DE69907254T2

DE69907254T2 - 6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren

Info

Publication number: DE69907254T2
Application number: DE69907254T
Authority: DE
Inventors: Jean Fernand Armand Lacrampe; Yannick Ligny; Eddy Jean Edgard Freyne; Frederik Dirk Deroose
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: ATE238287T1; CA2352503C; EP1133483A1; TR200101425T2; AU759405B2; US6498158B1; AR021362A1; WO2000031053A1; DE69907254D1; CA2352503A1; EP1133483B1; ES2198980T3; JP2002530390A; AU1967700A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft IL-5-inhibierende 6-Azauracilderivate, die sich zur Behandlung von eosinophilen Entzündungskrankheiten eignen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten. Sie betrifft weiterhin deren Verwendung als Medizin.
Der Einstrom von eosinophilen Zellen, der zu einer anschließenden Gewebeschädigung führt, ist ein wichtiges pathogenes Ereignis bei Bronchialasthma und allergischen Erkrankungen. Das Cytokin Interleukin-5 (IL-5), das vorwiegend von T-Lymphozyten als Glycoprotein produziert wird, induziert die Differenzierung von eosinophilen Zellen im Knochenmark, bereitet die eosinophilen Zellen auf die Aktivierung in peripherem Blut vor und unterstützt deren Überleben in Geweben. IL-5 spielt daher eine entscheidende Rolle bei dem Prozeß der eosinophilen Entzündung. Die Möglichkeit, daß Inhibitoren der IL-5-Produktion die Produktion, Aktivierung und/oder das Überleben von eosinophilen Zellen reduzieren könnten, bietet also einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Bronchialasthma und allergischen Erkrankungen wie atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und auch anderen eosinophilen Entzündungskrankheiten.
Seit langem werden Steroide, die die Produktion von IL-5 in vitro stark hemmen, als einzige Arzneimittel mit bemerkenswerter Wirksamkeit gegen Bronchialasthma und atopische Dermatitis eingesetzt; sie haben jedoch verschiedene schwere Nebenwirkungen wie Diabetes, Bluthochdruck und Katarakte. Es wäre daher wünschenswert, nicht-steroidale Verbindungen zu finden, die dazu in der Lage sind, die IL-5-Produktion in humanen T-Zellen zu hemmen und wenn überhaupt dann nur geringe Nebenwirkungen haben.
In US 4,631,278 und in US 4,767,760 werden α-Aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzolacetonitrile bzw. 2-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione offenbart, die jeweils gegen Protozoen und insbesondere gegen Kokzidien aktiv sind. In EP 831,088 werden 1,2,4-Triazin-3,5-dione als Mittel gegen Kokzidien offenbart. Die 6-Azaurazilderivate der vorliegenden Erfindung sind unerwarteterweise wirksame Inhibitoren der Produktion von IL-5.
Die vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei:
p für eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht;
q für eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
-A-B- für -(CH₂)_r-, -(CH₂)_t-O-, – (CH₂)_t-S(=O)_u- oder -(CH₂)_t-NR³- steht;
r für 2, 3 oder 4 steht;
t jeweils unabhängig für 1, 2 oder 3 steht;
u für 0, 1 oder 2 steht;
X¹ für O, S, NR³ oder eine direkte Bindung steht;
die Reste R¹ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Mercapto, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Aryl, Cyano, Nitro, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ oder durch Het³, R⁶ oder NR⁷R⁸ substituiertes C_1-4-Alkyl stehen;
die Reste R⁴ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Mercapto, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Aryl, Cyano, Nitro, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ oder durch Het³, R⁶ oder NR⁷R⁸ substituiertes C_1-4-Alkyl stehen;
R² für Aryl, Het¹, C_3-7-Cycloalkyl, Cyano, C_1-6-Alkyl, -C(=Q)-X²-R¹⁵ oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C_1-4 -alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Het¹, Het¹-Oxy, Het¹-Thio und -C(=Q)-X²-R¹⁵, substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
die Reste R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen;
die Reste R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl oder durch Aryl, Halogen, Hydroxy oder Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl stehen;
wobei, wenn X² für eine direkte Bindung steht, R¹⁵ auch für Halogen oder Het¹ stehen kann;
wobei, wenn X² für NR⁵ steht, R¹⁵ auch für Hydroxy stehen kann;
wobei, wenn X² für C(=O)-NH-NH oder NH-NH-C(=O) steht, R¹⁵ durch R¹¹ ersetzt sein kann;
die Reste Q jeweils unabhängig voneinander für O, S oder NR³ stehen;
die Reste X² jeweils unabhängig voneinander für O, S, NR⁵, C(=O)-NH-NH, NH-NH-C(=O) oder eine direkte Bindung stehen;
R⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Aryl-C_1-6-alkyl steht;
die Reste R⁶ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Mono- oder Di(benzyl)aminosulfonyl, Polyhalogen-C_1-6-alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonyl, Piperazinylsulfonyl, Aminopiperidinylsulfonyl, Piperidinylaminosulfonyl, N-C_1-4-Alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl oder Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkylsulfonyl stehen;
die Reste R⁷ und die Reste R⁸ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Dihydroxy-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Het³-Carbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Arylaminocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl, Het³-Aminocarbonyl, Het³-Aminothiocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Het³ und R⁶ ausgewählt sind;
die Reste Y jeweils unabhängig voneinander für O, S, NR³ oder S(O)₂ stehen;
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Dihydroxy-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Phenylcarbonyl, Het³-Carbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, Het³-Aminocarbonyl, Het³-Aminothiocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Het³ und R⁶ ausgewählt sind;
die Reste R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, C_1-4-Alkyloxy, Formyl, Trihalogen-C_1-4-alkylsulfonyloxy, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR⁷R⁸, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, Phthalimid-2-yl, Het³, Het⁴ und C(=O)Het³ ausgewählt sind;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Dihydroxy-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, C_1-4Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴ und R⁶ ausgewählt sind;
die Reste R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aminocarbonylmethylen, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen, Mono- oder Di(C_3-7-cycloalkyl)aminocarbonylmethylen, Azetidin-1-ylcarbonylmethylen, Pyrrolidin-1- ylcarbonylmethylen, Piperidin-1-ylcarbonylmethylen oder Homopiperidin-1-ylcarbonylmethylen stehen;
Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxy, Formyl, Polyhalogen-C_1-4-alkyl, NR⁹R¹⁰ C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-O-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, Phenyl, Het³, C(=O)Het³ und durch Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Het³ oder NR⁹R¹⁰ substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert ist;
Het¹ für einen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo(2,1-b]thiazolyl, steht; wobei die Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het², R¹¹ und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Het² und R¹¹, substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können;
Het² für einen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl, steht; wobei die Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus R¹¹ und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus R¹¹, substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können;
Het³ für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl, steht; wobei die monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls, wo möglich, durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR¹²R¹³, C(=O)-O-R¹⁴, R⁶ und durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, R⁶ und NR¹²R¹³, substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können;
Het⁴ für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, steht.
