) sont cités à titre d'exemples ci-après: 
 EMI12.1 
 1. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-3-(azulén-1-yl)-propionyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 1) 2. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-(azulén-1-yl)-butyroyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 2) 
 EMI12.2 
 3. ( 2 S ) -2- [ ( 2R) -2- ( 1 ' -carboxyméthyl ) -4- ( azulén-1-yl ) - butyroyl]amino-3-(4-méthoxy)phénylpropanoyl-méthylamide (composé 3) 4. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-(azulén-1-yl)-butyroyl]-L- tert-leucine-N-méthylamide (composé 4) 5. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-(azulén-1-yl)-pentanoyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 5) 6.   (2S) -2- [ (2R) -2- (l'-carboxyméthyl) -4- (azulén-1-yl) -   butyroyl]amino-3-(4-éthoxy)phénylpropanoyl-méthylamide (composé 6) 7.

   N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-6-(azulén-1-yl)-hexanoyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 7) 8. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4-méthoxyphényl)- oxy]butyroyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 8) 9. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4-éthoxyphényl)- oxy]butyroyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 9) 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 10.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-   oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 10) 11.

   N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-tert-butylamide (composé 
11) 12 .   2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxy-   phényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]amino- éthanesulfonamide (composé 12) 13.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-5-[(4-éthoxyphényl)-   oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 13) 14.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxyphényl)-   oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 14) 15.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-6-[(4-éthoxyphényl)-   oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 15) 16.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-6-[(4-allyloxyphényl)-   oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 16) 17 .

   (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4-méthoxy- phényl)oxy]butyroyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 17) 
 EMI13.1 
 18 . ( 2 S ) -2- [ ( 2R) -2- ( 1 ' -carboxyméthyl ) -5- [ ( 4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 18) 
 EMI13.2 
 19 . ( 2 S ) -2- [ ( 2R) -2- ( 1' -carboxyméthyl ) -5- [ ( 4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl-propanoyl- tert-butylamide (composé 19) 20.   2-[(2S)-2-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxy-   phényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoyl]amino-éthanesulfonamide (composé 20) 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 21 . (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxy- phényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 21) 
 EMI14.1 
 22 .

   ( 2 S ) -2- [ ( 2R) -2- ( 1' -carboxyméthyl ) -5- [ ( 4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-éthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 22) 23 .   (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-6-[(4-méthoxy-   phényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-éthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 23) 24.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-   oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine-N-méthylamide (composé 24) 25.

   N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-   oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine-N-tert-butylamide   (composé 
25) 26.   2-[[N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxy-   phényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucyl]amino-éthane- sulfonamide (composé 26) 27.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-   oxy]pentanoyl]-L-tétrahydroisoquinoléine-N-méthylamide (composé 27) 28.   N-[(2R)-2-(l'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy-   pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 28) 29.   (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy-   pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl-propanoylméthylamide (composé 29) 30. N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy-   pentanoyl]-L-tert-leucine-N-méthylamide   (composé 30) 31.

   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl-3-(azulén-1- yl)propionyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 31) 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 32. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-(azulén-1- yl)butyloyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 32) 33. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-(azulén- 
1-yl) butyloyl] amino-3- (4-méthoxy) phényl- propanoylméthylamide (composé 33) 34.   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-(azulén-1-     yl)butyloyl]-L-tert-leucine-N-méthylamide   (composé 34) 35.   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-(azulén-1-   yl)pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 35) 36.   (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-(azulén-   
1-yl)butyloyl]amino-3-(4-éthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 36) 37.

     N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-6-(azulén-1-   yl)hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 37) 38. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-[(4- méthoxyphényl)oxy]butyloyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 38) 39. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-[(4- éthoxyphényl)oxy]butyloyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 39) 40. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 40) 41. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-tert- butylamide (composé 41) 42. 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]amino- éthanesulfonamide (composé 42) 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 43.

   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- éthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 43) 44.   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-6-[(4-   méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 44) 45 .   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-6-[(4-   éthoxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 45) 46.   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-6-[(4-   allyloxyphényl)oxy]hexanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 46) 47.

   (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4-[(4- méthoxyphényl)oxy]butyloyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropanoylméthylamide (composé 47) 48.   (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4-   méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4- méthoxy)phénylpropanoylméthylamide (composé 48) 
 EMI16.1 
 49. (2S) -2- [ (2R) -2- (2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl) -5- [ (4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4- méthoxy)phénylpropanoyl-tert-butylamide (composé 49) 50. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4- méthoxy)phénylpropanoyl]amino-éthanesulfonamide (composé 
50) 51. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-6-[(4- méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4- méthoxy)phénylpropanoylméthylamide (composé 51) 52.

   (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4- éthoxy)phénylpropanoylméthylamide (composé 52) 53.   (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-6-[(4-   méthoxyphényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-   éthoxy)phénylpropanoylméthylamide   (composé 53) 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 54. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine-N-méthylamide (composé 54) 55. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4-   méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucine-N-tert-   butylamide (composé 55) 56. 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tert-leucyl]amino- éthanesulfonamide (composé 56) 57.

   N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-5-[(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-tétraisoquinoléine-N- méthylamide (composé 57) 58. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4,4-diméthyl-5- méthoxy-pentanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide (composé 
58) 59. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4,4- diméthyl-5-méthoxy-pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropanoylméthylamide (composé 59) 60. N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4,4-diméthyl-5-   méthoxy-pentanoyl]-L-tert-leucine-N-méthylamide   (composé 
60) 61. N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)méthylène- oxy-2'-oxo-éthyl]-5-[(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 61) 62.

   N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)méthylène- oxy-2'-oxo-éthyl]-5-[(4-éthoxy-phényl)oxy]pentanoyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 62) 63 .   (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-   yl)méthylène-oxy-2'-oxo-éthyl]-5-[(4-méthoxy- phényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 63) 

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   64. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-   yl)méthylène-oxy-2'-oxo-éthyl]-6-[(4-méthoxy- phényl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 64) 
Les dérivés d'acides carboxyliques de la présente invention sont utiles comme compositions pharmaceutiques à utiliser dans le traitement et/ou la prévention de maladies apparentées à la destruction de la matrice extracellulaire induite par les MMP.

   On peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de granulés et de sirop, et on peut également les administrer par voie intraveineuse. 



  Une posologie efficace des composés s'élève de 10 à 1000 mg de une à plusieurs fois par jour pour des adultes, bien que la posologie puisse être adaptée en fonction de l'âge et des symptômes. 



  EXPERIMENTATION PHARMACOLOGIQUE 
Le composé répondant à la formule générale (I) de l'invention est un inhibiteur puissant des MMP. On décrit une expérimentation pharmacologique comme suit. 



  Expérimentation 1: Activité inhibitrice vis-à-vis de la 
MMP-1 (collagénase de type I) 
On évalue l'inhibition des activités de la MMP-1 (collagénase de type I) par dosage enzymatique en utilisant de la MMP-1 dérivée de fibroblastes humains (Yagai Co. Ltd. ) et le nécessaire de dosage de l'activité de la collagénase de type I (Yagai Co. Ltd., E.D. Harris, Jr. et collaborateurs, Method Enzymol., 82, 423 (1982)). A 37 C pendant 4 heures, dans 500  l d'un tampon Tris-HCl 0,05M, pH 7,5, contenant NaCl 200 mM et CaCl 5 mM, on incube MMP-1 (0,01 U/ml), le composé d'essai (concentrations   10-10 -   10-5 M) et du collagène de type I (50  g) marqué avec de l'isothiocyanate de fluorescéine 

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 (FITC).

   On arrête la réaction via un tampon Tris-HCl 0,05 M (pH 9,5) contenant NaCl 200 mM, de la o-fénantroline 50 mM et de l'éthanol, et on centrifuge le mélange à 15. 000 g pendant 
10 minutes, puis on mesure l'intensité de la fluorescence (EX 
495 nm, EM 520 nm) du produit surnageant résultant. On calcule le pourcentage de dégradation du substrat par comparaison avec une intensité de fluorescence d'un substrat dénaturé à la chaleur à laquelle on attribue la valeur de 100%. On exprime l'activité d'inhibition de MMP-1 sous forme d'une valeur CI50 qui représente la concentration du composé d'essai nécessaire pour obtenir une inhibition de 50% de la dégradation du collagène de type I induite par MMP-1. 



  Expérimentation 2: Activités inhibitrices vis-à-vis de la MMP- 
2 (gélatinase A) et de la MMP-9 (gélatinase 
B) 
On obtient la pro-MMP-2 à partir d'un milieu de culture séparé de cellules humaines COS-1 transfectées avec de l'ADNc de pro-MMP-2. On l'active à l'aide de 1 mM d'acide (p- aminophényl)mercuroacétique et on se procure des MMP-9, dérivés de fibrosarcomes humains, auprès de Yagai Co. Ltd. On évalue l'inhibition des deux activités enzymatiques par un dosage enzymatique en utilisant le nécessaire de dosage de l'activité de la collagénase de type IV (Yagai Co. Ltd., Biswaz, c. et collaborateurs, J. Cell. Biochem., 28, 39 (1984)).

   A 42 C pendant 4 heures, dans 100  l d'un tampon de Tris-HCl   0,05   M (pH 7,5) contenant NaCl 200 mM et CaCl2 5 mM, on incube MMP-2 ou MMP-9 (0,01 U/ml), le composé d'essai (dans diverses concentrations) et du collagène de type IV marqué par FITC (dérivé de placenta bovin, 25 ug). On évalue l'activité inhibitrice du composé de la même manière que pour le dosage des MMP-1. On précipite par centrifugation du collagène de type IV non modifié et on calcule le pourcentage de dégradation du substrat par comparaison avec l'intensité de fluorescence d'un substrat dénaturé à la chaleur à laquelle on 

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 attribue la valeur de 100%.

   On exprime l'inhibition de l'activité enzymatique sous forme d'une valeur CI50, à savoir la concentration du composé d'essai nécessaire pour obtenir une inhibition de 50% de la dégradation du collagène de type IV par l'enzyme. Les résultats sont décrits dans le tableau 1. 

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  [Tableau 1] Activité inhibitrice   (CI50,   nM) 
 EMI21.1 
 
<tb> Comp. <SEP> MMP-2 <SEP> MMP-9 <SEP> Comp. <SEP> MMP-2 <SEP> MMP-9
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 390 <SEP> 1300 <SEP> 36 <SEP> 180 <SEP> 24 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 240 <SEP> 280 <SEP> 37 <SEP> 2700 <SEP> 2900
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 1000 <SEP> 300 <SEP> 38 <SEP> 13 <SEP> 2.3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 10000 <SEP> (45.3%) <SEP> 2800 <SEP> 39 <SEP> 8. <SEP> 8 <SEP> 1.4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 1000 <SEP> 360 <SEP> 40 <SEP> 1.0 <SEP> 0.18
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> > <SEP> 10000 <SEP> 3000 <SEP> 41 <SEP> 3.1 <SEP> 0.13
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 160 <SEP> 35 <SEP> 42 <SEP> 0.36 <SEP> 0.051
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> 49 <SEP> 39 <SEP> 43 <SEP> 0.97 <SEP> 0.14
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 50 <SEP> 5. <SEP> 1 <SEP> 44 <SEP> 1.

   <SEP> 3 <SEP> 0.41
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 100 <SEP> 14 <SEP> 45 <SEP> 4.0 <SEP> 0.72
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 21 <SEP> 3 <SEP> 46 <SEP> 250 <SEP> 160
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> 18 <SEP> 13 <SEP> 47 <SEP> 11 <SEP> 1. <SEP> 2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 160 <SEP> 120 <SEP> 48 <SEP> 9.0 <SEP> 0:

  15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> 61 <SEP> 420 <SEP> 49 <SEP> 26 <SEP> 0.42
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 180 <SEP> 1000 <SEP> 50 <SEP> 0.45 <SEP> 0.052
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 46 <SEP> 13 <SEP> 51 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 0.28
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 250 <SEP> 5. <SEP> 4 <SEP> 52 <SEP> 1.0 <SEP> 0.12
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19 <SEP> 76 <SEP> 13 <SEP> 53 <SEP> 3.2 <SEP> 0. <SEP> 32
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 16 <SEP> 2.9 <SEP> 54 <SEP> 5. <SEP> 6 <SEP> 0.

   <SEP> 11
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> 160 <SEP> 52 <SEP> 55 <SEP> 21 <SEP> 0.23
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22 <SEP> 140 <SEP> 9.5 <SEP> 56 <SEP> 2.3 <SEP> 0.26
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23 <SEP> 200 <SEP> 51 <SEP> 57 <SEP> 37 <SEP> 23
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> 140 <SEP> 7.2 <SEP> 58 <SEP> > <SEP> 10000 <SEP> (39.8%) <SEP> 2200
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 200 <SEP> 28 <SEP> 59 <SEP> 6800 <SEP> 1500
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 26 <SEP> 48 <SEP> 6.5 <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 10000 <SEP> (26.6%) <SEP> 6800
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 27 <SEP> > 10000(28.7%)

   <SEP> 1500 <SEP> 61 <SEP> 1000 <SEP> 110
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 32 <SEP> 3200 <SEP> 400 <SEP> 62 <SEP> 500 <SEP> 120
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 33 <SEP> 160 <SEP> 18 <SEP> 63 <SEP> 1600 <SEP> 140
<tb> 
<tb> 
<tb> 34 <SEP> 760 <SEP> 52 <SEP> 64 <SEP> 2300 <SEP> 980
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 35 <SEP> 1300 <SEP> 2500
<tb> 
 

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 MISE EN OEUVRE DE L'INVENTION 
Les composés de la présente invention représentent des inhibiteurs des MMP nouveaux, puissants et actifs par voie orale. 



  EXEMPLES DE REFERENCE    Exemple de référence 1 : de l'acide azulène-1-   propionique (a) Synthèse du 3-méthoxycarbonyl-propylaldéhyde 
On chauffe au reflux pendant 17 heures, une solution de 14,9 g de   8-valérolactone   dans du H2SO4 (5 mL) et dans du MeOH (200 mL). Après refroidissement à -10 C, on ajoute du NaHC03 (1,5 g) au mélange réactionnel et on agite pendant 10 minutes. 



  On élimine par filtration la portion insoluble. Après élimination du solvant du filtrat sous vide, on dissout le résidu dans   CH2Cl2   (300 mL). A 0 C, on ajoute au mélange des tamis moléculaires (49 g) et du chlorochromate de pyridinium (PCC) (49 g) et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On élimine par filtration la portion insoluble à travers Celite, on évapore le filtrat pour obtenir l'aldéhyde (15 g). (M+ =   114).   



   (b) Synthèse du 1-méthoxycarbonyl-3-(3-méthoxycarbonyl- propionyl)azulène 
On dissout dans du EtOH (100 mL) du 3-méthoxycarbonyl- propylaldéhyde (7,0 g) préparé à l'exemple de référence 1 (a), puis on ajoute de la morpholine (5,4 mL) et de l'oxaazulanone (8,3 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. 



  On concentre le mélange réactionnel sous vide. Après addition d'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre. 

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  On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 250 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (1:2). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile de couleur violette (9,9 g). 



  SM (m/e): 292 (M+), 199 (PE). IR (cm-1): 2938,1731, 1686, 1443,1308. 



  1H-RMN (CDC13) : 2, 78 (2H, t) , 3, 37 (2H, t) , 3, 68 (3H, s) , 3, 95 (3H, s), 7,42 (1H, t), 7,49 (1H, t) , 7,77 (1H, t) , 8,23 (1H, s), 8,43 (1H, d) , 9,58 (1H, d) . 



   (c) Synthèse de l'ester méthylique de l'acide azulène-1- propionique 
Au 1-méthoxycarbonyl-3-(3-méthoxycarbonyl- propionyl)azulène (9,9 g) préparé à l'exemple de référence 1 (b), on ajoute de l'acide phosphorique à 100% (50 mL) et on agite le mélange pendant 20 minutes à 110 C. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau glacée. On extrait le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x 3), puis on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 250 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (1:10). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile de couleur bleue (6,5 g). 



