JP2001526215A - Ｒａｍｂａおよびトコフェロールの組み合わせ剤 - Google Patents
Ｒａｍｂａおよびトコフェロールの組み合わせ剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、レチノイン酸代謝阻止剤での治療の有害な副作用を回避、緩和、抑制もしくは克服するための医薬の製造のためのトコフェロールの使用に関する。本発明はまた、ビタミンＥとの４−（ヘテロアリールメチル）アニリンの組み合わせ剤および医薬としてのその使用にも関する。
Description
【０００１】 本発明は、ＲＡＭＢＡすなわちレチノイン酸代謝阻止剤（Ｒｅｔｉｎｏｉｃ
Ａｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）、より具体
的には４−（ヘテロアリールメチル）アニリン化合物、とりわけＮ−［４−（ヘ
テロアリールメチル）フェニル］ベンゾチアゾルアミン化合物での治療の有害な
副作用を回避、緩和、抑制もしくは克服するための医薬の製造のためのトコフェ
ロール、より具体的にはビタミンＥの使用に関する。本発明はまた、ビタミンＥ
との４−（ヘテロアリールメチル）アニリンの組み合わせ剤および医薬としての
その使用にも関する。
Ａｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）、より具体
的には４−（ヘテロアリールメチル）アニリン化合物、とりわけＮ−［４−（ヘ
テロアリールメチル）フェニル］ベンゾチアゾルアミン化合物での治療の有害な
副作用を回避、緩和、抑制もしくは克服するための医薬の製造のためのトコフェ
ロール、より具体的にはビタミンＥの使用に関する。本発明はまた、ビタミンＥ
との４−（ヘテロアリールメチル）アニリンの組み合わせ剤および医薬としての
その使用にも関する。
【０００２】 レチノイン酸代謝阻止剤（ＲＭＡＢＡ）ともまた示されるレチノイドの代謝を
抑制する化合物は、正常な、前新生物のおよび新生物形成の上皮細胞の成長およ
び分化の速度を制御し、それらが上皮であるにしろもしくは間葉であるにしろ；
それらが外胚葉であるにしろ内胚葉であるにしろもしくは中胚葉起源であるにし
ろ正常な、前新生物のおよび新生物形成の細胞の成長および分化の速度を制御す
るのに使用できるので、これらの化合物を癌腫および角質化障害の治療において
有用にする。それらは、例えば前立腺癌、乳癌、頭部および頚部の癌、子宮頸癌
、皮膚腫瘍、肺癌、食道癌、消化器癌、肛門癌、陰茎癌、膀胱癌、腎癌のような
癌腫；もしくは例えば魚鱗癬、乾癬および重症の乾癬、酒さ、アクネ、足底いぼ
、胼胝、黒色表皮腫、扁平苔癬、軟肬、黒皮症、角膜上皮剥脱、地図舌、フォッ
クス−フォーダイス病、皮膚の転移性黒色腫およびケロイド、表皮剥離性角質増
殖症、ダリエ病、毛孔性紅色粃糠疹、先天性魚鱗癬状紅皮症、掌および足底の角
質増殖症、黒皮症、色素過剰症、ならびに例えばボウデン病(Morbus Bowden)、 ｐｉｎ（前立腺上皮内新形成（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉ
ａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ））、ｃｉｎ（子宮頸部上皮内新形成（ｃｅｒｖｉｃ
ａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ））、白斑症のよ
うな前悪性病変のような角質化障害の治療でとりわけ有用である。
抑制する化合物は、正常な、前新生物のおよび新生物形成の上皮細胞の成長およ
び分化の速度を制御し、それらが上皮であるにしろもしくは間葉であるにしろ；
それらが外胚葉であるにしろ内胚葉であるにしろもしくは中胚葉起源であるにし
ろ正常な、前新生物のおよび新生物形成の細胞の成長および分化の速度を制御す
るのに使用できるので、これらの化合物を癌腫および角質化障害の治療において
有用にする。それらは、例えば前立腺癌、乳癌、頭部および頚部の癌、子宮頸癌
、皮膚腫瘍、肺癌、食道癌、消化器癌、肛門癌、陰茎癌、膀胱癌、腎癌のような
癌腫；もしくは例えば魚鱗癬、乾癬および重症の乾癬、酒さ、アクネ、足底いぼ
、胼胝、黒色表皮腫、扁平苔癬、軟肬、黒皮症、角膜上皮剥脱、地図舌、フォッ
クス−フォーダイス病、皮膚の転移性黒色腫およびケロイド、表皮剥離性角質増
殖症、ダリエ病、毛孔性紅色粃糠疹、先天性魚鱗癬状紅皮症、掌および足底の角
質増殖症、黒皮症、色素過剰症、ならびに例えばボウデン病(Morbus Bowden)、 ｐｉｎ（前立腺上皮内新形成（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉ
ａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ））、ｃｉｎ（子宮頸部上皮内新形成（ｃｅｒｖｉｃ
ａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ））、白斑症のよ
うな前悪性病変のような角質化障害の治療でとりわけ有用である。
【０００３】 ＥＰ−０，３７１，５５９は、ＲＡＭＢＡとしての（１Ｈ−イミダゾル−１−
イル）メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用を開示する、すなわち、それら
はレチノイドの代謝を抑制する。その中に挙げられる化合物のなかで、５−［３
−クロロフェニル］−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールが臨床的に試験されており、そしてリアロゾールとして既知である。
イル）メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用を開示する、すなわち、それら
はレチノイドの代謝を抑制する。その中に挙げられる化合物のなかで、５−［３
−クロロフェニル］−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールが臨床的に試験されており、そしてリアロゾールとして既知である。
【０００４】 ビタミンＥすなわちα−トコフェロールは植物材料中に広く行き渡ったフェノ
ールである。それは動物でいくつかの機能を有するようであるが、しかし重要な
一機能はラジカル捕捉剤としてであると思われる。ビタミンＥは以下の構造：
ールである。それは動物でいくつかの機能を有するようであるが、しかし重要な
一機能はラジカル捕捉剤としてであると思われる。ビタミンＥは以下の構造：
【０００５】
【化６】
【０００６】 を有する。
【０００７】 ビタミンＥの化学系統名は３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−オールである。文献では、ビタミンＥは、多様なα−トコフェロール誘導体、
それらの立体異性体および混合物を指しうる。ビタミンＥは、多様なα−トコフ
ェロール誘導体、それらの立体異性体および混合物、ならびにまた例えば酢酸塩
もしくはコハク酸塩としても商業的に入手可能である。
−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−オールである。文献では、ビタミンＥは、多様なα−トコフェロール誘導体、
それらの立体異性体および混合物を指しうる。ビタミンＥは、多様なα−トコフ
ェロール誘導体、それらの立体異性体および混合物、ならびにまた例えば酢酸塩
もしくはコハク酸塩としても商業的に入手可能である。
【０００８】 他の興味深いトコフェロールは、β−トコフェロールすなわち３，４−ジヒド
ロ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；γ−トコフェロールすなわち３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；δ−トコフェロールすなわち
３，４−ジヒドロ−２，８―ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデ
シル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；ε−トコフェロールすなわち３
，４−ジヒドロ−２，５，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−
３，７，１１−トリデカトリエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；
ζ−１−トコフェロールすなわち３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；ζ−２−トコフェロールすなわち３，
４−ジヒドロ−２，５，７−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；η−トコフェロールすなわち
３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデ
シル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールである。
ロ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；γ−トコフェロールすなわち３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；δ−トコフェロールすなわち
３，４−ジヒドロ−２，８―ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデ
シル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；ε−トコフェロールすなわち３
，４−ジヒドロ−２，５，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−
３，７，１１−トリデカトリエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；
ζ−１−トコフェロールすなわち３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２−（４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；ζ−２−トコフェロールすなわち３，
４−ジヒドロ−２，５，７−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール；η−トコフェロールすなわち
３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデ
シル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールである。
【０００９】 事実上トコフェロールのおよびとりわけビタミンＥのプロドラッグもまた本発
明の目的に役立つ。
明の目的に役立つ。
【００１０】 「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されればトコフェロールもしくは
とりわけビタミンＥを放出する生成物を指す。「プロドラッグ」という用語は、
別の化合物を意味することができ、そこでは、トコフェロールと該化合物の残り
との間に１個の共有結合が存在し、前記共有結合が患者に投与されれば容易に破
壊される結合であるものを指しうる。容易に破壊されるこうした結合の例はエス
テル結合もしくはアミド結合である。「プロドラッグ」という用語はまた、それ
が身体に投与されればトコフェロール、とりわけビタミンＥを放出する包接複合
体(inclusion complex)もしくは他の型の複合体も指しうる。
とりわけビタミンＥを放出する生成物を指す。「プロドラッグ」という用語は、
別の化合物を意味することができ、そこでは、トコフェロールと該化合物の残り
との間に１個の共有結合が存在し、前記共有結合が患者に投与されれば容易に破
壊される結合であるものを指しうる。容易に破壊されるこうした結合の例はエス
テル結合もしくはアミド結合である。「プロドラッグ」という用語はまた、それ
が身体に投与されればトコフェロール、とりわけビタミンＥを放出する包接複合
体(inclusion complex)もしくは他の型の複合体も指しうる。
【００１１】 動物でのその欠乏症の症状を軽減することを別にして、ビタミンＥは、注目に
値する薬理学的効果もしくは毒性を表わさない。作用および作用の機構について
の多数の矛盾した知見および主張がビタミンＥに関する文献を特徴づける。抗酸
化剤としての作用において、ビタミンＥは、おそらく、ユビキノン（補酵素Ｑ）
のような不可欠の細胞の構成要素の酸化を予防するか、もしくはその非存在下で
検出された不飽和脂肪酸からの過酸化生成物のような毒性の酸化生成物の形成を
予防する。多不飽和脂肪酸が多い食餌はビタミンＥに対する動物の要求を増大さ
せる。しかしながら、合成抗酸化剤のような他の化学的に関係のない物質、セレ
ン、いくつかのイオウ含有アミノ酸および補酵素Ｑ群は、動物種でのビタミンＥ
欠乏症の症状のいくつかを予防もしくは逆転することが可能である。動物におい
て、ビタミンＥはまた、フリーラジカル形成を開始し得る多様な薬物、金属およ
び化学物質に対する保護も与える。しかしながら、こうした保護はヒトで観察さ
れていない。動物でのビタミンＥ欠乏症のいくつかの症状は他の抗酸化剤により
軽減されず、そして、このビタミンがより特異的な様式で作用していることがこ
れらの場合に推定される。
値する薬理学的効果もしくは毒性を表わさない。作用および作用の機構について
の多数の矛盾した知見および主張がビタミンＥに関する文献を特徴づける。抗酸
化剤としての作用において、ビタミンＥは、おそらく、ユビキノン（補酵素Ｑ）
のような不可欠の細胞の構成要素の酸化を予防するか、もしくはその非存在下で
検出された不飽和脂肪酸からの過酸化生成物のような毒性の酸化生成物の形成を
予防する。多不飽和脂肪酸が多い食餌はビタミンＥに対する動物の要求を増大さ
せる。しかしながら、合成抗酸化剤のような他の化学的に関係のない物質、セレ
ン、いくつかのイオウ含有アミノ酸および補酵素Ｑ群は、動物種でのビタミンＥ
欠乏症の症状のいくつかを予防もしくは逆転することが可能である。動物におい
て、ビタミンＥはまた、フリーラジカル形成を開始し得る多様な薬物、金属およ
び化学物質に対する保護も与える。しかしながら、こうした保護はヒトで観察さ
れていない。動物でのビタミンＥ欠乏症のいくつかの症状は他の抗酸化剤により
軽減されず、そして、このビタミンがより特異的な様式で作用していることがこ
れらの場合に推定される。
【００１２】 ビタミンＡとＥとの間の明白な関係が存在する。ビタミンＡの腸管吸収がビタ
ミンＥにより高められ、また、ビタミンＡの肝および他の細胞の濃度が上昇され
；これはビタミンＥの抗酸化剤特性によるその保護と関係があるかもしれない。
加えて、ビタミンＥはビタミンＡ過剰症の多様な影響に対して保護すると思われ
る（グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎｎ）とジルマン（Ｇｉｌｍａｎ）、Ｔｈｅ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
、第７版、１５８７ページ）。
ミンＥにより高められ、また、ビタミンＡの肝および他の細胞の濃度が上昇され
；これはビタミンＥの抗酸化剤特性によるその保護と関係があるかもしれない。
加えて、ビタミンＥはビタミンＡ過剰症の多様な影響に対して保護すると思われ
る（グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎｎ）とジルマン（Ｇｉｌｍａｎ）、Ｔｈｅ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
、第７版、１５８７ページ）。
【００１３】 ビタミンＥは、例えば、しばしばいくつかのビタミンおよび他の成分のカクテ
ルの形態の栄養補助食品で商業的に入手可能である。
ルの形態の栄養補助食品で商業的に入手可能である。
【００１４】 リアロゾールが、レチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）の顕著な一構成員と
して、悪心、嘔吐もしくは疲労のようないくつかの特定の副作用を有することが
既知である。さらに、リアロゾールを服用する患者は、例えば乾性皮膚、剥離す
る皮膚、落屑する皮膚、掻痒症、乾性唇、口唇炎、口内乾燥症のような皮膚もし
くは粘膜に結びつけられる毒性の症状を示す。しかしながら、リアロゾールは、
脂質代謝に対する影響、レチノイン酸症候群もしくは視力障害のような、ビタミ
ンＡ過剰症もしくは外因性レチノイドの投与でみられるいくつかの毒性を示さな
い。
して、悪心、嘔吐もしくは疲労のようないくつかの特定の副作用を有することが
既知である。さらに、リアロゾールを服用する患者は、例えば乾性皮膚、剥離す
る皮膚、落屑する皮膚、掻痒症、乾性唇、口唇炎、口内乾燥症のような皮膚もし
くは粘膜に結びつけられる毒性の症状を示す。しかしながら、リアロゾールは、
脂質代謝に対する影響、レチノイン酸症候群もしくは視力障害のような、ビタミ
ンＡ過剰症もしくは外因性レチノイドの投与でみられるいくつかの毒性を示さな
い。
【００１５】 予期しないことに、トコフェロール、とりわけビタミンＥもしくはそのプロド
ラッグを投与することが、レチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）関連の有害な
影響を緩和することが見出された。
ラッグを投与することが、レチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）関連の有害な
影響を緩和することが見出された。
【００１６】 本発明は、トコフェロール、とりわけビタミンＥ、もしくはそのプロドラッグ
およびレチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）の組み合わせ剤を包含する。
およびレチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）の組み合わせ剤を包含する。
【００１７】 本発明は、トコフェロール、とりわけビタミンＥ、およびレチノイン酸代謝阻
止剤（ＲＡＭＢＡ）、より具体的には式（Ｉ）および（ＩＩ）の４−（ヘテロア
リールメチル）アニリン、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩
および立体異性体の組み合わせ剤を包含し、前記４−（ヘテロアリールメチル）
アニリンは、式
止剤（ＲＡＭＢＡ）、より具体的には式（Ｉ）および（ＩＩ）の４−（ヘテロア
リールメチル）アニリン、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩
および立体異性体の組み合わせ剤を包含し、前記４−（ヘテロアリールメチル）
アニリンは、式
【００１８】
【化７】
【００１９】 上式中： Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはアリールを表わし； Ｒ2は、水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリ ール；Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルで場合によっては
置換されるピロリジニル；または、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ およびジ（アリール）アミノ、アリールＣ1-4アルキルアミノ、（Ｃ1-4アルキル
）（アリールＣ1-4アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ1-4アル
キルで場合によっては置換されるピペラジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼ
ピニル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、 モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ およびアリールチオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ1-12 アルキルを表わし； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、もしくはアリールで置換されたＣ1-6ア ルキルを表わし； Ｈｅｔは、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルから選
択される不飽和ヘテロ環を表わし；前記不飽和ヘテロ環のそれぞれは、アミノ、
メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオもしくはアリールで場合によっ
ては置換されることができ；
置換されるピロリジニル；または、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ およびジ（アリール）アミノ、アリールＣ1-4アルキルアミノ、（Ｃ1-4アルキル
）（アリールＣ1-4アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ1-4アル
キルで場合によっては置換されるピペラジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼ
ピニル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、 モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ およびアリールチオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ1-12 アルキルを表わし； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、もしくはアリールで置換されたＣ1-6ア ルキルを表わし； Ｈｅｔは、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルから選
択される不飽和ヘテロ環を表わし；前記不飽和ヘテロ環のそれぞれは、アミノ、
メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオもしくはアリールで場合によっ
ては置換されることができ；
【００２０】
【化８】
【００２１】 は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソ
キノリニル、プリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびキノ
キサリニルより成る群から選択される不飽和の一もしくは二環式のヘテロ環を表
わし；前記不飽和の一もしくは二環式のヘテロ環のそれぞれは、ヒドロキシ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ホルミル、カルボキシ ル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
またはアリールから選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置
換されることができるか；あるいは、
キノリニル、プリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびキノ
キサリニルより成る群から選択される不飽和の一もしくは二環式のヘテロ環を表
わし；前記不飽和の一もしくは二環式のヘテロ環のそれぞれは、ヒドロキシ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ホルミル、カルボキシ ル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
またはアリールから選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置
換されることができるか；あるいは、
【００２２】
【化９】
【００２３】 は、式
【００２４】
【化１０】
【００２５】 の基を表わし、 ここで： 各ＸはＮＲ8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2を独立に表わし；ここで
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル ）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールを表わし； −Ｒ6−Ｒ7−は、式： −ＣＲ9＝ＣＲ9−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−１）； −Ｎ＝ＣＲ9−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−２）； −ＣＲ9＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−３）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−４）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−５）； −ＣＲ9＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−６）； −ＣＲ9＝Ｎ−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−７）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−８）； −Ｎ＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−９）； −Ｎ＝ＣＲ9−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−１０）； −Ｎ＝ＣＲ9−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−１１）； −ＣＲ9＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−１２）； −Ｎ＝ＣＲ9−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−１３）； −Ｎ＝Ｎ−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−１４）もしくは −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−１５） の二価の基を表わし； ここで、各Ｒ9は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アル
キル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキ シ、ホルミル、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルまたはアリールを表わし；そして アリールは、フェニル、または、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、モノもし
くはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒ ドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシルおよび
Ｃ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換さ れたフェニルを表わすか；または、前記フェニル上の２個の隣接する炭素原子が
式Ｃ1-12アルカンジイルもしくはポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する単一の
二価の基により置換されてよく；ならびに、
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル ）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールを表わし； −Ｒ6−Ｒ7−は、式： −ＣＲ9＝ＣＲ9−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−１）； −Ｎ＝ＣＲ9−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−２）； −ＣＲ9＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−３）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−４）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−５）； −ＣＲ9＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−６）； −ＣＲ9＝Ｎ−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−７）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−８）； −Ｎ＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−９）； −Ｎ＝ＣＲ9−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−１０）； −Ｎ＝ＣＲ9−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−１１）； −ＣＲ9＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−１２）； −Ｎ＝ＣＲ9−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−１３）； −Ｎ＝Ｎ−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−１４）もしくは −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−１５） の二価の基を表わし； ここで、各Ｒ9は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アル
キル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキ シ、ホルミル、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルまたはアリールを表わし；そして アリールは、フェニル、または、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、モノもし
くはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒ ドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシルおよび
Ｃ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換さ れたフェニルを表わすか；または、前記フェニル上の２個の隣接する炭素原子が
式Ｃ1-12アルカンジイルもしくはポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する単一の
二価の基により置換されてよく；ならびに、
【００２６】
【化１１】
【００２７】 上式中： ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ13を表わし； Ｒ11が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはアリール1を表わし； Ｒ12が、水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリ
ール1；Ｈｅｔ2；または、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオ
キシ、シアノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノもしくは ジ（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノ、ジ（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノカ
ルボニルオキシ、（Ｃ1-4アルキル）（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ およびジ（アリール1）アミノ、（Ｃ1-4アルキル）（ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ ノＣ1-4アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ1-4アルキルで場合
によっては置換されるピペラジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼピニル、カ
ルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノおよび ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール1、アリール1オキシおよびア リール1チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ1-12アルキ ルを表わすか；あるいは Ｒ11およびＲ12が一緒になって式−Ｒ11−Ｒ12−の二価の基を形成することがで
き、ここで−Ｒ11−Ｒ12−は−（ＣＨ2）n−を表わし、ここでｎが２、３、４、
５もしくは６であり； Ｒ13が水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、Ｈｅｔ2、またはアリール1もしくはＨ
ｅｔ2で置換されたＣ1-6アルキルを表わし； Ｒ14が、水素；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル
チオ；アリール1オキシ；アリール1チオ；Ｈｅｔ2−オキシ；Ｈｅｔ2−チオ；ハ
ロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリ
ール1オキシ、アリール1チオ、Ｈｅｔ2−オキシ、Ｈｅｔ2−チオ、ヒドロキシカ
ルボニルＣ1-6アルキルで場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル、カル
ボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルオキシ、 アリール1Ｃ1-6アルキルチオ、アリール1、Ｈｅｔ2からそれぞれ独立に選択され
る１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されるＣ1-12アルキル；ハ
ロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール1、Ｈｅｔ2から選択される１、２もしくは ３個の置換基で場合によっては置換されるＣ2-8アルケニル；ハロ、Ｃ3-7シクロ
アルキル、アリール1で場合によっては置換されるＣ2-8アルキニル；Ｃ1-6アル キルもしくはアリール1で場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1- 6 アルキルもしくはアリール1で場合によっては置換されるＣ5-7シクロアルケニ ル；アリール1；Ｈｅｔ2；または −Ａｌｋ−ＮＲ13Ｒ15 （ｉ）もしくは −ＮＲ13Ｒ15 （ｉｉ） ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを表わし；そして Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、Ｈｅｔ2、（アリール1もしくはＨｅ
ｔ2）Ｃ1-6アルキル、（アリール1もしくはＨｅｔ2）カルボニルまたは（アリー
ル1もしくはＨｅｔ2）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを表わし を表わし； アリール1が、インダニル、インデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒ ドロ−２−ナフタレニル、フェニルを表わし；前記インダニル、インデニル、ナ
フチルもしくはフェニルは、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アジ
ド、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ
、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、フェニルオキシ、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、ピリジニルＣ1-6アルキル
オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシルおよびＣ1-6アルキルカ
ルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基
で置換されることができるか；あるいは前記フェニル上の２個の隣接する炭素原
子が、式Ｃ1-12アルカンジイルもしくはポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する
単一の二価の基により置換されることができ； Ｈｅｔ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ルおよびピリジニルから選択される不飽和ヘテロ環を表わし；前記不飽和ヘテロ
環のそれぞれが、アミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオもし
くはアリールで場合によっては置換されることができ；そして Ｈｅｔ2が、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４ −トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル
、チオラニル、チエニル、ジオキソラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチア
ゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４
−トリアジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニルおよびジオキ
サニルから選択される単環のヘテロ環を表わし；前記単環のヘテロ環のそれぞれ
は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリールカルボニ ルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１も しくは２個の置換基；またはインドリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２Ｈ−
１−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンズチ
アゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロマニル、１，４−ベンゾジオキシ
ニル、１，４−ベンゾキサチアニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソ
ラニルから選択される二環のヘテロ環で場合によっては置換されることができ；
前記二環のヘテロ環のそれぞれが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ 、アリール、アリールカルボニルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから それぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができ、 を有する。
ール1；Ｈｅｔ2；または、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオ
キシ、シアノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノもしくは ジ（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノ、ジ（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノカ
ルボニルオキシ、（Ｃ1-4アルキル）（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ およびジ（アリール1）アミノ、（Ｃ1-4アルキル）（ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ ノＣ1-4アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ1-4アルキルで場合
によっては置換されるピペラジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼピニル、カ
ルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノおよび ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール1、アリール1オキシおよびア リール1チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ1-12アルキ ルを表わすか；あるいは Ｒ11およびＲ12が一緒になって式−Ｒ11−Ｒ12−の二価の基を形成することがで
き、ここで−Ｒ11−Ｒ12−は−（ＣＨ2）n−を表わし、ここでｎが２、３、４、
５もしくは６であり； Ｒ13が水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、Ｈｅｔ2、またはアリール1もしくはＨ
ｅｔ2で置換されたＣ1-6アルキルを表わし； Ｒ14が、水素；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル
チオ；アリール1オキシ；アリール1チオ；Ｈｅｔ2−オキシ；Ｈｅｔ2−チオ；ハ
ロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリ
ール1オキシ、アリール1チオ、Ｈｅｔ2−オキシ、Ｈｅｔ2−チオ、ヒドロキシカ
ルボニルＣ1-6アルキルで場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル、カル
ボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルオキシ、 アリール1Ｃ1-6アルキルチオ、アリール1、Ｈｅｔ2からそれぞれ独立に選択され
る１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されるＣ1-12アルキル；ハ
ロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール1、Ｈｅｔ2から選択される１、２もしくは ３個の置換基で場合によっては置換されるＣ2-8アルケニル；ハロ、Ｃ3-7シクロ
アルキル、アリール1で場合によっては置換されるＣ2-8アルキニル；Ｃ1-6アル キルもしくはアリール1で場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1- 6 アルキルもしくはアリール1で場合によっては置換されるＣ5-7シクロアルケニ ル；アリール1；Ｈｅｔ2；または −Ａｌｋ−ＮＲ13Ｒ15 （ｉ）もしくは −ＮＲ13Ｒ15 （ｉｉ） ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを表わし；そして Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、Ｈｅｔ2、（アリール1もしくはＨｅ
ｔ2）Ｃ1-6アルキル、（アリール1もしくはＨｅｔ2）カルボニルまたは（アリー
ル1もしくはＨｅｔ2）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを表わし を表わし； アリール1が、インダニル、インデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒ ドロ−２−ナフタレニル、フェニルを表わし；前記インダニル、インデニル、ナ
フチルもしくはフェニルは、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アジ
ド、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ
、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、フェニルオキシ、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、ピリジニルＣ1-6アルキル
オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシルおよびＣ1-6アルキルカ
ルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基
で置換されることができるか；あるいは前記フェニル上の２個の隣接する炭素原
子が、式Ｃ1-12アルカンジイルもしくはポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する
単一の二価の基により置換されることができ； Ｈｅｔ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ルおよびピリジニルから選択される不飽和ヘテロ環を表わし；前記不飽和ヘテロ
環のそれぞれが、アミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオもし
くはアリールで場合によっては置換されることができ；そして Ｈｅｔ2が、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４ −トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル
、チオラニル、チエニル、ジオキソラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチア
ゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４
−トリアジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニルおよびジオキ
サニルから選択される単環のヘテロ環を表わし；前記単環のヘテロ環のそれぞれ
は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリールカルボニ ルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１も しくは２個の置換基；またはインドリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２Ｈ−
１−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンズチ
アゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロマニル、１，４−ベンゾジオキシ
ニル、１，４−ベンゾキサチアニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソ
ラニルから選択される二環のヘテロ環で場合によっては置換されることができ；
前記二環のヘテロ環のそれぞれが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ 、アリール、アリールカルボニルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから それぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができ、 を有する。
【００２８】 前述の定義および以下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ3-7シクロアルキルは、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
に対する包括的なものであり；Ｃ2-8アルケニルは、例えば、エテニル、１−プ ロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−
ブテニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、２−オクテニルなどのような１個
の二重結合を含有しかつ２から８個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖
の炭化水素基を定義し；Ｃ1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、 ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなど
のような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素
基を定義し；Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび例えばペンチル、２−メチ
ルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原
子を有するその高級同族物を包含することを意味され；Ｃ1-12アルキルは、Ｃ1- 6 アルキル、および例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、 ドデシル、２−メチルヘキシル、３−エチルオクチルなどのような７から１２個
までの炭素原子を有するその高級同族物を包含することを意味され；Ｃ1-12アル
カンジイルは、例えば１，１−メタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−
プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘ
キサンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，７−ヘプ
タンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカ
ンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル、１，１，
４，４−テトラメチルチルブタン−１，４−ジイルなどのような１から１２個ま
での炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；ポ
リハロＣ1-6アルキルはポリハロ置換Ｃ1-6アルキル、とりわけ１ないし６個のハ
ロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル、より具体的にはジフルオロもしくはト リフルオロメチルと定義され；ポリハロＣ1-12アルカンジイルは、ポリハロ置換
Ｃ1-12アルカンジイル、とりわけ１ないし１２個のハロゲン原子で置換されたＣ 1-12 アルカンジイルと定義され；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリルおよ
び１，３，４−トリアゾリルを包含することを意味され；テトラゾリルは１Ｈ−
テトラゾリルおよび２Ｈ−テトラゾリルを包含することを意味される。
およびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ3-7シクロアルキルは、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
に対する包括的なものであり；Ｃ2-8アルケニルは、例えば、エテニル、１−プ ロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−
ブテニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、２−オクテニルなどのような１個
の二重結合を含有しかつ２から８個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖
の炭化水素基を定義し；Ｃ1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、 ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなど
のような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素
基を定義し；Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび例えばペンチル、２−メチ
ルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原
子を有するその高級同族物を包含することを意味され；Ｃ1-12アルキルは、Ｃ1- 6 アルキル、および例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、 ドデシル、２−メチルヘキシル、３−エチルオクチルなどのような７から１２個
までの炭素原子を有するその高級同族物を包含することを意味され；Ｃ1-12アル
カンジイルは、例えば１，１−メタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−
プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘ
キサンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，７−ヘプ
タンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカ
ンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル、１，１，
４，４−テトラメチルチルブタン−１，４−ジイルなどのような１から１２個ま
での炭素原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；ポ
リハロＣ1-6アルキルはポリハロ置換Ｃ1-6アルキル、とりわけ１ないし６個のハ
ロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル、より具体的にはジフルオロもしくはト リフルオロメチルと定義され；ポリハロＣ1-12アルカンジイルは、ポリハロ置換
Ｃ1-12アルカンジイル、とりわけ１ないし１２個のハロゲン原子で置換されたＣ 1-12 アルカンジイルと定義され；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリルおよ
び１，３，４−トリアゾリルを包含することを意味され；テトラゾリルは１Ｈ−
テトラゾリルおよび２Ｈ−テトラゾリルを包含することを意味される。
【００２９】 Ｈｅｔ、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2により表わされる不飽和ヘテロアリール基は、
いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子により適切なように式（Ｉ）もしくは（Ｉ
Ｉ）の分子の残部に結合されうる。従って、例えば、ヘテロアリール基がイミダ
ゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾ
リルおよび５−イミダゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合
、それは１，２，４−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イ
ル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，３，４−トリアゾル−１−イルお
よび１，３，４−トリアゾル−２−イルであることができる。
いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子により適切なように式（Ｉ）もしくは（Ｉ
Ｉ）の分子の残部に結合されうる。従って、例えば、ヘテロアリール基がイミダ
ゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾ
リルおよび５−イミダゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合
、それは１，２，４−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イ
ル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，３，４−トリアゾル−１−イルお
よび１，３，４−トリアゾル−２−イルであることができる。
【００３０】 上で挙げられたような製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）および（ＩＩ
）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の塩基および酸付加
塩の形態を含んで成ることを意味される。塩基としてその遊離の形態で存在する
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の酸付加塩の形態は、無機酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または例
えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機
酸のような適切な酸で前記遊離の塩基の形態を処理することにより得られること
ができる。
）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の塩基および酸付加
塩の形態を含んで成ることを意味される。塩基としてその遊離の形態で存在する
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の酸付加塩の形態は、無機酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または例
えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機
酸のような適切な酸で前記遊離の塩基の形態を処理することにより得られること
ができる。
【００３１】 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、適切な有機およ
び無機塩基での処理によりそれらの治療上活性の非毒性の塩基、すなわち金属も
しくはアミンの付加塩の形態に転化されうる。適切な塩基塩の形態は、例えばア
ンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基例えばベンザチン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニ
ン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。
び無機塩基での処理によりそれらの治療上活性の非毒性の塩基、すなわち金属も
しくはアミンの付加塩の形態に転化されうる。適切な塩基塩の形態は、例えばア
ンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基例えばベンザチン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニ
ン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。
【００３２】 逆に、前記塩の形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離の酸もしく
は塩基の形態に転化され得る。
は塩基の形態に転化され得る。
【００３３】 上で使用されたところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の
化合物が形成することが可能である溶媒和物も含んで成り、そして前記溶媒和物
は本発明の範囲内に包含されることが意味される。こうした溶媒和物の例は、例
えば水和物、アルコール和物などである。
化合物が形成することが可能である溶媒和物も含んで成り、そして前記溶媒和物
は本発明の範囲内に包含されることが意味される。こうした溶媒和物の例は、例
えば水和物、アルコール和物などである。
【００３４】 Ｒ1およびＲ2が異なる式（Ｉ）の化合物およびＲ11およびＲ12が異なる式（Ｉ
Ｉ）の化合物はそれらの構造中に最低１個の不斉炭素原子を有し、その絶対配置
は記述子ＲおよびＳにより表わされうる。式（Ｉ）および（ＩＩ）は、本発明の
化合物の全部の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物
、とりわけラセミ体および鏡像異性的に純粋な形態（すなわち鏡像異性体過剰率
は９５％に等しいかもしくはそれより大きい）を包含することを意図される。
Ｉ）の化合物はそれらの構造中に最低１個の不斉炭素原子を有し、その絶対配置
は記述子ＲおよびＳにより表わされうる。式（Ｉ）および（ＩＩ）は、本発明の
化合物の全部の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物
、とりわけラセミ体および鏡像異性的に純粋な形態（すなわち鏡像異性体過剰率
は９５％に等しいかもしくはそれより大きい）を包含することを意図される。
【００３５】 不斉炭素原子（１個もしくは複数）の絶対的な立体化学配置が実験的に決定さ
れなかった場合、最初に単離された立体化学的に異性体の形態は、実際の立体化
学配置へのさらなる言及なしに「Ａ」、そして２番目が「Ｂ」と呼称される。２
個のステレオジェン炭素原子が存在する式（Ｉ）の化合物の前記「Ａ」および「
Ｂ」の形態が、それらの純粋な立体化学的に異性体の形態に分離され、そして実
際の立体化学配置へのさらなる言及なしに「Ａ１」および「Ａ２」ならびに「Ｂ
１」および「Ｂ２」と呼称された。
れなかった場合、最初に単離された立体化学的に異性体の形態は、実際の立体化
学配置へのさらなる言及なしに「Ａ」、そして２番目が「Ｂ」と呼称される。２
個のステレオジェン炭素原子が存在する式（Ｉ）の化合物の前記「Ａ」および「
Ｂ」の形態が、それらの純粋な立体化学的に異性体の形態に分離され、そして実
際の立体化学配置へのさらなる言及なしに「Ａ１」および「Ａ２」ならびに「Ｂ
１」および「Ｂ２」と呼称された。
【００３６】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存
在しうる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲
内に包含されることを意図される。とりわけ、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合 物およびＲ13が水素である式（ＩＩ）の化合物は、それらの対応する互変異性体
で存在しうる。
在しうる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲
内に包含されることを意図される。とりわけ、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合 物およびＲ13が水素である式（ＩＩ）の化合物は、それらの対応する互変異性体
で存在しうる。
【００３７】 とりわけ、本発明は式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用に関し、ここでＨ
ｅｔ、それぞれＨｅｔ1は、場合によっては置換されるイミダゾリルもしくはト リアゾリル、とりわけ、Ｃ1-6アルキルもしくはアリールで場合によっては置換 される１−イミダゾリル；Ｃ1-6アルキルで場合によっては置換される２−イミ ダゾリル；Ｃ1-6アルキルで場合によっては置換される５−イミダゾリル；１， ３，４−トリアゾル−１−イルおよび１，２，４−トリアゾル−１−イルである
。
ｅｔ、それぞれＨｅｔ1は、場合によっては置換されるイミダゾリルもしくはト リアゾリル、とりわけ、Ｃ1-6アルキルもしくはアリールで場合によっては置換 される１−イミダゾリル；Ｃ1-6アルキルで場合によっては置換される２−イミ ダゾリル；Ｃ1-6アルキルで場合によっては置換される５−イミダゾリル；１， ３，４−トリアゾル−１−イルおよび１，２，４−トリアゾル−１−イルである
。
【００３８】
【化１２】
【００３９】 が式（ｂ）の基を表し、とりわけその中で ＸがＯもしくはＳを表わし；そして −Ｒ6−Ｒ7−が式（ｂ−１）の二価の基を表わす； すなわち、Ｎ−［４−（ヘテロアリールメチル）フェニル］ベンゾチアゾルアミ
ンもしくはＮ−［４−（ヘテロアリールメチル）フェニル］ベンゾキサゾルアミ
ンである式（Ｉ）の化合物もまたとりわけ重要である。
ンもしくはＮ−［４−（ヘテロアリールメチル）フェニル］ベンゾキサゾルアミ
ンである式（Ｉ）の化合物もまたとりわけ重要である。
【００４０】 とりわけ重要な他の化合物は、Ｒ2がＣ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；
アリール、あるいはモノもしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルオ
キシカルボニルまたはアリールオキシで置換されたＣ1-12アルキルを表わす、式
（Ｉ）の化合物である。
アリール、あるいはモノもしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルオ
キシカルボニルまたはアリールオキシで置換されたＣ1-12アルキルを表わす、式
（Ｉ）の化合物である。
【００４１】 特定の化合物は、ＨｅｔがＣ1-6アルキルもしくはアリールで場合によっては 置換される１−イミダゾリル；Ｃ1-6アルキルで場合によっては置換される２− イミダゾリル；Ｃ1-6アルキルで場合によっては置換される５−イミダゾリル； １，３，４−トリアゾル−１−イルおよび１，２，４−トリアゾル−１−イルで
あり；Ｒ2がＣ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；アリール、またはモノもし
くはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されたＣ1-12アルキル；ならびに
あり；Ｒ2がＣ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；アリール、またはモノもし
くはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されたＣ1-12アルキル；ならびに
【００４２】
【化１３】
【００４３】 が式
【００４４】
【化１４】
【００４５】 の基を表わし、ここでＸがＯもしくはＳを表わす、とりわけ重要な化合物である
。
。
【００４６】 好ましい化合物は、Ｒ1が水素であり、そしてＲ2がジ（Ｃ1-6アルキル）アミ ノで場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキルもしくはＣ1-6アルキルであ
る、式（Ｉ）の化合物である。
る、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】 化合物 Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブ
チル］フェニル］−２−ベンゾキサゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブ
チル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プ
ロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２―エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−２−ベンゾキサゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−
２−メチルプロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］フェニル
］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチ
ル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン；そのＮ−オキシド、立体異性体お
よび製薬学的に許容できる付加塩、とりわけ（Ｂ１）−Ｎ−［４−［２−（ジメ
チルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］フェニル］−２
−ベンゾチアゾルアミンおよび（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾル
アミンが最も好ましい。
ル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブ
チル］フェニル］−２−ベンゾキサゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブ
チル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プ
ロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２―エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−２−ベンゾキサゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−
２−メチルプロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］フェニル
］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチ
ル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン；そのＮ−オキシド、立体異性体お
よび製薬学的に許容できる付加塩、とりわけ（Ｂ１）−Ｎ−［４−［２−（ジメ
チルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］フェニル］−２
−ベンゾチアゾルアミンおよび（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾル
アミンが最も好ましい。
【００４８】 式（Ｉ）の化合物の製造法はＷＯ ９７／４９７０４に記述される。式（ＩＩ
）の化合物の製造法はＥＰ出願９７２０３８８６．３に記述される。
）の化合物の製造法はＥＰ出願９７２０３８８６．３に記述される。
【００４９】 とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、一般に、Ｗ1が例えばハロゲン、ヒドロキシ もしくはアルキルスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である式（Ｉ−１）
の中間体を、式（Ｉ−２）の中間体もしくはその官能性誘導体と反応させること
により製造され得る。例えば、イミダゾールの官能性誘導体は１，１’−カルボ
ニルジイミダゾールでありうる。
の中間体を、式（Ｉ−２）の中間体もしくはその官能性誘導体と反応させること
により製造され得る。例えば、イミダゾールの官能性誘導体は１，１’−カルボ
ニルジイミダゾールでありうる。
【００５０】
【化１５】
【００５１】 前記反応は、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような反応
不活性溶媒中で、例えば炭酸カリウムのような適する塩基の存在下に実施されう
る。Ｗ1がヒドロキシ基である場合、上の反応を、トリフェニルホスフィンおよ びジエチルアゾジカルボキシレートもしくは前記試薬のいずれかの官能性誘導体
の存在下に実施することが便宜的でありうる。
不活性溶媒中で、例えば炭酸カリウムのような適する塩基の存在下に実施されう
る。Ｗ1がヒドロキシ基である場合、上の反応を、トリフェニルホスフィンおよ びジエチルアゾジカルボキシレートもしくは前記試薬のいずれかの官能性誘導体
の存在下に実施することが便宜的でありうる。
【００５２】 あるいは、式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応不活性溶媒中、Ｗ2が例えばフェノキシ基のような適切な脱離基である 式（Ｉ−４）の中間体での式（Ｉ−３）の中間体のＮ−アルキル化により製造さ
れうる。
うな反応不活性溶媒中、Ｗ2が例えばフェノキシ基のような適切な脱離基である 式（Ｉ−４）の中間体での式（Ｉ−３）の中間体のＮ−アルキル化により製造さ
れうる。
【００５３】
【化１６】
【００５４】 さらに、式（ＩＩ）の化合物は、Ｗ1が例えばハロゲン、ヒドロキシもしくは アルキルスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である式（ＩＩ−１）の中間
体を、式（ＩＩ−２）の中間体もしくはその官能性誘導体と反応させることによ
り製造され得る。例えば、イミダゾールの官能性誘導体は１，１’−カルボニル
ジイミダゾールでありうる。
体を、式（ＩＩ−２）の中間体もしくはその官能性誘導体と反応させることによ
り製造され得る。例えば、イミダゾールの官能性誘導体は１，１’−カルボニル
ジイミダゾールでありうる。
【００５５】
【化１７】
【００５６】 前記反応は、例えば炭酸カリウムのような適する塩基の存在下、例えばアセト
ニトリル、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒
中で実施されうる。W1がヒドロキシ基である場合は、上の反応を、トリフェニル
ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートもしくは前記試薬のいずれか
の官能性誘導体の存在下、または１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールお
よびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に実施することが便宜的でありう
る。
ニトリル、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒
中で実施されうる。W1がヒドロキシ基である場合は、上の反応を、トリフェニル
ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートもしくは前記試薬のいずれか
の官能性誘導体の存在下、または１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールお
よびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に実施することが便宜的でありう
る。
【００５７】 あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、２−プロパノン、ベンゼンなどのような反応不活性溶媒中、そ
して場合によっては例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくは炭酸ナトリウム
のような適する塩基の存在下に、Ｗ2が例えばヒドロキシ、フェノキシ基もしく はハロゲンのような適切な脱離基である式（ＩＩ−４）の中間体での式（ＩＩ−
３）の中間体のＮ−アルキル化により製造されうる。
ド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、２−プロパノン、ベンゼンなどのような反応不活性溶媒中、そ
して場合によっては例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくは炭酸ナトリウム
のような適する塩基の存在下に、Ｗ2が例えばヒドロキシ、フェノキシ基もしく はハロゲンのような適切な脱離基である式（ＩＩ−４）の中間体での式（ＩＩ−
３）の中間体のＮ−アルキル化により製造されうる。
【００５８】
【化１８】
【００５９】 例えば無水物、例えば無水グルタール酸、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（
３Ｈ）−ジオン、無水酢酸、；シアン酸塩；チオシアン酸塩；イソシアネートも
しくはイソチオシアネートのような式（ＩＩ−４）の中間体の官能性誘導体もま
た使用されうる。いくつかの例では、例えば、酢酸がシアン酸塩と一緒に使用さ
れうるような、反応媒体に酸を添加することが便宜的でありうる。
３Ｈ）−ジオン、無水酢酸、；シアン酸塩；チオシアン酸塩；イソシアネートも
しくはイソチオシアネートのような式（ＩＩ−４）の中間体の官能性誘導体もま
た使用されうる。いくつかの例では、例えば、酢酸がシアン酸塩と一緒に使用さ
れうるような、反応媒体に酸を添加することが便宜的でありうる。
【００６０】 上で挙げられたとおり、本発明は、トコフェロール、とりわけビタミンＥもし
くはそのプロドラッグとともにのレチノイン酸代謝阻止剤、より具体的には式（
Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、そしてとりわけＮ−［４−（ヘテロアリール
メチル）フェニル］ベンゾチアゾルアミンを必要とする治療に関する。双方の型
の治療のため、有効成分は、治療されるべき苦痛および主題の薬物を用いた治療
を処方する医師の評価に依存して、それぞれ独立に、経口で、直腸で、局所に、
経皮でもしくは非経口注入により投与されうる。
くはそのプロドラッグとともにのレチノイン酸代謝阻止剤、より具体的には式（
Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、そしてとりわけＮ−［４−（ヘテロアリール
メチル）フェニル］ベンゾチアゾルアミンを必要とする治療に関する。双方の型
の治療のため、有効成分は、治療されるべき苦痛および主題の薬物を用いた治療
を処方する医師の評価に依存して、それぞれ独立に、経口で、直腸で、局所に、
経皮でもしくは非経口注入により投与されうる。
【００６１】 好ましくは、薬物はそれぞれ独立に経口で投与される。
【００６２】 レチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）、興味深くは式（Ｉ）もしくは式（Ｉ
Ｉ）の化合物、より具体的にはＮ−［４−（ヘテロアリールメチル）フェニル］
ベンゾチアゾルアミン、およびトコフェロール、より具体的にはビタミンＥもし
くはそのプロドラッグは、別個に（すなわち同時に、付随してもしくは連続して
）投与されうるか、または異なる薬物が一投薬形態に組み合わせられうる。
Ｉ）の化合物、より具体的にはＮ−［４−（ヘテロアリールメチル）フェニル］
ベンゾチアゾルアミン、およびトコフェロール、より具体的にはビタミンＥもし
くはそのプロドラッグは、別個に（すなわち同時に、付随してもしくは連続して
）投与されうるか、または異なる薬物が一投薬形態に組み合わせられうる。
【００６３】 本発明の特定の一態様は、病理的状態、とりわけ癌もしくは乾癬の治療での同
時の、別個のもしくは連続的使用のための複合製剤として、（ａ）有効量のトコ
フェロール、とりわけビタミンＥもしくはそのプロドラッグを含有する製薬学的
組成物、および（ｂ）有効量のレチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）、とりわ
け式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩もしくは立
体異性体を含有する製薬学的組成物を含有する生成物に関する。
時の、別個のもしくは連続的使用のための複合製剤として、（ａ）有効量のトコ
フェロール、とりわけビタミンＥもしくはそのプロドラッグを含有する製薬学的
組成物、および（ｂ）有効量のレチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）、とりわ
け式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩もしくは立
体異性体を含有する製薬学的組成物を含有する生成物に関する。
【００６４】 本発明の別の態様は、レチノイン酸代謝阻止剤（ＲＡＭＢＡ）を経口で服用す
る際のトコフェロール、より具体的にはビタミンＥもしくはそのプロドラッグの
局所適用を包含する。
る際のトコフェロール、より具体的にはビタミンＥもしくはそのプロドラッグの
局所適用を包含する。
【００６５】 優先的には、当該生成物は、（ａ）有効量のトコフェロール、より具体的には
ビタミンＥもしくはそのプロドラッグを含有する製薬学的組成物、および（ｂ）
有効量のレチノイン酸代謝阻止剤、より具体的には式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）
の化合物を含有する製薬学的組成物を含有する。こうした生成物は、例えば、ビ
タミンＥを含有する適する組成物を含む一容器、および式（Ｉ）もしくは式（Ｉ
Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩もしくは立体異性体を含んで成る別の
容器を含んで成るキットを含みうる。こうした生成物は、医師が、診断を基礎と
して各成分の適切な量ならびにその投与の順序およびタイミングを選択し得ると
いう利点を有しうる。
ビタミンＥもしくはそのプロドラッグを含有する製薬学的組成物、および（ｂ）
有効量のレチノイン酸代謝阻止剤、より具体的には式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）
の化合物を含有する製薬学的組成物を含有する。こうした生成物は、例えば、ビ
タミンＥを含有する適する組成物を含む一容器、および式（Ｉ）もしくは式（Ｉ
Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩もしくは立体異性体を含んで成る別の
容器を含んで成るキットを含みうる。こうした生成物は、医師が、診断を基礎と
して各成分の適切な量ならびにその投与の順序およびタイミングを選択し得ると
いう利点を有しうる。
【００６６】 レチノイン酸代謝阻止剤およびトコフェロール、とりわけビタミンＥもしくは
そのプロドラッグが別個に投与されるにしろ一緒に投与されるにしろ、これら薬
物は、好ましくはその特定の組成物に処方される。適切な組成物として、全身的
もしくは局所的に投与する薬物について通常使用される全部の組成物が言及され
うる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効量の有効成分が製薬学
的に許容できる担体との緊密な混合状態に組み合わせられ、その担体は投与に望
ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとりうる。例えば、経口投薬形態の組
成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のよう
な経口の液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；もしくは、
散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリン、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれ
かが使用されうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤
が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合には固体の製薬学的担体が
明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体の少なくとも大部分を滅菌
水が構成するが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分が包含されう
る。注入可能な溶液は例えば担体として、生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もし
くは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成るものとして製造する
ことができる。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、この場合には適
切な液体キャリヤー、沈殿防止剤などが使用されうる。経皮投与に適する組成物
では、キャリヤーは、場合によっては小さな比率でいずれかの性質の適する添加
物と組み合わせられた浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によって
は含んで成り、この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない。局所
適用のための適切な組成物として、薬物を局所に投与するのに通常使用される全
部の組成物、例えば、クリーム、ゲル、包帯剤、シャンプー、チンキ剤、パスタ
剤、軟膏(ointment)、軟膏(salve)、粉末などをあげることができる。前記組成 物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含むエアゾル
、もしくはポンプスプレー、滴剤、ローションのような噴射剤を含まない、また
は綿球により適用され得る増粘組成物のような半固形によることができる。
そのプロドラッグが別個に投与されるにしろ一緒に投与されるにしろ、これら薬
物は、好ましくはその特定の組成物に処方される。適切な組成物として、全身的
もしくは局所的に投与する薬物について通常使用される全部の組成物が言及され
うる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効量の有効成分が製薬学
的に許容できる担体との緊密な混合状態に組み合わせられ、その担体は投与に望
ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとりうる。例えば、経口投薬形態の組
成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のよう
な経口の液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；もしくは、
散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリン、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれ
かが使用されうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤
が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合には固体の製薬学的担体が
明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体の少なくとも大部分を滅菌
水が構成するが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分が包含されう
る。注入可能な溶液は例えば担体として、生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もし
くは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成るものとして製造する
ことができる。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、この場合には適
切な液体キャリヤー、沈殿防止剤などが使用されうる。経皮投与に適する組成物
では、キャリヤーは、場合によっては小さな比率でいずれかの性質の適する添加
物と組み合わせられた浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によって
は含んで成り、この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない。局所
適用のための適切な組成物として、薬物を局所に投与するのに通常使用される全
部の組成物、例えば、クリーム、ゲル、包帯剤、シャンプー、チンキ剤、パスタ
剤、軟膏(ointment)、軟膏(salve)、粉末などをあげることができる。前記組成 物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を含むエアゾル
、もしくはポンプスプレー、滴剤、ローションのような噴射剤を含まない、また
は綿球により適用され得る増粘組成物のような半固形によることができる。
【００６７】 製薬学的組成物中の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の溶解性および／も
しくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもし
くはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例
えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利で
あり得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対
応する塩基もしくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶性により、水性組
成物の製造において明らかにより適する。アルコールのような補助溶媒もまた、
製薬学的組成物中での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の溶解性および／も
しくは安定性を改良しうる。
しくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもし
くはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例
えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利で
あり得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対
応する塩基もしくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶性により、水性組
成物の製造において明らかにより適する。アルコールのような補助溶媒もまた、
製薬学的組成物中での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の溶解性および／も
しくは安定性を改良しうる。
【００６８】 全身投与のためには、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために前述の製薬
学的組成物を投薬単位形態で処方することが有利である。本明細書で使用される
ところの投薬単位形態は単位投薬量として適する物理的に分離した単位を指し、
各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じさせるよう
算出された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例
は、錠剤（割線をつけられたもしくはコーチング錠を包含する）、カプセル剤、
丸剤、散剤の小包(packet)、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁液、茶さじ
一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された複数である。
学的組成物を投薬単位形態で処方することが有利である。本明細書で使用される
ところの投薬単位形態は単位投薬量として適する物理的に分離した単位を指し、
各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じさせるよう
算出された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例
は、錠剤（割線をつけられたもしくはコーチング錠を包含する）、カプセル剤、
丸剤、散剤の小包(packet)、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁液、茶さじ
一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそれらの分離された複数である。
【００６９】 レチノイン酸代謝阻止剤、とりわけ式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物およ
びトコフェロール、とりわけビタミンＥもしくはそのプロドラッグ双方の用量、
ならびに必要とされる投与の頻度は、一般に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化
合物の本質およびトコフェロールの型もしくはそのプロドラッグの型のみならず
、しかしまた患者の生理学にもまた依存することができる。投与される用量は、
一般に、患者の年齢、体重、予期される応答および病歴を心に留めて医師により
決定されることができる。
びトコフェロール、とりわけビタミンＥもしくはそのプロドラッグ双方の用量、
ならびに必要とされる投与の頻度は、一般に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化
合物の本質およびトコフェロールの型もしくはそのプロドラッグの型のみならず
、しかしまた患者の生理学にもまた依存することができる。投与される用量は、
一般に、患者の年齢、体重、予期される応答および病歴を心に留めて医師により
決定されることができる。
【００７０】 一般に、レチノイン酸代謝阻止剤、とりわけ式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化
合物、そのＮ−オキシド、付加塩もしくは立体異性体の有効一日用量が０．００
１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重まで、そしてより好ましくは０．０１ｍｇ
／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであることができることが企図される。
合物、そのＮ−オキシド、付加塩もしくは立体異性体の有効一日用量が０．００
１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重まで、そしてより好ましくは０．０１ｍｇ
／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであることができることが企図される。
【００７１】 ビタミンＥの量はしばしばＩ．Ｕ．（国際単位）で表わされる。ビタミンＥの
頻繁に使用される誘導体について、換算は以下のとおりである。すなわち、 １ｍｇのｄｌ−α−酢酸トコフェロールは１Ｉ．Ｕ．に等しい。 １ｍｇのｄｌ−α−トコフェロールは１．１Ｉ．Ｕ．に等しい。 １ｍｇのｄ−α−酢酸トコフェロールは１．３６Ｉ．Ｕ．に等しい。 １ｍｇのｄ−α−トコフェロールは１．４９Ｉ．Ｕ．に等しい。
頻繁に使用される誘導体について、換算は以下のとおりである。すなわち、 １ｍｇのｄｌ−α−酢酸トコフェロールは１Ｉ．Ｕ．に等しい。 １ｍｇのｄｌ−α−トコフェロールは１．１Ｉ．Ｕ．に等しい。 １ｍｇのｄ−α−酢酸トコフェロールは１．３６Ｉ．Ｕ．に等しい。 １ｍｇのｄ−α−トコフェロールは１．４９Ｉ．Ｕ．に等しい。
【００７２】 本発明のビタミンＥの有効一日用量は約２００Ｉ．Ｕ．から２４００Ｉ．Ｕ．
までの範囲にわたる。ビタミンＥの有効一日用量に関して範囲は約４００Ｉ．Ｕ
．から約１８００Ｉ．Ｕ．までに納まる。ビタミンＥの有効一日用量の好ましい
範囲は約６００Ｉ．Ｕ．から約１６００Ｉ．Ｕ．までに納まる。ビタミンＥの最
も好ましい有効一日量は８００Ｉ．Ｕ．である。必要とされる用量を、１日を通
じて適切な間隔でいくつかの下位用量として投与することが適切でありうる。 実験の部 製剤に向けられる実施例を通じて使用されるような有効成分（Ａ．Ｉ．）は、
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、そのＮ−オキシド，製薬学的に許容でき
る付加塩もしくは立体異性体に関する。
までの範囲にわたる。ビタミンＥの有効一日用量に関して範囲は約４００Ｉ．Ｕ
．から約１８００Ｉ．Ｕ．までに納まる。ビタミンＥの有効一日用量の好ましい
範囲は約６００Ｉ．Ｕ．から約１６００Ｉ．Ｕ．までに納まる。ビタミンＥの最
も好ましい有効一日量は８００Ｉ．Ｕ．である。必要とされる用量を、１日を通
じて適切な間隔でいくつかの下位用量として投与することが適切でありうる。 実験の部 製剤に向けられる実施例を通じて使用されるような有効成分（Ａ．Ｉ．）は、
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、そのＮ−オキシド，製薬学的に許容でき
る付加塩もしくは立体異性体に関する。
【００７３】 実施例１：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、０．２ｇのビタミンＥ、２．６ｇのラウリル硫酸ナトリウ
ム、５６ｇのデンプン、５６ｇの乳糖、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素およ
び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に活発に攪拌した。生じる混合物
を、その後、１０００個の適する硬ゼラチンカプセルに充填し、それぞれは２０
ｍｇのＡ．Ｉ．および０．２ｍｇのビタミンＥを含んだ。
ム、５６ｇのデンプン、５６ｇの乳糖、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素およ
び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に活発に攪拌した。生じる混合物
を、その後、１０００個の適する硬ゼラチンカプセルに充填し、それぞれは２０
ｍｇのＡ．Ｉ．および０．２ｍｇのビタミンＥを含んだ。
【００７４】 実施例２：注入可能な溶液 ０．５ｍｇのＡ．Ｉ．１および０．０５ｍｇのビタミンＥ、５０ｍｇの無水ブ
ドウ糖ならびに０．３３２ｍｌの濃塩酸を０．８ｍｌの注射用水と混合した。水
酸化ナトリウムをｐＨ＝３．２±０．１まで添加し、そして水を１ｍｌまで添加
した。この溶液を滅菌しそして滅菌容器中に充填した。
ドウ糖ならびに０．３３２ｍｌの濃塩酸を０．８ｍｌの注射用水と混合した。水
酸化ナトリウムをｐＨ＝３．２±０．１まで添加し、そして水を１ｍｌまで添加
した。この溶液を滅菌しそして滅菌容器中に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 (Ａ６１Ｋ 31/423 (Ａ６１Ｋ 31/423 31:355） 31:355） (Ａ６１Ｋ 31/428 (Ａ６１Ｋ 31/428 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ド・ポル，ピーター・マリー−ゾエ・ロベ ール ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ブルインセール，ジヤン・ポール・ジヨゼ フ・ミシエル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ウータース，ワルター・ブードウイイン・ レオポルド ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC52 CC62 DD25 DD41 EE01 4C084 AA17 NA06 ZA892 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA09 BC70 BC84 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA06 ZA89 ZB26 ZC29 ZC75
Claims (14)
- 【請求項１】 レチノイン酸代謝阻止剤を用いる治療の有害な副作用を回避
、緩和、抑制もしくは克服するための医薬の製造のためのトコフェロールもしく
はそのプロドラッグの使用。 - 【請求項２】 トコフェロールがビタミンＥである、請求項１に特許請求さ
れるような使用。 - 【請求項３】 レチノイン酸代謝阻止剤が、式（Ｉ）、 【化１】 上式中： Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはアリールを表わし； Ｒ2は、水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリ ール；Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルで場合によっては
置換されるピロリジニル；または、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ およびジ（アリール）アミノ、アリールＣ1-4アルキルアミノ、（Ｃ1-4アルキル
）（アリールＣ1-4アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ1-4アル
キルで場合によっては置換されるピペラジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼ
ピニル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、 モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ およびアリールチオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ1-12 アルキルを表わし； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、もしくはアリールで置換されたＣ1-6ア ルキルを表わし； Ｈｅｔは、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルから選
択される不飽和ヘテロ環を表わし；前記不飽和ヘテロ環のそれぞれは、アミノ、
メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオもしくはアリールで場合によっ
ては置換されることができ； 【化２】 は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソ
キノリニル、プリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびキノ
キサリニルより成る群から選択される不飽和の一もしくは二環式のヘテロ環を表
わし；前記不飽和の一もしくは二環式のヘテロ環のそれぞれは、ヒドロキシ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、
モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまた
はアリールから選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換さ
れることができるか；あるいは、 【化３】 は、式 【化４】 の基を表わし、 ここで： 各ＸはＮＲ8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2を独立に表わし；ここで
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）ア ミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールを表わし； −Ｒ6−Ｒ7−は、式： −ＣＲ9＝ＣＲ9−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−１）； −Ｎ＝ＣＲ9−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−２）； −ＣＲ9＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−３）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−４）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−５）； −ＣＲ9＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−６）； −ＣＲ9＝Ｎ−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−７）； −ＣＲ9＝ＣＲ9−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−８）； −Ｎ＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ9− （ｂ−９）； −Ｎ＝ＣＲ9−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−１０）； −Ｎ＝ＣＲ9−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−１１）； −ＣＲ9＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−１２）； −Ｎ＝ＣＲ9−Ｎ＝Ｎ− （ｂ−１３）； −Ｎ＝Ｎ−ＣＲ9＝Ｎ− （ｂ−１４）もしくは −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ9− （ｂ−１５） の二価の基を表わし； ここで、各Ｒ9は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アル
キル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、 ホルミル、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アル
キルオキシカルボニルまたはアリールを表わし；そして アリールは、フェニル、または、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、モノもし
くはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロ キシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシルおよびＣ1- 6 アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換された フェニルを表わすか；あるいは、前記フェニル上の２個の隣接する炭素原子が式
Ｃ1-12アルカンジイルもしくはハロＣ1-12アルカンジイルを有する単一の二価の
基により置換されてよい、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的
異性体である、請求項１もしくは２に記載の使用。 - 【請求項４】 レチノイン酸代謝阻止剤が、式（ＩＩ） 【化５】 上式中： ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ13を表わし； Ｒ11が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルもしくはアリール1を表わし； Ｒ12が、水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリ
ール1；Ｈｅｔ2；または、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオ
キシ、シアノ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノもしくは ジ（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノ、ジ（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノカ
ルボニルオキシ、（Ｃ1-4アルキル）（アリール1Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ およびジ（アリール1）アミノ、（Ｃ1-4アルキル）（ジ（Ｃ1-4アルキル）アミ ノＣ1-4アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ1-4アルキルで場合
によっては置換されるピペラジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼピニル、カ
ルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノおよび ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール1、アリール1オキシおよびア リール1チオから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるＣ1-12アルキ ルを表わすか；あるいは Ｒ11およびＲ12が一緒になって式−Ｒ11−Ｒ12−の二価の基を形成することがで
き、ここで−Ｒ11−Ｒ12−は−（ＣＨ2）n−を表わし、ここでｎが２、３、４、
５もしくは６であり； Ｒ13が水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、Ｈｅｔ2、またはアリール1もしくはＨ
ｅｔ2で置換されたＣ1-6アルキルを表わし； Ｒ14が、水素；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル
チオ；アリール1オキシ；アリール1チオ；Ｈｅｔ2−オキシ；Ｈｅｔ2−チオ；ハ
ロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリ
ール1オキシ、アリール1チオ、Ｈｅｔ2−オキシ、Ｈｅｔ2−チオ、ヒドロキシカ
ルボニルＣ1-6アルキルで場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル、カル
ボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルオキシ、 アリール1Ｃ1-6アルキルチオ、アリール1、Ｈｅｔ2からそれぞれ独立に選択され
る１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されるＣ1-12アルキル；ハ
ロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール1、Ｈｅｔ2から選択される１、２もしくは ３個の置換基で場合によっては置換されるＣ2-8アルケニル；ハロ、Ｃ3-7シクロ
アルキル、アリール1で場合によっては置換されるＣ2-8アルキニル；Ｃ1-6アル キルもしくはアリール1で場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル；Ｃ1- 6 アルキルもしくはアリール1で場合によっては置換されるＣ5-7シクロアルケニ ル；アリール1；Ｈｅｔ2；または −Ａｌｋ−ＮＲ13Ｒ15 （ｉ）もしくは −ＮＲ13Ｒ15 （ｉｉ） ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを表わし；そして Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、Ｈｅｔ2、（アリール1もしくはＨｅ
ｔ2）Ｃ1-6アルキル、（アリール1もしくはＨｅｔ2）カルボニルまたは（アリー
ル1もしくはＨｅｔ2）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを表わし を表わし； アリール1が、インダニル、インデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒ ドロ−２−ナフタレニル、フェニルを表わし；前記インダニル、インデニル、ナ
フチルもしくはフェニルは、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アジ
ド、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ
、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、フェニルオキシ、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、ピリジニルＣ1-6アルキル
オキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシルおよびＣ1-6アルキルカ
ルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基
で置換されることができるか；または、前記フェニル上の２個の隣接する炭素原
子が、式Ｃ1-12アルカンジイルもしくはポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する
単一の二価の基により置換されることができ； Ｈｅｔ1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ルおよびピリジニルから選択される不飽和ヘテロ環を表わし；前記不飽和ヘテロ
環のそれぞれが、アミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオもし
くはアリールで場合によっては置換されることができ；そして Ｈｅｔ2が、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４ −トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル
、チオラニル、チエニル、ジオキソラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチア
ゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４
−トリアジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニルおよびジオキ
サニルから選択される単環のヘテロ環を表わし；前記単環のヘテロ環のそれぞれ
は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリールカルボニ ルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１も しくは２個の置換基；またはインドリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２Ｈ−
１−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンズチ
アゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロマニル、１，４−ベンゾジオキシ
ニル、１，４−ベンゾキサチアニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソ
ラニルから選択される二環のヘテロ環で場合によっては置換されることができ；
前記二環のヘテロ環のそれぞれが、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ 、アリール、アリールカルボニルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルから それぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができ、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的
異性体である、請求項１もしくは２に記載の使用。 - 【請求項５】 レチノイン酸代謝阻止剤が、 Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブ
チル］フェニル］−２−ベンゾキサゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブ
チル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プ
ロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２―エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−２−ベンゾキサゾルアミン； Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］フェニ
ル］−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−
２−メチルプロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］フェニル
］−２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［４−［シクロヘキシル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチ
ル］フェニル］−２−ベンゾチアゾルアミン；そのＮ−オキシド、製薬学的に許
容できる付加塩もしくは立体化学的異性体である、請求項１ないし３のいずれか
一で特許請求されるような使用。 - 【請求項６】 治療が癌の治療である、請求項１ないし５のいずれかで特許
請求されるような使用。 - 【請求項７】 治療が乾癬の治療である、請求項１ないし５のいずれかで特
許請求されるような使用。 - 【請求項８】 トコフェロールおよびレチノイン酸代謝阻止剤の組み合わせ
剤。 - 【請求項９】 医薬としての使用のための請求項８で特許請求されるような
組み合わせ剤。 - 【請求項１０】 製薬学的に許容できる担体、ならびに、有効成分として（
ａ）有効量のトコフェロールもしくはそのプロドラッグおよび（ｂ）有効量のレ
チノイン酸代謝阻止剤を含んで成る製薬学的組成物。 - 【請求項１１】 ビタミンＥおよびＮ−［４−（ヘテロアリールメチル）フ
ェニル］ベンゾチアゾルアミン、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加
塩もしくは立体化学的異性体を含んで成る、請求項１０に特許請求されるような
製薬学的組成物。 - 【請求項１２】 有効量の有効成分が担体との緊密な混合状態で組み合わせ
られることを特徴とする、請求項１０ないし１１のいずれかで特許請求されるよ
うな組成物の製造方法。 - 【請求項１３】 癌治療における同時の、別個のもしくは連続的な使用のた
めの複合製剤としての（ａ）レチノイン酸代謝阻止剤および（ｂ）トコフェロー
ルもしくはそのプロドラッグを含有する生成物。 - 【請求項１４】 乾癬の治療における同時の、別個のもしくは連続的な使用
のための複合製剤としての（ａ）レチノイン酸代謝阻止剤および（ｂ）トコフェ
ロールもしくはそのプロドラッグを含有する生成物。
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