PL375295A1 - Zastosowanie genisteiny do leczenia łuszczycy i środek farmaceutyczny do leczenia łuszczycy - Google Patents

Description

Zastosowanie genisteiny do leczenia łuszczycy i środek farmaceutyczny do leczenia łuszczycy

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie genisteiny, do leczenia łuszczycy, a także środek farmaceutyczny przeznaczony do leczenia tej choroby. Łuszczyca jest najczęściej występującą chorobą skóry, której cechą charakterystyczną jest występowanie czerwono-brunatnych wykwitów pokrytych srebmobiałymi, łatwo sypiącymi się łuskami. W większości przypadków zmiany łuszczycowe pojawiają się na łokciach, kolanach, owłosionej skórze głowy oraz na plecach. Cierpi na nią około 2% populacji. Schorzenie to jest uwarunkowane genetycznie, jednak czynniki środowiskowe takie jak np. stres, infekcje, spadek odporności, niektóre leki, urazy mechaniczne skóry, mogą wyzwalać pojawienie się choroby. Łuszczyca ma charakter przewlekły (tzn. trwa wiele lat, niekiedy całe życie) z okresami remisji i nawrotów. Wyróżnia się kilka postaci łuszczycy: (i) plackowatą, (ii) kropelkowatą, (iii) krostkową, (iv) erytrodermiczną oraz (v) łuszczycowe zapalenie stawów. Poza częścią przypadków choroba nie jest śmiertelna i nie wpływa na długość życia pacjenta. Jednak z uwagi na dolegliwości bólowe i względy estetyczne powoduje znaczący spadek jakości życia.

Etiopatogeneza łuszczycy polega na autoagresji układu odpornościowego. Skórę właściwą oraz naskórek infiltrują limfocyty, które wywołują odczyn zapalny, co w konsekwencji przyspiesza proliferację komórek naskórka, które następnie obficie złuszczają się.

Leczenie łuszczycy uzależnione jest od stopnia jej nasilenia, postaci klinicznej choroby, obszaru skóry objętego zmianami oraz odpowiedzi pacjenta na terapię. Ogólnie leczenie jest 3 etapowe: środki zewnętrzne - fototerapia - terapia systemowa. W pierwszym etapie (lżejsze przypadki) stosuje się środki działające miejscowo: np. maści złuszczające (np. z kwasem salicylowym, preparaty dziegciowe), maści sterydowe, maści z witaminą D3 i jej 2 pochodnymi, żel z retinoidem - tazarotenem, szampony lecznicze. Cięższe przypadki łuszczycy wymagają zastosowania promieniowania UV. Promieniowanie to indukuje apoptozę limfocytów naciekających naskórek i skórę właściwą. Czasami stosuje się również fotochemioterapię tzw. metodę PUVA. Polega ona na podaniu środków fotouczulających z grupy psoralenów, a następnie naświetlaniu pacjenta. Metoda ta daje dobre wyniki, a zmiany łuszczycowe nie powracają nawet przez okres kilku miesięcy. Działaniem niepożądanym fototerapii jest wzrost ryzyka rozwoju nowotworów skóry. Najcięższe postacie łuszczycy wymagają leczenia systemowego metotreksatem (cytostatyk uszkadzający szpik i wątrobę), cyklosporyną (immunosupresant - uszkadza nerki, zwiększa ryzyko infekcji, powoduje nadciśnienie) lub acitretinem (pochodna witaminy A - uszkadza błony śluzowe i działa teratogennie). Nowe metody terapii polegają na próbach zastosowania rekombinowanych protein, które specyficznie rozpoznają i eliminują aktywowane limfocyty. Do tej grupy leków należą: Etanercept, Alefacept, Remicade.

Podejmowane są także próby wykorzystania w leczeniu łuszczycy substancji pochodzenia naturalnego. Z publikacji zgłoszenia patentowego WO 93/07885 znana jest przeciwłuszczycowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny ekstrakt z ziarna pszenicy lub jej miewa. W opisie patentowym WO 97/04788 ujawniono zastosowanie glikozydów nagietka do leczenia łuszczycy. Zgłoszenie międzynarodowe nr WO 02/096447 dotyczy zastosowania w kompozycjach do leczenia m.in. łuszczycy substancji aktywnej uzyskanej z roślin Centełla asiatica, Mahonia aquifblium i Viola tricolor, a w zgłoszeniu WO 98/17295 przedstawiono zastosowanie substancji czynnej z Ginko biloba.

