CN114846004A - 新型抗疟药 - Google Patents

新型抗疟药 Download PDF

Info

Publication number
CN114846004A
CN114846004A CN202080088538.6A CN202080088538A CN114846004A CN 114846004 A CN114846004 A CN 114846004A CN 202080088538 A CN202080088538 A CN 202080088538A CN 114846004 A CN114846004 A CN 114846004A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
optionally substituted
trifluoromethyl
pyrrole
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080088538.6A
Other languages
English (en)
Inventor
M·菲利普斯
M·帕尔默
S·A·查曼
K·S·瓦特
A·I·杰拉修托
G·克里洛夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MMV Medicines for Malaria Venture
University of Texas System
Original Assignee
MMV Medicines for Malaria Venture
University of Texas System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MMV Medicines for Malaria Venture, University of Texas System filed Critical MMV Medicines for Malaria Venture
Publication of CN114846004A publication Critical patent/CN114846004A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的新的吡咯衍生物。具体地，本发明涉及用于制备抑制疟疾寄生虫增殖的药物制剂的吡咯衍生物。

Description

新型抗疟药
技术领域
本发明涉及新的抗疟药。具体地，本发明涉及用于制备预防或治疗疟疾的药物制剂的药剂及其使用和制备方法。
背景技术
疟疾由疟原虫(Plasmodium)属的原生动物寄生虫引起，它们感染并破坏红细胞，导致发热、严重贫血、脑型疟疾，如果不治疗，则导致死亡。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)是撒哈拉以南非洲地区的优势物种，每年造成近1百万人死亡。在非洲，5岁以下儿童和孕妇的疾病负担最重。间日疟原虫(Plasmodium vivax)导致全球疟疾负担的25％-40％，特别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知感染人类的其他三种主要物种是卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。
疟疾是一种在许多发展中国家流行的疾病。世界上大约40％的人口生活在该疾病流行的国家；每年约有2.47亿人患有这种疾病。
在过去20年中，已经开发了各种化学药剂来治疗和预防疟疾(Wells等人，2015年，《自然评论：药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)，第14卷，第424-442页)。然而，这些药物中的许多是昂贵的，并且一些在人体中表现出显著的毒性和不期望的副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物(诸如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-](CAS登记号：1193314-23-6)、2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(CAS登记号：1282041-94-4)、吗啉、4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三噁茂烷-5',2”-三环[[3.3.1.13,7]癸]-4-基苯氧基)乙基]-](CAS登记号：1029939-86-3)。
然而，在许多热带国家疟疾寄生虫广泛出现耐药性，使得当前的许多化学疗法施用受限，持续需要新的化学疗法。
恶性疟原虫通过受感染的雌性按蚊叮咬传播给人。在人类中，寄生虫在肝细胞中经历一个周期的无性繁殖，随后在红细胞中经历几个周期的感染和繁殖。如果肝细胞期无症状，则红细胞期包括宿主红细胞的破坏，导致贫血，在没有治疗的情况下导致死亡。嘌呤代谢作为药物开发的靶标具有重要的前景。
人们早就认识到疟原虫属寄生虫缺乏代谢外源性嘧啶的能力，而是完全依赖从头嘧啶生物合成来为DNA和RNA合成提供前体，从而进行增殖。寄生虫没有嘧啶核苷或碱基补救途径，因此从头途径中的酶是寄生虫存活所必需的。相比之下，哺乳动物细胞具有补救途径，为这些必需代谢物提供了替代途径。
二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶补救途径的必需酶，许多研究表明它是开发抗疟疾新化学疗法的重要靶标。DHODH是黄素依赖性线粒体酶，催化二氢乳清酸至乳清酸的黄素单核苷酸(FMN)依赖性氧化，这是嘧啶从头生物合成中的基本步骤。人和疟疾DHODH都是线粒体酶，但是X射线结构分析表明，如果总体折叠是保守的，则推测的CoQ结合位点在物种之间是可变的。人DHODH(HsDHODH)的抑制剂(特立氟胺(A77 1726)，来氟米特的活性代谢物)临床上被批准用于治疗类风湿性关节炎和多发性硬化，并且已经描述了许多化合物，这些化合物或者与人酶(例如，布喹那和C41)有效结合，或者选择性地抑制来自各种微生物物种的DHODH，证明DHODH是可成药的靶标(Miller等人，2013年，《自然医学》(Nat.Med.)，第19卷，第156-167页；Munier-Lehmann等人，2013年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第56卷，第3148-3167页；Phillips等人，2010年，《感染性疾病-药物靶标》(Infect.Disord.DrugTargets)，第10卷，第226-239页)。已经开发了恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶的基于三唑并嘧啶(例如，DSM265和DSM267)、基于咪唑并[1,2-a]嘧啶的抑制剂，其以相似的活性抑制寄生虫的体外生长(Philips等人，2008年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第51卷，第3649-3653页；Marwaha等人，2012年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第55卷，第7425-7436页；WO2011041304；Deng等人，2014年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第57卷，第5381-5394页；Coteron等人，2011年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第54卷，第5540-5561页；Phillips等人，2015年，《科学转化医学》(Sci Transl Med)，7(296)296ra111.doi:10.1126/scitranslmed.aaa6645)，并且重要的是，这些化合物DSM265之一达到了用于治疗疟疾的临床开发要求，显示出在施用单次剂量400mg后对恶性疟原虫疟疾的临床治疗和化学预防都有效(McCarthy等人，2017年，《柳叶刀-感染病学》(Lancet Infec Dis)，第17卷，第626-635页；Llanos-Cuentas等人，2018年，《柳叶刀-感染病学》(Lancet Infec Dis)，第18卷，第874-883页；Sulyok等人，2017年，《柳叶刀-感染病学》(Lancet Infec Dis)，第17卷，第636-644页；Murphy等人，2018年，《传染病学杂志》(J Infect Dis)，第217卷，第693-702页；Collins等人，2019年，《抗菌剂与化学疗法》(Antimicrob Agents Chemother)，第63卷第4期。pii:e01837-18,doi:10.1128/AAC.01837-18；McCarthy等人，2019年，《抗菌剂与化学疗法》(Antimicrob Agents Chemother)，doi:10.1128/AAC.01371-19)。这些数据提供了DHODH作为抗疟药开发靶标的临床验证。然而，临床研究显示DSM265(2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)对于治疗间日疟原虫疟疾不太有效，因此其使用局限于恶性疟原虫(Llanos-Cuentas等人，2018年，同上)。还描述了抑制PfDHODH的噻吩基化合物(Genz 667348)(Skerlj等人，2011年，《ACS药物化学快报》(ACS Med.Chem.Lett.)，第2卷，第708-713页；US 2011/0130381)以及在恶性疟原虫的血液期双重靶向渗透性途径和DHODH的抑制剂(Dickerman等人，2016年，《科学报告》(Scientific Reports)，第6卷，第37502页)。Genz 667348已达到动物试验要求，但缺乏足够的代谢稳定性来支持在人中的单剂量治疗，而据报道具有渗透性/DHODH活性双重作用的化合物仅在体外进行了研究。
在过去20年中，已经开发了各种化学药剂来治疗和预防疟疾(Wells等人，2015年，《自然评论：药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)，第14卷，第424-442页)。然而，在疟疾流行国家疟疾寄生虫耐药性的广泛出现已经损害了当前的许多化学疗法，并且持续需要新的化学疗法。
发明内容
本发明涉及用于治疗和/或预防疟疾的新的吡咯衍生物、其药物制剂、用途和制备。已经发现，这些化合物出人意料地呈现出优于当前临床候选药物DSM265的几个优点。
本发明的第一方面提供了根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物。
本发明的另一方面涉及用作药物的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物。
本发明的另一方面涉及用于预防和/或治疗疟疾的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物组合物中的用途。
本发明的另一方面在于药物制剂，该药物制剂包含至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物以及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面在于预防和/或治疗受试者的疟疾的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物。
本发明的另一方面提供了制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或根据本发明的其药物活性衍生物及其中间体的方法。
本发明的另一方面提供了制备式(I)的化合物的方法，该方法包括转化式(X)或式(XI)的中间体的步骤。
本发明的另一方面提供了根据本发明的式(X)或式(XI)的中间体。
本发明的其他特征和优点将从以下详细描述中显而易见。
具体实施方式
以下段落提供了构成根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且旨在统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另外明确阐述的定义提供了更广泛的定义。
术语“C1-C6烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时，包括直链或支链C1-C6烷基，其指具有1至6个碳原子的一价烷基。该术语的示例为基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基等。
术语“C2-C6烯基”在单独使用或与其他术语组合使用时，包括直链或支链C2-C6烯基。特别地，它是指具有2至6个碳原子并具有至少1或2个烯基不饱和位点的基团。它可在任何可用位置上具有任何可用数量的双键，并且双键的构型可以是(E)构型或(Z)构型。该术语的示例为基团诸如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。其中有乙烯基(-CH＝CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH＝CH2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
术语“C2-C6炔基”在单独使用或与其他术语组合使用时，包括直链或支链C2-C6炔基。它可在任何可用位置上具有任何可用数量的三键。该术语的示例为基团诸如可具有2-6个碳原子数和任选双键的炔基，诸如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-CH2C≡CH)、2-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。
术语“杂烷基”是指C1-C12-烷基，优选C1-C6-烷基，其中至少一个碳已被选自O、N或S的杂原子取代，包括2-甲氧基乙基等。
术语“单环芳基”是指具有单环的6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团(例如，苯基)。
术语“C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。
术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基、苄基等。
术语“杂芳基”是指单环杂芳基，或双环或三环稠环杂芳基。杂芳基的具体示例包括任选取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
术语“5元杂环”是指5元杂芳基或5元杂环烷基。这些的示例包括三唑、吡唑、三唑、咪唑和异噁唑。
术语“C1-C6烷基杂芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。
术语“C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。
术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。
术语“C2-C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基吡啶基等。
术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C2-C6烯基，包括吡啶基乙烯基等。
术语“C3-C8-环烷基”是指具有单环(例如，环己基)或多个稠环(例如，降冰片基)的3至8个碳原子的饱和碳环基团。C3-C8-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
术语“杂环烷基”是指根据上述定义的C3-C8-环烷基，其中至多3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子取代，R被定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。
术语“C1-C6烷基C3-C8-环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-环烷基，包括甲基环戊基等。
术语“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8-环烷基取代基的C1-C6烷基，包括3-环戊基丙基等。
术语“C1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基，包括4-甲基哌啶基等。
术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。
术语“羧基”是指基团–C(O)OH。
术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧乙基等。
术语“酰基”是指基团–C(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基等。
术语“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。
术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
术语“酰氧基”是指基团–OC(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氧基等。
