CN110693902B - 枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。与现有技术相比，本发明开发了枸橼酸铋钾的新用途，具体应用在治疗神经退行性疾病；原有的枸橼酸铋钾主要用于治疗溃疡，而溃疡对人体的危害远远比不上神经退行性疾病，因此本应用的开发具备十分重要的价值。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。
背景技术
现有的枸橼酸铋钾，用于胃及十二指肠溃疡的治疗，也用于复合溃疡、多发溃疡、吻合口溃疡和糜烂性胃炎等。本品与抗生素合用，可根除幽门螺杆菌。用于幽门螺杆菌相关的胃、十二指肠溃疡及慢性胃炎、胃MALT淋巴瘤、早期胃癌术后、胃食管反流病及功能性消化不良等。也可与抑制胃酸分泌性(质子泵抑制剂和H2受体拮抗药)药物组成四联方案，作为根除幽门螺杆菌失败的补救治疗。
作为一种常用的成熟的药物，无需另外的研发成本，因此找到其另外的用途直接拿来应用,一方面可以节约研发成本；另一方面还为成熟药物找到新的应用，不仅是商业上的也是学术上的一种突破。
发明内容
本发明的目的是提供枸橼酸铋钾的新用途，以解决现有技术对枸橼酸铋钾的应用开发不够的技术问题。
为了解决上述技术问题本发明提供了枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
优选地，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆、全脑胶质细胞Tau蛋白病、脑淀粉样血管病。
优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Tau蛋白异常聚集的药物。
进一步优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过表达的药物。
进一步优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物。
进一步优选地，所述抑制细胞内Tau蛋白的过磷酸化的药物为通过激活PP2A表达的药物。
进一步优选地，所述的Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或者异常修饰所导致的寡聚化或者纤维化。
优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Aβ蛋白异常聚集的药物。
进一步优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为降低Aβ蛋白的分泌的药物。
更进一步优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制APP和BACE1表达的药物。
优选地，所述的Aβ蛋白异常聚集包括由粉样前体蛋白和β分泌酶异常表达引起的β-淀粉样蛋白聚集。
与现有技术相比，本发明开发了枸橼酸铋钾的新用途，具体应用在治疗神经退行性疾病；原有的枸橼酸铋钾主要用于治疗溃疡，而溃疡对人体的危害远远比不上神经退行性疾病，因此本应用的开发具备十分重要的价值。
附图说明
图1为本发明一实施例所述枸橼酸铋钾化学结构式；
图2为本发明一实施例所述枸橼酸铋钾体外抗Tau蛋白聚集作用效果图；
图3为本发明一实施例所述枸橼酸铋钾抑制Tau蛋白纤维化的透射电镜图；
图4为本发明一实施例所述枸橼酸铋钾与Tau蛋白分子对接的结果图；
图5为本发明一实施例所述为枸橼酸铋钾作用于SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞后Tau蛋白及pS396-Tau、pS404-Tau蛋白表达量的变化结果图；
图6为本发明一实施例所述枸橼酸铋钾作用于SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞后PP2Aα、PP2Aα+β蛋白表达量的变化结果图；
图7为本发明一实施例所述枸橼酸铋钾作用N2a-sw-APP695细胞后APP、BACE1及Aβ蛋白表达量的变化结果图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
相关技术介绍：
Tau蛋白是17号染色体中MAPT基因编码的微管相关蛋白，在生理状况下维持神经正常轴突运输及微管结构稳定性，其基本功能是促进微管蛋白组装成微管，并迸一步稳定已组装的微管。正常情况下，Tau蛋白上一般有两到三个位点的氨基酸进行磷酸化，当Tau蛋白发生异常过度磷酸化、基因突变或其他分子诱导后，Tau蛋白就会从微管上解聚并形成神经元纤维缠结(Neuronal fibrillary tangles)，影响神经元的基本形态和功能，从而损害神经系统的正常功能执行。
Tau蛋白病(Tauopathies)是近年来逐渐受到关注的一组与认知功能障碍密切相关的神经系统退行性疾病。将这些伴Tau蛋白异常磷酸化及其编码基因缺陷的疾病统称为Tau蛋白病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex)、嗜银颗粒性痴呆(Argyrophilic grain dementia)、皮质基底变性(Corticobasaldegeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆(Dementiapugilistica)、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结(Diffuse neurofibrillary tangleswith calcification)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked tochromosome17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、营养不良性肌强直(Myotonic dystrophy)、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick’s disease)、脑炎后帕金森综合征(Postencephalitic parkinsonism)、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病(Prion protein cerebral amyloid angiopathy)、进行性皮质下神经胶质增生(Progressive subcortical gliosis)、进行性核上性麻痹(Progressivesupranuclear palsy)、亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosing panencephalitis)、仅有神经纤维缠结痴呆(neurofibrillary tangle-only dementia，NFT-dementia)，以及近年提出的“全脑胶质细胞Tau蛋白病”(globular glial tauopathies，GGT)等。尽管Tau蛋白病具有多样的表型和临床特征，它们都共同存在原纤维/纤丝/纤维形式(例如，扭曲的、直链的或成对的螺旋)的不溶性的、过度磷酸化的Tau的神经原纤维缠结。尽管上述疾病的临床症状、体征以及神经影像学改变大相径庭，但其共同特点为脑内均有异常Tau蛋白的沉积，因此在蛋白质研究层面重新进行归属，形成了“Tau蛋白病”这一渐受瞩目的疾病群体。通过抑制Tau蛋白聚集，降低细胞内Tau蛋白及多位点磷酸化Tau蛋白的表达，将可以达到有效治疗Tau蛋白病。
β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是机体正常的代谢物质，由β淀粉样前体蛋白(amyloidβ-protein precursor,APP)经β分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,β-secretase,BACE)和γ分泌酶的切割产生。病理条件下，APP的序贯β-分泌酶(BACE1)异常切割产生的低聚物增加，在其周围围绕着异常的神经元和神经轴突，导致Aβ的生成增加或清除率降低。Aβ具有神经毒性，其含量升高不能被细胞完全代谢时，会在细胞中大量沉积形成Aβ老年斑，最终促使神经原纤维缠结或神经元死亡的早期病理过程。
Aβ蛋白在脑组织中沉积，形成老年斑是AD病理过程的关键因素，持续性地大脑细胞损害从而导致患者进行性智力衰退。目前，Aβ脑内沉积相关疾病如：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)等的研究众多。AD是一种常见的神经退行性疾病，临床表现为进行性记忆丧失和认知功能损伤。Aβ在大脑组织中过度增加导致神经系统产生氧化应激、炎症反应等最终导致神经元凋亡及AD的发生。因此普遍认为通过抑制Aβ的生成或促进Aβ的清除来减少整体脑中Aβ的含量将可以有效的预防或治疗AD。
本发明具体实施方式：
本发明实施例提供了枸橼酸铋钾的应用，所述应用为将枸橼酸铋钾用于制备预防和治疗神经退行性疾病的药物。
具体的，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆、全脑胶质细胞Tau蛋白病、脑淀粉样血管病。
具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Tau蛋白异常聚集的药物。更具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过表达的药物。更具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物。更具体的，所述抑制细胞内Tau蛋白的过磷酸化的药物为通过激活PP2A表达的药物。更具体的，所述的Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或者异常修饰所导致的寡聚化或者纤维化。正常情况下，Tau蛋白上一般有两到三个位点的氨基酸进行磷酸化，当Tau蛋白发生异常过度磷酸化、基因突变或其他分子诱导后，Tau蛋白就会从微管上解聚并形成神经元纤维缠结，影响神经元的基本形态和功能，从而损害神经系统的正常功能执行。一方面本发明所述的枸橼酸铋钾抑制Tau蛋白过表达，使得Tau蛋白无法达到聚集浓度；另一方面通过激活PP2A表达抑制细胞内Tau蛋白的过磷酸化，从根本上缓解Tau蛋白异常聚集。
具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Aβ蛋白异常聚集的药物。更具体地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为降低Aβ蛋白的分泌的药物。更进一步的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制APP和BACE1表达的药物。APP蛋白经BACE1酶切割形成Aβ蛋白，抑制APP和BACE1的表达也就抑制了Aβ蛋白的形成。也就是通过抑制APP和BACE1的表达达到抑制Aβ蛋白的分泌，最终控制Aβ蛋白的浓度达到抑制Aβ蛋白异常聚集的效果。具体的，所述的Aβ蛋白异常聚集包括由粉样前体蛋白和β分泌酶异常表达引起的Aβ蛋白聚集。
通过建立体外ThT荧光检测Tau蛋白聚集的实验，发现枸橼酸铋钾可显著降低ThT荧光值，利用透射电镜可进一步证明，在枸橼酸铋钾的作用下，肝素钠诱导的Tau蛋白纤维数量显著减少，其纤维的完整性被破坏。同时，通过计算机仿真模拟分子对接，获取了枸橼酸铋钾对接Tau蛋白单体的核心结构部分，辅助证明了枸橼酸铋钾和Tau蛋白之间具有结合作用和潜在的结合位点。在细胞内，枸橼酸铋钾可显著降低SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞Tau蛋白的表达及Tau蛋白在Ser396、Ser404位点的磷酸化水平，并提高了PP2Aα和PP2Aα+β的表达；同时可降低N2a-sw-APP695细胞Aβ、APP和BACE1的表达，并具有浓度依赖性。这些结果表明，枸橼酸铋钾能够抑制Tau蛋白聚集、降低Tau蛋白表达，降低多位点的Tau蛋白磷酸化水平，以及降低Aβ、APP和BACE1的表达，可用于预防或治疗由Tau蛋白或Aβ蛋白异常聚集而引发的神经退行性疾病。具体的测试手段和测试数据在实施例中详细说明。
下面结合实施例具体介绍本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。实验中未详述的试验操作均为本领域技术人员所熟知的常规试验操作。
实验材料及试剂：
枸橼酸铋钾、肝素钠、硫黄素T(ThT)购于Sigma公司；高糖DMEM培养基、F12-DMEM培养基、opti-MEN培养基、青霉素、链霉素、胎牛血清购于Gibco公司；Tau、pS396-Tau、pS404-Tau、、PP2Aα、PP2Aα+β、Aβ、APP、BACE1、β-actin抗体购于Abcam公司；ECL发光液购于ThermoFisher Scientific公司，其他常规化学试剂均购自Sigma公司。
实施例1
枸橼酸铋钾抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集
Tau蛋白在体外可以由肝素钠诱导，自聚集形成纤维，从而模拟体内Tau蛋白异常聚集产生神经纤维缠结这一病理过程。硫黄素T(ThT)能够结合在纤维的β结构上从而发射荧光，故可以通过ThT的荧光值追踪Tau蛋白的纤维化过程。用Tris-HCl缓冲液将Tau蛋白溶解至20μM并加入黑色酶标板中，再分别加入硫黄素T、肝素钠以及枸橼酸铋钾(20μM)，利用全波长荧光酶标仪，在发射光为440nm、激发光为485nm下，连续检测25h，用相对荧光值做图。在体外，Tau蛋白在肝素钠诱导下聚集，当体系中加入枸橼酸铋钾时，Tau蛋白的聚集作用显著被抑制(图2)。
利用透射电镜(TEM)可以直接观察Tau蛋白样品纤维化情况，可进一步验证ThT荧光实验的结果。取Tau蛋白ThT实验中样品各5μL，滴到230目铜网上，然后用滤纸吸去多余的样品，干燥后分别滴上5μL醋酸双氧铀，染色1分钟后吸去多余液体，干燥后放置于透射电镜(NIPPON TEKNO，JEM-1230)中，观察并拍照。结果如图3所示，对照组透射电镜下可观察到密集的Tau蛋白纤维，而枸橼酸铋钾加入后，Tau蛋白纤维稀疏、并发生断裂，说明枸橼酸铋钾可有效阻碍Tau蛋白纤维的形成。
实施例2
枸橼酸铋钾与Tau蛋白的分子对接
使用Sybyl-X 2.0软件进行分子对接，研究枸橼酸铋钾与Tau蛋白之间的结合模式。从RCSB蛋白质数据库(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)下载Tau蛋白纤维的核心结构(PDB编号为5O3L)。枸橼酸铋钾的2D结果由ChemBioDraw Ultra 14.0软件绘制，并由ChemBio3D Ultra 14.0优化得到分子的3D结构。用Surflex-Dock程序进行对接，通过对接评分选择最佳对接方式，并由Chimera和Ligplot软件进行视觉分析。
如图4所示，枸橼酸铋钾分子结合于Tau蛋白的疏水口袋，被His-362、Pro-364、Gly-367、Asn-368和Lys-369包围，更重要的是，枸橼酸铋钾与His-362、Asn-368和Lys-369之间形成四个氢键，键长分别为3.30、2.68、2.63和
所有这些相互作用都可以帮助枸橼酸铋锚定在Tau蛋白的R3结构域中，阻断Tau蛋白的聚集，进而抑制Tau蛋白纤维的形成，从而可以有效减轻神经毒性，具有预防及治疗由Tau蛋白聚集引起的神经退行性疾病的潜能。
实施例3
枸橼酸铋钾降低SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞中Tau蛋白多位点的磷酸化水平
将SH-SY5Y/Tau、HEK293/Tau细胞接种于培养板中，细胞贴壁后弃上清，加入含枸橼酸铋钾的无血清培养基处理24h。利用细胞裂解液提取细胞总蛋白，通过Western Blot法检测细胞内磷酸化Tau蛋白的表达量。
利用Western Blot法检测发现，枸橼酸铋钾可显著性降低SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平，且具有浓度依赖性(图5)。
实施例4
枸橼酸铋钾提高SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞中PP2Aα、PP2Aα+β蛋白的表达
将SH-SY5Y/Tau、HEK293/Tau细胞接种于培养板中，细胞贴壁后弃上清，加入含枸橼酸铋钾的无血清培养基处理24h。利用细胞裂解液提取细胞总蛋白，通过Western Blot法检测细胞内PP2Aα、PP2Aα+β蛋白的表达量。
利用Western Blot法检测发现，枸橼酸铋钾可显著性提高SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞PP2Aα、PP2Aα+β蛋白的表达(图6)。
实施例5
枸橼酸铋钾降低N2a-sw-APP695细胞中Aβ、APP及BACE1蛋白的表达
将N2a-sw-APP695细胞接种于培养板中，细胞贴壁后弃上清，加入含枸橼酸铋钾的无血清培养基处理24h。利用细胞裂解液提取细胞总蛋白，通过Western Blot法检测细胞内Aβ、APP及BACE1蛋白的表达量。
利用Western Blot法检测发现，枸橼酸铋钾可显著性降低N2a-sw-APP695细胞内Aβ、APP及BACE1蛋白的表达量，且具有浓度依赖性(图7)。
结论：
枸橼酸铋钾可有效抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集，有效阻碍Tau蛋白纤维的形成。利用计算机仿真模拟分子对接，确认了枸橼酸铋钾可结合于Tau蛋白单体的核心结构部分，辅助证明了枸橼酸铋钾和Tau蛋白之间具有的结合作用和潜在的结合位点。此外，枸橼酸铋钾可通过增强SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞内PP2Aα、PP2Aα+β的表达从而抑制Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平。另一方面，枸橼酸铋钾还能够降低N2a-sw-APP695细胞内APP、BACE1及Aβ蛋白的表达量。
根据研究可得出以下结论：
第一：枸橼酸铋钾体外能够有效抑制Tau蛋白聚集，进而抑制神经纤维缠结的形成。
第二：通过了计算机仿真模拟分子对接，获取了枸橼酸铋钾对接Tau蛋白单体的核心结构部分，辅助证明了枸橼酸铋钾和Tau蛋白之间具有结合作用和潜在的结合位点。
第三：枸橼酸铋钾能够提高SH-SY5Y/Tau和HEK293/Tau细胞内PP2Aα、PP2Aα+β的表达，从而降低细胞内Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平。
第四：枸橼酸铋钾能够降低N2a-sw-APP695细胞内Aβ蛋白及APP、BACE1蛋白的表达。
综上所述，枸橼酸铋钾能够抑制Tau蛋白聚集，降低细胞内Tau蛋白在多位点的磷酸化水平，降低Aβ的表达，可用于预防或治疗由Tau蛋白异常聚集、过度磷酸化或Aβ蛋白异常表达而引发的神经退行性疾病。
Claims (10)
1.枸橼酸铋钾在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Tau蛋白异常聚集的药物。
2.如权利要求1所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆、全脑胶质细胞Tau蛋白病、脑淀粉样血管病。
3.如权利要求2所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过表达的药物。
4.如权利要求3所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物。
5.如权利要求4所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述抑制细胞内Tau蛋白的过磷酸化的药物为激活PP2A表达的药物。
6.如权利要求5所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述的Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或者异常修饰所导致的寡聚化或者纤维化。
7.如权利要求1所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Aβ蛋白异常聚集的药物。
8.如权利要求7所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为降低Aβ蛋白分泌的药物。
9.如权利要求8所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制APP和BACE1表达的药物。
10.如权利要求7所述的枸橼酸铋钾的应用，其特征在于：所述的Aβ蛋白异常聚集包括由粉样前体蛋白和β分泌酶异常表达引起的β-淀粉样蛋白聚集。
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Legal Events
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Application publication date: 20200117 Assignee: Suzhou Nicholas Intelligent Equipment Co.,Ltd. Assignor: SHENZHEN University Contract record no.: X2022980024373 Denomination of invention: Application of bismuth potassium citrate in preparation of drugs for prevention and treatment of neurodegenerative diseases Granted publication date: 20210831 License type: Common License Record date: 20221201 |
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Application publication date: 20200117 Assignee: Shenzhen Dongfang Renshou Life Technology Co.,Ltd. Assignor: SHENZHEN University Contract record no.: X2022980025926 Denomination of invention: Application of bismuth potassium citrate in preparation of drugs for prevention and treatment of neurodegenerative diseases Granted publication date: 20210831 License type: Common License Record date: 20221211 |