  SM (m/e): 214 (M+), 141 (PE). IR (cm-1): 1731,1575, 1434, 1395. 



  1H-RMN   (CDC13) :   2, 77 (2H, t) , 3, 42 (2H, t) , 3, 67 (3H, s), 7, 08 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,32 (1H, d) , 7,55 (1H, t) , 7,78 (1H, d) , 8,26 (1H, d) , 8,29 (1H, d) . 



  (d) Synthèse de l'acide azulène-1-propionique 
On dissout dans du MeOH (70 mL) l'ester méthylique de l'acide azulène-1-propionique (6,5 g) préparé à l'exemple de référence 1 (c) et on y ajoute du NaOH à 10% (30 mL), puis on 

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 agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. 



  Après concentration du mélange sous vide, on règle la valeur de pH du résidu résultant à 3,0 avec du HCl à 10%. On extrait le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x   3 ) .   



  On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 200 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (1:4). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur bleue (4,2 g). 



  PF( C) : 113 - 115. SM (m/e) : 200 (M+), 141 (PE) . 



  IR   (cm-1):   3022, 2914, 1689, 1434, 1413. 



  1H-RMN (CDC13): 2,82 (2H, t) , 3,43 (2H, t) , 7,10 (1H, t) , 7,13 (1H, t) , 7,33 (1H, d) , 7, 56 (1H, t) , 7, 80 (1H, d) , 8, 27 (1H, d) , 8,31 (1H, d) .    



  Exemple de référence 2 : de l'acide [6-(4-   méthoxyphényl)oxy]hexanoïque (a) Synthèse de l'éthyl-[6-(4-méthoxyphényl)oxy]-hexanate 
Pendant une nuit, on chauffe à 60 C un mélange de p- méthoxyphénol (5 g), de K2CO3 (8,35 g) et de 6-bromohexanate d'éthyle (10,7 mL) dans du DMF (80 mL) . On y ajoute du H20 et on extrait le mélange dans de l'éther. On lave la couche d'éther avec H20, avec de la saumure et on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice. On obtient le composé sous rubrique (10,7 g). 



  SM   (m/e):   266 (M+) , 143,124 (PE) , 109,95, 69,55. 



  IR   (cm-1):   2932, 1731, 1509, 1230, 1182, 1035, 822, 750. 



  1H-RMN   (CDC13):     8 1,25   (3H, t, Et), 1,49 (2H, q, CH2), 1,70 (2H, quint, CH2), 1,78 (2H, q, CH2), 2,33 (2H, t, CH2), 3,76 (3H, s,   OCH3),   3,90 (2H, t,   OCH2) ,   4,13 (2H, q, Et), 6,82 (4H, s, aromatique). 

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   (b) Synthèse de l'acide [6-(4-méthoxyphényl)oxy]-hexanoïque 
Dans du EtOH (40 mL), on dissout de l'éthyl-[6-(4- méthoxyphényl)oxy]hexanate (10,7 g) préparé à l'exemple de référence 2(a), puis on y ajoute du KOH à 10% (30 mL) et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. 



  Après concentration du mélange sous vide, on traite le résidu résultant avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de la saumure, on sèche   Na2S04,   on filtre et on concentre sous vide. On obtient le composé sous rubrique   (8,51 g).    



  SM (m/e) : 238 (M+) , 124 (PE) , 109,95, 69,55. 



  IR (cm-1): 2932, 2638, 1716, 1509, 1473, 1428,   1305,   1245, 1221,1203, 1176,1035, 1005,825, 747. 



  1H-RMN   (CDC13) :   8 1,53 (2H, m, CH2), 1,71 (2H, quint, CH2), 1,78 (2H, quint, CH2), 2,40 (2H, t, CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,91 (2H, t, OCH2), 6,83 (4H, s, aromatique), 11,20 (1H, si, C02H) . 

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    Exemple de référence 3 : de l'acide 4-diméthyl-5-   méthoxypentanoïque (a) Synthèse du 4-diméthyl-4-formylbutyronitrile 
On ajoute du NaOH 50% (10 mL) à une solution d'isobutylaldéhyde (25 g) et d' acrylonitrile (73,5 g) à   0  C   et on agite le mélange pendant 3 heures à une température de 25 à 35 C. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau (150 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre. On distille le produit résultant pour obtenir le composé sous rubrique (29 g). PE: 90 -   100 C/2   mmHg. 



  SM (m/e) : 125 (M+) , 96,55 (PE) . 



  IR   (cm-1):   2962, 2872, 1722, 1470, 880. 



  1H-RMN (CDC13):   #   1,13 (6H, s,   (CH3)2),   1,89 (2H, t, CH2) , 2,32 (2H, t, CH2) , 9,44 (1H, s, CHO) . 



   (b) Synthèse du 4-hydroxyméthyl-4-diméthyl-butyronitrile 
On dissout dans du MeOH (100 mL) le 4-diméthyl-4-formyl- butyronitrile (27 g) préparé à l'exemple de référence 3(a), puis on y ajoute NaBH4 (16,3 g) à 0 C, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de NH40H (150 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre. On obtient le composé sous rubrique (27,5 g). 



  SM   (m/e):   128 (M++1) , 110,96, 69,55 (PE) . 



  IR   (cm-1):   3448, 2950, 2866, 2242, 1473. 



  1H-RMN (CDC13): 0,90 (6H, s, (CH3)2), 1,69 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t,   CH2) ,   2,35 (1H, si, OH), 3,31 (2H, s, CH2). 



  (c) Synthèse du 4-diméthyl-5-méthoxy-valéronitrile 

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On dissout dans du THF (100 mL) le 4-hydroxyméthyl-4- diméthyl-butyronitrile (27,5 g) préparé à l'exemple de référence 3(b), puis on y ajoute du NaH à 55% (12,5 g) et du CH3I (36,7 g) à 0 C, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (300 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (5: 1). On obtient le composé sous rubrique (22 g) . 



  IR   (cm-1):   2950, 2866, 2242, 1737. 



  1H-RMN (CDC13) : 0,91 (6H, s,   (CH3)2),     1,67   (2H, t,   CH2) ,   2,32 (2H, t,   CH2),   3,05 (2H, s,   CH2),   3,31 (3H, s,   OCH3).   



   (d) Synthèse de l'acide 4-diméthyl-5-méthoxypentanoïque 
On dissout dans du EtOH (30 mL) le 4-diméthyl-5-méthoxy- valéronitrile (22 g) préparé à l'exemple de référence 3(c), puis on y ajoute du KOH à 50% (30 mL), puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On concentre le mélange sous vide, on ajoute le résidu résultant à H20 (20 mL) et on y ajoute du HCl à 10% pour régler le pH à 4,0. On extrait le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x 3) . On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On obtient le composé sous rubrique (22 g). 



  SM (m/e) : 142 (M+-18) , 115 (PE) , 96,69. 



  IR (cm-1) : 2950, 1707, 1452, 1413, 1293. 



  1H-RMN (CDC13) : 0,89 (6H, s,   (CH3)2),   1,63 (2H, t, CH2) , 2,34 (2H, t,   CH2) ,   3,06 (2H, s,   CH2) ,   3,31 (3H, s, OCH3) , 11,30 (1H, si, COOH). 



  EXEMPLES 

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 Exemple 1: Synthèse du N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-3- (azulén-1-yl)-propionyl]-L-phényl-alanine-N- méthylamide (a) Synthèse de la 3-(3'-azulén-1-yl)propionyl-(4S)-4-benzyl- 
2-oxazolidinone 
On dissout dans du THF (25 mL) de l'acide azulène-1- propionique (2,1 g), on ajoute à la solution du NEt3 (1,65 mL), puis on ajoute lentement goutte à goutte du chlorure de pivaloyle (1,45 mL) à 0 C et on laisse s'agiter à la température ambiante pendant 2 heures. Dans un ballon séparé, on dissout dans du THF (20 mL) de la (S)-(-)-4-benzyl-2- oxazolidine (2,66 g) et on ajoute une solution de n- butyllithium dans du n-hexane (7,5 mL) et on laisse s'agiter pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C pendant 5 minutes.

