DE60026312T2 - Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate - Google Patents

Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60026312T2
DE60026312T2 DE60026312T DE60026312T DE60026312T2 DE 60026312 T2 DE60026312 T2 DE 60026312T2 DE 60026312 T DE60026312 T DE 60026312T DE 60026312 T DE60026312 T DE 60026312T DE 60026312 T2 DE60026312 T2 DE 60026312T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
mol
het
substituted
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60026312T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60026312D1 (de
Inventor
Jean Fernand Armand Janssen Cilag S. LACRAMPE
Eddy Jean Edgard Freyne
Frederik Dirk Deroose
Jerôme Michel Claude Janssen Cilag S FORTIN
Erwin Coesemans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE60026312D1 publication Critical patent/DE60026312D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60026312T2 publication Critical patent/DE60026312T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0461—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft IL-5-inhibierende 6-Azauracilderivate, die sich zur Behandlung von eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten eignen, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer H–erstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Sie betrifft weiterhin die Verwendung derartiger Derivate als Medizin und Verfahren zum Markieren eines Rezeptors bzw. der Abbildung eines Organs.
  • Der Einstrom von eosinophilen Zellen, der zu einer anschließenden Gewebeschädigung führt, ist ein wichtiges pathogenes Ereignis bei Bronchialasthma und allergischen Erkrankungen. Das Cytokin Interleukin-5 (IL-5), das vorwiegend von T-Lymphozyten als Glycoprotein produziert wird, induziert die Differenzierung von eosinophilen Zellen im Knochenmark, bereitet die eosinophilen Zellen auf die Aktivierung in peripherem Blut vor und unterstützt deren Überleben in Geweben. IL-5 spielt daher eine entscheidende Rolle bei dem Prozeß der eosinophilen Entzündung. Die Möglichkeit, daß Inhibitoren der IL-5-Produktion die Produktion, Aktivierung und/oder das Überleben von eosinophilen Zellen reduzieren könnten, bietet also einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Bronchialasthma und allergischen Erkrankungen wie atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und auch anderen eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten.
  • Seit langem werden Steroide, die die Produktion von IL-5 in vitro stark hemmen, als einzige Arzneimittel mit bemerkenswerter Wirksamkeit gegen Bronchialasthma und atopische Dermatitis eingesetzt; sie haben jedoch verschiedene schwere Nebenwirkungen wie Diabetes, Bluthochdruck und Katarakte. Es wäre daher wünschenswert, nicht-steroidale Verbindungen zu finden, die dazu in der Lage sind, die IL-5-Produktion in humanen T-Zellen zu hemmen und wenn überhaupt dann nur geringe Nebenwirkungen haben.
  • In US 4,631,278 und in US 4,767,760 werden α-Aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzolacetonitrile bzw. 2-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione offenbart, die jeweils gegen Protozoen und insbesondere gegen Kokzidien aktiv sind. In EP 831,088 werden 1,2,4-Triazin-3,5-dione als Mittel gegen Kokzidien offenbart. In WO 99/02505 werden 6-Azauracilderivate offenbart, die sich als wirksame Inhibitoren der Produktion von IL-5 erwiesen haben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zunächst Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemische isomere Formen, wobei:
    p für die ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht;
    X für eine direkte Bindung steht;
    Y für O, S, NR5 oder S(O)2 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen;
    R2 für Het1 steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht; oder
    R3 und R4 zusammen einen C2-6-Alkandiylrest bilden;
    R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    die Reste R6 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl oder Het6-Sulfonyl stehen;
    die Reste R7 und die Reste R8 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Het3 und R6 ausgewählt sind;
    die Reste R11 unabhängig voneinander aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C1-4-Alkyloxy, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C1-6-Alkylthio, Formyl, Trihalogen-C1-4-alkylsulfonyloxy, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylthiocarbonyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyloxy, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkylthio, Phthalimid-2-yl, Het3, Het4, C(=O)-Het3, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Halogen und Phenyl substituiertes C(=O)-C1-4-Alkyl ausgewählt sind;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Mercapto-C1-4-alkyl, Dihydroxy-C1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkylthiocarbonyl, Arylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Arylaminocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14 und R6 ausgewählt sind; oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    Figure 00040001
    bilden;
    die Reste R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Hydroxy-C1-4-alkyl, Mercapto-C1-4-alkyl, NR17R18, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino, Cyano und Het5 substituiertes C1-20-Acyl oder C1-20-Alkyl-C1-20-acyl (mit einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen); gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Mercapto, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyloxy, Mercapto-C1-4-alkyl, NR17R18, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino, Cyano und Het5, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkyloxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkyloxy, Aryl-C1-4-alkylthiocarbonyl, Aryl-C1-4-alkylthio, Het5-C1-4-alkyloxy, Aryl-C1-4-alkylthio, C3-7-Cycloalkyl und Het5-C1-4-Alkylthio substituiertes C1-20-Alkyl; gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C3-20-Alkenyl; C3-20-Alkinyl; gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Halogen, Mercapto-C1-4-alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl substituiertes C3-7-Cycloalkyl; Het5 oder Phenyl stehen oder R14 für einen Rest mit einer der folgenden Formeln steht:
    Figure 00050001
    wobei m für 1 bis 4 steht, n für 0 bis 5 steht, q für 0 bis 2 steht, r für 0 bis 2 steht und s für 0 bis 4 steht;
    Rb aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-6-alkyl und C1-4-Alkyl-Y-C1-4-alkyl ausgewählt ist;
    Ra, Rc, Rd, Re und Rf jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl und C3-7-Cycloalkyl ausgewählt sind, oder Re und Rf zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2- bilden können;
    Rg, Rh und Rk jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen;
    Ri aus Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl und C1-4-Alkyl ausgewählt ist, oder zwei Reste Ri zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2- bilden können (wodurch ein Spiro-Rest gebildet wird);
    Rj aus -O-Rb; gegebenenfalls durch Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl substituiertes C1-6-Alkyl; Phenyl; gegebenenfalls durch C1-4-Alkyloxy substituiertes C3-7-Cycloalkyl und Mono- oder Di-(C1-4-Alkyl)amino ausgewählt ist;
    Rm für Wasserstoff oder C1-4-Alkyloxy steht;
    Rn für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-4-alkyl steht; und
    W für O oder S steht;
    die Reste Z jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen;
    R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino und Pyridinyl substituiertes C1-4-Alkyl; Aryl; -C(=O)-Z-R14; Arylcarbonyl; Arylaminocarbonyl; Arylaminothiocarbonyl; Aminocarbonylmethylen; Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen; Het3-Aminocarbonyl; Het3-Aminothiocarbonyl; Pyridinyl-C1-4-alkyl; Het3 und R6 ausgewählt sind;
    R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkyloxy und Pyridinyl substituiertes C1-6-Alkyl; C1-4-Alkyloxycarbonyl; Aryl; C1-4-Alkylcarbonyl; C1-4-Alkylthiocarbonyl; Arylcarbonyl; Arylthiocarbonyl; Arylaminocarbonyl; Arylaminothiocarbonyl; C3-7-Cycloalkyl; C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl; -C(=O)-Z-C1-6-Alkyl; -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl und R6 ausgewählt sind;
    Aryl für Phenyl steht;
    Het1 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatome enthält, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, oder ein kondensiertes polycyclisches Ringsystem, das einen solchen Heterocyclus umfaßt (wie zum Beispiel einen kondensierten Benzoheterocyclus) steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl; wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei jeweils unabhängig voneinander aus R11 und gegebenenfalls durch R11 substituiertes C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
    Het3 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen monocyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatomen, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxolanyl und Tetrahydropyranyl; wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6 und durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Carbonyl, C1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, R6 und NR12R13 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können;
    Het4 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen monocyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatomen, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl;
    Het5 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatome enthält, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, oder ein kondensiertes polycyclisches Ringsystem, das einen solchen Heterocyclus umfaßt (wie zum Beispiel einen kondensierten Benzoheterocyclus) steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl;
    wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, R6, Sulfonamido und durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Mercapto, C1-4-Alkylthio, Phenyl, C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl, R6 und NR17R18 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können;
    Het6 für Pyrrolidinyl steht.
  • In den Definitionen oben und im folgenden
    • – steht der Ausdruck „Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    • – steht der Ausdruck „C3-7-Cycloalkyl" generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl;
    • – definiert der Ausdruck „C1-4-Alkyl" geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und dergleichen;
    • – soll der Ausdruck „C1-6-Alkyl" C1-4-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen einschließen;
    • – soll der Ausdruck „C1-20-Alkyl" C1-6-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl und dergleichen einschließen;
    • – soll der Ausdruck „C5-20-Alkyl" C1-20-Alkyl mit Ausnahme von C1-4-Alkyl einschließen;
    • – ist der Ausdruck „C3-20-Alkenyl" als geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl und dergleichen definiert, wobei das an den Rest des Moleküls gebundene Kohlenstoffatom des C3-20-Alkenylrestes vorzugsweise gesättigt ist;
    • – ist der Ausdruck „C3-20-Alkinyl" als geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 3-Hexinyl und dergleichen definiert, wobei das an den Rest des Moleküls gebundene Kohlenstoffatom des C3-20-Alkinylrestes vorzugsweise gesättigt ist;
    • – ist der Ausdruck „Polyhalogen-C1-4-alkyl" als polyhalogensubstituiertes C1-4-Alkyl, insbesondere durch 1 bis 6 Halogenatome substituiertes C1-4-Alkyl, ganz besonders Difluor- oder Trifluormethyl definiert;
    • – ist der Ausdruck „Polyhalogen-C1-6-alkyl" als polyhalogensubstituiertes C1-6-Alkyl definiert;
    • – ist der Ausdruck „Polyhalogen-C1-20-alkyl" als polyhalogensubstituiertes C1-20-Alkyl definiert;
    • – ist der Ausdruck „C1-4-Alkandiyl" als zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkandiylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen definiert;
    • – ist der Ausdruck „C2-6-Alkandiyl" als zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkandiylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen definiert.
  • Het1, Het2, Het3, Het4 und Het5 sollen alle möglichen isomeren Formen der in den obigen Definitionen aufgeführten Heterocyclen einschließen, beispielsweise schließt Pyrrolyl auch 2H-Pyrrolyl ein; Triazolyl schließt 1,2,4-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl ein; Oxadiazolyl schließt 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl ein; Thiadiazolyl schließt 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thiadiazolyl ein; Pyranyl schließt 2H-Pyranyl und 4H-Pyranyl ein.
  • Die von Het1, Het2, Het3, Het4 und Het5 dargestellten Heterocyclen können über ein beliebiges geeignetes Ringkohlenstoffatom oder -heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein. Handelt es sich bei dem Heterocyclus beispielsweise um Imidazolyl, so kann dies 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und 5-Imidazolyl sein; handelt es sich um Thiazolyl, so kann dies 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl und 5-Thiazolyl sein; handelt es sich um Triazolyl, so kann dies 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl und 1,3,4-Triazol-2-yl sein; handelt es sich um Benzothiazolyl, so kann dies 2-Benzothiazolyl, 4-Benzothiazolyl, 5-Benzothiazolyl, 6-Benzothiazolyl und 7-Benzothiazolyl sein.
  • Der C1-20-Acylrest leitet sich ab von:
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen sollen die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen gehören, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Letztere lassen sich einfach erhalten, indem man die Basenform mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, 2-Butendisäure, 2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnliche Säuren. Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.
  • Die ein azides Proton enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch aktiven nicht toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Als Basensalzformen eignen sich beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathinsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolsalze, Hydrabaminsalze und Salze mit natürlichen Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit Säure in die freie Säureform überführt werden. Der Ausdruck Additionssalz umfaßt weiterhin die Hydrate und Solvate solcher Salze, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Bei diesen Formen handelt es sich beispielsweise um Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum so genannten N-Oxid oxidiert sind. Beispielsweise können ein oder mehrere Stickstoffatome eines der Heterocyclen in der Definition von Het1, Het2, Het3, Het4 und Het5 N-oxidiert sein.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen jedoch in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So kann beispielsweise eine hydroxysubstituierte Triazineinheit auch als die entsprechende Triazinoneinheit und eine hydroxysubstituierte Pyrimidineinheit auch als die entsprechende Pyrimidinoneinheit vorliegen.
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) annehmen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, bezeichnet der chemische Name der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration – hier entsprechend der Chemical-Abstracts-Nomenklatur verwendet – aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. In den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung sollen sowohl die reinen als auch die gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen. Wann immer der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" im folgenden verwendet wird, schließt er auch deren N-Oxidformen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen ein.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die 6-Azauracileinheit in der para- oder meta-Stellung, bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, an den Phenylring gebunden ist; vorzugsweise in der para-Stellung. Eine weitere interessante Gruppe umfaßt die Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
    • – p steht für 0, 1 oder 2;
    • – X steht für eine direkte Bindung;
    • – die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy, vorzugsweise Chlor oder Trifluormethyl, besonders bevorzugt Chlor;
    • – R3 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt Methyl;
    • – R4 steht für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt Methyl;
    • – R3 und R4 bilden zusammen einen 1,4-Butandiylrest;
    • – R6 steht für C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl oder Het6-Sulfonyl, besonders bevorzugt Het6-Sulfonyl;
    • – R11 steht für Cyano, Nitro, Halogen, C1-4- Alkyloxy, Formyl, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, Aryl, Arylcarbonyl, Het3 oder C(=O)Het3; besonders bevorzugt steht R11 für Phenyl, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14 oder -C(=O)-NH-R14.
    • – die Reste R11 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, C1-4-Alkyloxy, gegebenenfalls substituiert durch C(=O)-Z-R14, C1-6-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert durch C(=O)-Z-R14, Formyl, Trihalogen-C1-4-alkylsulfonyloxy, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylthiocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch C(=O)-Z-R14, C3-7-Cycloalkyloxy, gegebenenfalls substituiert durch C(=O)-Z-R14, C3-7-Cycloalkylthio, gegebenenfalls substituiert durch C(=O)-Z-R14, Phthalimid-2-yl, Het3, C(=O)Het3, C(=O)-C1-4-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Halogen und Phenyl;
    • – R14 steht für Dihydrofuranyl, C5-20-Alkyl, C3-20-Alkenyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Het5, einen Rest der Formel (a) oder C1-20-Alkyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Phenyl, C1-4-Alkylamino, Cyano, Het1, Het5, Hydroxy und C3-7-Cycloalkyl, besonders bevorzugt einen Rest der Formel (a), in welchem Rj für C1-6-Alkyl steht und s für 2 steht, oder C1-20-Alkyl substituiert durch Hydroxy oder Het5;
    • – R17 und R18 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl;
    • – Het1 steht für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, insbesondere Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl, wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus R11 und C1-4-Alkyl substituiert durch R11 substituiert sein können;
    • – Het3 steht für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydropyranyl, die jeweils gegebenenfalls, falls möglich, durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl und C1-4-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy und Phenyl substituiert sein können;
    • – Het4 steht für Thienyl;
    • – Het5 steht für Piperidinyl oder Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl, Sulfonamido oder R6, besonders bevorzugt R6;
    • – Het6 steht für Pyrrolidinyl.
  • Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen p für 2 steht und beide R1-Substituenten Chlor sind; besonders bevorzugt befinden sich die beiden Chlorsubstituenten in den ortho-Stellungen bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt.
  • Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen die 6-Azauracilgruppe in der para-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, steht, und p für 2 steht, wobei beide R1-Substituenten Chlor sind und bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, ortho stehen.
  • Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für eine direkte Bindung steht und R2 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, insbesondere Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl, steht, wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2, R11 und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Het2 oder R11, substituiert sein können; ganz insbesondere steht R2 für gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl, Pyridinyl oder Oxadiazolyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 und R4 beide für Methyl stehen und -X-R2 für Het1 steht, wobei Het1 geeigneterweise für gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl, Pyridinyl oder Oxadiazolyl steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 und R4 beide für Methyl stehen, -X-R2 für gegebenenfalls substituiertes 2-Thiazolyl oder 3-Oxadiazolyl steht, die 6-Azauracilgruppe in der para-Stellung zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, steht, und p für 2 steht, wobei die beiden R1-Substituenten für Chlorreste stehen, die in den ortho-Stellungen zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, stehen. Besonders bevorzugte Verbindungen von diesen Verbindungen sind die, in denen -X-R2 disubstituiert ist durch Phenyl und entweder (i) R11, wobei R11 für eine Gruppe der Formel -C(=O)-Z-R14 steht, in welcher Z für O steht und R14 für C1-20-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder durch Het5 substituiert ist, wobei Het5 insbesondere für durch Het6-Sulfonyl substituiertes Piperazinyl steht, wobei Het6 insbesondere für Pyrrolidinyl steht, oder R14 für einen Rest der Formel (a) steht, in welchem Rj für C1-6-Alkyl steht und s für 2 steht, oder (ii) durch R11 substituiertes C1-4-Alkyl, wobei R11 für eine Gruppe der Formel -C(=O)-Z-R14 steht, in welcher Z für O steht und R14 für einen Rest der Formel (a) steht, in welchem Rj für C1-6-Alkyl steht und s für 2 steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die der Formel (A), (B), (C) und (D) unten:
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Beispiele von Verbindungen der Formel (I) schließen weiterhin Verbindungen der Formel (I') ein, in denen p, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, n, m, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R15, R16, Z, Aryl, Het1, Het2, Het3, Het4, wie sie in bezug auf Verbindungen der Formel (1') verwendet werden, die unten angeführten Bedeutungen haben:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
    Figure 00200002
    deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemische isomere Formen, wobei:
    p für die ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht;
    X für eine direkte Bindung steht;
    Y für O, S, NR5 oder S(O)2 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen;
    R2 für Het1 steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht; oder
    R3 und R4 zusammen einen C2-6-Alkandiylrest bilden;
    R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    die Reste R6 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl stehen;
    die Reste R7 und die Reste R8 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Het3 und R6 ausgewählt sind;
    die Reste R11 unabhängig voneinander aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C1-4-Alkyloxy, Formyl, Trihalogen-C1-4-alkylsulfonyloxy, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyloxy, Phthalimid-2-yl, Het3, Het4, C(=O)-Het3;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Dihydroxy-C1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14 und R6 ausgewählt sind;
    die Reste R14 jeweils unabhängig voneinander für durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Phenyl, Di-C1-4-alkylamino, Cyano, Het1 und C3-7-Cycloalkyl substituiertes C1-4-Alkyl, Wasserstoff, C1-20-Acyl (mit einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen), C1-20-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-20-alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00220001
    stehen, wobei n für 0 bis 5 steht;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re und Rf jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl stehen; oder
    Re und Rf zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2- bilden können; oder einen Rest der Formel
    Figure 00220002
    wobei m für 1 bis 4 steht
    Rg und Rh jeweils unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen;
    die Reste Z jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen;
    R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Dihydroxy-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, -C(=O)-Z-R14, Arylcarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Arylaminocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl, Het3-Aminocarbonyl, Het3-Aminothiocarbonyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, Het3 oder R6; Aminocarbonylmethylen oder Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen;
    Aryl für Phenyl steht;
    Het1 für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl steht; wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus R11 und durch R11 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können;
    Het3 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl steht; wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6 und C1-4-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, R6 und NR12R13 substituiert sein können;
    Het4 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl steht, jedoch mit der Maßgabe, daß
    • • R2 nicht für C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder Aminocarbonyl steht; und
    • • R7, R8, R9 und R10 nicht für Aminocarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl C(=O)-O-R14, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R14 und -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R14 stehen; und
    • • R12 und R13 nicht für C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylcarbonyl stehen; und
    • • R11 nicht für C(=O)-O-R14, Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-OR14, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4-Alkyl oder C(=O)NHC3-7-Cycloalkyl steht; und
    • • R14 nicht für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aminocarbonylmethylen, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen steht, wenn Z für 0 steht; und
    • • R15 und R16 nicht für Aminocarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkylcarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl stehen; und
    • • Aryl nicht für Phenyl substituiert durch C(=O)-O-R14 C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4-Alkyl, C(=O)NHC3-7-Cycloalkyl und/oder durch C1-4-Alkyl substituiert durch C(=O)-O-R14 oder Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R14 steht; und
    • • Het3 nicht für einen monocyclischen Heterocyclus substituiert durch C(=O)-O-R14 und/oder durch C1-4-Alkyl substituiert durch C(=O)-O-R14 und/oder Y-C1-4-Alkandiyl-(=O)-O-R14 steht; und
    • • die betreffende Verbindung der Formel (I) wenigstens eine -C(=O)-Z-R14-Gruppe enthält.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungs sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen die 6-Azauracileinheit in der para- oder meta-Stellung, bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituen ten trägt, an den Phenylring gebunden ist; vorzugsweise in der para-Stellung.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen schließen Verbindungen der Formel (I') ein, auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
    • – p steht für 0, 1 oder 2;
    • – X steht für eine direkte Bindung;
    • – die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Aryl, vorzugsweise Chlor oder Trifluormethyl, besonders bevorzugt Chlor;
    • – R3 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclohexyl, bevorzugt Methyl;
    • – R4 steht für Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Methyl;
    • – R3 und R4 bilden zusammen einen 1,4-Butandiylrest;
    • – R6 steht für C1-6-Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl;
    • – R7 und R8 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Het3 oder R6;
    • – R11 steht für Cyano, Nitro Halogen, C1-4-Alkyloxy, Formyl, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, Aryl, Arylcarbonyl, Het3, Het4 und C(=O)Het3;
    • – R14 steht für Dihydrofuranyl, C5-20-Alkyl, C1-4-Alkyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Phenyl, C1-4-Alkylamino, Cyano, Het1 und C3-7-Cycloalkyl;
    • – Aryl steht für Phenyl;
    • – Het1 steht für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, insbesondere Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl, wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinan der durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2, R11 und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Het2 oder R11, substituiert sein können; vorzugsweise steht Het1 für Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Pyridinyl, die jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2, R11 und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Het2 oder R11, substituiert sind;
    • – Het3 steht für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Tetrahydropyranyl jeweils unabhängig voneinander und gegebenenfalls substituiert durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl und C1-4-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy und Phenyl;
    • – Het4 steht für Thienyl.
  • Spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen p für 2 steht und beide R1-Substituenten Chlor sind; besonders bevorzugt stehen die beiden Chlorsubstituenten in den ortho-Stellungen bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt.
  • Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen sich die 6-Azauracileinheit in der para-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, befindet, und p für 2 steht, wobei beide R1-Substituenten Chlor sind und sich ortho bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, befinden.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R3 und R4 beide für Methyl stehen und -X-R2 für Het1 steht, wobei Het1 geeigneterweise für substituiertes Thiazolyl, Pyridinyl oder Oxadiazolyl steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R3 und R4 beide für Methyl stehen, -X-R2 für gegebenenfalls substituiertes 2-Thiazolyl oder 3-Oxadiazolyl steht, sich die 6-Azauracileinheit in der para-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, befindet, und p für 2 steht, wobei beide R1-Substituenten Chlor sind und sich ortho bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, befinden.
  • Beispiele von Verbindungs der Formel (I) schließen weiterhin Verbindungen der Formel (I'') ein, in denen p, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, q, r, s, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk, Ri, Rj, Rm, Rn, R15, R16, R17, R18, Z, Aryl, 'Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, wie sie in bezug auf Verbindungen der Formel (I'') verwendet werden, die unten angeführten Bedeutungen haben:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
    Figure 00270001
    deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemische isomere Formen, wobei:
    p für die ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht;
    X für eine direkte Bindung steht;
    Y für O, S, NR5 oder S(O)2 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen;
    R2 für Het1 steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht; oder
    R3 und R4 zusammen einen C2-6-Alkandiylrest bilden;
    R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    die Reste R6 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Piperidinylsulfonyl, Piperazinylsulfonyl oder Aminopiperidinylsulfonyl stehen;
    die Reste R7 und die Reste R8 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Het3 und R6 ausgewählt sind;
    die Reste R11 unabhängig voneinander aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C1-4-Alkyloxy, Formyl, Trihalogen-C1-4-alkylsulfonyloxy, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyloxy, Phthalimid-2-yl, Het3 und C(=O)Het3;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Dihydroxy-C1-4- alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14 und R6 ausgewählt sind; oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    Figure 00290001
    bilden;
    die Reste R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-20-Acyl (mit einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen), C1-20-Alkyl, C3-20-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, C3-20-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Polyhalogen-C1-20alkyl, Het5, Phenyl oder C1-20-Alkyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, NR17R18, Phenyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino, Cyano, Het5, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyloxycarbonyl und C3-7-Cycloalkyl stehen, oder R14 für einen Rest mit einer der folgenden Formeln steht
    Figure 00290002
    Figure 00300001
    wobei m für 1 bis 4 steht, n für 0 bis 5 steht, q für 0 bis 2 steht, r für 0 bis 2 steht und s für 0 bis 4 steht;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re und Rf jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl und C3-7-Cycloalkyl, oder
    Re und Rf zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2- bilden können;
    Rg, Rh und Rk jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen;
    Ri für C1-4-Alkyl steht;
    Rj für -O-Rb, C1-6-Alkyl, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyloxy, steht;
    wobei Rm für Wasserstoff oder C1-4-Alkyloxy steht und Rn für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-4-alkyl steht;
    die Reste Z jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen;
    R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Dihydroxy-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, -C(=O)-Z-R14, Arylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Arylaminocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl, Aminocarbonylmethylene, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen, Het3-Aminocarbonyl, Het3-Aminothiocarbonyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, Het3 oder R6;
    R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Dihydroxy-C1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylaminothiocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl, -C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl und R6;
    Aryl für Phenyl steht;
    Het1 für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydro furanyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl steht; wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei jeweils unabhängig voneinander aus Het2, R11 und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2 und R11 substituiertes C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
    Het3 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl steht; wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6 und C1-4-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, R6 und NR12R13 substituiert sein können;
    Het4 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl steht;
    Het5 für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl steht; wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, R6, Sulfonamido und durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl, R6 und NR17R18 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können; jedoch mit der Maßgabe, daß
    • • R2 nicht für C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder Aminocarbonyl steht; und
    • • R7, R8, R9 und R10 nicht für Aminocarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl, C(=O)-O-R19, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R19 und -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R19 stehen; und
    • • R12 und R13 nicht für C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylcarbonyl stehen; und
    • • R11 nicht für C(=O)-O-R19, Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-OR19, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4-Alkyl oder C(=O)NHC3-7-Cycloalkyl steht; und
    • • R15 und R16 nicht für Aminocarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkylcarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonylcarbonyl stehen; und
    • • Aryl nicht für Phenyl substituiert durch C(=O)-O-R19 C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4-Alkyl, C(=O)NHC3-7-Cycloalkyl und/oder durch C1-4-Alkyl substituiert durch C(=O)-O-R19 oder Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-O-R14 steht; und
    • • Het3 nicht für einen monocyclischen Heterocyclus substituiert durch C(=O)-O-R19 und/oder durch C1-4-Alkyl substituiert durch C(=O)-O-R19 und/oder Y-C1-4-Alkandiyl-(=O)-O-R19 steht; und
    • • bei allen obigen Maßgaben R19 definiert ist als Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aminocarbonylmethylen oder Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen; und
    die besagte Verbindung der Formel (I) wenigstens eine -C(=O)-Z-R14-Gruppe enthält.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I''), in denen die 6-Azauracileinheit in der para- oder meta-Stellung, bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, an den Phenylring gebunden ist; vorzugsweise in der para-Stellung. Eine andere interessante Gruppe umfaßt die Verbindungen der Formel (I''), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
    • – p steht für 0, 1 oder 2;
    • – X steht für eine direkte Bindung;
    • – die Reste R1 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Aryl, vorzugsweise Chlor oder Trifluormethyl, besonders bevorzugt Chlor;
    • – R3 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt Methyl;
    • – R4 steht für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt Methyl;
    • – R3 und R4 bilden zusammen einen 1,4-Butandiylrest;
    • – R6 steht für C1-6-Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl;
    • – R7 und R8 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Het3 oder R6;
    • – R11 steht für Cyano, Nitro, Halogen, C1-4-Alkyloxy, Formyl, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, Aryl, Arylcarbonyl, Het3 oder C(=O)Het3; besonders bevorzugt steht R11 für Phenyl, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14 oder -C(=O)-NH-R14.
    • – R14 steht für Dihydrofuranyl, C5-20-Alkyl, C3-20-Alkenyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Het5 oder C1-20-Alkyl substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Phenyl, C1-4-Alkylamino, Cyano, Het1, Hydroxy und C3-7-Cycloalkyl;
    • – R17 und R18 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl;
    • – Het1 steht für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, insbesondere Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl, wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2, R11 und gegebenenfalls durch Het2 oder R11 substituiertes C1-4-Alkyl, substituiert sein können; besonders bevorzugt steht Het1 für Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Pyridinyl jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2, R11 und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Het2 oder R11;
    • – Het3 steht für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydropyranyl, wobei diese Reste jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl und C1-4-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy und Phenyl substituiert sein können;
    • – Het4 steht für Thienyl;
    • – Het5 steht für Piperidinyl oder Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder Sulfonamido.
  • Spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I''), in denen p für 2 steht und beide R1-Substituenten Chlor sind; besonders bevorzugt stehen die beiden Chlorsubstituenten in den ortho-Stellungen bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt.
  • Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I''), in denen sich die 6-Azauracileinheit in der para-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, befindet, und p für 2 steht, wobei beide R1-Substituenten Chlor sind und sich ortho bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, befinden.
  • Andere besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I''), in denen X für eine direkte Bindung steht und R2 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl, insbesondere Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl, steht, wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Het2, R11 und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Het2 oder R11, substituiert sein können; ganz insbesondere steht R2 für gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl, Pyridinyl oder Oxadiazolyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I''), in denen R3 und R4 beide für Methyl stehen und -X-R2 für Het1 steht, wobei Het1 geeigneterweise für gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl, Pyridinyl oder Oxadiazolyl steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I''), in denen R3 und R4 beide für Methyl stehen, -X-R2 für gegebenenfalls substituiertes 2-Thiazolyl oder 3-Oxadiazolyl steht, die 6-Azauracilgruppe in der para-Stellung zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, steht, und p für 2 steht, wobei die beiden R1-Substituenten für Chlorreste stehen, die in den ortho-Stellungen zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, stehen.
  • Zur Vereinfachung der strukturellen Darstellung der Verbindungen der Formel (I) wird die Gruppe
    Figure 00370001
    im folgenden durch das Symbol D wiedergegeben.
  • Verbindungen der Formel (I) lassen sich im allgemeinen durch eine Reihe von Reaktionen darstellen, bei denen man ein Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, mit einem geeigneten Reagens der Formel (III) umsetzt.
  • Figure 00380001
  • Diese Umsetzung läßt sich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Ethanol oder einer Mischung davon durchführen. Alternativ dazu wird, wenn das Reagens der Formel (III) als Lösungsmittel fungiert, kein zusätzliches reaktionsinertes Lösungsmittel benötigt. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, Natriumhydrogencarbonat, Natriumethanolat und dergleichen. Zweckmäßige Reaktionstemperaturen liegen im Bereich zwischen –70°C und der Rückflußtemperatur. In dieser und in den folgenden Darstellungen kann man die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isolieren und, falls erforderlich, nach im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie weiter auf reinigen.
  • Einige der Verbindungen und Zwischenprodukts der vorliegenden Erfindung lassen sich gemäß bzw. analog den in EP-A-0,170,316, EP-A-0,232,932 und WO 99/02505 beschriebenen Vorschriften darstellen.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in welchem L für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht und E für eine geeignete elektronenziehende Gruppe wie zum Beispiel einen Ester, ein Amid, ein Cyanid, C1-6-Alkylsulfonyloxy und ähnliche Gruppen steht, cyclisiert; und die Gruppe E aus dem auf diese Weise erhaltenen Triazindion der Formel (V) eliminiert. Die Cyclisierung läßt sich geeigneterweise durchführen, indem man das Zwischenprodukt (IV) in einem saurem Medium wie Essigsäure und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Kaliumacetat unter Rückfluß erhitzt.