In den Definitionen oben und im folgenden steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_3-7-Cycloalkyl steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C_1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl soll C_1-4-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen einschließen; Polyhalogen-C_1-4-alkyl ist als polyhalogensubstituiertes C_1-4-Alkyl, insbesondere durch 1 bis 6 Halogenatome substituiertes C_1-4-Alkyl, ganz besonders Difluor- oder Trifluormethyl definiert; Polyhalogen-C_1-6 -alkyl ist als polyhalogensubstituiertes C_1-6-Alkyl definiert. Der Ausdruck C_1-4-Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Alkandiylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C_2-6-Alkandiyl definiert zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Alkandiylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen.
Het¹, Het², Het³ und Het⁴ sollen alle möglichen isomeren Formen der in der Definition von Het¹, Het², Het³ und Het⁴ aufgeführten Heterocyclen einschließen, beispielsweise schließt Pyrrol auch 2H-Pyrrol ein; Triazol schließt 1,2,4-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl ein; Oxadiazolyl schließt 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4- Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl ein; Thiadiazolyl schließt 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thiadizolyl ein; Pyranyl schließt 2H-Pyranyl und 4H-Pyranyl ein.
Die von Het^l, Het², Het³ und Het⁴ dargestellten Heterocyclen können über ein beliebiges geeignetes Ringkohlenstoffatom oder -heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein. Handelt es sich bei dem Heterocyclus beispielsweise um Imidazolyl, so kann dies 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und 5-Imidazolyl sein; handelt es sich um Thiazolyl, so kann dies 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl und 5-Thiazolyl sein; handelt es sich um Triazolyl, so kann dies 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl und 1,3,4-Triazol-2-yl sein; handelt es sich um Benzothiazolyl, so kann dies 2-Benzothiazolyl, 4-Benzothiazolyl, 5-Benzothiazolyl, 6-Benzothiazolyl und 7-Benzothiazolyl sein.
Zu den obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Letztere lassen sich einfach erhalten, indem man die Basenform mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino- 2-hydroxybenzoesäure und ähnliche Säuren. Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.
Die ein azides Proton enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nicht toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Als Basensalzformen eignen sich beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolsalze, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit Säure in die freie Säureform überführt werden.
Der Ausdruck Additionssalz umfaßt weiterhin die Hydrate und Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Bei diesen Formen handelt es sich beispielsweise um Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind. Beispielsweise können ein oder mehrere Stickstoffatome eines der Heterocyclen in der Definition von Het¹, Het² und Het³ N-oxidiert sein.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen jedoch in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So kann beispielsweise eine hydroxysubstituierte Triazineinheit auch also die entsprechende Triazinoneinheit vorliegen, und eine hydroxysubstituierte Pyrimidineinheit kann auch als entsprechende Pyrimidinoneinheit vorliegen.
Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) annehmen können, zu verstehen. Sofern nichts Anderes erwähnt bzw. angegeben ist, bezeichnet der chemische Name der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration – hier entsprechend der Chemical-Abstracts-Nomenklatur verwendet – aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. In den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung sollen sowohl die reinen als auch die gemsichten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen.
Wenn immer der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" im folgenden verwendet wird, schließt er auch deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen ein.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die 6-Azauracileinheit in der para- oder meta-Stellung, vorzugsweise in der para-Stellung, bezogen auf den
Substituenten, mit dem Phenylring verbunden ist.
Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
– p steht für 0, 1 oder 2;
– q steht für 0 oder 1;
– -A-B- steht für -(CH₂)_r- oder -(CH₂)_t-O-;
– X¹ steht für S, NR³ oder eine direkte Bindung; insbesondere eine direkte Bindung;
– die Reste R¹ stehen unabhängig voneinander für Halogen, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Aryl, vorzugsweise für Chlor oder Methyloxy, besonders bevorzugt für Chlor;
– R² steht für Het¹, Cyano, -C(=Q)-X²-R¹⁵ oder durch einen oder zwei aus Hydroxy, Cyano, -C(=Q)-X²-R¹⁵, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Het¹-Oxy und Het¹-Thio ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere Het¹, Cyano, -C(=Q)-X²-R¹⁵ oder durch Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl;
– R⁴ steht für Wasserstoff oder Halogen;
– R¹⁵ steht für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl und, wenn X² für eine direkte Bindung steht, auch für Halogen stehen kann und, wenn X² für C(=O)-NH-NH steht, auch für Phenyl stehen kann;
– R⁶ steht für C_1-6-Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl;
– R⁷ und R⁸ stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het³ oder R⁶;
– R⁹ und R¹⁰ stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Het³-Carbonyl, Het³ oder R⁶;
– R¹¹ steht für Cyano, Nitro, Halogen, C_1-4-Alkyloxy, Formyl, NR⁷R⁸, C(=O)NR⁷R⁸, -C(=O)-O-R¹⁴, Aryl, Arylcarbonyl, Het³, Het⁴ und C(=O)Het³, insbesondere Aryl oder -C(=O)-O-R¹⁴;
– R¹⁴ steht für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl;
– Aryl steht für Phenyl, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Cyano, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxy, Formyl, Polyhalogen-C_1-4-alkyl, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-O-R¹⁴, -O-R⁶, Phenyl, C(=O)Het³ und durch Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C(=O)-O-R¹⁴, Het³ oder NR⁹R¹⁰ substituiertes C_1-4-Alkyl substitutiert ist, und steht insbesondere für gegebenenfalls durch Halogen oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl;
– Het¹ steht für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, insbesondere Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl, wobei die monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Het², R¹¹ und gegebenenfalls durch Het² oder R¹¹ substituiertes C_1-4-Alkyl;
Het¹ steht vorzugsweise für Oxadiazolyl oder Thiazolyl, jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten substituiert, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R¹¹ und gegebenenfalls durch R¹¹ substituiertes C_1-4-Alkyl;
– Het² steht für einen aromatischen Heterocyclus, insbesondere für Furanyl, Thienyl, Pyridinyl oder Benzothienyl, wobei die aromatischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R¹¹ und C_1-4-Alkyl;
– Het³ steht für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Tetrahydropyranyl, die jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl und durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy und Phenyl, substituiertes C_1-4-Alkyl;
– Het⁴ steht für Thienyl.
Spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen p für 1 oder 2 steht und die Reste R¹ jeweils für Chlor stehen, besonders bevorzugt steht p für 2 und die beiden Chlorsubstituenten befinden sich in den ortho-Stellungen relativ zum
-Substituenten.
Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen sich die 6-Azauracileinheit in der para-Stellung relativ zum
-Substituenten befindet und p für 2 steht, wobei die beiden R¹-Substituenten für Chlor in den ortho-Stellungen relativ zum
-Substituenten
Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X¹ für eine direkte Bindung steht und R² für Cyano oder einen aus Thiazolyl und Oxadiazolyl ausgewählten monocyclischen Heterocyclus steht, wobei die monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus R¹¹ und gegebenenfalls durch R¹¹ substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können.
Andere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -A-B- für (CH₂)₂ steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹-R² für gegebenenfalls substituiertes 2-Thiazolyl oder 3-Oxadiazolyl steht, sich die 6-Azauracileinheit in der para-Stellung relativ zum
-Substituenten befindet und p für 2 steht, wobei die beiden R¹-Substituenten für Chlor in den ortho-Stellungen relativ zum
-Substituenten stehen.
Zur einfacheren Wiedergabe der Struktur der Verbindungen der Formel (I) wird
im folgenden durch das Symbol D repräsentiert.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II), in dem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom steht, mit einem geeigneten Reagens der Formel (III) umsetzt.
Diese Umsetzung läßt sich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Ethanol oder einer Mischung davon durchführen. Alternativ dazu ist in dem Fall, daß das Reagens der Formel (III) als Lösungsmittel fungiert, kein zusätzliches reaktionsinertes Lösungsmittel erforderlich. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Natriumhydrogencarbonat, Natriummethanolat und dergleichen durchgeführt. Zweckmäßige Reaktionstemperaturen liegen im Bereich zwischen –70°C und Rückflußtemperatur.
Bei dieser und den folgenden Darstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie weiter auf gereinigt werden.
Einige der Verbindungen und Zwischenprodukte der Formel (I) lassen sich nach bzw. analog den in EP-A-0,170,316, EP-A-0,232,932 und PCT/EP98/04191 beschriebenen Vorschriften herstellen.
So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I) allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in dem L für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise C_1-6-Alkyloxy oder Halogen steht und E für eine geeignete elektronenziehende Gruppe wie beispielsweise einen Ester, ein Amid, ein Cyanid, C_1-6-Alkylsulfonyloxy und dergleichen steht, cyclisiert und aus dem so erhaltenen Triazindion der Formel (V) die Gruppe E eliminiert. Die Cyclisierung läßt sich geeigneterweise durchführen, indem man das Zwischenprodukt (IV) in einem sauren Medium wie Essigsäure und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumacetat auf Rückfluß erhitzt.
Je nach seiner Beschaffenheit kann man E unter Anwendung verschiedener im Stand der Technik bekannter Eliminierungsverfahren eliminieren. Handelt es sich bei E beispielsweise um eine Amid- oder eine Cyanoeinheit, so kann man diese zu einer Carboxyleinheit hydrolysieren, zum Beispiel indem man das die E-Gruppe tragende Zwischenprodukt in Salzsäure und Essigsäure auf Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann weiter mit Mercaptoessigsäure oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden. Diese Umsetzung führt man zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur durch.
Bei einer geeigneten Route zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (IV) setzt man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit Natriumnitrit oder einem funktionellen Derivat davon in einem sauren Medium wie beispielsweise Salzsäure in Essigsäure um und läßt das so erhaltene Zwischenprodukt vorzugsweise in der gleichen Reaktionsmischung in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumacetat weiter mit einem Reagens der Formel (VII) reagieren, in dem L und E wie oben definiert sind.
Eine interessante Untergruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹-R² für eine gegebenenfalls substituierte 2-Thiazolyleinheit steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden. Die gegebenenfalls substituierte 2-Thiazolyleinheit kann auf verschiedenen Stufen des Herstellungsverfahrens in die Verbindungen der Formel (I-a) eingebaut werden.
So zeigt beispielsweise Schema 1 drei verschiedene Routen zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I-a).
Schema I
Bei einer ersten Route wandelt man die Cyanoeinheit in einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) mit H₂S-Gas in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Pyridin und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin in das entsprechende Thioamid um, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (IX-a) erhält. Dieses Thioamid läßt sich dann in einem geeigneten Lösungsmitel wie beispielsweise Ethanol mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, z. B. Brom, steht, cyclisieren. Die Aminoeinheit im so erhaltenen 2-Thiazolylderivat der Formel (IX-b) kann man dann weiter wie oben beschrieben umsetzen und so einen 6-Azauracilring bilden, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-a) erhält.
Bei einer zweiten Route zur Bildung von Verbindungen der Formel (I-a) schützt man zunächst die Aminoeinheit in einem Zwischenprodukt der Formel (VIII), indem man eine geeignete Schutzgruppe P wie beispielsweise eine Alkylcarbonylgruppe unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren einführt. Handelt es sich bei P beispielsweise um eine Alkylcarbonylgruppe, so kann man die Zwischenprodukte der Formel (VIII) mit dem entsprechenden Anhydrid der Formel Alkyl-C(=O)-O-C(=O)-alkyl in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol umsetzen. Die so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (X-a) lassen sich dann weiter nach der oben beschriebenen ersten Route umsetzen. Der letzte Schritt, bevor man mit der Bildung des 6-Azauracilrings beginnen kann, nachdem man die Aminoeinheit mittels im Stand der Technik bekannten Entschützungsverfahren entschützt hat. Handelt es sich bei P beispielsweise um eine Alkylcarbonylgruppe, so kann man die Zwischenprodukte der Formel (X-c) entschützen, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Salzsäure umsetzt.