   On laisse ensuite s'agiter le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de   NH4Cl   (80 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec du NaHC03 saturé et avec de la saumure, on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 150 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (3:1) . On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur bleue (3,37 g) . 



    PF( C):   95 - 96. SM (m/e) : 359 (M+) , 141 (PE) . 



  IR (KBr,   cm-1):   1776,1689, 1383,1350, 1290. 



  1H-RMN   (CDCI3,   ppm) : 8 2,95 (2H, d, CH2) ,   3,30 #   3,60 (4H, m,   (CH2)2),   4,11 (2H, s,   CH2),   4,60 (1H, si, CH) ,   7,00 ¯   8,50 (12H, m, aromatique). 

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   (b) Synthèse de la   (4S)-4-benzyl-3-[(2'R)-2-[tert-     butoxycarbonyl)méthyl]-3'-[(azulén-1-yl)propionyl]-2-   oxazolidinone 
A une solution de 1,5 mL de diisopropylamine dans du THF (20 mL) à -78 C, on ajoute une solution 1,69 M de n- butyllithium dans du n-hexane (7,0 mL). Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute le composé (3,37 g) préparé à l'exemple 1 (a), puis on ajoute du bromoacétate de tert-butyle (5,21 mL) et on réchauffe le mélange réactionnel à -20 C. 



  Après agitation pendant 20 minutes, on verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de   NH4Cl   (30 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche (Na2SO4), on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 150 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (1:5). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur bleue (2,8 g). 



    PF( C):     146 ¯ 148.   SM (m/e) : 474 (M++1) , 141 (PE) . 



  IR (KBr,   cm-1):   1770, 1710, 1360, 1160. 



  1H-RMN (CDC13):1,38 (9H, s, t-Bu), 2,80 (2H, d, CH2), 2,95 (2H, d,   CH2) ,     2,90 -   3,50 (2H, m, CH2), 3,85 (2H, d, CH2), 4,38 (1H, si, CH), 4,65 (1H, si, CH), 7,00 - 8,50 (12H, m, aromatique). 

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   (c) Synthèse de l'acide   3- (azulén-1-yl) - (2R) -2- [ (tert-   butoxycarbonyl)méthyl]propionique 
On dissout dans du THF (20 mL) et dans H20 (10 mL) le composé (2,8 g) préparé à l'exemple 1 (b) et on le refroidit à 0 C. On y ajoute lentement du H202 à 30% (2,7 g) et on agite le mélange. Après 10 minutes, on y ajoute du LiOH.H20 (0,5 g) et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, puis on ajoute du Na2SO3 à 10% (20 mL) au mélange réactionnel. Après agitation pendant 20 minutes, on concentre le solvant sous vide. On traite le résidu résultant avec du NaHCO3 saturé pour régler le pH à 8. On extrait le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide.

   On libère de la benzyloxazolidinone que l'on peut recristalliser et recycler pour une utilisation ultérieure. On acidifie la couche aqueuse avec du HC1 à 10% pour obtenir un pH de 2. On extrait le mélange dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 150 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur bleue (1,5 g). 



    PF( C):   86 - 88. SM (m/e) : 314 (M+) , 141 (PE) . 



  1H-RMN (CDC13): 1,40 (9H, s, t-Bu),   2,28 #   2,70 (2H, m, CH2),   3,15 -   3,31 (2H, d, CH2), 3,58 (1H, m, CH) ,   7,00 -   8,40 (7H, m, aromatique) . 

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   (d) Synthèse du N-4- (azulén-1-yl) - (2R) -2- [ (tert-   butoxycarbonyl)méthyl]butanoyl-L-phénylalanine-N-   méthylamide 
On dissout dans du DMF (10 mL) le composé (500 mg) préparé à l'exemple 1 (c), puis on y ajoute du HOBt.H20 (0,24 g) et de la N-éthylmorpholine (0,18 g). On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, puis on ajoute au mélange, du L- phénylalanine-N-méthylamide (0,28 g) et WSCDI (0,3 g). On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. 



  On verse le mélange réactionnel dans du Na2CO3 à 10% (20 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (1: 3). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur bleue (650 mg). 



    PF( C):   143 - 145. SM (m/e) : 475 (M++1) , 141 (PE) . 



  IR   (cm-1):   3304, 1722, 1638, 1536, 1152. 



  1H-RMN (CDC13): 1,40 (9H, s, t-Bu), 2,38 (3H, d, CH3),   2,41 -   2,68 (2H, m, CH2),   2,88 -   2,98 (2H, m, CH2), 3,15 (2H, d, CH2), 3,38 (1H, dd, CH) , 4,45 (1H, t, CH) , 5,11 (1H, si, NH) , 5,75 (1H, d, NH), 7,05 - 8,30 (12H, m, aromatique). 



   (e) Synthèse du N-[(2R)-2-[(1'-carboxyméthyl)-3-(azulén-1- yl)propionyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide 
Dans   CH2Cl2   (5 mL), on dissout le composé (650 mg) préparé à l'exemple 1(d) et on ajoute de l'acide trifluoracétique (2 mL) à 0 C. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (50 mL) et on l'extrait dans CHC13 (20 mL x 3). 



  On lave la couche de   CHC13   avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de 

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 silice (Si02, 50 g) en utilisant   CHCl3:MeOH   (7:1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur bleue (400 mg) . 



    PF( C):   168 - 170. SM (m/e) : 418 (M+) , 141 (PE) . 



  IR (KBr,   cm-1):   3304, 1722, 1633, 1593, 1545. 



  1H-RMN (CDC13, ppm): 2,40 (3H, d, CH3), 2,71 (2H, d, CH2),   2, 90 #   3, 00 (2H, m, CH2) , 3,25 (2H, d,   CH2),     3,80 #   3, 82 (1H, m, CH), 4,40 - 4,42 (1H, m, CH),   7,00 -   8,40 (12H, m, aromatique).    



  Exemple 2 : du N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-   éthyl)-3-(azulén-1-yl)propionyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 31) 
On dissout dans du DMF (10 mL) le composé (200 mg) préparé à l'exemple 1 et on y ajoute du HOBt.H20 (73,0 mg) et de la N- éthylmorpholine (54,9 mg). On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, puis on ajoute du chlorure d'hydroxylammonium (33,2 mg), du NEt3 (48,3 mg) et WSCDI (191,2 g). On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans du   NH4CI   saturé (30 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide.

   On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant   CHCl3:MeOH   (5:1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (83 mg) . 



    PF( C):   162 - 164. SM   (m/e):   401 (M+-32), 141 (PE) . 



  IR (KBr,   cm-1):   3310, 1722, 1650, 1593, 1545. 



  1H-RMN (CDC13): 2,25 (2H, d, CH2), 2,52 (3H, d, CH3), 2,90 (2H, d,   CH2) ,     3,01 -   3,18 (2H, m, CH2) ,   3,25 #   3,35 (1H, m, CH) , 4,45 (1H, t, CH) ,   7,10 #   8,50 (12H, m, aromatique). 

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  Exemple 3: Synthèse du N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4-[(4-   méthoxyphényl)oxy]butyroyl]-L-phénylalanine-N-   méthylamide (composé 8) (a) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[[4'-(4- méthoxyphényl)oxy]butyroyl]-2-oxazolidinone 
On dissout dans du THF (50 mL) de l'acide 4-(4- méthoxyphényl)oxybutanoïque (3,0 g) et on ajoute à cette solution du NEt3 (2,4 mL), puis on ajoute lentement goutte à goutte du chlorure de pivaloyle (2,1 mL) à 0 C et on laisse s'agiter à la température ambiante pendant 2 heures. Dans un ballon séparé, on dissout dans du THF (25 mL) , à -78 C, de la (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidine (3,7 g), on ajoute à cette solution, une solution de n-butyllithium dans du n-hexane (10 mL) et on laisse s'agiter pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C pendant 5 minutes.

   On laisse ensuite s'agiter le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de   NH4CI   (80 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec du NaHCO3 saturé et avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal blanc (4,0 g). 



