DE69827295T2

DE69827295T2 - Kombination von einem den retinoinsäure metabolismus blockierenden arzneimittel und einem tocopherol

Info

Publication number: DE69827295T2
Application number: DE69827295T
Authority: DE
Inventors: Marie-Zoe Peter DE PORRE; Paul Jan BRUYNSEELS; Boudewijn Walter WOUTERS
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-12
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-12-13
Also published as: WO1999032098A3; DK1037629T3; WO1999032098A2; US6265425B1; SI1037629T1; PT1037629E; ATE280578T1; ES2232034T3; DE69827295D1; EP1037629A2; AU2413399A; JP2001526215A; EP1037629B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Tocopherol, insbesondere Vitamin E, zur Herstellung eines Medikaments zum Vermeiden, Lindern, Unterdrücken bzw. Überwinden der abträglichen Nebenwirkungen einer Behandlung mit RAMBA, d. h. einem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel, insbesondere einer 4-(Heteroarylmethyl)anilinverbindung, vor allem einer N-[4-(Heteroarylmethyl)phenyl]benzothiazolverbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Kombination von 4-(Heteroarylmethyl)anilinen mit Vitamin E und deren Verwendung als Medizin.
Den Retinsäuremetabolismus blockierende Mittel, die auch als Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents (RAMBAs) bezeichnet werden, lassen sich zur Steuerung der Wachstums- und Differenzierungsgeschwindigkeit normaler, präneoplastischer und neoplastischer Epithelzellen verwenden und steuern die Wachstums- und Differenzierungsgeschwindigkeit normaler, präneoplastischer und neoplastischer Epithel- wie auch Mesenchymalzellen ektodermalen, endodermalen oder mesodermalen Ursprungs, weshalb diese Verbindungen sich für die Behandlung von Karzinomen und Keratinisierungsstörungen eignen. Sie eignen sich insbesondere zur Behandlung von Karzinomen wie beispielsweise Prostatakrebs, Brustkrebs, Kopf- und Halskrebs, Gebärmutterhalskrebs, Hauttumoren, Lungenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magen-/Darmkrebs, Analkarzinomen, Peniskarzinom, Blasenkrebs, Nierenkrebs; oder Keratinisierungsstörungen wie beispielsweise Ichthyosis, Schuppenflechte, schwere Schuppenflechte, Rosacea, Akne, Sohlenwarzen, Hornschwielen, Schwarzwucherhaut (Acanthosis nigricans), flache Knötchenflechte (Lichen planus), Molluscum, Melasma, Hornhautepithelabschürfung, Landkartenzunge, Fox-Fordyce-Krankheit, cutane metastatische Melanome und Wulstnarben, Ichthyosis hystrix, Darier-Krankheit, Stachelflechte (Pityriasis rubra pilaris), Erythrodermia congenitalis ichthyosiformis, Palmoplantarkeratose, Melasma, Hyperpigmentierung und prämaligne Läsionen wie beispielsweise Morbus Bowden, PIN (prostate intraepithelial neoplasia, prostatische intraepitheliale Neoplasie), CIN (cervical intraepithilial neoplasia, zervikale intraepitheliale Neoplasie), Leukoplakie.
In EP-0,371,559 ist die Verwendung von (1H-Imidazol-1-yl)methyl-1H-benzimidazolen als RAMBAs offenbart, d. h. sie unterdrücken die Verstoffwechselung von Retinoiden. Von den dort erwähnten Verbindungen wurde 5-[3-Chlorphenyl]-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1H-benzimidazol klinisch getestet; diese Verbindung ist als Liazorol bekannt.
Bei Vitamin E (α-Tocopherol) handelt es sich um ein Phenol, das in pflanzlichen Materialien weit verbreitet ist. Es schein in Tieren mehrere Funktionen zu haben, wobei eine wichtige Funktion die eines Radikalfängers ist. Vitamin E weist die folgende Struktur auf:
Die systematische chemische Bezeichnung von Vitamin E lautet 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol. In der Literatur kann sich Vitamin E auf verschiedene alpha-Tocopherolderivate sowie deren Stereoisomere und Mischungen beziehen. Im Handel ist Vitamin E als verschiedene alpha-Tocopherolderivate sowie deren Stereoisomere und Mischungen erhältlich, und weiterhin beispielsweise als das Acetat oder das Succinat.
Andere interessante Tocopherole sind beta-Tocopherol, d. h. 3,4-Dihydro-2,7,8-trimethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol; gamma-Tocopherol, d. h. 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol; delta-Tocopherol, d. h. 3,4-Dihydro-2,8-dimethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol; epsilon-Tocopherol, 3,4-Dihydro-2,5,8-trimethyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2H-1-benzopyran-6-ol; zeta-1-Tocopherol, d. h. 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2H-1-benzopyran-6-ol; zeta-2-Tocopherol, d. h. 3,4-Dihydro-2,5,7-trimethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol; eta-Tocopherol, d. h. 3,4-Dihydro-2,7-dimethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6-ol.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignen sich auch Prodrugs eines Tocopherols und insbesondere Prodrugs von Vitamin E.
Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf ein Produkt, das nach der Verabreichung an den Patienten Tocopherol und insbesondere Vitamin E freisetzt. Der Ausdruck "Prodrug" kann sich auf eine andere Verbindung beziehen, in der zwischen dem Tocopherol und dem Rest der Verbindung eine kovalente Bindung vorhanden ist, wobei es sich bei der kovalenten Bindung um eine Bindung handelt, die nach der Verbareichung an den Patienten leicht gebrochen wird. Beispiele für solche Bindungen, die leicht gebrochen werden, sind Esterbindungen oder Amidbindungen. Der Ausdruck "Prodrug" kann sich auch auf Einschlußkomplexe oder andere Arten von Komplexen beziehen, die nach der Verabreichung an den Körper Tocopherol und insbesondere Vitamin E freisetzen.
Neben der Linderung von Symptomen seines Mangels in Tieren zeigt Vitamin E keine bemerkenswerten pharmakologischen Wirkungen und keine Toxizität. Die Literatur über Vitamin E ist durch eine Vielzahl wiedersprüchlicher Befunde und Behauptungen in Bezug auf die Wirkungen und Wirkungsmechanismen gekennzeichnet. Da es als ein Antioxidationsmittel wirkt, verhindert Vitamin E vermutlich die Oxidation essentieller Zellbestandteile wie Ubichinon (Coenzym Q) oder verhindet die Bildung toxischer Oxidationsprodukte wie die von Peroxidationsprodukten von ungesättigten Fettsäuren, die in seiner Abwesenheit nachgewiesen wurden. Diäten, die einen hohen Anteil an polyungesättigten Fettsäuren enthalten, erhöhen den Vitamin-E-Bedarf eines Tieres. Andere, chemisch nicht verwandte Substanzen wie synthetische Antioxidationsmittel, Selen, einige schwefelhaltige Aminosäuren und die Coenzym-Q-Gruppe sind jedoch dazu in der Lage, einige der Symptome von Vitamin-E-Mangel bei Tierarten zu verhindern bzw. umzukehren. Vitamin E verleiht Tieren weiterhin Schutz gegen verschiedene Arzneimittel, Metalle und Chemikalien, die zur Bildung freier Radikale führen können. Beim Menschen wurde ein solcher Schutz jedoch nicht beobachtet. Einige Symptome eines Vitamin-E-Mangels bei Tieren werden nicht durch andere Antioxidationsmittel gelindert, und man nimmt an, daß das Vitamin in diesen Fällen auf eine spezifischere Weise wirkt.
Es gibt einen offensichtlichen Zusammenhang zwischen Vitamin A und E. Die intestinale Resorption von Vitamin A wird durch Vitamin E verbessert, und die Konzentrationen an Vitamin A in der Leber und anderen Zellen sind erhöht; dies könnte mit seinem Schutz durch die antioxidativen Eigenschaften von Vitamin E in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus scheint Vitamin E gegen verschiedene Auswirkungen von Hypervitaminose A zu schützen. (Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Auflage, Seite 1587).
Vitamin E ist im Handel erhältlich, beispielsweise in Nahrungsmittelzusätzen, häufig in Form eines Cocktails mehrerer Vitamine und anderer Bestandteile.
Es ist bekannt, daß Liarozol, als prominentes Mitglied der Gruppe der den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel (RAMBAs), bestimmte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen oder Erschöpfung verursacht. Weiterhin zeigen Patienten, die Liarozol einnehmen, Symptome von mit der Haut bzw. Schleimhaut in Verbindung stehenden Toxizitäten wie beispielsweise eine trockene Haut, Haut, die sich pellt oder abschuppt, Pruritus, trockene Lippen, Cheilitis, ein trockener Mund. Mehrere der mit Hypervitaminose A oder der Einnahme exogener Retinoide verbundenen Toxizitäten, wie eine Wirkung auf den Lipidstoffwechsel, das Retinsäuresyndrom oder Sehstörungen, werden bei Liarozol jedoch nicht beobachtet.
Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die mit den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mitteln (RAMBAs) in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen durch die Verabreichung eines Tocopherols, insbesondere von Vitamin E oder einer Prodrug davon, gemildert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination eines Tocopherols, insbesondere von Vitamin E, oder einer Prodrug davon mit einem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel (RAMBA).