术语“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的烷基，包括2-(乙基羰氧基)乙基等。
术语“烷氧基”是指基团–O-R，其中R包括任选取代的“C1-C6烷基”、任选取代的“芳基”、任选取代的“杂芳基”、任选取代的“芳基C1-C6烷基”或任选取代的“杂芳基C1-C6烷基”。
术语“烷氧基C1-C6烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。
术语“烷氧基羰基”是指基团–C(O)OR，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。
术语“烷氧基羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
术语“氨基羰基”是指基团–C(O)NRR'，其中R和R'独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”，包括N-苯基羰基等。
术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰氨基、N,N-二乙基-乙酰氨基等。
术语“酰氨基”是指基团–NRC(O)R'，其中R和R'独立地为H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氨基等。
术语“酰氨基C1-C6烷基”是指具有酰氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
术语“脲基”是指基团–NRC(O)NR'R”，其中R、R'和R”独立地为H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C2-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且其中R'和R”与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。
术语“氨基甲酸根”是指基团–NRC(O)OR'，其中R和R'独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且任选地R也可为氢。
术语“氨基”是指基团-NRR'，其中R和R'独立地为H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C3-C8-环烷基”或“杂环烷基”，并且其中R和R'与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
术语“氨基C1-C6烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
术语“铵”是指带正电荷的基团–N+RR'R”，其中R、R'和R”独立地为“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C3-C8-环烷基”或“杂环烷基”，并且其中R和R'与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
术语“铵C1-C6烷基”是指具有铵取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鎓等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“磺酰氧基”是指基团–OSO2-R，其中R选自“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”，例如，–OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6 C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“氨基磺酸根”是指基团–OSO2-NRR'，其中R和R'独立地选自H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”等。
术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
术语“磺酰基”是指基团“–SO2-R”，其中R选自“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”，例如–SO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“磺酰基C1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
术语“亚磺酰基”是指基团“–S(O)-R”，其中R选自“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”，例如–SO-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“亚磺酰基C1-C6烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
术语“硫烷基”是指基团–S-R，其中R包括H、卤素，例如-SF5基团、任选取代的“C1-C6烷基”，特别是被卤素取代的“C1-C6烷基”，例如–S-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“炔基杂芳基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
术语“磺酰基氨基”是指基团–NRSO2-R'，其中R和R'独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“磺酰基氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰基氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
术语“氨基磺酰基”是指基团–SO2-NRR'，其中R和R'独立地为H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且其中R和R'与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰基、哌啶基磺酰基等。
术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
除非单个取代基的定义另有限制，否则术语“取代的”是指被1至5个选自“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基C3-C8-环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“酰基”、“氨基”、“酰胺”、“氨基磺酰基”、“铵”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺酰胺”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸根”、“硫烷基”、“卤素”、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等的取代基取代的基团。
术语“药学上可接受的盐或络合物”是指根据本发明的化合物的盐或络合物。这种盐的示例由与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐形成，以及由与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐形成。
“药物活性衍生物”是指在施用于接受者后能够直接或间接提供本文公开的活性的任何化合物。术语“间接”还涵盖可通过内源酶或代谢转化为药物活性形式的前药。前药是根据本发明的化合物的衍生物，该衍生物表现出抗疟活性且具有化学或代谢可分解基团，以及可在生理条件下通过溶剂分解在体内转化为根据本发明的药物活性化合物的化合物。前药通过在活体中的生理条件下与酶、胃酸等反应(例如，通过氧化、还原、水解等)转化为根据本发明的化合物，其中每一种反应都是酶促进行的。这些化合物可根据公知的方法由本发明的化合物制备。
术语“间接”还涵盖根据本发明的化合物的代谢物。
术语“代谢物”是指在细胞或生物体(优选哺乳动物)中衍生自根据本发明的任何化合物的所有分子。
在本发明的上下文中，涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及药物活性衍生物。
术语“疟疾”包括与疟原虫感染相关的疾病和病症。
如本文所用，“治疗”(“treatment”和“treating”等)通常是指获得期望的药理和生理效果。该效果在预防或部分预防疾病、其症状或病症方面可以是预防性的，并且/或者在部分或完全治愈疾病、病症、症状或由疾病引起的不良反应方面可以是治疗性的。如本文所用的术语“治疗”涵盖对哺乳动物，尤其是人中疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即，引起疾病和/或其症状或病症的消退。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
术语“预防有效量”是指当在感染之前，即疟疾寄生虫暴露期之前、期间和/或稍后施用时，有效抑制、降低疟疾寄生虫引起的疾病的可能性，或预防疟疾感染或预防疟疾寄生虫引起的疾病延迟发作的本发明化合物的浓度。
术语“预防法”包括原因性预防法，即包括阻止寄生虫红细胞前期发展的抗疟活性；抑制性预防法，即包括抑制血液期感染发展的抗疟活性；以及终末预防法，即包括抑制肝内期感染发展的抗疟活性。该术语包括在疟疾寄生虫暴露期之前、期间和/或之后施用抗疟化合物的初级预防法(即，防止初始感染)，以及在接近疟疾寄生虫暴露期结束时和/或疟疾寄生虫暴露期稍后但在临床症状之前施用抗疟化合物时的终末预防法(即，防止疟疾临床症状的复发或延迟发作)。通常，针对恶性疟原虫感染，使用抑制性预防法，而针对间日疟原虫或恶性疟原虫和间日疟原虫的组合，使用终末预防法。
同样，术语“治疗有效量”是指有效治疗疟疾感染(例如，当在感染发生后施用时，导致显微镜检查后血液中寄生虫数量的减少)的化合物浓度。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。例如，本发明考虑的哺乳动物包括人等。
化合物
根据一个实施方案，提供了根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003701265940000111
其中R1为任选取代的5元杂环，诸如，任选取代的三唑诸如任选取代的1,2,4-三唑(例如，1,2,4-三唑)，或任选取代的吡唑(1H-吡唑-5-甲酰胺)诸如任选取代的吡唑-4-基(例如，1H-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基)或任选取代的吡唑-3-基(例如，5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-氰基-1H-吡唑-3-基)，或任选取代的咪唑诸如任选取代的咪唑-4-基(例如，咪唑-4-基)，或任选取代的异噁唑诸如任选取代的异噁唑-3-基(例如，5-甲基异噁唑-3-基)；R2为H或者两个R2连接形成任选取代的环丙基，并且R3选自任选取代的单环芳基诸如任选取代的苯基(例如，3-氟-4-(三氟甲基)苯基或3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)和任选取代的杂芳基诸如任选取代的吡啶基，例如任选取代的吡啶-3-基(例如，(三氟甲基)吡啶-3-基、二氟甲基吡啶-3-基)；以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药物活性衍生物。
在一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物，其中R1为任选取代的三唑，诸如任选取代的1,2,4-三唑(例如，1,2,4-三唑)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物，其中R1为任选取代的吡唑(例如，1H-吡唑-5-甲酰胺)诸如任选取代的吡唑-4-基(例如，1H-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基)或任选取代的吡唑-3-基(例如，5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-氰基-1H-吡唑-3-基)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的衍生物，其中R1为任选取代的咪唑，诸如任选取代的咪唑-4-基(例如，咪唑-4-基)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种根据本发明的化合物，其中R1为任选取代的异噁唑，诸如任选取代的异噁唑-3-基(例如，5-甲基异噁唑-3-基)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了其中R2为H的根据本发明的化合物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物，其中两个R2连接形成任选取代的环丙基(例如，环丙基)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物，其中R3为任选取代的单环芳基，诸如任选取代的苯基(例如，3-氟-4-(三氟甲基)苯基)。
在一个具体实施方案中，R3具有下式Ra：
Figure BDA0003701265940000121
其中R表示1至4个任选的取代基，诸如1个任选的取代基，所述取代基独立地选自以下组的取代基，所有取代基进一步任选地被取代：“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基C3-C8-环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“酰基”、“氨基”、“酰胺”、“氨基磺酰基”、“铵”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺酰胺”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸根”、“硫烷基”、“卤素”、三卤甲基、二卤甲基、氰基、羟基、巯基和硝基，并且X选自N和CR4，R4选自H、卤素(例如，氟)和氰基。
在另一个具体实施方案中，至少一个R是任选取代的C1-C6烷基，诸如CHF2或CF3。
在另一个具体实施方案中，至少一个R是卤素(例如，氟)。
在又一个具体实施方案中，至少一个R是氰基。
在又一个具体实施方案中，R3具有式(Ra)并且在对位被取代(例如，被单取代)。
在又一个具体实施方案中，R4为H。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物，其中R3是任选取代的杂芳基，诸如任选取代的吡啶基、任选被卤素取代或被任选取代的C1-C6烷基取代的吡啶基，例如任选取代的吡啶-3-基(例如，三氟甲基吡啶-3-基、二氟甲基吡啶-3-基)。
在一个具体实施方案中，提供了选自以下组的化合物：
3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{1-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；以及
3-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药物活性衍生物。
在另一个具体实施方案中，提供了根据本发明的化合物的对映异构体，其为构型R。
在另一个具体实施方案中，提供了根据本发明的化合物的对映异构体，其为构型S。
本发明的化合物可用于制备预防或治疗疟疾的药物，能够杀死和/或抑制疟疾寄生虫的复制。
组合物
本发明提供了用于预防或治疗疟疾的药物组合物。本发明还提供了治疗患有疟疾的哺乳动物患者，最优选人类患者的方法。
在另一个具体实施方案中，提供了含有至少一种根据本发明的衍生物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
在另一个具体实施方案中，提供了一种药物制剂，该药物制剂包含根据式(I)的化合物和如详细描述中所定义的另外的抗疟药。
在另一个具体实施方案中，提供了一种药物制剂，该药物制剂包含根据式(I)的化合物和至少一种另外的抗疟药，所述至少一种另外的抗疟药选自青蒿素及其衍生物，例如蒿甲醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、克林霉素、卤泛群、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-(CAS登记号：1193314-23-6)、2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(CAS登记号：1282041-94-4)、[3,3'-二吡啶]-2-胺、5-[4-(甲磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号：1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号：1261109-90-3)。
本发明的药物组合物可含有一种或多种本文所述的任何形式的本发明的化合物。本发明的组合物还可包含一种或多种药学上可接受的附加成分，诸如明矾、稳定剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、佐剂等。
