JP2003137776A - 一酸化窒素シンターゼの産生を阻害するための次没食子酸ビスマスの使用 - Google Patents
一酸化窒素シンターゼの産生を阻害するための次没食子酸ビスマスの使用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】一酸化窒素シンターゼ産生の阻害における新規
な化合物の提供。 【解決手段】一酸化窒素シンターゼの産生を阻害する医
薬又は一酸化窒素産生が関与する患者の疾患を治療する
医薬を製造するための次没食子酸ビスマスの新規な使用
を開示している。また、一酸化窒素シンターゼの産生を
阻害する医薬又は一酸化窒素産生が関与する患者の疾患
を治療する医薬を製造するためのボルネオールと組合せ
た次没食子酸ビスマスの新規な使用を開示している。
な化合物の提供。 【解決手段】一酸化窒素シンターゼの産生を阻害する医
薬又は一酸化窒素産生が関与する患者の疾患を治療する
医薬を製造するための次没食子酸ビスマスの新規な使用
を開示している。また、一酸化窒素シンターゼの産生を
阻害する医薬又は一酸化窒素産生が関与する患者の疾患
を治療する医薬を製造するためのボルネオールと組合せ
た次没食子酸ビスマスの新規な使用を開示している。
Description
【０００１】（発明の背景）
（発明の分野）本発明は一酸化窒素シンターゼ産生の阻
害における次没食子酸ビスマスの新規な使用に関する。
害における次没食子酸ビスマスの新規な使用に関する。
【０００２】（従来技術）一酸化窒素（ＮＯ）は心肺
系、神経系及び免疫系のホメオスタシスプロセス及び病
態生理学的プロセスの双方に介在する不安定な遊離ラジ
カルである。ＮＯの関与が有力視される疾病の数は劇的
に増加している（Ｃｏｃｈｒａｎら，Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１
６（６）：５４７〜５６３）。従って、ＮＯの活性を調
節する物質は重要な治療的価値を有し得る。特に、ＮＯ
の形成を抑制する物質は、過剰なＮＯ産生が有力な要因
となる病態生理学状態に有益であろう。このような状態
としては、敗血症性ショック、神経変性疾患及び炎症等
がある。ＮＯは一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）として
知られた酵素のファミリーによって内因的に形成される
（Ｈｏｂｂｓら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９９，３９：１９１〜２２
０）。
系、神経系及び免疫系のホメオスタシスプロセス及び病
態生理学的プロセスの双方に介在する不安定な遊離ラジ
カルである。ＮＯの関与が有力視される疾病の数は劇的
に増加している（Ｃｏｃｈｒａｎら，Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１
６（６）：５４７〜５６３）。従って、ＮＯの活性を調
節する物質は重要な治療的価値を有し得る。特に、ＮＯ
の形成を抑制する物質は、過剰なＮＯ産生が有力な要因
となる病態生理学状態に有益であろう。このような状態
としては、敗血症性ショック、神経変性疾患及び炎症等
がある。ＮＯは一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）として
知られた酵素のファミリーによって内因的に形成される
（Ｈｏｂｂｓら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９９，３９：１９１〜２２
０）。
【０００３】ＮＯＳの３つの異なるアイソフォーム、即
ち、誘導形態（ｉＮＯＳ）とニューロンＮＯＳ（ｎＮＯ
Ｓ）及び内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）と呼ばれる２つの構成
形態とが同定されたことは公知である。これらのＮＯ
Ｓ、特にｉＮＯＳは、血小板凝集、ホメオスタシスプロ
セス、組織損傷、炎症性疾患、ショック状態、免疫疾
患、胃腸の運動障害、中枢神経系及び末梢神経系の疾患
並びに糖尿病などの状態に関連している（Ｅｐｓｔｅｉ
ｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９３，３２９（２
７）：２００２〜２０１１；Ｈｏｂｂｓら，Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９
９，３９：１９１〜２２０；Ｐｆｅｉｌｓｃｈｆｔｅｒ
ら，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ，１９９６，２０（１）：５１〜５８）。神経障
害は糖尿病性潰瘍に密接な関連があると考えられてお
り、従って、神経障害は大抵の下肢糖尿病性潰瘍の最も
有力な要因であると考えられている（Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅ ３４３（１１），Ｓｅｐｔｅ
ｍｂｅｒ １４，２０００，ｐｐ．７８７〜７９３；
Ｊ．Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ．，Ｖｏｌｕｍｅ ４９（１
１） Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０
００，ｐｐ．Ｓ４０〜Ｓ４８）。ＮＯＳはまた、組織損
傷、脳虚血、癲癇、免疫及び炎症のような一酸化窒素に
よって引き起こされる状態に関連している（Ｍｕｌｌｉ
ｇａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ，１９９１，８８：６３３８〜６３４２）。
ち、誘導形態（ｉＮＯＳ）とニューロンＮＯＳ（ｎＮＯ