  PF( C): 128 - 130. SM (m/e): 370 (M++1), 247,193, 117,91 (PE) . 



  IR   (cm-1):   3040, 2940, 1780, 1690, 1220. 



  1H-RMN (CDC13) :   #     2,01 #   2, 30 (2H, m, CH2),   2,50 #   3, 30 (4H, m, CH2, CH2), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,95 (2H, d, CH2),   4,01 #   4,20 (2H, d,   CH2) ,     4,40 -   4,80 (1H, m, CH) , 6,78 (4H, s, aromatique), 7,00 - 7,30 (5H, m, aromatique). 

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   (b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2'R)-2'-(tert- butoxycarbonyl)-4'-[(4-méthoxyphényl)butyroyl]-2- oxazolidinone 
A 1,8 mL d'une solution de diisopropylamine dans du THF (40 mL) à -78 C, on ajoute une solution 1,69 M de n- butyllithium dans du n-hexane (8,1 mL). Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute le composé (4,0 g) préparé à l'exemple 3(a), puis on ajoute du bromoacétate de tert-butyle (5,2 mL) et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -78 C, puis on le réchauffe à -20 C pendant 1 heure, puis on l'agite pendant 1 heure à 0 C. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de   NH4Cl   (30 mL) et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec du NaHC03 saturé et avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide.

   On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (1: 5). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (2,53 g). 



  SM (m/e): 484 (M++1), 304,178, 124 (PE), 91,57. 



  IR   (cm-1):   2968, 1776, 1695, 1470, 1350. 



  1H-RMN (CDC13): 8 1,44 (9H, s, tert-Bu), 2,10 (2H, d, CH2), 2,81 (2H, d, CH2), 2,94 (2H, d, CH2), 3,72 (3H, s, OCH3), 3,88 - 3,95 (2H, m,   CH2) ,     4,01 -   4,10 (2H, m, CH2) , 4,44 (1H, si, CH), 4,64 (1H, si, CH), 6,80 (4H, s, aromatique), 7,21 - 7,38 (5H, m, aromatique). 



   (c) Synthèse de l'acide (2R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)-4- [(4-méthoxyphényl)oxy]-butanoïque 
Dans du THF/H20 (4:1) (25 mL), on dissout le composé (2,53 g) préparé à l'exemple 3(b) et on le refroidit à 0 C. Tout en agitant, on ajoute lentement goutte à goutte du H202 à 30% (2,2 mL). Après 10 minutes, on ajoute du LiOH.H2O (0,43 g) et on agite pendant 1 heure à la température ambiante, puis on 

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 ajoute goutte à goutte du   Na2S03   à 10% (30 mL). Après agitation pendant 15 minutes, on concentre le solvant sous vide. On traite le résidu résultant avec du NaHC03 saturé pour régler le pH à 10. On extrait le mélange réactionnel dans CHC13 (20 mL x 3). On lave la couche de   CHC13   avec de la saumure et on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide.

   On libère de la benzyloxazolidinone que l'on peut recristalliser et recycler pour une utilisation ultérieure. 



  Ensuite, on refroidit la couche basique et on l'acidifie avec du HC1 à 10% pour obtenir un pH de 2. On extrait le mélange dans de l'acétate d'éthyle (20 ml x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (1:3). On obtient le composé sous rubrique (1,13 g) sous forme d'un cristal de couleur blanche. 



    PF( C):   92 - 94. SM (m/e) : 324 (M+) , 233,124 (PE) , 84, 55. 



  IR (cm-1): 2968, 1731, 1509, 1470, 1443, 1371. 



  1H-RMN (CDC13): 8 1,45 (9H, s, t-Bu), 2,10 (2H, d, CH2), 2,60 (2H, d, CH2) , 3,08 (1H, si, CH) , 3,78 (3H, s, OCH3) , 4,00 (2H, t,   CH2) ,   6,70 (4H, s, aromatique) . 



   (d) Synthèse du   N-[(2R)-2-([(tert-butoxycarbonyl-méthyl]-4-   [(4-méthoxyphényl)oxy]butanoyl]-L-phénylalanine-N- méthylamide 
On dissout dans du THF/DMF (3: 1) (8 mL) le composé (500 mg) préparé à l'exemple 3(c), puis on ajoute à 0 C du L- phénylalanine-N-méthylamide (329 mg), du DEPC (293 mg) et du Et3N (182 mg). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans du Na2C03 à 10% (20 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (1:3). 

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  On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (0,64 g). 



  PF( C): 105 - 107. SM (m/e): 485 (M++1), 412,361, 305,120 (PE), 91, 58. 



  IR   (cm-1):   3292, 1728, 1641, 1548, 1509, 1233. 



  1H-RMN (CDC13):   #   1,42 (9H, s, t-Bu),   1,70 #   2,00 (4H, m, CH2, CH2), 2,52 (2H, dd, CH2), 2,52 (3H, d, CH3), 3,05 (1H, m, CH), 3,72 (3H, s, OCH3), 3,85 (2H, d, CH2), 4,50 (1H, m, CH), 5,90 (1H,   si),   6,40 (1H,   si),     6,70 -   7,30 (9H, m, aromatique). 

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   (e) Synthèse du N-[(2R)-2-[(1'-carboxyméthyl)-4-[(4- méthoxyphényl)oxy]butanoyl]-L-phénylalanine-N-méthylamide 
On dissout dans CH2Cl2 (10 mL) le composé (600 mg) préparé à l'exemple 3(d) et on ajoute de l'acide trifluoracétique (3 mL) à 0 C. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (50 mL) et on l'extrait dans   CHC13   (20 mL x 3). 



  On lave la couche de   CHC13   avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (470 mg). 



    PF( C):     171 #   173. SM (m/e) : 428 (M+) , 411,288, 109 (PE) , 55. 



  IR   (cm-1):   3310, 2932,   1719,   1644, 1605, 1230. 



  1H-RMN   (CDC13) :     #     1,80 #   2, 00 (4H, m, CH2, CH2) , 2, 45 (2H, dd, CH2), 2,58 (3H, s, CH3), 3,05 (2H, d, CH2), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,50 (1H, t, CH),   6,70 ¯   7,30 (9H, m, aromatique). 



    Exemple 4 : du N-[(2R)-2-[2'-(5-méthyl-2-oxo-1,3dioxolén-4-yl)méthylène-oxy-2'-oxo-éthyl]-5-[(4-   méthoxyphényl)oxy]-pentanoyl]-L-phénylalanine-N- méthylamide (composé 61) 
On dissout dans du DMF (10 mL) le composé (51 mg) préparé à l'exemple 3. On ajoute à 0 C du K2CO3 (18 mg) et du 4- bromométhyl-5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol (31 mg). On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans du   NH4Cl   saturé (30 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (1:1).

   On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (45 mg). 

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   PF( C): 98 - 100. SM (m/e): 555 (M+), 424,301, 242,162, 124, 
69 (PE) . 



  IR   (cm-1) :   3418, 1821, 1740, 1638, 1545, 1509, 1392, 1233, 1155,699. 



   1H-RMN (CDC13):   #     1,57 #   1,82 (4H, m, CH2, CH2), 2,15 (3H, s, CH3) , 2,47 (1H, d, CH) , 2,67 (3H, d, CH3) ,   2,70 -   2,88 (2H, m, CH2) , 2, 99 (1H, dd, CH) , 3,16 (1H, dd, CH) , 3,76 (3H, s, OCH3) , 3,86 (1H, m, CH) , 3,92 (1H, m, CH) , 4,57 (1H, q, CH) , 4,74 (1H, ABq, CH) , 4,84 (1H, ABq, CH) , 5,66 (1H, d, NH) , 6,45 (lHn d, NH) , 6,74 (2H, d, aromatique), 6,81 (2H, d, aromatique),   7,23   7,32 (5H, m, aromatique). 



  Exemple 5: Synthèse du (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5- [(4-méthoxyphényl)-oxy]pentanoyl]amino-3-(4- méthoxy)phényl-propanoylméthylamide (composé 18) (a) Synthèse du N-[(2R)-2-(tert-butoxycarboxyméthyl)-5-(4- méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)- phénylpropanoylméthylamide 
On dissout dans du THF/DMF (3:1) (6 mL) l'acide (2R)-2- (tert-butoxycarboxyméthyl)-5-(4-méthoxyphényl)-oxy]pentanoïque (250 mg) préparé à l'exemple 3 et on y ajoute, à 0 C, du (2S)- 2-amino-3-(4-méthyl)phényl-propanoylméthylamide (250 mg), du DEPC (140 mg) et du Et3N (90 mg). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans du Na2CO3 à 10% (20 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3).

   On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant EtOAc:n-hexane (2: 1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (250 mg) . 



  SM   (m/e):   530   (M++2),   455,332, 264,124 (PE) . 



  IR (cm-1): 3286, 2920, 1722, 1644, 1557. 

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   1H-RMN (CDC13):   # 1,40   (9H, s, t-Bu), 1,50 - 1,80 (4H, m, (CH2)2), 2,50 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, CH3), 3,10 (2H, d, CH2), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,65 - 3,78 (1H, m, CH) ,   3,80 -   3,90 (2H, m, CH2), 4,50 (1H, t, CH) ,   6,60 -   7,20 (8H, m, aromatique). 



   (b) Synthèse du   (2S)-2-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-(4-   méthoxyphényl)oxy)pentanoyl]amino-3-(4- méthoxy)phénylpropanoylméthylamide Dans   CH2Cl2   (4 mL), on dissout le composé (250 mg) préparé à l'exemple 5(a) et on ajoute de l'acide trifluoracétique (1,5 mL) à 0 C. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (30 mL) et on l'extrait dans du CHC13 (20 mL x 3). On lave la couche de CHC13 avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par recristallisation dans EtOH à 50%. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (175 mg). 



  PF( C): 189 - 191. SM (m/e): 454 (M+-18), 331,263, 121 (PE), 69. 



  IR (cm-1): 3304,3100, 1722,1641, 1545. 



  1H-RMN (CDC13): 8   1,55 #   1,80 (4H, m,   (CH2)2),   2,50 (2H, d,   CH2) ,   2,68 (3H, d, CH3), 3,00 (2H, d,   CH2) ,     3,70 -   3,75 (1H, d, CH), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,77 (3H, s, OCH3),   3,75 #   3,90 (2H, m, CH2), 4,45 (1H, t, CH), 6,75 - 7,20 (8H, m, aromatique). 



    Exemple 6 : du (2S)-2-[(2R)-2-(2'-hydroxyl-amino-   
2'-oxo-éthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)- oxy]pentanoyl]amino-3-(4-méthoxy)phényl- propanoylméthylamide (composé 48) 
On dissout dans du THF/DMF (3:1) (5 mL) le composé (125 mg) préparé à l'exemple 5(b), puis on ajoute à 0 C du chlorure d'hydroxylammonium (25 mg), du DEPC (61 mg) et du Et3N (72 

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   mg).   On agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans du Na2CO3 à 10% (10 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3). 



  On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant CHCI3:MeOH (5:1). 



  On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (62 mg). 



  PF( C): 135 - 137. SM (m/e): 455 (M+-32), 332,263, 191,121 (PE) . 



  1H-RMN (CDC13) :   #     1,55 #   1, 80 (4H, m,   (CH2) 2) ,   2, 20 (2H, d,   CH2) ,   2,68 (3H, d, CH3) , 3,00 (2H, d, CH2),   3,60 -   3,70 (2H, m, CH2), 3,75 (6H, s, OCH3, OCH3), 3,85 (1H, t, CH), 4,45 (1H, t, CH) ,   6,70 -   7,20 (8H, m, aromatique). 

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    Exemple 7 : du 2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxy-méthyl)-5-   [(4-méthoxy-phényl)oxy]-pentanoyl]-L- phénylalanyl]amino-éthane-sulfonamide (composé 
12) (a) Synthèse du   2-[[N-(2R)-2-(l'-tert-butoxycarboxy-méthyl)-5-   [(4-méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L- phénylalanyl]aminoéthanesulfonamide 
On dissout dans   CH2Cl2/DMF   (4:1) (5 mL) le composé (500 mg) préparé à l'exemple   3(c)   et on ajoute à   0  C   du HOBt (271 mg), WSCDI (339 mg) et de la N-méthylmorpholine (0,19 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute au mélange du 2-aminoéthanesulfonamide (481 mg) et de la N-méthylmorpholine (0,19 mL). On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante.

   On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (50 mL) et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice (Si02, 50 g) en utilisant   CHC13:MeOH   (5: 1). On obtient le composé sous rubrique. 



  SM (m/e): 517 (M+-75), 468,412, 242,163, 120,59 (PE). 



  IR (KBr,   cm-1):   3292, 2920, 1728, 1632, 1509, 1368, 1341, 1233,1146, 822,747, 699. 



    1H-RMN   (CDC13): 8 1,43 (9H, s), 1,54 - 1,71 (4H, m), 2,42 (1H, dd, J = 16,1, 3, 9 Hz), 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,16 (2H, d, J = 7, 3 Hz) , 3, 25 (2H, t, J = 5, 9 Hz) , 3, 61 (2H, q, J = 5, 9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,54 (1H, q, J 
7,1 Hz) , 5,20 (2H, s) , 6, 48 (1H, d, J   = 7,3   Hz) ,   6,73 -   6, 83 (4H, m), 7,14 (1H, t, J = 5,9 Hz),   7,22 -   7,32 (5H, m). 

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   (b) Synthèse du   2-[[N-(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-5-[(4-   méthoxyphényl)oxy]pentanoyl]-L-phénylalanyl]amino- éthanesulfonamide 
Dans   CH2Cl2   (6 mL), on dissout le composé (886 mg) préparé à l'exemple 7(a) et on ajoute de l'acide trifluoracétique (1 mL) à 0 C. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal   (54%).   



  SM (m/e): 394 (M+-142), 264,163, 120 (PE), 69. 



  IR (KBr,   cm-1):   3322, 2938, 1701, 1632, 1512, 1338, 1236, 1143,1038, 741. 



  1H-RMN (DMSO) : 8   1,61 #   1,69 (4H, m) , 2, 32 (1H, dd, J = 16, 2, 6,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 16,2, 7,6 Hz), 2,77 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J = 13,7, 8,8Hz),   3,06 #   3,20 (3H, m), 3,56 (2H, m), 3, 80 (3H, s) , 3, 92 (2H, t, J = 5, Hz) , 4, 52 (1H, dd, J = 14,2, 8,3 Hz),   6,92 #   7, 39 (11H, m) , 8, 15 (1H, t, J = 5, 7 Hz) , 8,29 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,24 (1H,   si).      



  Exemple 8 : du 2-[N-[(2R)-2-(2'-hydroxyl-amino-2'-   oxo-éthyl)-5-[(4-méthoxyphényl)-oxy]pentanoyl]- 
L-phénylalanyl]amino-éthanesulfonamide (composé 
42) 
On dissout dans   CH2CI2/DMF   (1: 1) (4 mL) le composé (363 mg) préparé à l'exemple 7 et on ajoute à 0 C du HOBt (125 mg), WSCDI (156 mg) et de la N-méthylmorpholine (89 ug). Après agitation pendant 1 heure à 0 C, on ajoute de la N- méthylmorpholine (0,11 mL) et du chlorure d'hydroxylammonium (70 mL) et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On verse dans le mélange réactionnel du NaHC03 saturé et de l'éther. On récolte par filtration le précipité résultant. On obtient le composé sous rubrique (43%). 



  SM (m/e): 394 (M+-157), 263,156, 124,69 (PE). 

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  IR (KBr, cm-1): 3322, 2932, 1644, 1530, 1512, 1320, 1233, 1140,1036, 814,700. 



