MX2008009215A - Tratamiento de trastornos inflamatorios con compuestos de triazol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de compuestos de triazol para reducir la inflamación y tratar trastornos asociados con la inflamación.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS CON COMPUESTOS DE TRIAZOL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de triazol, y métodos para usar compuestos de triazol para tratar inflamación y trastornos asociados con inflamación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La inflamación es la primera respuesta del cuerpo a la lesión, irritación o enfermedad. Se caracteriza en la forma aguda por signos clásicos de dolor, calor, rojez, hinchamiento y pérdida de función. La dermatitis irritante, por ejemplo, es una inflamación de la piel causada por contacto directo con una sustancia irritante, y se caracteriza por flujo sanguíneo incrementado, rojez y pérdida de agua transepidérmica (TEWL). Las prostaglandinas desempeñan una función importante en el proceso de inflamación, y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG2, PGH2 y PGE2, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esferoidales (AINEs) comunes que son activos para reducir el dolor inducido por las prostaglandinas y el hinchamiento asociado con el proceso de inflamación, son también activos porque afectan otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados con el proceso de inflamación. De esta manera, el uso de altas dosis de algunos de los AINEs más comunes puede producir varios efectos secundarios, tales como úlceras que ponen en riesgo la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una • alternativa a los AINEs es el uso de corticosteroides, que tienen efectos secundarios incluso más drásticos, especialmente cuando está implicada la terapia a largo plazo. El factor de necrosis tumoral (FNT), la interleucina-12 (IL-12) y la interleucina-1 (IL- ), son entidades biológicas importantes referidas en conjunto como citocinas proinflamatorias. Estas, junto con varias otras moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña una función importante en la limitación y el control de infecciones causadas por patógenos. Niveles elevados de citocinas proinflamatorias están asociados también con muchas enfermedades asociadas con la respuesta inmune, tales como síndrome de choque tóxico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad inflamatoria del intestino (Dinarello et al., Rev. Infect. Disease 6, 51 (1984)). Típicamente, la elevación crónica de inflamación causa o exacerba muchos de los síntomas observados en estas enfermedades. Por ejemplo, las células inflamatorias atacan al tejido sinovial reumatoide, resultando en destrucción del cartílago y hueso (Koch et al., J. Invest. Med. 43, 28-38 (1995)). La reducción de citocinas proinflamatorias tales como el FNT (referido también en su forma secretada libre de células como FNTa) y la IL-1 ß, representa un procedimiento terapéutico aceptado para intervención potencial con fármacos en estas enfermedades. Muchas terapias anti-citocinas están actualmente en pruebas clínicas. Se ha desmostado eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el FNTa en muchas enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C., et al., British J. Rheum. 35, 334-342 (1997) y Stack er a/., Lancet 349, 521 -524 (1997)). La IL-1 ha sido implicada como una molécula efectora inmunológica en un gran número de procesos de enfermedad. Se ha demostrado eficacia de un antagonista del receptor de IL-1 para el tratamiento de artritis reumatoide (Antril, Amgen). Se ha mostrado en pruebas clínicas en humanos que antagonistas del receptor de IL-1 reducen el índice de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, Nutrition 1 1 , 492 (1995)). Se ha detectado IL-1 en fluido sinovial y en la matriz de cartílago de articulaciones osteoartríticas. Se ha mostrado que los antagonistas de IL-1 disminuyen la degradación de los componentes de la matriz de cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, Biomed Pharmacother. 51 , 58 (1997)). La proteína 10 inducible por ¡nterferón humano (IP-10) es un miembro de la subfamilia de CXC de quimiocinas, y atrae linfocitos T y células asesinas naturales. La IP-10 es sobrerregulada en psoriasis. En particular, queratinocitos epidérmicos de lesiones psoriáticas expresan niveles elevados de IP-10. La supresión de la expresión de IP-10 y la secreción por queratinocitos activados, pueden representar un objetivo novedoso para la intervención terapéutica de trastornos inflamatorios de la piel. La IL-12 es una citocina proinflamatoria, producida por células efectoras inmunes tales como macrófagos/monocitos activados y células dendríticas y por queratinocitos, que cumple una función clave en la inducción y el mantenimiento de una variedad de enfermedades de la piel mediadas por células auxiliares T tipo 1 (Th1 ). Por lo tanto, su supresión en monocitos activados representa un objetivo novedoso para intervención terapéutica. Se ha mostrado que la expresión de COX-2 es incrementada por citocinas, y se cree que es la isoforma de ciclooxigenasa responsable de inflamación (O'Banion et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.. 89, 4888 (1992)). Por consiguiente, se esperaría que inhibidores de citocinas tales IL-1 exhiban eficacia contra aquellos trastornos tratados comúnmente con inhibidores de COX, tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) bien conocidos. Estos trastornos incluyen dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado elevación de varias citocinas durante la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) activa. Se ha mostrado que un desequilibrio en mucosas de la IL-1 intestinal y los antagonistas del receptor de IL-1 , está presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de antagonistas endógenos del receptor de IL-1 puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1 0, 49 (1996)). Los antagonistas del receptor de IL-1 muestran una relación clara con eventos inflamatorios agudos, así como con las diferentes etapas de enfermedad en la fisiopatología de la infección por el VIH (Kreuzer et al., Clin. Exp. Immunol. 109, 54 (1 997)). Citocinas proinflamatorias tales como el FNT y la IL-1 ct son también mediadores importantes de choque séptico y disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo (ARDS) y falla orgánica múltiple. En un estudio de pacientes que se presentan en un hospital con sepsis, se encontró una correlación entre los niveles de FNTa e IL-6 y complicaciones sépticas (Terregino et al., Ann. Emerg. Med. 35, 26 (2000)). Se ha mostrado también que la IL-1 induce uveítis en ratas, que podría ser inhibida con bloqueadores de IL-1 (Xuan et al, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31 (1998)). Se ha mostrado que la IL-1 es esencial para el desarrollo de dermatitis por contacto irritante y alérgica. La sensibilización epicutánea puede prevenirse por la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller er a/., Am. J. Contact Dermat. 7. 177 (1996)). Se han usado compuestos de triazol como agentes terapéuticos.

Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. 6, 124,330; 6,265,425 y 6,486, 187. La presente invención se refiere a métodos para la reducción de trastornos asociados con inflamación en un mamífero, incluyendo un humano, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de triazol capaz de modular la expresión y/o actividad de una o más citocinas, incluyendo quimiocinas. En algunas modalidades, el trastorno asociado con inflamación es un trastorno inflamatorio de la piel. En algunas modalidades, la expresión y/o actividad es inhibida. En otra modalidad, la citocina es IL-1 y/o • IL-12.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la invención es un método para prevenir o reducir inflamación en un mamífero, que comprende administrar un compuesto de triazol al mamífero en una cantidad efectiva para reducir la inflamación. Otro aspecto de la invención es un método para tratar un estado de enfermedad asociado con niveles incrementados de citocinas en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, un compuesto de triazol en una cantidad efectiva para reducir la expresión y/o actividad de citocina necesaria para tratar el estado de enfermedad. En un ejemplo de modalidad, la citocina es IL-1 . En otro ejemplo de modalidad, la citocina es IL-12. Otro aspecto de la invención incluye métodos para el tratamiento de trastornos asociados con inflamación en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero, incluyendo un humano, una composición farmacéutica que comprenda una cantidad de un compuesto de triazol capaz de modular la expresión y/o actividad de una o más citocinas proinflamatorias en dicho mamífero. En algunas modalidades, el trastorno asociado con inflamación es un trastorno inflamatorio de la piel. En otra modalidad, la citocina es IL-1 o citocinas con la misma actividad que IL-1 . En otras modalidades, la citocina es IL-12 o citocinas con la misma actividad que IL-12. " La inhibición y/o prevención de la expresión y/o actividad de citocina pueden ocurrir por una variedad de mecanismos que incluyen, pero no están limitados a, inhibición de la transcripción, traducción, transducción, etc., de dichas citocinas. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad asociada con inflamación en un mamífero que necesita del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad suficiente de un compuesto de triazol efectiva para tratar la enfermedad. Otro aspecto de la invención es un método o terapia de combinación para el tratamiento de una enfermedad asociada con inflamación en un mamífero, usando un compuesto de triazol. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de triazol para prevenir o reducir inflamación en un mamífero, o para tratar un estado de enfermedad en un mamífero asociado con niveles incrementados de IL-1 o IL-12. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de triazol para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada con inflamación en un mamífero.

En un aspecto de la invención, el compuesto de triazol selecciona de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N, O u S; cada Ri y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C^e, amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, arilo, ariloxi, -CF3, -OCF3) -CORa, -COORa, -CONRaRb) -NHCORaRb, -NHS02Ra, -SO2Ra> -S03Ra o -SO2NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, -CORa y -SO2Ra; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C^e, opcionalmente sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, -CF3, -OCF3, -CORa, -COORa y -CONRaRb. Otro aspecto de la invención es un compuesto de triazol seleccionado de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N, O u S; cada Ri y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8, amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, arilo, ariloxi, -CF3, -OCF3, -CORa, - COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHSO2Ra, -SO2Ra, -SO3Ra o -SO2NRaRb, en donde Ra y b son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-|.6l -CORa y -SO2Ra; y R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, opcionalmente sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, -CF3, -OCF3, - CORa, -COORg y -CONRaRb, con la condición de que cuando existen cero grupos Ri y cero grupos R3, y R2 = H y , entonces X = O ó N.

