KR101623682B1

KR101623682B1 - 에리오딕티올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR101623682B1
Application number: KR1020150017019A
Authority: KR
Inventors: 김택중; 박세진
Original assignee: 연세대학교 원주산학협력단
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2015-02-03
Publication date: 2016-05-23
Also published as: KR20150023607A

Abstract

본 발명은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 피부외용제, 화장료 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 에리오딕티올(eriodictyol) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 지연형 과민반응의 항원(DNCB, 2,4-dinitrochlorobenzene)에 의해 유발된 접촉성 피부염에서 IgE의 생성을 억제하는 효과를 보였고, DNCB에 의해 증가된 상피, 진피 및 피부 전체에 대하여 긁는 행위, 피부 관능, 피부 두께에 대하여 감소 효과를 나타내는 바, 접촉성 피부염의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 피부외용제, 화장료 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

에리오딕티올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising eriodictyol or its pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient for preventing or treating contact dermatitis}

본 발명은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

현대사회는 산업의 발달로 인한 환경오염과 합성물질의 생산 증가로 알레르기성 접촉성 피부염을 비롯한 피부질환의 발병빈도가 크게 증가하고 있다. 또한 도시인들은 생활환경이 서구화로 변화함에 따라 진드기, 습도 저하에 따라 증가하는 먼지, 애완견의 털, 꽃가루, 새로운 과일 및 음식 등 외부의 다양한 항원에 의한 알레르기 반응에 노출될 기회가 점차 커지고 있다.

이러한 다양한 항원에 의한 알레르기 반응으로는 유아의 기관지 천식, 아토피성 피부염, 비염, 두드러기, 습진 등의 원인 중의 하나로 추정되는데 알레르기성 접촉성 피부염을 유발하는 항원 물질들은 점차 일상생활에서의 접촉 기회가 늘어나는 추세이다.

접촉성 피부염(contact dermatitis)은 외부 물질과의 접촉에 의하여 생기는 모든 피부염을 말하며, 접촉성 피부염 자극성 접촉 피부염(irritant contact dermatitis), 알레르기성 반응으로 인한 접촉성피부염(allergic contact dermatitis), 광독성 및 광알레르기성 접촉피부염 및 접촉 두드러기 증후군 이렇게 4가지로 구분이 된다.

이 중 알레르기성 접촉성 피부염의 원인으로는 식물, 금속, 화장품, 방부제, 약제, 고무, 합성수지 등의 물질이 꼽히고 있다. 식물들 중 가장 흔하게 피부염을 일으키는 것은 옻나무이다. 야생 옻나무 즙뿐만 아니라 옻칠을 사용할 경우에도 발생할 수 있으며 옻닭을 먹은 후 전신적으로 구진성 홍반(동그란 붉은 점)이 발생하는 전신성 습진성 접촉성 피부염이 흔히 관찰된다. 금속 중 알레르기성 접촉성 피부염을 일으키는 대표적인 물질은 니켈, 크롬, 코발트 및 수은이다. 알레르기성 접촉성 피부염의 증상은 주로 홍반(동그란 붉은 점), 부종 등을 동반한 습진 형태의 병변이다. 일부에서는 여드름성 병변, 두드러기성 병변, 다형 홍반, 색소침착, 육아종성 병변 등도 발생할 수 있다.

알레르기성 접촉성 피부염은 항원이 접촉된 국소부위에 발적, 구진, 소수포, 궤양 등의 증상을 나타내며, 알레르기성 항원의 감작과정과 동일항원의 재접촉에 의해 증상이 발현되는 지연형 과민반응에 속하는 면역질환이다. 알레르기성 접촉성 피부염은 접촉된 항원이 랑게르한스(Langerhans) 세포에 전달된 후 항원의 고유과정을 거쳐 T_H 세포 l(Helper T cell 1)에 전달되고 이 T_H 세포가 분열하여 기억세포(memory cell)를 형성하게 되는 감작과정을 거친다. 이후 항원에 재감작되면 염증반응과 조직손상이 유발되어 증상이 발현하며 이러한 과정에서 IgE를 비롯한 많은 사이토카인(cytokine)이 방출된다.

산업화가 가속되면서 현대인들은 다양한 형태의 항원(allergen)에 노출되어 있어서 알레르기 및 아토피에 의한 피부질환의 발생가능성이 높아지면서 사회적인 문제로 대두됨에 따라 부작용이 적은 천연물로부터 알레르기반응을 완화시켜 줄 수 있는 물질의 연구에 많은 연구자들의 관심이 집중되어 이들 질환에 대한 예방 및 치료제와 함께 다양한 원료에 대한 연구가 활발하나 아직 체계적인 연구가 미흡한 실정이다.

한편, 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물은 식물의 플라바논(flavanone)의 한 종류로서, 고로쇠나무(Painted maple, Acer mono Max.) 및 예르바 산타(Yerba santa, Eriodictyon califonicum)로부터 분리되어지는 성분으로 알려져 있다.

에리오딕티올 화합물은 동맥경화나 고혈압과 같은 질환의 예방 효과가 있다고 보고 된 바 있다. 그러나 에리오딕티올 화합물이 접촉성 피부염 관련 질환 치료에 효과를 가진다는 내용에 대해서는 보고된 바가 없다.

마크로파지 세포주(macrophage cell line) Raw 264.7를 이용한 에리오딕티올(eriodictyol)의 항염증 효과에 대한 기술이 알려져 있다. 그러나 상기 문헌에는 에리오딕티올(eriodictyol) 투여군에 대한 NO분석(NO assay), ONOO^-형성 저해분석(peroxynitrite formation), 식균작용분석(phagocytosis assay) 및 염증유발 사이토카인 레벨 측정분석(levels of pro-inflammatory cytokines) 등을 통한 실험결과가 개시되어 있을 뿐이다.

또 다른 문헌으로 민둥아까시 추출물, 이의 분획물, 또는 상기 분획물에서 분리한 화합물들을 유효성분으로 함유하는 조성물에 대한 기술이 알려져 있다. 그러나 상기 문헌에는 5,7-디하이드록시-6-게라닐플라바논 화합물(5,7-Dihydroxy-6-geranyl flavanone)이 PPAR 작용에 의해 조절되는 비만, 대사성 질환, 심혈관계 질환 및 피부질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다는 점이 개시되어 있을 뿐이다.

이에, 본 발명자들은 식물의 플라바논(flavanone)의 한 종류인 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물이 접촉성 피부염의 가려움증 완화 및 염증치료 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

한국공개특허공보 제2012-0071530호(2012.07.03.)

본 발명의 목적은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 피부외용제를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 화장료 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 지연형 과민반응의 항원 DNCB(2.4-dinitrochlorobenzene)의 도포로 유도된 알레르기성 접촉성 피부염의 가려움증 완화 및 염증완화 효과에 사용될 수 있는 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 피부외용제를 제공한다.

또한 본 발명은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 화장료 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공한다.

본 발명에 따른 에리오딕티올(eriodictyol) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 지연형 과민반응의 항원(DNCB (2.4-dinitrochlorobenzene))에 의해 유발된 접촉성 피부염에서 IgE의 생성을 억제하는 효과를 보였고, DNCB에 의해 증가된 상피,진피 및 피부 전체에 대하여 긁는 행위, 피부 관능, 피부 두께 감소 효과를 나타내는 바, 접촉성 피부염의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 피부외용제, 화장료 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 에리오딕티올 화합물의 처리에 따른 알레르기성 접촉성 피부염이 유도된 마우스의 등쪽 표피의 긁는 행위의 변화측정 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 에리오딕티올 화합물의 처리에 따른 알레르기성 접촉성 피부염이 유도된 마우스의 등쪽 표피의 피부 관능 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 에리오딕티올 화합물의 처리에 따른 알레르기성 접촉성 피부염이 유도된 마우스의 등쪽 표피의 조직을 적출한 뒤 헤마톡실린 및 에오신 염색 과정을 거친 뒤 현미경 관찰하여 촬영한 사진이다. (각 각 40배 확대, 100배 확대한 현미경 관찰 사진에 관한 것이다.)
도 4는 본 발명의 에리오딕티올 화합물 처리에 따른 혈청내 IgE의 변화를 측정결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 그 특징으로 한다:

[화학식 1]

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본 발명은 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물은 플라바논(flavanone)의 한 종류로 IUPAC 명칭은 (2S)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4-chromanone이며, 이 물질의 분자식은 C₁₅H₁₂O₆이고, 분자량은 288.25 이다.

본 발명에 따른 상기 에리오딕티올 화합물은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.

또한, 본 발명의 에리오딕티올 화합물을 천연물로부터 분리되거나 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조하여 사용할 수 있으며, 시중에서 판매되고 있는 에리오딕티올 화합물을 상업적으로 입수하여 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 천연물 추출물로부터 분리된 성분 또는 이의 유도체를 유효성분으로 하기 때문에 거의 독성을 가지지 않으며, 인체에 무해하다.

본 발명에 따른 에리오딕티올의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 혀용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 가려움증을 완화하는 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 염증반응을 억제하는 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.

경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.

본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 피부외용제를 제공한다:

[화학식 1]

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본 발명의 일 실시양태에서, 상기 피부외용제는 연고제, 크림제, 로숀제, 액제, 드레싱제, 패취제, 수포제, 테이프제, 연무제, 외용산제 및 스프레이제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나로 제형화 될 수 있다.

에리오딕티올의 양은 제제에 따라 다르지만, 연고제, 크림제, 겔제와 로션제의 경우는 예를 들면 0.01 내지 1w/v%, 수포제의 경우 0.01 내지 2w/v%, 테이프제의 경우 0.01 내지 2w/v%, 및 외용산제의 경우 0.01 내지 2w/v%일 수 있다.

본 발명의 제제의 활성성분 이외의 다른 성분들은 일반적으로 외용제에 사용되는 어떠한 성분이 사용될 수 있다. 연고제, 크림제, 겔제 및 로션제의 경우, 백색와셀린(와셀린), 황색와셀린, 라놀린, 정제 밀랍, 세타놀, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 수소첨가유, 탄화수소겔, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀 및 스쿠알란과 같은 기제; 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 트리이소옥타노에이트, 크로타미톤, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필아디페이트, 헥실라울레이트, 지방산, 지방산 에스테르, 식물성유, 지방산 알콜 및 알콜과 같은 용매 또는 안정화제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니졸과 같은 항산화제; p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 소듐히알루로네이트와 같은 연석제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세롤 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 레시틴과 같은 계면활성제; 카르복시비닐 폴리머, 크산검, 카르복시메틸 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 증점제; 안정화제; 보존제; 흡착 촉진제; 및 기타 적당한 충진제들이 첨가될 수 있다.

수포제의 경우, 폴리아크릴산과 폴리아크릴산 공중합체와 같은 점착제; 알루미늄설페이트, 알루미늄 포타슘 설페이트, 알루미늄 클로라이드, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트와 같은 가교제; 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 소듐알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복 시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 증점제; 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골), 폴리에틸렌글리콜과 1,3-부탄디올과 같은 다가알콜; 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 계면활성제; ℓ-멘톨과 같은 향료; p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 정제수; 및 기타 적당한 충진제가 첨가될 수 있다.

테이프제의 경우, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블럭 공중합체 및 아크릴레이트 수지와 같은 점착제; 아크릴성 포화탄화수소 수지, 수소 첨가된 로신 수지 및 테르펜 수지와 같은 점착 수지; 액체 검과 액체 파라핀과 같은 유연제; 디부틸히드록시톨루엔과 같은 항산화제; 폴리에틸렌글리콜과 같은 다가알콜; 올레산과 같은 흡착 촉진제; 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 계면활성제; 및 기타 적당한 충진제가 첨가될 수 있다. 그밖에, 소듐 폴리아크릴레이트와 폴리비닐알콜과 같은 물흡수성 폴리머와 소량의 정제수가 물을 함유하는 테이프제의 제조에 첨가될 수 있다.

연무제의 경우, 백색와셀린(와셀린), 황색와셀린, 라놀린, 정제 밀랍, 세타놀, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 수소첨가유, 탄화수소겔, 폴리 에틸렌글리콜, 액체 파라핀 및 스쿠알란과 같은 기제; 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 트리이소옥타노에이트, 크로타미톤, 디에틸세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 이소프로필 아디페이트, 헥실 라우레이트, 지방산, 지방산 에스테르, 식물성유, 지방족 알콜 및 알콜과 같은 용매 또는 안정화제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니졸과 같은 항산화제; p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 소듐히알루로네이트와 같은 연석제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세롤 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 및 레시틴과 같은 계면 활성제 연고, 크림, 겔 또는 로션에 사용되는 것과 같은 카르복시비닐 폴리머, 크산검, 카르복시메틸 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 증점제; 안정화제; 완충제; 감미제 현탁제; 유화제; 조미료; 방부제; 흡착 촉진제 및 기타 적당한 충진제들이 첨가될 수 있다.

외용산제의 경우, 감자전분, 쌀전분, 옥수수 전분, 탈크 및 산화아연과 같은 충진제, 및 기타 적당한 첨가제들이 첨가될 수 있다.

본 발명의 피부외용제는 외용제를 제조하는데 잘 알려진 방법에 따라, 필요에 따라 적당한 기제와 함께, 각 성분을 잘 혼합하여 제조될 수 있으며 이와 같이 제조된 제제는 필요에 따라 병변에 적용된다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 화장료 조성물을 제공한다:

[화학식 1]

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본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 화장료 조성물은 염증반응을 완화하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 부종반응을 억제하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 화장료 조성물 중 에리오딕티올(eriodictyol)은 전체 화장료 조성물 중량의 0.000001 내지 1중량% 일 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 화장료 조성물 중 에리오딕티올(eriodictyol)은 전체 화장료 조성물 중량의 0.00001 내지 0.01중량%의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 화장료 조성물 중 에리오딕티올(eriodictyol)은 전체 화장료 조성물 중량의 0.00005 내지 0.001중량%의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 종래의 화장료제형인 피부외용연고, 에센스, 미백크림, 로션, 에멀젼, 팩, 일반화장수, 스킨밀크, 크림, 세럼, 미용비누, 유연화장수, 약용화장수, 헤어토닉, 전신세정제, 오일젤과 같은 여러 가지 형태로 제조할 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공한다:

[화학식 1]

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본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 건강기능식품은 가려움증을 완화하는 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 건강기능식품은 염증반응을 완화하는 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 건강기능식품은 부종반응을 억제하는 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일 실시양태에서, 상기 건강기능식품 중 에리오딕티올(eriodictyol)이 전체 건강기능식품 중량의 0.001 내지 1중량%인 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 개선 또는 완화용 건강기능식품에 관한 것이다.

이하, 하기 실험예 및 제조예를 통하여 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 다만 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이지, 본 발명의 권리범위를 이로 한정하려는 의도는 아니다.

[실험예 1] 알레르기성 접촉성 피부염 유도 (실험동물의 준비)

알레르기성 접촉성 피부염 유도하기 위해 지연형 과민반응의 항원으로 DNCB(2,4-dinitrochlorobenzene)를 아세톤과 올리브 오일의 혼합용액(혼합 부피 비율 3:1)에 1w/v%가 되게 용해한 후 7주령의 수컷 ICR 마우스의 등쪽 부위 2 ㎝²에 300 ㎕를 도포하여 1차 면역시켰다. 1차 면역 4일 경화 후 0.5% DNCB를 등쪽 부위에 250 ㎕씩 도포하고 이를 약 2주간 지속적으로 동일 농도, 동일 양을 처리해 줌으로써 2차 면역을 실시하였다. 에리오딕티올을 도포하는 군은 2차 DNCB 투여 시부터 격일 단위로 한번씩 0.2 mg/mL의 농도로 등쪽 부위에 200 ㎕씩을 도포하였다.

[실험예 2] 긁는 행위의 변화

2차 항원투여 후 24시간 간격으로 동영상 촬영을 통해 접촉성 피부염에 의해 발생되는 긁는 행위의 횟수를 측정 할 수 있는 긁는 행위 확인 실험을 실시하였다. DNCB의 2차 도포 후 등쪽 표피의 부족이 지속적으로 발생한 뒤로 개체의 등쪽 부위를 긁는 행위는 계속해서 증가하는 양상을 확인하였다. 에리오딕티올을 함께 투여한 군에서는 3번째 투여 이후에는 점차 긁는 행위가 감소되어 회복되는 것을 관찰할 수 있었다(도 1 참조).

[실험예 3] 피부 관능 평가 실시

피부 상태를 홍반, 가려움과 건조피부, 부종과 혈종, 짓무름, 태선화, 이상 5항목에 대해 증상 없음 0점, 증상 약함 1점, 보통 2점, 심함 3점으로 채점한 후, 5항목의 점수를 합산함으로써 최소 0점(아무 증상이 없는 상태)에서 최고 15점(모든 항목의 증상이 심한 상태)사이의 평가 점수를 부여하였다. 이를 통한 피부 관능평가에서 DNCB를 도포하여 접촉성 피부염이 유발된 군에서는 점수가 점차 증가하여 13점 이상에 이르렀으나, 에리오딕티올을 함께 도포한 실험군에서는 정상군의 수준만큼 현저히 저하되는 것을 확인할 수 있었다(도 2 참조).

[실험예 4] 등쪽 표피의 두께의 변화(등쪽 표피 부종 확인)

등쪽 표피의 두께는 등쪽 표피를 조직 적출 한 후에 헤마톡실린 및 에오신 염색을 실시하여 확인하였다. 정상군에 비하여 DNCB의 2차 도포 후 등쪽 표피의 부종이 지속적으로 발생하여 두께가 증가되었다. 에리오딕티올을 투여한 군에서는 3번째 투여부터 유의하게 부종이 완화되었고 상기 결과로 인해 에리오딕티올에 항염증효과가 있다는 점을 알 수 있다(도 3 참조).

[실험예 5] 혈청내 IgE의 변화

혈중 IgE 수준은 마우스용 IgE ELISA kit를 사용하여 450 nm에서 측정하였다. 정상군에 비하여 DNCB를 도포하여 접촉성 피부염을 유발한 군에서는 IgE의 농도가 3배 이상 증가되었으나 DNCB와 에리오딕티올을 같이 투여한 군에서는 IgE가 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 이로서 에리오딕티올이 면역글로불린의 상승으로 인해 알레르기 반응의 감소를 일으킨다는 것을 확인 할 수 있었다(도 4 참조).

제조예 1. 크림

A. 유상

에리오딕티올 0.2 중량%

스테아린산 10.0

스테아릴알콜 4.0

스테아린산부틸 8.0

스테아린산모노글리세린에스테르 2.0

비타민E아세테이트 0.5

비타민A팔미테이트 0.1

옥틸메톡시신나메이트 2.0

마카데미아넛츠유 1.0

다실유 1.0

향료 0.4

방부제 적량

B. 수상

에리오딕티올 0.2 중량%

글리세린 4.0

1,2-펜타디올 3.0

히알론산나트륨 1.0

수산화칼륨 2.0

아스콜빈산인산마그네슘 0.1

L-알기닌염산염 0.01

에데트산삼나트륨 0.05

정제수 잔여

제법

A의 유상부와 B의 수상부를 각각 70℃로 가열하여 완전 용해한다. A상을 B상에 부가하여 유화기로 유화한다. 유화물을 열교환기를 이용하여 냉각하여 크림을 얻었다.

제조예 2. 유액

A. 유상

에리오딕티올 0.2 중량%

스쿠알란 5.0

올레일올레이트 3.0

바세린 2.0

솔비탄세스퀴올레인산에스테르 0.8

폴리옥시에틸렌올레일에테르 1.2

달맞이꽃유 0.5

향료 0.3

방부제 적량

B. 수상

에리오딕티올 0.2 중량%

1,3-부틸렌글리콜 4.5

에탄올 3.0

카르복시비닐폴리머 0.2

수산화칼륨 0.1

L-아스파라긴산염 0.01

에데트산염 0.05

정제수 잔여

제법

제조예 1에 준하여 유액을 얻었다.

제조예 3. 화장수

A.알콜상

에탄올 5.0 중량%

POE올레일알콜에테르 2.0

향료 0.05

B. 수상

에리오딕티올 0.2 중량%

1,3-부틸렌글리콜 9.5

피롤리돈카르본산나트륨 0.5

니코틴산아미드 0.3

글리세린 5.0

디몰포리노피리다디논 0.1

정제수 잔량

제법

A의 알콜상을 B의 수상에 첨가하고, 가용화하여 화장수를 얻었다.

제조예 4. 유액

에리오딕티올 0.2 중량%

세틸알콜에테르 1.0

실리콘KF96(20cs) 2.0

유동파라핀 3.0

프로필렌글리콜 5.0

글리세린 2.0

에틸알콜 5.0

카르복시비닐폴리머 0.3

히드록시프로필셀룰로스 0.1

2-아미노메틸프로판올 0.1

비타민A산 0.05

알킬렌옥시드 유도체 2.0

히드록시프로린 0.1

트레할로스 1.0

방부제 적량

향료 적량

증류수 잔량

제법

상기 처방으로 상법에 의해 유액을 제조했다.

제조예 5. 수렴화장수

에리오딕티올 0.2 중량%

디프로필렌글리콜 2.0

구연산 0.03

구연산소다 0.05

알킬렌옥시드 유도체 0.1

에틸알콜 5.0

폴리옥시에틸렌(15몰부가)올레일알콜에테르 0.5

히드록시프로린 0.03

트레할로스 0.5

방부제 적량

향료 적량

증류수 잔량

제법

상기 처방으로 상법에 의해 화장수를 제조했다.

제조예 6. 크림

A. 유상

에탄올 2.0 중량%

바세린 2.0

스쿠알란 20.0

글리세린모노지방산에스테르 2.0

Tween60 3.0

이소프로필밀리스테이트 6.0

글리실레진산스테아릴1 0.5

글리세린모노-2-에틸헥사노일-디파라메톡시신나메이트 0.05

4-메톡시-4'-t-부틸디벤조일메탄 0.05

BHT 0.01

방부제 0.3

향료 0.2

B. 수상

에리오딕티올 0.2 중량%

글리세린 10.0

프로필렌글리콜 5.0

알킬렌옥시드유도체 0.1

히드록시프로린 0.05

트레할로스 5.0

에데트산삼나트륨 0.1

수산화칼륨 1.0

증류수 잔량

제조예 7. 산제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

수크로즈 100 mg

탈크 10 mg

상기 성분들을 분말화하여 혼합한 후 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.

제조예 8. 정제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

전분 100 mg

수크로즈 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

통상의 정제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 이를 타정하여 정제를 제조한다.

제조예 9. 캅셀제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

결정성 셀룰로오즈 3 mg

락토오즈 15 mg

스테아린산 마그네슘 1 mg

통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 캅셀제를 제조한다.

제조예 10. 과립제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

대두 추출물 50 mg

포도당 200 mg

전분 500 mg

상기 성분들을 혼합한 후 30% 에탄올 100 mL를 첨가하여 60℃에서 건조시켜 과립을 형성한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.

제조예 11. 환제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

유당 1,500 mg

글리세린 1,500 mg

전분 980 mg

상기 성분들을 혼합한 후 통상의 환제의 제조방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조한다.

제조예 12. 주사제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

만니톨 180 mg

주사용 멸균 증류수 2,970 mg

Na₂HPO₄12H₂O 30 mg

통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 mL)가 되도록 상기 성분을 혼합하여 제조한다.

제조예 13. 액제의 제조

에리오딕티올 0.5 mg

이성화당 10,000 mg

만니톨 5,000 mg

정제수 적량

통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 성분을 용해시키고, 적절한 향을 가한 다음 병에 충진하여 멸균시켜 제조한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 에리오딕티올(eriodictyol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고,
여기에서 에리오딕티올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전체 피부외용제 중량의 0.01 내지 2 중량%의 양으로 포함되며,
상기 약학적으로 허용되는 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이고,
상기 피부외용제는 가려움증 완화, 염증반응 억제 및 부종 억제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 나타내는, 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 피부외용제:
[화학식 1]

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제 1 항에 있어서,
상기 피부외용제는 연고제, 크림제, 로숀제, 액제, 드레싱제, 패취제, 수포제, 테이프제, 연무제, 외용산제 및 스프레이제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 피부외용제.
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