本发明的化合物与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起可以药物组合物及其单位剂型的形式放置，并且在这种形式中可作为固体诸如片剂或填充胶囊使用，或作为液体诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充有它们的胶囊使用，全部均用于口服使用，或以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。此类药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的成分，具有或不具有额外的活性化合物或成分，并且此类单位剂型可包含与要使用的预期剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。根据本发明的组合物优选是口服的。
本发明的组合物可以是液体制剂，包括但不限于水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。适于口服施用的液体形式可包括含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性载体。组合物也可配制成干燥产品，用于在使用前用水或其他合适的载体重构。这种液体制剂可含有添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油、杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。其他材料以及加工技术等在(《雷明顿：药学科学与实践》(Remington’s“The Science and Practiceof Pharmacy”)，第22版，2012年，费城科学大学，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司)的第5部分中列出，该文献通过引用方式并入本文。本发明的固体组合物可以是按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。例如，用于口服施用的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉粘液和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠。润湿剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可根据本领域公知的方法进行包衣。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他可注射载体。
本发明的组合物还可配制成栓剂，其可含有栓剂基质，包括但不限于可可脂或甘油酯。本发明的组合物还可被配制用于吸入，其可以是包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，可作为干粉施用或以使用推进剂诸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂的形式施用。本发明的组合物还可被配制成包含水性或非水性载体的透皮制剂，包括但不限于乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂、含药硬膏剂、贴剂或膜剂。
本发明的组合物也可被配制成用于肠胃外施用，包括但不限于注射或连续输注。用于注射的制剂可以是在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可含有配制试剂，包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分散剂。组合物也可以粉末形式提供，用于用合适的载体(包括但不限于无菌、无热原的水)重构。
本发明的组合物也可被配制成长效制剂，其可通过植入或通过肌内注射施用。组合物可用合适的聚合物或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)、离子交换树脂或作为微溶衍生物(例如，作为微溶的盐)配制。
本发明的组合物也可被配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体，该脂质体穿透目标细胞或角质层并与细胞膜融合，从而将脂质体的内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可使用类脂囊泡。类脂囊泡是类似于脂质体的脂质囊泡，具有主要由非离子脂质组成的膜，其中一些形式有效地将化合物转运穿过角质层。
本发明的化合物也可以缓释形式或从缓释药物递送系统施用。代表性缓释材料的描述也可在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)的引入材料中找到。
施用模式
本发明的组合物可以任何方式施用，包括但不限于口服、肠胃外、舌下、透皮、阴道、直肠、经粘膜、局部、经吸入、经颊或鼻内施用，或它们的组合。肠胃外施用包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。本发明的组合物还可以植入物的形式施用，该植入物允许组合物的缓慢释放以及缓慢控制的静脉输注。在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是口服施用的。
本发明通过以下实施例进一步说明，这些实施例不旨在以任何方式限制本发明的范围。
作为单次剂量或多次剂量施用给个体的剂量将根据多种因素而变化，这些因素包括药代动力学特性、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康状况、尺寸)、症状的程度、联合治疗、治疗频率和期望的效果。
组合
根据本发明，本发明的化合物及其药物制剂可单独施用或与用于治疗疟疾的活性助剂组合施用，该活性助剂诸如用于治疗和/或预防疟疾的物质，例如包括但不限于以下物质的活性助剂：青蒿素及其衍生物，诸如蒿甲醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、克林霉素、卤泛群、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹。
可与本发明化合物组合使用的其他活性助剂选自螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-(CAS登记号：1193314-23-6)、2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(CAS登记号：1282041-94-4)、[3,3'-二吡啶]-2-胺、5-[4-(甲磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号：1314883-11-8)、乙酮、2-氨基-1-[2-(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号：1261109-90-3)。
本发明涵盖施用根据本发明的化合物或其药物制剂，其中本发明的化合物或其药物制剂以有效量与用于治疗疟疾的其他治疗方案或活性助剂(例如，多种药物方案)之前、同时或顺序施用给个体。与所述活性助剂同时施用的本发明化合物或其药物制剂可在相同或不同的组合物中施用并通过相同或不同的施用途径施用。
患者
在一个实施方案中，根据本发明的患者是患有疟疾的患者。
在另一个实施方案中，根据本发明的患者是具有被疟原虫感染的高风险的患者。
在另一个实施方案中，根据本发明的患者是具有被恶性疟原虫感染的高风险的患者。
在另一个实施方案中，根据本发明的患者是具有被间日疟原虫感染的高风险的患者。
在另一个实施方案中，根据本发明的患者是具有被卵形疟原虫感染的高风险的患者。
在另一个实施方案中，根据本发明的患者是具有被三日疟原虫感染的高风险的患者。
在另一个实施方案中，根据本发明的患者是具有被诺氏疟原虫感染的高风险的患者。
根据本发明的用途
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防疟疾的根据式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物和药物活性衍生物。
在另一个实施方案中，本发明提供了预防或治疗受试者的疟疾的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物活性衍生物或其药物制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物或方法的用途，其中该化合物与用于治疗疟疾的活性助剂组合施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含与用于治疗疟疾的活性助剂组合的根据本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括将式(X)的化合物转化为式(Ia)的化合物(即，其中两个R2连接形成任选取代的环丙基的式(I)的化合物)的步骤，得到式(Ia)的化合物，如以下方案1所述：
方案1
Figure BDA0003701265940000181
其中R1和R3如本文所定义。
根据一个具体实施方案，根据本发明的方法包括适于由羧酸(XI)形成活化酯中间体，然后例如使用HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)或其他已确定的肽偶联试剂诸如DCC和相关的碳二亚胺试剂、CDI与胺衍生物反应，或与氯羧酸酯试剂形成酸酐的条件。对于各种各样的酰胺键形成方法(《综合有机转化：官能团制备指南》(Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations)4卷集：1-2，由Richard C.Larock编辑)。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括将根据式(XI)的化合物转化为式(Ib)的化合物(即，其中两个R2为H的式(I)的化合物)的步骤，得到式(Ib)的化合物，如以下方案2所述：
方案2
Figure BDA0003701265940000191
其中R1和R3如本文所定义。
在又一个实施方案中，本发明提供了如本文所定义的式(X)的中间体，特别是下列化合物：
3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-羧酸(9a)；
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(9b)和
4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(9c)。
在又一个实施方案中，本发明提供了如本文所定义的式(XI)的中间体，特别是3-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(12a)。
本文引用的参考文献据此全文以引用方式并入。本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制，这些具体实施方案旨在作为本发明的各个方面的单一说明，并且功能上等同的方法和组分都在本发明的范围内。下面将通过一些实施例来说明本发明，这些实施例不应被视为对本发明范围的限制。
实施例
下列缩写分别指以下定义：
RT(室温)，Ag2CO3(碳酸银)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，NaH(氢化钠)，CH2Cl2(二氯甲烷)，TsCl(4-甲基苯-1-磺酰氯)，DMF(二甲基甲酰胺)，MeMgBr(甲基溴化镁)，tBuOK(叔丁醇钾)，Et3N(三乙胺)，NaOH(氢氧化钠)，EtOH(乙醇)，EtOAc(乙酸乙酯)，NaHCO3(碳酸氢钠)，Na2SO4(硫酸钠)，Na2S2O3(硫代硫酸钠)，DIPEA(二异丙基乙胺)，K3PO4(磷酸三钾)，Pd(OAc)2(乙酸钯)，DMSO(二甲基亚砜)，HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)，MS(质谱)，NMR(核磁共振)，TBAF(四正丁基氟化铵)；TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)。
本发明的化合物已根据程序ChemAxon Marvin Sketch(版本16.8.15.0)中使用的IUPAC标准命名。
所有试剂和起始原料均得自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。1-丙炔基溴化镁(0.5M THF溶液)和Ag2CO3购自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。Dess-Martin和异氰基乙酸乙酯购自Spectrochem。5-氨基-2-三氟甲基吡啶购自美国加利福利亚州的Combi-Blocks,Inc.。对于所有化合物，通过在预装载硅胶60F254板上的薄层色谱(TLC)监测反应进程。用UV光和碘蒸气实现可视化。除非另有说明，否则使用预装的Teledyne IscoRedisepTM Rf硅胶柱作为固定相，施用分析级溶剂作为洗脱剂进行快速色谱。1H核磁共振(NMR)谱在环境温度下以300.13MHz和400.37MHz运行的AvanceTM 301Bruker仪器上记录。化学位移以百万分之一(δ)为单位记录，耦合常数以Hz为单位。1H NMR光谱参照作为内标的残留溶剂峰(对于CDCl3为7.26ppm，对于DMSO-d6为2.50ppm，对于CD3OD为3.34ppm)。自旋多重性描述为s(单峰)、brs(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和m(多重峰)。在BrukerEsquire液相色谱-离子阱质谱仪上获得电喷雾正离子和负离子(ES+/ES-)的总离子电流轨迹。所有最终化合物的纯度均报告为＞95％纯，并通过使用Atlantis DC18(250×46)nm、Phenomenex Gemini C18(250×46)nm和X-Bridge(50×46)nm柱和方法(流动相A：0.1TFA水溶液和流动相B：乙腈)和(流动相A：10nm NH4OAc的milli水溶液：流动相B：乙腈)的高效液相色谱(HPLC)来判断。除非另有说明，否则使用分析级溶剂作为洗脱剂。手性纯化通过使用预装的Lux A1柱和Chiralcel-OD-H柱的超临界流体色谱(SFC)进行，并且除非另有说明，否则使用分析级溶剂作为洗脱剂。
实施例1：根据本发明的化合物的合成
本发明的化合物可使用本领域技术人员已知的方法和程序由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。
本发明的化合物1至36如本文所述的一般合成路线中所述合成。特别地，对于式(I)的化合物，当两个R2连接形成任选取代的环丙基时，根据以下方案3合成化合物。
方案3
Figure BDA0003701265940000211
试剂和条件：(i)1-丙炔基溴化镁，THF，0℃-RT，2-6小时(ii)Dess-Martin，CH2Cl2，RT，2-4小时(iii)异氰基乙酸乙酯，Ag2CO3，NMP，80℃，3-6小时(iv)NaH，TsCl，DMF，0℃-RT(v)MeMgBr，THF，0℃-RT(vi)碘(催化)，甲苯，115℃，16小时(vii)三甲基碘化亚砜，t-BuOK，THF(viii)NaOH，EtOH:H2O，80℃，2小时(ix)胺，HATU，Et3N，CH2Cl2，4-8小时。
制备3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物1)
Figure BDA0003701265940000212
标题化合物的合成如方案1中所述使用中间体1a-9a进行。
步骤(i)
在0℃下，将1-丙炔基溴化镁(0.5M THF溶液)(127mL，63.22mmol)加入到6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(中间体1a)(10g，57.47mmol)的THF(150mL)溶液中，并在RT下搅拌4小时。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁-2-炔-1-醇(2a)(11.2g，94％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.96(s,1H),8.26-8.31(m,1H),8.02(d,1H,J＝8.1Hz),3.57(s,3H)；ESIMS m/z(M+1):216.0.
步骤(ii)
在RT下，将Dess-Martin(32.5g，76.74mmol)加入到中间体(2a)(11.0g，51.1mmol)的CH2Cl2(150mL)搅拌溶液中，并继续2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至80％:20％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到标题化合物1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮(3a)(9.0g，83％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.21(s,1H),8.66(d,1H,J＝8.2Hz),8.14(d,1H,J＝8.2Hz),2.21(s,3H).ESIMS m/z(M+1):214.2.