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination eines Tocopherols, insbesondere von Vitamin E, mit einem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel (RAMBA), insbesondere 4-(Heteroarylmethyl)anilinen der Formeln (I) und (II), deren N-Oxiden und den pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen davon, wobei die 4-(Heteroarylmethyl)aniline die Formeln
wobei:
R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder Aryl steht;
R² für Wasserstoff; C_1-12-Alkyl; C_3-7-Cycloalkyl; C_2-8-Alkenyl; Aryl; gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl substituiertes Pyrrolidinyl; oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus C_3-7-Cycloalkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- und Di-(C_1-4-alkyl)amino, Mono- und Di(aryl)amino, Aryl-C_1-4-alkylamino, (C_1-4-Alkyl)(aryl-C_1-4-alkyl)amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aryl, Aryloxy und Arylthio substituiertes C_1-12-Alkyl steht;
R³ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder durch Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
Het für einen ungesättigten Heterocyclus ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl steht; wobei die ungesättigten Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch Amino, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder Aryl substituiert sein können;
für einen ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl und Chinoxalinyl bestehenden Gruppe steht; wobei die ungesättigten mono- oder bicyc lischen Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiert sein können; oder
für einen Rest der Formel
steht, wobei:
die Reste X jeweils unabhängig voneinander für NR⁸, O, S, S(=O) oder S(=O)₂ stehen; wobei R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, Carboxyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl stehen;
-R⁶-R⁷- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-1); -N=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-2); -CR⁹=N-CR⁹=CR⁹- (b-3); -CR⁹=CR⁹-N=CR⁹- (b-4); -CR⁹=CR⁹-CR⁹=N- (b-5); -CR⁹=N-N=CR⁹- (b-6); -CR⁹=N-CR⁹=N- (b-7); -CR⁹=CR⁹-N=N- (b-8); -N=N-CR⁹=CR⁹- (b-9); -N=CR⁹-N=CR⁹- (b-10); -N=CR⁹-CR⁹=N- (b-11); -CR⁹=N-N=N- (b-12); -N=CR⁹-N=N- (b-13); -N=N-CR⁹=N- (b-14)oder -N=N-N=CR⁹- (b-15)steht;
wobei
die Reste R⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Formyl, Carboxyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl stehen; und
Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Formyl, Carboxyl und C_1-6-Alkylcarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl durch einen einzelnen zweiwertigen Rest der Formel C_1-12-Alkandiyl oder Polyhalogen-C_1-12-alkandiyl substituiert sein können; und
wobei:
X für O, S oder NR¹³ steht;
R¹¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder Aryl¹ steht;
R¹² für Wasserstoff; C_1-12-Alkyl; C_3-7-Cycloalkyl; C_2-8-Alkenyl; Aryl¹; Het²; oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus C_3-7-Cycloalkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(aryl¹-C_1-4-alkyl)- amino, Di(aryl¹-C_1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, (C_1-4-Alkyl)(aryl¹-C_1-4-alkyl)amino, Mono- und Di(aryl¹)amino, (C_1-4-Alkyl)(di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl)- amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aryl¹, Aryl¹-oxy und Aryl¹-thio ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-12-Akyl steht; oder
R¹¹ und R¹² zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -R¹¹-R¹²- bilden können, wobei -R¹¹-R¹²- für -(CH₂)_n- steht, wobei n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
R¹³ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl¹, Het² oder durch Aryl¹ oder Het² substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R¹⁴ für Wasserstoff; Hydroxy; Mercapto; C_1-6-Alkyloxy; C_1-6-Alkylthio; Aryl¹-oxy; Aryl¹-thio; Het²-oxy; Het²-thio; gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl¹-oxy, Aryl¹-thio, Het²-oxy, Het²-thio, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl¹-C_1-6-Alkyloxy, Aryl¹-C_1-6-alkylthio, Aryl¹, Het², substituiertes C_1-12-Alkyl; C_2-8-alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl¹, Het²; C_2-8-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl¹; C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl oder Aryl¹; C_5-7-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl oder Aryl¹; Aryl¹; Het²; oder -Alk-NR¹³R¹⁵ (i)oder -NR¹³R¹⁵ (ii),wobei
Alk für C_1-6-Alkandiyl steht; steht und
R¹⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl¹, Het², (Aryl¹- oder Het²-)C_1-6-alkyl, (Aryl¹- oder Het²-)carbonyl oder (Aryl¹- oder Het²-)C_1-6-alkyloxycarbonyl, steht;
Aryl¹ für Indanyl, Indenyl, Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthalenyl, Phenyl steht; wobei Indanyl, Indenyl, Naphthyl bzw. Phenyl durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Azido, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C_1-6-alkyloxy, Pyrindinyl-C_1-6-alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy, Formyl, Carboxyl und C_1-6-Alkylcarbonyl, substituiert sein können; oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl durch einen einzelnen zweiwertigen Rest der Formel C_1-12-Alkandiyl oder Polyhalogen-C_1-12-alkandiyl substituiert sein können;
Het¹ für einen ungesättigten Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl steht; wobei die ungesättigten Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch Amino, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder Aryl substituiert sein können; und
Het² für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,3,4-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thiolanyl, Thienyl, Dioxolanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Morpholinyl und Dioxanyl; wobei die monocyclischen Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Aryl, Arylcarbonyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl, substituiert sein können; oder einen bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Indolinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2H-1-Benzopyranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyranyl, Benzthiazolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, 1,4-Benzodioxinyl, 1,4-Benzoxathianyl, Benzodioxanyl und Benzodioxolanyl; wobei die bicyclischen Heterocyclen jeweils durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Aryl, Arylcarbonyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl, substituiert sein können, steht,
aufweisen.