  1H-RMN (DMSO) : 8   1,55 #   1, 60 (4H, m) , 2, 09 (1H, dd, J = 14, 7, 7,3 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 14,2, 6,4 Hz), 2,73 (1H, m), 2,95 (1H, m),   3,12 -   3,15 (3H, m), 3,57 (2H, m), 3, 80 (3H, s) , 3, 88 (2H, m), 4,50 (1H, s),   6,95 -   7,37 (9H, m), 8,26 (1H, m), 8,30 (1H, d,   J = 8,3 Hz),   8,90 (1H,   si),   10,55 (1H,   si).      



  Exemple 9 : du N-[(2R)-2-(1'-carboxyméthyl)-4,4diméthyl-5-méthoxy-pentanoyl]-L-phénylalanine-N-   méthylamide (composé 28) (a) Synthèse de la 3-(4-diméthyl-5-méthoxypentanoyl)-(4S)-4- benzyl-2-oxazolidine 
On dissout dans du THF (150 mL) de l'acide 4-diméthyl-5- méthoxypentanoïque (16,0 g) préparé à l'exemple de référence 3(d) et on ajoute à cette solution du NEt3 (12 mL), puis on ajoute lentement goutte à goutte du chlorure de pivaloyle (14,5 mL) à 0 C et on laisse s'agiter à la température ambiante pendant 2 heures. Dans un ballon séparé, on dissout dans du THF (150 mL), à -78 C, de la (S)-(-)-4-benzyl-2- oxazolidine (26,6 g), on ajoute à cette solution, une solution de n-butyllithium dans du n-hexane (75 mL) et on laisse s'agiter pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -78 C pendant 5 minutes.

   On laisse ensuite s'agiter le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de   NH4Cl   (150 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (50 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec du NaHC03 saturé et avec de la saumure, on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (5: 1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (18,9 g) . 

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  SM (m/e) : 319 (M+) , 174,178, 55 (PE) . 



  IR (cm-1): 2950, 2866, 1782, 1734, 1695. 



  1H-RMN (CDC13):   #   0,93 (6H, s, (CH3)2),   1,65 #   1,70 (2H, m, CH2) ,   2,70 #   2, 80 (2H, m, CH2) ,   2,90 #   3, 00 (2H, m, CH2) , 3,10 (2H, s, CH2), 3,33 (3H, s, OCH3),   4,10 #   4,25 (2H, m, CH2),   4,60 -   4,70 (1H, m, CH) ,   7,10 -   7,40 (5H, m, aromatique). 



   (b) Synthèse de la (4S)-4-benzyl-3-[(2R)-2-(tert- butoxycarboxyméthyl)-4-diméthyl-5-méthoxy-pentanoyl)-2- oxazolidinone 
On dissout dans du THF (100 mL) le composé (11,5 g) préparé à l'exemple 9(a) et on ajoute à -78 C du diisopropylamide de lithium (LDA) 2M dans de l'hexane (19,5 mL). Après agitation pendant 1 heure à -78 C, on on ajoute goutte à goutte du bromoacétate de tert. -butyle (26 mL). Après agitation pendant 1 heure, on verse le mélange dans une solution de   NH4Cl   (150 mL). On extrait le mélange dans de l'acétate d'éthyle (150 mL), on lave la couche organique avec de la saumure, on sèche (Na2SO4), on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (1:5).

   On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur jaune (10,8 g). 



  PF( C): 53. SM (m/e): 433 (M+), 320,178, 143 (PE). 



  IR (KBr,   cm-1):   3300, 1800, 1750, 1400. 



  1H-RMN (CDC13):   #   0,89 (6H, d, (CH3)2),   1,24 #   1,27 (2H, m, CH2) ,   1,44   (9H, s, t-Bu) , 2, 25 (2H, d, CH2) ,   2,60 #   2, 78 (2H, m,   CH2) ,     3,00 -   3,10 (2H, m, CH2), 3,21 (3H, s, OCH3) ,   4,10 -   4,20 (2H, m, CH2), 4,30 (1H, si, CH) , 4,65 (1H, si, CH) ,   7,20 ¯   7,40 (5H, m, aromatique). 



  (c) Synthèse de l'acide (2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)-méthyl]- 
4-diméthyl-5-méthoxypentanoïque 

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On dissout dans du THF (30 mL) et dans H20 (10 mL) le composé (10,0 g) préparé à l'exemple   9(b)   et on le refroidit à 
0 C. Tout en agitant, on ajoute lentement goutte à goutte du H202 à 30% (20 mL). Après 10 minutes, on ajoute du LiOH.H20 (1,9 g) et on agite pendant 1 heure à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte du   Na2S03   à 10% (40 mL) . Après agitation pendant 20 minutes, on concentre le solvant sous vide. On traite le résidu résultant avec du Na2CO3 saturé pour régler la valeur de pH à 10. On extrait le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3).

   On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On libère de la benzyloxazolidinone que l'on peut recristalliser et recycler pour une utilisation ultérieure. Ensuite, on refroidit et on acidifie la couche basique avec du HC1 à 10% pour obtenir un pH de 2. On extrait le mélange dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (1:3). 



  On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (4,0 g) . 



  IR (KBr,   cm-1):   2968, 1728, 1710, 1368, 1152. 



    1H-RMN   (CDC13): 8 0,91 (6H, d, (CH3)2), 1,43 (9H, s, t-Bu), 1,80 (2H, d, CH2), 2,20 (2H, d, CH2), 2,86 (1H, si, CH), 3,06 (2H, s, CH2), 3,28 (3H, s, OCH3) . 



   (d) Synthèse du N-[(2R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)-4,4-   diméthyl-5-méthoxy]pentanoyl]-L-phénylalanine-N-   méthylamide 
On dissout dans du DMF (15 mL) le composé (1,0 g) préparé à l'exemple 9(c) et on y ajoute du L-phénylalanine-N- méthylamide (0,94 g) et du NaHC03 (5,0 g). On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, puis on ajoute du DPPA (1,5 g) à   0  C .   On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à   0  C   et 

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 on chauffe à la température ambiante pendant 8 heures. On verse le mélange réactionnel dans du   NH4CI   saturé (50 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (30 mL x 3), on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide.

   On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc:n-hexane (3: 1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (0,9 g). 



  SM (m/e) : 434 (M+) , 361,161, 92 (PE) . 



  IR   (cm-1) :   3292, 2968, 1710, 1536. 



    1H-RMN   (CDC13):   # 0,81   (6H, d, (CH3)2),   1,20 #   1,30 (2H, m, CH2), 1,43 (9H, s, t-Bu), 2,10 (2H, d, CH2), 2,50 (2H, d,   CH2) ,   2,68 (3H, d, CH3) , 2,96 (2H, s,   CH2) ,     3,00 -   3,15 (1H, m, CH), 3,20 (3H, s, OCH3), 4,55 (1H, q, CH), 6,20 (1H, si, NH), 6,60 (1H, d, NH) ,   7,10 -   7,40 (5H, m, aromatique). 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 



   (e) Synthèse du   N-[(2R)-2-[(l'-carboxyméthyl)-4,4-diméthyl-5-   méthoxypentanoyl]-L-phénylalaline-N-méthylamide 
On dissout dans   CH2Cl2   (5 mL) le composé (600 mg) préparé à l'exemple 9(d) et on ajoute de l'acide trifluoracétique (2 mL) à 0 C. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans du   NH4Cl   saturé (10 mL) et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3). On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2SO4),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (400 mg). 



  SM (m/e): 360 (M+-18), 302,273, 163 (PE). 



  IR (KBr,   cm-1):   3292, 3070, 2926, 1707. 



  1H-RMN (CDC13):   #   0,84 (6H, d, (CH3)2),   1,24 #   1,27 (2H, m, CH2), 2,20 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, CH3), 2,70 (2H, d, CH2), 2,85 (1H, si, CH) , 3,08 (2H, s, CH2), 3,25 (3H, s, OCH3) , 4,65 (1H, g, CH) , 6,20 (1H, si, NH) ,   7,10 -   7,30 (5H, m, aromatique).   [a]D25   = -5,80 (C = 1, MeOH). 