Znany jest 5,7-dihydroksy-3-(4-hydroksyfenylo)-4H-l-benzopyran-4-on (genisteina, wzór 1), naturalny izoflawon występujący w ziarnie sojowym. Obok genisteiny ziarno sojowe zawiera też znaczne ilości pokrewnych strukturalnie izoflawonów tj. daidzeiny i glyciteiny. Wszystkie te związki w stanie naturalnym występują pod postacią glikozydów, czyli połączeń z cukrami. Zawartość wolnych aglikonów, w tym genisteiny, jest znikoma i stanowi mniej niż 1% w ogólnej puli izoflawonów. Czysta syntetyczna genisteina jest więc substancją o rodowodzie roślinnym, ale jako środek farmakologiczny nie może być porównywana i zastępowana ekstraktem z soi. W odróżnieniu od innych naturalnych izoflawonów, genisteina posiada przy węglu C5 grupę OH. Ruchliwy atom wodoru tej grupy, oddziałuje z sąsiednim (w sensie przestrzennym) ketonowym atomem tlenu, w wyniku czego tworzy się silne wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe. W cząsteczce genisteiny można wyróżnić więc 3 dodatkowy sześcioczłonowy pierścień, nieobecny w pozostałych izoflawonach. Ten element budowy przestrzennej warunkuje unikalne właściwości biologiczne genisteiny.

Genisteina wykazuje wielokierunkową aktywność biologiczną w tym między innymi: (i) działa estrogennie, (ii) przeciwnowotworowo, (iii) antyoksydacyjnie, (iv) blokuje aktywność kinaz tyrozynowych, (vi) posiada właściwości immunosupresyjne.

Ustalono, że podstawową najlepiej udokumentowaną cechą genisteiny jest jej działanie estrogenowe, które było podstawą klasyfikacji izoflawonów sojowych do grupy tzw. fitoestrogenów, czyli estrogenów roślinnych. Takie działanie wynika bezpośrednio z podobieństwa strukturalnego genisteiny do naturalnych żeńskich hormonów płciowych. W modelach in vilro wykazano, że genisteina wiąże się z receptorem estrogenowym, a następnie aktywuje go, tak jak to czyni endogenny estradiol czy syntetyczny dietylostilbestrol.

Oprócz działania estrogenowego zidentyfikowano też inne właściwości genisteiny. Izoflawon ten wykazuje aktywność antyoksydacyjną. Udowodniono to w badaniach in vitro w układach bezkomórkowych oraz w modelach wykorzystujących różne komórki ssaków, a następnie działanie to potwierdzono in vivo na myszach otrzymujących izoflawony w diecie, a także u ludzi. Genisteina okazała się też być efektywnym czynnikiem chroniącym LDL przed utlenieniem przez jony miedzi i wolne rodniki tlenowe w warunkach in vitro. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że dodatek genisteiny do karmy wzmaga aktywność enzymów antyoksydacyjnych: katalazy, dysmutazy ponadtlenkowej, peroksydazy glutationowej i reduktazy glutationowej. U ludzi dwutygodniowa suplementacja normalnej diety produktami bogatymi w genisteinę, powoduje wzrost oporności LDL na utlenianie.

Oprócz wymienionych powyżej efektów estrogenowych i antyoksydacyjnych genisteina ma szereg dodatkowych, unikalnych właściwości biochemicznych, których nie wykazują żadne inne pokrewne jej izoflawony.

Jednocześnie genisteina jest związkiem o minimalnej toksyczności i może być praktycznie „bezkarnie” podawana pacjentom. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 93/23069 ujawniona została kompozycja farmaceutyczna, zawierająca naturalne fitoestrogeny, wśród nich genisteinę, przeznaczona do podawania w przypadku chorób nowotworowych, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, menopauzy i hipercholesterolemii. Zapobieganie i leczenie symptomów menopauzy, zespołu napięcia przedmiesiączkowego oraz innych schorzeń związanych z obniżonym poziomem estrogenów poprzez podawanie izoflawonów jest znane także ze zgłoszenia WO 94/23716. Z kolei europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 135 172 4 ujawnia zastosowanie izoflawonów, takich jak genisteina, do zapobiegania i leczenia osteoporozy.

Rozwiązanie przedstawione w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 98/48790 dotyczy zastosowania genisteiny, innych izoflawonów i ich pochodnych do modulacji procesów wzrostu i proliferacji tkanek i komórek, jeżeli procesy te są związane z działaniem hormonów płciowych, takich jak np. testosteron lub estradiol. Wskazana w opisie kompozycja przeznaczona jest zwłaszcza do leczenia nowotworów prostaty i piersi.

Kompozycja zawierająca jeden lub większą liczbę flawonów lub izoflawonów zdolnych do pobudzenia procesu transportu jonów chlorkowych w komórkach tkanek nabłonkowych i przeznaczona do wykorzystania w terapii mukowiscydozy jest ujawniona w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/18953.

Zgłoszenie międzynarodowe nr WO 99/36050 przedstawia metodę ochrony skóry przed szkodliwymi skutkami promieniowania UV. Metoda według zgłoszenia polega na traktowaniu skóry kompozycją zawierająca ekstrakt z soi lub koniczyny i/lub izoflawony, m.in. genisteinę.

Wynalazek przedstawiony w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 00/03707 dotyczy kompozycji wykazującej aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych. Kompozycja według wynalazku zawiera izoflawony lub ich analogi i jest przeznaczona do leczenia nowotworów razem ze środkami cytostatycznymi.