En un ejemplo de modalidad, el triazol de fórmula I es rambazol, que tiene la siguiente estructura: BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras son para propósitos ilustrativos, y representan ejemplos de modalidades de la presente invención. De esta manera, no se pretende que las figuras limiten el alcance de la invención descrita. La figura 1 muestra el efecto de una formulación en gel tópica de rambazol (como un ejemplo, RAMBA) sobre la expresión del biomarcador interleucina-1 a (IL-1 ) en comparación con un placebo. Las figuras 2A y 2B muestran el efecto de rambazol sobre la expresión de IL-1a, en comparación con el efecto de ácido retinoico sobre la expresión de IL-1 a. Las figuras 3a y 3b muestran el efecto de varias concentraciones de rambazol sobre cultivos de monocitos activados con Zymosan o una lipoproteína de 19 kDa. Estos resultados indican la supresión de IL-12 por la administración de rambazol. La figura 4 muestra el efecto de varias concentraciones de rambazol sobre la expresión y secreción de IP-10 en queratinocitos epidérmicos humanos normales activados por IFISIy. La figura 5 muestra los resultados de la frecuencia de lesiones inflamatorias durante el curso de una dosificación por 12 semanas de rambazol administrado oralmente. La figura 6 muestra los resultados de la frecuencia de lesiones no inflamatorias durante el curso de una dosificación por 16 semanas de rambazol administrado oralmente. La figura 7 muestra la incidencia de efectos secundarios relacionados con ácido retinoico cutáneo a lo largo de una dosificación por 16 semanas de rambazol administrado oralmente a sujetos con acné facial vulgar de moderado a severo. La figura 8 muestra el efecto de rambazol tópico sobre UVB en un estudio controlado con placebo oculto para el investigador. Las figuras 9a a 9c muestran el efecto de rambazol tópico en pacientes que sufren de acné vulgar de leve a moderado. Las figuras 10a y 10b muestran los niveles de rambazol en plasma después de aplicaciones individuales y múltiples de rambazol tópico en voluntarios con acné vulgar y después de dosificación oral en voluntarios sanos. Las figuras 1 1 a y 1 1 b muestran los niveles de acido retinoico en plasma en pacientes que sufren de acné vulgar después de aplicaciones individuales y múltiples de rambazol tópico, y en voluntarios sanos después de dosificación oral. Las figuras 12a a 12c muestran el efecto de rambazol en dermatitis irritante inducida por lauril sulfato de sodio (SLS), según se mide por puntuación visual de rojez (12a), cromametría (12b) y TEWL (12c).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Como se define en la presente, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente pero no tóxica de un agente activo que provee el efecto terapéutico deseado. En un aspecto de la invención, una cantidad efectiva incluye la cantidad de un compuesto de triazol de fórmula I requerida para disminuir la expresión y/o actividad de citocinas y/o quimiocinas, tal que se trata un estado de enfermedad asociado con niveles incrementados de citocinas y/o quimiocinas. En otro aspecto de la invención, la citocina elegida como objetivo es IL-1 o IL-12. Como se define en la presente, el término "administración tópica" significa el suministro de un fármaco tópico o agente farmacológicamente activo directamente a la piel o mucosa de un individuo. Como se define en la presente, el término "citocina" significa una proteína no anticuerpo, secretada por leucocitos inflamatorios, y algunas células no leucocíticas, que actúa como un mediador intercelular de inflamación. Como se define en la presente, el término "quimiocina" significa una proteína de la clase de citocinas proinflamatorias que tiene la capacidad de atraer y activar leucocitos. Pueden dividirse en por lo menos tres ramas estructurales: c (quimiocinas, c), ce (quimiocinas, ce) y exc (quimiocinas, exc), de acuerdo con variaciones en un motivo de cisteína compartido. Como se define en la presente, el término "IL-1 " (interleucina-1 ) significa una proteína soluble (17 kDa con 152 aminoácidos) secretada por * monocitos, macrófagos o células accesorias implicada en la activación de ¦ linfocitos T y linfocitos B, y potencia su respuesta a antígenos o mitógenos. Sus efectos biológicos incluyen la capacidad para reemplazar requerimientos de macrófagos para activación de células T, así como la afectación de una amplia gama de otros tipos de células. Por lo menos dos genes de IL-1 son activos, y se reconocen las formas alfa y beta de IL-1 . Es liberada tempranamente en una respuesta del sistema inmune por monocitos y macrófagos, y estimula la proliferación de células T y la síntesis de proteínas. Como se define en la presente, el término "IL-2" (interleucina-12) se refiere a una citocina heterodimérica de 75 kD compuesta de subunidades de 40 kD y 35 kD enlazadas por disulfuro, que se identificó originalmente por su capacidad para inducir células efectoras citotóxicas en sinergia con concentraciones menores que las óptimas de interleucina-2. Es liberada por macrófagos en respuesta a la infección, y promueve la activación de inmunidad mediada por células. Específicamente, la IL-12 desencadena la maduración de células CD4 Th1 , respuestas específicas de linfocitos T citotóxicos y un incremento en la actividad de células NK y, en consecuencia, es el iniciador de la inmunidad mediada por células. Intensifica la actividad lítica de células NK, induce la producción de interferón, estimula la proliferación de células NK y células T activadas, y es secretada por células linfoblastoides B humanas (NC 37). Puede desempeñar una función en el control de la selección de isotipos de inmunoglobulina, e inhibe también la síntesis de IgE (incluso en presencia de anticuerpos monoclonales anti-IFN), y como un factor de crecimiento para células T CD4+ y CD8+ activadas, • independientemente de la interleucina-2, y para células NK CD56+, pero no células mononucleares de sangre periférica en reposo o células B tonsilares activadas o en reposo. La IL-12 fue referida antiguamente como factor citotóxico de maduración de linfocitos. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diastereoméricas y tautómeras de todos los compuestos de fórmula I, así como sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula I son profármacos, es decir, derivados de un fármaco activo que poseen capacidades de suministro y valor terapéutico superiores en comparación con el fármaco activo. Los profármacos son transformados en fármacos activos por procesos químicos o enzimáticos in vivo. Como se define en la presente, el término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera e incluye, pero no está limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. En un ejemplo de modalidad, "alquilo" es un grupo de d. 6, que incluye una unidad de un carbono (es decir, metilo) hasta una unidad de seis carbonos (es decir, hexilo). En otro ejemplo de modalidad, "alquilo" es un grupo de d.8, que incluye una unidad de un carbono (es decir, metilo) hasta una unidad de ocho carbonos (es decir, hexilo). Como se define en la presente, el término "amino" se refiere a NH2. Como se define en la presente, el término "aminoalquilo" se refiere a por lo menos un grupo amino primario o secundario enlazado a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo. Como se define en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se define en la presente, el término "hidroxi" se refiere a OH. Como se define en la presente, el término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, enlazados a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Como se define en la presente, el término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclico o bicíclico que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo, y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno e hidroxi. Ejemplos incluyen fenilo, bifenilo y naftaleno. Como se define en la presente, el término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo enlazado a un átomo de oxígeno. Un ejemplo es fenoxi. Como se define en la presente, el término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de C1 -6 que contiene un sustituyente arilo. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. Como se define en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Sustituyentes alquilo pueden estar presentes opcionalmente en el anillo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1 -dimetil ciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo y ciclohexilo. A menos que se especifique de otra manera, se pretende que las demás descripciones o listados de grupos funcionales químicos tengan los significados atribuidos más comúnmente a los mismos por el experto en la técnica. En un aspecto de la invención, los compuestos de triazol de la invención pueden usarse en combinación con azoles terapéuticos tales como, pero no limitados a, ketoconazol, itraconazol, azolina, miconazol, metronidazol, liarozol, bencimidazol, benzotiazol, bifonazol, nitrato de butaconazol, climbazol, clotrimazol, croconazol, eberconazol, econazol, elubiol, fenticonazol, fluconazol, flutimazol, isoconazol, lanoconazol, neticonazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, nitrato de sulconazol, tioconazol, tiazol, terconazol e itraconazol. Estados de enfermedad asociados con inflamación incluyen, pero no están limitados a, aquellas enfermedades asociadas con la expresión incrementada de una citocina y/o quimiocina inflamatoria, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de la piel, artritis, síndrome de choque tóxico, diabetes y enfermedad inflamatoria del intestino. Enfermedades inflamatorias de la piel incluyen, pero no están limitadas a, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, rosácea, eczema, psoriasis, acné y urticaria. La psoriasis incluye, pero no está limitada a, psoriasis en placa (psoriasis • vulgar o psoriasis en placa, crónica). La artritis incluye, pero no está limitada a, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, gota, lupus y fibromialgia. La diabetes incluye, pero no está limitada a, diabetes tipo II. La enfermedad inflamatoria del intestino incluye, pero no está limitada a, enfermedad de Crohn. Como se indica en las figuras 2A y 2B, se observó inesperadamente que el compuesto rambazol disminuye la expresión de IL-1 . En contraste, se ha mostrado previamente que el ácido retinoico incrementa la expresión de IL-1 en epidermis humana (Bernard et al., Exp Dermatol. 1 1 (1 ), 59-74 (2002)). Por consiguiente, la administración de ácido retinoico (en la forma de la crema comercializada que contiene tretinoína, Retaenyl) y asimismo otros retinoides, resulta en inflamación incrementada, mientras que la administración de los compuestos de triazol de la invención resultó en inflamación disminuida. También inesperadamente, lesiones tratadas con rambazol (tales como, por ejemplo, lesiones psoriáticas) continúan mejorando, y muestran patrones inflamatorios reducidos por cuando menos 3 meses después de la descontinuación del tratamiento. Además, en contraste con retinoides tales como isotretinoína, las lesiones inflamatorias tratadas con rambazol respondieron rápidamente dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. Este hallazgo apoya una acción antiinflamatoria para rambazol, además de los efectos típicos sobre la proliferación y diferenciación. Las composiciones y los métodos de la invención para propósitos terapéuticos pueden usarse in vivo, ordinariamente en mamíferos, tales como humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o ex vivo. La invención es particularmente útil en el tratamiento de sujetos humanos. Formulaciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones tópicas de los compuestos de triazol incluyen, por ejemplo, ungüentos, bálsamos, cremas, geles, lociones, apositos, champúes, tinturas, pastas y polvos. La aplicación de las composiciones de la invención puede ser también por aerosol, por ejemplo, con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propelente tal como un rocío, gotas, lociones, o un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse por medio de un hisopo. Además, los compuestos de triazol pueden aplicarse como un parche transdérmico. Otras formulaciones adecuadas incluyen aguas de tocador, empaques, preparaciones de leche para la piel o lociones lechosas. Dichas formulaciones incluyen con frecuencia componentes terapéuticamente inactivos tales como, por ejemplo, aceites, grasas, ceras, agentes tensoactivos, humectantes, agentes espesantes, antioxidantes, estabilizadores de viscosidad, agentes quelantes, reguladores de pH, conservadores, perfumes, colorantes, alcoholes inferiores, y similares. Si se desea, pueden incorporarse ingredientes adicionales en las composiciones de la invención, tales como agentes antiinflamatorios, antibacterianos, antimicóticos, desinfectantes, vitaminas, filtros solares, antibióticos o agentes antiacné. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir también opcionalmente otros vehículos, estabilizadores, conservadores o adyuvantes. Para ejemplos típicos de estas clases de compuestos, véase Reminqton: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott, Williams & Wilkins (2005), cita que se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. En un ejemplo de modalidad, el compuesto de triazol se formula como un gel. En otra modalidad, el gel es un gel anhidro. El gel puede incluir un alcohol y un poliol. Alcoholes adecuados incluyen, pero no están limitados a, metanol, etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, o combinaciones de los mismos. Polioles adecuados incluyen, pero no están limitados a, polietilengilcol, propilenglicol, etilenglicol, un azúcar, o combinaciones de los mismos. El alcohol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento en peso, tal como de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 por ciento en peso. Asimismo, el poliol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 por ciento en peso, tal como de aproximadamente 25 a aproximadamente 65 por ciento en peso. En un ejemplo de modalidad, el compuesto de triazol se formula como un gel oral y no como un gel tópico. En un ejemplo de modalidad, una formulación en gel oral contiene 0.20 mg o 0.5 mg o 0.75 mg o 1 .0 mg o 1 .5 mg o 2.0 mg de rambazol en combinación con polietilenglicol 400. En algunas modalidades, la formulación en gel oral puede estar en la forma de una cápsula de gel blanda. Una cantidad efectiva del compuesto de triazol en la composición de terapia de combinación o administrado solo, varía de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 25 por ciento en peso. Puede ser adecuado administrar el compuesto de triazol, ya sea sólo o en una terapia de combinación, una vez al día o como dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos adecuados a lo largo del día. Pueden formularse subdosis como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo 0.001 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los compuestos de triazol pueden administrarse también oralmente. Para administración oral, los triazoles pueden formularse rápidamente combinándolos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, suspensiones, y similares, para ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto de triazol con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de la adición de auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de grageas o tabletas. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, llenadores tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes de desintegración, tales como polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de triazol incluyen las sales no tóxicas convencionales de las sales de amonio cuaternario que se forman de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de dichas sales ácidas de adición incluyen acetato, adipato, benzoato, bencensulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metansulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Sales básicas de adición incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y de potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y sales con aminoácidos tales como arginina. Asimismo, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados, por ejemplo, con halogenuros de alquilo. En los compuestos de triazol de fórmula I, puede haber cero grupos Ri o un grupo Ri o dos grupos Ri seleccionados independientemente, o tres grupos Ri seleccionados independientemente, o cuatro grupos seleccionados independientemente. En los compuestos de triazol de fórmula I, puede haber cero grupos R3 o un grupo R3 o dos grupos R3 seleccionados independientemente, o tres grupos R3 seleccionados independientemente, o cuatro grupos R3 seleccionados independientemente. En los compuestos de triazol de fórmula I, puede haber cero grupos R3 o un grupo R3 o dos grupos R3 seleccionados independientemente, o tres grupos R3 seleccionados independientemente, o cuatro grupos R3 seleccionados independientemente. La dosificación exacta, frecuencia y duración de administración de los compuestos de triazol, dependen del azol particular siendo usado, el estado de enfermedad particular siendo tratado, la severidad del estado de enfermedad siendo tratado, la edad, peso y condición física general del paciente particular, así como otra medicación que el paciente pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la frecuencia de administración efectiva de la terapia de combinación puede disminuirse o incrementarse, dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe el agente terapéutico siendo usado. Los compuestos de triazol pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos tales como, pero no limitados a, agentes antiinílamatorios (por ejemplo, ibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, diclofenaco, etodolaco, meclofenamato sódico, fenilbutazona, indometacina, piroxicam, sulindac y tolmetina), agentes antiproliferativos (por ejemplo, micofenolato de mofetilo y evodiamina), agentes antiacné (por ejemplo, tretinoína, isotretinoína, ácido salicílico, peróxido de benzoilo y ácido azelaico), agentes antipruríticos (por ejemplo, azelastina, cetirizina, permetrina y lindano), agentes antienvejecimiento, y combinaciones de los mismos. Sin más descripción, se cree que el experto en la técnica puede, usando la descripción anterior y los siguientes ejemplos ilustrativos, preparar y usar los compuestos de la presente invención, y poner en práctica los métodos reclamados. Los siguientes ejemplos de trabajo describen modalidades de la presente invención, y no se considerará que de ninguna manera limitan el resto de la descripción.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Tratamiento de psoriasis con rambazol Diecisiete pacientes con una puntuación de área de psoriasis e índice de severidad (PASI) de por lo menos 5 (psoriasis tipo en placa, de moderada a severa), recibieron una dosis oral diaria de 1 mg de rambazol. La evolución de la puntuación de PASI se monitoreó después de 1 , 2, 4 y 8 semanas de tratamiento, y al final de un período de seguimiento de 2 semanas. En general, la reducción media en la puntuación de PASI para sujetos que concluyeron 8 semanas de tratamiento fue de 51 .4%. Los efectos secundarios tendieron a ser de leves a moderados, y el tratamiento parece ser bien tolerado. Se tomaron biopsias de las lesiones, y se analizaron marcadores de superficie. Véase el cuadro 2.

EJEMPLO 2 Tratamiento de acné vulgar con rambazol oral Dieciséis pacientes con acné vulgar facial de moderado a severo, recibieron una dosis oral diaria de 1 mg de rambazol por 12 semanas. Como se indica en el cuadro 1 , todos los pacientes (100%) en el estudio tuvieron una reducción en las lesiones inflamatorias igual o superior a 50% después de 12 semanas de tratamiento. La reducción promedio de las lesiones fue de 79%. Véase los cuadros 3 a 7 para datos individuales adicionales. Véase las figuras 5 y 6, respectivamente, para una comparación de la respuesta al tratamiento de lesiones inflamatorias contra lesiones no inflamatorias. No se reportaron efectos adversos serios. Véase la figura 7.

CUADRO 1 Tratamiento con rambazol que resulta en >50% de reducción en lesiones inflamatorias EJEMPLO 3 Tratamiento de acné vulgar con rambazol tópico Cincuenta pacientes con acné vulgar de leve a moderado recibieron una dosis diaria de rambazol tópico a 0.35% por 12 semanas. Como se indica en la figura 9a, los pacientes en el estudio tuvieron una reducción en su puntuación de evaluación global igual a aproximadamente 40% después de 12 semanas de tratamiento. La figura 9b muestra una comparación del índice de éxito entre rambazol y vehículo (es decir, los componentes de excipiente de la formulación de rambazol puesta a prueba). La figura 9c muestra una comparación de la reducción de lesiones inflamatorias entre rambazol y vehículo.

EJEMPLO 4 Efectos de rambazol tópico a 0.35% sobre UVB En un estudio controlado con placebo oculto para el investigador, se aplicó rambazol tópico a 0.35% a la piel de voluntarios por 9 días, seguido de 5 días de inducción de inflamación con UVB. Se usó adapaleno en el estudio como un agente antiinflamatorio estándar. Los resultados evaluados por cromametría no mostraron indicación de fototoxicidad. Véase la figura 8.

EJEMPLO 5 Efectos de rambazol tópico a 0.35% sobre dermatitis irritante Se aplicó rambazol en gel (0.35%) como un pretratamiento durante 4 días. Se indujo inflamación aplicando SLS a 2% durante 2 horas en anillos en el brazo de doce voluntarios sanos, una vez al día por cinco días. Se aplicó rambazol en gel (0.35%) durante los cinco días de inflamación inducida. Se evaluaron reacciones de la piel de sitios de la piel tratadas con rambazol en gel y no tratadas 24 horas después de cada aplicación con SLS, y 72 horas después de la última aplicación de SLS (puntuación visual de rojez, cromametría, TEWL). Los resultados, descritos en las figuras 12a-12c, muestran que el rambazol en gel inhibe la respuesta inflamatoria inducida por la aplicación de SLS.

EJEMPLO 6 Efecto de rambazol sobre los niveles de secreción de interleucina-12 Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donadores sanos mediante centrifugación de gradiente de densidad en Ficoll-Hypaque Plus, y se seleccionaron monocitos por adherencia. Después de cultivo la noche anterior en medio 1640 del RPMI complementado con FBS estimulado, los monocitos fueron activados con Zymosan o lipoproteína de 19 kDa por 18 horas, y se midió IL-12p40 en el sobrenadante mediante ELISA. Los resultados, mostrados en las figuras 3a y 3b, muestran que rambazol suprimió la secreción de IL-12 en forma dependiente de la dosis.

EJEMPLO 7 Efecto de rambazol sobre los niveles de secreción de IP-10 Se sembraron queratinocitos epidérmicos humanos normales del cuarto pasaje a 2,000 células/cavidad en KSF de bajo Ca2+. Después de 3 días de incubación a 60% de confluencia el medio se removió, y las células se estimularon con 50 U/mL de IFNy y se incubaron con rambazol variando de 10"5 M a 3 x 10"8 M por 18 horas. La expresión de proteína inducible por interferón (IP-10) en el medio de cultivo se determinó usando la ELISA tipo sandwich para IP-10, y todos los datos se corrigieron para conteo de células. Los valores se representan como porcentajes medios ± desviación estándar (n = 4) contra solvente de fármaco control. Los resultados, descritos en la figura 4, muestran que rambazol subreguló la expresión y secreción de IP-10 en una forma dependiente de la dosis.

EJEMPLO 8 Efectos de rambazol sobre la expresión de IL-1 en la piel de voluntarios sanos En esta prueba controlada con placebo, de izquierda-derecha, de doble ciego, aleatorizada, se evaluó la expresión de interleucina-1 (IL-1 ) en la piel de 15 sujetos sanos, después de una aplicación diaria una vez de rambazol en gel a dos diferentes concentraciones (0.35% o 0.07%), sobre piel intacta por 9 días. El biomarcador de IL-1 se analizó con PCR en tiempo real. Se observó el tratamiento con rambazol para disminución de la expresión de IL-1 dependiente de la dosis. Véase la figura 1 . Durante los 9 días de tratamiento, no ocurrió comezón, irritación, picazón, ardor o vesiculación, salvo por un sujeto que reportó comezón leve durante un día después de 8 días de tratamiento con 0.35% de rambazol. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos de la presente tienen el mismo significado como lo entienden comúnmente los expertos en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque cualquiera de los métodos y materiales, similares o equivalentes a los descritos en la presente, pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, se describen en la presente los métodos y materiales preferidos. Todas las patentes, otras publicaciones y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan en la presente como referencia.

CUADRO 2 Por ciento de evaluación de eficacia, puntuación de PASI a partir del punto de partida* *2 pacientes a quienes se les interrumpió el tratamiento dentro de 8 semanas de tratamiento CUADRO 3 Visita No.

CUADRO 4 Visita No. 4 5 6 7 N 16 16 16 16 Media -21 .8 -29.8 -43.4 -42.9 Desviación estándar 41 .1 35.8 36.4 35.1 Error estándar de la 10.3 9.0 9.1 8.8 media Mediana -10.0 -22.0 -34.0 -35.0 Mínimo -159 -142 -165 -159 Máximo 15 19 -12 -14 Med. de C.L. menor de -27 -36 -48 -42 95% Med. de C.L. mayor de 2 -13 -22 -22 95% Valor P" 0.018 <0.001 <0.001 <0.001 CUADRO 5 Visita No.

CUADRO 6 Visita No. 2 4 5 6 7 N 16 16 16 16 16 Media 81 .3 51 .4 39.5 22.6 21 .3 Desviación 45.3 32.4 38.4 19.5 22.6 estándar Mediana 87.0 49.5 40.5 26.0 13.5 Mínimo 22 3 1 0 0 Máximo 199 122 146 65 71 CUADRO 7 Visita No. 4 5 6 7 N 16 16 16 16 Media -29.9 -41 .8 -58.6 -59.9 Desviación estándar 41 .6 38.5 35.1 39.0 Error estándar de la 10.4 9.6 8.8 9.7 media Mediana -17.5 -45.0 -58.5 -52.5 Mínimo -159 -140 -165 -178 Máximo 10 31 -22 -22 Med. de C.L. menor de -43 -59 -68 -75 95% Med. de C.L. mayor de -2 -13 -27 -24 95% Valor P** 0.001 <0.001 <0.001 <0.001

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de un compuesto de triazol seleccionado de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Fórmula I en donde: X es N, O u S; cada Ri y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-e, amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, arilo, ariloxi, -CF3, -OCF3, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHSO2Ra, -SO2Ra, -SO3Ra o -SO2NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, -CORa y -SO2Ra; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, opcionalmente sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, -CF3, -OCF3, -CORa, -COORa y -CONRaRb para la fabricación de un medicamento útil para reducir o prevenir inflamación en un mamífero: 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la inflamación es causada por un estado de enfermedad seleccionado del grupo que consiste de enfermedad inflamatoria de la piel, artritis, síndrome de choque tóxico, diabetes y enfermedad inflamatoria del intestino.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona del grupo que consiste de dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, rosácea, eczema, psoriasis, acné y urticaria.

4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la artritis se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, gota, lupus y fibromialgia.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la diabetes es diabetes tipo 2.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X = S y R4 = un grupo alquilo de C5.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X = S, R = un grupo alquilo de C5 y R2 = H.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X = S, R4 = un grupo alquilo de C5, R2 = H, y existen cero grupos R3 o R4.

10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de triazol es rambazol. 36

1 1 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 10, en donde el medicamento se adapta para ser administrable oralmente o tópicamente.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento se adapta para ser administrable oralmente.

13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la cantidad del compuesto de triazol está en la escala de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1 g por día.

14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la escala es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg por día.

15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la escala es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg por día.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento se adapta para ser administrable tópicamente.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la concentración del compuesto de triazol está en la escala de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 1 %.

18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde la concentración del compuesto de triazol está en la escala de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.80%.

19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde la concentración del compuesto de triazol es de aproximadamente 0.07%.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 8, en donde la concentración del compuesto de triazol es de aproximadamente 0.35%.

21 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un humano.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad efectiva es la cantidad del compuesto de triazol necesaria para disminuir la expresión y/o actividad de IL-1 .

23. - El uso de un compuesto de triazol seleccionado de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Fórmula I en donde: X es N, O u S; cada F¡ 1 y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-e, amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, arilo, ariloxi, -CF3, -OCF3, -CORa, -COORa, -CONRaRbl -NHCORaRb, -NHSO2Ra, -S02Ra, -S03Ra o -SO2NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C^e, -CORa y -S02Ra; y F se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1.8, opcionalmente sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, -CF3, -OCF3, -CORa, -COORa y -CONRaRb, para la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir un estado de enfermedad asociado con expresión incrementada de una citocina y/o quimiocina inflamatoria en un mamífero.

24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde X = S y R4 = un grupo alquilo de C5.

25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde X = S, R4 = un grupo alquilo de C5 y R2 = H.

26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde X = S, R4 = un grupo alquilo de C5, R2 = H, y existen cero grupos R3 o R4.

27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la citocina y/o quimiocina es IL-1 .

28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la citocina y/o quimiocina es IL-12.

29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el compuesto de triazol es rambazol.

30.- Un compuesto de triazol seleccionado de fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N, O u S; cada Ri y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci.8, amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, arilo, ariloxi, - " CF3, -OCF3, -CORa, -COORa, -CONRaRbl -NHCORaRb, -NHS02Ra, -S02Ra, - S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-6> -CORa y -S02Ra; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-8, opcionalmente sustituido por cuando menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de amino, alquilamino, halógeno, hidroxi, alcoxi, -CF3> -OCF3, -CORa, -COORa y -CONRaRb, con la condición de que cuando existen cero grupos R1 y cero grupos R3, y R2 = H y , entonces X = O ó N.

31 . - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. - Una composición farmacéutica que comprende rambazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.