    Exemple 10 : du N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-   éthyl)-4,4-diméthyl-5-méthoxy-pentanoyl]-L- phénylalanine-N-méthylamide (composé 58) (a) Synthèse du N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2'-oxo-éthyl)-4- [(4-diméthyl-5-méthoxy-pentanoyl]-L-phénylalanine-N- méthylamide 
On dissout dans du DMF (20 mL) le composé (300 mg) préparé à l'exemple 9 et on y ajoute du HOBt (144 mg) et de la N- éthylmorpholine (215 mg). On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes, puis on ajoute de la o-benzylhydroxylamine (152 mg) et WSCDI (179 g) . On agite le mélange pendant 3, 5 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 

 <Desc/Clms Page number 48> 

   Na2CO3   à 10% (30 mL) et on extrait dans de l'acétate d'éthyle (20 mL x 3).

   On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant EtOAc. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (380   mg).   



  IR (KBr,   cm-1):   3292, 3058, 3022, 2944, 1734. 



  1H-RMN (CDC13):   #   0,82 (6H, d, (CH3)2),   1,20 #   1,30 (2H, m,   CH2) ,     1,70 -   1,80 (2H, m,   CH2) ,   2,20 (2H, d, CH2), 2,65 (3H, d, CH3), 2,80 (1H, si, CH), 3,05 (2H, s, CH2), 3,20 (3H, s, OCH3), 4,45 (1H, q, CH), 4,88 (2H, s, CH2), 6,21 (1H, si, NH), 6,88 (1H, d, CN) ,   7,10 -   7,40 (10H, m, aromatique). 



   (b) Synthèse du N-[(2R)-2-(2'-hydroxylamino-2-oxo-éthyl)-4- [(4-diméthyl-5-méthoxy)pentanoyl]-L-phénylalanine-N- méthylamide 
Sous atmosphère d'hydrogène, on agite pendant 2 heures un mélange du composé (350 mg) préparé à l'exemple 10(a) et de charbon palladié à 5% (5 mg) dans MeOH (10 mL), on filtre et on concentre. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant   CHCl3:MeOH   (7:1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal de couleur blanche (273 mg). 



    PF( C):   134 - 135. SM (m/e) : 360 (M+-33) , 302,162, 84 (PE) . 



  IR (KBr, cm-1): 3310, 3028, 2920, 1656, 1536. 



  1H-RMN (CDC13):   #   0,61 (2H, d, CH2), 0,80 (6H, s,   (CH3)2),   1,10 - 1,30 (2H, m, CH2), 2,01 - 2,10 (2H, m, CH2), 2,68 (3H, d, CH3), 3,05 (2H, s, CH2),   3,05 #   3,15 (1H, m, CH), 3,24 (3H, s, OCH3) ,   4, 50   (1H, q, CH) , 7, 02 (1H, si, NH) ,   7,15 -   7, 40 (5H, m, aromatique), 7,70 (1H, d, NH) .   [&alpha;]D25   = -10,80 (C = 1,   MeOH) .   

 <Desc/Clms Page number 49> 

 



  [Tableau 2] 
 EMI49.1 
 
<tb> Schéma <SEP> ? <SEP> PF <SEP> ( C) <SEP> Schéma <SEP> N  <SEP> PF <SEP> ( C) <SEP> Schéma <SEP> N  <SEP> PF <SEP> ( C)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 173-175 <SEP> 23 <SEP> 158-160 <SEP> 44 <SEP> 193-194
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 159-163 <SEP> 24 <SEP> 68-70 <SEP> 45 <SEP> 190-193
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 101-103 <SEP> 25 <SEP> 80-82 <SEP> 46 <SEP> 109-110
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 159-161 <SEP> 26 <SEP> 75-77 <SEP> 47 <SEP> 182-184
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 186-188 <SEP> 27 <SEP> 56-58 <SEP> 49 <SEP> 85-88
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 88-89 <SEP> 29 <SEP> 62-66 <SEP> 50 <SEP> 168-170
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> 172-173 <SEP> 30 <SEP> 173-175 <SEP> 51 <SEP> 172-174
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 128-129 <SEP> 32 <SEP> 98-99 <SEP> 52 <SEP> 179-181
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 

  
<tb> 11 <SEP> 60-62 <SEP> 33 <SEP> 202-205 <SEP> 53 <SEP> 180-182
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> 170-171 <SEP> 34 <SEP> 78-80 <SEP> 54 <SEP> 86-90
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 125-127 <SEP> 35 <SEP> 170&num;172 <SEP> 55 <SEP> 123-125
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> 146-148 <SEP> 36 <SEP> 185-189 <SEP> 56 <SEP> 142-145
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 115&num;116 <SEP> 37 <SEP> 111-112 <SEP> 57 <SEP> 59-61
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 144-146 <SEP> 38 <SEP> 162-164 <SEP> 59 <SEP> 174-176
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19 <SEP> 88-90 <SEP> 39 <SEP> 187-189 <SEP> 60 <SEP> 170-178
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 89&num;

  91 <SEP> 40 <SEP> 146-148 <SEP> 62 <SEP> 103-105
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> 129-131 <SEP> 41 <SEP> 168-170 <SEP> 63 <SEP> 135-137
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22 <SEP> 158-161 <SEP> 43 <SEP> 195-197 <SEP> 64 <SEP> 104-106
<tb>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) EMI50.1 dans laquelle R1 représente EMI50.2 R2 représente EMI50.3 où n représente un entier de 2 à 4, ou EMI50.4 où m représente un entier de 1 à 4, ou <Desc/Clms Page number 51> EMI51.1 A représente EMI51.2 où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alcoxy inférieur EMI51.3 et R3 représente EMI51.4 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, différent du composé répondant à la formule (I) dans lequel Ri représente-NHOH R2 représente <Desc/Clms Page number 52> EMI52.1 où n est égal à 4 et le groupe alkyle inférieur représente un groupe méthyle ; A représente EMI52.2 et R3 représente -NHCH3.
    2. Procédé pour préparer un composé répondant à la formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Ri représente un groupe-OH, ledit procédé comprenant la mise en réaction d'un composé répondant à la formule générale (II) EMI52.3 où R4 représentent un groupe alkyle, avec un composé répondant à la formule générale III HA-COR3 (III) pour obtenir un composé répondant à la formule (IV) : <Desc/Clms Page number 53> EMI53.1 dans lesquelles R2, R3, R4 et A sont tels que mentionnés ci- dessus, et hydrolyser le produit répondant à la formule (IV) pour obtenir le composé répondant à la formule (V) EMI53.2 dans laquelle R2 représente EMI53.3 A représente EMI53.4 où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle inférieur <Desc/Clms Page number 54> EMI54.1 R3 représente EMI54.2 3.
    Procédé pour préparer un composé répondant à la formule (VI) EMI54.3 dans laquelle R2 représente EMI54.4 A représente EMI54.5 <Desc/Clms Page number 55> où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle inférieur EMI55.1 R3 représente EMI55.2 comprenant la mise en réaction d'un composé répondant à la formule générale (V) EMI55.3 dans laquelle R2, R3, R4 et A sont tels que mentionnés cidessus, avec une hydroxylamine en présence de réactifs de couplage pour obtenir le composé répondant à la formule générale (VI).
    4. Procédé Procédé pour préparer un composé répondant à la formule (VII) EMI55.4 dans laquelle R2 représente <Desc/Clms Page number 56> EMI56.1 A représente EMI56.2 où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle inférieur EMI56.3 R3 représente EMI56.4 comprenant la mise en réaction d'un composé répondant à la formule générale (V) EMI56.5 dans laquelle R2, R3, R4 et A sont tels que mentionnés ci- dessus, <Desc/Clms Page number 57> avec un composé tel qu'indiqué ci-après EMI57.1 en présence d'un agent de désoxydation pour obtenir le composé répondant à la formule générale (VII).
    5. Composition pharmaceutique que l'on utilise pour le traitement et/ou la prévention de maladies liées à la destruction de la matrice extracellulaire induite par des métalloprotéinaes matricielles, dans laquelle un ingrédient actif représente un composé répondant à la formule générale (I) ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable EMI57.2 dans laquelle R1 représente EMI57.3 R2 représente <Desc/Clms Page number 58> EMI58.1 A représente EMI58.2 où B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe o-alkyle inférieur EMI58.3 R3 représente EMI58.4
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