Wie in den vorstehenden Definitionen und im folgenden verwendet steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_3-7-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C_2-8-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die eine Doppelbindung enthalten und 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 3-Heptenyl, 2-Octenyl und dergleichen; C_1-4- Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl soll C_1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen einschließen; C_1-12-Alkyl soll C_1-6-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, 2-Methylhexyl, 3-Ethyloctyl und dergleichen einschließen; C_1-12-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 1,1-Methandiyl, 1,2-Ettandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,2-Propandiyl, 2,3-Butandiyl, 1,7-Heptandiyl, 1,8-Octandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11-Undecandiyl, 1,12-Dodecandiyl, 1,1,4,4-Tetramethylbutan-1,4-diyl und dergleichen; Polyhalogen-C_1-6-alkyl ist definiert als polyhalogensubstituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere durch 1 bis 6 Halogenatome substituiertes C_1-6-Alkyl, ganz besonders Difluor- oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C_1-12-alkandiyl ist definiert als polyhalogensubstituiertes C_1-12-Alkandiyl, insbesondere durch 1 bis 12 Halogenatome substituiertes C_1-12-Alkandiyl; Triazolyl soll 1,2,4-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl einschließen; Tetrazolyl soll 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl einschließen.
Die durch Het, Het¹ und Het² wiedergegebenen Heteroarylgruppen können über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom bzw. -heteroatom an das restliche Molekül der Formel (I) bzw. (II) gebunden sein. Handelt es sich bei der Heteroarylgruppe beispielsweise um Imidazolyl, so kann dies 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und 5-Imidazolyl sein; handelt es sich um Triazolyl, so kann dies 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl und 1,3,4-Triazol-2-yl sein.
Zu den wie oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen sollen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Basen- und Säureadditionssalze zählen, die von den Verbindungen der Formeln (I) und (II) gebildet werden können. Die Säureadditionssalzform einer Verbindung der Formel (I) oder (II), die in ihrer freien Form als Base vorliegt, läßt sich erhalten, indem man diese freie Basenform mit einer entsprechenden Säure wie z. B. einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren oder einer organischen Säure wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen Säuren behandelt.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II), die acide Protonen enthalten, lassen sich durch Behandeln mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Basen-, d. h. Metall- oder Amin-, Salzformen überführen. Zu den entsprechenden Basensalzformen zählen beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandeln mit einer entsprechenden Base oder Säure in die Form der freien Säure bzw. Base überführen.
Der Ausdruck "Additionssalz" schließt, so wie er oben verwendet wird, auch die Solvate ein, die von den Verbindungen der Formeln (I) und (II) gebildet werden können, und diese Solvate sollen ebenfalls mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Beispiele für solche Solvate sind z. B. die Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² verschieden sind, und die Verbindungen der Formel (II), in denen R¹¹ und R¹² verschieden sind, weisen in ihrer Struktur wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, dessen absolute Konfiguration sich durch die Deskriptoren R und S wiedergeben läßt. Die Formeln (I) und (II) sollen alle Enantiomere und Diastereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Mischungen einschließen, insbesondere die Racemate und die enantiomerenreinen Formen (d. h. der Enantiomerenüberschuß ist gleich oder größer als 95%).
Falls die absolute stereochemische Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms/der asymmetrischen Kohlenstoffatome nicht experimentell ermittelt wurde, wird die zuerst isolierte stereoisomere Form als "A" und die zweite als "B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen. Die "A"- und "B"-Formen der Verbindungen der Formel (I), in denen zwei stereogene Kohlenstoffatome vorhanden sind, wurden in ihre reinen stereochemisch isomeren Formen getrennt und als "A1" und „A2" und "B1" und "B2" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen.
Einige der Verbindungen der Formeln (I) und (II) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Solche Formen sollen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Insbesondere Verbindungen der Formel (I), in denen R³ für Wasserstoff steht, und Verbindungen der Formel (II), in denen R¹³ für Wasserstoff steht, können in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (II), in welcher Het bzw. Het¹ für gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl oder Triazolyl, insbesondere gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Aryl substituiertes 1-Imidazolyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiertes 2-Imidazolyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiertes 5-Imidazolyl; 1,3,4-Triazol-1-yl oder 1,2,4-Triazol-1-yl, steht.
Von speziellem Interesse sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen
für einen Rest der Formel (b) steht, insbesondere die, in denen
X für O oder S steht; und
-R⁶-R⁷- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) steht;
d. h. N-[4-(Heteroarylmethyl)phenyl]benzothiazolamine bzw. N-[4-(Heteroarylmethyl)phenyl]benzoxazolamine.
Andere Verbindungen von speziellem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für C_1-12-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl oder durch Mono- oder Di(C_1-4- alkyl)amino, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxy substituiertes C_1-12-Alkyl steht.
Besondere Verbindungen sind die Verbindungen von speziellem Interesse, in denen Het für gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Aryl substituiertes 1-Imidazolyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiertes 2-Imidazolyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiertes 5-Imidazolyl; 1,3,4-Triazol-1-yl oder 1,2,4-Triazol-1-yl, steht, R² für C_1-12-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl oder durch Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino substituiertes C_1-12-Alkyl steht und
für einen Rest der Formel
steht, wobei X für O oder S steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff und R² für C_3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Di(C_1-6-alkyl)amino substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen
N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-imidazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzoxazolamin;
N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[2-Dimethylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[2-Dimethylamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-imidazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzoxazolamin;
N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-imidazol-1-yl)butyl]phenyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin;
N-[4-[2-Dimethylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[2-Dimethylamino)-2-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[Cyclohexyl(1H-imidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-benzothiazolamin;
N-[4-[Cyclohexyl(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; deren N-Oxide und die stereochemisch isomeren Formen und die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze davon, insbesondere (B1)-N-[4-[2-(Dimethylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin und (B)-N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzothiazolamin.
Die Darstellung der Verbindungen der Formel (I) ist in WO 97/49704 beschrieben. Die Darstellung der Verbindungen der Formel (II) ist in der EP-Anmeldung 97203886.3 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (I-1), in welchem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, Hydroxy oder eine Alkylsulfonyloxygruppe steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (I-2) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt. Bei dem funktionellen Imidazolderivat kann es sich beispielsweise um 1,1'-Carbonyldiimidazol handeln.
Diese Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat durchgeführt werden. Steht W¹ für eine Hydroxylgruppe, so kann es zweckmäßig sein, die obige Reaktion in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester oder einem funktionellen Derivat einer dieser Reagenzien durchzuführen.
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (I) durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (I-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (I-4), in welchem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise eine Phenoxygruppe steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid darstellen.
Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel (II) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II-1), in welchem W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, Hydroxy oder eine Alkylsulfonyloxygruppe steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II-2) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt. Bei dem funktionellen Imidazolderivat kann es sich beispielsweise um 1,1'-Carbonyldiimidazol handeln.
Diese Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat durchgeführt werden. Steht W¹ für eine Hydroxylgruppe, so kann es zweckmäßig sein, die obige Reaktion in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester oder einem funktionellen Derivat einer dieser Reagentien oder in Gegenwart von 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid durchzuführen.
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (II) durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II-4), in welchem W² für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Hydroxy, eine Phenoxygruppe oder ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, N,N-Dimethylacetamid, 2-Propanon, Benzol oder dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat, darstellen.
Es lassen sich auch funktionelle Derivate der Zwischenprodukte der Formel (II-4) wie beispielsweise ein Anhydrid, z. B. Glutarsäureanhydrid, Dihydro-2H- pyran-2,6-(3H)-dion, Essigsäureanhydrid; ein Cyanat; ein Thiocyanat, ein Isocyanat oder ein Isothiocyanat, verwenden. In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsmedium mit einer Säure zu versetzen, so kann man beispielsweise Essigsäure zusammen mit einem Cyanat verwenden.
Wie oben erwähnt betrifft die Erfindung eine Therapie, die ein den Retinsäuremetabolismus blockierendes Mittel, insbesondere eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) und speziell N-[4-(Heteroarylmethyl)phenyl]benzothiazolamine, in Kombination mit einem Tocopherol, insbesondere Vitamin E oder eine Prodrug davon, beinhaltet. Bei beiden Arten der Therapie können die Wirkstoffe jeweils unabhängig voneinander oral, rektal, topisch, perkutan oder durch parenterale Injektion verabreicht werden, je nach dem zu behandelnden Leiden und dem Dafürhalten des die Behandlung mit den in Rede stehenden Arzneimitteln verschreibenden Arztes.
Vorzugsweise verabreicht man die Arzneimittel jeweils unabhängig voneinander oral.