Bei einer dritten Route bildet man zunächst wie oben beschrieben den 6-Azauracilring, wobei man jedoch von einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) ausgeht, und anschließend setzt man die so gebildete, durch die Formel (I-c) wiedergegebene Verbindung der Formel (I), in der -X¹-R² für Cyano steht, mit H₂S um und setzt die durch die Formel (I-d) wiedergegebene Verbindung der Formel (I) , in der -X¹-R² für ein Thioamid steht, weiter wie bei der ersten Route beschrieben mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI) um, wodurch letztendlich eine Verbindung der Formel (I-a) gebildet wird.
Eine andere interessante Untergruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die durch die Formel (I-b-1) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹-R² für eine gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-yleinheit steht. Die gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-yleinheit läßt sich auf den gleichen Stufen des Reaktionsprotokolls wie für die 2-Thiazolylderivate in Schema 1 gezeigt einführen.
Verbindungen der Formel (I-b) kann man beispielsweise analog zu einem der drei in Schema 1 gezeigten Routen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) wie in Schema 2 gezeigt umsetzt.
Schema 2
In dem Schema 2 setzt man die Cyanogruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriummethanolat mit Hydroxylamin oder einem funktionellen Derivat davon um. Das so gebildete Zwischenprodukt der Formel (XIII-a) wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise N,N-(1-Methylethyl)ethanamin mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, z. B. Chlor, steht, umgesetzt. Das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XIII-b) wird dann zu einem 3-Oxadiazolylderivat der Formel (XIII-c) cyclisiert. Man kann die Aminoeinheit in den Zwischenprodukten der Formel (XIII-c) dann wie oben beschrieben in den 6-Azauracilring umwandeln.
Noch eine andere interessante Untergruppe in der vorliegenden Erfindung sind die durch die Formel (I-b-2) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹-R² für eine gegebenenfalls substituierte 1,3,4-Oxadiazol-2-yleinheit steht.
Verbindungen der Formel (I-b-2) kann man beispielsweise wie in Schema 3 gezeigt darstellen.
Schema 3
Die Nitrileinheit in einem Zwischenprodukt der Formel (XV) wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren in eine Carbonsäureestereinheit überführt. Man kann das Nitrilderivat beispielsweise in einer Mischung aus Schwefelsäure und einem alkoholischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol und Ethanol auf Rückfluß erhitzen. Das Carbonsäureesterderivat der Formel (XVI-a) läßt sich weiter in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid mit einem Zwischenprodukt der Formel (XX) umsetzen, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (XVI-b) erhält, bei dem man den Ester in die entsprechende Carbonsäure der Formel (XVI-c) umwandeln kann. Das Zwischenprodukt der Formel (XVI-c) läßt sich mit einem Chlorierungsmittel wie beispielsweise Thionylchlorid umsetzen, wodurch ein Acylchloridderivat der Formel (XVI-d) gebildet wird. Anschließend kann man das Acylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan und in Gegenwart einer Base wie beispielsweise N,N-(1-Methylethyl)ethanamin mit einem Hydrazinderivat der Formel (XVII) umsetzen. Das so gebildete Zwischenprodukt der Formel (XVI-e) kann dann in Gegenwart von Phosphorylchlorid zu einem 1,2,4-Oxadiazol-2-ylderivat der Formel (XVI-f) umgewandelt werden. Als letzter Schritt vor der wie oben beschriebenen Bildung des 6-Azauracilrings wird die Nitrogruppe in den Zwischenprodukten der Formel (XVI-g) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren wie beispielsweise der Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Methanol und in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel zu einer Aminogruppe reduziert.
Noch eine weitere interessante Untergruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die durch die Formel (I-c-1) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹-R² für -NH-R² steht. Schema 4 zeigt, wie man Verbindungen der Formel (I-c-1) auf einer geeigneten Route erhalten kann.
Schema 4
In Schema 4 wird die Cyanogruppe eines Zwischenprodukts der Formel (XI-a) unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren wie beispielsweise Hydrolyse in Gegenwart von Essigsäure und Schwefelsäure zum entsprechenden Amid hydrolysiert. Das so gebildete Amid in den Zwischenprodukten der Formel (XVIII-a) kann dann unter Anwendung von (Diacetoxyiod)benzol oder eines funktionellen Derivats davon in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einer Mischung von Wasser und Acetonitril in ein Amin umgewandelt werden. Die Aminderivate der Formel (XVIII-b) können dann wie in Tetrahedron Letters Nr. 14 (1975), 1219–1222 beschrieben mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder mit einem funktionellen Derivat davon wie beispielsweise einem Isothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran zu einer Verbindung umgesetzt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VIII) lassen sich wie in Schema 5 gezeigt darstellen.
Schema 5
Ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) und ein Zwischenprodukt der Formel (XX) können in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid zu einem Zwischenprodukt der Formel (XV-a) umgesetzt werden. Die Nitrogruppe in den Zwischenprodukten der Formel (XV-a) läßt sich nach im Stand der Technik bekannten Reduktionsverfahren wie beispielsweise der Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Methanol und in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel zu einer Aminogruppe reduzieren.
Es ist weiterhin möglich, die Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung funktioneller Gruppen wie beispielsweise den in PCT/EP98/04191 erwähnten und den im folgenden experimentellen Teil beispielhaft angeführten ineinander zu überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach fachbekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechende N-Oxidform umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu den geeigneten anorganischen Peroxiden zählen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxid, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; zu geeigneten organischen Peroxiden können zum Beispiel Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder durch Halogen substituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid, zählen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie deren Mischungen.
Stereochemisch isomerenreine Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten. Diastereomere können mit physikalischen Verfahren wie selektiver Kristallisation und chromatographischen Verfahren, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dergleichen, getrennt werden.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte lassen sich durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften erhalten. So kann man beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden wie selektive Kristallisierung oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, trennen. Enantiomere lassen sich aus racemischen Mischungen erhalten, indem man zunächst die racemischen Mischungen mit für eine Racematspaltung geeigneten Mitteln wie beispielsweise chiralen Säuren in Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen umwandelt und dann diese Mischungen von diastereomeren Salzen bzw. Verbindungen beispielsweise durch selektive Kristallisierung oder chromatographische Verfahren, z. B. Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, physisch trennt, und schließlich die getrennten diastereomeren Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen erhalten, vorausgesetzt, die vorgenommenen Reaktionen verlaufen stereospezifisch.
Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung enantiomerer Formen der Verbindungen der Formel (I) und von Zwischenprodukten wendet man Flüssigchromatographie an, insbesondere Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
Einige der in den Reaktionsvorschriften eingesetzten Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften darstellen lassen.
IL-5, das auch als Eosinophil Differentiating Factor (EDF) bzw. Eosinophil Colony Stimulating Factor (Eo-CSF) bekannt ist, ist ein wichtiger Überlebens- und Differenzierungsfaktor für eosinophile Zellen, und man nimmt daher an, daß es bei der Infiltration von eosinophilen Zellen in Gewebe eine Schlüsselrolle spielt. Es gibt umfassende Belege dafür, daß der Einstrom von eosinophilen Zellen ein wichtiges pathogenes Ereignis bei Bronchialasthma und allergischen Krankheiten wie Lippenentzündungen, Reizkolon, Ekzemen, Nesselsucht, Gefäßentzündungen, Entzündungen der Vulva, Winterfüße, atopischer Dermatitis, Heuschnupfen, allergischer Rhinitis und allergischer Konjunktivitis; und anderen entzündlichen Erkrankungen wie eosinophilem Syndrom, allergischer Angiitis, eosinophilzelliger Faszienentzündung, eosinophilzelliger Pneumonie, PIE-Syndrom, idiopathischer Eosinophilie, eosinophilzelligen Muskelschmerzen, Morbus Crohn, ulzerativer Kolitis und ähnlichen Krankheiten.
Die vorliegenden Verbindungen hemmen weiterhin die Produktion anderer Chemokine wie der monozytischen chemotaktischen Proteine 1 und 3 (MCP-1 und MCP-3). Von MCP-1 ist bekannt, daß es sowohl T-Zellen, in denen die IL-5-Produktion hauptsächlich abläuft, als auch Monozyten, von denen bekannt ist, daß sie synergistisch mit eosinophilen Zellen wirken (Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652–3656), anzieht. MCP-3 spielt ebenfalls eine Hauptrolle bei allergischen Entzündungen, da bekannt ist, daß es basophlie und eosinophile Leukozyten mobilisiert und aktiviert (Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15 (3), 127– 133).
Die vorliegenden Verbindungen haben wenn überhaupt nur eine geringe Wirkung auf die Produktion anderer Chemokine wie IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-Interferon (IFN-γ) und Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), was darauf hindeutet, daß die vorliegenden IL-5-Inhibitoren nicht als Breitband-Immunosuppressiva wirken.
Die selektive chemokinhemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen läßt sich durch die in-vitro-Bestimmung von Chemokinen in menschlichem Blut zeigen, wobei die Testergebnisse für IL-5 im folgenden experimentellen Teil angeführt sind. In-vivo-Befunde wie die Inhibierung von Eosinophilie im Mäuseohr, die Hemmung von Bluteosinophilie im Ascaris-Mausmodell, die Reduktion der durch Anti-CD3-Antikörper in Mäusen induzierten IL-5-mRNA-Expression in der Bauchspeicheldrüse und der Serum-IL-5-Proteinproduktion und die Inhibierung von Allergen- oder Sephadex-induziertem Einstrom von eosinophilen Zellen in die Meerschweinchenlunge sind indikativ für den Nutzen der vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten.
Die vorliegenden Inhibitoren der IL-5-Produktion sind oral wirksame Verbindungen.
Angesichts der oben aufgeführten pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel (I) als Medizin zur Anwendung kommen. Die vorliegenden Verbindungen können insbesondere bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von wie oben erwähnten eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten, insbesondere Bronchialasthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis und allergischer Konjunktivitis eingesetzt werden.
Angesichts des Nutzens der Verbindungen der Formel (I) wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich des Menschen, die an eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten, insbesondere Bronchialasthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis und allergischer Konjunktivitis, leiden, bereitgestellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische oder topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes oder einer möglichen stereoisomeren Form davon an Warmblüter einschließlich des Menschen.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Zusammensetzungen zur Behandlung von eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers oder Verdünnungsmittels umfassen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur systemischen Verabreichung wie der oralen, perkutanen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen Verabreichung wie der Verabreichung durch Inhalation, als Nasenspray, als Augentropfen oder als Creme, Gel, Shampoo oder dergleichen eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Pulver und dergleichen. Die Verabreichung dieser Zusammensetzungen kann als Aerosol erfolgen, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei Pumpsprays, als Tropfen, Lotionen oder als halbfeste Zusammensetzung, wie beispielsweise eine verdickte Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann. Insbesondere halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta, Cremes, Pasten, Gele und Salben und dergleichen lassen sich bequem anwenden.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform, wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder der Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es vorteilhaft sein, α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder Derivate davon einzusetzen. Weiterhin können Kosolventien wie Alkohole die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern. Bei der Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer größeren Löslichkeit in Wasser offensichtlich besser geeignet.
Geeignete Cyclodextrinderivate sind α-, β-, γ-Cyclodextrine oder Ether sowie deren Mischether, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglukoseeinheiten des Cyclodextrins substituiert sind durch C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z. B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C_1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; C_1-6-Alkylcarbonyloxy-C_1-6-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl. Besonders hervorzuheben als Komplexierungsmittel bzw. Löslichkeitsverbesserer sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
Der Ausdruck Mischether bedeutet Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit unterschiedlichen Gruppen wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
Die durchschnittliche molare Substitution (M. S.) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl der Mol Alkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglukose verwendet. Der M. S.-Wert läßt sich durch verschiedene analytische Verfahren bestimmen; die mittels Massenspektrometrie gemessene M. S. liegt vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 10.
Der durchschnittliche Substitutionsgrad (substitution degree, D. S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylgruppen pro Anhydroglukoseeinheit. Der D. S.-Wert läßt sich durch verschiedene analytische Verfahren bestimmen; die mittels Massenspektrometrie gemessene D. S. liegt vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3.
