JP5685364B2 - トリアゾール化合物による炎症性疾患の処置 - Google Patents

Description

（発明者） マリナ・クールスおよびマルセル・ボルガース
本発明は、炎症及び炎症関連疾患を処置するためのトリアゾール化合物及びトリアゾール化合物の使用方法に関する。

炎症は、傷害、刺激又は疾患に対する身体の最初の反応である。急性型においては、痛み、発熱、発赤、腫れ及び機能喪失からなる古典的徴候により特徴付けられる。刺激性皮膚炎は、例えば、刺激物質の直接的接触により引き起こされる皮膚の炎症であり、血流量の増大、発赤及び経表皮性水分喪失（ＴＥＷＬ）によって特徴付けられる。

プロスタグランジンは炎症過程における主要な役割を担っており、プロスタグランジン産生、特に、ＰＧＧ_２、ＰＧＨ_２及びＰＧＥ_２の産生の抑制は、抗炎症薬探索の一般的標的となっている。しかしながら、炎症過程と関連するプロスタグランジンによって引き起こされる痛みと腫れを低減させる際に活性を有する一般的な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症過程とは関連しないその他のプロスタグランジンによって調節されている過程への影響にも活性を有する。すなわち、最も一般的なＮＳＡＩＤのうちのいくつかの高用量での使用は、それらの治療可能性を制限する致死的な潰瘍等の重篤な副作用をもたらし得る。ＮＳＡＩＤの代替物はコルチコステロイドであるが、これはより激しい副作用を有し、特に、長期療法が関与する場合により激しい副作用を有する。

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、総称的に炎症促進性サイトカインと呼ばれる重要な生物学的物質である。これらは、いくつかのその他の関連分子と一緒に、感染物質の免疫学的認識に関連する炎症反応を介在する。この炎症反応は、病原体の感染を制限及び調節する上で重要な役割を担っている。

炎症促進性サイトカインのレベルの上昇は、毒素性ショック症候群、関節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患等のいくつかの自己免疫関連疾患とも関連している（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ ６，５１（１９８４））。典型的には、炎症の慢性的上昇が、これらの疾患において観察される症候の多くを引き起こす又は悪化させる。例えば、炎症細胞はリウマチ滑膜組織を攻撃し、軟骨及び骨の破壊を生じさせる（Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．４３，２８−３８（１９９５））。ＴＮＦ（その無細胞分泌形態はＴＦＮαとも呼ばれる）及びＩＬ−１β等の炎症促進性サイトカインの低減は、これらの疾患における創薬介入ための一般的に認められた治療的アプローチの代表である。いくつかの抗サイトカイン療法が現在、臨床試験中である。関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎等のいくつかの自己免疫疾患において、ＴＦＮαに対するモノクローナル抗体は有効性を示している（Ｒａｎｋｉｎ，Ｅ．Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｒｈｅｕｍ．３５，３３４−３４２（１９９７）及びＳｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４９，５２１−５２４（１９９７））。

ＩＬ−１は多くの疾患過程における免疫学的エフェクタ分子に関係があるとされている。ＩＬ−１受容体アンタゴニストの有効性が、関節リウマチの治療について示されている（Ａｎｔｒｉｌ，Ａｍｇｅｎ）。ヒトにおける臨床試験において、ＩＬ−１受容体アンタゴニストは敗血症性ショック症候群を有する患者の致死率を低減したことが示されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １１，４９２（１９９５））。変形性関節炎関節部の滑液中及び軟骨基質中で、ＩＬ−１が検出されている。ＩＬ−１のアンタゴニストは、様々な関節炎の実験モデルにおいて、軟骨基質成分の分解を減少させることが示されている（Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ，Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５１，５８（１９９７））。

ヒトインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）は、ケモカインのＣＸＣサブファミリーの一員であり、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を誘引する。ＩＰ−１０は乾癬においてアップレギュレートされている。特に、乾癬病変部における表皮角化細胞は、ＩＰ−１０レベルの増大を示す。活性化角化細胞によるＩＰ−１０の発現及び分泌の抑制は、炎症性皮膚疾患の治療的介入のための新規標的を表し得る。

ＩＬ−１２は炎症性促進性サイトカインであり、活性化単球／マクロファージ及び樹状細胞等の免疫エフェクター細胞によって並びに角化細胞によって産生され、様々なタイプ１ Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）媒介性皮膚疾患の誘発及び維持における主要な役割を果たしている。したがって、活性化単球におけるその抑制は、治療的介入に対する新規標的を表す。

ＣＯＸ−２の発現は、サイトカインによって増大することが示されており、それは炎症を担うシクロオキシゲナーゼのイソ型であると信じられている（Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９，４８８８（１９９２））。したがって、ＩＬ−１等のサイトカインの阻害物質は、良く知られている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等のＣＯＸ阻害剤で現在治療されている疾患に対して有効性を示すことが予想され得る。これらの疾患には、急性及び慢性の痛み並びに炎症症状及び循環器疾患が含まれる。

いくつかのサイトカインの上昇が活動性の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において示されている。腸管におけるＩＬ−１及びＩＬ−１受容体アンタゴニストの粘膜での不均衡が、ＩＢＤを有する患者に存在することが示されている。内在性ＩＬ−１受容体アンタゴニストの不十分な産生が、ＩＢＤの病変形成に寄与し得る（Ｃｏｍｉｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１０，４９（１９９６））。ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、急性炎症イベント並びにＨＩＶ感染の病態生理における様々な疾患ステージとの明らかな関係性が示されている（Ｋｒｅｕｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９，５４（１９９７））。

ＴＦＮα及びＩＬ−１α等の炎症性促進性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心肺機能不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器不全の重要なメディエーターでもある。病院での敗血症を有する患者の研究において、ＴＦＮα及びＩＬ−６レベルと感染性合併症との間で相関が見られた（Ｔｅｒｒｅｇｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．３５，２６（２０００））。

ＩＬ−１は、ラットにおけるブドウ膜炎を引き起こすことも示されており、これは、ＩＬ−１ブロッカーによって阻害され得る（Ｘｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ａｎｄ Ｔｈｅｒ．，１４，３１（１９９８））。刺激物質及びアレルゲンによる接触性皮膚炎の両方の発症に対して、ＩＬ−１は必須であることが示されている。アレルゲンの皮膚への接触前に、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体を投与することにより、皮膚感作性は防がれ得る（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔ．７，１７７（１９９６））。

トリアゾール化合物は治療薬として使用されている。例えば、米国特許第６，１２４，３３０号；同第６，２６５，４２５号及び同第６，４８６，１８７号を参照されたい。

本発明は、ケモカインを含む１つ又は複数のサイトカインの発現及び／又は活性を変調し得る量のトリアゾール化合物を哺乳動物に投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における炎症関連疾患の低減のための方法に関する。いくつかの態様において、炎症関連疾患は炎症性皮膚疾患である。いくつかの態様において、発現及び／又は活性が抑制されている。別の態様において、サイトカインはＩＬ−１及び／又はＩＬ−１２である。

本発明の一局面は、炎症を低減するために有効な量で哺乳動物へトリアゾール化合物を投与することを含む、哺乳動物における炎症を予防又は低減するための方法である。

本発明の別の局面は、病状を処置するために必要なサイトカインの発現及び／又は活性を低減させるために有効な量でそれを必要とする哺乳動物へトリアゾール化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるサイトカインレベルの増大と関連する病状を処置するための方法である。例示的態様において、サイトカインはＩＬ−１である。別の例示的態様において、サイトカインはＩＬ−１２である。

本発明の別の局面は、哺乳動物において、１つ又は複数の炎症促進性サイトカインの発現及び／又は活性を変調し得る量のトリアゾール化合物を含む薬学的組成物を、ヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症関連疾患の処置のための方法を含む。いくつかの態様において、炎症関連疾患は炎症性皮膚疾患である。別の態様において、サイトカインはＩＬ−１又はＩＬ−１と同じ活性を有するサイトカインである。いくつかの態様において、サイトカインはＩＬ−１２又はＩＬ−１２と同じ活性を有するサイトカインである。サイトカインの発現及び／又は活性の抑制及び／又は阻止は、かかるサイトカインの転写、翻訳、誘導等の抑制を含む様々な機構により生じ得る。

本発明の別の局面は、疾患を処置するために有効な十分量のトリアゾール化合物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における炎症関連疾患を処置するための方法である。

本発明の別の局面は、トリアゾール化合物を用いた、哺乳動物における炎症関連疾患の処置のための方法又は併用療法である。

本発明の別の局面は、哺乳動物における炎症を予防又は低減するための、又は哺乳動物における、ＩＬ−１又はＩＬ−１２のレベルの増大と関連する病状を処置するための、トリアゾール化合物を含む組成物である。

本発明の別の局面は、哺乳動物における炎症関連疾患の予防及び／又は処置のためのトリアゾール化合物を含む組成物である。

本発明の一局面において、トリアゾール化合物は、式Ｉ

（式中、
ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ_１及び各Ｒ_３は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＲ_ａ、−ＣＯＯＲ_ａ、−ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_ａ、−ＳＯ_２Ｒ_ａ、−ＳＯ_３Ｒ_ａ又は−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＲ_ａ及び−ＳＯ_２Ｒ_ａからなる群より選択され；及び
Ｒ_４は、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＲ_ａ、−ＣＯＯＲ_ａ及び−ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂからなる群より選択される少なくとも１つの基により置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択される）又は薬学的に許容されるその塩から選択される。

本発明の別の局面は、式Ｉ

（式中、
ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ_１及び各Ｒ_３は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＲ_ａ、−ＣＯＯＲ_ａ、−ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_ａ、−ＳＯ_２Ｒ_ａ、−ＳＯ_３Ｒ_ａ又は−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＲ_ａ及び−ＳＯ_２Ｒ_ａからなる群より選択され；及び
Ｒ_４は、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＲ_ａ、−ＣＯＯＲ_ａ及び−ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂからなる群より選択される少なくとも１つの基により置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；
但し、Ｒ_１基及びＲ_３基が存在しない場合、Ｒ_２＝Ｈであり、Ｒ_４＝

であり、Ｘ＝Ｏ又はＮである）又は薬学的に許容されるその塩から選択されるトリアゾール化合物である。

例示的な態様において、式Ｉのトリアゾールは、以下の構造：

を有するランバゾールである。

図面は、説明する目的のためのものであり、本発明の例示的な態様を表す。したがって、図面は、記載される発明の範囲を限定することを意図していない。

定義
本明細書中に定義するとき、「有効量」とは、活性な薬剤の、所望の治療的効果を提供するために十分であるが毒性を有さない量を意味する。本発明の１態様において、有効量には、サイトカイン及び／又はケモカインレベルの上昇に関連する病状を処置するため、サイトカイン及び／又はケモカインの発現及び／又は活性を低減させるために必要とされる、式Ｉのトリアゾール化合物の量を含む。本発明の別の態様において、標的とされるサイトカインはＩＬ−１又はＩＬ−１２である。

本明細書中に定義するとき、「局所的投与」は、局所的薬剤又は医薬的に活性な薬剤を、患者の皮膚又は粘膜へ直接的に輸送することを意味する。

本明細書中に定義するとき、「サイトカイン」は、細胞間の炎症メディエーターとして作用する、炎症性白血球及びいくつかの非白血球細胞により分泌される非抗体タンパク質を意味する。

本明細書中に定義するとき、「ケモカイン」は、白血球を誘導し活性化する能力を有する、炎症促進性サイトカインに分類されるタンパク質を意味する。それらは、共有するシステインモチーフにおけるバリエーションによって、少なくとも３つの構造的な部門に分けられる：ｃ（ケモカイン、ｃ）、ｃｃ（ケモカイン、ｃｃ）、及びｃｘｃ（ケモカイン、ｃｘｃ）。

本明細書中に定義するとき、「ＩＬ−１」（インターロイキン−１）は、Ｔ−リンパ球及びＢ−リンパ球の両方の活性化に関与する単球、マクロファージ又はアクセサリー細胞により分泌される可溶性タンパク質（１５２アミノ酸を有する１７ｋＤａ）を意味し、抗原又はマイトジェンに対するそれらの応答を増強する。その生物学的効果には、Ｔ細胞の活性化ならびに広範なその他の細胞に影響を及ぼすためにマクロファージ要求性を置き換える能力を含む。少なくとも２つのＩＬ−１遺伝子が活性を有し、アルファ及びベータ形態のＩＬ−１が認識されている。それは単球及びマクロファージによる免疫系応答における初期に遊離され、Ｔ細胞の増殖及びタンパク質合成を刺激する。

本明細書中に定義するとき、「ＩＬ−１２」（インターロイキン−１２）は、もともとは、最適濃度未満のインターロイキン−２により相乗効果により細胞毒性エフェクター細胞を誘導する能力により同定された、ジスルフィド結合された４０ｋＤ及び３５ｋＤのサブユニットからなる７５ｋＤのヘテロダイマーのサイトカインである。それは、感染に対する応答において、マクロファージにより放出され、細胞が媒介する免疫の活性化を促進する。具体的には、ＩＬ−１２はＴｈｌ ＣＤ４細胞の成熟、特異的な細胞毒性Ｔ−リンパ球の応答、及びＮＫ細胞の活性増加を引き起こし、結果として、細胞が媒介する免疫のイニシエーターである。それはＮＫ細胞の細胞溶解活性を促進し、インターフェロンの産生を誘導し、活性化Ｔ細胞及びＮＫ細胞の増殖を刺激し、ヒトＢリンパ芽球様細胞（ＮＣ３７）により分泌される。それは（抗ＩＦＮモノクローナル抗体の存在下でさえも）ＩｇＥ合成を阻害するので、イムノグロブリンのイソタイプ選択の調節に役割を果たし得、また、インターロイキン−２とは独立して活性化ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞に関する成長因子として役割を果たし得、ならびに、静止した末梢血単核細胞又は静止したもしくは活性化された扁桃Ｂ−細胞ではない、ＣＤ５６＋ＮＫ細胞に関する成長因子として、役割を果たし得る。ＩＬ−１２は、正式には、細胞毒性を有するリンパ球成熟因子として称された。

本発明は、式Ｉで表される全ての化合物の鏡像異性、ジアステレオ異性及び互変異性、ならびにそれらのラセミ混合物を含むと考えられる。さらに、式Ｉで表されるいくつかの化合物は、プロドラッグ、すなわち、作用する薬剤と比較して優れた輸送性能及び治療的価値を有する、作用する薬剤の誘導体である。プロドラッグは、体内の酵素的工程又は化学的工程により、活性な薬剤へと変換される。

本明細書中に定義するとき、用語「アルキル」は、別に示されない限り、１２炭素原子までの直鎖状及び分岐鎖ラジカルをいい、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを含む。例示的な実施形態において、「アルキル」はＣ_１−６基であり、１つの炭素単位（すなわち、メチル）から６つの炭素単位（すなわち、ヘキシル）までを含む。別の例示的実施形態において、「アルキル」は、Ｃ_１−８基であり、１つの炭素単位（すなわち、メチル）から８つの炭素単位（すなわち、ヘキシル）までを含む。

本明細書中に定義するとき、用語「アミノ」はＮＨ_２をいう。

本明細書中に定義するとき、用語「アミノアルキル」は、アルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合した少なくとも１つの一級又は二級アミノ基をいう。

本明細書中に定義するとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。

本明細書中に定義するとき、「ヒドロキシ」はＯＨをいう。

本明細書中に定義するとき、「アルコキシ」は、別に示されない限り、酸素原子に結合した１２炭素原子までの直鎖又は分岐鎖のラジカルをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。

本明細書中に定義するとき、「アリール」は、アルコキシ、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、環の中に６〜１２炭素を含む単環式又は二環式の芳香環系である。例としては、フェニル、ビフェニル及びナフタレンが挙げられる。

本明細書中に定義するとき、用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基をいう。例としてはフェノキシが挙げられる。

本明細書中に定義するとき、用語「アラルキル」は、アリール置換基を含むＣ_１−６アルキル基をいう。例としては、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルが挙げられる。

本明細書中に定義するとき、用語「シクロアルキル」は、３〜８炭素原子からなる環をいう。アルキル置換基は任意に環上に存在していてもよい。例としては、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

他に特定されない場合、全てのその他の化学官能基の記載又は列挙は、当該技術分野で当業者によって共通的に認識される意味を有するものと考えられる。

本発明の１態様において、本発明のトリアゾール化合物は、限定するものではないが、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アゾリン、ミコナゾール、メトロニダゾール、リアロゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ビフォナゾール、ブタコナゾール、ニトレート、クリンバゾール、クロトリマゾール、クロコナゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、エルビオール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルチマゾール、イソコナゾール、ラノコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾールニトレート、セルタコナゾール、スルコナゾールニトレート、チオコナゾール、チアゾール、テルコナゾール及びイトラコナゾール等の治療的アゾールと組み合わせて用いることができる。

炎症に関連する病状としては、限定するものではないが、炎症性サイトカイン及び／又はケモカインの発現増大に関連する疾患、例えば、炎症性皮膚疾患、関節炎、毒素性ショック症候群、糖尿病及び炎症性腸疾患等が挙げられる。炎症性皮膚疾患には、限定するものではないが、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、酒さ、湿疹、乾癬、座瘡及びじんましんが挙げられる。乾癬には、限定するものではないが、プラーク性乾癬（尋常性乾癬又は慢性尋常性乾癬）が挙げられる。関節炎には、限定するものではないが、関節リューマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、痛風、狼瘡及び線維筋痛が挙げられる。糖尿病には、限定するものではないが、糖尿病タイプＩＩが挙げられる。炎症性腸疾患には、限定するものではないが、クローン病が挙げられる。

図２に示すように、ランバゾールは、予期せぬことに、ＩＬ−１の発現を低減させることが観察された。対照的に、レチノイン酸は、ヒト表皮におけるＩＬ−１発現を増加させることが先に示されている（Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ.,Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１（１），５９−７４（２００２））。従って、レチノイン酸の投与（市販のトレチノイン含有クリームであるレタクニル（Ｒｅｔａｃｎｙｌ）の形態）及び同様のその他のレチノイドの投与は炎症を増大させ、一方、本発明のトリアゾール化合物の投与は炎症を低減させた。同じく予期せぬことに、ランバゾールで処置した病変（例えば乾癬病変等）は連続して改善し、処置の中止後少なくとも３ヶ月にわたり炎症パターンの低減を示している。さらに、イソトレチノイン等のレチノイドとは対照的に、ランバゾールで処置した炎症性病変は、処置の最初の４週間から迅速に応答した。この発見は、増殖分化における典型的な効果に加えて、ランバゾールに関する抗炎症作用を支持する。

治療的目的に関する本発明の方法および組成物は、通常はヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウス等の哺乳動物において生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で、又は生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）において、使用することができる。本発明は特に、ヒト対象の処置において有用である。

本トリアゾール化合物の局所的適用に関する好適な薬学的処方には、例えば、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、クリーム、ジェル、ローション、包帯剤（ｄｏｒｅｓｓｉｎｇ）、シャンプー、チンキ剤、ペースト及び粉末が挙げられる。本発明の組成物の適用は、例えば、窒素、二酸化炭素、フロン等の推進剤を用いたエアロゾル、又は、ポンプ、スプレー、滴下、ローション等の推進剤を用いないエアロゾルにより、または綿球により適用され得る濃厚組成物等の半固体によるものでもある。さらに、本トリアゾール組成物は経皮パッチとして適用することができる。

その他の好適な処方には、化粧水、パック、乳液（スキンミルク）又は乳液（ミルキーローション）等が挙げられる。かかる処方にはしばしば、治療的には不活性な成分、例えば、油、油脂、ワックス、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、抗酸化剤、粘度安定剤、キレート剤、緩衝剤、保存料、香料、染料、低級アルコール等を含むことが多い。所望であれば、抗炎症性剤、抗微生物剤、抗真菌剤、殺菌剤、ビタミン、日焼け止め剤、抗生物質又はにきび抑制剤等のさらなる成分を、本発明の組成物中に組み入れることができる。

本発明の薬学的組成物は、任意に別の担体、安定化剤、保存料又はアジュバントを含んでもよい。典型的なこれらの分類の化合物の例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）を参照されたい、その全文を参照により組み入れるものとする。

例示的実施形態において、トリアゾール化合物はゲルとして形成される。別の実施形態において、ゲルは無水ゲルである。ゲルはアルコール及びポリオールを含むことができる。好適なアルコールには、限定するものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール又はそれらの組み合わせが挙げられる。好適なポリオールには、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、糖類又はそれらの組み合わせが挙げられる。アルコールは、約１０〜約５０重量％等のように、約５〜約７０重量％の量で存在し得る。同様に、ポリオールは、約２５〜約６５重量％等のように、約１５〜約８０重量％の量で存在し得る。例示的実施形態において、トリアゾール化合物は、経口ゲルであって局所的ゲルではないものとして製剤化される。例示的実施形態において、経口ゲル製剤は、ポリエチレングリコール４００と組み合わせて、０．２０ｍｇ又は０．５ｍｇ又は０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇ又は１．５ｍｇ又は２．０ｍｇのランバゾールを含む。いくつかの実施形態において、経口ゲル形成は、ソフトゲルカプセルの形態をとり得る。

併用療法の組成物中の、又は単独で投与される有効量のトリアゾール化合物は、約０．０１重量％〜約２５重量％の範囲である。トリアゾール化合物を、単独又は併用療法のいずれかにおいて、１日１回、又は、２回、３回、４回又はそれ以上のサブ投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として、１日を通じ、適当な間隔をおいて投与することが適当であり得る。サブ投与量は、例えば単位剤形あたり０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含む単位剤形として製剤化され得る。

トリアゾール化合物はまた、経口投与することができる。経口投与のためには、トリアゾールを、当該技術分野でよく知られた薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって迅速に製剤化し得る。かかる担体は、処置される患者によって経口的に摂取されるために、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液等へと製剤化することを可能にする。経口的使用のための薬学的調製物は、トリアゾール化合物を固体の賦形剤と組み合わせて、得られる混合物を任意にすりつぶし、好適な助剤を添加した後で顆粒混合物を処理し、所望であれば、錠剤又は糖衣錠を得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類等の充填剤；トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物を含む。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又は、アルギン酸ナトリウム等のそれらの塩類等の崩壊剤を加えることもできる。

本トリアゾール化合物の薬学的に許容可能な塩には、無機又は有機の酸又は塩基から形成される従来の非毒性の塩又は四級アンモニウム塩を含む。かかる酸の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホンサン塩、クエン酸塩、樟脳塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホンサン塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基を有する塩、及びアルギニン等のアミノ酸を有する塩が挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルにより四級化することができる。

式Ｉのトリアゾール化合物において、ゼロ個のＲ_１基、又は１個のＲ_１基、又は２個のそれぞれ独立して選択されるＲ_１基、又は３個のそれぞれ独立して選択されるＲ_１基、又は４個のそれぞれ独立して選択されるＲ_１基であり得る。

式Ｉのトリアゾール化合物において、ゼロ個のＲ_３基、又は１個のＲ_３基、又は２個のそれぞれ独立して選択されるＲ_３基、又は３個のそれぞれ独立して選択されるＲ_３基、又は４個のそれぞれ独立して選択されるＲ_３基であり得る。

式Ｉのトリアゾール化合物において、ゼロ個のＲ_３基、又は１個のＲ_３基、又は２個のそれぞれ独立して選択されるＲ_３基、又は３個のそれぞれ独立して選択されるＲ_３基、又は４個のそれぞれ独立して選択されるＲ_３基であり得る。

トリアゾール化合物の正確な投与量、頻度及び持続期間は、当業者によく知られているように、用いられる特定のアゾール、処置される特定の病状、処置される病状の重篤度、特定の患者の年齢、体重及び一般的な身体的状態並びにその患者が受けているであろう別の投薬等に依存する。さらに、併用療法における有効な投与頻度は、処置を受ける患者の応答に依存して、及び／又は、使用される治療薬物を処方する医師の評価に依存して、減らされ又は増やされ得ることは明らかである。

トリアゾール化合物は、その他の治療薬物、例えば、限定するものではないが、抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、エトドラク、メクロフェナメートソディウムフェニルブタゾン、インドメタシン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン）、抗増殖剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル及びエボジアミン）、抗座瘡剤（例えば、トレチノイン、イソトレチノイン、サリチル酸、過酸化ベンゾイル及びアゼライン酸）、抗掻痒剤（例えば、アゼラスチン、セチリジンペルメトリン及びリンダン）、老化防止剤及びそれらの組み合わせと共に使用することができる。

さらなる記述を行うことなく、当業者であれば、先の記述及び以下の説明的な実施例を用いて、本発明の化合物を作製し、利用して、クレームされた方法を実践することができることが確信される。以下の実際に使える実施例は、本発明の実施形態を記述するが、その開示における残りの部分をなんらかの方法によって限定するものと解釈されるものではない。

ランバゾールによる乾癬の治療

乾癬の面積と重症度の指数（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）スコアが少なくとも５（中程度から重度の尋常性乾癬）である１７名の患者が、毎日経口的に１ｍｇのランバゾールの投与を受けた。ＰＡＳＩスコアの評価を、治療１、２、４及び８週後、及び、２週間のフォローアップ期間の終了時点でモニターした。全体を通じ、処置８週間を終えた患者のＰＡＳＩスコアの平均減少は、５１．４％であった。副作用は軽度から中程度である傾向を示し、処置は十分に許容されると思われる。病変からの生検を行い、表面マーカーを分析した。表２参照。

経口的ランバゾールによる尋常性座瘡の治療

顔面に中程度から重度の尋常性座瘡を有する１６名の患者が、毎日経口的に１ｍｇのランバゾールの投与を１２週間受けた。表１に示す通り、この試験における全ての患者（１００％）は、１２週間の治療後に、５０％相当又はそれ以上に優れた炎症性病変の減少を示した。平均的な病変の減少は７９％であった。さらなる個別のデータは表３〜７を参照されたい。非炎症性病変と炎症性病変の治療への応答の比較のために、図５及び６をそれぞれ参照されたい。深刻な副作用は報告されなかった。図７参照。

局所的ランバゾールによる尋常性座瘡の治療

軽度から中程度の尋常性座瘡を有する５０名の患者が、毎日局所的に０．３５％のランバゾールの投与を１２週間受けた。図９（ａ）に示す通り、この試験における患者は、１２週間の治療後に、約４０％に相当する包括的アセスメントスコアの減少を示した。図９（ｂ）は、ランバゾール及びビヒクル（すなわち、試験されたランバゾール製剤における賦形剤成分）のそれぞれの成功率の比較を示す。図９（ｃ）は、ランバゾール及びビヒクルのそれぞれの炎症性病変の減少の比較を示す。

ＵＶＢにおける局所的な０．３５％ランバゾールの効果

研究者には盲検である（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ−ｂｌｉｎｄｅｄ）プラセボ対照試験において、局所的な０．３５％ ランバゾールをボランティアの皮膚に対し９日間適用し、その後、ＵＶＢによる炎症の誘導を５日間行った。標準的な抗炎症剤として、研究にアダパレンを使用した。クロマメトリー（ｃｈｒｏｍａｍｅｔｒｙ）により評価される結果は、光毒性がないことを示した。図８参照。

刺激性皮膚炎における局所的な０．３５％ランバゾールの効果

ランバゾール（０．３５％）ゲルを、４日間の間前処置として適用した。１２名の健康なボランティアの腕に、５日間に渡って１日に１回、リングを置いて該リング内に２％ ＳＬＳを２時間適用することにより、炎症を引き起こした。引き起こされた炎症に対し、ランバゾール（０．３５％）ゲルをその５日間適用した。未処理及びランバゾールゲル処理した皮膚部位における皮膚反応を、ＳＬＳの各適用後２４時間及び、最後のＳＬＳ適用後７２時間に調べた（視覚的赤みスコア、クロマメトリー、ＴＥＷＬ）。図１２（ａ）〜（ｃ）に示される結果は、ランバゾールゲルがＳＬＳの適用により引き起こされる炎症性応答を阻害することを示す。

インターロイキン１２レベルの分泌におけるランバゾールの効果

末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓにおける密度勾配遠心分離によって健康なドナーから単離し、付着性によって単球を選択した。刺激されたＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中で一晩培養後、単球をザイモサン又は１９ｋＤａのリポプロテインにより１８時間活性化し、ＥＬＩＳＡにより、上清中のＩＬ−１２ｐ４０を測定した。図３に示される結果は、ランバゾールが投与量依存的にＩＬ−１２の分泌を抑制することを示す。

ＩＰ−１０レベルの分泌におけるランバゾールの効果

四代の正常ヒト表皮角化細胞を低Ｃａ^２＋のＫＳＦＭ中、２，０００ ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌでプレーティングした。６０％コンフルエンスとなるまで３日間のインキュベート後、培地を除去し、細胞を５０Ｕ／ｍＬのＩＦＮγにて刺激し、１０^−５Ｍ〜３×１０^−８Ｍの範囲のランバゾールとともに１８時間インキュベートした。インターフェロンで誘導可能なタンパク質（ＩＰ−１０）の培地中での発現を、ＩＰ−１０サンドイッチタイプＥＬＩＳＡを用いて調べ、全てのデータを細胞計数のために収集した。値は、薬剤溶媒対照に対する平均パーセンテージ±ＳＤ（ｎ＝４）として表される。図４に示される結果は、ランバゾールが投与量依存的にＩＰ−１０の発現及び分泌を下方制御することを示す。

健康なボランティアの皮膚中ＩＬ−１発現におけるランバゾールの効果

この、ランダム化された、二重盲検の、左右による、プラセボ対照試験で、１５名の健康な対象の皮膚に、無傷の皮膚上にランバゾールゲルを２つの異なる濃度（０．３５％又は０．０７％）で１日１回、９日間適用した後におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）の発現を評価した。ＩＬ−１バイオマーカーを、リアルタイムＰＣＲによって分析した。ランバゾールによる処置はＩＬ−１の発現を投与量依存的に減少させることが観察された。図１参照。０．３５％のランバゾールにより処置して８日後のある日に、軽度のかゆみを訴えた１名の対象を除いては、９日間の処置の間、かゆみ、刺激、ちくちくする痛み、熱又は小水疱形成は生じなかった。

別に規定しない限り、本明細書中の全ての技術的及び科学的な用語は本発明が属する技術分野の当業者により共通的に理解されるのと同様の意味を有する。本明細書中に記載のものに類似のまたは均等の任意の方法及び材料が、本発明の実践又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料は本明細書中に記載されている。本明細書中に引用される全ての特許、出版物及び特許出願を、参照により本明細書中に組み入れるものとする。

プラセボと比較した、バイオマーカーであるインターロイキン−１ａ（ＩＬ−１）の発現における、ランバゾール（例示的なＲＡＭＢＡとして）の局所的ゲル製剤の効果を示す。 ＩＬ−１αの発現におけるレチノイン酸の効果と比較した、ＩＬ−１αの発現におけるランバゾールの効果を示す。 ザイモサン又は１９ｋＤａ リポタンパク質によって活性化された単球培養物における、各種濃度のランバゾールの効果を示す。これらの結果は、ランバゾールの投与によるＩＬ−１２の抑制を示す。 ＩＦＮγによって活性化された正常ヒト表皮角化細胞におけるＩＰ−１０の発現及び分泌における、各種濃度のランバゾールの効果を示す。 経口投与されるランバゾールの１２週間の投与過程時における炎症性病変の出現頻度の結果を示す。 経口投与されるランバゾールの１６週間の投与過程時における非炎症性病変の出現頻度の結果を示す。 中度から重度の顔部尋常性座瘡を有する対象に経口投与されるランバゾールの１６週間の投与時における、皮膚を冒すレチノイン酸に関連する副作用の発生率を示す。 研究者等には盲検であるプラセボ対照試験において、ＵＶＢにおける局所的ランバゾールの効果を示す。 軽度から中程度の尋常性座瘡を罹患している患者における局所的ランバゾールの効果を示す。 尋常性座瘡を有するボランティアに局所的なランバゾールの単回及び複数回の適用後、及び、健常なボランティアに経口投与後における、ランバゾールの血漿濃度を示す。 尋常性座瘡を罹患する患者に単回及び複数回のランバゾールの局所的な適用後、及び、健常ボランティアに経口投与後における、レチノイン酸の血漿濃度を示す。 視覚的赤みスコア（１２ａ）、クロマメトリー（１２ｂ）及びＴＥＷＬ（１２ｃ）によって測定された、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）によって引き起こされた刺激性皮膚炎におけるランバゾールの効果を示す。

Claims (13)

1. 哺乳動物における炎症を低減又は予防するための医薬の製造における、式Ｉ
   

   

   
   又は薬学的に許容されるその塩であるトリアゾール化合物の有効な量の使用であって、前記炎症が、乾癬、座瘡または皮膚炎により引き起こされるものである、使用。
2. 前記トリアゾール化合物が経口的又は局所的に投与される、請求項１記載の使用。
3. 前記トリアゾール化合物が経口的に投与される、請求項２記載の使用。
4. 投与されるトリアゾール化合物の量が、１日あたり０．０５ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項３記載の使用。
5. 前記範囲が、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４記載の使用。
6. 前記範囲が、１日あたり１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項５記載の使用。
7. 前記トリアゾール化合物が局所的に投与される、請求項２記載の使用。
8. 投与されるトリアゾール化合物の濃度が、０．０２パーセント〜１パーセントの範囲である、請求項７記載の使用。
9. 投与されるトリアゾール化合物の濃度が、０．０５パーセント〜０．８０パーセントの範囲である、請求項８記載の使用。
10. 投与されるトリアゾール化合物の濃度が０．０７パーセントである、請求項９記載の使用。
11. 投与されるトリアゾール化合物の濃度が０．３５パーセントである、請求項９記載の使用。
12. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載の使用。
13. 前記有効な量が、ＩＬ−１の発現及び／又は活性を低減するために必要なトリアゾール化合物の量である、請求項１記載の使用。

Images