Rozwiązanie według wynalazku polega na wykorzystaniu genisteiny do leczenia łuszczycy.

Istotą wynalazku jest zastosowanie genisteiny do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia łuszczycy. Korzystnie do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia łuszczycy wykorzystuje się syntetyczną genisteinę w postaci zmikronizowanej, przy czym wielkość cząstek substancji jest mniejsza niż 20 mikrometrów, a korzystnie wynosi około 2 mikrometrów. Zmikronizowana postać substancji czynnej zwiększa jej biodostępność, przyspiesza wchłanianie i zwiększa procent dawki substancji czynnej, który ulega absorbcji.

Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny przeznaczony do leczenia łuszczycy, zawierający genisteinę i dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze. Korzystnie genisteina w kompozycji środka farmaceutycznego według wynalazku jest w postaci zmikronizowanej, przy czym wielkość cząstek substancji jest mniejsza niż 20 mikrometrów, a korzystnie wynosi około 2 mikrometrów. 5 Środek farmaceutyczny według wynalazku przeznaczony jest do podawania doustnego i/lub podawania na skórę. Środek farmaceutyczny według wynalazku do podawania doustnego zawiera genisteinę w dawce od 0,01 do 70 mg/kg masy ciała. Środek farmaceutyczny według wynalazku do podawania zewnętrznego zawiera genisteinę w stężeniu od 0,01% do 60%. Środek farmaceutyczny może mieć postać odpowiednią do podawania drogą doustną, pozajelitową, podjęzykową lub doodbytniczą albo do podawania przez wdychanie. W szczególności środek może mieć postać tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszku, granulek, maści, kremu, pasty, szamponu leczniczego, kropli, emulsji, jałowego roztworu lub zawiesiny, aerozolu, ampułki lub czopka.

Kompozycja środka farmaceutycznego do podawania zewnętrznego, w szczególności w postaci maści, kremu, żelu według wynalazku może zawierać dodatkowo inne substancje aktywne stosowane w leczeniu łuszczycy, korzystnie: związki o działaniu keratolitycznym, takie jak kwas salicylowy, ditranol (cignolina), dziegcie, tlenek cynku, siarkę, glikokortykosteroidy, takie jak octan hydrokortyzonu, pochodne witaminy D3, takie jak takalcitol, calcipotriol.

Kompozycja środka farmaceutycznego do podawania doustnego według wynalazku może zawierać dodatkowo inne substancje aktywne stosowane w leczeniu łuszczycy, korzystnie: metotreksat, retinoidy - pochodne witaminy A, takie jak acytretyna, cyklosporyna A.

Odpowiednie postacie farmaceutyczne środka sporządza się w znany w farmacji sposób.

Postacie stałe takie jak tabletki, pigułki, proszki, granulki lub kapsułki, sporządza się mieszając genisteinę z farmaceutycznym nośnikiem, takim jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, sacharoza, sorbitol, mannitol, powidon, fosforany wapnia, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hypromeloza (substancje wypełniające i wiążące), talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearylofumaran sodu, laurylosiarczan sodu, polietylenoglikol 4000 lub 8000, koloidalny krzemu dwutlenek (substancje smarujące i poślizgowe), karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia sodowa (substancje rozsadzające), żelatyna (lepiszcze) oraz innymi rozcieńczalnikami farmaceutycznymi jak np. z wodą, alkoholem poliwinylowym lub glicerolem, do utworzenia stałej mieszanki wstępnej. Tak uzyskaną mieszankę można poddać tabletkowaniu lub drażowaniu lub napełnić nią kapsułki. Tabletki lub granulki nowej 6 kompozycji można powlekać łub przetwarzać w inny sposób dla uzyskania postaci jednostkowej zapewniającej korzystnie wydłużone działanie. Do wytwarzania takich warstw powlekających można stosować szereg różnych substancji, obejmujących różnorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych (kopolimery kwasu metakrylowego) z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy, octan celulozy, metyloceluloza, etyloceluloza, polietylenogligol 6000, octanoftalan celulozy, bursztynian acetylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, glikol propylenowy i polietylenowy W celu nadania połysku tabletce stosuje się wosk Camauba lub wosk pszczeli.

Postacie płynne do podawania genisteiny doustnie lub poprzez iniekcje obejmują roztwory wodne, syropy, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje z olejami jadalnymi, takimi jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub z orzechów ziemnych oraz eliksiry z podobnymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednie środki dyspergujące lub zawieszające dla zawiesin wodnych obejmują syntetyczne i naturalne gumy, takie jak tragakanta, akacja, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodu, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.

Postacie półpłynne do stosowania zewnętrznego (podanie na skórę) obejmują maści, pasty, kremy, żele. Do odpowiedniego podłoża maściowego wprowadza się przygotowaną genisteinę, a następnie produkt ulega homogenizacji. Stosowane podłoża mogą mieć charakter lipofilowy (wazelina), absorbcyjny (lanolina, euceryna, euceryt), polietylenoglikolowe i podłoża emulsyjne zawierające w swoim składzie emulgatory (alkohol cetylowy, monosterynian glicerolu, cholesterol, laurylosiarczan sodu, polisorbaty, glicerol, estry sorbitanu i estry polietylenoglikoli, tragakanta, agar, guma arabska, żelatyna). Maści mogą zawierać w swoim składzie stabilizatory (alkohol stearylowy i woski) oraz promotory wchłaniania i rozpuszczalniki (glikol propylenowy i etylenowy, alkohol, etylowy, alkohol izopropylowy, mirystynian izopropylu i woda).

Kompozycje środka farmaceutycznego będące przedmiotem wynalazku mogą zawierać w swoim składzie środki konserwujące, środki słodzące, barwniki i przeciwutleniacze, w ilościach stosowanych w postaciach farmaceutycznych odpowiednio od 0 do 1%, od 0 do 30%, od 0 do 0,1% i od 0 do 1%, umieszczone w załącznikach 1-4 do Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 16.01.2003 w sprawie środków konserwujących, słodzących, barwników i przeciwutleniaczy, które mogą wchodzić w skład produktów leczniczych.

Kompozycja środka farmaceutycznego w korzystnym wykonaniu w postaci (tabletki lub tabletki powlekane) składa się z: 7

Genisteina od 5 mg do 1000 mg / tabletkę (od 0,5% do 100%)

Laktoza (bezwodna lub jednowodna) od 0 mg do 850 mg / tabletkę (od 0% do 85%) Celuloza mikrokrystaliczna od 0 mg do 500 mg / tabletkę (od 0% do 50%)

Skrobia kukurydziana od 0 mg do 500 mg / tabletkę (od 0% do 50%)

Sacharoza od 0 mg do 600 mg / tabletkę (od 0% do 60%)

Sorbitol od 0 mg do 900 mg / tabletkę (od 0% do 90%)

Mannitol od 0 mg do 900 mg / tabletkę (od 0% do 90%)

Powidon od 0 mg do 250 mg / tabletkę (od 0% do 25%)

Talk od 0 mg do 300 mg / tabletkę (od 0% do 30%) Żelatyna od 0 mg do 200 mg / tabletkę (od 0% do 20%)

Kwas stearynowy od 0 mg do 10 mg / tabletkę (od 0% do 1%)

Stearynian magnezu od 0 mg do 10 mg / tabletkę (od 0% do 1%)

Wodorofbsfbran wapnia od 0 mg do 250 mg / tabletkę (od 0% do 80%) Diwodorofosforan wapnia od 0 mg do 250 mg / tabletkę (od 0% do 80%) Hydroksyetyloceluloza od 0 mg do 50 mg / tabletkę (od 0% do 5%) Hydroksyproploceluloza od 0 mg do 60 mg / tabletkę (od 0% do 6%)

Hypromeloza od 0 mg do 50 mg / tabletkę (od 0% do 5%)

Karboksymetyloceluloza sodowa od 0 mg do 30 mg / tabletkę (od 0% do 3%) Kroskarmeloza sodowa od 0 mg do 50 mg / tabletkę (od 0% do 5%)

Stearylofumaran sodu od 0 mg do 30 mg / tabletkę (od 0% do 3%) Karboksymetyloskrobia sodowa od 0 mg do 80 mg / tabletkę (od 0% do 8%) Dwutlenek krzemu koloidalny od 0 mg do 20 mg / tabletkę (od 0% do 2%) Laurylosiarczan sodu od 0 mg do 10 mg / tabletkę (od 0% do 1%)

Polietylenoglikol 4000 od 0 mg do 100 mg / tabletkę (od 0% do 10%) Polietylenoglikol 8000 od 0 mg do 100 mg / tabletkę (od 0% do 10%)

Szelak od 0 mg do 400 mg / tabletkę (od 0% do 40%)

Alkohol cetylowy od 0 mg do 50 mg / tabletkę (od 0% do 5%)

Octan celulozy od 0 mg do 50 mg / tabletkę (od 0% do 5%)

Metyloceluloza od 0 mg do 40 mg / tabletkę (od 0% do 4%)

Etyloceluloza od 0 mg do 100 mg / tabletkę (od 0% do 10%)

Polietylenoglikol 6000 od 0 mg do 100 mg / tabletkę (od 0% do 10%)

Octanoflalan cellozy od 0 mg do 80 mg / tabletkę (od 0% do 8%)

Bursztynian acetylocelulozy od 0 mg do 80 mg / tabletkę (od 0% do 8%)

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy od 0 mg do 100 mg / tabletkę (od 0% do 10%) 8

Wosk Camauba od 0 mg do 1 mg / tabletkę (od 0% do 0,1%)

Wosk pszczeli od 0 mg do I mg / tabletkę (od 0% do 0,1%)

Glikol propylenowy od 0 mg do 10 mg / tabletkę (od 0% do 1%)

Glikol polietylenowy od 0 mg do 10 mg / tabletkę (od 0% do 1%)

Kopolimery kwasu metakrylowego od 0 mg do 100 mg / tabletkę (od 0% do 10%)

Kompozycja według wynalazku według kolejnej korzystnej postaci (maść) składa się z:

Genisteina od 0,0001g do 0,6g / na 1 gram maści (od 0,01% do 60%)

Wazelina biała lub żółta od 0g do 0,99g / na 1 gram maści (od 0% do 99,99%)

Lanolina bezwodna lub uwodniona od Og do 0,99g / na 1 gram maści (od 0% do 99,99%)

Euceryna od Og do 0,99g / na 1 gram maści (od 0% do 99,99%)

Parafina ciekła od Og do 0,8g / na 1 gram maści (od 0% do 80%)

Polietylenoglikol od Og do 0,99g/ na I gram maści (od 0% do 99,99%)

Euceryt od Og do 0,99g / na 1 gram maści (od 0% do 99,99%)

Alkohol cetylowy od Og do 0,05g t na 1 gram maści (od 0% do 5%)

Alkohol stearylowy od Og do 0,15g / na 1 gram maści (od 0% do 15%)

Alkohol etylowy od Og do 0,05g / na I gram maści (od 0% do 5%)

Alkohol izopropylowy od Og do 0,05g / na 1 gram maści (od 0% do 5%)

Mirystynian izopropylu od Og do 0,05g / na 1 gram maści (od 0% do 5%) Monostearynian glicerolu od Og do 0,lg / na 1 gram maści (od 0% do 10%)

Cholesterol od Og do 0,05g / na 1 gram maści (od 0% do 5%)

Wosk biały lub żółty od Og do 0,15g / na 1 gram maści (od 0% do 15%) Laurylosiarczan sodu od Og do 0, lg / na 1 gram maści (od 0% do 10%)

Glikol propylenowy od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Glikol etylenowy od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Polisorbat 60 od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Polisorbat 80 od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Glicerol od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi od Og do 0,2g/ na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Estry polietylenoglikoli z kwasami tłuszczowymi od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%) 9

Estry polietylenoglikoli z alkoholami tłuszczowymi od Og do 0,2g / na 1 gram maści (od 0% do 20%)

Tragakanta od Og do 0, lg / na 1 gram maści (od 0% do 10%)

Agar od Og do 0,lg / na 1 gram maści (od 0% do 10%)

Guma arabska od Og do 0, lg / na 1 gram maści (od 0% do 10%) Żelatyna od Og do 0,lg / na 1 gram maści (od 0% do 10%)

Woda od Og do 0,5g i na 1 gram maści (od 0% do 50%)

Blokowanie aktywności kinaz tyrozynowych może być molekularnym mechanizmem, który odpowiada za przeciwłuszczycowe działanie genisteiny. Stwierdzenie to należy jednak traktować jako wstępną hipotezę. Można bowiem wskazać kilka innych „punktów uchwytu” genisteiny, które przypuszczalnie odgrywają rolę w łagodzeniu objawów choroby. Na przykład zdecydowanie bardziej ogólna teoria zakłada, że w łuszczycy pierwszoplanową rolę odgrywają immunosupresyjne właściwości genisteiny. Immunosupresja może, ale nie musi, być związana z hamowaniem aktywności kinaz tyrozynowych. Działanie takie może bowiem realizować się na przykład poprzez wpływ izoflawonu na topoizomerazę II (enzym kontrolujący topologię DNA) oraz poprzez inne mechanizmy.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.

Przykład 1

Genisteina 5 mg / tabletkę Sacharoza 95 mg / tabletkę Laktoza 86 mg / tabletkę Polietylenoglikol 6000 28 mg / tabletkę Talk 5 mg / tabletkę Stearynian magnezu 0,6 mg / tabletkę Szelak 2 mg / tabletk Glikol polietylenowy 0,5 mg / tabletkę Celuloza mikrokrystaliczna 8 mg / tabletkę Powidon 0,5 mg / tabletkę Wosk Camauba 0,04 mg / tabletkę Przykład 2

Genisteina 10 mg i tabletkę Laktoza jednowodna 55 mg / tabletkę 10

Celuloza mikrokrystaliczna 20 mg / tabletkę Powidon 5 mg / tabletkę Kroskarmeloza sodowa 8 mg / tabletkę Laurylosiarczan sodu 2 mg / tabletkę Stearynian magnezu 1 mg / tabletkę Przykład 3

Genisteina 20 mg / tabletkę Mannitol 75 mg / tabletkę Celuloza mikrokrystaliczna 130 mg / tabletkę Powidon 10 mg / tabletkę Karboksymetyloskrobia sodowa 6 mg / tabletkę Dwutlenek krzemu koloidalny 0,5 mg / tabletkę Stearynian magnezu 2 mg / tabletkę Przykład 4

Genisteina 40 mg / tabletkę Laktoza 250 mg / tabletkę Stearylofumaran sodu 10 mg / tabletkę Przykład 5

Genisteina 60 mg / tabletkę

Dwuwodny wodorofosfbran wapnia 170 mg / tabletkę

Hypromeloza 50 mg / tabletkę

Sorbitol 25 mg / tabletkę

Steaiynian magnezu 2 mg / tabletkę

Dwutlenek krzemu koloidalny 0,5 mg / tabletkę

Przykład 6

Genisteina 100 mg / tabletkę Celuloza mikrokrystaliczna 175 mg / tabletkę Laktoza 15 mg / tabletkę Karboksymetyloskrobia sodowa 15 mg / tabletkę Powidon 10 mg/tabletkę Stearynian magnezu 3 mg / tabletkę Przykład 7

Genisteina 200 mg / tabletkę Laktoza 420 mg / tabletkę 11

Celuloza mikrokrystaliczna 130 mg / tabletkę Karboksymetyloskrobia sodowa 35 mg / tabletkę Skrobia kukurydziana 15 mg / tabletkę Stearynian magnezu 6 mg / tabletkę Przykład 8

Genisteina 500 mg / tabletkę Karboksymetyloskrobia sodowa 80 mg / tabletkę Celuloza mikrokrystaliczna 240 mg / tabletkę Żelatyna 20 mg / tabletkę Stearynian magnezu 5 mg / tabletkę Talk 50 mg / tabletkę Hypromeloza 8 mg / tabletkę Polietylenoglikol 6000 6 mg / tabletkę Laurylosiarczan sodu 1 mg / tabletkę Stearynian magnezu 1 mg / tabletkę Wosk pszczeli 0,05 mg / tabletkę Przykład 9

Genisteina 500 mg / tabletkę

Laktoza 250 mg / tabletkę

Sacharoza 180 mg / tabletkę

Powidon 80 mg / tabletkę

Dwutlenek krzemu koloidalny 10 mg / tabletkę

Stearynian magnezu 8 mg / tabletkę

Przykład 10

Genisteina 0,5 g / na I gram maści Wazelina biała 0,5 g / na 1 gram maści Przykład 11

Genisteina 0,2 g / na 1 gram maści Wazelina żółta 0,72 g / na 1 gram maści Lanolina bezwodna 0,08 g / na 1 gram maści Przykład 12

Genisteina 0,1 g / na ł gram maści Polietylenoglikol 1500 0,45 g / na 1 gram maści Polietylenoglikol 400 0,45 g / na 1 gram maści 12

Przykład 13

Genisteina 0,05 g / na 1 gram maści Wazelina biała 0,9 g / na 1 gram maści Alkohol cetylowy 0,03 g / na 1 gram maści Cholesterol 0,02 g / na 1 gram maści Przykład 14

Genisteina 0,01 g / na 1 gram maści Polisorbat 60 0,099 g / na 1 gram maści Alkohol stearylowy 0,297 g / na 1 gram maści Wazelina biała 0,495 g / na 1 gram maści Parafina ciekła 0,099 g / na 1 gram maści Przykład 15

Genisteina 0,001 g / na 1 gram maści Alkohol stearylowy 0,2496 g / na I gram maści Wazelina biała 0,25 g / na 1 gram maści Laurylosiarczan sodu 0,01 g/na 1 gram maści Woda 0,37 g / na 1 gram maści Glikol propylenowy 0,119 g / na 1 gram maści Parahydroksybenzoesan metylu 0,00025 g / na 1 gram maści Parahydroksybenzoesan propylu 0,00015 g / na 1 gram maści Przykład 16

Skuteczność terapeutyczną genisteiny oceniono podając związek kilku pacjentom-ochotnikom cierpiącym na łuszczycę. Pacjenci otrzymywali związek rozsypany do opłatków skrobiowych w dawce od 100 do 300 mg. Lek przyjmowany był 2 x na dobę. Opierając się na relacjach pacjentów, terapia genisteiną powodowała złagodzenie objawów chorobowych. Poniżej opisano dwa przykładowe przypadki osób, które odnotowały wyraźną poprawę stanu klinicznego. 13

Pacjent 1. Płeć Mężczyzna Wiek 52 lata Czas trwania 8 lat choroby Typ łuszczycy Łuszczyca plackowata Objawy Zmiany łuszczycowe obejmowały owłosioną część głowy, brwi, policzki, szyję oraz pachwiny i okolice narządów płciowych. W miejscach tych występowało silne zaczerwienieni i obfite złuszczanie się naskórka. Wyczesywanie włosów i drapanie skóry w miejscach zmienionych chorobowo powodowało punktowe krwawienia. Pacjent skarżył się na uporczywy świąd oraz pieczenie. Przebieg choroby Pierwsze objawy choroby wystąpiły w 1994 r. Początkowo dotyczyły one tylko owłosionej skóry głowy i były mylnie interpretowane przez pacjenta jako łupież. W miarę jak obszar skóry dotknięty chorobą powiększał się i objawy stawały się coraz bardziej nasilone pacjent zgłosił się do lekarza dermatologa, który zdiagnozował łuszczycę plackowatą. U opisywanego pacjenta choroba ma przebieg przewlekły z okresami remisji i nawrotów. Według subiektywnej oceny pacjenta okres wolny od objawów chorobowych wynosił ok. 20-40%. Pacjent nie jest w stanie powiązać przyczynowo nawrotów choroby z jakimkolwiek czynnikiem zewnętrznym jak np. stosowanym lekiem, przeżyciem emocjonalnym, osłabieniem odporności, infekcją, urazem mechanicznym, itp. Nawroty choroby występowały w sposób samoistny. Stosowane zewnętrznie środki złuszczające: maści dziegciowe, salicylanowe, sposoby leczenia szampony lecznicze itp. 14 Dawka i sposób dawkowania 200 mg 2 x dziennie lub 100 mg 2 x dziennie lub 300 mg 2 x dziennie. genisteiny Czas 26 miesięcy z krótkimi okresami przerw i modyfikacji dawkowania. przyjmowania genisteiny Subiektywna Po kilku dniach stosowania genisteina powodowała stopniowe ocena ustępowanie objawów chorobowych. Wszystkie symptomy łuszczycy skuteczności zniknęły po kilku tygodniach, a pacjent przyjmował genisteinę przez genisteiny dwa miesiące. Następnie na okres kilkunastu dni pacjent przestał przyjmować genisteinę, co spowodowało nawrót objawów choroby tzn. powróciły czerwone plackowate zmiany na twarzy, w pachwinach, w okolicach narządów płciowych, pojawił się uporczywy świąd, pieczenie oraz obfite złuszczanie się dużych fragmentów naskórka. Ponowne włączenie genisteiny spowodowało zanik objawów chorobowych. W trakcie 26-cio miesięcznej kuracji pacjent przez pewien okres czasu przyjmował mniejszą dawkę 100 mg genisteiny 2 x na dobę. Dawka ta okazała się niewystarczająca, gdyż objawy chorobowe powróciły, aczkolwiek w łagodniejszej formie. Zastosowanie dawki 300 mg 2 x na dobę nie powodowało żadnych dodatkowych korzystnych efektów. Dawka podstawowa 200 mg 2 x na dobę okazała się więc być optymalna. W trakcie okresu kuracji genisteiną pacjent pozostaje praktycznie wolny od objawów chorobowych. Jednocześnie jak sam ustalił odstawienie genisteiny powoduje, że po kilku-kilkunastu dniach wyraźne objawy łuszczycy powracają. Działania Jak dotychczas pacjent nie odnotował żadnych działań niepożądanych. niepożądane 15

Pacjent 2. Płeć Kobieta Wiek 50 lat Czas trwania 45 lat choroby Typ łuszczycy Łuszczyca plackowata Objawy Zmiany łuszczycowe obejmują kończyny dolne i górne, owłosioną część skóry głowy oraz brwi. W miejscach wykwitów łuszczycowych pojawia się srebrzystobiała łuska. Miejsca te są zarumienione. Pacjentka skarży się na uporczywy świąd i pieczenie. Przebieg choroby Schorzenie ma charakter przewlekły z licznymi zaostrzeniami rozdzielonymi okresami remisji - spontanicznymi lub indukowanymi farmakologicznie. Według pacjentki okresy nawrotów choroby występują spontanicznie tzn. bez udziału czynników zewnątrzpochodnych takich jak np. stres, przyjmowane leki, infekcje, urazy miejscowe. Stosowane Pacjentka systematycznie stosuje zewnętrznie maści z kwasem sposoby leczenia salicylowym oraz maści i szampony dziegciowe. Była również leczona metodą naświetlania UV oraz przejmowała metotrekasat i acitretin. Dawka i sposób dawkowania 100 mg 2 x dziennie genisteiny Czas 2 cykle leczenia po 2 tygodnie. przyjmowania genisteiny Subiektywna Pacjentka odnotowała wyraźne złagodzenie objawów chorobowych: ocena zmniejszenie złuszczania się naskórka, ustąpienie świądu i osłabienie skuteczności lub nawet częściowy zanik wykwitów łuszczycowych. genisteiny 16

Działania Pacjentka nie odnotowała żadnych działań niepożądanych, niepożądane

RZECZNIK PATENTOWY

Claims (15)

17 375295 f Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie genisteiny do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia łuszczycy.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że genisteina ma postać zmikronizowaną.

3. Zastosowanie według zastrz. 2 znamienne tym, że wielkość cząstek genisteiny jest mniejsza niż 20 mikrometrów.

4. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że wielkość cząstek genisteiny wynosi około 2 mikrometrów.

5. Środek farmaceutyczny do leczenia łuszczycy znamienny tym, że zawiera genisteinę i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze.

6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera genisteinę w postaci zmikronizowanej.

7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że wielkość cząstek genisteiny jest mniejsza niż 20 mikrometrów.

8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że wielkość cząstek genisteiny wynosi około 2 mikrometrów.

9. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania wewnętrznego.

10. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania zewnętrznego.

11. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera genisteinę w dawce od 0,01 do 70 mg/kg masy ciała.

12. Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera genisteinę w stężeniu od 0,01% do 60%.

13. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że ma postać odpowiednią do podawania drogą doustną, pozajelitową, podjęzykową, doodbytniczą lub do podawania przez wdychanie.

14. Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że ma postać maści, kremu lub żelu. 18 15. Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera jako drugi składnik aktywny substancję wybraną z grupy obejmującej: związki o działaniu keratolitycznym, ditranol, dziegcie, tlenek cynku, siarkę, glikokortykosteroidy, pochodne witaminy D3. 16. Środek według zastrz.

15, znamienny tym, że jako związek o działaniu keratolitycznym zawiera kwas salicylowy. 17. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że jako glikokortykosteroid zawiera octan hydrokortyzonu. 18. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że jako pochodną witaminy D3 zawiera takalcitol i/lub calcipotriol 19. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera jako drugi składnik aktywny substancję wybraną z grupy obejmującej metotreksat, pochodne witaminy A, cyklosporynę A. 20. Środek według zastrz. 19, znamienny tym, że jako pochodną witaminy A zawiera acytretynę 21. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera: Genisteinę w ilości od 0,5% do 100%, Laktozę bezwodną lub jednowodną w ilości od 0% do 85%, Celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 0% do 50%, Skrobię kukurydzianą w ilości od 0% do 50%, Sacharozę w ilości od 0% do 60%, Sorbitol w ilości od 0% do 90%, Mannitol w ilości od 0% do 90%, Powidon w ilości od 0% do 25%, Talk w ilości od 0% do 30%, Żelatyna w ilości od 0% do 20%, Kwas stearynowy w ilości od 0% do 1%, Stearynian magnezu w ilości od 0% do 1%, Wodorofosforan wapnia w ilości od 0% do 80%, Diwodorofosforan wapnia w ilości od 0% do 80%, Hydroksyetyloceluloza w ilości od 0% do 5%, Hydroksyproploceluloza w ilości od 0% do 6%, Hypromeloza w ilości od 0% do 5%, Karboksymetyloceluloza sodowa w ilości od 0% do 3%, Kroskarmeloza sodowa w ilości od 0% do 5%, 19 Stearylofumaran sodu w ilości od 0% do 3%, Karboksymetyloskrobia sodowa w ilości od 0% do 8%, Dwutlenek krzemu koloidalny w ilości od 0% do 2%, Laurylosiarczan sodu w ilości od 0% do 1%, Polietylenoglikol 4000 w ilości od 0% do 10%, Polietylenoglikol 8000 w ilości od 0% do 10%, Szelak w ilości od 0% do 40%, Alkohol cetylowy w ilości od 0% do 5%, Octan celulozy w ilości od 0% do 5%, Metylocelulozę w ilości od 0% do 4%, Etylocelulozę w ilości od 0% do 10%, Polietylenoglikol 6000 w ilości od 0% do 10%, Octanoftalan celulozy w ilości od 0% do 8%, Bursztynian acetylocelulozy w ilości od 0% do 8%, Ftalan hydroksypropylometylocelulozy w ilości od 0% do 10%, Wosk Camauba w ilości od 0% do 0,1%, Wosk pszczeli w ilości od 0% do 0,1%, Glikol propylenowy w ilości od 0% do 1%, Glikol polietylenowy w ilości od 0% do 1%, Kopolimery kwasu metakrylowego w ilości od 0% do 10%. 22 Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera: Genisteinę w ilości od 0,01% do 60%, Wazelinę białą lub żółtą w ilości od 0% do 99,99%, Lanolinę bezwodną lub uwodnioną w ilości od 0% do 99,99%, Eucerynę w ilości od 0% do 99,99%, Parafinę ciekłą w ilości od 0% do 80%, Polietylenoglikol w ilości od 0% do 99,99%, Euceryt w ilości od 0% do 99,99%, Alkohol cetylowy w ilości od 0% do 5%, Alkohol stearylowy w ilości od 0% do 15%, Alkohol etylowy w ilości od 0% do 5%, Alkohol izopropylowy w ilości od 0% do 5%, Mirystynian izopropylu w ilości od 0% do 5%, Monostearynian glicerolu w ilości od 0% do 10%, 20 Cholesterol w ilości od 0% do 5%, Wosk biały lub żółty w ilości od 0% do 15%, Laurylosiarczan sodu w ilości od 0% do 10%, Glikol propylenowy w ilości od 0% do 20%, Glikol etylenowy w ilości od 0% do 20%, Polisorbat w ilości od 0% do 20%, Polisorbat w ilości od 0% do 20% Glicerol w ilości od 0% do 20%, Estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi w ilości od 0% do 20%, Estry polietylenoglikoli z kwasami tłuszczowymi w ilości od 0% do 20%, Estry polietylenoglikoli z alkoholami tłuszczowymi w ilości od 0% do 20%, Tragakantę w ilości od 0% do 10%, Agar w ilości od 0% do 10%, Gumę arabską w ilości od 0% do 10%, Żelatynę w ilości od 0% do 10%, Wodę w ilości od 0% do 50%.