Aufgrund ihrer hohen Selektivität als IL-5-Inhibitoren eignen sich die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) auch zur Markierung und Identifizierung von Rezeptoren. Zu diesem Zweck müssen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung markiert werden, insbesondere indem man ein oder mehrere Atome im Molekül teilweise oder vollständig durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt. Beispiele für interessante Verbindungen sind die Verbindungen, die wenigstens ein Halogen enthalten, bei dem es sich um einen radioaktiven Isotopen von Iod, Brom oder Fluor handelt; oder die Verbindungen mit wenigstens einem ¹¹C-Atom oder Tritiumatom.
Eine spezielle Gruppe besteht aus den Verbindungen der Formel (I), die ein radioaktives Halogenatom enthalten. Im Prinzip sind alle Verbindungen der Formel (I) mit einem Halogenatom für die radioaktive Markierung durch Ersetzen des Halogenatoms durch ein geeignetes Isotop prädestiniert. Für diesen Zweck geeignete Halogen-Radioisotope sind radioaktive Iodide, z. B. ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, radioaktive Bromide, z. B. ⁷⁵Br, ⁶⁵Br, ⁷⁷Br und ⁸²Br und radioaktive Fluoride, z. B. ¹⁸F. Ein radioaktives Halogenatom läßt sich durch eine geeignete Austauschreaktion oder durch Anwendung einer der oben beschriebenen Vorschriften zur Darstellung von Halogenderivaten der Formel (I) einführen.
Eine andere interessante Form der radioaktiven Markierung ist die Substitution eines Kohlenstoffatoms durch ein ¹¹C-Atom oder die Substitution eines Wasserstoffatoms durch ein Tritiumatom.
Die radioaktiv markierten Verbindungen der Formel (I) können somit in einem Verfahren zur spezifischen Markierung von Rezeptorstellen in biologischem Material zur Anwendung kommen. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Schritte: (a) radioaktives Markieren einer Verbindung der Formel (I), (b) Verabreichung dieser radioaktiv markierten Verbindung an biologisches Material und anschließend (c) Nachweis der Emissionen der radioaktiven Verbindung. Der Ausdruck „biologisches Material" soll alle Materialarten biologischen Ursprungs umfassen. Der Ausdruck bezieht sich insbesondere auf Gewebeproben, Plasma oder Körperflüssigkeiten, jedoch auch auf Tiere, insbesondere warmblütige Tiere, oder Teile eines Tiers wie Organe.
Die radioaktiv markierten Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch als Mittel für Untersuchungen darüber, ob eine Testverbindung dazu in der Lage ist, eine bestimmte Bindungsstelle zu besetzen bzw. daran zu binden. Der Grad, zu dem eine Testverbindung eine Verbindung der Formel (I) von solch einer bestimmten Rezeptorstelle verdrängt, zeigt die Fähigkeit der Testverbindung, entweder als Agonist, als Antagonist oder als gemischter Agonist/Antagonist an dem Rezeptor zu wirken.
Bei einer Verwendung in in-vivo-Assays werden die radioaktiv markierten Verbindungen einem Tier in einer geeigneten Zusammensetzung verabreicht, und die Stelle, an der sich die radioaktiv markierten Verbindungen anreichern, wird mit Verfahren zur Bilddarstellung wie beispielsweise Single Photon Emission Computerized Tomography (SPELT) oder Positronenemissionstomographie (PET) und dergleichen nachgewiesen. Auf diese Weise läßt sich die Verteilung der jeweiligen Rezeptorstellen im Körper aufzeigen, und Organe, die diese Rezeptorstellen enthalten, können durch die oben erwähnten Verfahren zur Bilddarstellung sichtbar gemacht werden. Dieses Verfahren zur Abbildung eines Organs durch Verabreichung einer radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I) und Nachweis der Emissionen der radioaktiven Verbindung ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, beträgt. Bei einer Behandlungmethode kann man den Wirkstoff auch in einem Behandlungsprotokoll mit zwischen zwei und vier Gaben täglich verabreichen.
Experimenteller Teil
A. Darstellung der Zwischenprodukte
Beispiel 1
Bei 0°C wurde NaH (80% in Öl; 0,0953 mol) unter einem N₂-Strom portionsweise zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-1H-inden-1-carbonsäurenitril (0,0733 mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 1,2,3-Trichlor-5-nitrobenzol (0,11 mol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde zugetropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. H₂O wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert. Die Umsetzung wurde unter Einsatz der gleichen Mengen wiederholt. Beide Mischungen wurden vereinigt und mit Essigsäuerethylester versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet, wodurch man Rückstand 1 (2,1 g) erhielt. Das Filtrat wurde dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man Rückstand 2 (7,6 g) erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand (60 g) wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/Cyclohexan 50/50) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man Rückstand 3 (11,3 g) erhielt. Rückstand 1, 2 und 3 wurden vereinigt, was 21 g (44%) Zwischenprodukt (1) ergab.
Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,063 mol) und TiCl₃ (15% in H₂O; 0,408 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit H₂O versetzt, und die Mischung wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger K₂CO₃ gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 18 g (94%) Zwischenprodukt (2) erhielt.
Eine Mischung von NaNO₂ (0,059 g mol) in H₂O (70 ml) wurde bei 5°C zu einer Lösung von Zwischenprodukt (2) (0.0593 mol) in Essigsäure (130 ml) und konzentrierter HCl (25 ml) getropft. Die Mischung wurde 30 min bei 5°C gerührt und dann bei 5°C zu einer Mischung von (Cyanoacetyl)carbaminsäureethylester (0,082 mol) und Natriumacetat (180 g) in H₂O (1800 ml) getropft. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 5–10°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und in CH₂Cl₂ und einer kleinen Menge CH₃OH aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 27,1 g Zwischenprodukt (3) erhielt.
Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,0593 mol) und Kaliumacetat (0,0622 mol) in Essigsäure (160 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde mit H₂O (300 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O und Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 25,3 g Zwischenprodukt (4) erhielt.
Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,0593 mol) in Essigsäure (250 ml) und 12 N HCl (75 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O (600 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O und Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 26,4 g Zwischenprodukt (5) erhielt.
Beispiel A2
Analog der in Beispiel A.1.a beschriebenen Vorschrift.
Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,0144 mol) in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar 75 Minuten lang mit Raney-Nickel (5 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (10% in Ethanol; 0,5 ml) hydriert. Nach Ende der H₂-Aufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 4,6 g (91%) Zwischenprodukt (7) erhielt.
Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,013 mol) in Essigsäure (42 ml) und HCl (12 N; 3,6 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter einem N₂-Strom auf 10°C abgekühlt. Eine Lösung von NaNO₂ (0,013 mol) in H₂O (3 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 10°C gerührt. (Cyanoacetyl)carbaminsäureethylester (0,0143 mol) und Natriumacetat (0,0455 mol) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Natriumacetat (0,013 mol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 110°C gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. H₂O wurde zugesetzt. Ein Gummi wurde abfiltriert und in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man Zwischenprodukt (8) erhielt.
Analog der in Beispiel A.1.e beschriebenen Vorschrift.
Beispiel A3
Eine Mischung von 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-inden-1-carbonsäurenitril (0,118 mol), dargestellt gemäß der in J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1307 beschriebenen Vorschrift, in Ethanol (90 ml) und konzentrierter H₂SO₄ (28 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 24,4 g (92%) Zwischenprodukt (10) erhielt.
Die folgenden Zwischenprodukte wurden gemäß der in Beispiel A2 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
Tabelle 1
B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B1
Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,0593 mol) in Mercaptoessigsäure (40 ml) wurde 3 Stunden lang bei 175°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. CH₂Cl₂ wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit 10%iger K₂CO₃ basisch gestellt und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ein Teil dieses Rückstands (1,2 g) wurde aus CH₂Cl₂ kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,81 g Verbindung (1) erhielt.
Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (0,0092 mol) und Mercaptoessigsäure (0,77 ml) in Essigsäure (9 ml) wurde 18 Stunden lang bei 110°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und in CH₂Cl₂ aufgenommen. 10%ige K₂CO₃ und festes K₂CO₃ wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98,5/1,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,85 g (20%) Verbindung (2) (Schmp. 88°C) erhielt.
Beispiel B2
Eine Mischung von Verbindung (1) (0,00925 mol) und N,N-Di(1-methylethyl)ethanamin (0,00925 mol) in Pyridin (50 ml) wurde bei 60°C gerührt. 16 Stunden lang wurde H₂S-Gas durch die Mischung geleitet. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde zweimal mit 3 N HCl gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,5 g (37%) Verbindung (3) erhielt.
Beispiel B3
Eine Mischung von Verbindung (3) (0,00334 mol) und 2-Brom-1-phenyl-1-propanon (0,00401 mol) in Ethanol (40 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. H₂O wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂, Cyclohexan und Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,98 g (53%) Verbindung (4) (Schmp. 237°C) erhielt.
Verbindung (4) (0,0122 mol) wurde durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Hexan/Ethanol/Essigsäure 75/25/0,1; Säule: CHIRACEL OD 20 μm) in seine Enantiomere getrennt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 2,6 g der (A)-Form (Verbindung (5); Schmp. 122°C) und 2,3 g der (B)-Form (Verbindung (6); Schmp. 138°C) erhielt.
Beispiel B4
Eine Mischung von Verbindung (17) (0,0109 mol) in 12 N HCl (100 ml) und Essigsäure (30 ml) wurde unter Rühren 3 Tage lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht und in H₂O gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,6 g (68%) Verbindung (7) erhielt.
Beispiel B5
Eine Mischung von Verbindung (2) (0,064 mol) in HBr in Essigsäure (200 ml) und wäßriger HBr (140 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht. H₂O wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und in CH₂Cl₂ und einer kleinen Menge CH₃OH aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 21,1 g (78%) Verbindung (8) erhielt.
Beispiel B6
Eine Mischung von Verbindung (7) (0,00744 mol) in SOCl₂ (15 ml) wurde unter Rühren 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Verbindung (9) erhielt.
Eine Mischung von Verbindung (9) (0,00744 mol) in THF (30 ml) wurde bei 10°C unter einem N₂-Strom zu einer Lösung von Benzoesäurehydrazid (0,0082 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,0298 mol) in CH₂Cl₂ (20 ml) getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden lang gerührt. H₂O wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4 g Verbindung (10) erhielt.
Eine Mischung von Verbindung (10) (0,00744 mol) in POCl₃ (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 60/40) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,69 g (20%) Verbindung (11) (Schmp. 128°C) erhielt.
In Tabelle 2 sind Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
Tabelle 2
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1: In-vitro-Inhibierung der IL-5-Produktion in humanem Blut
Stimulierung von humanem Vollblut
Peripheres Blut von gesunden männlichen Spendern wurde in heparinisierte Spritzen (12,5 E Heparin/ml) aufgezogen. Die Blutproben wurden mit RMPI-1640-Medium (Life Technologies, Belgien), ergänzt durch 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin auf das dreifache Volumen verdünnt, und 300-ml-Fraktionen wurden in Multidisk-Platten mit 24 Vertiefungen verteilt. Die Blutproben wurden in einer angefeuchteten Atmosphäre mit 6% CO₂ mit 100 ml Wirstofflösungsmittel (Endkonzentration 0,02 Dimethylsulfoxid in RPMI 1640) oder mit 100 ml einer entsprechenden Dosis der Testverbindung vorinkubiert (60 Minuten bei 37°C) und dann durch Zugabe von 10 0 ml Phytohämagglutinin HA17 (Murex, Großbritannien) in einer Endkonzentration von 2 mg/ml stimuliert. Nach 48 Stunden wurden die zellfreien Überstände abzentrifugiert und bis zum Test auf IL-5 bei –70°C aufbewahrt.
IL-5-Bestimmungen
Die IL-5-Bestimmungen wurden wie in Van Wauwe et al. (1996, Inflamm Res, 45, 357–363) auf Seite 358 mittels ELISA durchgeführt.
In Tabelle 3 sind die prozentualen Hemmungen der IL-5-Produktion (Spalte „% Inh.") bei einer Testdosis von 1 × 10^–6 M für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgeführt.
Tabelle 3
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff „aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon.