  • Figure 00390001
  • Je nach seiner Beschaffenheit läßt sich E unter Anwendung verschiedener im Stand der Technik bekannter Eliminierungsvorschriften eliminieren. So kann man zum Beispiel, wenn es sich bei E um ein Amid oder eine Cyanogruppe handelt, dieses zu einer Carboxylgruppe hydrolysieren, zum Beispiel indem man das die E-Gruppe tragende Zwischenprodukt in Salzsäure und Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt kann dann weiter mit Mercaptoessigsäure oder einem funktionellen Derivat davon umgesetzt werden, was eine Verbindung der Formel (I) liefert. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, die bis zu Rückflußtemperatur betragen können.
  • Figure 00390002
  • Bei einer geeigneten Route zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (IV) setzt man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit Natriumnitrat oder einem funktionellen Derivat davon in einem sauren Medium wie zum Beispiel Salzsäure in Essigsäure um und setzt das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt vorzugsweise in der gleichen Reaktionsmischung in der Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumacetat weiter mit einem Reagens der Formel (VII) um, wobei L und E wie oben definiert sind.
  • Figure 00400001
  • Eine interessante Untergruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X-R2 für eine gegebenenfalls substituierte 2-Thiazolylgruppe steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden. Die gegebenenfalls substituierte 2-Thiazolylgruppe kann auf verschiedenen Stufen des Herstellungsverfahrens in die Verbindungen der Formel (I-a) eingebaut werden.
  • Schema 1 oben beispielsweise zeigt drei mögliche Routen für die Darstellung von Verbindungen der Formel (I-a).
  • Schema 1
    Figure 00410001
  • Bei einem ersten Pfad wandelt man die Cyanogruppe in einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) mit H2S-Gas in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin in das entsprechende Thioamid um, was ein Zwischenprodukt der Formel (IX-a) liefert. Dieses Thioamid kann dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII), in welchem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, z.B. Brom, steht, cyclisiert werden. Die Aminogruppe in dem auf diese Weise erhaltenen 2-Thiazolylderivat der Formel (IX-b) kann dann wie oben beschrieben weiter unter Bildung eines 6-Azauracilrings umgesetzt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-a) erhält.
  • Bei einem zweiten Pfad zur Bildung von Verbindungen der Formel (I-a) schützt man zunächst die Aminogruppe in einem Zwischenprodukt der Formel (VIII), indem man unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Schutzverfahren eine geeignete Schutzgruppe P wie zum Beispiel eine Alkylcarbonylgruppe einführt. Steht P zum Beispiel für eine Alkylcarbonylgruppe, so kann man die Zwischenprodukte der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol mit dem entsprechenden Anhydrid der Formel Alkyl-C(=O)-O-C(=O)-alkyl umsetzen. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (X-a) kann dann weiter nach dem oben beschriebenen ersten Pfad umgesetzt werden. Der letzte Schritt vor der Bildung des 6-Azauracilrings kann nach dem Entschützen der Aminogruppe unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Entschützungsverfahren begonnen werden. Steht P zum Beispiel für eine Alkylcarbonylgruppe, so lassen sich die Zwischenprodukte der Formel (X-c) entschützen, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol in der Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Salzsäure umsetzt.
  • Bei einem dritten Pfad bildet man zunächst wie oben beschrieben den 6-Azauracilring, wobei jedoch von einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) ausgegangen wird, und setzt das auf diese Weise gebildete Zwischenprodukt der Formel (XI-a) anschließend mit H2S um und setzt das Thioamid der Formel (XI-b) weiter wie im ersten Pfad beschrieben mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII) um, wodurch letztendlich eine Verbindung der Formel (I-a) gebildet wird.
  • Eine andere interessante Untergruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X-R2 für eine gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-ylgruppe steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b-1) wiedergegeben werden. Die gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-ylgruppe kann auf den gleichen Stufen der Reaktionsvorschrift wie für die 2-Thiazolylderivate in Schema 1 gezeigt eingeführt werden.
  • So kann man zum Beispiel analog einem der drei in Schema 1 gezeigten Pfade Verbindungen der Formel (I-b-1) darstellen, indem man wie in Schema 21 gezeigt ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) darstellt.
  • Schema 2
    Figure 00430001
  • In diesem Schema 2 wird die Cyanogruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriummethanolat mit Hydroxylamin oder einem funktionellen Derivat davon umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete Zwischenprodukt der Formel (XIII-a) wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel N,N-(1-Methylethyl)ethanamin mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) umgesetzt, wobei W für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, z.B. Chlor, steht. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XIII-b) wird dann zu einem 3-Oxadiazolylderivat der Formel (XIII-c) cyclisiert. Die Aminogruppe in den Zwischenprodukten der Formel (XIII-c) kann dann wie oben beschrieben in den 6-Azauracilring umgewandelt werden.
  • Noch eine andere interessante Untergruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X-R2 für eine gegebenenfalls substituierte 1,3,4-Oxadiazol-2-ylgruppe steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b-2) wiedergegeben werden.
  • Verbindungen der Formel (I-b-2) zum Beispiel lassen sich wie in Schema 3 gezeigt darstellen.
  • Schema 3
    Figure 00440001
  • Die Nitrilgruppe in einem Zwischenprodukt der Formel (XV) wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren in eine Carbonsäuregruppe umgewandelt. So kann man zum Beispiel das Nitrilderivat in einer Mischung von Schwefelsäure und Essigsäure in Wasser unter Rückfluß erhitzen. Das Carbonsäurederivat der Formel (XVI-a) läßt sich weiterhin unter Bildung eines Acylchloridderivats der Formel (XVI-b) mit einem Chlorierungsmittel wie zum Beispiel Thionylchlorid umsetzen. Anschließend kann man das Acylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan und Gegenwart einer Base wie zum Beispiel N,N-(1-Methylethyl)ethanamin mit einem Hydrazinderivat der Formel (XVII) umsetzen. Das auf diese Weise gebildete Zwischenprodukt der Formel (XVI-c) kann in der Gegenwart von Phosphorylchlorid zu einem 1,2,4-Oxadiazol-2-ylderivat der Formel (XVI-d) cyclisiert werden. Als letzter Schritt vor der wie oben beschriebenen Bildung des 6-Azauracilrings wird die Nitrogruppe in den Zwischenprodukten der Formel (XVI-e) unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel der Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Methanol und in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel zu einer Aminogruppe reduziert.
  • Noch eine andere interessante Untergruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen -X-R2 für -NH-R2 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-c-1) wiedergegeben werden. Schema 4 zeigt einen geeigneten Pfad, auf dem sich Verbindungen der Formel (I-c-1) erhalten lassen.
  • Schema 4
    Figure 00450001
  • In diesem Schema 4 wird die Cyanogruppe eines Zwischenprodukts der Formel (XI-a) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel der Hydrolyse in der Gegenwart von Essigsäure und Schwefelsäure zum entsprechenden Amid hydrolysiert. Das auf diese Weise gebildete Amid in den Zwischenprodukten der Formel (XVIII-a) läßt sich unter Anwendung von (Diacetoxyiod)-benzol oder einem funktionellen Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel einer Mischung von Wasser und Acetonitril in ein Amin umwandeln. Das Aminderivat der Formel (XVIII-b) kann dann wie in Tetrahedron Letters Nr. 14 (1975) S. 1219–1222 beschrieben in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran mit Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder mit einem fuktionellen Derivat davon wie zum Beispiel einem Isothiocyanat umgesetzt werden, wodurch man eine Verbindung erhält.
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII) lassen sich wie in Schema 5 gezeigt darstellen.
  • Schema 5
    Figure 00460001
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) und ein Zwischenprodukt der Formel (XX) können in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (XV-a) umgesetzt werden. Die Nitrogruppe in den Zwischenprodukten der Formel (XV-a) kann entweder sofort unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel der Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Methanol und in der Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel zu einer Aminogruppe reduziert werden oder kann zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid und in der Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumhydrid mit einem Zwischenprodukt der Formel R4'-W, wobei R4' die gleiche Bedeutung wie R4 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und W für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, z.B. Iod, steht, umgesetzt werden, bevor man die Nitrogruppe reduziert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung von funktionellen Gruppen wie zum Beispiel den in WO 99/02505 erwähnten und den im folgenden experimentellen Teil exemplarisch angeführten ineinander umgewandelt werden. Insbesondere lassen sich Verbindungen der Formel (I), die wenigstens eine von R2 getragene -C(=O)-Z-R14-Gruppe enthalten, wobei Z für O oder S steht und R14 nicht für Wasserstoff steht, geeigneterweise darstellen, indem man die Verbindung der Formel (XXI), die die entsprechende Gruppe -C(=O)-Z-H enthält, wie folgt mit einem geeigneten Reagens der Formel (XXII) umsetzt, wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht:
  • Figure 00470001
  • Bei einem ersten Verfahren einer solchen Darstellung setzt man zum Beispiel die Verbindung der Formel (XXI), die die entsprechende Gruppe -C(=O)-Z-H enthält, in einem wie oben definierten reaktionsinerten Lösungsmittel und in der Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat mit einem Halogenid, vorzugsweise einem Bromid mit der Formel Br-R14, um. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels und zum Beispiel über eine Zeitspanne zwischen etwa 2 und 18 Stunden durchgeführt, wenn es sich bei dem verwendeten Lösungsmittel um Dimethylformamid handelt. Bei einem zweiten Verfahren einer solchen Darstellung setzt man die Verbindung der Formel (XXI), die die entsprechende Gruppe -C(=O)-Z-H enthält, in einem wie oben definierten reaktionsinerten Lösungsmittel und der Gegenwart von 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol, gegebenenfalls gemischt mit 1,8-Diaza-7-bicyclo[5,4,0]undecen mit einem Alkohol mit der Formel R14-OH um. Wird als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet, so läßt sich die Umsetzung über eine Zeitspanne von mehreren Stunden bei Raumtemperatur durchführen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel:
    Figure 00480001
    in denen R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-20-Alkyl oder R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden. Diese neuen Verbindungen eignen sich zur Darstellung einer Verbindung der Formel (I), wenn Het5 für ein sulfonamidosubstituiertes Piperazin steht. Solche Zwischenproduktverbindungen der Formel (XXIII) lassen sich darstellen, indem man N,N-Dimethyl-1-piperazinsulfonamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methanol und/oder Methylenchlorid mit einem Alkylenoxid umsetzt. Zu den für diesen Zweck geeigneten Alkylenoxiden zählen zum Beispiel Ethylenoxid, Propylenoxid, 1-2-Butylenoxid, Cyclohexylenoxid und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formeln:
    Figure 00490001
    die sich als Zwischenprodukte für die Darstellung einiger Verbindungen der Formel (I) eignen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechende N-Oxidform umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu den geeigneten anorganischen Peroxiden zählen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; zu geeigneten organischen Peroxiden können zum Beispiel Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder durch Halogen substituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. tert.-Butylhydroperoxid, zählen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol usw., Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, sowie deren Mischungen.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten. Diastereomere können mit physikalischen Verfahren wie selektiver Kristallisation und chromatographischen Verfahren, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dergleichen, getrennt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und dieser Zwischenprodukte lassen sich durch Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften erhalten. So kann man zum Beispiel Diastereoisomere durch physikalische Methoden wie selektive Kristallisierung oder chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, trennen. Enantiomere lassen sich aus racemischen Mischungen erhalten, indem man zunächst die racemischen Mischungen mit für eine Racematspaltung geeigneten Mitteln wie zum Beispiel chiralen Säuren in Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen umwandelt und dann diese Mischungen von diastereomeren Salzen bzw. Verbindungen zum Beispiel durch selektive Kristallisierung oder chromatographische Verfahren, z.B. Flüssigchromatographie und ähnliche Methoden, physisch trennt, und schließlich die getrennten diastereomeren Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen erhalten, vorausgesetzt, die vorgenommenen Reaktionen verlaufen stereospezifisch.
  • Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung enantiomerer Formen der Verbindungen der Formel (I) und von Zwischenprodukten wendet man Flüssigchromatographie an, insbesondere Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der in den Reaktionsvorschriften eingesetzten Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften darstellen lassen.
  • IL-5, das auch als Eosinophil Differentiating Factor (EDF) bzw. Eosinophil Colony Stimulating Factor (Eo-CSF) bekannt ist, ist ein wichtiger Überlebens- und Differenzierungsfaktor für eosinophile Zellen, und man nimmt daher an, daß es bei der Infiltration von eosinophilen Zellen in Gewebe eine Schlüsselrolle spielt. Es gibt umfassende Belege dafür, daß der Einstrom von eosinophilen Zellen ein wichtiges pathogenes Ereignis bei Bronchialasthma und allergischen Krankheiten wie Lippenentzündungen, Reizkolon, Ekzemen, Nesselsucht, Gefäßentzündungen, Entzündungen der Vulva, Winterfüße, atopischer Dermatitis, Heuschnupfen, allergischer Rhinitis und allergischer Konjunktivitis ist; und anderen entzündlichen Erkrankungen wie eosinophilem Syndrom, allergischer Angiitis, eosinophilzelliger Faszienentzündung, eosinophilzelliger Pneumonie, PIE-Syndrom, idiopathischer Eosinophilie, eosinophilzelligen Muskelschmerzen, Morbus Crohn, ulzerativer Kolitis und ähnlichen Krankheiten.
  • Die vorliegenden Verbindungen hemmen weiterhin die Produktion anderer Chemokine wie der monozytischen chemotaktischen Proteine 1 und 3 (MCP-1 und MCP-3). Von MCP-1 ist bekannt, daß es sowohl T-Zellen, in denen die IL-5-Produktion hauptsächlich abläuft, als auch Monozyten, von denen bekannt ist, daß sie synergistisch mit eosinophilen Zellen wirken (Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652–3656), anzieht. MCP-3 spielt ebenfalls eine Hauptrolle bei allergischen Entzündungen, da bekannt ist, daß es basophile und eosinophile Leukozyten mobilisiert und aktiviert (Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15 (3), 127–133).
  • Die vorliegenden Verbindungen haben wenn überhaupt nur eine geringe Wirkung auf die Produktion anderer Chemokine wie IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-Interferon (IFN-•) und Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), was darauf hindeutet, daß die vorliegenden IL-5-Inhibitoren nicht als Breitband-Immunosuppressiva wirken.
  • Die selektive chemokinhemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen läßt sich durch die in-vitro-Bestimmung von Chemokinen in menschlichem Blut zeigen. In-vivo-Befunde wie die Inhibierung von Eosinophilie im Mäuseohr, die Hemmung von Bluteosinophilie im Ascaris-Mausmodell, die Reduktion der durch Anti-CD3-Antikörper in Mäusen induzierten IL-5-mRNA-Expression in der Bauchspeicheldrüse und der Serum-IL-5-Proteinproduktion und die Inhibierung von Allergen- oder Sephadex-induziertem Einstrom von eosinophilen Zellen in die Meerschweinchenlunge sind indikativ für den Nutzen der vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten.
  • Die vorliegenden Inhibitoren der Produktion von IL-5 eignen sich insbesondere zur Verabreichung durch Inhalation.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XI-a) sind interessante Zwischenprodukts. Sie sind nicht nur besonders geeignet als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), sie haben auch wertvolle pharmakologische Wirkung.
  • Angesichts der oben aufgeführten pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel (I) als Medizin zur Anwendung kommen. Die vorliegenden Verbindungen können insbesondere bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von wie obenerwähnten eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten, insbesondere Bronchialasthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis und allergischer Konjunktivitis eingesetzt werden.
  • Angesichts des Nutzens der Verbindungen der Formel (I) wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich des Menschen, die an eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten, insbesondere Bronchialasthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis und allergischer Konjunktivitis, leiden, bereitgestellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische oder topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes oder einer möglichen stereoisomeren Form davon an Warmblüter einschließlich des Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Zusammensetzungen zur Behandlung von eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers oder Verdünnungsmittels umfassen.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Additionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur systemischen Verabreichung wie der parenteralen Verabreichung oder zur topischen Verabreichung wie der Verabreichung durch Inhalation, als Nasenspray oder dergleichen eignen. Die Verabreichung dieser Zusammensetzungen kann als Aerosol erfolgen, zum Beispiel mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei Pumpsprays, als Tropfen, Lotionen oder als halbfeste Zusammensetzung, wie zum Beispiel eine verdickte Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann. Insbesondere halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta, Cremes, Gele und Salben und dergleichen lassen sich bequem anwenden.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform, wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder der Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es vorteilhaft sein, α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder Derivate davon einzusetzen. Weiterhin können Kosolventien wie Alkohole die Löslichkeit und/oder die Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern. Bei der Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer größeren Löslichkeit in Wasser offensichtlich besser geeignet.
  • Geeignete Cyclodextrinderivate sind α-, β-, γ-Cyclodextrine oder Ether sowie deren Mischether, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglukoseeinheiten des Cyclodextrins substituiert sind durch C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z.B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder Carboxy-C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl. Besonders hervorzuheben als Komplexierungsmittel bzw. Löslichkeitsverbesserer sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
  • Der Ausdruck Mischether bedeutet Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit unterschiedlichen Gruppen wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
  • Die durchschnittliche molare Substitution (M. S.) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl der Mol Alkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglukose verwendet. Der M. S.-Wert läßt sich durch verschiedene analytische Verfahren bestimmen; die mittels Massenspektrometrie gemessene M. S. liegt vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 10.
  • Der durchschnittliche Substitutionsgrad (substitution degree, D. S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylgruppen pro Anhydroglukoseeinheit. Der D. S.-Wert läßt sich durch verschiedene analytische Verfahren bestimmen; die mittels Massenspektrometrie gemessene D. S. liegt vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3.
  • Aufgrund ihrer hohen Selektivität als IL-5-Inhibitoren eignen sich die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) auch zur Markierung und Identifizierung von Rezeptoren. Zu diesem Zweck müssen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung markiert werden, insbesondere indem man ein oder mehrere Atome im Molekül teilweise oder vollständig durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt. Beispiele für interessante markierte Verbindungen sind die Verbindungen, die wenigstens ein Halogen enthalten, bei dem es sich um einen radioaktiven Isotopen von Iod, Brom oder Fluor handelt; oder die Verbindungen mit wenigstens einem 11C-Atom oder Tritiumatom.
  • Eine spezielle Gruppe besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für ein radioaktives Halogenatom steht. Im Prinzip sind alle Verbindungen der Formel (I) mit einem Halogenatom für die radioaktive Markierung durch Ersetzen des Halogenatoms durch ein geeignetes Isotop prädestiniert. Für diesen Zweck geeignete Halogen-Radioisotope sind radioaktive Iodide, z.B. 122I, 123I, 125I, 131I, radioaktive Bromide, z.B. 75Br, 76Br, 77Br und 82Br und radioaktive Fluoride, z.B. 18F. Ein radioaktives Halogenatom läßt sich durch eine geeignete Austauschreaktion oder durch Anwendung einer der oben beschriebenen Vorschriften zur Darstellung von Halogenderivaten der Formel (I) einführen.
  • Eine andere interessante Form der radioaktiven Markierung ist die Substitution eines Kohlenstoffatoms durch ein 11C-Atom oder die Substitution eines Wasserstoffatoms durch ein Tritiumatom.
  • Die radioaktiv markierten Verbindungen der Formel (I) können somit in einem Verfahren zur spezifischen Markierung von Rezeptorstellen in biologischem Material zur Anwendung kommen. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Schritte: (a) radioaktives Markieren einer Verbindung der Formel (I), (b) Verabreichung dieser radio aktiv markierten Verbindung an biologisches Material und anschließend (c) Nachweis der Emissionen der radioaktiven Verbindung.
  • Der Ausdruck „biologisches Material" soll alle Materialarten biologischen Ursprungs umfassen. Der Ausdruck bezieht sich insbesondere auf Gewebeproben, Plasma oder Körperflüssigkeiten, jedoch auch auf Tiere, insbesondere warmblütige Tiere, oder Teile eines Tiers wie Organe.
  • Die radioaktiv markierten Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch als Mittel für Untersuchungen darüber, ob eine Testverbindung dazu in der Lage ist, eine bestimmte Rezeptorstelle zu besetzen bzw. daran zu binden. Der Grad, zu dem eine Testverbindung eine Verbindung der Formel (I) von solch einer bestimmten Rezeptorstelle verdrängt, zeigt die Fähigkeit der Testverbindung, entweder als Agonist, als Antagonist oder als gemischter Agonist/Antagonist an dem Rezeptor zu wirken.
  • Bei einer Verwendung in in-vivo-Assays werden die radioaktiv markierten Verbindungen einem Tier in einer geeigneten Zusammensetzung verabreicht, und die Stelle, an der sich die radioaktiv markierten Verbindungen anreichern, wird mit Verfahren zur Bilddarstellung wie zum Beispiel Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) oder Positronenemissionstomographie (PET) und dergleichen nachgewiesen. Auf diese Weise läßt sich die Verteilung der jeweiligen Rezeptorstellen im Körper aufzeigen, und Organe, die diese Rezeptorstellen enthalten, können durch die obenerwähnten Verfahren zur Bilddarstellung sichtbar gemacht werden. Dieses Verfahren zur Abbildung eines Organs durch Verabreichung einer radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I) und Nachweis der Emissionen der radioaktiven Verbindung ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Tagesdosis 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, beträgt. Bei einer Behandlungsmethode kann man den Wirkstoff auch in einem Behandlungsprotokoll mit zwischen zwei und vier Gaben täglich verabreichen.
  • Experimenteller Teil
  • In den folgenden Beispielen steht „DMSO" für Dimethylsulfoxid, „RT" steht für Raumtemperatur, „DMF" steht für N,N-Dimethylformamid, „EtOAc" steht für Essigsäureethylester, „DIPE" steht für Diisopropylether und „THF" steht für Tetrahydrofuran.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
    • a) Eine Mischung von 2-Chlorpropionitril (0,2 mol) und 1,3-Dichlor-5-nitrobenzol (0,2 mol) in DMSO (50 ml) wurde bei RT tropfenweise zu einer Lösung von NaOH (1 mol) in DMSO (150 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt und dann auf Eis gegossen und mit HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Cyclohexan 70/30) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 19,5 g (40%) an (±)-2,6-Dichlor-α-methyl-4-nitrobenzolacetonitril (Zwischenprodukt 1) erhielt.
    • b) NaH 80% (0,0918 mol) wurde bei 0°C unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt (1) (0,0612 mol) in DMF (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter einem N2-Strom 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. CH3I (0,0918 mol) wurde bei 0°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei 50°C gerührt, dann auf Eis gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 17,1 g an 2,6-Dichlor-α,α-dimethyl-4-nitrobenzolacetonitril (Zwischenprodukt 2) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,066 mol) in CH3OH (200 ml) wurde bei RT unter einem Druck von 3 bar 1 Stunde lang mit Raney Nickel (15 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H2-Aufnahme wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und mit CH3OH gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 17,1 g an 4-Amino-2,6-dichlor-α,α-dimethylbenzolacetonitril (Zwischenprodukt 3) erhielt.
  • Beispiel A2
    • a) Eine Lösung von NaNO2 (0,36 mol) in H2O (50 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (3) (0,34 mol) in Essigsäure (700 ml) und HCl (102 ml) gegeben und bei 10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 80 Minuten lang bei 10°C gerührt. Eine gepulverte Mischung von Natriumacetat (1,02 mol) und (1,3-Dioxo-1,3-propandiyl)biscarbaminsäurediethylester (0,374 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf zerstoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 138,5 g (84%) an N,N'-[2-[[3,5-Dichlor-4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]hydrazono]-1,3-dioxo-1,3-propandiyl]dicarbaminsäurediethylester (Zwischenprodukt 4) erhielt.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (4) (0,28 mol) und Kaliumacetat (0,28 mol) in Essigsäure (1000 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die [[2-[3,5-Dichlor-4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]carbonyl]carbaminsäureethylester (Zwischenprodukt 5) enthaltende Reaktionsmischung wurde als solche in den nächsten Schritt eingesetzt.
    • c) Zwischenprodukt (5) (rohe Reaktionsmischung) wurde mit 36%iger HCl (0,84 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann über das Wochenende bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf zerstoßenes Eis gegossen, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 111,6 g an 2-[3,5-Dichlor-4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) erhielt.
    • d) Eine Suspension von Zwischenprodukt (6) (0,28 mol) in Mercaptoessigsäure (250 ml) wurde 4 Stunden lang bei 100°C gerührt, dann auf RT abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf zerstossenes Eis gegossen, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 36,8 g (41%) an 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-α,α-dimethylbenzolacetonitril erhielt. Das Filtrat wurde in DIPE gerührt und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,5 g (3%) an 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-α,α-dimethylbenzolacetonitril (Zwischenprodukt 7) erhielt.
    • e) Eine Lösung von Zwischenprodukt (7) (0,107 mol) und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,315 mol) in Pyridin (500 ml) wurde unter Rühren auf 80°C erhitzt. H2S wurde bei 80°C 24 Stunden lang durch diese Lösung perlen gelassen. Das Einleiten von H2S-Gas wurde gestopt und die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. 500 ml einer 9:1 CH2Cl2/CH3OH-Mischung wurden zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde dann bei 0°C in 2 N HCl (1000 ml) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 23,2 g (64%) an 2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4]-α,α-dimethylbenzolethanthioamid (Zwischenprodukt 8) erhielt.
  • Beispiel A3
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Zwischenprodukt (8) (0,0125 mol) und
    Figure 00610001
    (0,0157 mol) in Ethanol (60 ml) und DMF (30 ml; getrocknet über Molekularsieben) 6,5 Stunden lang bei 60°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft. Der Rückstand (13 g) wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, dann 99/1 und schließlich 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugegeben und am Rotationsverdampfer azeotrop entfernt. Der Rückstand (6,5 g) wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH3CN und DIPE gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 3,17 g (46,5%) an 2-[1-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl]phenyl]-1-methylethyl]-4-phenyl-5-thiazolessigsäureethylester (Zwischenprodukt 9) mit einem Schmelzpunkt von 148°C erhielt.
  • Beispiel A4
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (0,00183 mol) und 1 N NaOH (0,0055 mol) in CH3OH (25 ml) und THF (25 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl angesäuert (8 ml), und das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,8 g (79%) an 2-[1-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)yl)phenyl]-1-methylethyl]-4-phenyl-5-thiazolessigsäure (Zwischenprodukt 10) erhielt.
  • Beispiel A5
  • Zunächst wurde eine Lösung von Brom (0,02 mol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 10°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung von einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00620001
    (0,0227 mol) in CH2Cl2 (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 10°C gerührt. H2O und festes K2CO3 wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Umsetzung wurde viermal durchgeführt, wobei die gleichen Mengen verwendet und die Rückstande vereinigt wurden, wodurch man 14 g (51%) an ∀-Brom-∃-oxobenzolpropansäure-1,1-dimethylethylester erhielt. Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0119 mol), ∀-Brom-∃-oxobenzolpropansäure-1,1-dimethylethylester (0,0137 mol) und K2CO3 (0,0357 mol) in CH3CN (55 ml) wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis und EtOAc wurden zugefügt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 8 g Zwischenprodukt 11 mit der Formel
    Figure 00630001
    erhielt.
  • Beispiel A6
  • Zwischenprodukt (11) (0,0119 mol) und tert.-Butanol (24 g) wurden unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (7,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und deren Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 2,66 g (Fraktion 1) beziehungsweise 0,7 g (Fraktion 2) erhielt. Fraktion 2 wurde durch Säulenchromatographie (Laufmittel: CH3OH/NH4OAc 0,5% 80/20; Säule: HYPERSIL C18, 3 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,45 g Zwischenprodukt 12 mit einem Schmelzpunkt von 130°C erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00640001
  • Beispiel A7
  • Zwischenprodukt 12 (0,00465 mol) wurde bei 0°C–10°C portionsweise zu Trifluoressigsäure (35 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in H2O gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,16 g an Zwischenprodukt 13 mit einem Schmelzpunkt von 232°C erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00650001
  • Beispiel A8
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0159 mol) wurde bei RT unter einem Stickstoffstrom portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,00795 mol) in DMF (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. H2S wurde 1 Stunde lang durch die Mischung perlen gelassen. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt, in eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt 14, das durch die Formel
    Figure 00650002
    wiedergegeben wird, wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Beispiel A9
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0158 mol) und
    Figure 00660001
    (0,0237 mol) in Ethanol (60 ml) und DMF (40 ml) wurde 4 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. EtOAc wurde zugegeben. Die organische Lösung wurde 3mal mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (11,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,2 g (47%) eines Produkts erhielt, von dem ein Teil (1,5 g) aus Petrolether und DIPE kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,15 g an Zwischenprodukt 15 mit einem Schmelzpunkt von 126°C erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00660002
  • Beispiel A10
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (15) (0,0045 mol) und NaOH (0,0135 mol) in Methanol (30 ml) und THF (30 ml) wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrock net (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,5 g (64%) eines Produkts erhielt, von dem ein Teil (1 g) aus Diethylether kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,5 g an Zwischenprodukt 16 mit einem Schmelzpunkt von 192°C erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00670001
  • Beispiel A11
    • a) NaOCH3 30% (0,592 mol) wurde zu einer bei RT gerührten Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,1085 mol) in CH3OH (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Zwischenprodukt (3) (0,0542 mol) wurde portionsweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 3,7 g (26%) an 4-Amino-2,6-dichlor-N'-hydroxy-α,α-dimethylbenzolethanimidamid (Zwischenprodukt 17) erhielt.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (17) (0,0323 mol) und N,N-Bis(methylethyl)ethanamin (0,0339 mol) in CH2Cl2 (190 ml) wurde bei 15°C gerührt. Eine Lösung von 2-Methylbenzoylchlorid (0,0323 mol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugegeben und am Rotationsverdampfer azeotrop entfernt, wodurch man 13,0 g an 2-Methylbenzoesäure-[1-amino-2-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-2-methylpropylidenyl]aminoester (Zwischenprodukt 18) erhielt.
    • c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (18) (0,0323 mol) und para-Toluolsulfonsäure (0,0323 mol) in DMSO (100 ml) wurde 30 Minuten lang bei 150°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Wasser wurde zugesetzt, und diese Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen Säule über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Konzentrat wurde gemeinsam mit EtOAc eingedampft, wodurch man 11,7 g an 3,5-Dichlor-4-[1-[5-(2-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-methylethyl]benzolamin (Zwischenprodukt 19) erhielt.
    • d) Eine Lösung von Zwischenprodukt (19) (0,0302 mol) und konzentrierter HCl (0,0906 mol) in Essigsäure (100 ml) wurde bei 0°C gerührt. Eine Lösung von NaNO2 (0,032 mol) in Wasser (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Eine gepulverte Mischung von Natriumacetat (0,0906 mol) und (1,3-Dioxo-1,3-propandiyl)biscarbaminsäurediethylester (0,0332 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf RT erwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man N,N'-[2-[[3,5-Dichlor-4-[1-[5-(2-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-methylethyl]phenyl]hydrazono]-1,3-dioxo-1,3-propandiyl]dicarbaminsäurediethylester (Zwischenprodukt 20) erhielt.
    • e) Eine Lösung von Zwischenprodukt (20) (0,0302 mol) und Natriumacetat (0,0302 mol) in Essigsäure (200 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer azeotrop entfernt, wodurch man [[2-[3,5-Dichlor-4-[1-[5-(2-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-methylethyl]phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]carbonyl]carbaminsäureethylester (Zwischenprodukt 21) erhielt.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (21) (0,0302 mol) in HCl 36% (10 ml) und Essigsäure (200 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde wurde auf zerstoßenes Eis gegossen, und diese Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 16, 3 g an 2-[3,5-Dichlor-4-[1-[5-[2-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-methylethyl]phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonsäure (Zwischenprodukt 22) erhielt.
  • Beispiel A12
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (22) (0,0133 mol) in Mercaptoessigsäure (7 ml) wurde 2 Stunden lang bei 175°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Eiswas ser gegossen, mit K2CO3 basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,2 g (36%) an Zwischenprodukt 23 erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00700001
  • Beispiel A13
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (23) (0,0011 mol), 1-Brom-2,5-pyrrolindion (0,0011 mol) und Dibenzoylperoxid (katalytische Menge) in CCl4 (30 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen. Die Mischung wurde über im Handel unter dem Warenzeichen Dicalite erhältliche Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat enthielt 2-[4-[1-[5-[2-(Brommethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-methylethyl]-3,5-dichlorphenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (Zwischenprodukt 24).
  • Beispiel A14
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (24) (0,017 mol) und KCN (0,034 mol) in Ethanol (100 ml) und H2O (30 ml) wurde 8 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 8,2 g an Zwischenprodukt 25 erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00710001
  • Beispiel A15
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (25) (0,017 mol) in HOAc (50 ml), H2SO4 (50 ml) und H2O (50 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und dann in CH2Cl2 gelöst. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter aufgereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an RP BDS Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Gradientenelution mit (0,5% NH4OAc in Wasser/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt, abfiltriert und im Vakuum bei 60°C getrocknet, wodurch man 0,084 g an Zwischenprodukt 26 erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00710002
  • Beispiel A16
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (26) (0,0014 mol) in SOCl2 (15 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. SOCl2 wurde im Vakuum abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer azeotrop entfernt, wodurch man 100% an Zwischenprodukt 27 erhielt, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00720001
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B1
  • Eine Mischung von 3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,0081 mol) in DMF (16 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,00773 mol) und NaHCO3 (0,0081 mol) in DMF (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 70°C gerührt und auf Raumtemperatur gebracht. H2O und eine gesättigte NaCl-Lösung wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,24 g an Verbindung 1 mit einem Schmelzpunkt von 72°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00730001
  • Beispiel B2
  • Eine Lösung von 1-Brompentadecan (0,0051 mol) in DMF (18 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,00483 mol) und NaHCO3 (0,0051 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 70°C und über Nacht bei 45°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. H2O und NaCl wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,49 g an Verbindung 2 mit einem Schmelzpunkt von 80°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00730002
  • Beispiel B3
  • Eine Lösung von 3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,0073 mol) in DMF (12 ml) wurde bei RT tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,00695 mol) und NaHCO3 (0,0073 mol) in DMF (22 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 70°C gerührt, auf RT gebracht und in H2O gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN, Diethylether und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,3 g. Diese Fraktion wurde aus CH3CN, 2-Propanon und Diethylether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,89 g an Verbindung 3 mit einem Schmelzpunkt von 208°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00740001
  • Beispiel B4
  • NaHCO3 (0,00835 mol) wurde bei 5°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (14) (0,00795 mol) in DMF (22 ml) gegeben. Dann wurde eine Lösung von 3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,00835 mol) in DMF (12 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf RT gebracht und 30 Minuten lang bei RT gerührt und dann in Wasser und eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Eine kleine Menge an 3 N HCl wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5,1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Lauf mittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm) aufgereinigt Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN, Diethylether und DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde aus CH3CN, Diethylether und DIPE umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,85 g an Verbindung 4 mit einem Schmelzpunkt von 212°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00750001
  • Beispiel B5
  • Eine Mischung von 3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,00172 mol) in DMF (5 ml) wurde bei RT tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (16) (0,00172 mol) und NaHCO3 (0,00172 mol) in DMF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 70°C gerührt, in Wasser und eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/2-propanol 97/3; 15–40 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,13 g an Verbindung 5 mit einem Schmelzpunkt von 110°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00760001
  • Beispiel B6
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (27) (0,001 mol) in Ethanol (15 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Hyperprep C18 (Laufmittel: ((0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)/CH3CN (0 min) 80/20, (44 min) 20/80, (57–61 min) 0/100) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt, abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, wodurch man 0,059 g an Verbindung 6 mit einem Schmelzpunkt von 157°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00760002
  • Beispiel B7
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,00387 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0058 mol) in Dichlormethan (40 ml) wurde 90 Minuten lang bei RT gerührt und dann mit Cyclohexylmethanol (0,0058 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und zweimal mit einer wäßrigen Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 50/50) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und bei 50°C über Nacht getrocknet, wodurch man 1,43 g an Verbindung 7 mit einem Molekulargewicht von 613,5 und einem Schmelzpunkt von 180°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
    Figure 00770001
    wobei R14 für Cyclohexylmethyl steht.
  • Beispiele B8 bis B53
  • In der folgenden Tabelle 1 sind Verbindungen der Formel (IA) aufgelistet, die gemäß der Vorschrift von Beispiel B7 hergestellt wurden, wobei Cyclohexylmethanol durch den entsprechenden Alkohol mit der Formel R14OH ersetzt wurde. Zur Synthese der Verbindungen 8, 15–18, 21–23, 27, 32–34, 40–42 und 44 wurde die Menge an Dichlormethan auf bis zu 50 ml erhöht, und für die Verbindung 53 auf bis zu 60 ml. Zur Synthese von Verbindung 51 wurde das Dichlormethan durch 45 ml DMF ersetzt. Ebenfalls in der Tabelle angeführt sind (falls verfügbar) der Schmelzpunkt Schmp. (ausgedrückt in °C) und die erhaltene Ausbeute Y (ausgedrückt in Prozent) der besagten Verbindungen.
  • TABELLE 1
    Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Beispiel B54
  • Eine Mischung von 2-Brommethyl-1,4-benzodioxan (0,0044 mol) in DMF (2 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0044 mol) und NaHCO3 (0,0044 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann mit 0,0022 mol an Zwischenprodukt (13) versetzt. Die Mischung wurde nochmals über Nacht bei 70°C gerührt und dann in Wasser gegossen, mit HCl angesäuert (3 N), mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde aus CH3CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,57 g an Verbindung 54 mit einem Molekulargewicht von 651,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist (wobei Schmp. und Y die gleichen Bedeutungen wie in Tabelle 1 haben) und durch die folgende Formel wiedergegeben wird
    Figure 00810001
    wobei R14 für
    Figure 00810002
    steht.
  • Beispiel B55
  • Eine Mischung von Brom-1-phenyl-2-ethan (0,0065 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol) und NaHCO3 (0,0050 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt, dann auf Eis gegossen, bis zu einem pH-Wert von 5 mit HCl (3 N) angesäuert, mit EtOAc extrahiert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 70–200 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,6 g) wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,42 g an Verbindung 55 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 607,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B56
  • Eine Mischung von Phenylbrommethan (0,0065 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol) und NaHCO3 (0,0050 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in HCl (verdünnt) und dann Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,0 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5; 70–200 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,51 g an Verbindung 56 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 593,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B57
  • Eine Mischung von Bromessigsäure-tert.-butylester (0,0060 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol) und NaHCO3 (0,0050 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O gewaschen, abzentrifugiert und in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,0 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2; 70–200 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Die erste Fraktion (0,9 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,53 g an Verbindung 57 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 617,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B58
  • Eine Mischung von Cyclopropylbrommethan (0,0040 mol) in DMF (10 ml) wurde bei RT tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 70°C gerührt, auf Eis gegossen, langsam mit HCl (3 N) neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrere Male gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 92/8; 15–40 μm; CH3CN/NH4Ac 1% 60/40 10 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,34 g an Verbindung 58 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 557,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B59
  • Eine Mischung von Chlor-1-dimethylamino-2-ethan (0,0044 mol) und NaHCO3 (0,0087 mol) in DMF (10 ml) wurde 30 Minuten lang bei RT gerührt. Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit HCl (3 N) neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 94/6; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,58 g an Verbindung 59 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 574,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B60
  • Eine Mischung von Kohlensäure-1-chlorethylesterethylester (0,0065 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol), NaHCO3 (0,0050 mol) und Kaliumiodid (0,0050 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer verdünnten Lösung von HCl gewaschen, mit Wasser gewaschen, zentrifugiert und in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2; 70–200 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,7 g) wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,34 g an Verbindung 60 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 619,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B61
  • Eine Mischung von Bromessigsäureethylester (0,0040 mol) in DMF (2 ml) wurde bei RT gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (8 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 70°C gerührt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,98 g Verbindung 61 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 589,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B62
  • Eine Mischung von Brom-1-phenyl-3-propan (0,0065 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol), NaHCO3 (0,0050 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer verdünnten Lösung von HCl gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2; 70–200 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0, 85 g an Verbindung 62 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 621,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B63
  • Eine Mischung von 2-(Chlormethyl)benzimidazol (0,0044 mol) in DMF (5 ml) wurde bei RT tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0044 mol) und NaHCO3 (0,0044 mol) in DMF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei 70°C gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen, abzentrifugiert und in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,4 g an Verbindung 63 der Formel (IB), mit einem Molekulargewicht von 633,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B64
  • Eine Mischung von Cyclobutylbrommethan (0,0040 mol) in DMF (2 ml) wurde bei RT zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt und dann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,25/0,75; 15–40 μm, CH3CN/NH4Ac 75/25; 10 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,44 g an Verbindung 64 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 571,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B65
  • Eine Mischung von Brom-3-propanol-1 (0,0050 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0046 mol) und NaHCO3 (0,0046 mol) in DMF (10 ml) wurde 6 Stunden lang bei 70°C gerührt, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer verdünnten Lösung von HCl gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,8 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,55 g an Verbindung 65 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 561,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B66
  • Eine Mischung von Brom-1-methyl-3-buten-2 (0,0040 mol) in DMF (2 ml) wurde bei RT zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 70°C gerührt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit 3 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,0 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5; 70–200 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,5 g) wurde nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH3CN/0,5%NH4OAc 70/30; 10 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,25 g an Verbindung 66 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 571,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B67
  • Eine Mischung von Trimethylessigsäureiodmethylester (0,0119 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0050 mol) in DMF (20 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt, dann auf Eis gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm to CH3COONH2/CH3CN 25/75; 10 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,25 g an Verbindung 67 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 617,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B68
  • Eine Mischung von N,N-Diethylbromacetamid (0,0065 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol) und NaHCO3 (0,0050 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, abzentrifugiert und in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer verdünnten Lösung von HCl gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,4 g) wurde aus CH3CN und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,7 g an Verbindung 68 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 616,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B69
  • Eine Mischung von 4-Chlor-1,3-dioxolan-2-on (0,0031 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0024 mol), NaHCO3 (0,0024 mol) und Kaliumiodid (0,0024 mol) in DMF (6 ml) wurde 5 Stunden lang bei 70°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,65 g an Verbindung 69 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 589,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B70
  • Eine Mischung von 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (0,0034 mol), Zwischenprodukt (13) (0,0026 mol), NaHCO3 (0,0026 mol) in DMF (6 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) und dann an Kromasil (Laufmittel: CH3CN/CH3OH 80/20; 3,5 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,28 g an Verbindung 70 der Formel (IB) mit einem Molekulargewicht von 615,5 erhielt, die unten in Tabelle 2 aufgeführt ist.
  • Beispiel B71
  • Eine Mischung von 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (0,0046 mol), Zwischenprodukt (14) (0,0035 mol), NaHCO3 (0,0035 mol) in DMF (10 ml) wurde 5 Stunden lang bei 70°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) und dann an Kromasil (Laufmittel: CH3CN/AcNH4 65/35; 10 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,36 g (33%) von Verbindung 71 mit einem Molekulargewicht von 631,5 und einem Schmelzpunkt von 97°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
  • Figure 00900001
  • Beispiel B72
  • 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (0,0081 mol) wurde in DMF (20 ml) gelöst. Diese Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu Zwischenprodukt (10) (0,0077 mol) und NaHCO3 (0,0081 mol) in DMF (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt, in Wasser (+ NaCl) gegossen und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3CN) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,86 g einer öligen Fraktion erhielt, die in Hexan/EtOAc (1:1) gerührt wurde, bis sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet über Nacht, wodurch man 0,58 g an Verbindung 72 mit einem Molekulargewicht von 629,5 und einem Schmelzpunkt von 149°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
  • Figure 00910001
  • TABELLE 2
    Figure 00920001
  • Beispiel B73
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,00387 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0058 mol) in Di chlormethan (40 ml) wurde 90 Minuten lang bei RT gerührt und dann mit 3-Aminodihydro-2(3H)furanon (0,0058 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und zweimal mit einer wäßrigen Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 50/50) abfiltriert. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc kristallisiert. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und zwei Tage lang bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,43 g (62%) von Verbindung 73 mit einem Molekulargewicht von 600,5 erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00930001
  • Beispiele B74 und B75
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,0156 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0232 mol) in DMF (160 ml) wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt und dann bei RT 20 Minuten lang mit einem Überschuß an Wasserstoffsulfid und dann über Nacht mit Stickstoff behandelt. Die Hälfte dieser Reaktionsmischung, die 0,0078 mol von Verbindung 74, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
    Figure 00930002
    in 80 ml DMF enthielt, wurde mit einer Lösung von 4- Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (0,013 mol) in DMF (20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt, dann in Wasser gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 92,5/7,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und eine Stunde lang im Vakuum getrocknet, wodurch man 2,68 g (54%) an Verbindung 75 erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00940001
  • Beispiel B76
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0017 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0014 mol) in DMF (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von N,N-Dimethylethanolaminsulfonamid (0,0028 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0014 mol) in DMF (3 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt, dann auf RT gebracht, in Wasser gegossen, mit 3 N HCl angesäuert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether/CH3CN/DIPE kristallisiert, wodurch man 0,77 g (65%) von Verbindung 76 mit einem Molekulargewicht von 653,5 g und einem Schmelzpunkt von 150°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00950001
  • Beispiel B77
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0013 mol) wurde bei RT zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0010 mol) in DMF (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei 40°C gerührt. Eine Mischung von N-(2-Hydroxyethyl)-1-piperidinsulfonamid (0,0019 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0010 mol) in DMF (2 ml) wurde schnell zugefügt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 40°C gerührt und dann auf RT gebracht, in Wasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, dann filtriert und nochmals getrocknet und dann durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,34 g) wurde in DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,18 g (57%) von Verbindung 77 mit einem Molekulargewicht von 693,5 g und einem Schmelzpunkt von 126°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00950002
  • Beispiel B78
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0030 mol) wurde bei RT zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0024 mol) in DMF (12 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von 2,2,2-Trifluorethanol (0,0048 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0024 mol) in DMF (5 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt, auf Eis/3 N HCl gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, dann abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,51 g (31%) von Verbindung 78 mit einem Molekulargewicht von 583,5 g und einem Schmelzpunkt von 180°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00960001
  • Beispiel B79
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0050 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) in DMF (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)-N'-piperazinsulfonamid (0,0104 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0040 mol) in DMF (10 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt, dann auf RT gebracht, auf Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2/CH3OH aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,7 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,3 g (10%) von Verbindung 79 mit einem Molekulargewicht von 694,5 g und einem Schmelzpunkt von 133°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00970001
  • Beispiel B80
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0097 mol) und •-Brom-•-oxobenzolpentansäureethylester (0,0126 mol) in Ethanol (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer 10%igen Lösung von K2CO3 und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5,7 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,2 g (59%) von Verbindung 80 mit einem Molekulargewicht von 559,5 g und einem Schmelzpunkt von 155°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00970002
  • Beispiel 81
  • Eine Mischung von Verbindung 80 (0,0032 mol) und Natriumhydroxid (0,0096 mol) in Methanol (20 ml) und THF (20 ml) wurde 12 Stunden lang bei RT gerührt, auf Eis gegossen, mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,7 g an einer Verbindung der Formel
    Figure 00980001
    erhielt, die nach dem Kristallisieren aus Diethylether einen Schmelzpunkt von 186°C zeigt. Eine Mischung von •-Brom-•-butyrolacton (0,0021 mol) in DMF (5 ml) wurde bei RT tropfenweise zu einer Mischung der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung (0,0021 mol) und NaHCO3 (0,0021 mol) in DMF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 70°C gerührt, auf Eis gegossen, langsam mit HCl (3 N) neutralisiert und mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde aus Diethylether und CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,25 g (19%) von Verbindung 81 mit einem Molekulargewicht von 615,5 g und einem Schmelzpunkt von 190°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00990001
  • Beispiel B82
  • Zwischenprodukt (13) (0,0050 mol) wurde unter einem Stickstoffstrom zu DMF (20 ml) gegeben. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0062 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Dann wurden 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (0,0099 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,005 mol) zugefügt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang bei 40°C gerührt, abgekühlt und dann mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 3 N HCl und dann mit Wasser, gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,5 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,03 g (34%) von Verbindung 82 mit einem Molekulargewicht von 605,5 g und einem Schmelzpunkt von 151°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 00990002
  • Beispiel B83
  • Eine Mischung von N,N-Dimethyl-1-piperazinsulfonamid (0,0423 mol) in Methanol (100 ml) und Methylenchlorid (30 ml) wurde bei 5°C 90 Minuten lang mit einem Überschuß an gasförmigem Ethylenoxid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde über Nacht in 7 N NH3/CH3OH gerührt und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft. Der Rückstand (10,3 g) wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 92,5/7,5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft, wodurch man 6,9 g (69%) an einer Verbindung 83 erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
    Figure 01000001
    und, nach dem Kristallisieren aus Diethylether, einen Schmelzpunkt von 186°C zeigt.
  • Beispiel B84
  • Zwischenprodukt (13) (0,0036 mol) wurde unter einem Stickstoffstrom zu DMF (15 ml) gegeben. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0045 mol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Dann wurde im Verlauf von zwei Minuten eine Lösung von Verbindung 83 (0,0072 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0036 mol) zugefügt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei 40°C gerührt, auf RT gebracht, in Wasser gegossen, filtriert und in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,3 g) wurde aus CH3CN und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,0 g an Verbindung 84 mit einem Molekulargewicht von 722,7 g und einem Schmelzpunkt von 220°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01010001
  • Beispiel B85
  • Eine Mischung von Bromacetonitril (0,0040 mol) in DMF (2 ml) wurde bei RT zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit HCl (3 N) angesäuert und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,25/0,75; 15–40 μm) aufgereinigt. Die Fraktionen wurden gesammelt und, nach dem Abdampfen ihrer Lösungsmittel, nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,25/0,75; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,26 g (12%) von Verbindung 85 mit einem Molekulargewicht von 542,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01020001
  • Beispiel B86
  • Zwischenprodukt (13) (0,0034 mol) wurde unter einem Stickstoffstrom zu DMF (25 ml) gegeben. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0043 mol) wurde zugefügt und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. (Hydroxymethyl)phosphonatediethylester (0,0068 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0034 mol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 40°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht, in Wasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,0 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,4 g) wurde in DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,3 g an Verbindung 86 mit einem Molekulargewicht von 653,5 g und einem Schmelzpunkt von 88°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01020002
  • Beispiel B87
  • Eine Mischung von Brom-3-propylen-1 (0,0040 mol) in DMF (2 ml) wurde bei RT zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5; 35–70 μm) aufgereinigt. Die Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,8 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,31 g (15%) von Verbindung 87 mit einem Molekulargewicht von 543,5 g und einem Schmelzpunkt von 172°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01030001
  • Beispiel B88
  • Eine Mischung von Bromacetylen (0,0040 mol) in DMF (2 ml) wurde bei RT zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0040 mol) und NaHCO3 (0,0040 mol) in DMF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2; Säule: 70–200 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungs mittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH3CN/NH4OAc 68/32; Säule Kromasil C18 10 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,6 g) wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,41 g an Verbindung 88 mit einem Molekulargewicht von 541,5 g und einem Schmelzpunkt von 180°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01040001
  • Beispiel B89
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0048 mol) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,00397 mol) in Methylenchlorid (36 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 N HCl versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,95 g) wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 35–70 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,16 g (53%) an einer Verbindung 89 mit einem Molekulargewicht von 546,4 g und einem Schmelzpunkt von 112°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01040002
  • Beispiel B90
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,02 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,03 mol) in Methylenchlorid (250 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 2,2-Dimethyl-1,3-Dioxane-4,6-dion (0,03 mol) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein Feststoff. Wasser und eine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung wurden zugefügt. Das Produkt wurde mit CH2Cl2/THF (70/30) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 12,9 g eines Produkts erhielt, von dem ein Teil (2,2 g) über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt wurde. Die Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,7 g an einer Verbindung 90 mit einem Molekulargewicht von 679,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01050001
  • Beispiel B91
  • Eine Mischung von Verbindung 90 (0,013 mol) in Essigsäure (50 ml) und Wasser (100 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt (Ölbad), wobei sich CO2 entwickelte. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) aufgereinigt. Die Frak tionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN (10 ml) kristallisiert, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 3,4 g an einer Verbindung 91 mit einem Molekulargewicht von 515,4 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01060001
  • Beispiel B92
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,002 mol) in DMF (10 ml) wurde gerührt. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0025 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (0,004 mol) und dann 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1,2-a]azepin (0,002 mol) wurden zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 40°C gerührt, auf Eis gegossen, mit 3 N HCl angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1 g) wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert und dann wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,66 g (54%) an einer Verbindung 92 mit einem Molekulargewicht von 617,5 g und einem Schmelzpunkt von 163°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01060002
  • Beispiel B93
  • 1-(Chlormethoxy)-2-methoxyethan (0,0116 mol) wurde tropfenweise zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von Zwischenprodukt (10) (0,0078 mol) und 1H-Imidazol (0,0116 mol) in DMF (80 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt bei Raumtemperatur und dann in Wasser gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,4 g an einer Fraktion erhielt, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck Art. 11695; Laufmittel: CH2Cl2/CH3CN von 85/15 bis 80/20) aufgereinigt wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann wurde das Produkt aus EtOAc/Hexan 1/1 (20 ml) kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,11 g an einer Verbindung 93 mit einem Molekulargewicht von 605,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01070001
  • Beispiel B94
  • 1-(Chlormethoxy)-2-methoxyethan (0,0116 mol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu Verbindung B74 (0,00783 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen, und diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 4,7 g an einer Fraktion erhielt, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 95/5, dann LiChroprep; Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc/CH3CN 100/0/0, 0/100/0, 0/0/100) aufgerei nigt und dann aus EtOAc/Hexan 1/1 (30 ml) kristallisiert, abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch man 0,47 g an einer Verbindung 94 mit einem Molekulargewicht von 621,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01080001
  • Beispiel B95
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,0078 mol) und Natriumhydrogencarbonat (0,0086 mol) in DMF (80 ml) wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumiodid (0,0086 mol) wurde zugegeben, und es wurde tropfenweise mit einer Lösung von Kohlensäure-1-chlor-2-methylpropylester-1-methylethylester (0,0086 mol) in THF (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an RP BDS Spherical (200 g Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]//CH3CN (0 minute) 60/40, (24 Minuten) 40/60, (bis zu 32 Minuten) 0/100) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 0,25 g an einer Verbindung 95 mit einem Molekulargewicht von 675,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01080002
  • Beispiele B96 und B97
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (8) (0,02 mol) und β-Brom-α-methyl-γ-oxobenzolbutansäure (0,02 mol) in Ethanol (20 ml) und DMF (20 ml) wurde vier Tage lang bei 70°C gerührt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc von 95/5 bis 80/200) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,2 g an einer Fraktion A und 8,0 g an einer Fraktion B erhielt. Letztere wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an RP BDS Spherical (200 g Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 Minuten) 70/30, (24 Minuten) 30/70, (bis zu 32 Minuten) 0/100) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde aus EtOAc umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,97 g an einer Verbindung 96 mit einem Molekulargewicht von 559,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01090001
  • Fraktion A wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an RP BDS Spherical (200 g Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Laufmittel: [(0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 min) 65/35, (24 Minuten) 65/35, (bis zu 32 Minuten) 0/100) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde aus EtOAc/Hexan 1/1 (20 ml) umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,33 g an einer Verbindung 97 mit einem Molekulargewicht von 531,4 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01100001
  • Beispiel B98
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,012 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Verbindung 97 (0,0088 mol) in DMF (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOH 99,5/0,5 bis 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,3 g) wurde in EtOAc/Hexan 30/70 gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,26 g (46%) an Verbindung 96 erhielt.
  • Beispiel B99
  • Eine Lösung von A (0,014 mol) in Methylenchlorid (8 ml) wurde bei 5°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Lösung von Methoxyethanol (0,0168 mol) und Pyridin (0,0182 mol) in Methylenchlorid (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 10°C gerührt und dann mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, und die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,3 g (89%) an einer Verbindung 98 mit einem Molekulargewicht von 182,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01100002
  • Beispiel B100
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0073 mol), Verbindung 98 (0,0109 mol), Natriumhydrogencarbonat (0,0073 mol) und Kaliumiodid (0,0073 mol) in DMF (25 ml) wurde 24 Stunden lang bei 70°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht, in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (4,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,4 g (31%) an einer Verbindung 99 mit einem Molekulargewicht von 649,5 g und einem Schmelzpunkt von 88°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01110001
  • Beispiel B101
  • 1 M Natriumhydroxid (0,175 ml) wurde zu Verbindung 3 (0,00008716 mol) in THF (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie aufgereinigt. Die Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde auf der Säule entsalzt und mit CH3CN eluiert, dann wurden die Produktfraktionen gesammelt und das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur abgedampft, wodurch man 0,011 g (21%) an einer Verbindung 100 mit einem Moleku largewicht von 649,4 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01120001
  • Beispiel B102
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0116 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zu einer gerührten Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,00773 mol) in Methylenchlorid (75 ml) gegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang gerührt. Eine Lösung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]methylester-L-serin (0,0116 mol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (8,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/THF 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5,4 g) wurde nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/THF 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Nacht in EtOAc/DIPE 1/1 (35 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde in EtOAc/DIPE 1/1 gerührt, abfiltriert, mit EtOAc/DIPE 1/1 und DIPE gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Der Rückstand wurde aus CH3CN und DIPE umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH3CN und DIPE gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 1,72 g (31%) an einer Verbindung 101 mit einem Molekulargewicht von 718,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01130001
  • Beispiel B103
  • 3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,0076 mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Mischung von Verbindung 96 (0,0038 mol) und 3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,008 mol) in CH3CN (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann in Wasser gegossen und in ihre Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand (2,7 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 bis 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,6 g an einer Fraktion erhielt, die nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 bis 95/5) aufgereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,1 g (4,3%) an einer Verbindung 102 mit einem Molekulargewicht von 615,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01130002
  • Beispiel B104
  • Eine Lösung von Chlor(methylthio)methan (0,007 mol) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu Verbindung 74 (0,0043 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc von 99,5/0,5 bis 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,03 g an einer Verbindung 103 mit einem Molekulargewicht von 593,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01140001
  • Beispiel B105
  • Chlor-3-benzoesäure (0,0042 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Verbindung 103 (0,0042 mol) in Methylenchlorid (120 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 bis 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc/Hexan 50/50 (20 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,85 g (72%) an einer Verbindung 104 mit einem Molekulargewicht von 609,6 g und einem Schmelzpunkt von 154°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01150001
  • Beispiel B106
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (6,75 g) in Ethanol (80 ml) und DMF (20 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. (2-Brom-1-phenyl-1,3-butandion (5,4 g) in Ethanol (20 ml) wurde im Verlauf von 30 Minuten bei 5°C tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/THF 97/1/2) aufgereinigt, wodurch man 5 g an einer ersten Produktfraktion erhielt, deren Lösungsmittel abgedampft wurde. Diese Produktfraktion wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,25 g an einer Verbindung 105 mit einem Molekulargewicht von 501,4 g und einem Schmelzpunkt von 212°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01150002
  • Beispiel B107
  • Eine Mischung von Brom (0,0097 mol) in Methylenchlorid (8 ml) wurde bei einer Temperatur zwischen 10°C und 20°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Lösung von 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-phenylethaon (0,0097 mol) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Eine gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,7 g an einer Verbindung 106 mit einem Molekulargewicht von 285,1 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01160001
  • Dieses Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in das nächste Beispiel eingesetzt.
  • Beispiel B108
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,0073 mol) und Verbindung 106 (0,0095 mol) in Ethanol (30 ml) und DMF (5 ml) wurde 4 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Mischung wurde in AcOEt aufgenommen und dreimal mit H2O/NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die erste Fraktion (0,4 g) wurde aus Diethylether kristallisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,29 g an Verbindung 105 erhielt. Die zweite Fraktion (0,44 g) wurde aus Diethylether kristallisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,19 g an einer Verbindung 107 mit einem Molekulargewicht von 501,4 g und einem Schmelzpunkt von 174°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01160002
  • Beispiel B109
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,00496 mol), Buttersäureiodmethylester (0,00992 mol) und Natriumhydrogencarbonat (0,00496 mol) in DMF (15 ml) wurde 48 Stunden lang bei 70°C gerührt, auf Eis gegossen und mit 3 N HCl bis zu einem pH-Wert von 4–5 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,25 g) wurde aus Diethylether/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,2 g (6,6%) an einer Verbindung 108 mit einem Molekulargewicht von 603,5 g und einem Schmelzpunkt von 146°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01170001
  • Beispiel B110
  • Eine Mischung von Kohlensäurechlorid-1-chlorethylester (0,014 mol) in Methylenchlorid (8 ml) wurde bei 5°C unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 2-(Methylsulfonyl)ethanol (0,017 mol) und Pyridin (0,018 mol) in Methylenchlorid (8 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde zwei Stunden lang bei 10°C gerührt und mit H2O/CH2Cl2 versetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,22 g (68%) an einer Verbindung 109 mit einem Molekular gewicht von 230,7 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01180001
  • Beispiel B111
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0054 mol), Verbindung 109 (0,0082 mol), Natriumhydrogencarbonat (0,0054 mol) und Kaliumiodid (0,0054 mol) in DMF (20 ml) wurde 24 Stunden lang bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, in Eiswasser gegossen, mit 3 N HCl angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (3,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,6 g (16%) an einer Verbindung 110 mit einem Molekulargewicht von 697,6 g und einem Schmelzpunkt von 104°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01180002
  • Beispiel B112
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,003 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0039 mol) in DMF (10 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. 4-(Hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2-thion (0,006 mol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in EtOAc aufgenommen und noch zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,08 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,35 g an einer Verbindung 111 mit einem Molekulargewicht von 619,5 g und einem Schmelzpunkt von 130°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01190001
  • Beispiel B113
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,0039 mol) und Diethylcarbaminsäure-1-chlorethylester (0,0039 mol) in CH3CN (40 ml) wurde bei 60°C gerührt. Triethylamin (0,0039 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,7/0,3) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 0,4 g an einer Verbindung 112 mit einem Molekulargewicht von 660,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01200001
  • Beispiel B114
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0084 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (10) (0,0056 mol) in DMF (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. C (0,0112 mol) wurde zugefügt. Dann (0,0056 mol) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 bis zu 96/4) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 0, 95 g an einer Fraktion erhielt, die zwei Tage lang im Vakuum bei 70°C getrocknet wurde, wodurch man 0,78 g (21%) an einer Verbindung 113 mit einem Molekulargewicht von 649,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01200002
  • Beispiel B115
  • Eine Mischung von veröffentlicht als EP98203148.6 (0,0085 mol) in THF (70 ml) wurde bei 0°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,0085 mol) in THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 5°C und 15°C gerührt. Wasser und EtOAc wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (8,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–35 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,44 g an einer Verbindung 114 mit einem Molekulargewicht von 489,4 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01210001
  • Beispiel B116
  • Thionylchlorid (0,0049 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Verbindung 114 (0,0033 mol) in Methylenchlorid (120 ml) gegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit NaHCO3 (gesättigt) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,7 g (100%) an einer Verbindung 115 mit einem Molekulargewicht von 507,8 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01210002
  • Beispiel B117
  • Eine Mischung von Verbindung 115 (0,0033 mol), Dihydro-3-mercapto-2(3H)-furanon (0,0065 mol) und Kaliumcarbonat (0,0065 mol) in CH3CN (70 ml) und DMF (5 ml) wurde zwei Stunden lang bei 90°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit 3 N HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt und, nach Abdampfen des Lösungsmittels, in DIPE aufgenommen und filtriert, wodurch man 0,43 g an einer Verbindung 116 mit einem Molekulargewicht von 589,5 g und einem Schmelzpunkt von 100°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01220001
  • Beispiel B118
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,941 g) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt (10) (0,00387 mol) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Methyl-2-amino-2-propanol (0,0058 mol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc 99/1 bis 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was eine Fraktion lieferte, die in EtOAc gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,5 g (22%) an einer Verbindung 117 mit einem Molekulargewicht von 588,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01230001
  • Beispiel B119
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,003 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,045 mol) in DMF (15 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. 1,4-Cyclohexandiol (0,015 mol) wurde zugegeben, dann eine Lösung von 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,003 mol) in DMF (3 ml). Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 40°C gerührt, in Wasser gegossen, mit 3 N HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,86 g (47%) an einer Verbindung 118 mit einem Molekulargewicht von 601,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01230002
  • Eine weitere Analyse zeigt, daß es sich um eine Mischung von 35% eines Isomers mit einem Schmelzpunkt von 141°C und 65% eines anderen Isomers mit einem Schmelzpunkt von 128°C handelt.
  • Beispiel B120
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0018 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0023 mol) in DMF (8 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von 1,4-Di(hydroxymethyl)cyclohexan (0,0089 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0018 mol) in DMF (3 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert und filtriert, und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man eine Fraktion erhielt, die aus Diethylether/CH3CN kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,282 g an einer Verbindung 119 mit einem Molekulargewicht von 629,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01240001
  • Beispiel B121
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0028 mol), Tetrahydro-3-iod-2H-pyran-2-on (0,0056 mol) und Natriumhydrogencarbonat (0,0028 mol) in DMF (10 ml) wurde zwei Stunden lang bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, in Wasser gegossen und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,44 g an einer Verbindung 120 mit einem Molekulargewicht von 601,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01250001
  • Beispiel B122
  • Verbindung 120 (0,0028 mol) wurde an 300 g Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) chromatographiert. Eine Fraktion wurde gesammelt und, nach Abdampfen des Lösungsmittels, durch Säulenchromatographie an Kromasil (Laufmittel: CH3CN/AcNH4 65/35) aufgereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt und, nach Abdampfen des Lösungsmittels, in Pentan aufgenommen und filtriert, wodurch man 0,061 g an einer Verbindung 121 mit einem Molekulargewicht von 633,5 g und einem Schmelzpunkt von 100°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01250002
  • Beispiel B123
  • 1,1'-carbonylbis-1H-imidazol (0,0116 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zu einer gerührten Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,00773 mol) in Methylenchlorid (75 ml) gegeben. Die Mischung wurde drei Stunden lang gerührt. Eine Lösung von (2-Hydroxyethyl)(phenylmethyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,0116 mol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/THF 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Hyperprep (Laufmittel: (0,5%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung/CH3CN 90/10)/CH3CN 40/60 und 3/97; Säule: C18 HS BDS 100 Å 8 μm) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/EtOAc gelöst und über eine Papierfritte filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht in Hexan gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 3,2 g an einer Verbindung 122 mit einem Molekulargewicht von 633,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01260001
  • Beispiel B124
  • Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung 101 (0,00122 mol) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben und bei Raumtemperatur drei Stunden lang unter einem Stickstoffstrom gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und dann wurde mit Toluol versetzt und das Lösungsmittel wurde nochmals abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (15 ml) gerührt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Etwas Toluol wurde zugesetzt, und dann wurde wiederum das gesamte Lösungsmittel abgedampft. Das auf diese Weise erhaltene Öl wurde in 2-Propanon gerührt, dekantiert, und dann wurde die Mischung nach zwei Tagen Stehen unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 0,34 g an einer Verbindung 123 mit einem Molekulargewicht von 655,0 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01270001
  • Beispiel B125
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0024 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0031 mol) in DMF (8 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Mischung von Dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon (0,0048 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0024 mol) in DMF (1 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 40°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, in 1 N HCl gegossen und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,78 g (53%) des (R)-Isomers (mit einem in DMF gemessenen optischen Drehwert von +16,23°) an einer Verbindung 124 mit einem Molekulargewicht von 615,5 g und einem Schmelzpunkt von 248°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01280001
  • Beispiel B126
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0029 mol), Cyclohexanecarbonsäurechlormethylester (0,0058 mol), Natriumhydrogencarbonat (0,0029 mol) und Kaliumiodid (0,0029 mol) in DMF (10 ml) wurde 12 Stunden lang bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und mit 1 N HCl versetzt. Die Mischung wurde filtriert und die unlöslichen Bestandteile wurden in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt und, nach Abdampfen des Lösungsmittels, aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,5 g an einer Verbindung 125 mit einem Molekulargewicht von 643,5 g und einem Schmelzpunkt von 130°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01280002
  • Beispiel B127
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,00278 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0036 mol) in DMF (9 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von (–)-(D)-Dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon (0,00556 mol) und 1,8-Diazabicyclo [5,4,0]undec-7-en (0,00278 mol) in DMF (1 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei 40°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. 1 N HCl wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in EtOAc aufgenommen und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 35–70 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,15 g (68%) des (S)-Isomers (mit einem in DMF gemessenen optischen Drehwert von –11,84°) an einer Verbindung 126 mit einem Molekulargewicht von 615,5 g und einem Schmelzpunkt von 244°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01290001
  • Beispiel B128
  • Verbindung 97 (0,027 mol) wurde durch chirale Säulenchromatographie an Chiralpak AD (500 g) (Laufmittel: Hexan/Ethanol + 1% Trifluoressigsäure 70/30) abgetrennt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und lieferten, nach Abdampfen des Lösungsmittels, zwei 0,7 g Öle, die dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt wurden. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und zusammen mit EtOAc eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, mit DIPE gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,5 g eines ersten Enantiomers (mit einem in Methanol gemessenen optischen Drehwert von –63,95°) und 0,5 g eines zweiten Enantiomers (mit einem in Methanol gemessenen optischen Drehwert von +61,36°) erhielt.
  • Beispiel B129
  • Eine Mischung von 2-Methyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (0,014 mol), Brom-2-ethanol (0,028 mol) und Kaliumcarbonat (0,0167 mol) in CH3CN (15 ml) wurde 60 Stunden lang bei 80°C gerührt und mit weiterem Brom-2-ethanol (0,014 mol) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und mit weiterem Brom-2-ethanol (0,014 mol) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gebracht und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Methylenchlorid gewaschen und die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH; 98/2 35–70 μm) aufgereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,91 g an einer Verbindung 127 mit einem Molekulargewicht von 180,2 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01300001
  • Beispiel B130
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0024 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0031 mol) in DMF (6 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von Verbindung 127 (0,0029 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0024 mol) in DMF (1 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde vier Stunden lang bei 40°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und mit Eiswasser versetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Was ser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt und, nach Abdampfen des Lösungsmittels, in Diethylether aufgenommen und filtriert, wodurch man 0, 43 g (26%) an einer Verbindung 128 mit einem Molekulargewicht von 665,6 g und einem Schmelzpunkt von 112°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01310001
  • Beispiel B131
  • Eine Lösung von Verbindung 105 (0,0030 mol) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von B (0,0028 mol) in THF (10 ml) wurde langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde zweieinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit THF gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,7 g an einer Verbindung 129 mit einem Molekulargewicht von 580,3 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01310002
  • Beispiel B132
  • Eine Mischung von Verbindung 129 (0,003 mol), Dihydro-3-mercapto-2(3H)-furanon (0,006 mol) und Kaliumcarbonat (0,006 mol) in CH3CN (20 ml) und DMF (3 ml) wurde 90 Minuten lang bei 90°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Ansatz wurde mit Wasser (25 ml) gequencht und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,8/0,2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 50/50) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 0,35 g an einer Verbindung 130 mit einem Molekulargewicht von 617,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01320001
  • Beispiel B133
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,004 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0052 mol) in DMF (13 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von Dihydro-3,4-dihydroxy-(3R,4R)-2(3H)-furanon (0,008 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,004 mol) in DMF (2 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde fünf Stunden lang bei 40°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,5 N HCl versetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15–40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die erste Fraktion (0,25 g) wurde in DIPE aufgenommen und filtriert, wodurch man 0,2 g an einer Verbindung 131 mit einem Molekulargewicht von 603,4 g, einem Schmelzpunkt von 144°C und einem optischen Drehwert (gemessen in Methanol) von –44,95° erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01330001
  • Die zweite Fraktion besteht aus 0, 3 g an einer Verbindung 132 mit einem Molekulargewicht von 635,5 g, einem Schmelzpunkt von 110°C und einem optischen Drehwert (gemessen in Methanol) von –14,8°, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01330002
  • Beispiel B134
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0027 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0021 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt und mit 1-(Hydromethyl)cyclohexanglykolsäure-γ-lacton (0,0032 mol) und dann mit 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0021 mol) versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei 40°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 0,6 g an einer Fraktion lieferte, die aus CH3CN/Diethylether kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,31 g (22%) an einer Verbindung 133 mit einem Molekulargewicht von 655,6 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird.
  • Figure 01340001
  • Beispiel B135
  • Hexadecansäurechlorid (0,002 mol) wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von Verbindung 65 (0,002 mol) und Triethylamin (0,003 mol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und, nach Abdampfen des Lösungsmittels, aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,27 g (17%) an einer Verbindung 134 mit einem Molekulargewicht von 799,9 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01340002
  • Beispiel B136
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,006 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0077 mol) in DMF (25 ml) wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Eine Lösung von Dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon (0,012 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,006 mol) in DMF (5 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei 40°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht, in 1 N HCl gegossen, filtriert, in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (8,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15–35 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether/CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,3 g an einer Verbindung 135 mit einem Molekulargewicht von 615,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01350001
  • Beispiel B137
  • 1 M Natriumhydroxid (0,000328 mol) wurde zu Verbindung 135 (0,000164 mol) in THF (4 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Hyperprep RP-C18 BDS (Laufmittel: 0,5%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung/CH3CN 90/10/CH3CN 90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde auf der Säule entsalzt und mit CH3CN eluiert. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungs mittel wurde bei Raumtemperatur abgedampft, wodurch man 0,045 g (41%) an einer Verbindung 136 mit einem Molekulargewicht von 677,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01360001
  • Beispiel B138
  • Brom (zwei Tropfen) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von α,α-Dimethyl-γ-oxobenzolbuttersäure (0,01 mol) in Methylenchlorid (10 ml) und Essigsäure (2 ml) gegeben. Eine Bromwasserstoff/Essigsäure-Mischung (1 Tropfen) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur mit weiterem Brom (0,0105 mol) versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Stickstoff wurde eine Stunde lang durch die Mischung perlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol eingedampft, wodurch man 2,7 g (95%) an einer Verbindung 137 mit einem Molekulargewicht von 285,1 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01360002
  • Beispiel B139
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,05 mol) und Verbindung 137 (0,05 mol) in Ethanol (150 ml) und DMF (50 ml) wurde 72 Stunden lang bei 70°C gerührt, wodurch man eine Fraktion erhielt, die in Wasser gegossen und dann in ihre Phasen getrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was ein Produkt lieferte, das nochmals aus CH3CN kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 8,73 g an einer Verbindung 138 mit einem Molekulargewicht von 545,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01370001
  • Beispiel B140
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0042 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,0034 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 40°C gerührt. 1,3-Dihydroxycyclohexan (0,02 mol) und dann 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,0034 mol) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde sechs Stunden lang bei 40°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,14 g (2,5%) des cis-Isomers einer Verbindung 139 mit einem Molekulargewicht von 1086,9 g und einem Schmelzpunkt von 180°C, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
    Figure 01380001
    und 1,4 g an einer Fraktion, die dann aus 2-Propanon/Diethylether kristallisert wurde, erhielt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g (49%) an einer Verbindung 140 mit einem Molekulargewicht von 601,5 g und einem Schmelzpunkt von 175°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01380002
  • Beispiel B141
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0037 mol), α-Cyclopentylbenzolessigsäure-1-chlorethylester (0,00733 mol), Natriumhydrogencarbonat (0,0037 mol) und Kaliumiodid (0,0037 mol) in DMF (10 ml) wurde zwei Tage lang bei 70°C gerührt und auf Raumtemperatur gebracht. 1 N HCl wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH; 99/1; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kromacil C-18 (Laufmittel: 5%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung/CH3CN 20/80) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,69 g (25%) an einer Verbindung 141 mit einem Molekulargewicht von 733,7 g und einem Schmelzpunkt von 110°C erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01390001
  • Beispiel B142
  • Eine Mischung von N,N,N-Trimethyl(tribromid)benzolaminium (0,005 mol) in THF (25 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Phenyltrimethylammoniumbromid (0,005 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise im Verlauf von einer Stunde zugesetzt. Wasser wurde zugefügt, und die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,55 g (100%) an einer Verbindung 142 mit einem Molekulargewicht von 313,1 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01390002
  • Beispiel B143
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0045 mol) und Verbindung 142 (0,005 mol) in Ethanol (20 ml) und DMF (10 ml) wurde zwei Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99,7/0,3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was eine Fraktion lieferte, die in Ethanol (10 ml) gerührt wurde. Das auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,4 g an einer Verbindung 143 mit einem Molekulargewicht von 573,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01400001
  • Beispiel B144
  • Eine Mischung von Verbindung 143 (0,0094 mol) in Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (0,01 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten portionsweise zugefügt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang gerührt. Weiteres Natriumborhydrid (0,014 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten portionsweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde weitere 90 Minuten lang gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 4,5 g an einer Verbindung 144 mit einem Molekulargewicht von 575,5 g erhielt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird
  • Figure 01400002
  • Beispiel B145
    • a) Eine Lösung von Benzolpropionsäure-β-oxo-3-hydroxypropylester (0,097 mol; 26,0 g mit einer Reinheit von 83%) in Chloroform (250 ml) wurde bei Raumtemperatur kräftig unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. N-Bromsuccinimid (0,1 mol) wurde im Verlauf von 2 Stunden portionsweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres N-Bromsuccinimid (2,5 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige NaHCO3-Lösung (16,8 g NaHCO3 in 200 ml Wasser) wurde zugefügt, und es wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft, wodurch man 35,9 g an
      Figure 01410001
      (Zwischenprodukt 28) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,00457 mol), Zwischenprodukt (28) (0,00503 mol) und DMF (0,00457 mol) in 1,3-Propandiol (10 ml) wurde 6 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit verdünnter HCl/H2O gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5; 15–40 μm) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,55 g an 2-[1-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]-1-methylethyl]-4-phenyl-5-thiazolcarbonsäure-3-hydroxypropylester (Verbindung 145) erhielt.
  • Beispiel B146
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0119 mol), (±)-α-Brom-beta-oxo-benzolpropionsäure-1,1-dimethylethylester (0,0137 mol) und K2CO3 (0,0357 mol) in Acetonitril (55 ml) wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis und Essigsäureethylester wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 8 g an
      Figure 01420001
      (Zwischenprodukt 29) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt (29) (0,0119 mol) und tert.-Butanol (24 g) wurden unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,45 g an
      Figure 01420002
      (Zwischenprodukt 30, Schmp. 130°C) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (30) (0,0518 mol) in Trifluoressigsäure (200 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/Essigsäure; 97/3/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungs mittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 27,1 g an
      Figure 01430001
      (Zwischenprodukt 31, Schmp. > 250°C) erhielt.
    • d) Eine Lösung von 1-Chlorsulfonylpyrrolidin (0,0088 mol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Mischung von 1-Piperazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,0088 mol) und Triethylamin (0,0177 mol) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,5 N HCl versetzt. Die Mischung wurde abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,8 g an
      Figure 01430002
      (Zwischenprodukt 32) erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (32) (0,088 mol) und eine Mischung von HCl (5 N) in Isopropanol (0,0263 mol) in Isopropanol (30 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, eingedampft, in DIPE aufgenommen, filtriert und getrocknet, wodurch man 2 g an
      Figure 01430003
      Hydrochlorid (1:1) (Zwischenprodukt 33) erhielt.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (33) (0,0078 mol), 1-Brom-2-ethanol (0,0313 mol) und Na2CO3 (0,047 mol) in Ethanol (45 ml) wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2 g an
      Figure 01440001
      (Zwischenprodukt 34) erhielt.
    • g) Zwischenprodukt (31) (0,003 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (CDI) (0,0037 mol) wurden 1 Stunde lang bei 40°C gerührt und mit einer Lösung von Zwischenprodukt (34) (0,0051 mol) und 1,8-Diaza-7-bicyclo[5,4,0]undecen (DBU) (0,003 mol) in DMF (15 ml) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, in Eiswasser gegossen, mit 3 N HCl angesäuert und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt, wodurch man 0,775 g an
      Figure 01440002
      (Verbindung 146, Schmp. 196°C) erhielt.
  • Beispiel B147
    • a) Brom (2 Tropfen) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3-Benzoyl-2,2-dimethylpropionsäure (0,01 mol) in Dichlormethan (10 ml) und Essigsäure (2 ml) gegeben. Eine Mischung von HBr in Essigsäure (1 Tropfen) wurde zugesetzt. Bei Raumtemperatur wurde weiteres Brom (0,0105 mol) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Stickstoffgas wurde 1 Stunde lang durch die Mischung perlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol eingedampft, wodurch man 2,7 g an
      Figure 01450001
      (Zwischenprodukt 35) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,05 mol) und Zwischenprodukt (35) (0,05 mol) in Ethanol (150 ml) und DMF (50 ml) wurde 72 Stunden lang bei 70°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Wasser gegossen und dann in seiner Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man
      Figure 01450002
      (Zwischenprodukt 36) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (36) (0,00275 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,00416 mol) in Dichlormethan (30 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Buttersäure (0,00416 mol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/THF 100/0 bis 80/20) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Hexan 30/70) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,8 g an
      Figure 01460001
      (Zwischenprodukt 37) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt (37) (0,00173 mol) und Dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon (0,04 mol) wurden 2,5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/THF 100/0 bis 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Hexan (1/1) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 50°C über Nacht getrocknet, wodurch man 0,38g an
      Figure 01460002
      (Verbindung 147) erhielt.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 01470001
    deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemische isomere Formen, wobei: p für die ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht; X für eine direkte Bindung steht; Y für O, S, NR5 oder S(O)2 steht; die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen; R2 für Het1 steht; R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl steht; oder R3 und R4 zusammen einen C2-6-Alkandiylrest bilden; R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; die Reste R6 jeweils unabhängig voneinander für C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl oder Het6-Sulfonyl stehen; die Reste R7 und die Reste R8 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Het3 und R6 ausgewählt sind; die Reste R11 unabhängig voneinander aus Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C1-4-Alkyloxy, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C1-6-Alkylthio, Formyl, Trihalogen-C1-4-alkylsulfonyloxy, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylthiocarbonyl, gege benenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkyloxy, gegebenenfalls durch C(=O)-Z-R14 substituiertes C3-7-Cycloalkylthio, Phthalimid-2-yl, Het3, Het4, C(=O)-Het3, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Halogen und Phenyl substituiertes C(=O)-C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Mercapto-C1-4-alkyl, Dihydroxy-C1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkylthiocarbonyl, Arylcarbonyl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino-C1-4-alkyl, Arylaminocarbonyl, Arylaminothiocarbonyl, C3-7-Cycloalkyl, Pyridinyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14 und R6 ausgewählt sind; oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
    Figure 01480001
    bilden; die Reste R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Hydroxy-C1-4-alkyl, Mercapto-C1-4-alkyl, NR17R18, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino, Cyano und Het5 substituiertes C1-20-Acyl oder C1-20-Alkyl-C1-20-acyl (mit einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen); gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Mercapto, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyloxy, Mercapto-C1-4-alkyl, NR17R18, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino, Cyano, Het5, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkyloxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkyloxy, Aryl-C1-4-alkylthiocarbonyl, Aryl-C1-4-alkylthio, Het5-C1-4-alkyloxy, Aryl-C1-4-alkylthio, C3-7-Cycloalkyl und Het5-C1-4-Alkylthio substituiertes C1-20-Alkyl; gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C3-20-Alkenyl; C3-20-Alkinyl; gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Halogen, Mercapto-C1-4-alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl substituiertes C3-7-Cycloalkyl; Het5 oder Phenyl stehen oder R14 für einen Rest mit einer der folgenden Formeln steht:
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    wobei m für 1 bis 4 steht, n für 0 bis 5 steht, q für 0 bis 2 steht, r für 0 bis 2 steht und s für 0 bis 4 steht; Rb aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-6-alkyl und C1-4-Alkyl-Y-C1-4-alkyl ausgewählt ist; Ra, Rc, Rd, Re und Rf jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl und C3-7-Cycloalkyl ausgewählt sind, oder Re und Rf zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2- bilden können; Rg, Rh und Rk jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen; Ri aus Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl und C1-4-Alkyl ausgewählt ist, oder zwei Reste Ri zusammen -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2- bilden können (wodurch ein Spiro-Rest gebildet wird); Rj aus -O-Rb; gegebenenfalls durch Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl substituiertes C1-6-Alkyl; Phenyl; gegebenenfalls durch C1-4-Alkyloxy substituiertes C3-7-Cycloalkyl und Mono- oder Di-(C1-4-Alkyl)amino ausgewählt ist; Rm für Wasserstoff oder C1-4-Alkyloxy steht; Rn für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-4-alkyl steht; und W für O oder S steht; die Reste Z jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen; R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino und Pyridinyl substituiertes C1-4-Alkyl; Aryl; -C(=O)-Z-R14; Arylcarbonyl; Arylaminocarbonyl; Arylaminothiocarbonyl; Aminocarbonylmethylen; Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonylmethylen; Het3-Aminocarbonyl; Het3-Aminothiocarbonyl; Pyridinyl-C1-4-alkyl; Het3 und R6 ausgewählt sind; R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Aryl, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkyloxy und Pyridinyl substituiertes C1-6-Alkyl; C1-4-Alkyloxycarbonyl; Aryl; C1-4-Alkylcarbonyl; C1-4-Alkylthiocarbonyl; Arylcarbonyl; Arylthiocarbonyl; Arylaminocarbonyl; Arylaminothiocarbonyl; C3-7-Cycloalkyl; C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl; -C(=O)-Z-C1-6-Alkyl; -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl und R6 ausgewählt sind; Aryl für Phenyl steht; Het1 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatome enthält, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, oder ein kondensiertes polycyclisches Ringsystem, das einen solchen Heterocyclus umfaßt (wie zum Beispiel einen kondensierten Benzoheterocyclus) steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl; wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei jeweils unabhängig voneinander aus R11 und gegebenenfalls durch R11 substituiertes C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können; Het3 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen monocyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatomen, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxolanyl und Tetrahydropyranyl; wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6 und durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Carbonyl, C1-4-Alkyloxy, Phenyl, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-R14, R6 und NR12R13 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können; Het4 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen monocyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatomen, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl; Het5 für einen dreigliedrigen, viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, der ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier, Heteroatome enthält, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor ausgewählt sind, oder ein kondensiertes polycyclisches Ringsystem, das einen solchen Heterocyclus umfaßt (wie zum Beispiel einen kondensierten Benzoheterocyclus) steht; zu den nichteinschränkenden Beispielen für solche Heterocyclen zählen zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiazolinyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dithianyl, Trithianyl, Triazinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Purinyl, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl; wobei diese Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander durch, falls möglich, einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylcarbonyl, Piperidinyl, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, R6, Sulfonamido und durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, Mercapto, C1-4-Alkylthio, Phenyl, C(=O)-Z-C1-6-Alkyl, -Y-C1-4-Alkandiyl-C(=O)-Z-C1-6-alkyl, R6 und NR17R18 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können; Het6 für Pyrrolidinyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die 6-Azauracilgruppe in der para-Stellung zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 für einen monocyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Pyridazinyl und Triazinyl steht, wobei diese monocyclischen Heterocyclen jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus R11 und gegebenenfalls durch R11 substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein können.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 und R4 beide für Methyl stehen.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei p für 1 oder 2 steht und die Reste R1 jeweils für Chlor stehen.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 und R4 beide für Methyl stehen, -X-R2 für gegebenenfalls substituiertes 2-Thiazolyl oder 3-Oxadiazolyl steht, die 6-Azauracilgruppe in der para-Stellung zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, steht, und p für 2 steht, wobei die beiden R1-Substituenten für Chlorreste stehen, die in den ortho-Stellungen zum Kohlenstoffatom, das die -X-R2-, R3- und R4-Substituenten trägt, stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei X-R2 disubstituiert ist durch Phenyl und entweder (i) R11, wobei R11 für eine Gruppe der Formel -C(=O)-Z-R14 steht, in welcher Z für O steht und R14 für C1-20-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder durch Het5 substituiert ist, wobei Het5 für durch Het6-Sulfonyl substituiertes Piperazinyl steht, oder R14 für einen Rest der Formel (a) steht, in welchem Rj für C1-6-Alkyl steht und s für 2 steht, oder (ii) durch R11 substituiertes C1-4-Alkyl, wobei R11 für eine Gruppe der Formel -C(=O)-Z-R14 steht, in welcher Z für O steht und R14 für einen Rest der Formel (a) steht, in welchem Rj für C1-6-Alkyl steht und s für 2 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus denen der Formeln (A), (B), (C) und (D) unten:
    Figure 01560001
    Figure 01570001
  9. Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mischt.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medizin.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von eosinophilabhängigen entzündlichen Krankheiten.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II), in welcher W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem geeigneten Reagenz der Formel (III), gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bei einer Temperatur im Bereich zwischen –70°C und Rückflußtemperatur;
    Figure 01580001
    wobei R1, R2, R3, R4, p und X wie in Anspruch 1 definiert sind; oder b) Eliminieren der Gruppe E aus einem Triazindion der Formel (V)
    Figure 01580002
    wobei E für eine entsprechende elektronenziehende Gruppe steht und R1, R2, R3, R4, X und p wie in Anspruch 1 definiert sind; und, falls gewünscht, Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach im Stand der Technik bekannten Transformationen, und weiterhin, falls gewünscht, Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in therapeutisch wirksame, nichttoxische Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Säure, oder in therapeutisch wirksame, nichttoxische Basenadditionssalze durch Behandlung mit einer Base, oder umgekehrt Umwandlung der Säureadditionssalzform in die freie Base durch Behandlung mit Alkali, oder Umwandlung der Basenadditionssalze in die freie Säure durch Behandlung mit Säure; und weiterhin, falls gewünscht, Herstellung von stereochemisch isomeren Formen oder N-Oxidformen davon.
  14. Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Markierung eines Rezeptors, bei dem man a) eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung radioaktiv markiert; b) die radioaktiv markierte Verbindung an biologisches Material verabreicht; c) die Emissionen der radioaktiv markierten Verbindung nachweist.
  15. Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Abbildung eines Organs, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ausreichende Menge einer radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I) in einer entsprechenden Zusammensetzung verabreicht und die Emissionen der radioaktiven Verbindung nachweist.
DE60026312T 1999-08-06 2000-07-31 Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate Expired - Fee Related DE60026312T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99870170 1999-08-06
EP99870170 1999-08-06
EP99126035 1999-12-27
EP99126035 1999-12-27
PCT/EP2000/007358 WO2001010866A1 (en) 1999-08-06 2000-07-31 Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60026312D1 DE60026312D1 (de) 2006-04-27
DE60026312T2 true DE60026312T2 (de) 2006-12-21

Family

ID=26153219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60026312T Expired - Fee Related DE60026312T2 (de) 1999-08-06 2000-07-31 Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6911444B2 (de)
EP (1) EP1206471B1 (de)
JP (1) JP2003506451A (de)
KR (1) KR100795484B1 (de)
CN (1) CN1188410C (de)
AR (1) AR025046A1 (de)
AT (1) ATE318811T1 (de)
AU (1) AU780047B2 (de)
BG (1) BG106367A (de)
BR (1) BR0013014A (de)
CA (1) CA2380759A1 (de)
CO (1) CO5050264A1 (de)
CZ (1) CZ2002356A3 (de)
DE (1) DE60026312T2 (de)
EA (1) EA004740B1 (de)
EE (1) EE200200057A (de)
ES (1) ES2260031T3 (de)
HK (1) HK1048634B (de)
HR (1) HRP20020096A2 (de)
HU (1) HUP0202692A3 (de)
IL (1) IL147976A0 (de)
MX (1) MXPA02001343A (de)
MY (1) MY133512A (de)
NO (1) NO322386B1 (de)
NZ (1) NZ516506A (de)
PL (1) PL353475A1 (de)
SK (1) SK1642002A3 (de)
TR (1) TR200200310T2 (de)
TW (1) TWI271404B (de)
WO (1) WO2001010866A1 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7183276B2 (en) 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
EP1758874A1 (de) * 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Substituierte thiazolessigsäuren als crth2-liganden
WO2010027762A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolizine inhibitors of leukotriene production
JP4743340B1 (ja) * 2009-10-28 2011-08-10 セントラル硝子株式会社 保護膜形成用薬液
US8420655B2 (en) 2009-12-04 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
SG187549A1 (en) 2010-08-16 2013-03-28 Boehringer Ingelheim Int Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
EP2609092B1 (de) 2010-08-26 2015-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazolhemmer der leukotrienproduktion
WO2012040137A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
BR112013008638A2 (pt) 2010-09-23 2016-06-21 Boehringer Ingelheim Int inibidores de oxadiazol de produção de leucotrieno
JP5928958B2 (ja) 2010-10-29 2016-06-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のベンゾイミダゾールインヒビター
US8772304B2 (en) 2010-11-01 2014-07-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
US9073895B2 (en) 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
AR089853A1 (es) 2012-02-01 2014-09-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrienos para terapia de combinacion, composicion farmaceutica, uso

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10177A (en) * 1853-11-01 Improved pen and pencil case
US42416A (en) * 1864-04-19 Improvement in harvesters
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4631278A (en) * 1984-08-01 1986-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
CA1244024A (en) 1984-08-01 1988-11-01 Gustaaf M. Boeckx .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES
GB8602342D0 (en) 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
NZ501627A (en) * 1997-07-10 2002-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3,5-dioxo-2(3H)-triazine derivatives substituted by 4-(phenylmethyl)phenyl useful as IL-5 inhibitors
WO1999002505A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP0987265A1 (de) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 hemmende 6-Azauracil Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ATE318811T1 (de) 2006-03-15
DE60026312D1 (de) 2006-04-27
EE200200057A (et) 2003-04-15
EA200200232A1 (ru) 2002-08-29
BG106367A (bg) 2002-09-30
KR100795484B1 (ko) 2008-01-16
CZ2002356A3 (cs) 2002-06-12
HK1048634A1 (en) 2003-04-11
HRP20020096A2 (en) 2005-10-31
NZ516506A (en) 2004-02-27
HUP0202692A2 (hu) 2002-12-28
CO5050264A1 (es) 2001-06-27
TR200200310T2 (tr) 2002-08-21
BR0013014A (pt) 2002-04-16
US20030114453A1 (en) 2003-06-19
JP2003506451A (ja) 2003-02-18
MY133512A (en) 2007-11-30
AU6160900A (en) 2001-03-05
KR20020012317A (ko) 2002-02-15
CN1188410C (zh) 2005-02-09
SK1642002A3 (en) 2003-03-04
IL147976A0 (en) 2002-09-12
HUP0202692A3 (en) 2003-01-28
MXPA02001343A (es) 2002-07-22
NO322386B1 (no) 2006-09-25
AR025046A1 (es) 2002-11-06
EP1206471A1 (de) 2002-05-22
CN1368972A (zh) 2002-09-11
NO20020565L (no) 2002-03-26
ES2260031T3 (es) 2006-11-01
HK1048634B (zh) 2005-09-30
NO20020565D0 (no) 2002-02-05
EA004740B1 (ru) 2004-08-26
WO2001010866A1 (en) 2001-02-15
US6911444B2 (en) 2005-06-28
PL353475A1 (en) 2003-11-17
TWI271404B (en) 2007-01-21
CA2380759A1 (en) 2001-02-15
EP1206471B1 (de) 2006-03-01
AU780047B2 (en) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60026312T2 (de) Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate
DE69907233T2 (de) Interleukin-5 hemmende 6-azauracil derivate
DE69907254T2 (de) 6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren
DE69923861T2 (de) Il-5 hemmende 6-azauracilderivate
US6743792B2 (en) 6-azauracil derivatives as IL-5 inhibitors
DE69936396T2 (de) Il-5 hemmende 6-uracilderivate
CZ457699A3 (cs) Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky
MXPA00000362A (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee