CN112007033B - 帕博西林用于制备治疗罹患疾病的患者及抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的医药组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗罹患疾病的患者以及用于抑制磷脂酰肌醇3‑激酶的活性的医药组合物，其包括有效剂量的帕博西林(Palbociclib)以及医药上可接受的载体。本发明另公开了一种帕博西林用于制备治疗罹患疾病的患者的医药组合物的用途。利用本发明的用途及医药组合物，可有效地抑制磷脂酰肌醇3‑激酶的活性，并可治疗疾病。
Description
技术领域
本发明是关于一种治疗罹患疾病的患者及抑制磷脂酰肌醇3-激酶的活性的医药组合物以及制备该医药组合物的用途。
现有技术
磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)为细胞内脂质激酶家族的成员，其使磷脂酰肌醇或磷脂肌醇上的3’-OH基团磷酸化。PI3K为关键信息传递酶，其传递来自细胞表面受体的信息至下游效应子。PI3K激酶家族包括按结构同源性细分的至少15种不同的酶且根据序列同源性和其催化形成的产物而分为三类。I类PI3K可对磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol，PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(phosphatidylinositol-4-phosphate，PI4P)和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PI(4,5)P2)进行磷酸化以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol-3-phosphate，PI3P)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate，PI(3,4)P2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3)。II类PI3K对PI和PI4P进行磷酸化。III类PI3K仅可对PI进行磷酸化。
目前已鉴定出四种不同的I类PI3K，分别为PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ和PI3K-ω且各自由不同的110kDa催化次单元和调节次单元构成。I类PI3K通常是经由酪氨酸激酶或G-蛋白偶合受体而激活，以产生PIP3，其接合下游效应子，例如在Akt/PDK1路径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPase中的效应子。
I类PI3K的PI3K-δ涉及哺乳动物免疫系统功能，例如T-细胞功能、B-细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性白血球活性。由于其在免疫系统功能中的角色，使PI3K-δ也涉及许多与免疫反应有关的疾病，例如过敏性反应、发炎性疾病、发炎调控的血管生成自体免疫性疾病(例如全身性红斑性狼疮)、气喘、肺气肿和其他呼吸性疾病。
因此，现仍亟需一种用来抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的医药组合物及其制备用途，来降低患者体内的磷脂酰肌醇3-激酶的活性，避免其影响免疫系统的功能，进而达到治疗免疫相关疾病的功效。
发明内容
有鉴于上述课题，本发明的目的为提供一种用来抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的医药组合物及其制备用途，使用该医药组合物能够降低个体体内的磷脂酰肌醇3-激酶的活性，避免其影响免疫系统的功能，进而达到治疗免疫相关疾病的功效。
为达上述目的，本发明提供一种用于治疗罹患疾病的患者的医药组合物，包括有效剂量的帕博西林(Palbociclib)以及医药上可接受的载体，其中帕博西林是通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性来治疗疾病。
为达上述目的，本发明另提供一种帕博西林(Palbociclib)用于制备治疗罹患疾病的患者的医药组合物的用途，其中医药组合物包括有效剂量的帕博西林以及医药上可接受的载体，帕博西林是通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性来治疗疾病。
为达上述目的，本发明又提供一种用于抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性的医药组合物，包括有效剂量的帕博西林(Palbociclib)以及医药上可接受的载体。
在一个实施例中，疾病为急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎。
在一个实施例中，帕博西林是通过抑制嗜中性白血球的活性来治疗疾病。
在一个实施例中，帕博西林的有效剂量在每日每公斤体重1微克至100毫克之间。
承上所述，本发明的功效在于：经由提供一种用来抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的医药组合物及其制备用途，来降低患者体内的磷脂酰肌醇3-激酶的活性，避免其影响免疫系统的功能，进而达到治疗疾病的功效。
附图说明
图1A至图1C为帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的研究结果。图1A为不同剂量的帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3K-α)的结果图。图1B为不同剂量的帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶β(PI3K-β)的结果图。图1C为不同剂量的帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)的结果图。
图2A及图2B为帕博西林抑制以fMLF(formyl-Met-Leu-Phe)刺激的嗜中性白血球中过氧化阴离子的产生和弹性蛋白酶的释放的结果图。图2A为帕博西林显著抑制fMLF刺激的嗜中性白血球中过氧化阴离子的产生的结果图。图2B为帕博西林显著抑制fMLF刺激的嗜中性白血球中弹性蛋白酶的释放的结果图。
图3A及图3B为帕博西林可减少咪喹莫特(imiquimod，IMQ)处理小鼠产生的类干癣症状的研究结果。图3A为不同处理的小鼠皮肤于处理后第5天的照片。图3B为不同处理的小鼠皮肤于处理后第0天至第5天的局部放大照片。
具体实施方式
以下将参照相关附图，说明根据本发明用来抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的医药组合物及其制备用途的较佳实施例及实验例，其中相同的元件将以相同的参照符号加以说明。
本发明的医药组合物及其制备用途，能够降低患者体内的磷脂酰肌醇3-激酶的活性，避免影响免疫系统的功能，进而达到治疗疾病的功效。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的通常知识者理解的相同的含义。尽管在本发明的测试实验中可以使用与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。应该理解的是，这里使用的术语的目的仅用于描述特定实施例，而非对本发明的限制。
在本说明书中所使用的“磷脂酰肌醇3-激酶”是指细胞内脂质激酶家族的成员，其使磷脂酰肌醇或磷脂肌醇上的3’-OH基团磷酸化。PI3K为关键信息传递酶，其传递来自细胞表面受体的信息至下游效应子。PI3K激酶家族包括按结构同源性细分的至少15种不同的酶且根据序列同源性和其催化形成的产物而分为三类。I类PI3K可对磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PI(4,5)P2)进行磷酸化以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PI(3,4)P2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。II类PI3K对PI和PI4P进行磷酸化。III类PI3K仅可对PI进行磷酸化。目前已鉴定出四种不同的I类PI3K，分别为PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ和PI3K-ω且各自由不同的110kDa催化次单元和调节次单元构成。I类PI3K(尤其是PI3K-δ)与免疫反应相关疾病有关。
术语“帕博西林(Palbociclib)”又称为“PD-0332991”、“PD0332991”、“PD0332991”、“Ibrance”、“571190-30-2”，其为CDK4及CDK6的有效的及选择性抑制剂，其IUPAC命名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)。帕博西林在美国经核准用于治疗激素受体(Hormone receptor，HR)-阳性、人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor 2，HER2)-阴性晚期或转移性乳癌，其与来曲唑(letrozole)组合作为初始内分泌疗法或在以内分泌疗法的疾病进展之后与法洛德(fulvestrant)组合使用。该药物是由辉瑞(Pfizer)以商品名
销售，其呈胶囊剂型，内含100毫克的帕博西林。帕博西林可以具有以下结构、或其盐类、溶剂合物、水合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物。
如本说明书所使用的，个体健康状态中的“疾病(disease)”是指个体不能维持体内恒定(homeostasis)，并且如果疾病没有改善，则个体的健康持续恶化。
如本说明书所使用的，术语“治/处理”、“治疗”及“治疗方法”是指通过向个体施用药剂或医药组合物，来降低个体所经历疾病或病症症状的频率或严重程度。
如本说明书所使用的，术语“医药上可接受的”是指一种材料，例如载体或稀释剂，该材料为可用于本发明的帕博西林、或其盐类、溶剂合物、水合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物，该帕博西林可保有其生物活性或性质且相对无毒。即该材料可以施用于个体，但不会引起不希望的生物效应或与组合物所含的任何成分以有害的方式相互作用。
在本说明书中所使用的“医药上可接受的载体”包括盐类、材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其可将本发明的帕博西林携带或运输到受试者体内使帕博西林发挥其预期的功能。通常，这些帕博西林从一个器官或身体的一部分，被携带或运输到另一个器官或身体的一部分。每种盐类或载体必须是与制剂的其他成分(包括可用于本发明的帕博西林)相容且对受试者无害。可用作载体的材料的实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如钠羧甲基纤维素、乙基纤维素及醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；稀释剂；制粒剂；润滑剂；黏合剂；崩散剂；润湿剂；乳化剂；着色剂；释放剂；涂布剂；甜味剂；调味剂；芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；塑化剂；胶凝剂；增稠剂；硬化剂；定型剂；悬浮剂；界面活性剂；保湿剂；载体；稳定剂；和制剂中使用的其他无毒兼容物质，或其任何组合。
用于本发明方法的医药组合物可能适合下列施用途径：鼻腔、吸入、口服、直肠、阴道、胸膜、腹膜、非肠胃道、局部、经皮、肺部、鼻内、口腔、眼部、硬膜外、鞘内、静脉内或其他施用途径。其他本发明的制剂包括投射的纳米粒子(projected nanoparticles)、微球体(microspheres)、脂质体制剂(liposomal preparations)、包覆粒子(coated particles)，聚合物的缀合物(polymer conjugates)，含有活性成分的再密封红血球(resealederythrocytes)及基于免疫学的制剂。
适合的医药组合物及剂型包括例如片剂、胶囊、胶囊型锭剂、丸剂、凝胶帽、锭剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、粉剂、粒剂、糜剂(magmas)、霜剂、膏剂(pastes)、硬膏剂(plasters)、洗剂、盘剂(discs)、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物及制剂等。应该理解的是，可用于本发明的制剂及医药组合物不限于本文所述的特定制剂及医药组合物。
本发明的医药组合物可以以任何口服可接受的剂量形式，经口服而给予患者，其例如但不限于胶囊、药锭、水性悬浮液或溶液。在以口服使用的药锭情况中，常使用的载体包括乳糖及玉米淀粉。另外，也可加入润滑剂，如硬脂酸镁。关于胶囊形式的口服投药，有用的稀释液包括乳糖及干燥的玉米淀粉。在以水性悬浮液供口服使用时，则将活性成份的DMGF与乳化及悬浮剂结合。在其他实施例中，也可以加入特定的甜味剂、香味剂或着色剂，以使患者容易地服用。
适合非肠胃道施用的医药组合物的制剂包含与医药上可接受的载体(例如无菌水或无菌等渗盐水)组合的活性成分。该制剂可以以适合用于快速推注或连续施用的形式来制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂量的形式来制备、包装或销售，例如安瓿或含有防腐剂的多剂量容器中。可注射制剂还可以例如病患自控式止痛(patient-controlledanalgesia，PCA)装置的形式来制备、包装或销售。用于非肠胃道施用的制剂，包括但不限于悬浮液、溶液、油性或水性载体中的乳剂、膏剂及可植入的缓释或生物可降解制剂。在非肠胃道施用制剂的一个实施例中，活性成分以干燥(即粉末或颗粒)形式提供，并在非肠胃道施用之前用适合的载体(例如无菌无热原水)回溶组合物。
适合于局部施用的制剂包括但不限于液体或半液体制剂，如擦剂、洗剂，水包油或油包水乳剂，如霜剂、软膏剂或膏剂，以及溶液或悬浮液。尽管活性成分的浓度可以与活性成分在溶剂中的溶解度的极限一样高，但局部施用的制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分。用于局部施用的制剂可以进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。可供局部投药使用的软膏中的载体可例如但不限于矿物油、液态凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡或水。
本发明的医药组合物可以以适合用于口腔施用的制剂来制备、包装或销售。该制剂可以是例如使用常规方法制成的片剂或锭剂的形式，并且可以含有例如0.1％至20％(w/w)的活性成分，其余部分包含可口服溶解或降解的组合物，以及，可选择地，包含一种或多种本文所述的额外成分。或者，适合用于口腔施用的制剂可以包含具有活性成分的粉末或雾化(aerosolized或atomized)溶液或悬浮液。该粉末、雾化或雾化制剂在分散时可具有约0.1至约200纳米的平均颗粒或液滴尺寸，并可进一步包含一种或多种本文所述的额外成分。本文描述的制剂实例不是全面的，并且应该理解的是，本发明包括本文中未描述但是为本领域技术人员所知的这些及其他制剂的额外改良。
本发明的医药组合物可以以适用于直肠施用的制剂来制备、包装或销售。该医药组合物可以是例如栓剂、保留灌肠制剂及用于直肠或结肠灌洗的溶液的形式。本发明的医药组合物可以还包括适合且无刺激性的赋形剂混合，以制备成栓剂。上述的赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度作用下会成为液体，从而在直肠中溶解，释出活性成份的帕博西林。具体来说，赋形剂包括椰子奶油、蜂蜡及聚乙二醇。
本说明书所述的医药组合物的制剂，可以透过药理学及药剂学领域所知的或今后所开发的任何方法来制备。一般来说，这样的制备方法包括以下步骤：使活性成分与载体或一种或多种的其他辅助成分结合，接着—如果需要或可行的话—将产品形成或包装成预计的单剂量或多剂量的单元。
在本说明书中所使用的“患者”、“个体”、“受试者”可以互换使用，其是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠类哺乳动物。优选地，患者是人类。
在本说明书中所使用的“嗜中性白血球”可以与“嗜中性球”、“嗜中性细胞”互换使用，其是指在哺乳动物血液中最主要的一种白血球，占白血球的60～70％。嗜中性白血球在非专一性免疫系统中扮演非常重要的角色。嗜中性白血球的形态不规则，外周常有突起。未成熟的嗜中性白血球的细胞核呈杆状或马蹄形，成熟的则呈分叶状，以三叶较常见。骨髓细胞分化成嗜中性白血球的过程中，由骨髓母细胞(myeloblast)分化为骨髓前细胞(promeylocyte)时开始制造一级颗粒(azurophil，又称为primary granules)，再分化为骨髓细胞及骨髓中细胞时可制造二级颗粒(secondary granules，又称为specificgranules)，骨髓中细胞进一步分化为杆状核粒细胞(band cell)后离开骨髓进入血液循环，并开始制造第三级颗粒(tertiary granules，又称为gelatinase granules)，而最终分化为嗜中性白血球(neutrophil，又称为多核型颗粒球)时，可制造出分泌颗粒(secretorygranule)。成熟的嗜中性白血球可制造的颗粒中，一级颗粒最大，约为0.3微米(μm)，内含许多物质，包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、丝胺酸蛋白酶(serine protease，例如：蛋白酶3(proteinase 3)、组织蛋白酶G(cathepsin G)、嗜中性白血球弹性蛋白酶(neutrophil elastase))及溶酶体(lysozyme)等。颗粒中的丝胺酸蛋白酶主要功能为分解吞噬体(phagosome)及溶酶体((lysosome)内的病原菌，其也会被分泌至细胞外以消灭外来物。嗜中性白血球具有很强的趋化作用和吞噬作用。随着吞噬作用的开始，导致细胞膜紊乱而引起呼吸爆发，细胞耗氧量增加，产生大量的过氧化物及超氧化物等细胞毒性效应分子，对病菌具有杀伤活性。除了利用吞噬作用和分泌蛋白质来清除病原以外，当病原入侵时，嗜中性白血球能够释放出其自身的DNA，这样网状的DNA和一些原本附着在细胞核后来移动并吸附在DNA上的酶，例如髓过氧化物酶及嗜中性白血球弹性蛋白酶(neutrophilelastase)，来包住病原菌，同时经由DNA的负电黏附住病原，最后使用酶杀死病原，前述机制被称为嗜中性白血球胞外陷阱(Neutrophil Extracellular Traps，NETs)。因此，嗜中性白血球所产生的过氧化物以及弹性蛋白酶与其活性有关。当嗜中性白血球过度活化时，会产生过多的氧化压力、颗粒内物质过量释放、形成过量的NETs等现象，这些都会对细胞或组织造成伤害。因此，嗜中性白血球过度活化与许多疾病的形成具有关联性，包括：急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎。
在本说明书中所使用的“有效剂量”意指帕博西林可以抑制磷脂酰肌醇3-激酶的活性的剂量。在本发明中，帕博西林的剂量较佳的是在每日每公斤体重1微克至100毫克之间。
范围：贯穿本发明，本发明的各个实施例可以以范围的形式呈现。应该理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，不应该被解释为对本发明权利范围的限制。因此，范围的描述应被视为是具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，从1到6的范围的描述应该被视为具有特定公开的子范围，例如从1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及在该范围内的单一及部分数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。前述规则无论范围的跨度如何均有适用。
根据本发明的一种用于治疗罹患疾病的患者的医药组合物，包括有效剂量的帕博西林(Palbociclib)以及医药上可接受的载体，其中帕博西林是通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性来治疗疾病，在本实施例中，可以抽取或秤取有效剂量的帕博西林，并加入医药上可接受的载体来制备成一个医药组合物，再施用于患者来达成抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性的功效，并进而用来治疗疾病。特别地，帕博西林可以具有以下结构、或是其盐类、溶剂合物、水合物、前驱药、镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物，本发明不作
另外，本发明的医药组合物可以包括但不限于片剂、胶囊、胶囊型锭剂、丸剂、凝胶帽、锭剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、粉剂、粒剂、糜剂(magmas)、霜剂、膏剂(pastes)、硬膏剂(plasters)、洗剂、盘剂(discs)、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物及制剂等。
在本实施例中，医药上可接受的载体的种类已详细描述于前，在此不再重复赘述。
在本实施例中，疾病例如但不限于急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎等本领域技术人员习知与PI3K相关、免疫相关、或嗜中性白血球相关的疾病。
在本实施例中，帕博西林可以通过抑制嗜中性白血球的活性来治疗疾病。
在本实施例中，帕博西林的有效剂量在每日每公斤体重1微克至100毫克之间。较佳的，帕博西林的有效剂量可以是每日每公斤1微克、5微克、10微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615微克、620微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650微克、655微克、660微克、665微克、670微克、675微克、680微克、685微克、690微克、695微克、700微克、705微克、710微克、715微克、720微克、725微克、730微克、735微克、740微克、745微克、750微克、755微克、760微克、765微克、770微克、775微克、780微克、785微克、790微克、795微克、800微克、805微克、810微克、815微克、820微克、825微克、830微克、835微克、840微克、845微克、850微克、855微克、860微克、865微克、870微克、875微克、880微克、885微克、890微克、895微克、900微克、905微克、910微克、915微克、920微克、925微克、930微克、935微克、940微克、945微克、950微克、955微克、960微克、965微克、970微克、975微克、980微克、985微克、990微克、995微克、1毫克、1.5毫克、2毫克、2.5毫克、3毫克、3.5毫克、4毫克、4.5毫克、5毫克、5.5毫克、6毫克、6.5毫克、7毫克、7.5毫克、8毫克、8.5毫克、9毫克、9.5毫克、10毫克、10.5毫克、11毫克、11.5毫克、12毫克、12.5毫克、13毫克、13.5毫克、14毫克、14.5毫克、15毫克、15.5毫克、16毫克、16.5毫克、17毫克、17.5毫克、18毫克、18.5毫克、19毫克、19.5毫克、20毫克、20.5毫克、21毫克、21.5毫克、22毫克、22.5毫克、23毫克、23.5毫克、24毫克、24.5毫克、25毫克、25.5毫克、26毫克、26.5毫克、27毫克、27.5毫克、28毫克、28.5毫克、29毫克、29.5毫克、30毫克、30.5毫克、31毫克、31.5毫克、32毫克、32.5毫克、33毫克、33.5毫克、34毫克、34.5毫克、35毫克、35.5毫克、36毫克、36.5毫克、37毫克、37.5毫克、38毫克、38.5毫克、39毫克、39.5毫克、40毫克、40.5毫克、41毫克、41.5毫克、42毫克、42.5毫克、43毫克、43.5毫克、44毫克、44.5毫克、45毫克、45.5毫克、46毫克、46.5毫克、47毫克、47.5毫克、48毫克、48.5毫克、49毫克、49.5毫克、50毫克、50.5毫克、51毫克、51.5毫克、52毫克、52.5毫克、53毫克、53.5毫克、54毫克、54.5毫克、55毫克、55.5毫克、56毫克、56.5毫克、57毫克、57.5毫克、58毫克、58.5毫克、59毫克、59.5毫克、60毫克、60.5毫克、61毫克、61.5毫克、62毫克、62.5毫克、63毫克、63.5毫克、64毫克、64.5毫克、65毫克、65.5毫克、66毫克、66.5毫克、67毫克、67.5毫克、68毫克、68.5毫克、69毫克、69.5毫克、70毫克、70.5毫克、71毫克、71.5毫克、72毫克、72.5毫克、73毫克、73.5毫克、74毫克、74.5毫克、75毫克、75.5毫克、76毫克、76.5毫克、77毫克、77.5毫克、78毫克、78.5毫克、79毫克、79.5毫克、80毫克、80.5毫克、81毫克、81.5毫克、82毫克、82.5毫克、83毫克、83.5毫克、84毫克、84.5毫克、85毫克、85.5毫克、86毫克、86.5毫克、87毫克、87.5毫克、88毫克、88.5毫克、89毫克、89.5毫克、90毫克、90.5毫克、91毫克、91.5毫克、92毫克、92.5毫克、93毫克、93.5毫克、94毫克、94.5毫克、95毫克、95.5毫克、96毫克、96.5毫克、97毫克、97.5毫克、98毫克、98.5毫克、99毫克、99.5毫克、100毫克或前述任两个数值之间所涵盖的任意数值及范围。当然，帕博西林的有效剂量可能会随配合的处理上的载体、给予路径或有需要的个体及其生理状况的不同而有所变化。
本发明另提供一种帕博西林(Palbociclib)用于制备治疗罹患疾病的患者的医药组合物的用途。本发明又提供一种用于抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性的医药组合物。本发明再提供一种帕博西林(Palbociclib)用于制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性的医药组合物的用途。另外，本发明提供一种用于治疗罹患疾病的患者的方法，包括提供医药组合物，该医药组合物包括有效剂量的帕博西林(Palbociclib)以及医药上可接受的载体，其中该帕博西林是通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性来治疗该疾病，该疾病为急性肺损伤、急性呼吸窘迫症候群、干癣、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肝损伤、脂肪性肝炎、肝纤维化、心肌梗塞、休克、中风、血管炎、败血症、炎症性肠病、全身性红斑性狼疮或异位性皮肤炎。然而，该医药组合物的剂量、载体的种类、及其他性质与前述说明的医药组合物大致相同，可参考前述，在此不再赘述。
承上所述，根据本发明的医药组合物及其制备用途，能够抑制患者体内的磷脂酰肌醇3-激酶的活性，避免磷脂酰肌醇3-激酶影响免疫系统的功能，进而达到治疗疾病的功效。
实验例一：帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的研究结果。
将帕博西林溶于二次水(ddH2O，作为溶剂)中，并以0.1～30微摩尔(μM)的浓度加入含有PI3K p110α/p85α(50ng/ml)、PI3K p110β/p85α(150ng/ml)或PI3K p110δ/p85α(50ng/ml)的反应物中，在25℃下共同培养10分钟。未加入帕博西林的反应物加入二次水(ddH2O，溶剂，于图1A至图1C中标示为“-”)作为控制组。接着加入2.5X ATP/基质再培养60分钟。然后以Kinase-
冷光激酶分析试剂(Kinase-
Luminescent KinaseAssays，购自Promega Corporation，目录编号为V1690)及冷光检测仪(TECAN infinite200Pro)依据Kinase-
冷光激酶分析试剂的使用者说明书进行冷光检测来分析PI3K的活性。实验结果如图1A至图1C所示。
请参照图1A至图1C，图1A为不同剂量的帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3K-α)的结果图。图1B为不同剂量的帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶β(PI3K-β)的结果图。图1C为不同剂量的帕博西林抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)的结果图。如图所示，除了控制组(标示为“-”)以外，帕博西林在各个浓度都显著抑制PI3K激酶的活性。详细而言，如图1A所示，帕博西林在3微摩尔(μM)、10微摩尔(μM)以及30微摩尔(μM)都显著抑制PI3K p110α/p85α的活性，且随着帕博西林的浓度增加，PI3K p110α/p85α的活性显著降低。如图1B所示，帕博西林在3微摩尔(μM)、10微摩尔(μM)以及30微摩尔(μM)都显著抑制PI3K p110β/p85α的活性，且随着帕博西林的浓度增加，p110β/p85α的活性显著降低。如图1C所示，帕博西林在0.1微摩尔(μM)、1微摩尔(μM)以及10微摩尔(μM)都显著抑制PI3K p110δ/p85α的活性，且随着帕博西林的浓度增加，PI3K p110δ/p85α的活性显著降低。在图1A至图1C中，“-”表示控制组；***表示与控制组相比，P<0.001；每个实验都进行了六组独立试验，误差杠表示平均值标准误差(standard error of the mean，SEM)。
实验例二：帕博西林抑制以fMLF(formyl-Met-Leu-Phe)刺激的嗜中性白血球中过氧化阴离子的产生和弹性蛋白酶的释放的研究结果。
捐献者
捐献者为年龄在20至35岁的健康个体(无任何已知疾病或危险因子、作息正常且禁服药物一周以上)，捐献者均已签署研究作业伦理规范审议小组(Institutional ReviewBoard，IRB)批准的书面知情同意书。捐献者是以无菌真空采血管于其手肘静脉进行采血，每位捐献者采集50毫升，用于分离本实验例使用的嗜中性白血球。
将人类嗜中性白血球(自捐献者全血中所分离出)与二次水(ddH2O，溶剂，图2A及图2B中，于X轴帕博西林标示为“-”的组别)或0.3～10微摩尔(M)的帕博西林(溶于二次水中)共同培养5分钟，接着，加入/不加入fMLF 0.1微摩尔(μM)/细胞松弛素1微克/毫升(cytochalasin B，CB 1μg/ml)处理10分钟，以活化嗜中性白血球。然后以分光亮度计分别测量反应混合物于OD 550nm处的吸光值(OD550)以及OD 450nm处的吸光值(OD450)。OD550的测量结果是用以检测铁细胞色素c(ferricytochrome c)的还原状态，其表示过氧化阴离子产生的量。OD450用以检测弹性蛋白酶(elastase)专一受质Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Val-p-nitroanilide受到弹性蛋白酶的作用状态，其表示弹性蛋白酶(elastase)的活性与释放的量。前述细胞松弛素(cytochalasin B)是购自Sigma-Aldrich，目录编号为#C2506；fMLF系购自Sigma-Aldrich，目录编号为#454454；分光亮度计型号为HITACHI U-3010。过氧化阴离子的量以及弹性蛋白酶的活性与释放的量越高代表嗜中性白血球的活性越高。
请参照图2A及图2B，图2A为帕博西林显著抑制fMLF刺激的嗜中性白血球中过氧化阴离子的产生的结果图。图2B为帕博西林显著抑制fMLF刺激的嗜中性白血球中弹性蛋白酶的释放的结果图。如图2A所示，有加入fMLF但未加入帕博西林(改成加入二次水(ddH2O))的组别作为控制组，有加入fMLF及帕博西林的组别与控制组相比，可降低过氧化阴离子的产生，且加入1微摩尔(μM)、3微摩尔(μM)及10微摩尔(μM)的组别均具有显著差异，再者随着帕博西林的浓度增加，过氧化阴离子的产生显著降低。如图2B所示，有加入fMLF但未加入帕博西林(改成加入二次水(ddH2O))的组别作为控制组，有加入fMLF及帕博西林的组别与控制组相比，可降低弹性蛋白酶的释放，且加入3微摩尔(μM)及10微摩尔(μM)的组别均具有显著差异，再者随着帕博西林的浓度增加，弹性蛋白酶释放显著降低。在图2A及图2B中，“-”表示未加入(改成加入二次水(ddH2O))；“+”表示有加入；*表示与控制组相比，P<0.05；***表示与控制组相比，P<0.001；每个实验都进行了六组独立试验，误差杠表示平均值标准误差(standard error of the mean，SEM)。
实验例三：制备医药组合物。
将500微克的帕博西林(Palbociclib)溶于100微升的60％酒精中，以制成帕博西林浓度为500微克/100微升的医药组合物，用于后续实验例四的动物实验。
实验例四：帕博西林可减少咪喹莫特(imiquimod，IMQ)处理小鼠产生的类干癣症状的研究结果。
将7～9周龄、体重约20克的雄性BALB/C小鼠进行分组，每组各6只。将所有的小鼠背部除毛后，先各以100微升的溶剂(60％乙醇)或100微升实验例三所制备的医药组合物(剂量为25毫克/公斤(mg/kg))涂抹于小鼠背部，再各用/不用咪喹莫特(imiquimod，IMQ，购自3M Health Care Limited)局部涂抹于小鼠背部，用以产生类干癣症状，各种处理组别都连续处理5天，每天处理1次。在此，涂抹溶剂后涂抹IMQ的组别作为控制组，仅涂抹溶剂或帕博西林但不涂抹IMQ的组别作为空白组1及空白组2。
请参照图3A及图3B，图3A为不同处理的小鼠皮肤于处理后第5天的照片。图3B为不同处理的小鼠皮肤于处理后第0天至第5天的局部放大照片。图3B是以手持式数字显微镜拍摄的照片。如图3A所示，仅涂抹溶剂或帕博西林但不涂抹IMQ的组别在处理后5天都没有产生类干癣症状。涂抹溶剂后涂抹IMQ的控制组有产生类干癣现象，涂抹帕博西林后涂抹IMQ的组别相较于控制组，其产生类干癣症状的现象有所改善。如图3B所示，仅涂抹溶剂或帕博西林但不涂抹IMQ的组别在处理后第0天至第5天都没有产生类干癣症状。涂抹溶剂后涂抹IMQ的控制组在处理后第3天开始产生类干癣症状，涂抹帕博西林后涂抹IMQ的组别相较于控制组，其在处理后第5天都没有观察到明显的类干癣症状。本实验例结果显示帕博西林可以用来改善或治疗类干癣症状。
根据实验例一的结果显示，本发明实施例的医药组合物，可以显著抑制磷脂酰肌醇3-激酶α(包括PI3K-α、PI3K-β及PI3K-δ)的活性。依据实验例二的结果显示，本发明实施例的医药组合物，可以显著抑制嗜中性白血球的活性。依据实验例四的结果显示，本发明实施例的医药组合物，可以用来改善或治疗类干癣症状。特别地，上述实验例仅用以说明，而非对本发明的限制。
综上所述，本发明的医药组合物及其制备用途，能够降低患者体内的磷脂酰肌醇3-激酶的活性、抑制嗜中性白血球的活性，避免磷脂酰肌醇3-激酶或嗜中性白血球影响免疫系统的功能，进而达到治疗疾病的功效。
以上所述仅是举例性，而非是限制性的。任何未脱离本发明的精神与范围，而对其进行的等效修改或变更，均应包含在权利要求书中。
Claims (3)
1.一种帕博西林(Palbociclib)用于制备治疗罹患干癣的患者的医药组合物的用途，其中所述医药组合物包括有效剂量的帕博西林以及医药上可接受的载体，所述帕博西林是通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K)的活性来治疗干癣。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述帕博西林是通过抑制嗜中性白血球的活性来治疗干癣。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述帕博西林的所述有效剂量在每日每公斤体重1微克至100毫克之间。
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