Beispiel D.1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von A. S. (100 g), Lactose (570 g) und Stärke (200 g) wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus Natriumdodecylsulfat (5 g) und Polyvinylpyrrolidon (10 g), in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden mikrokristalline Cellulose (100 g) und hydriertes Pflanzenöl (15 g) zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10 000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von Methylcellulose (10 g) in denaturiertem Ethanol (75 ml) wurde mit einer Lösung von Ethylcellulose (5 g) in CH₂Cl₂ (150 ml) versetzt. Anschliessend wurden CH₂Cl₂ (75 ml) und 1,2,3-Propantriol (2,5 ml) zugesetzt. Polyethylenglykol (10 g) wurden geschmolzen und in Dichlormethan (75 ml) gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden Magnesiumoctadecanoat (2,5 g), Polyvinylpyrrolidon (5 g) und konzentrierte Farbsuspension (30 ml) zugesetzt und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.2: 2%ige Creme zur topischen Anwendung
Eine gerührte Lösung von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (200 mg) in gereinigtem Wasser wird mit A. S. (20 mg) versetzt. Salzsäure wird bis zum vollständigen Inlösunggehen zugegeben, und dann wird mit Natriumhydroxid versetzt, bis ein pH-Wert von 6,0 erreicht ist. Unter Rühren werden Glycerin (50 mg) und Polysorbat 60 (35 mg) zugegeben, und die Mischung wird auf 70°C erhitzt. Die so erhaltene Mischung wird unter langsamem Rühren zu einer Mischung von Mineralöl (100 mg), Stearylalkohol (20 mg), Cetylalkohol (20 mg), Glycerinmonostearat (20 mg) und Sorbat 60 (15 mg) mit einer Temperatur von 70°C gegeben. Nach dem Abkühlen auf unter 25°C wird mit dem Rest des gereinigten Wassers q. s. auf 1 g aufgefüllt, und die Mischung wird bis zum Erreichen von Homogenität gemischt.

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei: p für eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht; q für eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; -A-B- für -(CH₂)_r-, -(CH₂)_t-O-, -(CH₂)_t-S(=O)_u- oder -(CH₂)_t-NR³- steht; r für 2, 3 oder 4 steht; t jeweils unabhängig für 1, 2 oder 3 steht; u für 0, 1 oder 2 steht; X¹ für O, S, NR³ oder eine direkte Bindung steht; die Reste R¹ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Mercapto, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Aryl, Cyano, Nitro, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ oder durch Het³, R⁶ oder NR⁷R⁸ substituiertes C_1-4-Alkyl stehen; die Reste R⁴ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Mercapto, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Aryl, Cyano, Nitro, Het³, R⁶, NR⁷R⁸ oder durch Het³, R⁶ oder NR⁷R⁸ substituiertes C_1-4-Alkyl stehen; R² für Aryl, Het¹, C_3-7-Cycloalkyl, Cyano, C_1-6-Alkyl, -C(=Q)-X²-R¹⁵ oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C_1-4 -alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Het¹, Het¹-Oxy, Het¹-Thio und -C(=Q)-X²-R¹⁵, substituiertes C_1-6-Alkyl steht; die Reste R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen; die Reste R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl oder durch Aryl, Halogen, Hydroxy oder Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl stehen; wobei, wenn X² für eine direkte Bindung steht, R¹⁵ auch für Halogen oder Het¹ stehen kann; wobei, wenn X² für NR⁵ steht, R¹⁵ auch für Hydroxy stehen kann; wobei, wenn X² für C(=O)-NH-NH oder NH-NH-C(=O) steht, R¹⁵ durch R¹¹ ersetzt sein kann; die Reste Q jeweils unabhängig voneinander für O, S oder NR³ stehen; die Reste X² jeweils unabhängig voneinander für O, S, NR⁵, C(=O)-NH-NH, NH-NH-C(=O) oder eine direkte Bindung stehen; R⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Aryl-C_1-6-alkyl steht; die Reste R⁶ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl, Mono- oder Di(benzyl)-aminosulfonyl, Polyhalogen-C_1-6-alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonyl, Piperazinylsulfonyl, Aminopiperidinylsulfonyl, Piperidinylaminosulfonyl, N-C_1-4-Alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl oder Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkylsulfonyl stehen; die Reste R⁷ und die Reste R⁸ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Dihydroxy-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Het³-Carbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Arylaminocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl, Het³-Aminocarbonyl, Het³-Aminothiocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Het³ und R⁶ ausgewählt sind; die Reste Y jeweils unabhängig voneinander für O, S, NR³ oder S(O)₂ stehen; R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Dihydroxy-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Phenylcarbonyl, Het³-Carbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, Het³-Aminocarbonyl, Het³- Aminothiocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Het³ und R⁶ ausgewählt sind; die Reste R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, C_1-4-Alkyloxy, Formyl, Trihalogen-C_1-4-alkylsulfonyloxy, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR⁷R⁸, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, Phthalimid-2-yl, Het³, Het⁴ und C(=O)Het³ ausgewählt sind; R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Dihydroxy-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C_1-4-alkyl , C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴ und R⁶ ausgewählt sind; die Reste R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aminocarbonylmethylen, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen, Mono- oder Di(C_3-7-cycloalkyl)aminocarbonylmethylen, Azetidin-1-ylcarbonylmethylen, Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethylen, Piperidin-1-ylcarbonylmethylen oder Homopiperidin-1-ylcarbonylmethylen stehen; Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander – ausgewählt aus Nitro, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxy, Formyl, Polyhalogen-C_1-4-alkyl, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-O-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, Phenyl, Het³, C(=O)Het³ und durch Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, Het³ oder NR⁹R¹⁰ substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert ist; Het¹ für einen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl, steht; wobei die Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het², R¹¹ und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Het² und R¹¹, substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können; Het² für einen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4- d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl, steht; wobei die Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, zwei oder drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus R¹¹ und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus R¹¹, substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können; Het³ für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl, steht; wobei die monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls, wo möglich, durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR¹²R¹³, C(=O)-O-R¹⁴, R⁶ und durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-O-R¹⁴, -Y-C_1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R¹⁴, R⁶ und NR¹²R¹³, substituiertes C_1-4-Alkyl, substituiert sein können; Het⁴ für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die 6-Azauracilgruppe in der para-Stellung des Phenylrings, bezogen auf den
-Substituenten, gebunden ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X¹ für eine direkte Bindung und R² für Het¹, Cyano, -C(=Q)-X²-R¹⁵ oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, -C(=Q)-X²-R¹⁵, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl) amino, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Het¹-Oxy und Het¹-Thio, substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei -A-B- für -(CH₂)_r- oder -(CH₂)_t-O- steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei p für 0, 1 oder 2 und q für 0 oder 1 steht.
Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei dem man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer nach einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung mischt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medizin.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von eosinophilbedingten entzündlichen Krankheiten.