Das den Retinsäuremetabolismus blockierende Mittel (RAMBA), insbesondere die Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II), und ganz besonders ein N-[4-(Heteroarylmethyl)phenyl]benzothiazolamin, und ein Tocopherol, insbesondere Vitamin E, oder eine Prodrug davon können getrennt (d. h. gleichzeitig, parallel oder nacheinander) verabreicht werden, oder die verschiedenen Arzneimittel können in einer Dosierungsform kombiniert werden.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Produkt, das (a) eine eine wirksame Menge eines Tocopherols, insbesondere von Vitamin E, oder einer Prodrug davon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und (b) eine eine wirksame Menge eines den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels (RAMBA), insbesondere eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), ein N-Oxid, ein Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Kombinationsprodukt für die gleichzeitige, parallele oder nacheinanderfolgende Anwendung bei pathologischen Zuständen, insbesondere bei der Krebs- oder Psoriasistherapie, enthält.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung eines Produkts, das (a) ein den Retinsäuremetabolismus blockierendes Mittel und (b) ein Tocopherol oder eine Prodrug davon als Kombinationsprodukt für die gleichzeitige, parallele oder nacheinanderfolgende Anwendung enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft die topische Anwendung eines Tocopherols, insbesondere von Vitamin E, oder einer Prodrug davon bei oraler Einnahme des den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels (RAMBA).
Das Produkt enthält vorzugsweise (a) eine eine wirksame Menge eines Tocopherols, insbesondere von Vitamin E, oder einer Prodrug davon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und (b) eine eine wirksame Menge eines den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels (RAMBA), insbesondere eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. Solche Produkte können beispielsweise ein Kit umfassen, das ein Behältnis mit einer geeigneten Vitamin-E-haltigen Zusammensetzung und ein anderes Behältnis mit einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), einem N-Oxid, einem Additionssalz oder einer stereochemisch isomeren Form davon enthält. Solch ein Produkt könnte den Vorteil bieten, daß es dem Arzt auf Grundlage der Diagnose möglich ist, die entsprechenden Mengen der einzelnen Komponenten sowie die Reihenfolge und die Zeitpunkte deren Verabreichung auszuwählen.
Gleich ob das den Retinsäuremetabolismus blockierende Mittel und das Tocopherol, insbesondere Vitamin E, oder eine Prodrug davon getrennt oder zusammen verabreicht werden - die Arzneimittel werden vorzugsweise als spezifische Zusammensetzungen davon formuliert. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich bei der systemischen oder topischen Verabreichung von Arzneimitteln zur Anwendung gelangen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der Wirkstoffe in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform beispielsweise kann man alle üblichen pharmazeutischen Medien verwenden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen flüssigen Zubereitungen, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei parenteralen Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen es sich bei dem Träger um Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung handelt. Weiterhin lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Pulver und dergleichen. Die Anwendung der Zusammensetzungen kann als Aerosol erfolgen, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid oder einem Freon oder ohne Treibmittel, wie bei Pumpsprays, Tropfen, Lotionen, oder als Halbfeststoff, wie eine verdickte Zusammensetzung, die sich mit einem Tupfer auftragen läßt.
Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder der Stabilität der Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es vorteilhaft sein, α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder Derivate davon, insbesondere hydroxyalkylsubstituierte Cyclodextrine, z. B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, einzusetzen. Aufgrund ihrer im Vergleich zu der entsprechenden Basen- bzw. Säureform besseren Wasserlöslichkeit sind Säure- bzw. Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) natürlich für die Herstellung wäßriger Zusammensetzungen besser geeignet. Weiterhin können Kosolventien wie Alkohole die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern.
Bei der systemischen Verabreichung ist es zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind hier physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennte Vielfache.
Die Dosis sowohl des den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels, insbesondere der Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), und des Tocopherols, insbesondere von Vitamin E, oder einer Prodrug davon und die erforderliche Verabreichungshäufigkeit hängt im allgemeinen nicht nur von der Identität der Verbindung der Formel (I) bzw. der Formel (II) und der Art von Tocopherol bzw. der Art der Prodrug davon ab, sondern auch vom physiologischen Zustand des Patienten. Die verabreichte Dosis wird im allgemeinen vom Arzt unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichts, der voraussichtlichen Reaktion und der Anamnese des Patienten festgelegt.
Im allgemeinen geht man davon aus, daß eine effektive Tagesdosis eines den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels, insbesondere einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), eines N-Oxids, eines Additionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon, sich auf 0,001 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht belaufen würde.
Mengen an Vitamin E werden oft als I. E. (Internationale Einheiten) ausgedrückt. Für die häufig verwendeten Derivate von Vitamin E ist die Umrechnung wie folgt:
1 mg dl-alpha-Tocopherolacetat entspricht 1 I. E.
1 mg dl-alpha-Tocopherol entspricht 1,1 I. E.
1 mg d-alpha-Tocopherolacetat entspricht 1,36 I. E.
1 mg d-alpha-Tocopherol entspricht 1,49 I. E.
Die effektive Tagesdosis an Vitamin E gemäß der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von etwa 200 I. E. bis 2400 I. E. Ein interessanter Bereich für die effektive Tagesdosis an Vitamin E reicht von etwa 400 I. E. bis etwa 1800 I. E. Ein bevorzugter Bereich für die effektive Tagesdosis an Vitamin E reicht von etwa 600 I. E. bis etwa 1600 I. E. Die am meisten bevorzugte Tagesdosis an Vitamin E beträgt 800 I. E. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als mehrere Teildosen in entsprechenden Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen.
Experimenteller Teil
Der Ausdruck "Wirkstoff" (A. I.), wie er in den Beispielen auf Formulierungen bezogen verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II), ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Beispiel 1: KAPSELN
20 g Wirkstoff., 0,2 g Vitamin E, 2,6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln abgefüllt, die dann jeweils 20 mg Wirkstoff und 0,2 mg Vitamin E enthielten.
Beispiel 2: INJEKTIONSLÖSUNG
0,5 mg Wirkstoff 1 und 0,05 mg Vitamin E, 50 mg wasserfreie Glucose und 0,332 ml konzentrierte Salzsäure wurden mit 0,8 ml Wasser für Injektionszwecke gemischt. Es wurde bis zu einem pH-Wert von 3,2 ± 0,1 mit Natriumhydroxid versetzt und mit Wasser auf 1 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behältnisse abgefüllt.

Claims

Verwendung eines Tocopherols oder einer Prodrug davon zur Herstellung eines Medikaments zum Vermeiden, Lindern, Unterdrücken bzw. Überwinden der abträglichen Nebenwirkungen der Behandlung von Psoriasis mit einem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel.
Verwendung eines Tocopherols oder einer Prodrug davon zur Herstellung eines Medikaments zum Vermeiden, Lindern, Unterdrücken bzw. Überwinden der abträglichen Nebenwirkungen einer Therapie mit einem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel, wobei es sich bei dem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel um eine Verbindung der Formel (I)
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt, wobei: R¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder Aryl steht; R² für Wasserstoff; C_1-12-Alkyl; C_3-7-Cycloalkyl; C_2-8-Alkenyl; Aryl; gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl substituiertes Pyrrolidinyl; oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus C_3-7-Cycloalkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- und Di-(C_1-4-alkyl)amino, Mono- und Di(aryl)amino, Aryl-C_1-4-alkylamino, (C_1-4-Alkyl)(aryl-C_1-4-alkyl)amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aryl, Aryloxy und Arylthio substituiertes C_1-12-Alkyl steht; R³ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder durch Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; Het für einen ungesättigten Heterocyclus ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl steht; wobei die ungesättigten Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch Amino, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder Aryl substituiert sein können;
für einen ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl und Chinoxalinyl bestehenden Gruppe steht; wobei die ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiert sein können; oder
für einen Rest der Formel
steht, wobei: die Reste X jeweils unabhängig voneinander für NR⁸, O, S, S(=O) oder S(=O)₂ stehen; wobei R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, Carboxyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl stehen; -R⁶-R⁷- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-1); -N=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-2); -CR⁹=N-CR⁹=CR⁹- (b-3); -CR⁹=CR⁹-N=CR⁹- (b-4); -CR⁹=CR⁹-CR⁹=N- (b-5); -CR⁹=N-N=CR⁹- (b-6); -CR⁹=N-CR⁹=N- (b-7); -CR⁹=CR⁹-N=N- (b-8); -N=N-CR⁹=CR⁹- (b-9); -N=CR⁹-N=CR⁹- (b-10); -N=CR⁹-CR⁹=N- (b-11); -CR⁹=N-N=N- (b-12); -N=CR⁹-N=N- (b-13); -N=N-CR⁹=N- (b-14)oder -N=N-N=CR⁹- (b-15)steht; wobei die Reste R⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Formyl, Carboxyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl stehen; und Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Formyl, Carboxyl und C_1-6-Alkylcarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl durch einen einzelnen zweiwertigen Rest der Formel C_1-12-Alkandiyl oder Halogen-C_1-12-alkandiyl substituiert sein können.