步骤(iii)
在RT下，将中间体(3a)(9.0g，42.20mmol)加入到碳酸银(1.20g，4.22mmol)的NMP(100mL)搅拌溶液中。将异氰基乙酸乙酯(7.20g，63.3mmol)在室温下加入并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT，用水(800mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到标题化合物3-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4a)(6g，44％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.43(s,1H),9.00(s,1H),8.33(d,1H,J＝8.1Hz),8.05(d,1H,J＝8.1Hz),7.45(s,1H),4.30(q,2H,J＝7.1Hz),2.51(s,3H),1.31(t,3H,J＝7.1Hz)；ESIMS m/z(M+1):327.2
步骤(iv)
在0℃下，将氢化钠(0.35g，36.78mmol)加入到中间体(4a)(2.5g，7.66mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中30分钟。在RT下加入TsCl(1.4g，7.66mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。所得的合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(5a)(2.0g，55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(s,1H),8.45(d,1H,J＝8.1Hz),8.23(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.1Hz),7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,2H,J＝8.4Hz),4.25(q,2H,J＝7.2Hz),2,43(s,3H),2.40(s,3H),1.22(t,3H,J＝7.2Hz)；ESIMS m/z(M+1):480.9
步骤(v)
在0℃下，将甲基溴化镁(2.0M THF溶液)(2.50mL，4.99mmol)加入到中间体(5a)(2.0g，4.17mmol)的THF(20mL)溶液中，并在RT下搅拌4小时。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(1-羟基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6a)(1.5g)，为无色液体。ESIMS m/z(M+1):497.2.产物不经纯化直接用于下一步。
步骤(vi)
在RT下将碘(100mg，催化量)加入中间体(6a)(1.5g，3.02mmol)的甲苯(20mL)溶液中，并在115℃下搅拌16小时。用10％Na2S2O3溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7a)(1.5g，76％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.79(s,1H),7.88-7.95(m,4H),7.75(s,1H),7.49(d,2H,J＝8.2Hz),5.99(s,1H),5.66(s,1H),4.19(q,2H,J＝7.1Hz),2.43(s,3H),1.88(s,3H),1.19(t,3H,J＝7.1Hz)；ESIMS m/z(M+1):480.0步骤(vii)
在0℃下，将中间体(7a)(1.1g，2.09mmol)的THF(10mL)溶液加入到三甲基碘化亚砜(0.85g，4.18mmol)和t-BuOK(0.47g，4.18mmol)的DMSO(3mL)搅拌溶液中，并在RT下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到3-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(8a)(0.8g，71％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.3Hz),7.80(s,1H),7.77(d,1H,J＝8.3Hz),7.67-7.69(m,1H),7.48(d,2H,J＝8.1Hz),4.16(q,2H,J＝7.1Hz),2.42(s,3H),1.96(s,3H),1.44-1.47(m,2H),1.37-1.40(m,2H),1.17(t,3H,J＝7.1Hz)；ESIMS m/z(M+1):494.1.
步骤(viii)
在RT下，将氢氧化钠(0.2g，4.87mmol)加入到中间体(8a)(0.8g，1.62mmol)的EtOH:水(8mL:2mL)搅拌溶液中并加热至80℃持续2小时。浓缩所得反应混合物，然后用水(10mL)淬灭。然后，将其用10％柠檬酸溶液酸化。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥，得到3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-羧酸(9a，0.45g，89％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.36(s,1H),8.40(s,1H),7.74(d,1H,J＝8.4Hz),7.63(d,1H,J＝8.4Hz),6.91(s,1H),2.09(s,3H),1.40(brs,2H),1.28(brs,2H)；ESIMS m/z:311.2；LCMS：98.02％；HPLC纯度：94.73％。
步骤(ix)
在RT下，将1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-胺(0.21g，0.58mmol)和三乙胺(0.13mL，0.96mmol)加入到中间体(9a)(0.15g，0.48mmol)的二氯甲烷(6mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(0.27g，0.72mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌4小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-N-(1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(180mg，54％)，为白色固体。产物不经纯化直接用于下一步。
在RT下，向3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-N-(1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(180mg，0.28mmol)的TFA(0.72mL，4体积)和CH2Cl2(1mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.36mL，2体积)并持续1小时。反应完成后，通过在0℃下滴加饱和NaHCO3(5mL)来淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物通过使用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物1，90mg，80％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.36(s,2H),7.68(s,2H),6.93(s,1H),5.38(q,1H,J＝6.8Hz),2.21(s,3H),1.63(d,3H,J＝6.8Hz),1.42-1.45(m,2H),1.36-1.39(m,2H)；ESIMS m/z:405.1；LCMS：94.70％；HPLC纯度：94.72％。
化合物2和3(对映异构体)
通过SFC纯化分离外消旋化合物1，得到3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物2，21mg；保留时间：2.07)为灰白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.36(s,2H),7.68(s,2H),6.93(s,1H),5.38(q,1H,J＝6.8Hz),2.21(s,3H),1.63(d,3H,J＝6.8Hz),1.42-1.45(m,2H),1.36-1.39(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):405.2；HPLC纯度：99.36％；SFC纯度100％；和3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物3；18mg；保留时间：3.81)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.36(s,2H),7.68(s,2H),6.93(s,1H),5.38(q,1H,J＝6.8Hz),2.21(s,3H),1.63(d,3H,J＝6.8Hz),1.42-1.45(m,2H),1.36-1.39(m,2H)；ESIMS m/z:405.2；HPLC纯度：98.47％；SFC纯度100％。
制备N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物4)
Figure BDA0003701265940000251
化合物4通过类似于方案3的方法并使用下面的中间体3b作为中间体3来合成。
Figure BDA0003701265940000252
试剂和条件：(i)1'-羰基二咪唑、N,O-二甲基羟胺盐酸盐、DMF、4小时(ii)1-丙炔基溴化镁、THF、0℃至RT、2小时。
步骤(i,ii)
在RT下，将1,1’-羰基二咪唑(46.7g，288.30mmol)加入到3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(1b)(50.0g，240.20mmol)的DMF(500mL)搅拌溶液中1小时。然后在RT下，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(27.82g，288.3mmol)加入到反应混合物中，继续搅拌4小时。通过UPLC确认反应完成。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至70％:30％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2b)(39.2g，65％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.84-7.88(m,1H),7.64(d,1H,J＝11.2Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),3.52(s,3H),3.26(s,3H)；ESIMS m/z(M+1):252.2.
在0℃下，将1-丙炔基溴化镁(0.5M THF溶液)(375mL，187.30mmol)加入到中间体(2b)(39.2g，156.30mmol)的THF(300mL)溶液中，并在RT下搅拌2小时。将反应混合物用1.5NHCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丁-2-炔-1-酮(3b)(32.5g，90％)，为黄色液体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01-8.10(m,3H),2.26(s,3H)；ESIMS m/z(M+1):230.9.
步骤(iii)
在RT下，将中间体(3b)(32.5g，141.21mmol)加入到碳酸银(7.78g，28.20mmol)的NMP(200mL)搅拌溶液中。将异氰基乙酸乙酯(23.9g，211.80mmol)在室温下加入并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT，用水(800mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到标题化合物4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4b)(24.5g，51％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.38(brs,1H),7.90-7.95(m,1H),7.66-7.77(m,2H),7.40(d,1H,J＝4.8Hz),4.29(q,2H,J＝7.2Hz),2.58(s,3H),1.33(t,3H,J＝7.2Hz)；ESIMS m/z(M-1):342.2.
步骤(iv)
在0℃下，将氢化钠(4.28g，107.10mmol)加入到中间体(4b)(24.5g，71.37mmol)的DMF(200mL)搅拌溶液中30分钟。在0℃下加入TsCl(20.41g，107.1mmol)，并在室温下搅拌4小时。将冰冷水(800mL)加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。所得的合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至80％:20％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(5b)(27.4g，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.16(s,1H),7.92-8.09(m,3H),7.79-7.90(m,2H),7.49-7.51(m,2H),4.24(q,2H,J＝9.2Hz),2.43(s,3H),2.38(s,3H),1.22(t,3H,J＝9.2Hz)；ESIMS m/z(M-1):496.2.
步骤(v)
在0℃下，将甲基溴化镁(1.0M THF溶液)(66mL，66.10mmol)加入到中间体(5b)(27.4g，55.10mmol)的THF(250mL)溶液中，并在RT下搅拌2小时。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-羟乙基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6b)(19.1g，68％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.90-7.93(m,2H),7.68-7.75(m,2H),7.49-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.28-7.30(m,1H),6.06(s,1H),4.14(q,2H,J＝9.6Hz),2.42(s,3H),1.76(s,3H),1.70(s,3H),1.13(t,3H,J＝9.6Hz)；ESIMS m/z(M+1):514.0.
步骤(vi)
在RT下将碘(18.8g，74.40mmol)加入中间体(6b)(19.1g，37.20mmol)的甲苯(200mL)溶液中，并在115℃下搅拌16小时。用10％Na2S2O3溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至90％:10％的己烷:EtOAc洗脱)纯化，得到4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7b)(17.2g，93％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.90-7.92(m,2H),7.72-7.79(m,2H),7.47-7.51(m,3H),7.26(d,1H,J＝10.8Hz),5.96(s,1H),5.59(s,1H),4.20(q,2H,J＝9.6Hz),2.42(s,3H),1.84(s,3H),1.18(t,3H,J＝9.6Hz)；ESIMS m/z(M+1):496.2.
步骤(vii)
在0℃下，向中间体(7b)(17.2g，34.70mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入到三甲基碘化亚砜(15.3g，69.40mmol)和tBuOK(7.79g，69.40mmol)的DMSO(30mL)搅拌溶液中，并在RT下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到4-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(8b)(11.2g，63％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.86-7.89(m,2H),7.75(s,1H),7.59-7.62(m,1H),7.46-7.49(m,2H),6.96-7.08(m,2H),4.16(q,2H,J＝9.6Hz),2.28(s,3H),1.36-1.39(m,4H),1.84(s,3H),1.18(t,3H,J＝9.2Hz)；ESIMS m/z(M+1):510.0.
步骤(viii)
在RT下，将氢氧化钠(1.75g，43.96mmol)加入到中间体(8b)(11.2g，22.00mmol)的EtOH:水(80mL:20mL)搅拌溶液中并加热至80℃持续2小时。浓缩所得反应混合物，然后用水(100mL)淬灭。然后，将其用10％柠檬酸溶液酸化。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥，得到4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(9b)(6g，84％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.04(brs,1H),7.57-7.61(m,1H),6.98-7.03(m,2H),6.74(s,1H),2.08(s,3H),1.30-1.32(m,2H),1.22-1.24(m,2H)；ESIMS m/z(M-1):326.1.
步骤(ix)
在RT下，将1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-胺(6.5g，18.30mmol)和三乙胺(4.8mL，36.70mmol)加入到中间体(9b)(6g，18.40mmol)的二氯甲烷(60mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(10.5g，27.50mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌5小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×400mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-N-(1-(1-三苯基甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(8.5g，69％)，为胶状固体。在RT下，向4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-N-(1-(1-三苯基甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(8.5g，12.80mmol)的TFA(80mL，4体积)和CH2Cl2(25mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(40mL，2体积)并持续1小时。反应完成后，通过在0℃下滴加饱和NaHCO3(100mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物通过使用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液的柱色谱纯化，得到N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物4；3g，55.6％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.82(s,1H),11.16(brs,1H),8.49(brs,1H),7.67-7.86(m,1H),7.57-7.61(m,1H),6.97-7.04(m,2H),6.88(brs,1H),5.24(brs,1H),2.10(s,3H),1.49(brs,3H),1.35(m,2H),1.24(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):422.1；LCMS：95.83％；HPLC纯度：95.21％。
化合物5和6(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物4，得到N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺对映异构体I(化合物5；17mg；保留时间：1.48)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.47(brs,1H),7.48-7.57(m,1H),6.99(d,1H),6.89-6.95(m,2H),5.38(brs,1H),2.20(s,3H),1.59-1.63(brs,3H),1.31-1.42(m,4H)；ESIMS m/z(M+1):422.1；LCMS：98.08％；HPLC纯度：92.20％；SFC纯度96.07％；和N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺对映异构体II(化合物6；20mg；保留时间：2.45)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.46(brs,1H),7.48-7.53(t,1H),6.99(d,1H),6.90-6.95(m,2H),5.38(brs,1H),2.20(s,3H),1.59-1.64(brs,3H),1.31-1.42(m,4H)；ESIMS m/z(M+1):422.1；LCMS：98.53％；HPLC纯度：90.95％；SFC纯度97.84％。
制备N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物7)
Figure BDA0003701265940000281
化合物7通过类似于方案3的方法合成。
在RT下，将1-(1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺(0.28g，0.77mmol)和三乙胺(0.2mL，1.30mmol)加入到3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-羧酸(9a)(200mg，0.65mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(0.37g，3.16mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌4小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-N-(1-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(140mg，34％)，为胶状固体。将该固体化合物不经纯化直接用于下一步。
在RT下，向3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-N-(1-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.14g，0.22mmol)的TFA(0.6mL，4体积)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.3mL，2体积)并搅拌1小时。通过在0℃下滴加饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物通过使用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液的柱色谱纯化，得到N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物7；60mg，71％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.07(s,1H),8.39(s,1H),7.72(d,1H,J＝8.0Hz),7.64(s,1H),7.62(brs,1H),7.51(d,1H,J＝8.0Hz),7.45(brs,1H),6.87(s,1H),5.05-5.11(m,1H),2.09(s,3H),1.39-1.43(m,4H),1.24(brs,3H).ESIMS m/z(M+1):404.2；LCMS：89.23％；HPLC纯度：96.41％。
化合物8和9(对映异构体)
通过SFC纯化分离外消旋化合物7，得到N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物8；18mg；保留时间：2.41)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.07(s,1H),8.39(s,1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.62(brs,1H),7.51(d,1H),7.45(brs,1H),6.87(s,1H),5.05-5.11(m,1H),2.09(s,3H),1.39-1.43(m,4H),1.24(brs,3H).ESIMS m/z:404.2；HPLC纯度96.93％，SFC纯度98.61％；和N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II，(化合物9；20mg；保留时间：3.2)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.07(s,1H),8.39(s,1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.62(brs,1H),7.51(d,1H),7.45(brs,1H),6.87(s,1H),5.05-5.11(m,1H),2.09(s,3H),1.39-1.43(m,4H),1.24(brs,3H).ESIMS m/z(M+1):404.2，HPLC纯度98.54％，SFC纯度96％。
制备3-甲基-N-[1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物10)
Figure BDA0003701265940000291
化合物10通过类似于方案3的方法合成。
在RT下，将1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-胺(CAS No#1314901-23-9，其可由5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Huang等人，2017年，《杂环化学杂志》(Journal ofHeterocyclic Chemistry)，第54卷，第1121-1128页)制备)(45mg，0.35mmol)和三乙胺(0.2mL，0.64mmol)加入到3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-羧酸(9a)(100mg，0.32mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中并持续5分钟。然后，将HATU(0.18g，0.48mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌4小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-N-[1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物10；70mg，52％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(s,1H),11.11(s,1H),8.39(s,1H),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.62(d,1H,J＝8.3Hz),7.52(s,1H),6.89(s,1H),5.93(s,1H),5.08(m,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.39-1.41(m,5H),1.20-1.25(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):418.2；LCMS：97.78％；HPLC纯度：96.80％。
化合物11和12(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物10，得到3-甲基-N-[1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物11；12mg；保留时间：2.27)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(s,1H),11.11(s,1H),8.39(s,1H),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.62(d,1H,J＝8.3Hz),7.52(s,1H),6.89(s,1H),5.93(s,1H),5.09(m,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.39-1.41(m,5H),1.20-1.25(m,2H)；ESIMS m/z:418.2；HPLC纯度：98.63％；SFC纯度98.96％；和3-甲基-N-[1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物12；17mg；保留时间：4.07)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(s,1H),11.14(s,1H),8.39(s,1H),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.62(d,1H,J＝8.3Hz),7.52(s,1H),6.89(s,1H),5.93(s,1H),5.08(m,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.39-1.41(m,5H),1.20-1.25(m,2H)；ESIMS m/z:418.2；HPLC纯度：98.56％；SFC纯度100％。
制备3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物13)
Figure BDA0003701265940000301
化合物13通过类似于方案3的方法合成。
在RT下，将3-(1-氨基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.35g，1.94mmol)和三乙胺(0.5mL，3.23mmol)加入到化合物(9a)(500mg，1.62mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中，并持续5分钟。然后，将HATU(0.92g，2.42mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌6小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-80％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(450mg，59％)，为胶状固体。产物不经进一步纯化直接使用。
将氨水(10mL)加入到3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.45g，0.95mmol)的甲醇(2mL)搅拌溶液中，并加热至100℃持续24小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物13；150mg，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.35(s,1H),7.67(s,2H),6.91(s,1H),6.71(s,1H),5.34-5.36(m,1H),2.19(s,3H),1.62(d,3H),1.41-1.42(m,2H),1.36-1.37(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):446.9；LCMS：99.67％；HPLC纯度：98.46％。
化合物14和15(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物13，得到3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，对映异构体I(化合物14；45mg；保留时间：2.14)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.33(s,1H),7.64(s,2H),6.90(s,1H),6.70(s,1H),5.33-5.34(m,1H),2.17(s,3H),1.60(d,3H),1.39-1.42(m,2H),1.34-1.35(m,2H)；ESIMS m/z:447.1；HPLC纯度：98.93％；SFC纯度97.76％；和3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-基)甲酰氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，对映异构体II(化合物15；28mg；保留时间：3.27)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.33(s,1H),7.64(s,2H),6.90(s,1H),6.70(s,1H),5.33-5.34(m,1H),2.17(s,3H),1.60(d,3H),1.39-1.42(m,2H),1.34-1.35(m,2H)；ESIMS m/z:447.1；HPLC纯度：99.43％；SFC纯度100％。
制备N-(1-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0003701265940000311
向如上所述得到的化合物13(120mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)搅拌溶液中加入DIPEA(0.25mL，1.08mmol)，随后加入50重量％T3P的乙酸乙酯(0.35mL，0.54mmol)溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用30％-80％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到N-(1-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物16；70mg，61％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.86(s,1H),11.08(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝8.0Hz),7.63-7.65(m 1H),6.87(s,1H),6.88(s,1H),5.20-5.24(m,1H),2.05(s,3H),1.48(d,3H,J＝6.7Hz),1.40(brs,2H),1.25(brs,2H)；ESIMS m/z(M+1):429.1；LCMS：98.90％；HPLC纯度：99.27％。
化合物17和18(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物16，得到N-(1-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物17；12mg；保留时间：2.52)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.87(s,1H),11.08(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝8.0Hz),7.63(d 1H),6.93(s,1H),6.85(s,1H),5.20-5.23(m,1H),2.09(s,3H),1.48(d,3H,J＝6.7Hz),1.40(brs,2H),1.24(brs,2H)；ESIMS m/z(M+1):429.0；HPLC纯度：98.71％，SFC纯度99.20％；和N-(1-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物18；17mg；保留时间：3.51)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.87(s,1H),11.09(s,1H),8.40(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝8.0Hz),7.63(d 1H),6.93(s,1H),6.84(s,1H),5.20-5.23(m,1H),2.09(s,3H),1.47(d,3H,J＝6.7Hz),1.40(brs,2H),1.24(brs,2H)；ESIMS m/z(M+1):428.9；HPLC纯度：99.57％，SFC纯度99.29％。
制备N-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物19)
Figure BDA0003701265940000321
化合物19通过类似于方案3的方法合成。
在RT下，将1-(1-((4-甲基苄基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-胺(0.15g，0.58mmol)和三乙胺(0.2mL，0.96mmol)加入到(9a)(0.15g，0.48mmol)的二氯甲烷(6mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(0.27g，0.72mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌16小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-N-(1-(1-((4-甲基苄基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(130mg，48％)，为灰白色固体。
在RT下将TBAF(1.0M THF)(0.6mL，0.56mmol)加入到3-甲基-N-(1-(1-((4-甲基苄基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(130mg，0.23mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中，并在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物通过使用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液的柱色谱纯化，得到N-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物19；70mg，74％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.35(s,1H),7.67(brs,3H),7.03(s,1H),6.90(s,1H),5.27(q,1H,J＝6.6Hz),2.19(s,3H),1.58(d,3H,J＝6.6Hz),1.42-1.43(m,2H),1.37-1.38(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):404.1；LCMS：99.04％；HPLC纯度：99.15％。
化合物20和21(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物19，得到N-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物20；20mg；保留时间：2.34)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.35(s,1H),7.67(brs,3H),7.03(s,1H),6.90(s,1H),5.27(q,1H,J＝6.6Hz),2.19(s,3H),1.58(d,3H,J＝6.6Hz),1.42-1.43(m,2H),1.37-1.38(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):404.2；HPLC纯度：99.37％；SFC纯度100％；和N-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物21；25mg；保留时间：3.94)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.35(s,1H),7.67(brs,3H),7.03(s,1H),6.90(s,1H),5.26(q,1H,J＝6.6Hz),2.19(s,3H),1.58(d,3H,J＝6.6Hz),1.43(m,2H),1.37(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):404.1；HPLC纯度：99.24％；SFC纯度100％。
制备4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物22)
Figure BDA0003701265940000331
化合物22通过类似于方案3的方法合成。
步骤(i)
将Pd(OAc)2(0.16g，0.72mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.70g，1.2mmol)加入到5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(5g，24.03mmol)、K3PO4(15.3g，72.07mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.52g，36.09mmol)在间二甲苯(70mL)中的吹扫溶液中。在CO气体下加热到100℃持续16小时。将反应混合物冷却至RT，加入10％NaHCO3，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到6-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(2c)(2.5g，48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.91(s,1H),8.26(dd,1H,J＝2.0Hz&8.0Hz),7.81(d,1H,J＝8.0Hz),6.79(t,1H,J＝55.2Hz),3.62(s,3H),3.33(s,3H)；ESIMSm/z(M+1):217.1.
步骤(ii)
在0℃下将1-丙炔基溴化镁(0.5M THF溶液)(28mL，13.89mmol)加入到6-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(2.5g，11.5mmol)的THF(20mL)溶液中，并在RT下搅拌2小时。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮(3c)(2.1g，93％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.31(s,1H),8.62(dd,1H,J＝2.0Hz&8.4Hz),7.88(d,1H,J＝8.4Hz),6.83(t,1H,J＝55.2),2.25(s,3H)；ESIMS m/z(M+1):196.0.