Ｓ）及び内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）と呼ばれる２つの構成
形態とが同定されたことは公知である。これらのＮＯ
Ｓ、特にｉＮＯＳは、血小板凝集、ホメオスタシスプロ
セス、組織損傷、炎症性疾患、ショック状態、免疫疾
患、胃腸の運動障害、中枢神経系及び末梢神経系の疾患
並びに糖尿病などの状態に関連している（Ｅｐｓｔｅｉ
ｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９３，３２９（２
７）：２００２〜２０１１；Ｈｏｂｂｓら，Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９
９，３９：１９１〜２２０；Ｐｆｅｉｌｓｃｈｆｔｅｒ
ら，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ，１９９６，２０（１）：５１〜５８）。神経障
害は糖尿病性潰瘍に密接な関連があると考えられてお
り、従って、神経障害は大抵の下肢糖尿病性潰瘍の最も
有力な要因であると考えられている（Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅ ３４３（１１），Ｓｅｐｔｅ
ｍｂｅｒ １４，２０００，ｐｐ．７８７〜７９３；
Ｊ．Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ．，Ｖｏｌｕｍｅ ４９（１
１） Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０
００，ｐｐ．Ｓ４０〜Ｓ４８）。ＮＯＳはまた、組織損
傷、脳虚血、癲癇、免疫及び炎症のような一酸化窒素に
よって引き起こされる状態に関連している（Ｍｕｌｌｉ
ｇａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ，１９９１，８８：６３３８〜６３４２）。
【０００４】上記に鑑みて、ＮＯＳの量又は活性を減少
させ得る化合物又は物質は治療薬として有効であると期
待される。例えば、米国特許第６，０３０，９８５号
は、卒中、精神分裂症、不安及び疼痛のような、一酸化
窒素シンターゼの阻害によって有効な効果が得られる状
態の治療及び予防に有効なアミジン誘導体を開示してい
る。米国特許第６，０７１，９０６号は、一酸化窒素シ
ンターゼのインヒビターとして有効なアミジノ誘導体を
含有する医薬組成物を提供している。米国特許第６，１
３３，３０６号は、ニューロンの一酸化窒素シンターゼ
のインヒビターであるニトロインダゾールを有効量で投
与することによって神経変性疾患を治療することを特徴
としている。米国特許第６，２３５，７４７号は、一酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターの活性を示す
ある種の６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン誘導
体、該誘導体を含有する医薬組成物、及び、中枢神経系
の疾患を治療及び予防するための該組成物の使用に関す
る。
させ得る化合物又は物質は治療薬として有効であると期
待される。例えば、米国特許第６，０３０，９８５号
は、卒中、精神分裂症、不安及び疼痛のような、一酸化
窒素シンターゼの阻害によって有効な効果が得られる状
態の治療及び予防に有効なアミジン誘導体を開示してい
る。米国特許第６，０７１，９０６号は、一酸化窒素シ
ンターゼのインヒビターとして有効なアミジノ誘導体を
含有する医薬組成物を提供している。米国特許第６，１
３３，３０６号は、ニューロンの一酸化窒素シンターゼ
のインヒビターであるニトロインダゾールを有効量で投
与することによって神経変性疾患を治療することを特徴
としている。米国特許第６，２３５，７４７号は、一酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターの活性を示す
ある種の６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン誘導
体、該誘導体を含有する医薬組成物、及び、中枢神経系
の疾患を治療及び予防するための該組成物の使用に関す
る。
【０００５】次没食子酸ビスマスは没食子酸と氷酢酸と
硝酸ビスマスとの反応生成物であって、化学式Ｃ７Ｈ５
ＢｉＯ６によって表される。この物質は、異常発酵が原
因で腸管に大量に存在するＨ２Ｓと反応し得、それによ
って、腸管に対するガスの刺激によって引き起こされる
下痢及び苦痛を軽減するので、急性及び慢性の下痢の治
療に有効な経口下痢止め剤として知られている。次没食
子酸ビスマスはまた、ベンゼン誘導体という性質を利用
して消毒薬として使用できる。
硝酸ビスマスとの反応生成物であって、化学式Ｃ７Ｈ５
ＢｉＯ６によって表される。この物質は、異常発酵が原
因で腸管に大量に存在するＨ２Ｓと反応し得、それによ
って、腸管に対するガスの刺激によって引き起こされる
下痢及び苦痛を軽減するので、急性及び慢性の下痢の治
療に有効な経口下痢止め剤として知られている。次没食
子酸ビスマスはまた、ベンゼン誘導体という性質を利用
して消毒薬として使用できる。
【０００６】次没食子酸ビスマスとボルネオールとを含
有する創傷治癒用医薬組成物は米国特許第６，２３２，
３４１号に開示されている。しかしながら、ＮＯシンタ
ーゼの阻害に没食子酸ビスマスを使用するという新規な
用途に関して教示又は示唆した従来技術は全く存在しな
い。
有する創傷治癒用医薬組成物は米国特許第６，２３２，
３４１号に開示されている。しかしながら、ＮＯシンタ
ーゼの阻害に没食子酸ビスマスを使用するという新規な
用途に関して教示又は示唆した従来技術は全く存在しな
い。
【０００７】（発明の概要）次没食子酸ビスマスが一酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）産生の阻害に有効であるこ
とが意外にも知見された。
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）産生の阻害に有効であるこ
とが意外にも知見された。
【０００８】従って、本発明はＮＯＳの産生を阻害する
ための次没食子酸ビスマスの新規な使用を提供する。
ための次没食子酸ビスマスの新規な使用を提供する。
【０００９】本発明の目的は、患者体内の一酸化窒素シ
ンターゼ（ＮＯＳ）の産生を阻害する方法であって、必
要とする患者に有効量の次没食子酸ビスマスを投与する
ことを含んで成る方法を提供することである。該次没食
子酸ビスマスはＮＯＳの産生を阻害するために有効な量
で投与される。本発明の好ましい実施態様によれば、該
方法は、必要とする患者にボルネオールと組合せた次没
食子酸ビスマスを有効量で投与することを含んで成り、
ボルネオールと組合せた該次没食子酸ビスマスはＮＯＳ
の産生を阻害するために相乗的に有効な量で投与され
る。
ンターゼ（ＮＯＳ）の産生を阻害する方法であって、必
要とする患者に有効量の次没食子酸ビスマスを投与する
ことを含んで成る方法を提供することである。該次没食
子酸ビスマスはＮＯＳの産生を阻害するために有効な量
で投与される。本発明の好ましい実施態様によれば、該
方法は、必要とする患者にボルネオールと組合せた次没
食子酸ビスマスを有効量で投与することを含んで成り、
ボルネオールと組合せた該次没食子酸ビスマスはＮＯＳ
の産生を阻害するために相乗的に有効な量で投与され
る。
【００１０】本発明の別の目的は、ＮＯＳの産生を阻害
するために十分に有効な量の次没食子酸ビスマスと医薬
として許容される担体とを含んで成る、一酸化窒素シン
ターゼの産生を阻害するための医薬組成物を提供するこ
とである。本発明の好ましい実施態様によれば、本発明
の医薬組成物は更に、ＮＯＳ産生の阻害に相乗効果を発
揮するボルネオールを含む。
するために十分に有効な量の次没食子酸ビスマスと医薬
として許容される担体とを含んで成る、一酸化窒素シン
ターゼの産生を阻害するための医薬組成物を提供するこ
とである。本発明の好ましい実施態様によれば、本発明
の医薬組成物は更に、ＮＯＳ産生の阻害に相乗効果を発
揮するボルネオールを含む。
【００１１】（図面の簡単な説明）図１は、活性化ＲＡ
Ｗ ２６４．７細胞によるＮＯ産生に対する次没食子酸
ビスマスの効果を示す。
Ｗ ２６４．７細胞によるＮＯ産生に対する次没食子酸
ビスマスの効果を示す。
【００１２】図２は、活性化ＲＡＷ ２６４．７細胞に
よるＮＯ産生に対するボルネオールの効果を示す。
よるＮＯ産生に対するボルネオールの効果を示す。
【００１３】図３は、活性化ＲＡＷ ２６４．７細胞に
よるＮＯ産生に対するボルネオールと組合せた次没食子
酸ビスマスの効果を示す。
よるＮＯ産生に対するボルネオールと組合せた次没食子
酸ビスマスの効果を示す。
【００１４】（詳細な説明）本発明は、一酸化窒素シン
ターゼの産生を阻害するための次没食子酸ビスマスの新
規な使用に関する。本発明では意外にも次没食子酸ビス
マスが一酸化窒素シンターゼ産生の阻害に有効であるこ
とが知見された。特に、本発明は、必要とする患者に有
効量の次没食子酸ビスマスを投与することを含んで成
り、該次没食子酸ビスマスが一酸化窒素シンターゼ（Ｎ
ＯＳ）産生の阻害に有効な量で投与されることを特徴と
する、患者のＮＯＳ産生の阻害方法を提供する。更に、
ボルネオールと組合せた次没食子酸ビスマスが一酸化窒
素シンターゼ産生の阻害に相乗効果を示すことが知見さ
れた。特に、本発明は、必要とする患者にボルネオール
と組合せた相乗的に有効な量の次没食子酸ビスマスを投
与することを含んで成り、ボルネオールと組合せた該次
没食子酸ビスマスが一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）産
生の阻害に相乗的に有効な量で投与されることを特徴と
する、患者のＮＯＳ産生の阻害方法を提供する。
ターゼの産生を阻害するための次没食子酸ビスマスの新
規な使用に関する。本発明では意外にも次没食子酸ビス
マスが一酸化窒素シンターゼ産生の阻害に有効であるこ
とが知見された。特に、本発明は、必要とする患者に有
効量の次没食子酸ビスマスを投与することを含んで成
り、該次没食子酸ビスマスが一酸化窒素シンターゼ（Ｎ
ＯＳ）産生の阻害に有効な量で投与されることを特徴と
する、患者のＮＯＳ産生の阻害方法を提供する。更に、
ボルネオールと組合せた次没食子酸ビスマスが一酸化窒
素シンターゼ産生の阻害に相乗効果を示すことが知見さ
れた。特に、本発明は、必要とする患者にボルネオール
と組合せた相乗的に有効な量の次没食子酸ビスマスを投
与することを含んで成り、ボルネオールと組合せた該次
没食子酸ビスマスが一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）産
生の阻害に相乗的に有効な量で投与されることを特徴と
する、患者のＮＯＳ産生の阻害方法を提供する。
【００１５】定義
本文中で使用されている“次没食子酸ビスマス”なる用
語は、化学式Ｃ７Ｈ５ＢｉＯ６によって表される、没食
子酸と氷酢酸と硝酸ビスマスとの反応生成物を意味す
る。
語は、化学式Ｃ７Ｈ５ＢｉＯ６によって表される、没食
子酸と氷酢酸と硝酸ビスマスとの反応生成物を意味す
る。
【００１６】本文中で使用されている“ボルネオール”
なる用語は、Ｄｒｙｏｂａｌａｎｏｐｓ ａｒｏｍａｔ
ｉｃａなどから単離された、化学式Ｃ１０Ｈ１７ＯＨで
表される物質を意味する。
なる用語は、Ｄｒｙｏｂａｌａｎｏｐｓ ａｒｏｍａｔ
ｉｃａなどから単離された、化学式Ｃ１０Ｈ１７ＯＨで
表される物質を意味する。
【００１７】本文中で使用されている“有効量”なる用
語は、一酸化窒素シンターゼの産生を阻害して患者の十
分な改善を奏功するために十分な量を意味する。
語は、一酸化窒素シンターゼの産生を阻害して患者の十
分な改善を奏功するために十分な量を意味する。
【００１８】医薬組成物
本発明は、一酸化窒素シンターゼ産生の阻害用という、
次没食子酸ビスマスを含む医薬組成物の新規な用途を見
出した。
次没食子酸ビスマスを含む医薬組成物の新規な用途を見
出した。
【００１９】本発明は、ＮＯＳの産生を阻害するのに十
分に有効な量の次没食子酸ビスマスと医薬として許容さ
れる担体とを含んで成る、一酸化窒素シンターゼ産生の
阻害に使用される医薬組成物を提供する。
分に有効な量の次没食子酸ビスマスと医薬として許容さ
れる担体とを含んで成る、一酸化窒素シンターゼ産生の
阻害に使用される医薬組成物を提供する。
【００２０】該医薬組成物は、好ましくは、次没食子酸
ビスマスを０．０５〜４０重量％の範囲の量で含有す
る。より好ましくは、本発明の医薬組成物中の次没食子
酸ビスマスの量は１〜２０重量％である。最も好ましく
は、本発明の局所用医薬組成物中の次没食子酸ビスマス
の量は２〜１０重量％である。
ビスマスを０．０５〜４０重量％の範囲の量で含有す
る。より好ましくは、本発明の医薬組成物中の次没食子
酸ビスマスの量は１〜２０重量％である。最も好ましく
は、本発明の局所用医薬組成物中の次没食子酸ビスマス
の量は２〜１０重量％である。
【００２１】本発明によれば、更にボルネオールを含有
する上記医薬組成物が一酸化窒素シンターゼを阻害する
ために相乗的に有効である。好ましくは、該医薬組成物
は、１〜３０重量％の範囲の量の次没食子酸ビスマスと
０．０５〜１０重量％の範囲の量のボルネオールとを含
有する。より好ましくは、該医薬組成物中の次没食子酸
ビスマス及びボルネオールの量は、それぞれ３〜１５重
量％及び０．１〜５重量％である。最も好ましくは、該
医薬組成物中の次没食子酸ビスマス及びボルネオールの
量は、それぞれ４〜８重量％及び０．５〜１重量％であ
る。
する上記医薬組成物が一酸化窒素シンターゼを阻害する
ために相乗的に有効である。好ましくは、該医薬組成物
は、１〜３０重量％の範囲の量の次没食子酸ビスマスと
０．０５〜１０重量％の範囲の量のボルネオールとを含
有する。より好ましくは、該医薬組成物中の次没食子酸
ビスマス及びボルネオールの量は、それぞれ３〜１５重
量％及び０．１〜５重量％である。最も好ましくは、該
医薬組成物中の次没食子酸ビスマス及びボルネオールの
量は、それぞれ４〜８重量％及び０．５〜１重量％であ
る。
【００２２】本発明の医薬組成物は上記の有効成分以外
に、ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９４／１４７８０、Ｗ
Ｏ９３／１３０５５、ＥＰ−０４４６６９９Ａ１、ＵＳ
Ｐ−５，１３２，４５３、ＵＳＰ−６，０３０，９８
５、ＵＳＰ−６，０７１，９０６、ＵＳＰ−６，１３
３，３０６及びＵＳＰ−６，２３５，７４７に開示され
ている化合物のような、一酸化窒素シンターゼ産生の阻
害を補助する慣用の別の物質を含有し得る。本発明の医
薬組成物にこれらの慣用の物質を組込むことは平均的な
当業者には容易であろう。
に、ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９４／１４７８０、Ｗ
Ｏ９３／１３０５５、ＥＰ−０４４６６９９Ａ１、ＵＳ
Ｐ−５，１３２，４５３、ＵＳＰ−６，０３０，９８
５、ＵＳＰ−６，０７１，９０６、ＵＳＰ−６，１３
３，３０６及びＵＳＰ−６，２３５，７４７に開示され
ている化合物のような、一酸化窒素シンターゼ産生の阻
害を補助する慣用の別の物質を含有し得る。本発明の医
薬組成物にこれらの慣用の物質を組込むことは平均的な
当業者には容易であろう。
【００２３】本発明によれば、本発明の医薬組成物の適
正用量は開業医又はその他の当業者が慣用手順で決定で
き、上記に引用したような次没食子酸ビスマスとボルネ
オールとを開示する従来技術のそれぞれに検討された用
量を包含する。引用文献の開示は参照によって本発明に
含まれるものとする。
正用量は開業医又はその他の当業者が慣用手順で決定で
き、上記に引用したような次没食子酸ビスマスとボルネ
オールとを開示する従来技術のそれぞれに検討された用
量を包含する。引用文献の開示は参照によって本発明に
含まれるものとする。
【００２４】いずれにしても、医師又は当業者は個々の
患者に最適の実用薬用量を決定し得るであろう。薬用量
は、治療すべき状態、治療される特定患者の年齢、体
重、性別及びレスポンスなどに依存して変更し得る。
患者に最適の実用薬用量を決定し得るであろう。薬用量
は、治療すべき状態、治療される特定患者の年齢、体
重、性別及びレスポンスなどに依存して変更し得る。
【００２５】本発明によれば、該医薬組成物は、局所投
与、経口投与、非経口投与又はその他の投与形態に製剤
化し得る。本発明の医薬組成物に使用される適切な医薬
担体の非限定例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチ
レングリコール、ゼラチン、糖質（例えば、ラクトー
ス、アミロース又はデンプン）、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、などである。
与、経口投与、非経口投与又はその他の投与形態に製剤
化し得る。本発明の医薬組成物に使用される適切な医薬
担体の非限定例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチ
レングリコール、ゼラチン、糖質（例えば、ラクトー
ス、アミロース又はデンプン）、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、などである。
【００２６】注射用の無菌溶液、好ましくは油性又は水
性の溶液及び懸濁液、エマルジョン又は座薬剤を包含す
るインプラントは非経口使用に特に好適である。アンプ
ルは簡便な単位薬量剤形である。経口使用にはカプセ
ル、錠剤及び／又は液体製剤の形態で投与するのが好ま
しい。
性の溶液及び懸濁液、エマルジョン又は座薬剤を包含す
るインプラントは非経口使用に特に好適である。アンプ
ルは簡便な単位薬量剤形である。経口使用にはカプセ
ル、錠剤及び／又は液体製剤の形態で投与するのが好ま
しい。
【００２７】局所投与のためには、本発明の医薬組成物
をペースト、クリーム及びゲルペーストなどの形態で投
与するのが好ましい。より好ましくは、該医薬組成物は
更に、抗炎症薬、収斂薬、皮膚緩和薬又は鎮痛薬を含有
し得る。
をペースト、クリーム及びゲルペーストなどの形態で投
与するのが好ましい。より好ましくは、該医薬組成物は
更に、抗炎症薬、収斂薬、皮膚緩和薬又は鎮痛薬を含有
し得る。
【００２８】有用性
本発明によれば、上記医薬組成物を一酸化窒素シンター
ゼ産生の阻害に使用し得る。従って、該医薬組成物は、
ヒトを含む哺乳動物における、血小板凝集欠陥、ホメオ
スタシスプロセス異常、組織損傷、偏頭痛、炎症性疾患
（例えば、喘息）、卒中、急性及び慢性の疼痛、循環血
液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬
化症、ＡＩＤＳ付随痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒
性、アルツハイマー病、化学的依存及び中毒（例えば、
薬物、アルコール及びニコチン依存）、嘔吐、癲癇、不
安、精神病、頭部外傷、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤ
Ｓ）、モルヒネ誘発耐容及び禁断症状、炎症性腸疾患、
骨関節炎、リューマチ様関節炎、拡張心筋症、急性脊髄
損傷、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、緑内障、
黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性潰瘍及び癌のよ
うなＮＯシンターゼに関連する状態の治療に有効であ
る。
ゼ産生の阻害に使用し得る。従って、該医薬組成物は、
ヒトを含む哺乳動物における、血小板凝集欠陥、ホメオ
スタシスプロセス異常、組織損傷、偏頭痛、炎症性疾患
（例えば、喘息）、卒中、急性及び慢性の疼痛、循環血
液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬
化症、ＡＩＤＳ付随痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒
性、アルツハイマー病、化学的依存及び中毒（例えば、
薬物、アルコール及びニコチン依存）、嘔吐、癲癇、不
安、精神病、頭部外傷、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤ
Ｓ）、モルヒネ誘発耐容及び禁断症状、炎症性腸疾患、
骨関節炎、リューマチ様関節炎、拡張心筋症、急性脊髄
損傷、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、緑内障、
黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性潰瘍及び癌のよ
うなＮＯシンターゼに関連する状態の治療に有効であ
る。
【００２９】より好ましくは、本発明の医薬組成物は、
血小板凝集、ホメオスタシスプロセス及び組織損傷に関
連する状態の治療に有効である。血小板凝集異常の治療
は急速ホメオスタシスに効果を有している。
血小板凝集、ホメオスタシスプロセス及び組織損傷に関
連する状態の治療に有効である。血小板凝集異常の治療
は急速ホメオスタシスに効果を有している。
【００３０】以下の実施例は本発明のより詳細な説明で
あるが、本発明の範囲を限定するものではない。当業者
に公知の変更及び置換は本発明の要旨及び範囲に包含さ
れる。
あるが、本発明の範囲を限定するものではない。当業者
に公知の変更及び置換は本発明の要旨及び範囲に包含さ
れる。
【００３１】実施例 実施例１
一酸化窒素の産生に対する次没食子酸ビスマ
スの効果 Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎ
ｔｅｒ，Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ，Ｈｓｉｎｃｈｕ，Ｔａｉｗａｎ，Ｒ．Ｏ．Ｃ．，
から得られたマウスのマクロファージ細胞系ＲＡＷ ２
６４．７（登録番号ＣＣＲＣ ６０００１）の細胞を試
験に使用した。
スの効果 Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎ
ｔｅｒ，Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ，Ｈｓｉｎｃｈｕ，Ｔａｉｗａｎ，Ｒ．Ｏ．Ｃ．，
から得られたマウスのマクロファージ細胞系ＲＡＷ ２
６４．７（登録番号ＣＣＲＣ ６０００１）の細胞を試
験に使用した。
【００３２】ＲＡＷ ２６４．７細胞を９６ウェルの組
織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）でインキュベートし
た。２４時間後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ、１００Ｕ
／ｍｌのＩＦＮ−γ及び種々の濃度（１０μＭ、２０μ
Ｍ、５０μＭ、１００μＭ及び２００μＭ）の次没食子
酸ビスマス（Ｈｗａｎｇら，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６９，ｐ．７１１〜７１５）の存在下及び
非存在下のダルベッコの改質イーグル培地（ＤＭＥＭ，
２０１４，ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で細胞を活性化した。２
４時間後、各ウェルから採取した５０μｌの上清中の亜
硝酸塩の存在をＧｒｉｅｓｓ反応のＳａｖｉｌｌｅ修正
によって検定した（Ｇｒｅｅｎら，Ａｎａｌｙｔｉｃａ
ｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８２，１２６：１３１〜１３
８）。結果を３回の繰返し試験の平均値と標準誤差の値
（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とによって表した。
織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）でインキュベートし
た。２４時間後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ、１００Ｕ
／ｍｌのＩＦＮ−γ及び種々の濃度（１０μＭ、２０μ
Ｍ、５０μＭ、１００μＭ及び２００μＭ）の次没食子
酸ビスマス（Ｈｗａｎｇら，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６９，ｐ．７１１〜７１５）の存在下及び
非存在下のダルベッコの改質イーグル培地（ＤＭＥＭ，
２０１４，ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で細胞を活性化した。２
４時間後、各ウェルから採取した５０μｌの上清中の亜
硝酸塩の存在をＧｒｉｅｓｓ反応のＳａｖｉｌｌｅ修正
によって検定した（Ｇｒｅｅｎら，Ａｎａｌｙｔｉｃａ
ｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８２，１２６：１３１〜１３
８）。結果を３回の繰返し試験の平均値と標準誤差の値
（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とによって表した。
【００３３】図１に示すように、ＬＰＳ及びＩＦＮ−γ
によって活性化しなかった細胞はＮＯを産生しなかっ
た。対照的に、ＬＰＳ及びＩＦＮ−γによって活性化し
た細胞は、６５μＭまでのＮＯを産生した。更に、次没
食子酸ビスマスの存在下でインキュベートした細胞は亜
硝酸塩濃度の低下を示した。これはＮＯ産生の減少を表
している。ＮＯの産生は次没食子酸ビスマスの濃度増加
に反比例した。
によって活性化しなかった細胞はＮＯを産生しなかっ
た。対照的に、ＬＰＳ及びＩＦＮ−γによって活性化し
た細胞は、６５μＭまでのＮＯを産生した。更に、次没
食子酸ビスマスの存在下でインキュベートした細胞は亜
硝酸塩濃度の低下を示した。これはＮＯ産生の減少を表
している。ＮＯの産生は次没食子酸ビスマスの濃度増加
に反比例した。
【００３４】実施例２ ＮＯの産生に対するボルネオー
ルの効果 ＮＯシンターゼの阻害に対するボルネオールの効果を実
施例１と同じ実験手順によって試験した。実施例１の次
没食子酸ビスマスの代わりに種々の濃度（０μＭ、４０
μＭ、８０μＭ、１６０μＭ、３２０μＭ及び６４０μ
Ｍ）のボルネオールを使用した。結果を３回の繰返し試
験の平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とによって表
した。図２に示すように、ＮＯの産生はボルネオールに
よって有意に阻害されなかった。
ルの効果 ＮＯシンターゼの阻害に対するボルネオールの効果を実
施例１と同じ実験手順によって試験した。実施例１の次
没食子酸ビスマスの代わりに種々の濃度（０μＭ、４０
μＭ、８０μＭ、１６０μＭ、３２０μＭ及び６４０μ
Ｍ）のボルネオールを使用した。結果を３回の繰返し試
験の平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）とによって表
した。図２に示すように、ＮＯの産生はボルネオールに
よって有意に阻害されなかった。
【００３５】実施例３ ＮＯの産生に対するボルネオー
ルと組合せた次没食子酸ビスマスの相乗効果 ＮＯシンターゼの阻害に対するボルネオールと組合せた
次没食子酸ビスマスの効果を実施例１に記載の手順と同
様の実験手順で試験した。実施例１に使用した次没食子
酸ビスマスに代替する組合せを得るために濃度：０μ
Ｍ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭ
の次没食子酸ビスマスを、濃度：０μＭ、１０μＭ、２
０μＭ及び４０μＭのボルネオールと組合せた。結果を
３回の繰返し試験の平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±Ｓ
Ｅ）とによって表した。図３に示すように、次没食子酸
ビスマスとボルネオールとの組合せで処理することによ
ってＮＯの産生は有意に減少した。これらの組合せは、
ＮＯの産生に対して、次没食子酸ビスマス単独よりも著
しく大きな影響を与えた。言い換えると、次没食子酸ビ
スマスとボルネオールとの組合せはＮＯシンターゼの阻
害に対して相乗効果を示す。
ルと組合せた次没食子酸ビスマスの相乗効果 ＮＯシンターゼの阻害に対するボルネオールと組合せた
次没食子酸ビスマスの効果を実施例１に記載の手順と同
様の実験手順で試験した。実施例１に使用した次没食子
酸ビスマスに代替する組合せを得るために濃度：０μ
Ｍ、１２．５μＭ、２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭ
の次没食子酸ビスマスを、濃度：０μＭ、１０μＭ、２
０μＭ及び４０μＭのボルネオールと組合せた。結果を
３回の繰返し試験の平均値と標準誤差（Ｍｅａｎ±Ｓ
Ｅ）とによって表した。図３に示すように、次没食子酸
ビスマスとボルネオールとの組合せで処理することによ
ってＮＯの産生は有意に減少した。これらの組合せは、
ＮＯの産生に対して、次没食子酸ビスマス単独よりも著
しく大きな影響を与えた。言い換えると、次没食子酸ビ
スマスとボルネオールとの組合せはＮＯシンターゼの阻
害に対して相乗効果を示す。
【００３６】
【図１】活性化ＲＡＷ ２６４．７細胞によるＮＯ産生
に対する次没食子酸ビスマスの効果を示す。
に対する次没食子酸ビスマスの効果を示す。
【図２】活性化ＲＡＷ ２６４．７細胞によるＮＯ産生
に対するボルネオールの効果を示す。
に対するボルネオールの効果を示す。
【図３】活性化ＲＡＷ ２６４．７細胞によるＮＯ産生
に対するボルネオールと組合せた次没食子酸ビスマスの
効果を示す。
に対するボルネオールと組合せた次没食子酸ビスマスの
効果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00
7/04 7/04
9/08 9/08
9/10 9/10
11/00 11/00
15/00 15/00
17/02 17/02
19/02 19/02
25/00 25/00
25/04 25/04
25/06 25/06
25/08 25/08
25/16 25/16
25/18 25/18
25/22 25/22
25/28 25/28
25/30 25/30
25/36 25/36
27/06 27/06
29/00 29/00
１０１ １０１
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 スー−ホイ・ウー
台湾、タイペイ、シー−パイ、リー−ヌオ
ン・ストリート・セクシヨン・２、155
(72)発明者 チヨン−シエン・シユー
台湾、タイペイ、シー−パイ、リー−ヌオ
ン・ストリート・セクシヨン・２、155
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 CA14 DA19 MA01
MA02 MA04 NA05 ZA01 ZA05
ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA33
ZA39 ZA40 ZA51 ZA53 ZA59
ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96
ZB11 ZB15 ZC20 ZC35 ZC37
ZC39
Claims (21)
- 【請求項１】 一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の産生
を阻害する医薬を製造するための次没食子酸ビスマスの
使用。 - 【請求項２】 前記医薬が、一酸化窒素の産生が関与す
る患者の疾患の治療に有効であることを特徴とする、請
求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 別のＮＯＳインヒビターと組合わせた、
請求項１に記載の使用。 - 【請求項４】 前記医薬を局所、経口又は非経口で投与
できることを特徴とする、請求項１に記載の使用。 - 【請求項５】 前記次没食子酸ビスマスの量が０．０５
〜４０重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１
に記載の使用。 - 【請求項６】 前記次没食子酸ビスマスの量が１〜２０
重量％の範囲であることを特徴とする、請求項５に記載
の使用。 - 【請求項７】 前記次没食子酸ビスマスの量が２〜１０
重量％の範囲であることを特徴とする、請求項６に記載
の使用。 - 【請求項８】 前記医薬が更に、相乗的に有効な量のボ
ルネオールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の
使用。 - 【請求項９】 次没食子酸ビスマスの量及びボルネオー
ルの量がそれぞれ１〜３０重量％及び０．０５〜１０重
量％の範囲であることを特徴とする、請求項８に記載の
使用。 - 【請求項１０】 次没食子酸ビスマスの量及びボルネオ
ールの量がそれぞれ３〜１５重量％及び０．１〜５重量
％の範囲であることを特徴とする、請求項９に記載の使
用。 - 【請求項１１】 次没食子酸ビスマスの量及びボルネオ
ールの量がそれぞれ４〜８重量％及び０．５〜１重量％
の範囲であることを特徴とする、請求項１０に記載の使
用。 - 【請求項１２】 別のＮＯＳインヒビターと組合わせ
た、請求項７に記載の使用。 - 【請求項１３】 前記医薬を局所、経口又は非経口で投
与できることを特徴とする、請求項７に記載の使用。 - 【請求項１４】 疾患が、哺乳動物における、血小板凝
集欠陥、ホメオスタシスプロセス異常、組織損傷、偏頭
痛、炎症性疾患、卒中、急性及び慢性の疼痛、循環血液
量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化
症、ＡＩＤ付随痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、
アルツハイマー病、化学的依存及び中毒、嘔吐、癲癇、
不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤ
Ｓ）、モルヒネ誘発耐容及び禁断症状、炎症性腸疾患、
骨関節炎、リューマチ様関節炎、排卵、拡張心筋症、急
性脊髄損傷、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、緑
内障、黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性潰瘍及び
癌から成るグループから選択されることを特徴とする、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項１５】 疾患が血小板凝集欠陥であることを特
徴とする、請求項１４に記載の使用。 - 【請求項１６】 疾患がホメオスタシスプロセス異常で
あることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。 - 【請求項１７】 ホメオスタシスプロセス異常の治療が
急速ホメオスタシスに効果をもつことを特徴とする、請
求項１６に記載の使用。 - 【請求項１８】 疾患が組織損傷であることを特徴とす
る、請求項１４に記載の使用。 - 【請求項１９】 疾患が炎症性疾患であることを特徴と
する、請求項１４に記載の使用。 - 【請求項２０】 炎症性疾患が喘息であることを特徴と
する、請求項１９に記載の使用。 - 【請求項２１】 疾患が糖尿病性神経障害及び糖尿病性
潰瘍から成るグループから選択されることを特徴とす
る、請求項１３に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW090121063 | 2001-08-27 | ||
| TW90121063A TWI238718B (en) | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003137776A true JP2003137776A (ja) | 2003-05-14 |
Family
ID=21679167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002197561A Pending JP2003137776A (ja) | 2001-08-27 | 2002-07-05 | 一酸化窒素シンターゼの産生を阻害するための次没食子酸ビスマスの使用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003137776A (ja) |
| TW (1) | TWI238718B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014512400A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-05-22 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | 関節炎治療用のキナンクム属植物抽出物およびそれに含まれる有効成分 |
| CN113425713A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-09-24 | 牡丹江医学院 | 一种治疗十二指肠溃疡的药物组合物 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021051272A1 (zh) * | 2019-09-17 | 2021-03-25 | 深圳大学 | 枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用 |
| CN110693902B (zh) * | 2019-09-17 | 2021-08-31 | 深圳大学 | 枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用 |
| CN112915095A (zh) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 罗胥恩 | 慢性伤口愈合组合物及其应用 |
-
2001
- 2001-08-27 TW TW90121063A patent/TWI238718B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-05 JP JP2002197561A patent/JP2003137776A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014512400A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-05-22 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | 関節炎治療用のキナンクム属植物抽出物およびそれに含まれる有効成分 |
| US9549958B2 (en) | 2011-04-29 | 2017-01-24 | Industrial Technology Research Institute | Extracts of Cynanchum sp. and active ingredients contained therein in use of arthritis treatment |
| CN113425713A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-09-24 | 牡丹江医学院 | 一种治疗十二指肠溃疡的药物组合物 |
| CN113425713B (zh) * | 2021-08-16 | 2022-07-26 | 牡丹江医学院 | 一种治疗十二指肠溃疡的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI238718B (en) | 2005-09-01 |
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