Verwendung eines Tocopherols oder einer Prodrug davon zur Herstellung eines Medikaments zum Vermeiden, Lindern, Unterdrücken bzw. Überwindung der abträglichen Nebenwirkungen einer Therapie mit einem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel, wobei es sich bei dem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel um eine Verbindung der Formel (II)
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt, wobei: X für O, S oder NR¹³ steht; R¹¹ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder Aryl¹ steht; R¹² für Wasserstoff; C_1-12-Alkyl; C_3-7-Cycloalkyl; C_2-8-Alkenyl; Aryl¹; Het²; oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus C_3-8-Cycloalkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(aryl¹-C_1-4-alkyl)- amino, Di(aryl¹-C_1-4-alkyl)aminocarbonyloxy, (C_1-4-Alkyl)(aryl¹-C_1-4-alkyl)amino, Mono- und Di(aryl¹)- amino, (C_1-4-Alkyl)(di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl)- amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aryl¹, Aryl¹-oxy und Aryl¹-thio ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-12-Akyl steht; oder R¹¹ und R¹² zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -R¹¹-R¹²- bilden können, wobei -R¹¹-R¹²- für -(CH₂)_n- steht, wobei n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht; R¹³ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl¹, Het² oder durch Aryl¹ oder Het² substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R¹⁴ für Wasserstoff; Hydroxy; Mercapto; C_1-6-Alkyloxy; C_1-6-Alkylthio; Aryl¹-oxy; Aryl¹-thio; Het²-oxy; Het²-thio; gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl¹-oxy, Aryl¹-thio, Het²-oxy, Het²-thio, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl¹-C_1-6-Alkyloxy, Aryl¹-C_1-6-alkylthio, Aryl¹, Het², substituiertes C_1-12-Alkyl; C_2-8-alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl¹, Het²; C_2-8-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl¹; C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl oder Aryl¹; C_5-7-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl oder Aryl¹; Aryl¹; Het²; oder -Alk-NR¹³R¹⁵ (i)oder -NR¹³R¹⁵ (ii),wobei Alk für C_1-6-Alkandiyl steht; steht und R¹⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl¹, Het², (Aryl¹- oder Het²-)C_1-6-alkyl, (Aryl¹- oder Het²-)carbonyl oder (Aryl¹- oder Het²-)C_1-6-alkyloxycarbonyl, steht; Aryl¹ für Indanyl, Indenyl, Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthalenyl, Phenyl steht; wobei Indanyl, Indenyl, Naphthyl bzw. Phenyl durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Azido, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C_1-6-alkyloxy, Pyrindinyl-C_1-6-alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy, Formyl, Carboxyl und C_1-6-Alkylcarbonyl, substituiert sein können; oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome am Phenyl durch einen einzelnen zweiwertigen Rest der Formel C_1-12-Alkandiyl oder Polyhalogen-C_1-12-alkandiyl substituiert sein können; Het¹ für einen ungesättigten Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl steht; wobei die ungesättigten Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch Amino, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio oder Aryl substituiert sein können; und Het² für einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,3,4-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thiolanyl, Thienyl, Dioxolanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolidinyl, Oxazolindyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Morpholinyl und Dioxanyl; wobei die monocyclischen Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Aryl, Arylcarbonyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl, substituiert sein können; oder einen bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Indolinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2H-1-Benzopyranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyranyl, Benzthiazolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, 1,4-Benzodioxinyl, 1,4-Benzoxathianyl, Benzodioxanyl und Benzodioxolanyl; wobei die bicyclischen Heterocyclen jeweils durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Aryl, Arylcarbonyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl, substituiert sein können, steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel um N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-imidazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzoxazolamin; N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[2-Dimethylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[2-Dimethylamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[2-Ethyl-1-(1H-imidazol-1-yl)butyl]phenyl]-2-benzoxazolamin; N-[4-[2-Ethyl)-1-(1H-imidazol-1-yl)butyl]phenyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin; N-[4-[2-Dimethylamino)-1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[2-Dimethylamino)-2-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[Cyclohexyl(1H-imidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; N-[4-[Cyclohexyl(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-benzothiazolamin; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
Verwendung nach Ansprüchen 2, 3 und 4, wobei es sich bei der Therapie um die Behandlung von Psoriasis handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei es sich bei der Therapie um die Behandlung von Krebs handelt.
Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 6, wobei es sich bei dem Tocopherol um Vitamin E handelt.
Verwendung eines Tocopherols und eines den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels, wobei es sich bei dem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel um eine Verbindung der Formel (I) oder (II) handelt.
Kombination nach Anspruch 8 zur Verwendung als Medizin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoffe, (a) eine wirksame Menge eines Tocopherols oder einer Prodrug davon und (b) eine wirksame Menge eines den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittels, wobei es sich bei dem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel um eine Verbindung der Formel (I) oder (II) handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, enthaltend Vitamin E und ein N-[4-(Heteroarylmethyl) phenyl]benzothiazolamin, ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge der Wirkstoffe innig mit dem Träger vermischt.
Produkt, enthaltend (a) ein den Retinsäuremetabolismus blockierendes Mittel, wobei es sich bei dem den Retinsäuremetabolismus blockierenden Mittel um eine Verbindung der Formel (I) oder (II) handelt, und (b) ein Tocopherol oder eine Prodrug davon, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung in der Krebstherapie.
Verwendung eines Produkts, enthaltend (a) ein den Retinsäuremetabolismus blockierendes Mittel und (b) ein Tocopherol oder eine Prodrug davon, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.