步骤(iii)
在RT下，将中间体(3c)(2.0g，10.25mmol)加入到碳酸银(0.28g，1.02mmol)的NMP(20mL)搅拌溶液中。将异氰基乙酸乙酯(1.8g，15.36mmol)在室温下加入并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT，用水(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到标题化合物4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-羰基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4c)(1.5g，47％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.93(d,1H,J＝1.2Hz),8.30(dd,1H,J＝1.2Hz&8.4Hz),7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.34(s,1H),6.69-6.97(m,1H),4.34(2H,q,J＝7.2Hz),2.66(s,3H),1.45(t,3H,J＝7.2Hz).ESIMSm/z(M+1):309.2
步骤(iv)
在0℃下，将DMAP(56mg，0.49mmol)加入到中间体(4c)(1.5g，4.87mmol)、Et3N(1.3mL，9.74mmol)的CH2Cl2(20mL)搅拌溶液中持续10分钟。在0℃和RT下加入对甲苯磺酰氯(1.1g，5.84mmol)，并在室温下搅拌2小时。将1.5N HCl(100mL)加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。所得的合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至80％:20％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-羰基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(5c)(2.0g，89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.03(s,1H),8.39(dd,1H,J＝1.6Hz&8.0Hz),8.03(s,1H),7.89-7.94(m,3H),7.46(d,2H,J＝8.4Hz),6.72-6.99(t,1H,J＝55.2Hz),4.31(q,2H,J＝7.2Hz),2,47(s,6H),1.31(t,3H,J＝7.2Hz)；ESIMS m/z(M+1):462.9
步骤(v)
在0℃下，将甲基溴化镁(1.0M THF溶液)(6.5mL，6.49mmol)加入到中间体(5c)(2.0g，4.32mmol)的THF(20mL)溶液中，并在RT下搅拌2小时。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-羟乙基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6c)(1.7g，85％)，为无色液体。ESIMS m/z(M+1):479.1.产物不经纯化直接用于下一步。
步骤(vi)
在RT下将碘(150mg，催化量)加入中间体(6c)(1.7g，3.55mmol)的甲苯(20mL)溶液中，并在115℃下搅拌16小时。用10％Na2S2O3溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至90％:10％的己烷:EtOAc洗脱)纯化，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(7c)(1.0g，61％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(d,1H,J＝1.6Hz),7.87-7.92(m,3H),7.71(d,1H,J＝8.0Hz),7.65(s,1H),7.46(d,2H,J＝8.0Hz),6.76(t,1H,J＝55.2Hz),5.88(s,1H),5.58(s,1H),4.26(q,2H,J＝7.2Hz),2.48(s,3H),1.93(s,3H),1.26(t,3H,J＝7.2Hz)；ESIMS m/z(M-1):459.2.
步骤(vii)
在0℃下，向中间体(7c)(1.0g,2.17mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入到三甲基碘化亚砜(0.96g，4.34mmol)和tBuOK(0.49g，4.34mmol)的DMSO(4mL)搅拌溶液中，并在RT下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(8c)(0.6g，60％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(d,1H,J＝7.2Hz),7.85(d,2H,J＝8.4Hz),7.69(s,1H),7.58-7.65(m,2H),7.44(d,2H,J＝8.4Hz),6.69(t,1H,J＝55.2Hz),4.23(q,2H,J＝7.2Hz),2.47(s,3H),1.44-1.45(m,2H),1.38-1.40(m,2H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)；ESIMS m/z(M+1):475.2.
步骤(viii)
在RT下，将氢氧化钠(0.20g，5.02mmol)加入到中间体(8c)(0.6g，1.25mmol)的EtOH:水(8mL:2mL)搅拌溶液中并加热至80℃持续2小时。浓缩所得反应混合物，然后用水(10mL)淬灭。然后，将其用10％柠檬酸溶液酸化。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(9c)(0.25g，68％)，为灰白色固体。ESIMS(M+1)m/z:293.2。产物不经进一步纯化直接使用。
步骤(ix)
在RT下，将1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-胺(0.2g，0.58mmol)和三乙胺(0.14mL，0.94mmol)加入到中间体(9c)(0.14g，0.48mmol)的二氯甲烷(6mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(0.27g，0.71mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌5小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(140mg，45％)，为胶状固体。
在RT下，向TFA(0.8mL，4体积)和CH2Cl2(1mL)中的中间体固体(140mg，0.22mmol)中加入三乙基硅烷(0.38mL，2体积)，并继续反应1小时。反应完成后，将反应混合物通过在0℃下滴加饱和NaHCO3(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物通过使用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液的柱色谱纯化，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物22；70mg，81％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.81(s,1H),11.13(s,1H),8.50-8.60(m,1H),8.32(d,1H,J＝2.0Hz),7.80-7.90(m,1H),7.53-7.60(m,2H),6.75-7.05(m,2H),5.22-5.26(m,1H),2.11(s,3H),1.49(d,3H,J＝6.8Hz),1.23-1.35(m,4H)；ESIMS m/z(M+1):387.1；LCMS：97.97％；HPLC纯度：97.71％。
化合物23和24(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物22，得到4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物23；13mg；保留时间：1.29)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.30(d,1H,J＝2.0Hz),7.66(dd,1H,J＝2.0Hz&8.4Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(s,1H),6.68(t,1H,J＝55.2Hz),5.38(q,1H,J＝6.8Hz),2.21(s,3H),1.64(d,3H,J＝6.8Hz),1.39-1.41(m,2H),1.32-1.34(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):387.2；HPLC纯度：99.50％；SFC纯度100％；和4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺对映异构体II(化合物24；35mg；保留时间：1.99)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.30(d,1H,J＝2.0Hz),7.66(dd,1H,J＝2.0Hz&8.4Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(s,1H),6.68(t,1H,J＝55.2Hz),5.38(q,1H,J＝6.8Hz),2.21(s,3H),1.64(d,3H,J＝6.8Hz),1.39-1.41(m,2H),1.32-1.34(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):387.2；HPLC纯度：96.03％；SFC纯度99.16。
制备4-{1-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物25)
Figure BDA0003701265940000371
化合物25通过类似于方案3的方法合成。
在RT下，将氰化钾(1.16g，17.81mmol)加入外消旋化合物4(3.0g，7.13mmol)的DMSO(20mL)搅拌溶液中。然后，将反应混合物在130℃下搅拌20小时。起始原料未被消耗。反应的继续导致副产物形成。因此，反应混合物用水(200mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将所得浓缩产物通过制备型HPLC纯化，得到4-{1-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物25，550mg，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.34(brs,1H),7.71(d,1H,J＝8.4Hz),7.54(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),6.89(s,1H),5.35-5.37(m,1H),2.19(s,3H),1.61(d,3H,J＝6.8Hz),1.41-1.42(m,2H),1.34-1.36(m,2H)；ESIMS m/z(M+1):429.2；LCMS：97.67％；HPLC纯度：97.55％。
化合物26和27(对映异构体)
通过SFC纯化分离化合物25，得到4-{1-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物26；222mg；保留时间：1.70)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.28(brs,1H),7.75(d,1H,J＝8.4Hz),7.57(s,1H),7.49-7.51(d,1H,J＝8.4Hz),6.92(s,1H),5.36-5.41(m,1H),2.18(s,3H),1.64(d,3H,J＝6.8Hz),1.43-1.45(m,2H),1.37-1.40(m,2H)；ESIMS(m/z)(M+1):429.1；HPLC纯度：99.92；SFC纯度100％；和4-{1-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；对映异构体II(化合物27；190mg；保留时间：3.15)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.28(brs,1H),7.75(d,1H,J＝8.4Hz),7.57(s,1H),7.49-7.51(d,1H,J＝8.4Hz),6.92(s,1H),5.38(m,1H),2.19(s,3H),1.64(d,3H,J＝6.8Hz),1.43-1.46(m,2H),1.37-1.40(m,2H)；ESIMS(m/z):429.1；HPLC纯度：99.38％；SFC纯度100％
标题化合物也按照以下一般合成路线的方案4中所述进行合成：
方案4
Figure BDA0003701265940000381
试剂和条件：(iv)NaBH4，EtOH，0℃-RT，1小时(v)TFA，三乙基硅烷，CH2Cl2，50℃，1小时(vi)NaOH，EtOH:H2O，80℃，2小时(vii)胺，HATU，Et3N，CH2Cl2，4-8小时。
方案5
Figure BDA0003701265940000382
试剂和条件：(iv)NaBH4，EtOH，0℃-RT，1小时(v)TFA，三乙基硅烷，CH2Cl2，50℃，1小时(vi)NaOH，EtOH:H2O，80℃，2小时(vii)胺，HATU，Et3N，CH2Cl2，4-8小时。
对于式(I)的化合物，当两个R2均为H时，根据以上方案4合成化合物。
制备3-甲基-N-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物28)
Figure BDA0003701265940000391
化合物28通过类似于方案4(特别是方案5)的方法合成。
步骤(iv)
在0℃下，将硼氢化钠(1.43g，36.78mmol)分批加入到中间体(4a)(6g，18.39mmol)的乙醇(50mL)搅拌溶液中。然后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向反应混合物中加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将所得的合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(羟基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(10a)(5.6g，93％)。不经任何纯化直接用于下一步。
步骤(v)
在RT下，向中间体(10a)(5.5g，16.75mmol)的TFA(8mL，100.5mmol)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(5.8g，50.25mmol)，并在85℃下搅拌1小时。然后，在0℃下滴加饱和NaHCO3(50mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL，小心排气)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物用石油醚研磨，得到3-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(11a)(4g，77％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.41(s,1H),8.64(s,1H),7.81(brs,2H),6.81(s,1H),4.21(q,2H,J＝7.1Hz),3.87(s,2H),2.15(s,3H),1.27(t,3H,J＝7.1Hz)；ESIMS m/z:314.2
步骤(vi)
在RT下，将氢氧化钠(1g，25.61mmol)加入到中间体(11a)(4.0g，12.80mmol)的EtOH:H2O(32mL:8mL)溶液中并加热至80℃持续2小时。将所得反应混合物浓缩并用水(10mL)淬灭。然后，将其用10％柠檬酸溶液酸化。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥，得到3-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(12a)(3.2g，88％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.15(s,1H),11.29(s,1H),8.64(s,1H),7.81(brs,2H),6.75(s,1H),3.86(s,2H),2.14(s,3H)；ESIMS m/z(M+1):285.2.
步骤(vii)
在RT下，将1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙-1-胺(97mg，0.84mmol)(PCT国际申请2010年，WO 2010/131145 A1)和三乙胺(0.2mL，1.40mmol)加入到中间体(12a)(200mg，0.70mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液中，并持续5分钟。然后，将HATU(400mg，1.05mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌4小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×60mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-N-(1-(5-甲基异恶唑-3-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物28；160mg，55％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),8.63(s,1H),7.81(s,2H),7.80(d,1H),6.73(s,1H),6.18(s,1H),5.13-5.17(m,1H),3.86(s,2H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.44(d,3H)；ESIMS m/z:393.2；LCMS：97.21％；HPLC纯度：98.59％。
化合物29和30(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物28，得到3-甲基-N-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物29；104mg，保留时间3.13)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),8.63(s,1H),7.81(s,2H),7.80(d,1H),6.73(s,1H),6.18(s,1H),5.13-5.17(m,1H),3.86(s,2H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.44(d,3H)；ESIMS m/z:393.2；HPLC纯度：98.57％；SFC纯度100％；和3-甲基-N-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物30；70mg，保留时间4.0)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),8.63(s,1H),7.81(s,2H),7.80(d,1H),6.73(s,1H),6.18(s,1H),5.13-5.17(m,1H),3.86(s,2H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.44(d,3H)；ESIMS m/z(M+1):393.2；HPLC纯度：98.96％；SFC纯度100％
制备3-甲基-N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物31)
Figure BDA0003701265940000401
化合物31通过类似于方案4的方法合成。
在RT下，将1-(1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺(0.86g，2.53mmol)和三乙胺(0.6mL，4.22mmol)加入到中间体(12a)(600mg，2.11mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(1.2g，3.16mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌8小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(300mg，23％)，为胶状固体，将其直接用于下一步。
在RT下，向3-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.3g，0.48mmol)的TFA(1.20mL，4体积)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.6mL，2体积)并搅拌1小时。通过在0℃下滴加饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得浓缩产物通过使用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物31；0.15g，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.40(s,1H),7.65(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(d,1H,J＝8.2Hz),7.46(brs,2H),6.54(s,1H),5.09(q,1H,J＝6.8Hz),3.79(s,2H),2.04(s,3H),1.41(d,3H,J＝6.8Hz)；ESIMS m/z(M+1):378；LCMS：99.90％；HPLC纯度：96.45％。
化合物32和33(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物31，得到3-甲基-N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物32；76mg，保留时间2.94)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.56(s,1H),7.81(d,1H,J＝8.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.61(brs,2H),6.70(s,1H),5.25(q,1H,J＝6.8Hz),3.94(s,2H),2.19(s,3H),1.57(d,3H,J＝6.8Hz)；ESIMS m/z(M+1):378.2；HPLC纯度：98.61％；SFC纯度99.72％；和3-甲基-N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物33；74mg，保留时间4.27)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.56(s,1H),7.81(d,1H,J＝8.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.61(brs,2H),6.70(s,1H),5.25(q,1H,J＝6.8Hz),3.94(s,2H),2.19(s,3H),1.57(d,3H,J＝6.8Hz)；ESIMS m/z(M+1):378.2；HPLC纯度：98.52％；SFC纯度99.74％
制备3-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物34)
Figure BDA0003701265940000411
化合物34通过类似于方案4的方法合成。
在RT下，将1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺(CAS 911788-33-5)(48mg，0.39mmol)和三乙胺(0.1mL，0.70mmol)加入到中间体(12a)(100mg，0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)搅拌溶液中，并继续搅拌5分钟。然后，将HATU(200mg，0.53mmol)加入到反应混合物中，并在相同温度下搅拌4小时。反应完成(通过TLC监测)后，将水加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得浓缩产物通过使用10％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液的柱色谱纯化，得到3-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物34；80mg，58％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.19(bs,1H),8.60(s,1H),7.61(m,2H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),6.67(s,1H),5.78-5.80(m,1H),5.30-5.34(m,1H),3.90(m,5H),2.14(s,3H),1.59(d,3H)；ESIMS m/z(M+1):392；LCMS：99.89％；HPLC纯度：97.61％。
化合物35和36(对映异构体)
通过SFC分离外消旋化合物34，得到3-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体I(化合物35；110mg，保留时间3.13)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.15(bs,1H),8.60(s,1H),7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.29(s,1H),6.67(s,1H),5.81(m,1H),5.32(m,1H),3.92-3.90(m,5H),2.14(s,3H),1.59(d,3H)；ESIMS m/z(M+1):392.2；HPLC纯度：97.58％，SFC纯度99.19％；和3-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，对映异构体II(化合物36；105mg，保留时间5.07)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.23(bs,1H),8.60(s,1H),7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),6.67(s,1H),5.82(m,1H),5.32(m,1H),3.90(m,5H),2.14(s,3H),1.59(d,3H)；ESIMS m/z(M+1):392.2；HPLC纯度：99.00％，SFC纯度98.75％
中间体制备
1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-胺
步骤(i)
在RT下，将1,1'-羰基二咪唑(0.65g，4.05mmol)加入到1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(Hiroshi等人，2017年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第60卷第2期，第608-626页)(1.2g，3.37mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中持续1小时。然后在室温下加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.5g，5.06mmol)持续6小时。通过UPLC确认反应完成。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩产物通过快速色谱(硅胶，用100％至60％:40％的己烷:EtOAc混合物洗脱)纯化，得到N-甲氧基-N-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1.0g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm):8.33(s,1H),7.41-7.45(m,9H),7.08-7.10(m,6H),3.55(s,3H),3.25(s,3H).
步骤(ii)
在0℃下，将甲基溴化镁溶液(3.0M THF溶液，0.92mL，2.76mmol)加入到N-甲氧基-N-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1.0g，2.51mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过UPLC确认反应完成。将反应混合物用1.5N HCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将所得有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-酮(0.7g，80％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.06(s,1H),7.31-7.37(m,9H),7.14-7.17(m,6H),2.45(s,3H).
步骤(iii)
在0℃下，将异丙醇钛(IV)(1.1g，2.93mmol)加入到1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-酮(0.7g，1.97mmol)的7N甲醇氨(5mL)搅拌溶液中，并在室温下搅拌4小时。然后在0℃下加入硼氢化钠(0.15g，3.94mmol)，并在室温下搅拌，并继续搅拌4小时。通过UPLC确认反应完成。然后将反应混合物浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液(10mL)加入到浓缩产物中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水混合物。将所得萃取物合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-胺(0.4g，57％)，为胶状液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.94(s,1H),7.36-7.40(m,9H),7.04-7.07(m,6H),4.00(q,1H,J＝6.8Hz),1.30(d,3H,J＝6.8Hz).
1-(1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺
在0℃下，将异丙醇钛(IV)(1.6g，5.66mmol)加入到1-(1-(1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(WO 2006/014005)(1.0g，2.83mmol)的7N甲醇氨(10mL)搅拌溶液中，并在室温下搅拌4小时。然后，在0℃下加入硼氢化钠(0.21g，5.66mmol)，并在室温下搅拌4小时。通过UPLC确认反应完成。然后减压浓缩有机溶剂。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将所得萃取物合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺(0.5g，48％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.54(s,1H),7.36-7.40(m,9H),7.20(s,1H),7.04-7.07(m,6H),4.66-4.69(m,1H),1.29(d,3H,J＝6.8Hz).
1-(1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-胺
在RT下，将NaBH3CN(171mg，2.72mmol)加入到1-(1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-酮(Sandtorv，2015年，《欧洲有机化学杂志》(European Journal ofOrganic Chemistry)，第16期，第3506-3512页)(600mg，2.27mmol)和NH4OAc(1.75g，22.72mmol)的CH3OH(20mL)搅拌溶液中，并在50℃下加热4小时。然后将反应混合物浓缩并将反应混合物置于NaHCO3溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在旋转蒸发器上浓缩至干，得到1-(1-(4-甲基苄基-1-磺酰基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-胺(400mg，66％)，为粘性黄色液体。ESIMS m/z(M+1):266.3.
3-(1-氨基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下，将异丙醇钛(IV)(6.2g，21.98mmol)加入到3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.0g，10.89mmol)的7N甲醇氨溶液(20mL，10体积)中，并在室温下搅拌4小时。然后在0℃下加入硼氢化钠(0.82g，21.78mmol)，并且在室温下搅拌4小时。通过UPLC确认反应完成，然后减压浓缩有机溶剂。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到3-(1-氨基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3f)(1.1g，55％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6-D2O)δ(ppm):6.62(s,1H),4.24(q,2H,J＝7.0Hz),3.99-4.02(m,1H),1.24-1.29(m,6H,J＝7.0Hz)；ESIMSm/z(M+1):184.2.
实施例2：用于评估本发明化合物的溶解度的方法
本发明化合物的溶解度和代谢稳定性根据Phillips等人，2015年，同上中详细描述的方案评估，并在下表1中列出，与具有以下结构的DSM 265进行比较：
Figure BDA0003701265940000441
表1
Figure BDA0003701265940000442
Figure BDA0003701265940000451
这些数据支持本发明化合物的溶解度比DSM265显著提高。此外，化合物14代谢特别稳定。
实施例3：化合物对疟原虫和哺乳动物DHODH的活性表明该化合物对疟原虫酶具有 选择性活性。
蛋白表达和纯化。含有His6标记的DHODH-pRSETb(N-末端标签)(Pf和PvDHODH)、pET22b C-末端标签(人)或pET-28b C-末端标签(大鼠、小鼠和狗)构建体的BL21-DE3大肠杆菌(E coli)噬菌体抗性细胞使用适当的抗生素培养和收获，并使用HisTrap HP柱纯化蛋白，然后如前所述进行凝胶过滤(Coteron等人，2011年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem)，第54卷第15期，第5540-5561页；Phillips等人，2015年，同上；White等人，2019年，《ACS传染病》(ACS Infect Dis)，第5卷第1期，第90-101页)。基于454nm处的FMN吸光度确定纯化的DHODH的浓度(ε445＝12.5mM-1cm-1)(Malmquist等人，2008年，《生物化学》，第47卷第8期，第2466-2475页)。
DHODH动力学分析。如Malmquist等人，2008年，同上所述，使用2,6-二氯靛酚(DCIP)测定来测定所述化合物的50％抑制浓度(IC50)，以监测25℃下测定缓冲液(100mMHEPES，pH 8.0，150mM NaCl，10％甘油，0.1％Triton X-100还原，20μM CoQD，200μM L-DHO和5nM-20nM酶)中的DHODH反应速率。在琥珀色瓶中的DMSO中制备抑制剂原液(100mM)。在DMSO中从这些原液产生3倍稀释系列，然后通过1/100稀释分配到测定缓冲液中以产生0.001M-100M的最终浓度范围(1％DMSO终浓度)。使用一式三份的技术复制收集数据，并在指示的地方收集额外的生物复制(生物复制的数目在括号中提供)。IC50通过将数据拟合到GraphPad Prism中的log(抑制剂)对响应方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((X-LogIC50)))来确定。
本发明的化合物显示出对恶性疟原虫DHODH的有效活性，但重要的是，与DSM265不同，它们显示出对间日疟原虫和恶性疟原虫DHODH的相当活性(参见上述蛋白纯化和酶测定的方法)(表2)。此外，本发明的化合物不抑制任何测试的哺乳动物DHODH，包括人DHODH，并且它们还保留了它们对来自重要毒理学模型(包括小鼠、大鼠和狗)的DHODH的选择性。关键化合物的DHODH抑制数据在下表2中提供。
表2
Figure BDA0003701265940000461
该误差是n>3个独立生物实验平均值的标准误差。
实施例4：根据本发明的化合物的体外和体内抗疟功效
如下所述，在体外测试本发明化合物对恶性疟原虫氯喹抗性(Dd2)和氯喹敏感性(3D7)菌株的体外功效。
恶性疟原虫生长和抑制测定。如(Coteron等人，2011年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第54卷，第5540-5561页)中所述，在RPMI培养基中培养恶性疟原虫3D7细胞，该RPMI培养基补充有0.5％albuMAX I、达0.5％血细胞比容和0.5％寄生虫血症的人红细胞。使用2倍或3倍稀释系列将DSMO抑制剂原液(如上)在DMSO中稀释，然后以10×终浓度分配到培养基中。第二步进入培养基中，使抑制剂的终浓度范围为0.001μM-30μM，并且DMSO的终浓度为0.2％。在DMSO对照或DHODH抑制剂的存在下，寄生虫在37℃生长72小时，然后使用SYBR Green方法(如在Bennett等人，2004年，《抗菌剂与化学疗法》(Antimicrob AgentsChemother)，第48卷第5期，第1807-1810中所述，稍作修改，如在Deng，2014年，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第57卷第12期，第5381-5394页中所述)测量生长，其测量荧光(激发波长/发射波长485/535nm)作为输出。使用一式三份的技术复制收集数据，并在指示的地方收集额外的生物复制(生物复制的数目在括号中提供)。50％有效浓度(EC50)通过将数据拟合到GraphPad Prism中的log(抑制剂)对响应方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((X-LogIC50)))来确定。
下表3显示了针对不同恶性疟原虫菌株(即，3D7和Dd2)的体外EC50(μM)。使用上述恶性疟原虫的生长和抑制测定
表3
Figure BDA0003701265940000471
误差代表3个或更多个生物实验的标准偏差。
来自本发明的化合物也在离体测定中对恶性疟原虫寄生虫和间日疟原虫寄生虫的临床分离株进行了测试。重要的是，该数据显示对恶性疟原虫寄生虫和间日疟原虫寄生虫的功效相当，提供了相比于DSM265的显著改善(表4)。
使用临床分离株的恶性疟原虫和间日疟原虫离体测定。该测定基于相对于无药物对照对裂殖体成熟的抑制(Russel等人，2003年，《抗菌剂与化学疗法》(Antimicrob AgentsChemother)，第47卷，第170-173页)。该测定使用基于人血清的培养基，因此蛋白结合药物的百分比高于上述albumax测定，导致更高的表观EC50值。恶性疟原虫和间日疟原虫分离株是从巴西西部亚马逊朗多尼亚州韦柳港疟疾控制中心(CEPEM)招募的患者身上收集的。该研究得到朗多尼亚州CEPEM的热带医学中心(Centro de Pesquisa em MedicinaTropical-CEPEM-
Figure BDA0003701265940000473
)(CAAE 61442416.7.0000.0011)伦理委员会的批准。DSM265的数据在一项单独的研究中从访问印度尼西亚临床网站的患者收集，并且先前已有报道(Phillips等人，2016年，《ACS传染病》(ACS Infect Dis)，第2卷：第945-957页)。下表4比较了间日疟原虫和恶性疟原虫对本发明化合物和DSM 265的离体易感性。
表4
Figure BDA0003701265940000472
在人源化SCID小鼠模型中测试体内功效，如下所述：
在治疗开始前72小时，用寄生的红细胞静脉内感染移植了人红细胞(外周血中>40％的人红细胞)的小鼠。此时(研究的第1天)，小鼠平均的寄生虫血症感染水平为1％-2％，将小鼠随机分配至选定的治疗。通过每24小时测量外周血中感染的红细胞的百分比，直至寄生虫血症低于选定的定量限(通常为0.01％)，来评估治疗对寄生虫血症的效果。在研究期间，从小鼠采集外周血样本以测量化合物和/或其代谢物的浓度。定期测量小鼠中的寄生虫血症，直至实验的第60天，以检查循环中寄生的人红细胞的存在。SCID小鼠功效模型的方法描述于Angulo-Barturen等人，2008年，Plos One，21；第3卷第5期：e2252；Jiménez-Díaz等人，2009年，《抗菌剂与化学疗法》(Antimicrob Agents Chemother.)，第53卷第10期：第4533–4536页；Jiménez-Díaz等人，Plos one，第8卷第6期：e66967；Jiménez-Díaz等人，2009年，Cytometry A.，第3期：第225-235页。
化合物以指定的剂量水平b.i.d.(每天两次)给药6天，并且DSM265作为对照在相同模型中给药。下表5中列出的所有三种化合物在相似的剂量下实现了功效。在50mg/kgb.i.d.剂量下达到功效所需的化合物的血液水平，化合物26低于化合物2，表明它在体内是两者中更有效的。该研究表明本发明的化合物显示出与DSM265相当的功效。
表5
化合物 DSM265(比较例) 2 26
ED<sub>90</sub>(mg/kg) 16.7 25.6 <50mg/kg bid
AUCED<sub>90</sub>(μM.小时/天) 35.4 35.6 <100
CED<sub>90</sub>(μM/天) 1.48 1.48 <4
DOR(50mg/kg剂量) 21 22 22
ED90：如在第7天最后一次给药后24小时测量的清除90％寄生虫所需的浓度。CED90：不引起寄生虫净生长的估计平均血液浓度。对于在治疗开始时(P0)表现出低于寄生虫血症的寄生虫血症下降，并且随后增长至P0的小鼠，计算复发日(DoR)。DoR是通过在上升到P0前一天的寄生虫血症百分比和达到P0后一天的寄生虫血症百分比的线性插值来估计的。
总之，这些数据支持本发明的化合物具有与临床候选药物DSM265相当的抗疟原虫活性，同时显示出改善的稳定性和物种选择性，即对两种最重要的人类疟原虫物种恶性疟原虫和间日疟原虫具有相当的活性。

Claims (24)

1.一种根据式(I)的化合物：
Figure FDA0003701265930000011
其中R1为任选取代的5元杂环，诸如，任选取代的三唑诸如任选取代的1,2,4-三唑(例如，1,2,4-三唑)，或任选取代的吡唑(1H-吡唑-5-甲酰胺)诸如任选取代的吡唑-4-基(例如，1H-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基)或任选取代的吡唑-3-基(例如，5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-氰基-1H-吡唑-3-基)，或任选取代的咪唑诸如任选取代的咪唑-4-基(例如，咪唑-4-基)，或任选取代的异噁唑诸如任选取代的异噁唑-3-基(例如，5-甲基异噁唑-3-基)；R2为H或者两个R2连接形成任选取代的环丙基；R3选自任选取代的单环芳基诸如任选取代的苯基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)和任选取代的杂芳基诸如任选取代的吡啶基，例如任选取代的吡啶-3-基(例如，(三氟甲基)吡啶-3-基、二氟甲基吡啶-3-基)；以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药物活性衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的三唑，诸如
任选取代的1,2,4-三唑。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的吡唑。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的咪唑，诸如任选取代的咪唑-4-基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的异噁唑，诸如任选取代的异噁唑-3-基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为H。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中两个R2连接形成任选取代的环丙基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的单环芳基，诸如任选取代的苯基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的杂芳基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为任选取代的吡啶基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，所述化合物选自以下组：
3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙基}-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-(1-(3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-{1-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]环丙基}-3-甲基-N-[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-(1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；以及
3-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药物活性衍生物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防或治疗疟疾。
14.一种药物制剂，所述药物制剂含有至少一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗疟活性助剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述活性助剂选自青蒿素或青蒿素及其衍生物，诸如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、强力霉素、阿托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-(CAS登记号：1193314-23-6)、(2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)(CAS登记号：1282041-94-4)、吗啉、4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三噁茂烷-5',2”-三环[3.3.1.13,7]癸]-4-基苯氧基)乙基]-(CAS登记号：1029939-86-3)、[3,3'-二吡啶]-2-胺、5-[4-(甲磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号：1314883-11-8)、乙酮、2-氨基-1-[2-(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号：1261109-90-3)。
17.一种制备式(Ia)的化合物的方法，即其中两个R2连接形成任选取代的环丙基的式(I)的化合物，所述方法包括将根据式(X)的化合物转化为式(Ia)的化合物，如下：
Figure FDA0003701265930000031
其中R1和R3如前述权利要求中任一项所定义。
18.一种制备式(Ib)的化合物的方法，即其中两个R2均为H的式(I)的化合物，所述方法包括将根据式(XI)的化合物转化为式(Ib)的化合物，如下：
Figure FDA0003701265930000032
其中R1和R3如前述权利要求中任一项所定义。
19.一种式(X)的中间体
Figure FDA0003701265930000041
其中R3如前述权利要求中任一项所定义。
20.根据权利要求19所述的中间体，所述中间体选自以下组：
3-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1H-吡咯-2-羧酸；
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；和
4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸。
21.一种式(XI)的中间体
Figure FDA0003701265930000042
其中R3如前述权利要求中任一项所定义。
22.根据权利要求21所述的中间体，其中所述中间体为3-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
23.一种预防和/或治疗患者的疟疾的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至11中任一项所述的衍生物或其药物制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述衍生物与抗疟活性助剂组合施用。
CN202080088538.6A 2019-12-20 2020-12-18 新型抗疟药 Pending CN114846004A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962951218P 2019-12-20 2019-12-20
US62/951,218 2019-12-20
EP19219647.5A EP3842100A1 (en) 2019-12-24 2019-12-24 Anti-malarial agents
EP19219647.5 2019-12-24
PCT/EP2020/087166 WO2021123266A1 (en) 2019-12-20 2020-12-18 Anti-malarial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114846004A true CN114846004A (zh) 2022-08-02

Family

ID=69061151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080088538.6A Pending CN114846004A (zh) 2019-12-20 2020-12-18 新型抗疟药

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11903936B2 (zh)
EP (2) EP3842100A1 (zh)
JP (1) JP7324450B2 (zh)
CN (1) CN114846004A (zh)
BR (1) BR112022012224A2 (zh)
CA (1) CA3162585A1 (zh)
ES (1) ES2972086T3 (zh)
WO (1) WO2021123266A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024158875A1 (en) * 2023-01-25 2024-08-02 The Rockefeller University Sulfone-1h-pyrrole-2-carboxamide inhibitors of sars-cov-2 nsp14 methyltransferase and derivatives thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04297478A (ja) * 1991-02-21 1992-10-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 置換ピロロイミダゾール誘導体
WO2010129208A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P38 kinase inhibiting agents
CN102812006A (zh) * 2010-01-18 2012-12-05 Mmv疟疾药物投资公司 新型抗疟疾试剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2578261A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US8703811B2 (en) 2008-05-07 2014-04-22 Genzyme Corporation Small molecule inhibitors of Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase
WO2010131146A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
US9238653B2 (en) 2009-09-29 2016-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Antimalarial agents that are inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04297478A (ja) * 1991-02-21 1992-10-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 置換ピロロイミダゾール誘導体
WO2010129208A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P38 kinase inhibiting agents
CN102812006A (zh) * 2010-01-18 2012-12-05 Mmv疟疾药物投资公司 新型抗疟疾试剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US: "STN检索报告", 《STN REGISTRY》, 23 December 2013 (2013-12-23), pages 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3842100A1 (en) 2021-06-30
BR112022012224A2 (pt) 2022-09-13
CA3162585A1 (en) 2021-06-24
EP4077308B1 (en) 2024-02-14
ES2972086T3 (es) 2024-06-11
US20230056202A1 (en) 2023-02-23
JP7324450B2 (ja) 2023-08-10
US11903936B2 (en) 2024-02-20
JP2022551351A (ja) 2022-12-08
EP4077308A1 (en) 2022-10-26
WO2021123266A1 (en) 2021-06-24
EP4077308C0 (en) 2024-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7051703B2 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
DE69922930T2 (de) N-[(substitutierte fünfgliedrige di- oder triaza-doppeltungesättigter ring)carbonyl]guanidinderivate zur behandlung von ischemie
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
US8975417B2 (en) Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
US9024033B2 (en) Anti-malarial agents
US9580432B2 (en) Fused pyrimidine compound or salt thereof
ES2266212T3 (es) Derivados de pirazol.
KR20210113254A (ko) 헤테로고리계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법 및 용도
CN110022875A (zh) 治疗性抑制化合物
CN104837825A (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US9266842B2 (en) Anti-malarial agents
WO2013075596A1 (zh) 作为dhodh抑制剂的五元二氢杂环酮类衍生物及应用
JP2010070514A (ja) ピラゾール誘導体及びその医薬用途
CN114846004A (zh) 新型抗疟药
JP2016527228A (ja) 新規抗マラリア薬
JP2023521237A (ja) 抗ウイルス１，３－ジ－オキソ－インデン化合物
CN114671878B (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途
TW201410677A (zh) 縮環雜環化合物
WO2022135502A1 (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination