SK1642002A3 - Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives - Google Patents

Description

Deriváty 6-azauracilu inhibujúce interleukín-5

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových derivátov 6-azauracilu inhibujúcich IL-5, ktoré sú užitočné v terapii zápalových ochorení závislých na eozinofíloch. Ďalej sa vynález týka postupov ich prípravy a prípravy farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky. Vynález sa ďalej vzťahuje na použitie týchto látok v medicíne a postupov na označenie receptorov alebo zobrazenie orgánu za použitia uvedených derivátov.

Doterajší stav techniky

Prítok eozinofilov k nasledovnému poškodeniu tkaniva je dôležitým patogénnym faktorom u bronchiálnej astmy a alergických ochorení. Cytokín inteŕleukín-5 (IL-5) produkovaný najmä T-lymfocytami ako glykoproteín, indukuje diferenciáciu eozinofilov v kostnej dreni, pripravuje eozinofíly na aktiváciu v periférnej krvi a pomáha ich prežívaniu v tkanivách. Z tohoto dôvodu hrá IL-5 kľúčovú úlohu v procesu eozinofíIného zápalu. Preto možnosť inhibície produkcie IL-5 Vetfúca ku zníženiu tvorby, aktivácie, a/lebo prežívaniu ebžinofílov predstavuje terapeutický prístup v liečbe bronchiálnej astmy a alergických ochorení, ako sú napríklad atopická dermatitída, alergická rinitída, alergická konjuktivitída a tiež ďalšie zápalové ochorenia, závislé na eosinofíloch.

Steroidy, ktoré silne inhibujú tvorbu IL-5 in vitro, boli po dlhý čas jediné lieky s významnou účinnosťou na bronchiálnu astmu a atopickú dermatitídu, ale tiež lieky s významnými nežiadúcimi účinkami, ako sú napríklad diabetes, hypertenzia a katarakta. Z tohoto dôvodu je žiadúce nájsť nesteroídne •2— zlúčeniny inhibujúce tvorbu IL-5 ľudskými T-bunkami a ktoré majú malé alebo žiadne nežiadúce účinky.

Patent US 4 631 278 popisuje alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzenacetonitrily a patent US 4 767 760 popisuje 2-(substituované fenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H, 4H)-diony, v obidvoch prípadoch sa jedná o zlúčeniny s antiprotozoálnou aktivitou, najmä antikokcidiálnou aktivitou.

088 popisuje l_#2,4-triazin-3,5-diony ako látky. WO 99/02505 popisuje deriváty

Patent EP 831 antikokcidiálnej

6-azauracilu, ktoré sú účinné inhibítory tvorby IL-5.

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, majúcich všeobecný

ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných solí a ich stereochemicky izomérnych foriem, kde p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;

X znamená 0, S, NR^S alebo priamu väzbu alebo -X-R⁵ spolu môžu tvoriť kyano;

Y znamená O, S, NR^S alebo S(O) y , každé R¹ nezávisle znamená C(=O)-Z-R¹⁴, Ci_<salkyl, halo, polyhaloC alkyl, hydroxy, merkapto, C alkyloxy, Ci_6alkyltio, Cx_6alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R*⁵, NR⁷R^a alebo Cx__Aalkyl, substituovaný s 0(=0)-2-^^, Het³, R^e alebo NR⁷R^e;

R² znamená Het¹, C3_7cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Cx_₆alkyl alebo C_x__ealkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí

C(=O)-Z—R¹⁴, hydroxy, merkapto, kyano, amino, mono- alebo di(C_i_₄alkyl)amino, C_x__ealkyloxy, prípadne substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, C_x__ealkyltio prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C_x_₆alkylsulfonyloxy, C₃_₇cykloalkyl prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, aryltio, Het¹ Het¹oxy a Het^xtio,· a ak X je 0, S alebo NR^S, potom R² môže tiež byť aminotiokarbonyl, Cx_4alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, Cx_₄alkyltiokarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het¹karbonyl alebo Het¹tiokarbonyl;

R³ znamená vodík, C_x__ealkyl alebo ^cykloalkyl;

R⁴ znamená vodík, Cx_ealkyl alebo C3_vcykloalkyl; alebo R³ a R⁴ spolu tvoria C3_₆alkandiyl;

R⁵ znamená vodík alebo C _ alkyl;

každé R® nezávisle znamená C_x_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl, piperidinylsulfonyl, mono- alebo di(C_x_₄)alkylaminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloC_x__ealkylsulfonyl, C_x_₆alkylsulfinyl, fenylC_x_^alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-C_x_₄alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl, Y-R⁴, mono- alebo di—(Cx_4alkyl)aminoCx_4alkylsulfonyl, Het⁶sulfonyl alebo C3_₇cykloalkylsulfonyl;

každé tvorí

R⁷ a každé R® sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú vodík, C_x_^alkyl, hydroxyC_x_^alkyl, merkaptoC_x_^alkyl, aryl, arylkarbonyl,

-C(=O)-Z-R³

-Y-C_x_₄alkandiyl-C(=0)-Z-R³ arylC_x_₄alkyl, alkylkarbonyl, — 4 aryltiokarbonyl, mono- alebo arylaminokarbonyl,

Het³

Het⁴ a R* dihydroxyC_x_₄alkyl,

C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl,

C_x_₄alkyltiokarbonyl,

Het³tiokarbonyl, Het³karbonyl, di(C_x_₄alkyl)aminoC_x_^alkyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl,

C₃_₇cykloalkyl, pyridinylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴,

4.

alebo R⁷ a R⁸ tvoria spoločne viazané skupinu vzorca

s atómom dusíku, ku ktorému sú

r® a R¹⁰ SÚ vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_i_₄alkyl, hydroxyC_x_₄alkyl, merkaptoC_x_^alkyl, dihydroxyC_i_₄alkyl, fenyl, f enylC_x_₄alkyl,

C_i_₄alkyloxyC_i_^alkyl, C_x_^alkylkarbonyl, arylkarbonyl,

Het³karbony1, Het³tiokarbonyl, mono- alebo di(C_i_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, C3_vcykloalkyl, pyridinylCx_4alkyl, Cx_4alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L*, -C(=0)—Z-R¹*, -Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, Het³, Het* a R⁶; alebo R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané skupinu vzorca

každé R^x:L je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro,· halo, trihalometyl, C _^alkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=0)-Z-R¹*, C_x__ealkyltio, prípadne substituovaný ' s C(=O)-Z-R^X*, formyl, trihaloC_x_₄alkylsulfonyIoxy, R⁶, NR⁷R^a, C(=O)NR^lsR^ie, —C(0)—Z—R¹*, Y-C_x_₄-alkandiylC(=O)-Z-R¹⁴ ,* aryl, aryloxy, aryltiokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, s C(=O)-Z-R¹⁴, C, s C(=0)-Z-R¹*, arylkarbonyl, substituovaný substituovaný substituovaný cykloalkyloxy, s C=O)-Z-R³ ‘, C₃_₇cykloalkyltio, ftalimid-2-yl, Het³, prípadne prípadne prípadne

C(=O)Het³,

C(=O)C_x_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, halo, fenyl?

R¹² a R¹³ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₄alkyl, hydróxyC_x_₄alkyl, dihydroxyC_i_₄alkyl, fenyl,

C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl,

C^-^alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl, di (C_x_₄alkyl) aminoC_x_₄alkyl, arylaminotiokarbonyl, C₃__vcykloalkyl,

C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, merkáptoC_i_^alkyl, fenylC_x_₄alkyl,

C_x_₄alkylkarbonyl, mono- alebo arylaminokarbonyl, pyridinylC_x_₄alkyl, -c(=0)-Z-R¹⁴,

-Y-C_i_₄alkandiyl-C(=0)-Z-R^{3 114} a R⁶;

alebo R¹² a R¹³ tvoria spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca

každé R¹⁴ nezávisle znamená vodík?

C_i__2oacyl alebo C_x__3oalkylC_x__2oacyl (majúci priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový retazec obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíku), prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, merkapto, hydroxyC_x_₄alkyl, merkaptoC_x_₄alkyl, NR¹’⁷R^1S, aryl, mono- alebo di-(C_x_₄alkyl)amino, kyano a Het⁵?

C_x__2Qalkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje, hydroxy, halo, merkapto, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyloxy, merkaptoC_x_₄alkyl, NR¹⁷R¹⁸, aryl, mono- alebo di(Cx_4alkyl)amino, kyano, Het⁵, Cx_₄alkyloxykarbonyl, arylC_x_₄alkyloxykarbonyl, arylC_x_₄alkyloxy, arylC_x_₄alkyltiokarbonyl, arylC_x_₄alkyltio, Het⁵Cx_4alkyloxy, arylCx_4alkyltio, C3 ^cykloalkyl a Het⁵Cx_₄alkyltio? C_33oalkenyl, prípadne substituovaný s fenylom? C₃__3oalkynyl? C^^cykloalkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxy, merkapto, halo, merkaptoC_i_^alkyl a hydroxyC_i__Aalkyl; Het⁵ alebo fenyl alebo R¹⁴ znamenajú skupinu majúcu nasledujúci vzorec :

CH ||

(c)

\\^o-ť (e) ll w

(h)

d) (m) (n)

(r)

(¾ «M'

O p

—tf (S) (t) kde m je 1 až 4, n je O až 5; q je O až 2, r je O až 2 a s je O až 4;

R_fa sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x__ealkyl, fenyl, C₃_₇cykloalkyl, C__L_^alkyloxyC_x__galkyl a C_x_^alkyl-Y-C_x_^alkyl ;

R“, R^c, R^ä, R® a R^e sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₆alkyl, fenyl a C₃ ^cykloalkyl alebo R® a R^ť spolu môžu tvoriť -CH -CH CH -CH -CH - alebo

CH -CH -CH -CH -?

2 2 2

R , R a R sú nezávisle vodík alebo C alkyl;

R_x sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, C₃_^cykloalkyl a C_x_₄alkyi alebo dve R spolu môžu tvoriť -CH₂-CH₂-,

CH -CH -CH - alebo CH -CH -CH -CH -' (za vzniku spiro skupiny);

R sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí -O-R ; C alkyl, j JO 1 — C prípadne substituovaný s fenylom alebo C₃__vcykloalkylom; fenyl; C₃__?cykloalkyl, prípadne substituovaný s C_x_₄alkyloxy a monoalebo di(C_x_^alkyl)amino;

R_m je vodík alebo C^^alkyloxy;

R_n je vodík, C_x_₄alkyl, C₃__vcykloalkyl, fenyl alebo fenylC_x_^alkyl; a

W znamená O a S;

každé Z nezávisle znamená O, S, NH, -CH^O- alebo CH -S-, pričom skupina -CH^- sa viaže ku karbonylovej skupine; alebo -Z-R¹⁴ spolu tvoria skupinu vzorca

(f) ¹ 4g)

R¹⁵ a R^1S sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorú tvorí vodík; Ci_4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, aryl, mono- alebo di (C^^alkyl)amino a pyridinyl; Ci_4alkyloxy, aryl; -C(=O)-Z-R⁴; arylkarbonyl; aryltiokarbonyl; arylaminokarbonyl; arylaminotiokarbonyl; aminokarbonylmetylén; mono- alebo di(Ci_^alkyl)aminokarbonylmetylén;

Het³aminokarbonyl; Het³aminotiokarbonyl; pyridinylC^^alkyl; Het³ a R⁶; alebo R^1S a R¹⁶ spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca

R^1-7 a R¹® sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, C_x__ealkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, aryl, mono- alebo dialkyl)amino, C_i_₄alkyloxy a pyridinyl; C_i_₄alkyloxykarbonyl, aryl; C_i_₄alkylkarbonyl; c^^alkyltiokarbonyl; arylkarbonyl; aryltiokarbonyl; arylaminokarbonyl; arylaminotiokarbonyl; C₃_₇cykloalkyl; C_i_^alkandiyl-C(=0)-Z-C_i_₆alkyl; -C(=O)-Z-C_i__ealkyl; -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_=L_₆alkyl a R⁶;

aryl znamená fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitro, azido, kyano, halo, hydroxy, merkapto, C_i__Aalkyl, C₃_₇cykloalkyl, C_i_₄alkyloxy, C_i_₄alkyltio, formyl, polyhaloC_i_₄alkyl,' NR⁹R^XO, C(=0)NR⁹R^xo, C(=O)-Z-R^X4, R⁶, -O-R⁶, fenyl, Het³, C(=O)Het³ a C^^alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami vždy nezávisle vybranými zo súboru, ktorý tvorí halo, hydroxy, merkapto, C__L_^alkyloxy, C__L_^alkyltio, C(=O)-Z-R^X4, -Y-Calkandiyl-C(=O)-Z-R^X4, Het³ alebo NR®R^XO.

Het¹ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, alebo kondenzovaný polycyklický kruhový systém, obsahujúci takéto heterocykly (ako je napríklad kondenzovaný benzoheterocyklus); neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxanyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, viacej substituentami, každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C__L_^alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými z Het² a R^xx;

Het² znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, alebo kondenzovaný polycyklický kruhový systém, obsahujúci takéto heterocykly (ako je napríklad kondenzovaný benzoheterocy.klus); neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, indolinyl, benzimidazolyl, purinyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným substituentami, každý prípadne a C^^alkyl, možné, dvomi z Het⁴ a R¹³-;

alebo kde to je možné, viacej nezávisle vybraný z Het⁴, R¹¹ substituovaný jedným alebo kde to je alebo tromi substituentami nezávisle vybranými

Het³ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu; neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dipxolanyl a tetrahydropyr^nyl; kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť popadne nezávisle substituované, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, C alkyl, C_x_₄alkyloxy,

C_x_₄alkylkarbonyl, piperidinyl, NR¹²!?¹³, C(=O)-Z-R^X4, R⁶ alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami súboru, ktorý obsahuje hydroxy, fenyl, , R⁶ a NR^X2R¹³.

a C

X —4 nezávisle karbonylc vybranými zo alkyloxy,

C(=O)-Z-R³

-Y-C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R

Het⁴ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu; neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranýl, pyridazinyl a triazinyl;

Het⁵ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, alebo kondenzovaný polycyklický kruhový systém, obsahujúci takéto·heterocykly (ako je napríklad kondenzovaný benzoheterocyklus); neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle substituované, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, merkapto, karbonyl, C^^alkyl, C_i_₄alkyloxy, C_x_^alkyltio, C_i_₄alkylkarbonyl, piperidinyl, ΝΗ¹^¹®, C(=O)-Z-Cx_6alkyl, R⁶, sulfonamido a C _4alkýl substituovaný jedným alebo dvomi t

substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, C_i_^alkyloxy, merkapto, C^^alkyltio, fenyl, C(=O)-Z-C_i__<salkyl, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_x__(salkyl, R^G a NR¹⁷R^1S;

Het® znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický heterocyklus, obsahujúci jeden>alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu; neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, azaridinyl, pyrazolinyl a pyrolinyl, kde uvedený heterocyklus môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo kde to je možné dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými z Het², R¹¹ a C_i_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými z Het² a R¹¹, za podmienky, že

R² je iné ako C_i__<salkyloxykarbonylCalkyl alebo aminokarbonyl; a

R⁷, R®, R⁹ a R¹⁰ sú iné ako aminokarbonyl, Cx_4alkylkarbonyloxyCi4alkylkarbonyl, hydroxyC^ ^alkylkarbonyl Cx_4alkyloxykarbonylkarbonyl, C(=O)-O-R¹⁹, Cx_^alkandiylC(=O)-0-R¹⁹ alebo -Y-C_x_^alkandiylC(=O)-O-R¹⁹; a

R¹² a R^x3 sú iné ako C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_i_₄alkylkarbonyl alebo C^^alkylkarbonylkarbonyl; a

R¹¹ je iné ako C(=O)-O-R^X9, Y-C_i_₄alkadiyl-C(=O)-OR^X9,

C(-O)NH₂, C(=O)NHC_i_₄alkyl alebo C(=0)NHC₃_₇cykloalkyl; a

R^xs a R^XG sú iné ako aminokarbonyl,

C_i_₄alkylkarbonyloxyC_;L_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_i_₄karbonyl alebo C_x_₄alkyloxykarbonylkarbonyl; a aryl je iný ako fenyl substituovaný s C(=O)-O-R^X9,

C(=O)NH_z, C(=O)NHC_x_₄alkyl, C( =0 JNHC^cykloalkyl a/lebo s C_x_₄alkylom substituovaným C(=O)-O-R^X9 alebo

Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-O-R^X4; a

Het³ je iný ako monocyklický heterocyklus substituovaný s C(=0)-0-R¹⁹ a/lebo Cx_4alkylom substituovaným s C(=0)-0-R^X9 a/lebo Y-Ci_₄alkandiylC(=O)-O-R^X9; a v každej vyššie uvedenej definícii R^X9 je definované ako vodík, C_x_₄alkyl, C₃__vcykloalkyl, aminokarbonylmetylén alebo mono- alebo di(C^^alkyl)aminokarbonylmetylén; a kde uvedené zlúčeniny, všeobecného vzorca I obsahujú aspoň jednu skupinu -C(=O)-Z-R^X4.

Vo vyššie a ďalej uvedených definíciách sa jednotlivé výrazy používajú v nasledujúcom význame :

- výraz halo” je všeobecný výraz pre fluór, chlór, bróm a jód?

- výraz C₃_₇cykloalkyl je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl?

- výraz ^,,C_i_₄alkyl nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíku, ako sú napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a podobne;

-3-4výraz C^^alkyl znamená ^alkyl a jeho vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíku, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobne;

výraz C_i__2oalkyl znamená C_i__galkyl a jeho vyššie homológy, obsahujúce 7 až 20 atómov uhlíku, ako sú .napríklad heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentydecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikosyl a podobne; výraz C_s__2oalkyl znamená C_i__2oalkyl, s výnimkou C^^alkylu; výraz C₃__2oalkenyl znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a 3 až 20 atómov uhlíku, 3-butenyl, 2-butenyl,

3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl a obsahujúci jednu dvojnú väzbu ako je napríklad 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, podobne, pričom atóm uhlíku uvedeného C₃__aoalkenylu viazaný ku zvyšku molekuly je výhodne nasýtený;

výraz C _ alkynyl znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a 3 až 20 atómov uhlíku, 3-butynyl, 2-butynyl,

3-metyl-2-butynyl, 3-hexynyl a obsahujúci jednu trojnú väzbu ako je napríklad 2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, podobne, pričom atóm uhlíku uvedeného C₃__aoalkynylu viazaný ku zvyšku molekuly je výhodne nasýtený;

výraz polyhaloC__L_₄alkyl je definovaný ako polyhalosubstituovanýC_i_₄alkyl, najmä C__L_^alkyl substituovaný 1 až 6 atómami halogénu, trifluórmetyl;

výraz polyhaloC_i__ealkyl polyhalosubstituovaný C_i__ealkyl; výraz polyhaloC _ alkyl výhodnejšie difluór- alebo definovaný definovaný ako ako polyhalosubstituovaný C alkyl;

výraz C_i_^alkandiyl znamená dvojmocnú alkandiylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci l až 4 atómy uhlíku, ako je napríklad metylén, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a podobne;

- výraz C₂__ealkandiyl znamená dvojmocnú alkandiylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6 atómy uhlíku, ako je napríklad 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl,

1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobne;

Het¹, Het², Het³, Het⁴ a Het³ znamenajú všetky možné izomérne formy heterocyklov uvádzaných vo vyššie uvedených definíciách, napríklad pyrolyl tiež zahrnuje 2H-pyrolyl; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-triazolyl, oxadiazolyl zahrnuje 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,

1,2,5-oxadiazolyl a 1,3,4-oxadiazolyl, tiadiazolyl zahrnuje

1.2.3- tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl a

1.3.4- tiadiazolyl; pyranyl zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl.

Heterocykly predstavované Het¹, Het², Het³, Het⁴ a Het^s môžu byť pripojené ku zvyšku molekuly všeobecného vzorca I cez ktorýkoľvek atóm uhlíku alebo heteroatóm, ako je to vhodné. Tak napríklad, ak heterocyklus je imadazolyl, môže byť

1- imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazolyl; ak je tiazolyl, potom môže byť 2-tiazolyl, 4-tiazolyl a 5-tiazolyl; ak je triazolyl, potom môže byť 1,2,4-triazol-l-yl,

1.2.4- triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl a

1.3.4- triazol-2-yl; ak je benzotiazolyl, môže byť

2- benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl,

6-benzotiazolyl a 7-benzotiazolyl.

C_i__2oacyl môže byť odvodený od ;

kyselina	octová	CH COOH 3	kyselina	tridekanová	C H COOH 12 25
kyselina	propionová	C H COOH 2 S	kyselina	myristová	C H COOH X3 2V
kyselina	butanová	C H COOH 3 *7	kyselina	pentedekanová	C H COOH 14 29
kyselina	valerová	C H COOH -a $	kyselina	palmitová	C H COOH XS 3 X
kyselina	hexanová	C H COOH 5 XX	kyselina	heptadekanová	C H COOH X € 2 3
kyselina	heptanová	C H COOH 6 13	kyselina	stearová	CH C OOH 17 3 5
kyselina	oktánová	C H COOH 7 X5	kyselina	olejová	C H COOH X 7 3 3

kyselina nonanová C^H^COOH kyselina linoleová kyselina dekanová C^H^COOH kyselina linolenová kyselina indekanová C^H^COOH kyselina nonadekanová kyselina laurová C^H^COOH kyselina ikosanová

C H COOH

31

C H COOH

29

C H COOH

Θ 37

C H COOH

3 9

Farmaceutický prijateľné soli, ako sa uvádzajú vyššie, zahrnujú terapeuticky aktívne netoxické adičné soli s kyselinou, ktoré je schopná zlúčenina všeobecného vzorca I tvoriť. Môžu sa získať spracovávaním báze s vhodnou kyselinou, ako sú anorganické kyseliny, napríklad bromovodíková a pod.; kyselina fosforečná a napríklad halogénvodíkové chlorovodíková, kyselina sírová; kyselina dusičná; alebo organické kyseliny, kyseliny, kyselina kyselina podobne;

napríklad octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina etandiová, kyselina propandiová, kyselina butadiová, kyselina 2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina

2,3-dihydroxybutandiová, kyselina

2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etansulfonová, kyselina benzesulfonová, kyselina 4-metylbenezensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobne. Opačne, soľ sa môže previesť spracovaním s alkáliou do formy voľnej báze.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyselé protóny sa môžu konvertovať na ich terapeuticky aktívne netoxické adičné kovové alebo aminové soli spracovaním s vhodnými organickými a anorganickými bázami. Vhodné bázické soli zahrnujú napríklad amoniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, ako je napríklad benzatín, N-metyl-D-glukamín, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-própáňdiol, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami vyskytujúcimi sa v prípade, ako je napríklad arginín, lyzín a podobne. Opačne, soli sa môžu konvertovať spracovaním kyselinou na voľnú kyselú formu. Výraz adičná soľ tiež zahrnuje hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca I schopné tvoriť. Príklady takýchto foriem sú hydráty, alkoholáty a podobne.

N-oxidy predkladaných zlúčenín zahrnujú zlúčeniny definované všeobecným vzorcom I, kde jeden alebo niekoľko atómov dusíku je oxidovaných na tzv. N-oxidy. Napríklad jeden alebo viacej atómov dusíku akéhokoľvek heterocyklu definovaného pod Het¹, Het², Het³, Het⁴ a Het^s môžu byť N-oxidované.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I môžu tiež existovať v tautomérnych formách. Tieto formy, aj keď nie sú výslovne uvedené vo vyššie uvedenom vzorci, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Napríklad hydroxyskupinou substituovaná triazinová časť molekuly môže existovať tiež ako zodpovedajúca triazinová forma; hydroxyskupinou substituovaná pyrimidinová časť molekuly môže existovať tiež ako zodpovedajúca pyrimidinová časť.

Výraz stereochemicky izomérne formy použité vyššie definujú všetky možné stereoizomérne formy, v ktorých môžu zlúčeniny definované všeobecným vzorcom I existovať. Iba v prípadoch, kde je uvedené inak, značí chemický názov zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomerných foriem, kde uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základného molekulárneho vzorca. Najmä sa jedná o R- alebo

S-konfiguráciu stereogenných centier, ktoré sú tu uvádzané v zhode s názvoslovím používaným v Chemical Abstracts. Stereochemicky izomerné formy zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom I sú samozrejme zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny definované všeobecným vzorcom I a niektoré medziprodukty v predkladanom vynáleze obsahujú jeden alebo viacej asymetrických atómov uhlíku. Čisté a zmiešané stereochemicky izomerné formy zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom I sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Tu používaný výraz zlúčeniny definované všeobecným vzorcom I zahrnuje tiež ich N-oxidy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomerné formy.

Zvláštnou skupinou zlúčenín sú tie zlúče/iiny všeobecného vzorca I, kde 6-azauracilová časť je spojená k fenylovému kruhu v polohe para alebo metá, vzhladom k atómu uhlíku nesúcemu skupiny -X-R², R³ a R⁴. Ďaľšie zvláštna skupina zahrnuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, pre ktoré platí nasledujúce obmedzenie :

p je 1 alebo 2;

. X je S, NR⁵ alebo priama väzba? výhodnejšie priama väzba; každé R¹ je nezávisle halogén, polyhaloC_i__salkyl,

C_i_₆alkyl, C_i__ealkyloxy alebo aryl, výhodne chlór alebo trifluórmetyl, výhodnejšie chlór?

aspoň jedna časť -C(=O)-Z-R¹⁴, nachádzajúca sa v zlúčenine všeobecného vzorca I je nesená R²?

R² znamená Het¹ alebo Cx_6alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, kyano, amino, mono- alebo di(Cx_4alkyl)amino, C(=0)-z-R¹⁴, Ci__<salkyloxy, prípadne substituovaný s C(=0 )-Z-R¹⁴,

C_x_₆alkylsulfonyloxy, C₃_₇cykloalkyl prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^lJl, aryl, aryloxy, aryltio, Het¹, Het^-oxy a Het^-tio?

a ak X je 0, S alebo NR^S, potom R² môže byť aminotiokarbonyl, C_x_₄alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het^-karbonyl alebo Het^-tiokarbonyl ?

výhodne je R² Het¹?

R³ je vodík, metyl, etyl, propyl alebo cyklohexyl, výhodnejšie metyl;

R⁴ je vodík alebo metyl, výhodnejšie metyl;

R^s je C_i__ealkylsulfonyl, aminosulfonyl alebo Het^esulfonyl, výhodnejšie Het^esulfonyl;

R⁷ a R⁸ sú vždy nezávisle vodík, C^^alkyl, Het³ alebo R⁶; R⁹ a R^1Q sú vždy nezávisle vodík, C_i_₄alkyloxyC_i_₄alkyl,

C_x_₄alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Het³karbonyl, Het³ alebo R^e;

je kyano, nitro, halo, C _ alkyloxy, formyl, NR⁷R'

Het³ alebo -C(=0)S-R¹⁴ . C(=O)NR^lsR^ie, —C(=0)—Z—R¹ ‘

C(=O)Het³; výhodnejšie R¹¹ alebo -C(=O)-NH-R¹⁴;

každé R¹¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, C_n_^alkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=0)-Z-R¹⁴, prípadne substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, formyl, , aryl, arylkarbonyl, je fenyl, -C(=O)-O-R¹⁴

C_i_₆alkyltio, trihaloC_i_₄alkylsulfonyloxy,

R⁶, NR R , C(=)NR³

-C(0)—Z—R¹⁴, arylkarbonyl, substituovaný substituovaný substituovaný

Y-C_i_₄-alkandiylC(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryltiokarbonyl, C _ cykloalkyl, s C(=O)—Z-R¹⁴, s C(=O)-Z-R¹⁴,

C₃_₇cykloalkyloxy, C₃__vcykloalkyltio, aryloxy, prípadne prípadne prípadne s C^OJ-Z-R² ftalimid-2-yl, Het³, C(=O)Heť

C₃__2oalkenyl, alebo C alkyl,

X —20 '

C(=O)Č_i_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, halo, fenyl;

R¹⁴ je dihydrofuranyl, C_s__Äoalk polyhaloC_i__<salkyl, Het⁵, skupina vzorca (a) substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí fenyl, C^^alkylamino, kyano, Het¹, Het⁵, hydroxy a C₃__vcykloal.kyl, výhodnejšie skupina vzorca (a), kde R^ je C_i__<salkyl a s je 2 alebo C_i__2oalkyl substituovaný s hydroxy alebo Het⁵;

R¹⁷a R^le sú vždy nezávisle vodík alebo fenyl;

aryl je fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí kyano, halo, hydroxy, C alkyl, C₃_₇cykloalkyl,

C_i_₄alkyloxy, formyl, polyhaloC^_^alkyl,

NR⁹R^XO

C(=O)NR^SR³ a C_i_₄alkylu,

C(=O)-O-R^X^, -0-R⁶, fenyl, C(=O)Het³ a C_i_₄alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami, každý nezávisle vybraný z halo, hydroxy, alkyl oxy, C(=0)-Z-R¹“¹, Het³ alebo NR⁹R^XO.

Het^x je monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl,· imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl, najmä imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl, kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť vždy nezávisle substituované s jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het³, prípadne substituované s Het² alebo

R^xx

R¹¹;

výhodnejšie Het^x je imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl alebo pyridinyl, najmä tiazolyl, pričom každý je nezávisle a prípadne substituovaný s jedným, alebo kde to je možné,»dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het³, R^xx a C__L_^alkylu, prípadne substituované s Het² alebo R^xx, výhodnejšie dvomi substituentami, každý nezávisle vybraný z R^xx a C_i_₄alkylu, substituowanom s R^xx;

Het³ je aromatický heterocyklus; najmä furanyl, tienyl, pyridinyl alebo benzotienyl, kde uvedené aromatické heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z R^xx a C_i_₄alkylu;

Het³ je piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tetrahydropyranyl, každý je prípadne nezávisle substituovaný, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, a C_i_₄alkyl,

C_i_₄alkyl, C_i_₄alkylkarbonyl, substituovaný jedným alebo dvomi piperidinyl substituentami nezávisle vybranými z hydroxy, C_i_₄alkyloxy a fenylu;

Het⁴ je tienyl;

, Het^s je piperidinyl alebo piperazinyl, prípadne substituovaný C^^alkylom, sulfonamidom alebo R⁶, výhodnejšie R⁶ 7

Het⁶ je pyrolidinyl.

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde p je 2 a obidva substituenti R¹ sú chlór? výhodnejšie sú dva chlorové substituenti v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substltuenty -X-R², R³ a R⁴.

Ďalšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde 6-azauracilová časť je v para polohe vzhľadom k atómu uhlíku nesúcemu substltuenty -X-R², R³ a R⁴ a p je 2, pričom obidva substituenti R¹ sú atómy chlóru a sú v polohe orto vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substltuenty -X-R², R³ a R⁴.

Ďaľšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba a R² je monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl, najmä imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl, kde každý z uvedených monocyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, R¹³- a C_i_₄alkylu, prípadne nezávisle vybranými

Het= substituované

Het= alebo R najmä R² je prípadne substituovaný tiazolyl, pyridinyl alebo oxadiazolyl. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca a -X-R² je Het¹, kde Het¹ je pyridinyl alebo oxadiazolyl.

I, kde R³ a R⁴ sú obidva metyl prípadne substituovaný tiazolyl,

Výhodnejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca

R⁴ sú obidva metyl, -X-R-² je prípadne substituovaný 2-tiazolyl čast je v para polohe substituenty -X-R², R³ alebo 3-oxadiazolyl, 6-azauracilová vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu a R⁴ a p je 2, pričom obidva substituenti R¹ sú atómy chlóru a sú v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴. Najmä výhodné sú tie zlúčeniny, kde -X-R² je disubstituovaná skupina s fénylom a buď —C(=0)—Z—R¹⁴, kde Z s hydroxy alebo s (i) R¹¹, kde R¹¹ je skupina vzorca je 0 a R¹⁴ je C alkyl, substituovaný Het⁵, najmä kde Het⁵ je piperazinyl substituovaný s Het⁶sulfonyl, najmä kde Het⁶ je pyrolidinyl alebo R¹⁴ je skupina (a), kde R je C alkyl a s je 2, alebo (ii) C_i_₄alkyl substituovaný s R¹¹, kde R¹¹ je skupina vzorca -C(=0)—Z-R¹⁴, kde Z je O a R³

C_i__ealkyl a s je 2.

je skupina vzorca (a), kde R^ je

Cf

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca I ďalej zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde p, X, Y, R¹, R², R³, R⁴,

Rs,	Re,	R7, Ra, R9,	Rxo,	R11, R12, R13,	R14, n, m, R“, Rto	, R°,
Rd,	Re,	Rť, R , R ' <3 M	, Rxs	, R16, Z, aryl,	Het1, Het2, Het3,	Het4
ako	sa	používajú	pre	zlúčeniny všeobecného vzorca ľ	majú

význam uvedený ďalej :

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca

ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomerných foriem, kde :

p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;

X znamená O, S, NR⁵ alebo priamu väzbu alebo -X-R^s spolu môžu tvoriť kyano; '

Y znamená O, S, NR^S alebo S(O)__;

každé R¹ nezávisle znamená C(=O)-Z-R¹⁴, Cx_ealkyl, halo, polyhaloCx_ealkyl, hydroxy, merkapto, Cx_ealkyloxy, Cx_6alkyltio, Cx_6alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶, NR⁷R^e alebo Cx_₄alkyl, substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶ alebo NR⁷R®;

R³ znamená s C(=O)-Z-R¹⁴ alebo dvomi substituentami

Het¹, C₃__vcykloalkyl, prípadne substituovaný C_x__ealkyl alebo C_x_₆alkyl substituovaný jedným vybranými zo skupiny, ktorú tvorí

C(=O)-Z-R¹⁴, hydroxy, kyano, di(C_x_₄alkyl)amino, C_x_₆alkyloxy, s C(=O)-Z-R¹⁴, C_x_₆alkylsulfonyloxy, substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, Het¹oxy a Het¹tio;

a ak X je O, S alebo NR^B, potom amino, mono- alebo prípadne substituovaný C₃_₇cykloalkyl prípadne aryloxy, aryltio, Het¹,

R⁼ môže tiež byť aminotiokarbonyl, C_x_₄alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C_x_₄alkyltiokarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het¹karbonyl alebo Het¹tiokarbonyl;

R³ znamená vodík, C_x_₆alkyl alebo C₃__?cykloalkyl;

R⁴ znamená vodík, Cx_6alkyl alebo C3_7cykloalkyl; alebo R³ a R⁴ spolu tvoria C2__ealkandiyl;

R^s znamená vodík alebo C_x_₄alkyl;

každé R⁶ nezávisle znamená C_x_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(C_x_₄)alkylaminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloC_i_₆alkylsulfonyl, C_x__ealkylsulfinyl, fenylC_x_₄alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl,

N-C_i__ealkyl-N-piperidinylaminosulfonyl alebo mono- alebo di-(C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkylsulfonyl;

každé R^v a každé R® sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C^^alkyl, hydroxyCx_^alkyl, dihydroxyCi_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, Cx_^alkyloxyCx_^alkyl, Cx_4alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Het³karbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminoC_:L_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, C3_7cykloalkyl, pyridinylC^^alkyl, Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R^X4, -C(=O)-Z-R^X4, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, Het³, Het⁴ a R^e;

sú vždy nezávisle vybrané zó skupiny, ktorú tvorí alkyl, hydroxyC _ alkyl, dihydroxyC _ alkyl, fenyl,

C_i_₄alkyl°xyC_i_₄alkyl, Het³karbonyl,

R⁹ a R¹⁰ vodík, C ' x — — fenylC_x_₄alkyl, fenylkarbonyl, di(C_i_₄alkyl)aminoC_i_₄alkyl, fenylaminotiokarbonyl,

Het³aminotiokarbonyl, C3_7cykloalkyl, Cx_4alkandiyl-C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, Het³ a R⁶;

C_x_₄alkylkarbonyl, mono- alebo fenylaminokarbonyl,

Het³aminokarbonyl, pyridinylC_x_₄alkyl, -C(=O)-Z-R¹⁴, každé R¹¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, Cx_4alkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=O)-Z-R^X4,formyl, trihaloCi_₄alkylsulfonyloxy, R⁶, NR⁷R^S, C(=)NR^X5R^X6, -C(O)-Z-R¹⁴, Y-Cx_4-alkandiylC(=O)-Z-R^X4, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, C₃_₇cykloalkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=0)Het³,

R^X2 a R¹³ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₄alkyl, hydroxyC_x_₄alkyl, dihydroxyC^^alkyl, fenyl, fenylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)aminoC^^alkyl, fenylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, pyridinylC_i_₄alkyl, C_i_^alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴,

-Y-C_x__Aalkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, a R⁶;

každé R¹⁴ nezávisle znamená C alkyl, substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo sskupiny, ktorú tvorí fenyl, di(C_i__Aalkyl)amino, kyano, Het¹ a C₃__vcykloalkyl, vodík,

C₃__3oacyl (majúci priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíku), C_{i 2o}alkyl, C₃___rcykloalkyl, polyhaloC_i__2oalkyl alebo skupina vzorca P

(c) kde n je 0 až 5;

R“, R^c, R**, R“ a R^ť sú nezávisle vodík, C^^alkyl alebo C₃_₇cykloalkyl? alebo

R“ a R^ť spolu môžu tvoriť -CH -CH CH -CH -CH - alebo CH^-CH^-CH^-CH^-; alebo skupina vzorca

kde m je 1 až 4

R^ a R_h sú vždy nezávisle C__L_^alkyl;

každé Z nezávisle znamená O, S, NH, -CH^O- alebo CH₂~S-, pričom skupina -CH - sa viaže ku kaiftonylovej skupine; alebo

-2-7-Z-R¹⁴spolu tvoria skupinu vzorca k^e

ÓH (f) (g)

R^1S a R¹⁶ sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorú tvorí dihydroxyCx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, Ci_^alkyloxyC_L_^alkyl, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, mono- alebo di(Cx_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aniinotiokarbonyl, pyridinylCx_4alkyl, Het³ alebo R^e; aminokarbonylmetylén alebo mono- alebo di(Cx_₄alkyl)aminokarbonylmetylén;

aryl znamená fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitro, azido, kyano, halo, hydroxy, C_x_₄alkyl, C₃ ^cykloalkýl, C_x__Aalkyloxy, formyl, polyhaloC_x_₄alkyl, NR⁹R¹⁰, C(=0)NR^sR¹⁰, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, fenyl, Het³, C(=O)Het³ a Cx_4alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami,každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halo, hydroxy, Cx_^alkyloxy, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, Het³ alebo NR⁹R¹⁰.

Het¹ znamená heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, ' imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C_x_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het² a R¹¹;

Het² znamená heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, viacej substituentami každý nezávisle vybraný z R¹¹ a C_x_₄alkylu, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z R¹¹;

Het³ znamená monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl; kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť prípadne nezávisle substituované, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, Cx_4alkyl, Cx_4alkyloxy, Cx_4alkylkarbonyl, piperidinyl, NR^X2R^X3, C(=O)-Z-R¹⁴, R^e a Cx_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý obsahuje hydroxy, C_x_₄alkyloxy, fenyl, C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ a NR¹²R¹³.

Het⁴ znamená monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl;

s tým, že

R² je iné ako C_i__ealkyloxykarbonylC_i_₆alkyl alebo aminokarbonyl; a

R⁷, R®, R⁹ a R¹⁰ sú iné ako aminokarbonyl,

C_x_₄alkylkarbonyloxyC_i__Aalkylkarbonyl, hydroxyC^^alkylkarbonyl, C_i_₄alkyloxykarbonylkarbonyl, C(=O)-O-R¹⁴

C_i_₄alkandiylC(=O)-O-R¹⁴ alebo -Y-C_x_₄alkandiylC(-O)-O-R¹⁴; a

R¹² a R¹³ sú iné ako C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbpnyl, hydroxyC_x_₄alkylkarbonyl alebo C_x_₄alkylkarbonylkarbonyl; a

R¹¹ je iné ako C(=O)-O-R¹⁴, Y-Cx_4alkadiyl-C(=O)-OR¹⁴, C(=O)NH__, C(=O)NHCi_₄alkyl alebo C(=0)NHC₃__vcykloalkyl; a

R¹⁴ je iné ako vodík, C_x_₄alkyl, C₃__vcykloalkyl, aminokarbonylmetylén, mono- alebo di(C_x_₄alkylaminokarbonylmetylén, v prípade, že Z je 0.

R^1S a R¹⁶ sú iné ako aminokarbonyl, C_x_₄alkylkarbonyloxyC_;L_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_x_₄karbonyl alebo C_x_₄alkyloxykarbonylkarbonyl; a aryl je iný ako fenyl substituovaný s C(=0)-0-R¹⁴, C(=0)NH_a, C(=O)NHC_x_₄alkyl, C(=0)NHC₃_₇cykloalkyl a/lebo s C_x_₄alkylom substituovaným C(=0)-0-R¹⁴ alebo

Y-C_x_₄alkandiyl-C(=0)-0-R¹⁴; a

Het³ je iný ako monocyklický heterocyklus substituovaný s C(=0)-0-R¹⁴ a/lebo C^^alkylom substituovaným s C(=0)-0-R¹⁴ a/lebo Y-C_x_₄alkandiylC(=O)-O-R¹⁴; a

Uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje aspoň jednu časť -C(=0)-Z-R¹⁴.

Zvláštnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde 6-azauracilová časť je pripojená k fenylovému kruhu v polohe para alebo metá, vzhľadom k atómu uhlíku nesúcemu skupiny -X-R², R³ a R⁴; výhodne v polohe para.

Ďalšie zvláštna skupina zahrnuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, pre ktoré platí nasledujúce obmedzenie :

p je 1 alebo 2;

X je S, NR^S alebo priama väzba; výhodnejšie priama väzba; každé R¹ je nezávisle halogén, polyhaloC_x__ealkyl,

C_x__ealkyl, C_x__ealkyloxy alebo aryl, výhodne chlór alebo trifluórmetyl, výhodnejšie chlór;

R² znamená Het^x alebo Cx_ealkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, kyano, amino, mono- alebo di(Cx_4alkyl)amino, C(=O)-Z-R^X4, Cx_₆alkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, C_x_₆alkylsulfonyloxy, C^^cykloalkyl prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, aryl, aryloxy, aryltio, Het^x, Het^xoxy a Het^xtio;

a ak X je O, S alebo NR^S, potom R² môže byť aminotiokarbonyl, C_x_₄alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het^xkarbonyl alebo Het^xtiokarbonyl; výhodne je R² Het^xalebo keď X je NH, R² môže tiež byť aminotiokarbonyl alebo Het^xkarbonyl;

R³ je vodík, metyl, etyl, propyl alebo cyklohexyl, výhodnejšie metyl;

R⁴ je vodík alebo metyl, výhodnejšie metyl;

R³ a R⁴ spoločne tvorí 1,4-butandiyl;

R^s je C_x_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl;

R⁷ a R^a sú vždy nezávisle vodík, C_x_₄alkyl, Het³ alebo R⁶;

R⁹ a R^xo sú vždy nezávisle vodík, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Het³karbonyl, Het³ alebo R⁶;

-31R³ je kyano, nitro, halo, C alkyloxy, formyl, NR⁷R^t aryl, arylkarbonyl, Het³

Het ^Cx_^^alky¹/

C(=O)NR^ľL5R^:LG, -C(=O)-Z-R¹⁴ alebo C(=0)Het³r

R¹⁴ je dihydrofuranyl, C_s__2oalkyl, substituovaný jeden alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí fenyl, C^^alkylamino, kyano, Het^xC₃_₇cykloalkyl;

aryl je fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí nitro, kyano, halo, hydroxy, c^^alkyl, C₃__vcykloalkyl, C__L_^alkyloxy, formyl, polyhaloC_x_^alkyl, NR⁹R^1OZ C(=0)NR^R¹°, C(=0)-0-R¹⁴, -0-R⁶, fenyl, C(=O)Het³ a C_x_^alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami, každý nezávisle vybraný z halo, hydroxy, C_x__jxalkyloxy, C(=0)—Z—R¹⁴, Het³ alebo NR®R¹⁰.

Het¹ je monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl, najmä imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl, kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť vždy nezávisle substituované s jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z prípadne substituované s Het² a C_x_^alkylu, výhodnejšie Het¹ pyridinyl, pričom s jedným, alebo substituentami,

Het², alebo

R¹¹

R¹¹;

je imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl alebo každý je nezávisle a prípadne substituovaný kde to je možné, dvomi alebo tromi každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C_x_₄alkylu, prípadne substituované s Het² alebo R¹¹,

Het² je aromatický heterocyklus; najmä furanyl, tienyl, pyridinyl alebo benzotienyl, kde uvedené aromatické heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z R¹¹ a C_x_^alkylu;

Het³ je piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tetrahydropyranyl, každý je prípadne nezávisle substituovaný, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, C^^alkyl, C_i_₄alkylkarbonyl, piperidinyl a C_i_₄alkyl, substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z hydroxy, C__L_^alkyloxy a fenylu;

Het⁴ je tienyl.

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde p je 2 a obidva substituenti R¹ sú chlór; výhodnejšie sú dva chlórové substituenti v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

Ďaľšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde 6-azauracilová časť je v para polohe vzhľadom k atómu uhlíku nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴ a p je 2, pričom obidva substituenti R^x sú atómy chlóru a sú v polohe orto vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

Ďaľšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba a. R² je monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl, najmä imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl, kde každý z uvedených monocyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, nezávisle vybranými z Het², R¹¹ a C^^alkylu, prípadne substituované s Het² alebo R¹¹; najmä R² je prípadne substituovaný tiazolyl, pyridinyl alebo oxadiazolyl.

. I

Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde R³ a R⁴ sú obidva metyl a -X-R² je Het¹, kde Het¹ je prípadne substituovaný tiazolyl, pyridinyl alebo oxadiazolyl.

Výhodnejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde R³ a R⁴ sú obidva metyl, -X-R-² je prípadne substituovaný 2-tiazolyl časť je v para polohe substituenty -X-R², R³ alebo 3-oxadiazolyl, 6-azauracilová vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu

R^x p je 2, pričom obidva substituenti R¹ sú atómy chlóru a sú v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca X ďalej zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde p, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R^s, R⁶, R⁷, R^a, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, Ŕ¹⁴, m, n, q, r, s, R“, R^to, R^c, R*¹, R^e, R^ť, R, R, R, R, R, R, R, R^1S, R^ie, R¹⁷, R^la, z, aryl, Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵ ako sa používajú pre zlúčeniny všeobecného vzorca I majú význam uvedený ďalej ;

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca í^{1 (}|¹’λ \\

N

NH (ľ') ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomerných foriem, kde : p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4?

X znamená O, S, NR⁵ alebo priamu väzbu alebo -X-R^s spolu môžu tvoriť kyano;

Y znamená O, S, NR⁵ alebo S(O)₂;

každé R¹ nezávisle znamená C(=O)-Z-R¹⁴, C_i__ealkyl, halo, polyhaloC_i_₆alkyl, hydroxy, merkapto, C_i_₆alkyloxy,

C_i__<salkyltio, C_i__ealkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R®, NR^VR^S alebo C^^alkyl, substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, Het³, R^e alebo NR^VR®;

R^a znamená Het¹, C₃__vcykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Ci_6alkyl alebo C^^alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí C(=0)-Z-R¹⁴, hydroxy, merkapto, kyano, amino, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)amino, C_i_₆alkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C_i__ealkylsulfonyloxy, C^^cykloalkyl prípadne substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, aryltio, Het¹, Het¹oxy a Het^-tio;

a ak X je 0, S alebo NR⁵, potom R² môže tiež byť aminotiokarbonyl, C^^alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, C_i_₄alkyltiokarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het¹karbonyl alebo Het’-tiokarbonyl;

R³ znamená vodík, C_i_₆alkyl alebo C₃_₇cykloalkyl;

R⁴ znamená vodík, Ci_ealkyl alebo C3_7cykloalkyl; alebo R³ a R⁴ spolu tvoria C2__ealkandiyl ,·

R⁵ znamená vodík alebo C^^alkyl;

každé R⁶ nezávisle znamená C_i_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl, piperidinylsulfonyl, mono- alebo di(C_i_₄)alkylaminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloC_i__ealkylsulfonyl, C_i_₆alkylsulfinyl, fenylC_i_₄alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl,

N-C_i_₆alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl alebo mono- alebo di- ( C__l_^ alkyl) aminoC^^alkylsulf onyl;

každé R⁷ a každé R® sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C^^alkyl, hydroxyC^ ^alkyl, dihydroxyC__L_^alkyl, aryl, arylC^^alkyl, C_i_₄alkyloxyC_i_₄alkyl, C^_^alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Het³karbonyl, mono- alebo di(C_i_^alkyl)aminoC__L_^alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl,

-=--3-5C₃_₇cykloalkyl, pyridinylC_x_^alkyl, C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, —C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ a R⁶; alebo R⁷ a R^a tvorí spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca

tú

R⁹ a R¹⁰ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C alkyl, hydroxyC alkyl, dihydroxyC alkyl, fenyl, fenylC_x_₄alkyl, <2_χ_ fenylkarbonyl, di(C_x__Aalkyl)aminoC_x_₄ fenylaminotiokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, C_x_₄alkandiyl-C(=0)-Z-Y-C_x_₄alkandiyl-C(=0) alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvorí skupinu vzorca ₄alkyloxyC_x_₄alkyl, Het³karbonyl, alkyl,

C _ cykloalkyl, •R¹⁴,

-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ s atómom dusíku, k

C_x_₄alkylkarbonyl, mono- alebo fenylaminokarbonyl,

Het³aminokarbonyl, pyridinylC_x_₄alkyl, -C(=O)-Z-R¹⁴,

R⁶?

ktorému sú viazané,

každé R¹¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, C_x__Aalkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=0)-Z-R¹⁴,formyl, trihaloC_x_₄alkylsulfonyloxy, R⁶, NR⁷R^a, C(=O)NR^1SR¹⁶,

-C(O)-Z-R¹⁴, Y-Cx_4-alkandiylC(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C₃__vcykloalkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=0)Het³,

R¹² a R¹³ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, Cx_^alkyl, hydroxyCx_4alkyl, dihydroxyC _^alkyl, fenyl, fenylCx_4alkyl, Ci_4alkyloxyCi_4alkyl, Cx_4alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, mono- alebo di(C _ alkyl)aminoC _ -alkyl, fenylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, C3_vcykloalkyl, pyridinylCx_4alkyl, Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, a R⁶;

alebo R¹² a R¹³ tvoria spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané skupinu vzorca

každé R³-⁴ nezávisle znamená atóm vodíku Cx_2oacyl (s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným obsahujúcim 1 až 20 atómov uhlíku), C alkyl, C alkenyl, prípadne substituovaný fenylom, C3_aoalkynyl, C3_7cykloalkyl, polyhaloCx_2oalkyl, Het⁵, fenyl alebo Cx__2oalkyl, substituovaný jedným alebo viacej subsituentami vybranými zo skupiny, ktorú fenyl, monoalebo tvorí hydroxy, NR¹⁷R³·® di-(C_x_₄alkyl)amino, kyano, fenylC_x_₄alkyloxykarbonyl a C,

Het⁵, C_x_₄alkyloxykarbonyl, _₇cykloalkyl alebo R¹⁴ znamená

kde m je 1 až 4, n je O až 5;

q je O až 2, r je O až 2 a s je O

R“, R^to, R^c, R R® a R^ť sú nezávisle vodík, C alkyl, fenyl a C₃_₇cykloalkyl;

alebo R® a R^f spolu môžu tvoriť -CH -CH CH -CH -CH - alebo

CH -CH -CH -CH 2 2 2 2

R , R a R sú nezávisle vodík alebo C alkyl;

h. lc 1-4 ^J

R je C alkyl;

R_j je O-R_to, C_x_₆alkyl, fenyl alebo C^^cykloalkyl, prípadne substituovaný C_x_₄alkyloxy;

kde R_m je vodík alebo C_x_₄alkyloxy a R^ , je vodík, C_x_₄alkyl, C₃_₇cykloalkyl, fenyl alebo fenylC_x_₄alkyl;

každé Z nezávisle znamená 0, S, NH, -CH__0- alebo CH -S-, pričom skupina -CH - sa viaže ku karbonylovéj skupine; alebo Z-R¹⁴ spolu tvorí skupinu vzorca

% ch_l (g) a R¹⁶ sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorú tvorí vodík, Cx_4alkyl, hydroxyCx_4alkyl, dihydroxyCx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, Cx_4alkyloxyCx_4alkyl, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminoC_;L_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, aminokarbonylmetylén alebo mono- alebo di(C_x_₄alkyl) aminokarbonylmetylén, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, pyridinylC_x_₄alkyl, Het³ alebo R⁶;

alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, tvorí skupinu vzorca

R^1-7 a R^ls sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₄alkyl, hydroxyC_x_₄alkyl, dihydroxyC_x_₄alkyl, fenyl, fenylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, fenylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, pyridinylC_x_₄alkyl, C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_x__(salkyl, C(=0)-Z-C_i_₆alkyl, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_i__<salkyl a R⁶;

3&

aryl znamená fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitro, azido, kyano, halo, hydroxy, C_x_₄alkyl, C₃__vcykloalkyl, C_x_^alkyloxy, formyl, polyhaloC__L_^alkyl, NR⁹R¹⁰, C(=0)NR⁹R¹⁰, C(=0)-Z-R¹⁴, R^e, -0-R⁶, fenyl, Het³, C(=O)Het³ a Cx_4alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami,každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halo, hydroxy, C^^alkyloxy, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R¹⁰.

Het¹ znamená heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofurányl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazólinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C_x_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het² a R¹¹,·

Het² znamená heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzófuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het⁴, R¹¹ a C_x_₄alkylu, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het⁴ a R¹¹?

Het³ znamená monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl; kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť prípadne nezávisle substituované, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, Cx_4alkyl, Cx_4alkyloxy, Cx_4alkylkarbonyl, piperidinyl, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ a Cx_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý obsahuje hydroxy, C^^alkyloxy, . fenyl, C^OJ-Z-R¹⁴, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-z-R¹⁴, R® a NR^laR¹³?

Het⁴ znamená monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl;

Het⁵ znamená heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazólinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle substituované, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, merkapto, karbonyl, C_i_₄alkyl, C_i__Aalkyloxy, C^^alkyltio, C_i_₄alkylarbonyl, piperidinyl, NR¹⁷R^xa, -C(=O)-Z-Ci_<salkyl, R⁶, sulfonamido a Ci_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, C^^alkyloxy, fenyl, -C(=O)-Z-C_i__<salkyl, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C._L_₆alkyl, R⁶ a NR¹⁷R^ia s tým, že

R² je iné ako C_i__ealkyloxykarbonylC_i__salkyl alebo aminokarbonyl; a

R⁷, R⁸, R® a R¹⁰ sú iné ako aminokarbonyl,

C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_i_₄alkylkarbonyl, C_i__Aalkyloxykarbonylkarbonyl, C(=O)-O-R¹⁹

C alkandiylC(=O)-0-R¹⁹ alebo -Y-C alkandiylC(=O)-O-R¹⁹; a

R¹² a R¹³ sú iné ako C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbonyl, hydroxyC _ alkylkarbonyl alebo C _ alkylkarbonylkarbonyl; a

R¹¹ je iné ako C(=O)-O-R^X9, Y-C_i_^alkadiyl-C(=O)-OR^X9,

C(=O)NH₂, C(=0)NHC_i_₄alkyl alebo C(=0)NHC₃__acykloalkyl; a

R^xs a R^xe sú iné ako aminokarbonyl, C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkaŕbonyl, hydroxyC__L_₄karbonyl alebo C_x_₄alkyloxykarbonylkarbonyl; a aryl je iný ako fenyl substituovaný s C(=0)-0-R^x®, C(=O)NHa, C(=0)NHCx_4alkyl, C (=0) NHC 3 ^cykloalkyl a/lebo s C_L_^alkylom substituovaným C(=O)-O-R¹⁹ alebo Y-Cx_^alkandiyl-C(=O)-0-R^X4; a

Het³ je iný ako monocyklický heterocyklus substituovaný s C(=O)-O-R^X9 a/lebo C^^alkylom substituovaným s C(=O)-O-R^X9 a/lebo Y-C_i_^alkandiylC(=O)-0-R^X9; a v každej z vyššie uvedených podmienok je R¹⁹ definované ako vodík, C^^alkyl, C₃_₇cykloalkyl, aminokarbonylmetylén, mono- alebo di(C_x_₄alkylaminokarbonylmetylén? a uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje aspoň jednu čast -C(=0)-Z-R¹⁴.

Zvláštna skupina zahrnuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde 6-azauracilová časť je viazaná k fenylovému kruhu v polohe para alebo metá, vzhľadom k atómu uhlíku nesúcemu skupiny -X-R³, R³ a R⁴; výhodne v polohe para.

Ďaľšie zvláštna skupina zahrnuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, pre ktoré platí nasledujúce obmedzenie :

p je 1 alebo 2;

X je S, NR^S alebo priama väzba? výhodnejšie priama väzba?

každé R^x je nezávisle halogén, polyhaloC_x__ealkyl,

C _ealkyl, C_x__ealkyloxy alebo aryl, výhodne chlór alebo trifluórmetyl, výhodnejšie chlór;

aspoň jedna z častí -C(=O)-Z-R¹⁴ nachádzajúca sa v zlúčenine všeobecného vzorca I je nesená R²

R² znamená Het¹ alebo C_x_₆alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, kyano, amino, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)amino, C(=O)-Z-R¹⁴, C alkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C alkylsulfonyloxy, C cykloalkyl prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, aryltio, Het¹, Het^xoxy a Het^xtio;

a ak'X je 0, S alebo NR^S, potom R² môže tiež byť aminotiokarbonyl, Cx_4alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Cx_₄alkyltiokarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het^xkarbonyl alebo Het^xtiokarbonyl; výhodne je R² Het¹;

R³ je vodík, metyl, etyl, propyl alebo cyklohexyl, výhodnejšie metyl;

R⁴ je vodík alebo metyl, výhodnejšie metyl;

R³ a R⁴ spoločne tvorí 1,4-butandiyl;

R⁶ je C_x_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl;

R⁷ a R° sú vždy nezávisle vodík, C_x_₄alkyl, Het³ alebo R^e;

R® a R^xo sú vždy nezávisle vodík, C_i_₄alkyloxyC_i_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Het³karbonyl, Het³ alebo R⁶;

R¹¹ je kyano, nitro, halo, C_x_₄alkyloxy, formyl, NR⁷R^a, C(=O)NR^1SR¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, arylkarbonyl, Het³ alebo

C(=O)Het³, výhodnejšie je R¹¹, fenyl, -C(=0)-0-R⁴;

R¹⁴ je dihydrofuranyl, Cs_2oalkyl, C3_2oalkenyl, polyhaloCx_6alkyl, Het^s alebo Cx__2Qalkyl, substituovaný jeden alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí fenyl, C_x_₄alkylamino, kyano, Het^xC₃_₇cykloalkyl;

R¹⁷ a R^xa sú vždy nezávisle vodík alebo fenyl;

aryl je fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí nitro, kyano, halo, hydroxy, C alkyl, C₃__vcykloalkyl, C^^alkyloxy, formyl, polyhaloC^^alkyl, NR⁹R¹⁰, C(=0)NR⁹R¹⁰, C(=0)-0-R¹⁴, -0-R⁶, fenyl, C(=O)Het³ a C_i_₄alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami, každý nezávisle vybraný z halo, hydroxy, C^^alkyloxy, C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R^1Q.

Het¹ je monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl,' oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl, najmä imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo pyridinyl, kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byt vždy nezávisle substituované s jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z a C_i_₄alkylu, prípadne substituované s Het²

R¹¹

R¹¹;

Het², alebo výhodnejšie Het¹ pyridinyl, pričom s jedným, alebo substituentami, je imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl alebo každý je nezávisle a prípadne substituovaný kde to je možné, dvomi alebo tromi každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C_i_₄alkylu, prípadne substituované s Het² alebo R³

Het² je aromatický heterocyklus; najmä furanyl, tienyl, pyridinyl alebo benzotienyl, kde uvedené aromatické heterocykly môžu byt nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z R¹¹ a C_i_₄alkylu;

Het³ je piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tetrahydropyranyl, každý je prípadne nezávisle substituovaný, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, C__L_^alkyl, C_i_₄alkylkarbonyl, piperidinyl a C_i_₄alkyl, substituovaný jedným alebo dvomi substituentami.

nezávisle vybranými z hydroxy, C_i4alkyloxy a fenylu;

Het⁴ je tienyl.

Het^B je piperidinyl alebo piperazinyl, prípadne substituovaný C_x_^alkylom alebo sulfonamido.

, I

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde p je 2 a obidva substituenti R¹ sú chlór; výhodnejšie sú dva chlórové substituenti v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

Ďaľšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde 6-azauracilová časť je v pára polohe vzhľadom k atómu uhlíku nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴ a p je 2, pričom obidva substituenti R¹ sú atómy chlóru a sú v polohe orto vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

Ďaľšie zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba a R² je monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, najmä imidazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, kde každý z uvedených môže byť prípadne substituovaný jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, nezávisle vybranými z Het², R¹¹ a C_x__Aalkylu, prípadne substituované s Het² alebo R¹¹; najmä R² je prípadne substituovaný tiazolyl, pyridinyl alebo oxadiazolyl.

pyridazinyl a triazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl alebo monocyklických heterocyklov

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ a R⁴ sú obidva metyl a -X-R² je Het¹, kde Het¹ je prípadne substituovaný tiazolyl, pyridinyl alebo oxadiazolyl.

Výhodnejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca kde R⁼ sú obidva metyl, -X-R^: je prípadne substituovaný 2-tiazolyl alebo 3-oxadiazolyl, 6-azauracilová časť je v para polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R^: p je 2, pričom obidva¹ substituenti R^x sú atómy chlóru a sú v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

Za zlúčenín účelom zjednodušenia zápisu všeobecného vzorca I, skupina chemickej štruktúry bude označená symbolom D.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu všeobecne pripraviť sériou reakcií, zahrnujúcich reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II, kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu, s vhodným reakčným činidlom všeobecného vzorca III.

_b I ' < — C —b * H — X —R -> (i) -fI w?

(II) (III)

Uvedená reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako sú napríklad acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, kyselina octová, tetrahydrofurán, etanol a ich zmes. Alternatívne, v prípade reakčnej zložky III, pôsobí táto zložka ako rozpúšťadlo a žiadne ďalšie rozpúšťadlo inertné voči reakcii nie je nutné. Reakcia sa prípadne uskutoční za prítomnosti báz, ako sú napríklad l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, hydrogénuhličitan sodný, metanolát sodný a podobne. Zvyčajná reakčná teplota je medzi 70° C a teplotou spätného toku. V tomto príklade a v nasledujúcich príkladoch sa reakčné zložky môžu izolovať z reakčného prostredia a ak je to žiadúce, ďalej sa čistia podľa metodológií, všeobecne známymi v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatograf ia.

Niektoré zo zlúčenín, a medziproduktov podľa vynálezu sa môžu pripraviť analogicky k postupom popísaným v EP-A-0 170 316, EP-A-0 232 932 a W099/02505.

AJ.

Alternatívne . sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže všeobecne pripraviť cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca IV, kde L je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad C_i__ealkyloxy alebo halo, a E znamená vhodnú skupinu priťahujúcu elektróny, ako je napríklad ester, amid, kyanid, C alkylsulfonyloxy a podobné skupiny; a elimináciou skupiny E sa tak· získa triazindion všeobecného vzorca V. Cyklizácia sa môže výhodne uskutočniť zohrievaním medziproduktu IV v kyselom prostredí, ako je kyselina octová a za prítomnosti báze, ako je napríklad octan draselný.

K.^2, 0 0 ll ll c- -M- c-l

môže eliminovať za použitia

(i) k- (IV)

V závislosti na povahe, E sa rôznych postupov známych v stave techniky. Napríklad, keď E je amidová alebo iminová skupina, môžu sa hydrolyzovať na karboxylovú skupinu napríklad zohrievaním medziproduktu obsahujúcemu skupinu E, v kyseline chlorovodíkovej a kyseline octovej. Takto získaný medziprodukt môže ďalej reagoVát s merkaptooctovou kyselinou alebo jej funkčným derivátom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I. Uvedená reakcia sa zvyčajne uskutoční pri teplote v rozsahu do teploty spätného toku.

zahrnuje reakciu medziproduktu všeobecného vzorca VI s dusičnanom sodným alebo jeho funkčným derivátom v kyselom prostredí, ako je napríklad kyselina chlorovodíková v kyseline octovej a výhodne v rovnakej reakčnej zmesi, ďalej reakciou takto získaného medziproduktu s reakčným činidlom všeobecného vzorca VII, kde L a E majú význam uvedený vyššie, v prítomnosti báze, ako je napríklad octan sodný.

P o

Cť\ f' ^Jl , ŕ I ^ľ Hz.C

Q >1

U) ^K 1 L x 1 \ 'v H

Zaujímavá podskupina zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -X-R² je prípadne substituovaná 2-tiazolylovou časťou, pričom uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom I-a. Prípadne substituovaná 2-tiazolylová časť môže byť začlenená do zlúčenín všeobecného vzorca I-a v rôznom stupni postupu prípravy.

Napríklad, schéma 1 vyššie znázorňuje tri možné spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-a.

Schéma 1 i (typ , i ^p £ i

K-Í-fd pc-í-í _r .

M i- truhly/ *

s

II (*4)

V & X ¹ X » z^ d 4 ľ W Z*¹ r

X f A γγ 1 vr

Υ) ; ⁽fy

S B? I_ l| 1 /=F\

6X>

»//

Z* (ⁿ)

MtpnMlk’fc 4 -fvoírfy C-4laW4(oW>o \—N z⁵

ΑΛ·μ <9. bV

V

I cw

W Z¹¹ « Λ (dr jífyd

X A ^{' ô

Zri $ d-b)

IM

Ml

C™)

Ml _č_2>

h/

Y Y

CM '

Ý ď (4-b )

4) * \—N jL

Λ)^ * s I jvorbl / , ,

Q-qi4<<rt,c,lt)n.hc kru. b·* ŕ

xU-ix

Zri V j d

Q-d (t-ύ))

Prvá reakčná cesta zahrnuje reakciu kyanóvej časti v medziprodukte všeobecného vzorca VIII na zodpovedajúci tioamid, za použitia plynného H₂S vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín, za prítomnosti báze, ako je napríklad trietylamín, za získania medziproduktu všeobecného vzorca IX-a. Tento tiamid sa môže potom cyklizovať s medziproduktom všeobecného vzorca XII, kde W je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad bróm, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol. Aminová časť vo vytvorenom 2-tiazolylovom deriváte všeobecného vzorca IX-b môže potom reagovať, ako je popísané vyššie za vzniku

6-azauracilového kruhu, a tak získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-a.

Druhá reakčná cesta k získaniu zlúčenín všeobecného vzorca I-a zahrnuje najprv chránenie amínovej časti v medziprodukte všeobecného vzorca VIII zavedením vhodnej chrániacej skupiny P, ako je napríklad alkylkarbonylová skupina, za použitia techník, ktoré sú známe v stave techniky. V príklade, kedy P je alkykarbonylová skupina, medziprodukt všeobecného vzorca VIII môže reagovať so zodpovedajúcim anhydridom vzorca alkyl-C(=O)-O-C(=O)-alkyl, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén. Takto získaný medziprodukt všeobecného vzorca ďalej reagovať podía prvej cesty popísanej stupeň, pred tvorbou 6-azauracilového kruhu môže byt iniciovaný po odstránení chrániacej skupiny aminovej časti za použitia spôsobov známych v stave techniky. V prípade,

I kedy P je alkylkarbonylová skupina, u medziproduktu všeobecného vzorca X-c sa odstráni chrániaca skupina tak, že sa nechá reagovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.

X-a môže potom vyššie. Finálny

Tretia reakčná cesta zahrnuje najprv tvorbu

6-azauracilového kruhu, ako je popísané vyššie, ale vychádza sa z medziproduktu všeobecného vzorca VIII a nasledovnou reakciou takto vytvoreného medziproduktu všeobecného vzorca ΧΙ-a s H^S a ďalšou reakciou tioamidu všeobecného vzorca ΧΙ-b s medziproduktom všeobecného vzorca XII, ako je popísaný v prvej reakčnej ceste, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-a.

Ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín podía predkladaného vynálezu, sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -X-R² je prípadne substituovaná l,2,4-oxadiazolyl-3-ylová časť, kde uvedená zlúčenina je predstavovaná všeobecným vzorcom I-b-1. Prípadne substituovaná 1,2,4-oxadiazolyl-3-ylová časť môže byť začlenená v rovnakom stupni reakčného postupu, ako je znázornené pre 2-tiazolylové deriváty v schéme I.

Napríklad analogicky k jednej z vyššie uvedených troch ciest uvedených v schéme 1, zlúčeniny všeobecného vzorca I-b-1 sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca VIII, ako je znázornené v schéme 2.

HO—

||

(xiv)

I

V uvedenej schéme 2 sa kyanoskupina medziproduktu všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s hydroxylamínom alebo jeho funkčným derivátom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a za prítomnosti báze, ako je napríklad metanolát sodný. Takto získaný medziprodukt všeobecného vzorca ΧΙΙΙ-a sá potom nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca XIV, kde W je vhodná odštiepujúca sa skupina, napríklad halogén, napríklad chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán a za prítomnosti báze, ako je napríklad N,N-(l-metyletyl)etanamín. Vytvorený medziprodukt všeobecného vzorca ΧΙΙΙ-b sa potom cyklizuje na 3-oxadiazolový derivát všeobecného vzorca XIII-c. Aminová časť v medziproduktoch všeobecného vzorca XIII-c sa potom môže previesť na 6-azauracilový kruh, ako je popísané vyššie.

Ešte ďaľšou zaujímavou podskupinou podľa predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -X-R² je prípadne substituovaná l,3,4-oxadiazol-2-ylová časť, kde uvedené zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu I-b-2. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I-b-2 sa môžu pripraviť ako je znázornené v schéme 3.

Schéma 3 ¹ _/

NC~ C,

I

V), o A'

HO, (4

W

C! -c-C

H_

1/ w (W n

'facríq.

•t láklí,¹™*.

_H M K r^{1 x} r i H líxn-i) M, / (ó 4 ,, » í f /+\

A/. C-C/VO.

I) o

’TVza

Nitrilová časť v medziproduktu všeobecného vzorca XV sa prevedie na karbocyklickú časť, za použitia techník, známych v stave techniky. Napríklad nitrilový derivát sa môže zohrievať pri spätnom toku v zmesi kyseliny sírovej a kyseliny octovej vo vode. Derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XVI-a môže ďalej reagovať s chloračným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid za vzniku acylchloridového derivátu všeobecného vzorca XVI-b. Nasledovne môže acylchlorid reagovať s hydrazínovým derivátom všeobecného vzorca XVII rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán a zä báze, ako je napríklad N,N-(l-metyletyl)etanamín. Takto vytvorený medziprodukt všeobecného vzorca XVI-c sa môže cyklizovať na 1,2-4-oxadiazol-2-ylový derivát všeobecného vzorca XVI-d za prítomnosti fosforylchloridu. Ako finálny stupeň pred tvorbou 6-azauracilového kruhu, ako je popísané vyššie, sa nitroskupina v medziproduktoch všeobecného vzorca XVI-e redukuje na aminoskupinu za použitia redukčných techník známych v stave techniky, ako je napríklad redukcia vo vhodnom prítomnosti nitroskupiny s vodíkom v katalyzátoru, ako je Raney nikl metanole za prítomnosti

Ešte ďalšia zaujímavá podskupina zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -X-R² je -NH-R², pričom uvedená zlúčenina je reprezentovaná všeobecným vzorcom I-c-1. Schéma 4 znázorňuje vhodnú cestu k získaniu zlúčenín všeobecného vzorca I-c-1.

Schéma 4 /V C — (L — b t>1 (Xl-a)

H.

-ÍJ-»

A , V I tf (I-c-1) (XVIII-a) (XVIII-b)

V uvedenej schéme 4, kyanová časť -medziproduktu všeobecného vzorca ΧΙ-a sa hydrolyzuje na zodpovedajúci amid za použitia techník známych v stave techniky, ako je napríklad hydrolýza za prítomnosti kyseliny octovej a kyseliny sírovej. Takto získariý amid v medziproduktoch všeobecného vzorca XVIII-a sa potom môže previesť na amín za použitia (diacetoxyjód)benzénu alebo jeho funkčného derivátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes vody a acetonitrilu. Amínový derivát všeobecného vzorca XVIII-b môže potom reagovať s benzotriazol-l-yloxytris-(dimetylamino)fosfonim hexafluórfosfátom, ako je popísané v Tetrahedron Letters č. 14 (1975), str. 1219-1222 a získa sa zlúčenina, alebo s jeho funkčným derivátom, ako je napríklad izotiokyanát, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán.

Medziprodukty všeobecného ako je popísané v schéme 5.

vzorca VIII sa môžu pripraviť,

Schéma 5

fi³ (XIX)

(XX) (XV-b) (XV-a)

(VIII)

Medziprodukt všeobecného vzorca XIX a medziprodukt všeobecného vzorca XX môžu reagovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, za prítomnosti báze, ako je napríklad hydroxid sodný, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XVa. Nitroskupina v medziproduktoch všeobecného vzorca XV-a sa môže potom bezprostredne redukovať na aminoskupinu za použitia techník známych v stave techniky, ako je napríklad redukcia nitroskupiny vodíkom v metanole a za prítomnosti katalyzátoru, ako je Raney nikl alebo môže pred redukciou najprv reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca R⁴-W, kde i

R⁴ má rovanký význam ako R⁴, ale iný ako vodík a W ge vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, napríklad jód, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a za prítomnosti vhodnej báze, ako je napríklad hydrid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu konvertovať na iné zlúčeniny spôsoby, ktoré sú známe pre transformáciu funkčných skupín ako sú napríklad spôsoby uvedené v W099/02505 a v experimentálnej časti tohoto dokumentu. Najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, obsahujúce aspoň jednu časť -C(=0)-Z-R¹⁴ nesenú skupinou R², kde Z je 0 alebo S a R¹⁴ je iné ako vodík, sa môžu výhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI obsahujúceho zodpovedajúcu časť -C(=O)-Z-H s vhodným činidlom všeobecného vzorca XXII, kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina, nasledovne :

ľ ý , I W- 7 ýj— e —2) -ŕ -> (¹) ^{+ w2H} (XXI) ^2. (XXII)

Napríklad, prvý proces takej prípravy zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XXI obsahujúceho zodpovedajúcu časť -C(=O)-Z-H s halogenidom, výhodne bromidom všeobecného vzorca Br-R¹*, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je definované vyššie a za prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného. Uvedená reakcia sa uskutoční za teploty pod teplotou varu použitého rozpúšťadla, po dobu okolo 2 až 18 hodín, pokiaľ sa použije ako rzpúšťadlo dimetylformamid. Druhý proces takej prípravy zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XXI obsahujúcu zodpovedajúcu časť -C(=O)-Z-H s alkoholom majúcim všeobecný vzorec R¹'¹-OH, v inertnom rozpúšťadle, ako je definované vyššie a za prítomnosti 1,ľ-karbonylbis-lH-imidazolu, prípadne zmiešanom s l,8-diaza-7-bicyklo(5.4.0)undecenom Pokiaľ sa použije metylénchlorid ako rozpúšťadlo, reakcia sa môže uskutočniť za izbovej teploty po dobu niekoľko hodín.

Predkladaný vynález všeobecného vzorca :

sa tiež týka novej zlúčeniny

-ty o H

I (XXIII) kde R²° a R²¹ sú vždy nezávisle vybrané z vodíku alebo C_x__2Qalkylu alebo R²° a R²¹ tvoria spolu s atómom uhlíku, ku ktorému sú viazané cykloalkylovú skupinu. Tieto nové zlúčeniny sú užitočné na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Het⁵ znamená sulfonamidovou skupinou substituovaný piperazín. takéto medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII sa môžu pripraviť reakciou N,N-dimetyl-l-piperazinsulfonamidu s alkylenoxidom v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad metanol/alebo metylénchlorid. Vhodné alkylenoxidy pre tieto účely zahrnujú napríklad etylénoxid, propylénoxid, 1,2-butylénoxid, cyklohexylénoxid a podobne.

Predkladaný vynález sa tiež týka nových zlúčenín vzorca :

Cl o i II 0 o

'N

0 ktoré sú užitočnými medziproduktami na prípravu niektorých zlúčenín všeobecného vzorca I.

byť tiež premenené známych v obore na

Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu na zodpovedajúce N-oxidy za použitia metód premenu trojmocného dusíku na jeho N-oxid. Uvedená N-oxidačná reakcia môže byť všeobecne uskutočnená reakciou východzieho materiálu definovaného vzorcom (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinom alebo s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad perosid sodný, peroxid .draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxykyseliny, ako napríklad benzenkarboperoxovú kyselinu alebo halosubstituovanú benzenkarboperoxovú kyselinu, napr. 3-chlorobenzenkarboperoxovú kyselinu, peroxoalkanovú kyselinu, napríklad peroxooctovú kyselinu, alkylhydroperoxidy, napríklad t-butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol, a podobne, uhlovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogenované uhlovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.

Čisté stereochemicky izomerné formy týchto zlúčenín definovaných vzorcom (I) môžu byť získané postupmi známymi v obore. Diastereoméry môžu byť separované fyzikálnymi metódami, ako sú napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia, a podobne.

Niektoré zo zlúčenín definovaných vzorcom (I) a niektoré z ich medziproduktov, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíku. Čisté stereochemické izomerné formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov môžu byť získané za pomoci postupov známych v obore.

Diastereoméry môžu byť napríklad separované za pomoci fyzikálnych metód, ako sú napríklad selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, napríklad protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné metódy. Enantioméry môžu byť získané z racemických zmesí premenou uvedených racemických zmesí s vhodnými rozpúšťajúcimi látkami, napríklad chirálnymi kyselinami, na zmesi diastereomérnych solí alebo zlúčenín; a nasledovnou separáciou uvedených zmesí diastereomerných solí alebo zlúčenín za pomoci napríklad selektívnej kryštalizácie alebo chromatografických techník, ako je napríklad kvapalinová chromatografia a podobné metódy; a konečne premenou uvedených separovaných diastereomerných solí alebo zlúčenín na korešpondujúce enantioméry. Čisté stereochemické izomerné formy môžu byť tiež získané z čistých stereochemických izomerných foriem príslušných medziproduktov a východzích materiálov za predpokladu, že prebiehajúce reakcie sa vyskytujú stereošpecificky.

Alternatívny spôsob separácie enantiomerných foriem zlúčenín definovaných vzorcom (I) a medziproduktov zahrnuje použitie kvapalinovej chromatografie, kvapalinovej chromatografie za použitia chirálnej stacionárnej fáze.

Niektoré z medziproduktov a východzích materiálov, ako sú použité v reakčných postupoch uvedených vyššie, sú známe zlúčeniny a môžu byť komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené podía postupov známych v obore.

IL-5, tiež známy ako eozinofíly diferencujúci faktor (EDF), alebo eozinofílne kolónie stimulujúce faktor (Eo-CSF) je hlavný faktor určujúci prežívanie a diferenciáciu eozinofílov a hrá preto kľúčovú úlohu v infiltrácii eozinofílov do tkanív. Existuje dostatočné množstvo dôkazov, že influx eosinofilov je dôležitým patogénnym javom u bronchiálnej astmy a alergických ochorení, ako sú napríklad chilitis, syndróm dráždivého träkčníku,, ekzém, žihľavka, vaskulitída, vulvitída, chladová alergia, atopická dermatitída, polinóza, alergická rinitída a alergická konjuktivitída; a ďalšie zápalové ochorenia, ako sú napríklad eozinofílny syndróm, alergická angitída, eozinofílna fascitída, eozinofílna pneumónia, syndróm PIE, idopatická eozinofília, eozinofílna myalgia, Crohnova choroba, ulceózna kolitída a podobné choroby.

Predkladané zlúčeniny tiež inhibujú tvorbu ďalších cytokínov, ako sú napríklad monocytárny chemotaktický proteín-1 a -3 (MCP-1 a MCP-3). MCP-1 je známy tým, že priťahuje T bunky, ktoré produkujú najmä IL-5, a monocyty, o ktorých je známe, že účinkujú synergicky s eozinofí1mi (Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652 - 3656). MČP-3 tiež hrá úlohu v alergickom zápale a je známe, že mobilizuje a aktivuje bazcfílne a eozinofílne leukocyty (Baggiolini et al. 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).

Predkladané zlúčeniny nemajú žiadny alebo iba malý efekt na tvorbu iných chemokínov, ako sú IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-lO^-interferon (IFN-) napríklad granúlocyty-makrofágy stimulujúce faktor (GM-CSF), čo ukazuje, že súčasné inhibítory IL-5 neúčinkujú ako širokošpektrálne imunosupresíva.

Selektívny inhibičný efekt na chemokiny, ktorý majú predkladané zlúčeniny, môže byť demonštrovaný in vitro meraním chemokínov v ľudskej krvi. In ivo pozorovanie, ako je napríklad

I · . ' inhibícia eozinofílie v myšacom uchu, inhibícia krvnej eozinofílie na modelu myši Ascaris, zníženie tvorby IL-5 v séru a expresia mRNA pre IL-5 v slezine indukovaná protilátkami proti CD3 u myší a inhibícia alergénom alebo sephadexom indukovaného influxu eozinofílov u morčaťa, ukazujú na užitočnosť predkladaných zlúčenín v liečbe zápalových ochorení spôsobených eozinofí1mi.

Predkladané inhibítory tvorby IL-5 sú najmä užitočné na podanie inhaláciou.

Medziprodukty všeobecného vzorca ΧΙ-a sú zaujímavé zlúčeniny. Nielen že sú osobitne užitočné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, ale majú tiež cennú farmakologické účinnosť.

S ohľadom na vyššie uvedené farmakologické vlastnosti môžu byť použité zlúčeniny definované vzorcom (I) ako liek. Predkladané zlúčeniny môžu byť najmä použité na výrobu liekov na terapiu zápalových chorôb spôsobených eozinofílov, ako je uvedené vyššie, osobitne potom u bronchiálnej astmy, atopickej dermatitídy, alergickej rinitídy a alergickej konjuktivitídy.

S ohľadom na osoh zlúčenín definovaných vzorcom (I) je predkladaná metóda liečby teplokrvných živočíchov vrátane človeka trpiacich zápalovými chorobami spôsobenými eozinofílmi, najmä bronchiálnou astmou, atopickou dermatitídou, alergickou rinitídou a alergickou konjuktivitídou. Uvedené metódy sa skladajú zo systémového alebo topického podania účinného množstva zlúčeniny definovanej vzorcom (I), N-oxidu, farmaceutický prijateľnej adičnej soli, alebo jej možnou stereoizomernou formou teplokrvným živočíchom vrátane človeka.

V predkladanom vynáleze sú tiež zahrnuté preparáty na terapiu zápalových ochorení spôsobených eozinofílmi, ktoré sú

I tvorené účinným množstvom zlúčeniny definovanej vzorcom (I) a farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

K príprave farmaceutického preparátu tohoto vynálezu je použité terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny vo forme báze alebo vo forme adičnej soli. Aktívna zložka je zmiešaná dôkladne s faramceuticky prijateľným nosičom, ktorý môže byť vo veľkom množstve foriem v závislosti na type preparátu určeného k podaniu. Tieto farmaceutické preparáty je potrebné pripraviť v jednotných dávkovacích formách, na systémové podanie, ako je napríklad perorálne, perkutánne, alebo parenterálne podanie; alebo topické podanie, ako je napríklad podanie inhalačné, nosný sprej alebo podobné. Aplikácia uvedených prostriedkov môže byť vo forme aerosólu napríklad s hnacím plynom, ako je dusík, oxid uhličitý, freón alebo bez hnacieho činidla, ako je mechanický rozprašovač, čerpadlo, kvapky, omývadlá, alebo polopevné prostriedky, ako sú zahustené prostriedky, ktoré môžu byť podávané za použitia tampónov. Zvyčajne.sa najmä používajú polotuhé prostriedky, ako sú balzámy, krémy, želé, masti a podobne.

Je osobitne výhodné formulovať vyššie uvedené farmaceutické preparáty v dávkovacej jednotkovej forme pre jednoduchosť podania a jednotnosť dávkovania. Dávkovacia jednotková forma môže byť použitá v špecifikácii a v patentových nárokoch tu uvádzaných ako fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky, ktoré je vyrátané, aby vytvorilo požadovaný terapeutický efekt v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom, Príklady takých dávkovacích jednotkových foriem sú tablety (vrátane tabliet so žliabikom a poťahovaných tabliet), kapsulí, piluliek, balíčkov prášku, oblátok, roztokov alebo suspenzií k injekčnému podaniu, lyžíc a lyžičiek, a podobne, a ich oddelených násobkov.

Ža účelom zvýšenia rozpustnosti a/lebo stability zlúčenín definovaných vzorcom (I) vo farmaceutických preparátoch môže byť výhodné použiť A'-, alebo Τ'- cyklodextríny alebo ich deriváty. Tiež použitie ďalších rozpúšťadiel, ako sú napríklad alkoholy môžu zlepšovať rozpustnosť a/lebo stabilitu zlúčenín definovaných vzorcom (I) vo farmaceutických preparátoch. V prípade vodných preparátov sú samozrejme vhodnejšie adičné soli predmetných zlúčenín v dôsledku ich vyššej rozpustnosti vo vode.

- 62 Príslušné cyklodextríny sú alebo Z-cyklodextríny, alebo ich étery a zmiešané étery, kde jedna alebo viacej hydroxyskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu je substituovaných C_x__ealkylo, najmä metylom, etylom, alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovaný -CD; hydroxyC_x__ealkylom, najmä hydroxyetylom, hydroxypropylom, alebo hydroxybutylom; karboxyC_x__ealkylo, najmä karboxymetylom alebo karboxyetylom; C_x_₆alkylkarbonylom, najmä acetylom; C_i__<salkyloxykarbonylC_;L_₆alkylom alebo karboxyC alkyloxyC alkylom, najmä karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom; C_x__salkylkarbonyloxyC_i_₆alkylom, najmä 2-acetyľoxypropylom. Osobitne komplexujúce a solubilizujúce sú/S-CD, náhodne metylované ^í-CD, 2,6-dimetyl-^-CD 2-hydroxyetyl-^-CD, 2-hydroxy e tyl-/-CD, 2-hydroxypropyl-/-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-^-CD, a najmä 2-hydroxypropyl-/5-CD (2-HP-jó-CD).

Termín zmiešané étery označuje deriváty cyklodextrínov, kde aspoň dve hydroxyskupiny cyklodextrínov sú esterifikované rôznymi skupinami, ako sú napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Priemerná molárna substituúcia (M.S.) je používaná ako miera priemerného počtu molov alkoxy jednotiek na mol anhydroglukózy. Hodnota M.S. môže byť určená rôznymi analytickými technikami, najlepšie za pomoci hmotovej špektrometrie, M.S. hodnoty sú v rozpätí 0,125 až 10.

Priemerný substitučný stupeň (D.S.) sa vzťahuje na priemerné množstvo substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnota D.S. môže byť určená rôznymi analytickými technikami, najlepšie zá pomoci hmotovej špektrometrie, D.S. hodnoty sú v rozpätí 0,125 až 3.

V dôsledku ich vysokého stupňa selektivity inhibícia IL-5 sú zlúčeniny definované vzorcom (I) a popísané vyššie tiež užitočné k označeniu a identifikácii receptorov. K tomuto účelu musia byť zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, označené najlepšie výmenou, čiastočnou alebo úplnou, jedného alebo viacej atómov v molekule ich rádioaktívnymi izotópami. Príkladom zaujímavých ' značených zlúčenín sú zlúčeniny obsahujúce aspoň jednu haloskupinu, ktorá je · tvorená rádioaktívnym izotópom jódu, brómu alebo fluóru; alebo týmtito zlúčeninami obsahujúcimi aspoň jeden atóm ^1:LC alebo atóm trítia.

Osobitná skupina sa skladá zo zlúčenín definovaných vzorcom (I), kde R¹ je rádioaktívny atóm halogénu. V zásade je každá zlúčenina definovaná vzorcom (I), ktorá obsahuje atóm halogénu, vhodná pre označenie rádioizotópom za pomoci náhrady halogénového atómu vhodným izotópom. Halogénovými rádioizotópami vhodnými k tomuto účelu sú rádioaktívne jodidy, napríklad ¹²²ι(¹²³ϊγ^12Ξι(¹³¹ι; rádioaktívne bromidy, napríklad ^7SBr, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br a ^e2BR, a rádioaktívne fluoridy, napríklad ^1SF. Zavedenie rádioaktívneho halogénového atómu môže byť uskutočnené vhodnou výmennou reakciou, alebo za pomoci postupov popísaných vyššie k príprave halogénových derivátov definovaných vzorcom (I).

Ďaľším zaujímavým typom značenia rádioizotópom je substitúcia atómu uhlíku atómom ^1:LC, alebo substitúciou atómu vodíku atómom trítia.

Z tohoto dôvodu môžu byť rádioaktívne značené zlúčeniny definované vzorcom (I) použité v procese špecifického značenia receptorových miest v biologickom materiáli. Uvedený proces je tvorený krokmi :

a) značenia zlúčeniny definovanej vzorcom (I) radiozitópom,

b) pridaním tejto zlúčeniny značenej radioizotópom k biologickému preparátu a nasledovne

c) detekciou emisií zo zlúčeniny značenej radioizotópom.

I

Termín biologický materiál zahrnuje všetok materiál biologického pôvodu. Najmä sa jedná o vzorky tkanín, plazmu alebo telesné tekutiny, ale biologický materiál sa týka tiež živočíchov, osobitne teplokrvných, alebo ich častí, ako sú ich orgány.

Radioizotópom značené zlúčeniny definované vzorcom (I) sú tiež užitočné ako látky pre skríning, či testovaná zlúčenina má schopnosť obsadiť alebo sa viazať na konkrétne receptorové miesto. Stupeň náhrady zlúčeniny definovanej vzorcom (I) z takéhoto konkrétneho receptorového miesta testovanou zlúčeninou, ukazuje na schopnosť zlúčeniny účinkovať ako agonista, antagonista, alebo zmiešaný agonista/antagonista uvedeného receptoru.

Ak sú používané analýzy in vivo, sú radioizotópom značené zlúčeniny podávané v príslušnom preparáte živočíchovi a umiestnenie uvedených zlúčenín, je detekované za použitia zobrazovacích techník, ako sú napríklad Single Photon Emission Cumputerized Tomography (SPECT) alebo Positron Emission Tomography (PET), a podobne. Týmto spôsobom môže byť detekované rozloženie konkrétnych receptorových miest v - tele a môžu byť tak vizualizované za pomoci zobrazovacích metód uvedených vyššie orgánmi obsahujúcimi uvedené receptorové miesta. Tento proces zobrazenia orgánu pozostávajúci v podaní rádioizotópom značenej zlúčeniny definovanej vzorcom (I) a v detekcii emisií z rádioaktívnej zlúčeniny tiež tvorí časť predkladaného vynálezu.

Všeobecne je chápané terapeuticky účinné denné množstvo látky v rozpätí 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej váhy, najmä od 0,05 mg/kg až 10 mg/kg telesnej váhy. Metóda liečby môže tiež zahrnovať podanie aktívnej zložky v režime dvoch alebo štyroch dávok za deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V príkladoch uvedených ďalej, DMSO znamená dimetylsulfoxid, DMF znamená Ν,Ν-dimetylformamid, EtOAc znamená etylacetát, DIPE znamená diizoptopyléter a THF znamená tetrahydrofurán.

A. Príprava medziproduktových zlúčenín

Príklad Al

a) Zmes 2-chlórpropionitrilu (0,2 mol) a 1,3-dichlór-5nitrobenzénu (0,2 mol) v DMSO (50 ml) sa pridá po kvapkách pri izbovej teplote k roztoku NaOH (1 mol) v DMSO (150 ml), pričom sa teplota udržuje pod 30° C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa vleje na ľad a okyselí sa s HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prenesie do CH₂C1₂. Organický roztok sa premyje s vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/cyklohexán 70/30). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 19,5 g (40%) (+)-2,6-dichlór ’/’-metyl-4-nitrobenzénacetonitrilu (medziprodukt 1).

b) 80 % NaH (0,0918 mol) sa pridá po častiach pri O° C a pod prúdom dusíku k roztoku medziproduktu 1 (0,0612 mol) v DMF (100 ml). Zmes sa mieša pri 0° C pod prúdom dusíku po dobu 1 hodiny. Po kvapkách sa pri teplote 0° C pridá CH_aI (0,0918 mol). Zmes sa mieša pri 50° C po dobu 12 hodín, potom.sa vleje na ľad a extrahuje sa s EtOAc. Organické vrstvy sa oddelia, premyje sa vodou, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 17,1 g 2,6-dichlór-</ ,of-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitrilu (medziprodukt 2).

I .

c) Zmes medziproduktu 2 (0,066 mol) v CH_aOH (200 ml) sa hydrogenuje za izbovej teploty pod tlakom 0,303 MPa po dobu 1 hodiny za prítomnosti Raney niklu (15 g) ako katalyzátoru. Po spotrebe vodíku sa katalyzátor odfiltruje cez celit, premyje sa CH₃0H a filtrát sa odparí a získa sa 17,1 g 4-amino-2,6-dichlór -cC,°f-dimetylbenzenacetonitrilu (medziprodukt 3 ).

Príklad A2 .

a) Roztok NaN0₂ (0,36 mol) vo vode (50 ml) sa za miešania a pri teplote 10° C pridá k medziproduktu 3 (0,34 mol) v kyseline octovej (700 ml) a HCI (102 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 10° C po dobu 80 minút. K reakčnej zmesi sa pridá prášková zmes octanu sodného (1,02 mol) a dietyl(l,3-dioxo-l,3propandiyl)-biskarbamátu (0,374 mol) a reakčná zmes sa mieša 40 minút. Reakčná zmes sa vleje do drveného ľadu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, prenesie sa do CH_aCl₂ a vodné vrstvy sa oddelia. Organická; fáza sa suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 138,5 g (84 %) dietyl N,N'[2-[[3,5-dichlór-4-(1-kyano-l-metyletyl)fenylJhydrazorio]-1,3dioxo-l,3-propandiyl]dikarbamátu (medziprodukt 4).

i

b) Roztok medziproduktu 4 (0,28 mol) a octanu draselného (0,28 mol) v kyseline octovej (1000 ml) sa zmieša pri spätnom toku 3 hodiny. Reakčná zmes obsahujúca etyl[[2-[3,5-dichlór-4(1-kyano-l-metyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4triazin-6-yl]karbonylJkarbamát (medziprodukt 5) sa použije ako taký v ďalšom stupni.

-βία] Medziprodukt 5 (surová reakčná zmes) sa spracuje s 36 % HCI (0,84 mol). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 4 hodiny a potom sa mieša pri izbovej teplote cez víkend. Reakčná zmes sa vleje do rozdrveného ľadu a zmes sa extrahuje s CH^Cl^. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 111,6 g 2-[3,5-dichlór-4-(1-kyano-1-metyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylovej kyseliny (medziprodukt 6).

d) Suspenzia medziproduktu 6 (0,28 mol) v merkaptooctovej kyseline (250 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote 100° C a potom sa ochladí na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa vleje do rozdrveného ľadu a zmes sa extrahuje s CH Cl . Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a odparí. Pridá sa toluén a zmes sa azeotropuje na rotačnej odparovačke. Zvyšok sa čistí na krátkej chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent : CH_äC1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, filtruje sa, premyje sa DIPE, suší sa a získa sa 36,8 g (41 %) 2,6-dichlór4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H-yl)-«/«C- dimetylbenzenacetonitrilu. Filtrát sa mieša v DIPE a vzniklá zrazenina sa odfiltruje,'premyje sa s DIPE a suší sa a získa sa 2,5 g (3 %) 2,6-dichlór-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H) -yl, - <4'_feC-dimetylbenzenacetonitrilu (medziprodukt 7).

e) Roztok medziproduktu 7 (0,107 mol) a N,N-bis(1-metyletyl)etanamínu (0,315 mol) v pyridínu (500 ml), sa mieša sa zohrieva na teplotu 80° C. Roztokom sa prebubláva pri 80° C 24 hodín sírovodík. Potom sa prístup sírovodíku uzavrie a reakčná zmes sa mieša cez víkend za izbovej teploty. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 500 ml zmesi CH₂C1₂/CH₃OH v pomere 9 : la vznilá zmes sa vleje do 2N HCI (1000 ml) za teploty 0° C a zmes sa mieša 10 minút. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 23,2 g (64 %) 2,6-dichlór-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4)-c^oCdimetylbenzenetantioamidu (medziprodukt 8).

Príklad A3

Pod atmosférou dusíku sa mieša medziprodukt 8 (0,0125 mol) a

(0,0157 mol) v etanolu (60 ml) a DMF (30 ml; sušený cez molekulové sitá) po dobu 6,5 hodín za teploty 65° C a potom cez noc za izbovej teploty. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do vody (100 ml) a zmes sa extrahuje CH_aCl₂ (100 ml). Oddelená organická vrstva sa suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a potom sa odparí spolu s toluénom. Zvyšok (13 g) sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₌Cl_a/CH₃OH 100/0, potom 99/1 a nakoniec 98/2). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a zmes sa odparuje na rotačnej odparovačke. Zvyšok (6,5 g) sa kryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa CH_aCN a DIPE, potom sa suší vo vákuu pri 50° C a získa sa 3,17 g (46,5 %) etyl-2-[l-[2,6-dichlór-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo1,2,4-triazin-2(3H)-yl]fenyl]-1-metyletyl]-4-fenyl-5-tiazolacetátu (medziprodukt 9), t.t. 148° C.

Príklad A4

Zmes medziproduktu 9 (0,00183 mol) a IN NaOH (0,0055 mol) v CH₃OH (25 ml) a THF (25 ml) sa mieša cez noc za izbovej teploty. Reakčná zmes sa okyselí IN HCI (8 ml) a vzniklý produkt sa prenesie do EtOAc. Organická vrstva sa premyje solankou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa kryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE a suší a získa sa 0,8 g (79 %) 2-[l-[2,6-dichlór-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl]fenyl]-1-metyletyl]-4-fenyl-5-tiazoloctovej kyseliny (medziprodukt 10).

Príklad A5

Najprv sa pridá po kvapkách a pri teplote 10° C a pod dusíkom roztok brómu (0,02 mol) v CH^Cl^ k zmesi zlúčeniny majúcej vzorec :

0 (0,0227 mol) v CH₂C1₂ (50 ml). Zmes sa mieša pri 10° C pod dobu 1 hodiny. Pridá sa voda a pevný K₂CO₃· Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúštadlo sa odparí. Reakcia sa uskutoční štyrikrát za použitia rovnakého množstva a po spojení sa získa 14 g (51 %) 1,1-dimetyletyl-V bróm- 3- oxobenzenpropanoátu. Zmes medziproduktu 8 (0,0119 mol) 1,1-dimetyletylV-bróm-3-oxobenzenpropanoátu (0,0137 mol) a K CO (0,0357 mol) v CH₃CN (55 ml) sa mieša za izbovej teploty 3,5 hodiny. Potom sa pridá ľad a EtOAc. Zmes sa okyselí 3N HCI. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa použije ďalej bez čistenia a získa sa 8 g medziproduktu 11, ktorý má vzorec

H

C)

Príklad A6

Medziprodukt 11 (0,0119 mol) a terc-butanol sa miešajú a zohrievajú pri spätnom toku 2 hodiny. Teplota zmesi sa upraví , na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do CH^Cl^, organický roztok sa premyje vodou, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (7,8 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1; 15-40 ýim). Dve frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,66 g( frakcia 1) a 0,7 g (frakcia 2). Frakcia 2 sa čistí stĺpcovou chromatografiou (eluent : CH₃0H/NH₄0Ac 0,5 % 80/20? kolóna : HYPERSIL C18, 3 um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,45 g medziproduktu 2, ktorý má t.t. 130° C a predstavovaného vzorcom

Príklad A7

Medziprodukt 12 (0,00465 mol) sa pridá po častiach za teploty 0° C až 10° C ku kyseline trifluóroctovej (35 ml). Zmes sa mieša za izbovej teploty 3 hodiny a potom sa vleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prenesie sa do CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,4 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli /eluent CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,2; 15-40 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa kryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa a získa sa 1,16 g medziproduktu 13, ktorý sa odparí. Zvyšok odfiltruje, suší sa má t.t. 232° C, predstavovaný vzorcom

Príklad A8

1,1'-karbonylbis-lH-imidazol častiach za izbovej teploty a medziproduktu 13 (0,00795 mol) v DMF (60 ml). Zmes sa mieša za izbovej teploty a zmesou sa prebubláva 1 hodinu sírovodík. Zmes sa mieša za izbovej teploty l hodinu, vleje sa do nasýteného roztoku NaCl a extrahuje sa dvakrát s ClVCl^. Spojená organická vrstva sa suší (MgSO^), filstruje a rozpúšťadlo sa odparí. Vzniklý medziprodukt 14 predstavovaný vzorcom (0,0159 mol) sa pridá po pod prúdom dusíku k roztoku

sa použije bez ďaľšieho čistenia.

Príklad A9

Zmes medziproduktu 8 (0,0158 mol) a

(0,0237 mol) v etanolu (60 ml) a DMF (40 ml) sa mieša pri 60° C po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Organický roztok sa premyje trikrát s vodou, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí.. Zvyšok (11,2 g) sa čistí stĺpcovou chramotografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH; 15-40 jim). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 4,3 g (47 %) produktu, -ktorého časť (1,5 g) sa kryštalizuje z petroléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,15 g medziproduktu 15, ktorý má t.t. 126° C a predstavovaného vzorcom W

Cl

Príklad 10

Zmes medziproduktu 15 (0,0045 mol) a NaOH (0,0135 mol) v metanolu (30 ml) a THF (30 ml) sa mieša za izbovej teploty 12 hodín, vleje sa na ľad, okyselí sa HCI a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,2 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH; 95/5/0,1; 15-40 jún). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,5 g (64 %) produktu, ktorého časť (1 g) sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,5

Príklad All

a) 30 % NaHC0₃ (0,592 mol) sa pridá k roztoku hydroxylaminhydrochloridu (0,1085 mol) v CH_aOH (200 ml) a mieša sa za izbovej teploty. Zmes sa mieša 10 minút. Po častiach sa pridá medziprodukt 3 (0,0542 mol) a vzniklá reakčná zmes sa mieša a zohrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi CH^Cl^ a vodu. Organická vrstva sa oddelí, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, filtruje sa a premyje sa s DIPE a sušením sa získa 3,7 g (26 %) 4-amino-2,6-dichlór-N'-hydroxy-«/',’C-dimetylbenzenetanamidu (medziprodukt 17).

b) Roztok medziproduktu 17 (0,0323 mol) a

N,N-bis(metyl-etyl)etanaminu (0,0339 mol) v CH Cl (190 ml) sa mieša za teploty 15° C. Po kvapkách sa pridá roztok 2-metylbenzoyl-chloridu (0,0323 mol) v CH₂C1₂ (10 ml) a vzniklá zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa voda. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a azeotropuje sa na rotačnej odparovačke a získa sa 13,0 g [l-amino-2-(4-amino-2,6-dichlórfenyl)-2-metylpropylidenyl]amino2-metylbenzoátu (medziprodukt 18).

c) Roztok medziproduktu 18 (0,0323 mol) a kyseliny p-toluensulfonovej (0,0323 mol) v DMSO (100 ml) sa mieša 30 minút za teploty 150° C. Reakčná zmes sa ochladí. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje toluénom. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na krátkej kolóne silikagélu (eluent : CH Cl ).

2

Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Koncentrát sa odparí spolu s EtOAc a získa sa 11,7 g

3,5-dichlór-4-[1-[5-(2-metylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-lmetyletyl]benzenaminu (medziprodukt 19).

d) Roztok medziproduktu 19 (0,0302 mol) a koncentrovanej HCI (0,0906 mol) v kyseline octovej (100 ml) sa mieša za 0° C. Po kvapkách sa za teploty 0° C pridá roztok NaNO₂ (0,032 mol) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu za teploty 0° C. Potom sa pridá po častiach prášková zmes octanu sodného (0,0906 mol) a dietyl(l,3-dioxo-l,3-propandiyl)biskarbamátu (0,0332 mol). Zmes sa zohrieva za izbovej teploty a mieša sa 1 hodinu. Pridá sa voda a táto zmes sa extrahuje s CH^Cl^. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa s dietyl N,N'-[2-[[3,5-dichlór-4-[l-[5-(2-metylfenyl )-1,2,,4-oxadiazol-3-yl]-1-metyletyl]fenyl]-hydrazono]1,3-propandiyl]dikarbamát (medziprodukt 20).

- 75 e) Roztok medziproduktu 20 (0,0302 mol) a octanu sodného (0,0302 mol) v kyseline octovej (200 ml) sa mieša pri spätnom toku 3 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do vody a táto zmes sa extrahuje s CH Cl . Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a azeotropuje sa na rotačnej odparovačke a získa sa etyl[[2-[3,5-dichlór-4-[l-[52—metylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-metyletyl]fenyl]-2,3,4-5 tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-yl ]karbonyl ]karbamát (medziprodukt 21).

f) Zmes medziproduktu 21 (0,0302 mol) v 36 % HCI (10 ml) a kysleine octovej (200 ml) sa mieša pri spätnom toku cez noc. Reakčná zmes sa vleje do rozdrveného ľadu a táto zmes sa extrahuje s CH^Cl^. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 16,3 g —[3,5-dichlór-4-[ΙΕ 5-(2-metylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-metyletyl]fenyl]2,3,,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylovej kyseliny (medziprodukt 22).

Príklad A12

Zmes medziproduktu 22 (0,0133 mol) vmerkaptooctovéj kyseline (7 ml) sa mieša za teploty 175° C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí a vleje sa do vody, alkalizuje sa K^CO₃ a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl_z/CH₃OH 99/1). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,2 g (36 %) medziproduktu 23 predstavovaného vzorcom y

a

Príklad A13

Zmes medziproduktu 23 (0,0011 mol), l-bróm-2,5-pyrolindionu (0,0011 mol) a dibenzoylperoxidu (katalytické množstvo) v CCl^ (30 ml) sa mieša pri spätnom toku 3 hodiny. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa filtruje cez infuzóriovú hlinku, komerčne dostupnú pod názvom Dicalite a filtrát obsahuje 2-[4-[l-[5-[2-(brommetyl)fenyl]1,2,4- oxadiazol-3-yl]-1-metyletyl]-3,5-dichlorfenyl]-l,2,4triazin-3,5-(2H,4H)dion (medziprodukt 24).

Príklad A14

Roztok medziproduktu 24 (0,017 mol) a KCN (0,034 mol) v etanolu (100 ml) a vode (30 ml) sa mieša 8 hodín za teploty 60° C. Rozpúštadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prenesie do CH^Cl^, premyje sa vodou a suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa , 8,2 g medziproduktu 25 predstavovaného vzorcom

Roztok medziproduktu 25 (0,017 mol) v HOAc (50 ml), H_äSO₄ (50 ml) a vode (50 ml) sa mieša pri spätnom toku 2 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a vzniklá zrazenina sa odfiltruje a premyje a potom sa rozpustí v CH Cl . Organický

Ä. 2 roztok sa suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí na silikagéli na sklenenom filtri (eluent CH₂C1₂/CH₃OH

95/5). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí.

Zvyšok sa čistí vysokoúčinnou kvaplanou chromatografiou cez RP

BDS Hyperprep vo vode/CH₃CN a rozpúšťadlo

C18 (100 Á, 8 Aim; gradient 90/10) CH₃OH/CH₃CN). Čisté sa odparí. Zvyšok sa mieša elúcie s (0,5 NH^OAc frakcie sa zozbierajú v hexáne, filtruje sa

Roztok medziproduktu 26 (0,0014 mol) v SOCl^ (15 ml) sa mieša pri spätnom toku 1 hodinu. SOC1₂ sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa toluén a azeotropuje sa na rotačnej odparovačke a získa sa 100 % medziproduktu 27, predstavovaného vzorcom

Príklad BI

Zmes 3-bromdihydro-2(3H)-furanónu (0,0081 mol) v DMF (16 ml) sa pridá po kvapkách a za izbovej teploty k zmesi medziproduktu 10 (0,0073 mol) a NaHC0₃ (0,0081 mol) v DMF (30 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 5 hodín a teplota sa upraví na izbovú teplotu. Pridá sa voda a nasýtený roztok

NaCl. Zmes sa extrahuje s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 jam). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do DIPE. Zrazenina sa

Roztok 1-brómpentadekanu (0,0051 mol) v DMF (18 ml) sa pridá po kvapkách a za izbovej teploty k zmesi medziproduktu 10 (0,00483 mol) a NaHC0₃ (0,0051 mol) v DMF (10 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 5 hodín a za 45° C cez noc a potom sa teplota upraví na izbovú teplotu. Pridá sa voda a NaCl. Zmes sa extrahuje s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,8 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 jnm). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,49 g zlúčeniny 2, ktorá má t.t. 80° C a je predstavovaná vzorcom

Príklad B3

Roztok 3-bromdihydro-2(3H)-furanonu (0,0073 mol) v DMF (12 ml) sa pridá po kvapkách za izbovej teploty k zmesi medziproduktu 13 (0,00695 mol) a NaHCO₃ (0,0073 mol) v DMF (22 ml), mes sa mieša za 70° C po dobu 2,5 hodiny, teplota sa upraví na izbovú teplotu a zmes sa vleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje a prenesie sa do CH^Cl^. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa s vodou, suší sa /MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (5,4 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 /Um). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje. Výťažok 1,3 g. Táto frakcia sa rekryštalizujez CH₃CN, 2-propanonu a dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje

Príklad B4

NaHCO₃ (0,00835 mol) sa pridá po kvapkách a za teploty 5° C pod prúdom dusíku k medziproduktu 14 (0,00795 mol) v DMF (22 ml). Potom sa pridá po kvapkách roztok 3-bromdihydro-2(3H)furanonu (0,00835 mol) v DMF (12 ml). Teplota zmesi sa upraví na izbovú teplotu a mieša sa 30 minút za izbovej teploty a potom sa vleje do vody a nasýteného roztoku NaCl. Pridá sa malé množstvo 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje a prenesie sa do

CH_j2C1__!. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (5,1 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/5/1,5; 15-40 um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH_aCN, dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,85 g zlúčeniny 40, t.t. 212° C, predstavovanej vzorcom H

Príklad B5

Zmes 3-bromdihydro-2(3H)-furanonu (0,00172 mol) v DMF (5 ml) sa pridá po kvapkách a za izbovej teploty k medziproduktu 16 (0,00172 mol) a NaHC0₃ (0,00172 mol) v DMF (5 ml). Zmes sa mieša pri 70° C po dobu 5 hodín, vleje sa do vody a nasýteného roztoku NaCl a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa niekoľkokrát vodou, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,2 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 zim). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí opäť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/2-propanol 97/3; 15-40 ;um). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,13 g

Príklad B6

Roztok medziproduktu 27 (0,001 mol) v etanolu (15 ml) a dichlórmetáne (15 ml) sa mieša pri spätnom toku hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂. premyje sa vodou, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí vysokoúčinnou kvapalnou chromatografiou cez Hyperprep C18 (eluent ; (0,5 % NH^OAc vo vode)/CH_aCN 90/10)CH₃CN (0 min.) 80/20, (44 min.) 20/80, (57-61 min) 0/100). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v hexáne, filtruje sa, premyje sa a suší vo vákuu pri teplote 60° C a získa sa 0,059 g zlúčeniny 6, ktorá má t.t. 157° C a predstavovanej vzorcom

Príklad 7

Zmes medziproduktu 10 (0,00387 mol) a l,ľ-karbonylbis-lHimidazolu (0,0058 mol) v dichlórmetáne (40 ml) sa mieša za izbovej teploty 90 minút a potom sa pridá cyklohexylmetanol (0,0058 mol). Zmes sa mieša za izbovej teploty cez noc, zriedi sa s CH₂C1₃ a premyje sa dvakrát s vodným roztokom NaCl. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH__C1₂/EtOAc 50/50). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z EtOAc. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE a po vysušení cez noc sa získa 1,43 g zlúčeniny 7 s molekulovou hmotnosťou 613,5 a t.t. 180° C a predstavovanou vzorcom

kde R¹⁴ je cyklohexylmetyl.

Príklad B8 až B53

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zlúčeniny vzorca IA, ktoré sa pripravia podľa postupu príkladu B7, pričom sa nahradí cyklohexylmetanol relevantným alkoholom, ktorý má vzorec R¹⁴OH. Na prípravu zlúčenín 8, 15-18, 21-23, 27, 32-34, 40-42 a 44 sa množstvo dichlórmetánu zvýši na 50 ml a pre zlúčeninu 53 sa zvýši na 60 ml. Na prípravu zlúčeniny 51sa dichlórmetán nahradí 45 ml DMF. Táto tabulka tiež indikuje teplotu topenia (kde je dostupná) T.T. (vyjadrená v °C) a výťažok.uvedených zlúčenín, vyjadrený v percentách.

Tabulka 1

; zlúčenina č. .	r14	T.T. (* C) Výtažok ·; (%)
8	O CH2~ 0 -
9	’lzopentyí	148
10	.2-fenyíéthyl i	130 38
11	3-fenyí-n-propyl	1.14 41
12 7	2-(N,N’- . diisópropylamino)-ethyl	136

-Μ-

Zlúčenina č.	Bil	T. T. C C] VýFažok , (%)
13	; 2-kyanoethyl	179 62 '
14	OCX,- I H,	75
15	3-cyklohexyl-n-propyl	130
16	4=rfenyl-n-bcrtyl	128
17 O	Cyklopentyľmethyl
18 :·.· Ί :	3-cyklopropyl-n-propyl
•19 i	í	Λ N-CH2—CH2-	... . - 50
20	c/ V-CHg—CHg-	- -
21	'5-fenyl-n-pentyl	155
22	Gyklobutylmethýl	150
23	,'2-cyklohexylethyl · -	150 . ·
24		56
25	Cyklopentylŕriethyl	160
26	2-izopentyl	175
27	1-kyanoethyl
28 f		Or

I

Zlúčenina č.	Rľ	.T.T. c C)	Výtažok i (%)
29	4-cyklohexyl-n-butyl
30	ôfY'		33
31	2,2,2-trifluorethyl	67
32	Fenylmethyl
33	Fenyl
34 .	2-methoxyethyl
35	3-ol-n-propyl
36	Acetamido	246	29
37	N, N’-diethylacetamido	162	60
38	Dimethylaminoethyl
39	Styrylmethyl
40	Čyklohexyl	183	17
41	Toluylacetyloxy	151	71
42	0 H Cx 3 O^^C(CH3)2-CH2-	140	37
43	N-methylpiperidinyl	28
44		160
45	(HaCfeN-SO ΥΊ	22
46 y	(H5C2O)2—p—ch2o	156	49 /

-ti-

Zlúčenina č.		T. T. ( C) výEažok	.(%)·
47	h2n—so2\n>^\ ΛΛ	191	37
48	2,2-diethoxyethyl	156
49			19
	h3c^ I
	/ \	' ·
	h3c
50	Benzylaminoethyl
51	H3C\^O		40
	Λ °		-·
52	P		22
53	0		43
	II
	iW^ÄA

Príklad B54

Zmes 2-brómmetyl-l,4-benzodioxanu (0,0044 mol) v DMF (2 mlj sa pridá k zmesi 13 (0,0044 mol) a NaHCO₃ (0,0044 mol) v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 6 hodín a potom sa pridá 0,0022 mol medziproduktu 13. Zmes sa mieša opät za teploty 70° C cez noc a potom sa vleje do vody a okyselí sa HCI (3N), extrahuje sa s EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,9 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,2 g) sa kryštalizuje z CH₃CN/DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,57 g zlúčeniny 54, ktorá má molekulovú hmotnosť 651,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej (t.t. a výťažok majú rovnaký význam ako v tabuľke 1) a predstavovanú vzorcom W

Príklad B 55

Zmes bróm-l-fenyl-2-etánu (0,0065 mol), medziproduktu 13 (0,0050 mol) a NaHCO₃ (0,0050 mol) v ĎMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa vleje na ľad, okyselí sa s HCI (3N) do pH 5, extrahuje sa s EtOAc a premyje sa niekoľkokrát vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje a rozpúštadlo sa odparí. Zvyšok (3,2 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH_aCl_a/CH₃OH 99/1; 70-200 jam). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,6 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,42 g zlúčeniny 55 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 607,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 56

Zmes fenylbrómmetánu (0,0065 mol), medziproduktu 13 (0,0050 mol) a NaHC0₃ (0,0050 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa vleje na ľad. Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do HCI (zriedenej), potom do vody. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,0 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 99,5/0,5; 70-200 jtra) · Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,9 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,51 g zlúčeniny 56 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 593,5 g, identifikovanú v tabuľke 2.

Príklad B 57

Zmes terc-butylbrómacetátu (0,0060 mol), medziproduktu 13 (0,0050 mol) a NaHC0₃ (0,0050 mol), v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa ochladí a vleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, odstredí sa a prenesie do EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,0 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH_aCl₂/CH₃OH 70-200 ;um). Obidve frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlá sa odparia, prvá frakcia (0,9 g) sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa

0,53 g zlúčeniny 57 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť

617,5 g, identifikovanú v tabuľke 2.

Príklad B 58 ,

Zmes cyklopropylbrómmetánu (0,0040 mol) v DMF (10 ml) sa pridá po kvapkách za izbovej teploty k zmesi medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHC0₃ (0,0040 mol) v DMF (10 ml)'. Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 5 hodín, potom sa vleje na ľad, a pomály sa neutralizuje 3N kyselinou soľnou a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa niekoľkokrát, suší (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,8 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂Cl₂/EtOAc 92/8; 50-40 jum; CH₃CN/NH₄Ac 1 % 60/40 10 μία) . Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,34 g zlúčeniny 58 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť

557,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 59

Zmes chlór-l-dimetylamino-2-etánu (0,0044 mol) a NaHCO₃ (0,0087 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za izbovej teploty 30’ minút, potom sa po častiach pridá medziprodukt 13 (0,0050 mol). Zmes sa mieša za 70° C cez noc, ochladí sa, vleje sa do vody a neutralizuje sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prenesie sa do CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,4 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 94/6; 15-40 >um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,58 g zlúčeniny 59 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 574,5 a identifikovanú v tabuľke 2.

Príklad B 60

Zmes 1-chlóretyletylkarbonátu (0,0065 mol), medziproduktu 13 (0,0050 ml), NaHCO₃ (0,0050 mol) a jodidu draselného (0,0050 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa ochladí a vleje sa do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zriedenou HCI, premyje sa vodou, odstredí sa a prenesie sa do EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,3 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂; 70-200 /im). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,7 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléter/DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 0,34 g zlúčeniny 60 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť

619,5 a identifikovanú v tabulke 2.

Príklad B 61

Zmes etylbrómacetátu (0,0040 mol) v DMF (2 ml) sa mieša za izbovej teploty. Potom sa pridá roztok medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHCO₃ (0,0040 mol) v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 2 hodín, ochladí sa, vleje do vody a okyselí sa s HCI (3N). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa s vodou a prenesie do EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,2 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 Aim). čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,2 g) sa kryštalizuje dietyléteru. , Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,98 g zlúčeniny 61 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 589,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 62

Zmes bróm-l-fenyl-3-propanonu (0,0065 mol), medziproduktu 13 (0,0050 mol) a NaHCO₃ (0,0050 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa vleje na ľad, extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH^Cl^; 70-200 jjm). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,2 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,85 g zlúčeniny 62 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 621,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 63

Zmes 2-(chlórmetyl)benzimidazolu (0,0044 mol) v DMF (5 ml) sa pridá po kvapkách za izbovej teploty k medziproduktu 13 (0,0044 mol) a NaHCO₃ (0,0044 mol) v DMF (5 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 15 hodín, potom sa vleje na ľad. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa niekoľkokrát vodou, odstredí sa a prenesie do EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 nm). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok (0,9 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,4 g zlúčeniny 63 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 633,5 g, identifikovanú v tabuľke 2.

Príklad B 64

Zmes cyklobutylbrómmetánu (0,0040 mol) v DMF (2 ml) sa pridá za izbovej teploty.k zmesi medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHCO_a (0,0040 mol) v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za teploty

70° C cez noc, ochladí sa, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,1 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ΟΗ₂Ο1₂/ΟΗ₃ΟΗ 99,25/0,75; 15-40;um, CH₃CN/NH₄Ac 75/25; 10 ;um) . Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok (0,9 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,44 g zlúčeniny 64 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 571,5 g, identifikovanú v tabulke 2.

Príklad B 65 medziproduktu 13 ml) sa mieša za vleje do ľadovej

Zmes bróm-3-propanolu-l (0,0050 mol), (0,0046 mol), NaHCO₃ (0,0046 mol) V DMF (10 teploty 70° C po dobu 6 hodín, ochladí sa a vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zriedenou HCI a suší sa. Zvyšok sa prenesie do CH^Cl^. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,6 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 97,5/2,5; 15-40 jum). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok (0,8 g) sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,55 g zlúčeniny 65 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť

561,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 66

Zmes bróm-l-metyl-3-butenu-2 (0,0040 mol) v DMF (2 ml) sa pridá za izbovej teploty k zmesi medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHCO₃ (0,0040 mol) v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 20 hodín, ochladí sa a vleje do ľadovej vody, okyselí s 3N HCI a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,0 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1__/CH₃OH 99,5/0,5; 70-200 μιη). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok (0,5 g) sa čistí opäť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₃CN/0,5 % NH^OAc 70/30; 10 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,25 g zlúčeniny 66 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 571,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 67

Zmes jódmetyltrimetylacetátu (0,0119 mol), medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHCO₃ (0,0050 mol) v DMF (20 ml) a mieša sa za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa vleje do ľadu a okyselí sa s HCI (3N). Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Zvyšok sa prenesie do CH__C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,3 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/1,5; 15-40 /im až CH₃COONH₂/CH₃CN 25/75; 10 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,25 g zlúčeniny 67 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 617,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 68

Zmes N,N-dietylbrómacetamidu (0,0065 mol), medziproduktu 13 (0,0050 mol) a NaHCO₃ (0,0050 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa ochladí a vleje do ľadu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, odstredí sa a prenesie sa do EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa zriedeným roztokom, HCI, premyje sa vodou, suší (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,1 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/1,5; 50-40 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,4 g) sa kryštalizujez CH₃CN a dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,7 g zlúčeniny 68 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 616,5 g, identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 69

Zmes 4-chlór-l,3-dioxolan-2-onu (0,0031 mol), medziproduktu 13 (0,0024 ml), NaHCO_a (0,0024 mol) a jodidu draselného (0,0024 mol) v DMF (6 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 5 hodín, vleje sa do ľadovej vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, a prenesie sa do CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,8 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl_a/CH₃OH 98/2; 15-40 ;um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,65 g zlúčeniny 69 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 589,5 a identifikovanú v tabuľke 2.

Príklad B 70

Zmes 4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-onu (0,0034 mol), medziproduktu 13 (0,0026 ml), NaHCO₃ (0,0026 mol) v DMF (6 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, vleje sa do ľadovej vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, a prenesie sa do CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,8

g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 jim) a potom cez Kromasil (eluent : CH₃CN/CH₃OH 80/20; 3,5 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,28 g zlúčeniny 70 vzorca IB, ktorý má molekulovú hmotnosť 615,5 a identifikovanú v tabuľke 2 ďalej.

Príklad B 71

Zmes 4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-onu (0,0046 mol), medziproduktu 14 (0,0035 ml), NaHCO₃ (0,0035 mol) v DMF (10 ml) «

sa mieša za teploty 70° C po dobu 5 hodín, vleje sa do ľadovej vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, a prenesie sa do CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1; 15-40 ;um) a potom cez Kromasil (eluent : CH₃CN/AcNH₄ 65/35; 10 jim). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,36 g zlúčeniny 71 vzorca IB, ktorý má molekulovú predstavovanú vzorcom

Príklad B 72

4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-on (0,0081 mol) sa rozpustí v DMF (20 ml). Tento roztok sa pridá po kvapkách k medziproduktu 10 (0,0077 mol) a NaHCO₃ (0,0081 mol) v DMF (30 ml) pod atmosférou dusíku. Reakčná zmes sa mieša za teploty 50° C po dobu 3 hodín, vleje sa do vody (+ NaCl) a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí vysokoúčinnou kvapalnou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH₂Cl₂/CH₃CN). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,86 g olejovitej frakcie, zmesi hexánu a EtOAc (1:1), dokiaľ sa tvorí

Táto zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE a suší sa cez noc a získa sa 0,58 g zlúčeniny 72, ktorá má molekulárnu hmotnosť ktorá sa mieša v biela zrazenina.

----Tabulka 2

Zlúčenina ,.q	Bľ ---	M.P. (°C) výťažok -(%)
54	αχ	182	53
55 .	Fenyl-2-ethyl	146	20
56	Fenylmethyl. ·	167	30
57	Terc-butylacetyl	165	'17
58	Gykiopropyl methyl	100	13
59	Dimethylaminoethyl	204	22
60	C2H5O—C—0—CH— 2 II 1 0 ch3	163	11
61	Ethylacetyl	198
62	Fenyl-3-propyl	165	27
63	O/w 1 H	172	14
64	Cyklobutylmethyl	80	33
65 1	Hydroxy-3 propyl	85	31
66	Methyl-3-buteh-2-yl	90	11
67	Trimethyl acetyl	80	10
68	Diethylacetamido	157
69		90	36
70	xCH3	102	.14

- 97 Príklad B 73

Zmes medziproduktu 10 (0,00387 mol) a 1,1'-karbonylbis-lHimidazolu (0,0058 mol) v dichlórmetánu (40 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 90 minút a potom sa pridá

3-aminodihydro-2(3H)furanón (0,0058 mol). Zmes sa mieša za izbovej teploty cez noc, zriedi sa CH₂C1₂. a premyje sa dvakrát s vodným roztokom NaCl. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí.

filtruje cez silikagél (eluent : CH₂Cl₂/EtOAc 50/50) frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí, kryštalizuje z EtOAc. Zvyšok sa mieša v DIPE, filtruje sa, premyje sa a suší pri 50° C vo vákuu po dobu 2 dní a získa sa i,43 g (62 %) zlúčeniny 73, ktorá má molekulárnu hmotnosť 600,5 a predstavovanú vzorcom

Zvyšok sa Produkčné Zvyšok sa

Príklad B 74 a B 75

Zmes medziproduktu 10 (0,0156 mol) a l,l'-karbonylbis-lHimidazolu (0,0232 mol) v DMF (160 ml) sa mieša za izbovej teploty 3 hodiny a potom sa spracuje s prebytkom sírovodíku po dobu 20 minút za izbovej teploty a potom dusíkom cez noc. Polovica reakčnej zmesi, predstavovaná vzorcom

v 80 ml DMF sa spracuje roztokom 4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-onu (0,013 mol) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa vleje do vody Organická vrstva sa oddelí, a rozpúšťadlo sa odparí, chromatografiou na sklenenom a extrahuje sa dvakrát s EtOAc. suší sa (MgSO^), filtruje sa Zvyšok sa čistí stĺpcovou filtre (eluent : CH Cl /EtOAc

92,,5/7,5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa mieša v DIPE, odfiltruje sa, premyje sa a suší sa vo vákuu 1 hodinu a získa sa 2,68 g (54 %) zlúčeniny 75, predstavovanú vzorcom y n ÍĹ Λ

Príklad B 76

1, ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0017 mol) sa pridá k zmesi medziproduktu 13 (0,0014 mol) v DMF (6 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Potom sa pridá roztok N,N-dimetyletanolaminsulfonamidu (0,0028 mol) a 1,8-azabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0014 mol) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša pri 40° C po dobu 3 hodiny a potom sa teplota upraví na izbovú teplotu, zmes sa vleje do vody, okyselí sa 3NÍHC1, filtruje sa a premyje sa vodou. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa prenesie do dietyléteru. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi dietyléter/CH₃CN/DIPE a získa sa 0,77 g (65 %) zlúčeniny 76, ktorá má molekulárnu hmotnosť 653,5 g, t.t. 150° C, predstavovanú vzorcom

Μ

Príklad B 77 l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0013 mol) sa pridá pri izbovej teplote k zmesi medziproduktu 13 (0,0010 mol) v DMF (4 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 45 minút. Potom sa rýchlo pridá zmes N-(2-hydroxyetyl)-1-piperidinsulfonamidu (0,0019 mol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0010 mol) v DMF (2 ml). Zmes sa mieša pri 40° C po dobu 90 minút, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu, a zmes sa vleje sa do vody, okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa prenesie do CH^Cl^, potom sa filtruje a opäť sa suší a čistí sa stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/11,5; 15-40 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,34 g) sa prenesie do DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,18 g (57 %) zlúčeniny 77, ktorá má molekulárnu hmotnosť 693,5 g, 1.1.'126° C, predstavovanú vzorcom

C/

100

Príklad B 78 l,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0030 mol) sa pridá za izbovej teploty k zmesi medziproduktu 13 (0,0024 mol) v DMF (12 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Potom sa pridá roztok 2,2,2-trifluóretanolu (0,0048 mol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0024 mol) v DMF (5 ml). Zmes sa mieša pri 40° C po dobu 2 hodín, potom sa vleje sa do zmesi ľadu a 3N HCI filtruje sa a premyje vodou. Zrazenina sa prenesie do CH^Cl... Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru, potom sa odfiltruje a suší a získa sa 0,51 g (31 %) zlúčeniny 78, ktorá má molekulárnu hmotnosť

Príklad B 79 rýchlo pridá zmes (0,0104 mol)

1,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0050 mol) sa pridá k zmesi medziproduktu 13 (0,0040 mol) v DMF (15 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Potom sa

N-(2-hydroxyetyl)—N'-piperazinsulfonamidu a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0040 mol) v DMF (10 ml). Zmes sa mieša pri 40° C po dobu 2 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu, a zmes sa vleje sa do vody, okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prenesie sa do zmesi CH₂C1₂/CH₃OH. Organická vrstva sa oddelí, premyje

101 sa, suší (MgSO^), filtruje a rozpúštadlo sa odparí. Zvyšok (2,7 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl_a/CH₃OH 96/4; 15-40 ^m). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,3 g (10 %) zlúčeniny 79, ktorá má molekulárnu hmotnosť 694,5 g, 1.1. 133° C,

Zmes medziproduktu 8 (0,0097 mol) a etylesteru .brom-.-oxobenzenpentanové kyseliny (0,0126 mol) v etanole (150 ml) sa mieša pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do metylenchloridu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 10 % roztokom K_aCO₃, potom vodu, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (5,7 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/1,5; 15-40 ^im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,2 g (59 %) zlúčeniny 80, ktorá má

Zmes zlúčeniny 80 (0,0032 mol) a hydroxidu sodného (0,0096 mol) v metanole (20 ml) a THF (20 ml) sa mieša za izbovej teploty po dobu 12 hodín, potom sa vleje do ľadu, okyselí sa IN

102

HCI a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúštadlo sa odparí, a získa sa 1,7 g zlúčeniny vzorca

ktorá po kryštalizácii z dietyléteru vykazuje t.t. 186° C. Zmes kvapkách a za izbovej teploty k zmesi zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni (0,0021 mol) a NaHCO₃ (0,0021 mol) v DMF (5 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C po dobu 5 hodín, vleje sa do ľadu, neutralizuje sa pomaly 3N HCI a extrahuje sa s EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa niekoľkokrát s vodou, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,1 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 ;um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúštadlo sa odparí. Zvyšok (1,2 g) sa kryštalizuje z dietyléteru a CH_aCN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,25 g (19 %) zlúčeniny 81,

Príklad B 82

Medziprodukt 13 (0,0050 mol) sa pridá k DMF (20 ml) pôd prúdom dusíku. Potom sa pridá 1,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0062 mol) a zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Potom sa pridá 2-(2-metoxyetoxy)etanol (0,0099 mol)

103 a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,005 mol) a vzniklá zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 12 hodín, potom sa ochladí a zriedi s dietyléterom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa (MgSO ), filtruje sa

3N HCI, potom s vodou, suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,5 chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/1,5; 15-40 ^im) . Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,5 g) sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 1,03 g (34 %) zlúčeniny 82, ktorá má molekulárnu hmotnosť 605,5 g, t.t. 151° C, predstavovanú vzorcom

g) sa čistí stĺpcovou

Príklad B 83

Zmes N,N-dimetyl-l-piperazinsulfonamidu (0,0423 mol) v metanolu (100 ml) a metylénchloridu (30 ml) sa spracuje za teploty 5° C po dobu 90 minút s prebytkom plynného etylenoxidu. Reakčná zmes sa mieša za izbovej teploty 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a potom sa odparí spoločne s toluénom. Zvyšok sa mieša cez noc v 7N NH₃/CH₃0H a rozpúšťadlo sa odparí a potom sa odparí spolu s toluénom. Zvyšok (10,3 g) sa čistí cez silikagél na sklenenom filtre (eluent : CH₂C1₌/CH₃OH 92,5/7,5 ). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparia potom sa odparí spolu s toluénom a získa sa 6,9 g (69 %) zlúčeniny 83, predstavovanej vzorcom hO

ktorý po kryštalizácii z dietyléteru vykazuje t.t. 186° C.

104

Príklad B 84

Medziprodukt 13 (0,0036 mol) sa pridá k DMF (15 ml) pod prúdom dusíku. Potom sa pridá 1 ,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0045 mol) a zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny.

Potom sa počas 2 minút pridá roztok zlúčeniny 83 (0,0072 mol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0036 mol) a vzniklá zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 5 hodín, teplota zmesi sa upraví na izbovú teplotu, potom sa zmes vleje do vody, do CH Cl . Organická vrstva sa 2 2 * suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 97/3; 15-40 ,um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,3 g) sa kryštalizuje z CH₃CN a dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 1,0 g zlúčeniny 84, ktorá má molekulárnu vzorcom filtruje sa a prenesie sa oddelí, premyje sa vodou,

Príklad B 85

Zmes brómacetonitrilu (0,0040 mol), v DMF (2 ml) sa pridá za izbovej teploty k roztoku medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHCO₃ (0,0040 mol) v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za teploty 75° C cez noc, potom sa ochladí, vleje sa do ľadovej vody a okyselí sa 3N HCI a extrahuje sa s EtOAc.. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa (MgSO₄), filtruje

105 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok , (1,9 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99,25/0,75; 15-40 >im). Frakcie sa zozbierajú a po odparení rozpúšťadla sa opäť čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH₌C1₂/CH₃OH 99,25/0,75; 15-40 um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,26 9 (12

Príklad B 86

Medziprodukt 13 (0,0034 mol) sa pridá k DMF (25 ml) pod prúdom dusíku. Potom sa pridá l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0043 mol) a zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa dietylester (hydroxymetyl)fosfonátu (0,0068 mol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0034 mol) a zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 5 hodín, teplota zmesi sa upraví na izbovú teplotu, potom sa zmes vleje do vody, a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa filtruje a prenesie do metylénchloridu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,0 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 jam). Frakcie (1,4 g) sa prenesú do DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 1,3 g zlúčeniny 86, ktorá má

106

Príklad B 87

Zmes bróm-3-propylenu-l (0,0040 mol), v DMF (2 ml) sa pridá za izbovej teploty k mol) a NaHCO₃ (0,0040 mol) teploty 70° C cez noc, vleje roztoku medziproduktu 13 (0,0040 v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za sa do ľadovej vody a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,2 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₌/CH₃OH 99,5/0,5; 35-70 a™)· Frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,8 g) sa kryštalizuje z acetonitrilu. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,31

Príklad B 88

Zmes brómacetylénu (0,0040 mol), v DMF (2 ml) sa pridá za izbovej teploty k roztoku medziproduktu 13 (0,0040 mol) a NaHCO₃ (0,0040 mol) v DMF (8 ml). Zmes sa mieša za teploty 70° C cez noc, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa (MgSO^), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂; kolóna : 70-200 a™) · Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa opäť čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₃CN/NH₄OAc 68/32; kolóna Kromasil C18 10 /im). čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,6 g) sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,41

107

Príklad B 89

1,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0048 mol) sa pridá k zmesi medziproduktu 13 (0,00397 mol) v metylénchloridu (36 ml). Vzniklá zmes sa mieša za izbovej teploty 24 hodín a potom sa pridá IN HCI. Organická vrstva sa suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,95 g) sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 35-70 nm)· Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,6 g (53 %) zlúčeniny 89, molekulárna hmotnosť

Príklad B 90

Zmes medziproduktu 10 (0,02 mol) a 1,Ι'-karbonylbis-lHimidazolu (0,03 mol) v metylénchloridu (250 ml) sa mieša 2 hodiny za izbovej teploty. Potom sa pridá

2,2-dimetyl-l,3-dioxan-4,6-dion (0,03 mol) a vzniklá zmes sa

108 mieša cez noc za izbovej teploty. Vznikne pevná látka. Pridá sa voda a nasýtený vodný roztok NaCl. Produkt sa extrahuje zmesou CH^Cl^ a THF (70/30). Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sä 12,9 g produktu, a jeho časť (2,2 g) sa čistí cez silikagél na sklenenom filtre (eluent : CH^Cl^/CH^OH 95/5). Frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, filtruje sa a suší a získa sa 0,7 g zlúčeniny 90, ktorá má molekulárnu

Príklad B 91

Zmes zlúčeniny 90 (0,013 mol) v kyseline octovej (50 ml) a vode (100 ml) sa mieša pri spätnom toku (olejový kúpeľ) 2 hodiny za vývoja C0₂. Zmes sa vleje do ľadovej vody a potom sa extrahuje s CH Cl . Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje

2 sa a rozpúšťadlo sa odparí, sklenenom filtre (eluent zozbierajú a rozpúšťadlo

Zvyšok sa čistí cez silikagél na : CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Frakcie sa sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN (10 ml), filtruje sa, premyje sa DIPE a suší a získa sa

3,4 g zlúčeniny 91, ktorá má molekulárnu hmotnosť 515,4 g, predstavovanú vzorcom

£

CZ

109

Príklad B 92

Zmes medziproduktu 13 (0,002 mol) v DMF (10 ml) sa mieša. Potom sa pridá l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0025 mol). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa 2,2-dimétyl 1,3-dioxolan-‘4-metanol (0,004 mol) a potom 2,3,4,6,7,8,9,10oktahydropyrimido[1,2-a]azepin (0,002 mol). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 2 hodín, vleje sa na ľad, okyselí sa 3N HCI a extrahuje sa s CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, vodou, suší sa (MgSO^), filtruje sa Zvyšok (1,2 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 97/3; 15-40 ;um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a DIPE, zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 0,66 g (54 %) premyje sa niekoľkokrát a rozpúšťadlo sa odparí.

Príklad B 93 l-chlórmetoxy-2-metoxyetán (0,0116 mol) sa pridá po kvapkách a za miešania za izbovej teploty k roztoku medziproduktu 10 (0,0078 mol) a lH-imidazolu (0,0116 mol) v DMF (80 ml). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín za izbovej teploty a potom sa vleje do vody a vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,4 g frakcie, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (Merck Art. 11695; eluent :

110

CH_₂Cl__a/CH₃CN od 85/15 do 80/20). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a potom sa produkt kryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexán 1/1 (20 ml), filtruje sa a suší a získa sa 0,11 g zlúčeniny 93, ktorá má molekulárnu hmotnosť 605,5 g, t.t. 163° C, predstavovanú vzorcom

Príklad B 94 l-chlórmetoxy-2-metoxyetán (0,0116 mol) v DMF (10 ml) sa pridá po kvapkách k zlúčenine B 74 (0,00783 mol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín za izbovej teploty a potom sa vleje do vody a táto zmes sa extrahuje s EtOAc. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 4,7 g frakcie, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/EtOAc 95/5, potom LiChroprep; eluent ČH₂Cl₂/EtOAc/CH₃CN 100/0/0, 0/100/0, 0/0/100) a potom sa kryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexán 1/1 (30 ml), filtruje sa a suší a získa sa 0,47 g zlúčeniny 94, ktorá má molekulárnu hmotnosť 621,6 g, predstavovanú vzorcom

C

111

Príklad B 95

Znes medziproduktu 10 (0,0078 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,0086 mol) v DMF (80 ml) sa mieša dve hodiny za izbovej teploty. Pridá sa jodid sodný (0,0086 mol) a po kvapkách roztok l-chlór-2-metylpropyl 1-metylester kyseliny uhličitej (0,0086 mol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša za teploty 50° C cez noc a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a táto zmes sa extrahuje s EtOAc. Oddelená organická vrstva sa súší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou cez RP BDS Spherical (200 g Hyperperp C18 (100 Ä, 8 /im; eluent : [(0,5 % NH^OAc v H₂O)/CH₃CN (0 minút) 60/40, (24 minút) 40/60, (do 32 minút) 0/100). Produkčné frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší o vákuu pri 50° C a získa sa 0,25 g

Roztok medziproduktu 8 (0,02 mol a(3-bróm-<£-metyl-7-oxobenzenbutanovej kyseliny (0,02 mol) v etanolu (20 ml) a DMF (20 ml) sa mieša štyri dni za teploty 70° C, potom sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/EtOAc od 95/5 do 80/200). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,2 g frakcie A a 8,0 g frakcie B. Frakcia B sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou cez RP

- 112

BDS Spherical (200 g Hyperperp C18 (100 Á, 8 /im; eluent [(0,5 % NH^OAc v H₂O)/CH₃CN 90/10]CH₃CN (0 minút) 70/30, (24 minút) 30/70, (do 32 minút) 0/100). čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a vzniklý produkt sá rekryštalizuje z EtOAc, filtruje sa a suší a získa sa 0,97 g zlúčeniny 96, ktorá má molekulárnu hmotnosť 559,5 g a predstavovanú vzorcom

0-^₀

Frakcia A sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou cez RP BDS Spherical (200 g Hyperperp C18 (10C Á, 8 ^m; eluent ; [(0,5 %, NH₄OAc v H₂O)/CH₃CN 90/10)]CH_aCN (0 minút) 65/35, (24 minút) 35/65, (do 32 minút) 0/100). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexán 1/1 (20 ml), filtruje sa a suší a získa sa 0,33 g zlúčeniny 97, ktorá má molekulárnu

Príklad B 98 ,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,012 mol) sa pridá za izbovej teploty k zmesi zlúčeniny 97 (0,0088 mol) v DMF (70 ml). Zmes sa mieša za izbovej teploty po dobu 1 hodiny. Za izbovej teploty sa pridá etanol (20 ml). Zmes sa mieša dve

- 113 hodiny a potom sa odparí rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/EtOH 99,5/0,5 až 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,3 g) sa mieša v zmesi EtOAc/hexán 30/70. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa

2,26 g (46 %) zlúčeniny 96.

Príklad B 99

Roztok A (0,014 mol) v metylénchloridu (8 ml) sa pridá po kvapkách za teploty 5° C pod prúdom dusíku k roztoku metoxyetanolu (0,0168 mol) a pyridínu (0,0182 mol) v metylénchloridu (8 ml). Zmes sa mieša za teploty 10° C po dobu 2 hodín, potom sa pridá voda a metylénchlorid a zmes sa okyselí 3N HCI. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,3 g (89 %) zlúčeniny 98, ktorá má molekulárnu hmotnost 182,6 g, predstavovanú vzorcom

Príklad B 100

Roztok medziproduktu 13 (0,0073 mol), zlúčeniny 98 (0,0109 mol), uhličitanu sodného (0,0073 mol) a jodidu draselného (0,0073 mol) v DMF (25 ml) sa mieša za teploty 70° C 24 hodín a potom sa teplota prevedie na izbovú teplotu, vleje sa na ľadovú vodu a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prenesie sa do metylénchloridu. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (4,6 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 jim). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,4 g (31 %) zlúčeniny 99, ktorá má molekulárnu hmotnosť 649,5 g, teplotu topenia 88° C, predstavovanú vzorcom

114

IM hydroxid sodný (0,175 mol) sa pridá k zlúčenine 3 (0,00008716 mol) v THF (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 30 minút za izbovej teploty. Vzniklý produkt sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa odsolí a kolóna sa eluuje s CH_aCN a potom sa produkčné frakcie zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí za izbovej teploty a získa sa 0,011 g (21 %) zlúčeniny 100, ktorá má molekulárnu hmotnosť

649,4 g, predstavovanú vzorcom +

Príklad B 102

1,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0116 mol) sa pridá pod prúdom dusíku za izbovej teploty k miešanej zmesi medziproduktu 10 (0,00773 mol) v metylénchloridu (75 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny. Pridá sa roztok N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-, metylester L-serinu (0,0116 mol) v metylénchloridu (5 ml). Zmes sa mieša cez noc a potom sa premyje trikrát s vodou. Organická vrstva sa odeli, suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (8,6 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na

115 silikagéli (eluent

CH Cl /THF 98/2). Žiadané frakcie sa zozbierjaú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (5,4 g) sa čistí opäť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/THF 98/2). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša cez noc v EtOAc/DIPE 1/1 (35 ml). Zrazenina sa mieša v EtOAč/DIPE 1/1, odfiltruje sa, premyje sa s EtOAc/DIPE 1/1 a DIPE a suší sa vo vákuu za teploty 50° C. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH₃CN a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa s CH CN a DIPE a po vysušení vo vákuu za teploty 50° c sa získa 1,72 g (31 %) zlúčeniny 101, hmotnosť 718,6 g, predstavovanú vzorcom ktorá má

Príklad B 103

3-brómdihydro-2(3H)-furanón (0,0076 mol) sa pridá po kvapkách a za izbovej teploty k zlúčenine 96 (0,0038 mol) a 3-brómdihydro-2(3H)-furanónu (0,008 mol) v CH_aCN (80 ml). Zmes sa mieša za teploty 50° C cez noc a potom sa vleje do .vody a rozdelí sa na vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok (2,7 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_,Cl₂/EtOAc 99,5/0,5 až 95/5). čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,6 g frakcie, ktorá sa čistí opäť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 99,5/0,5 až 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a

116 získa sa 0,1 g (4,3 %) zlúčeniny 102, ktorá má molekulárnu

Roztok chlórmetyltio)metánu (0,007 mol) v DMF (10 ml) sa pridá po kvapkách a za izbovej teploty k zlúčenine 74 (0,0043 mol) a Reakčná zmes sa mieša cez noc za izbovej teploty, potom sa vleje do vody a extrahuje sa s EtOAc. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl_a/EtOAc 99,5/0,5 až 95/5). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,03 g zlúčeniny

Príklad B 105

Chlór-3-benzoová kyselina (0,0042 mol) sa pridá za izbovej teploty k zmesi zlúčeniny 103 (0,0042 mol) v metylénchloridu (120 ml). Zmes sa mieša cez noc za izbovej teploty. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou

117 chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 99,5/0,5 až 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi EtOAc/hexán 50/50 /20 ml). Zrazenina sa odfiltruje a sušia získa sa 1,85 g (72 %) zlúčeniny 104, ktorá

Príklad B 106

Zmes medziproduktu 8 (6,75 g) v etanole (80 ml) a DMF (20 ml) sa mieša a chladí v ladovom kúpeli na 5° C. Potom sa pridá za teploty 5° C počas 30 minút a po kvapkách 2-bróm-l-fenyl-l,3 butadion (5,4 g) v etanole (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút za teploty 5° C, potom 18 hodín za izbovej teploty. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou cez silikagél (eluent : CH₃C1₂/CH₃OH/THF 97/1/2) a získa sa 5 g prvej produkčnej frakcie a rozpúšťadlo sa odparí. Táto produkčná frakcia sa mieša v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 1,25 g zlúčeniny 105, ktorá má molekulárnu hmotnosť 501,4 g, 1.1. 212° C a predstavovanú vzorcom

118

Príklad B 107

Zmes brómu (0,0097 mol) v metylénchloridu (8 ml) sa pridá po kvapkách za teploty medzi 10° C a 20° C a pod prúdom dusíku k roztoku 2-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-fenyletanonu (0,0097 mol) v metylénchloridu (50 ml). Vzniklá zmes sa mieša za teploty 5° C po dobu 30 minút a pridá sa nasýtený roztok NaHCO_s. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,7 g zlúčeniny 106, ktorá má molekulárnu hmotnosť 285,1 g a predstavovanú vzorcom

Tento produkt sa použije bez čistenia v ďalšom príklade.

Príklad B 108

Zmes medziproduktu 8 (0,0073 mol) a zlúčeniny 106 (0,0095 mol) v etanole (30 ml) a DMF (5 ml) sa mieša za teploty 80° C po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zmes sa prenesie do AcOEt a premyje sa trikrát zmesou H O a NaCl. Organická vrstva sa oddelí, suší sa odparí. Zvyšok (5 g) silikagéli (eluent ; frakcie sa zozbierajú (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa sa čistí stĺpcovou chromatografiou na CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 um). Obidve a rozpúšťadlo sa odparí. Prvá frakcia (0,4 g) sa kryštalizuje z dietyléteru, zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,29 g zlúčeniny 105. Druhá frakcia (0,44 g) sa kryštalizuje z dietyléteru, zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,19 g zlúčeniny 107, ktorá má molekulárnu hmotnosť

501,4 g, t.t. 174

119

Príklad B 109

Zmes medziproduktu 13 (0,00496 mol), jódmetylbutyrátu (0,00992 mol) a hydrogénuhličitanu sodného (0,00496 mol) v DMF (15 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 48 hodín, potom sa vleje do ladu a okyselí sa 3N HCI na pH 4,5. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, prenesie sa do metylénchloridu a opät sa premyje vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl_a/CH₃OH 99,5/0,5; 15-40 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,25 g) sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,2 g (6,6 %) zlúčeniny 108, ktorá má molekulárnu hmotnosť 603,5 g, t.t. 146° C a predstavovanú vzorcom

Príklad B 110

Zmes 1-chlóretylesteru kyseliny chlórformiovej (0,014 ml) v metylénchloridu (8 ml) sa pridá za teploty 0° C k roztoku 2-(metylsulfonyl)etnaolu (0,017 mol) a pyridínu (0,018 ml) v metylénchloridu (8 ml) pod prúdom dusíku. Vzniklá zmes sa mieša za teploty 10° C po dobu 2 hodín a pridá sa zmes H^O a CH₂C1₂. Zmes sa okyselí 3N HCI. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,22 g (68 %) zlúčeniny 109, ktorá má molekulárnu hmotnosť 230,7 g a predstavovanú vzorcom ci

II o

120

Príklad B 111

Zmes medziproduktu 13 (0,0054 mol), zlúčeniny 109 (0,0082 mol), hydrogénuhličitanu sodného (0,0054 mol) a jodidu draselného (0,0054 mol) v DMF (20 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 24 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu, zmes sa vleje do ľadovej vody, okyselí sa 3N HCI a filtruje sa. Zrazenina sa premyje vodou a prenesie sa do metylénchloridu. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (3,5 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 jam). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,6 g (16 %) zlúčeniny 110, ktorá má molekulárnu

Zmes medziproduktu 13 (0,003 mol) a 1,ľ-karbonylbis-lHimidazolu (0,0039 mol), v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 40°

C po dobu 1 hodiny a potom sa teplota upraví na izbovú teplotu. Pridá sa 4-(hydroxymetyl)-1,3-dioxolan-2-tion (0,006 mol). Zmes sa mieša za izbovej teploty po dobu 60 hodín, vleje do vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje ša vodou, prenesie sa do EtOAc a opäť sa premyje dvakrát vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (2,08 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : . CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 nm). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru, zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 0,35 g zlúčeniny 111, ktorá má molekulárnu hmotnosť

619,5 g, t.t. 130° C a predstavovanú vzorcom

121

i

Príklad B 113

Zmes medziproduktu 10 (0,0039 mol) a dietyl-l-chlóretylesteru karbamovej kyseliny (0,0039 mol) v CH_aCN (40 ml) sa mieša za teploty 60° C. Pridá sa trietylamín (0,0039 mol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/Cf^OH 99,7/0,3). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa mieša v hexáne, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa a suší sa vo vákuu za teploty 50° C a získa sa 0,4 g zlúčeniny 112, ktorá má

1,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0084 mol) sa pridá k roztoku medziproduktu 10 (0,0056 mol) v DMF (30 ml). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu za izbovej teploty. Pridá sa C (0,012 mol). Potom sa pridá za izbovej teploty (0,0056 mol) a vzniklá zmes sa mieša 2 hodiny za izbovej teploty. Reakčná zmes sa vleje do vody a vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za

122 zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 99,5/0,5 až 96/4). Produkčné frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa suší vo vákuu a získa sa 0,95 g frakcie, ktorá sa suší vo' vákuu za teploty 70° C a získa sa 0,78 g (21 %)

Príklad B 115

Zmes publikovaná v EP 98203148.6 (0,0085 mol) v THF (70 ml) sa pridá po kvapkách za teploty 0° C k suspenzii lítiumalumínium hydridu (0,0085 mol) v THF (10 ml) pod prúdom dusíku. Zmes sa mieša za teploty 5° C až 15° C po dobu 3 hodín. Potom sa pridajú voda a EtOAc a zmes sa okyselí 3N HCI. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (8,9 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-35 um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH_aCN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,44 g zlúčeniny 114, ktorá má molekulárnu hmotnosť

489,4 g a predstavovanú vzorcom

123

Príklad B 116

Tionylchlorid (0,0049 mol) sa pridá za izbovej teploty k zmesi zlúčeniny 114 (0,0033 mol) v metylénchloridu (120 ml). Zmes sa mieša zá izbovej teploty po dobu 2 hodín a premyje sa s NaHCO_a (nasýtený). Organická vrstva sa odparí a získa sa 1,7 g (100 %) zlúčeniny 115, ktorá má molekulárnu hmotnosť 507,8 g a predstavovanú vzorcom Q ^0

Cl

Cl

Príklad B 117

Zmes zlúčeniny 15 (0,0033 mol) a dihydo-3-merkapto-2(3H)furanónu (0,0065 mol) a uhličitanu draselného (0,0065 mol) v CH_aCN (70 ml) a DMF (5 ml) sa mieša za teploty 90° C po dobu 2 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu a zmes sa odparí, prenesie do vody, okyselí sa 3N HCI, extrahuje sa EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 /im). Frakcia sa zozbiera a po odparení rozpúšťadla sa prenesie do DIPE a filtruje sa a získa sa 0,43 g zlúčeniny 116, ktorá má molekulárnu hmotnosť 589,5 g, t.t. 100° C a predstavovanú vzorcom

\\

6/

124

Príklad B 118

Zmes sa mieša za Pridá sa l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,941 g) sa pridá za miešania a za izbovej teploty k suspenzii medziproduktu 10 (0,00387 mol) v metylénchloridu (40 ml).

izbovej teploty jednu hodinu.

metyl-2-amino-2-propanol (0,0058 mol) a reakčná zmes sa mieša cez noc za izbovej teploty. Reakčná zmes sa premyje vodou a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 99/1 až 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a vzniklá frakcia sa mieša v EtOAc. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 0,5 g (22 %) zlúčeniny 117, ktorá má molekulárnu hmotnosť 588,5 g a predstavovanú vzorcom 0 M

Príklad B 119

Zmes medziproduktu 13 (0,003 mol) a l,ľ-karbonylbis-lHimidazolu (0,0045 mol) v DMF (15 ml) sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa 1,4-cyklohexandiol (0,015 mol) a potom roztok 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undécenu-7 (0,003 mol) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 2 hodín, vleje do vody a okyselí sa 3N HCI, extrahuje sa s EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl₂/CH₃OH

125

96/4; 15-40 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,86 g (47 %) zlúčeniny 118, ktorá má

Ďalšia analýza ukazuje, že sa jedná o konzistentnú zmes 35 % izoméru s t.t. 141° C a 65 % ďalšieho izoméru s t.t. 128° C.

Príklad B 120

Zmes medziproduktu 13 (0,0018 mol) a l,l'-karbonylbis-lHimidazolu (0,0023 mol) v DMF (8 ml) sa mieša za teploty 40° C po dobu l hodiny. Pridá sa 1,4-di(hydroxymetylJcyklohexanonu (0,0089 mol) a 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecenu-7 (0,0018 mol) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša za teploty 60° C po dobu 2 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu a pridá sa voda. Zmes sa okyselí sa 3N HCI, filtruje sa a zrazenina sa premyje vodou, prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₌C1__!/CH₃OH 98/2; 15-40 λπη) . Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa frakcia, ktorá kryštalizuje zo zmesi dietyléter/CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa získa sa 0,282 g zlúčeniny 119, ktorá má molekulárnu hmotnosť

126

Príklad B 121

Zmes medziproduktu 13 (0,0028 mol), tetrahydro-3-jód-2Hpyran-2-onu (0,0056 mol) a hydrogénuhličitanu sodného (0,0028 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 2 hodín, teplota zmesi sa upraví na izbovú teplotu, zmes sa vleje do vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,44 g zlúčeniny 120, ktorá má molekulárnu

Zlúčenina 120 (0,0028 mol) sa chromatografuje cez 300 g oxidu kremičitého (eluent : CH₃C1₂/CH₃OH 99/1). Jedna frakcia sa zozbiera a po odparení rozpúšťadla sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez Kromasil (eluent : CH₃CN/AcNH_a 65/35). Jedna frakcia sa zozbiera a po odparení rozpúšťadla sa prenesie do pentánu a filstruje sa a získa sa 0,061 g zlúčeniny 121, ktorá má molekulárnu hmotnosť 633,5 g, t.t.

predstavovanú vzorcom

ci

o o

127

Príklad B 123

1, ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0116 mol) sa pridá za izbovej teploty a pod prúdom dusíku k zmesi medziproduktu 10 (0,0073 mol) v metylénchloridu (75 ml). Zmes sa mieša tri hodiny. Pridá sa roztok (2-hydroxyetyl)(fenylmetyl-)1,1-dimetylesteru karbamovej kyseliny (0,0116 mol) v metylénchloridu (5 ml). Zmes sa mieša cez noc a potom sa premyje trikrát s vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/THF 98/2). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí opäť vysokoúčinnou kvapalinovouo chromatografiou na Hyperprep (eluent : 0,5 % vodný roztok octanu amonného/CH_aCN 40/60 a

3/97; kolóna ; C18 HS BDS 100 Á 8 /im). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi CH^Cl^/EtOAc, filtruje sa cez fritu s filtračným papierom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša cez noc v hexáne. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa hexánom a po vysušení vo vákuu za teploty 50° C sa získa 3,2 g zlúčeniny 22, ktorá má molekulárnu

Príklad B 124

Kyselina trifluóroctová (3 ml) sa pridá k roztoku zlúčeniny 101 (0,00122 mol) v metylénchloridu (10 ml) a zmes sa mieša za izbovej teploty pod prúdom dusíku po dobu 3 hodiny.

128

Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa opäť odparí. Zvyšok sa mieša v metylénchloridu (15 ml). Zmes sa spracuje plynným chlorovodíkom po dobu 15 minút. Pridá sa ďalšie množstvo toluénu a potom sa opäť odparí všetko rozpúšťadlo. Vzniklý olej sa mieša v 2-propanónu, dekantuje sa a potom sa nechá stáť dva dni pod atmosférou dusíku a zmes sa mieša cez noc v DIPE, filtruje sa, premyje a po sušení vo vákuu

Zmes medziproduktu 13 (0,0024 mol) a 1,ľ-karbonylbis-lHimidazolu (0,0031 mol) v DMF (8 ml) sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa zmes dihydro-3-hydroxy-4,4-dimetyl) -2(3H)-furanónu (0,0048 mol) a 1,8-diazabicyklo(5.4.0Jundecenu -7 (0,0024 mol) v DMF (1 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 2 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu a vleje sa do IN HCI a filtruje sa. Zrazenina sa premyje vodou, prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a CH_aCN. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa získa sa 0,78 g (53 %) (R) izoméru (majúci optickú rotáciu, merané v DMF, + 16,23°) zlúčeniny 124, ktorá má molekulárnu hmotnosť 615,5 g, 1.1. 248° C a predstavovanú vzorcom

(0,0029 mol), chlórmetylcyklohexánuhličitanu draselného (0,0029 mol)

Príklad B 126

Zmes medziproduktu 13 karboxylátu (0,0058 mol), a jodidu draselného (0,0029 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 12 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu, a pridá sa IN . HCI. Zmes sa filtruje, nerozpustné podiely sa prenesú do EtOAc a premyjú sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH_aCl_a/CH₃OH 99/1; 15-40 /im). Jedna frakcia sa zozbiera a po odparení rozpúšťadla sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 0,5 g zlúčeniny 125, ktorá má molekulárnu hmotnosť

Príklad B 127

Zmes medziproduktu 13 (0,00278 mol) a 1,l'-karbonylbis-lHimidažolu (0,0036 mol) v DMF (9 ml) sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa roztok (-)-(D(-dihydro-3-hydroxy4,4-dimetyl)-2(3H)-furanónu (0,00556 mol) a 1,8-diazabicyklo

130 (5.4.0)undecenu-7 (0,002778 mol) v DMF (1 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 2 hodín, potom sa teplota upraví na izbovú teplotu a vleje sa do IN HCI. Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou, prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl_a/CH₃OH 99/1;

35-70 um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa získa sa 1,15 g (68 %) (S) izoméru (majúci optickú rotáciu, merané v DMF, - 11,84°) zlúčeniny 126, ktorá má molekulárnu hmotnosť 615,5 g, t.t. 244° C a predstavovanú vzorcom

Príklad B 128

Zlúčenina 97 (0,027 mol) sa oddelí chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiralpak AD (500 g) (eluent : hexán/etanol + 1 % kyseliny trifluóroctovej 70/30). Obidve frakcie sa zozbierajú a po odparení rozpúšťadla sa získa 0,7 g oleja, ktorý sa spracuje nasýteným vodným hydrogénuhličítanom sodným. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a znovu sa odparí s EtOAc. Zvyšok sa mieša v DIPE, premyje sa DIPE a suší sa cez noc vo vákuu za teploty 50° C a získa sa 0,5 g prvého enantioméru (majúceho optickú rotáciu, merané v metanolu, -63,95° C) a 0,5 g druhého enantioméru (majúceho optickú rotáciu, merané v metanolu + 61,36°).

131

Príklad B 129

Zmes 2-metyl-l,l-dioxidu 1,2,5-tiadiazolidinu (0,014 mol), bróm-2-etanolu (0,028 mol) a uhličitanu draselného (0,0167 mol) v CH₃CN (15 ml) sa mieša za teploty 80° C po dobu 60 hodín a potom sa pridá bróm-2-etanol (0,014 mol). Zmes sa mieša pri spätnom toku po dobu 12 hodín a pridá sa ďaľší bróm-2-etanol (0,014 mol). Zmes sa mieša pri spätnom toku 12 hodín, teplota sa upraví na izbovú teplotu a filtruje sa. Zrazenina sa premyje metalénchloridom a zmes sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent ; CH₂C1₂/CH₃OH; 98/2 35-70 ,um). Jedna frakcia sa zozbiera a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,91 g zlúčeniny 127, ktorá má molekulárnu hmotnosť 180,2 g a predstavovanú vzorcom

Príklad B 130

Zmes medziproduktu 13 (0,0024 mol) a 1,1'-karbonylbis-lHimidazolu (0,0031 mol) v DMF (6 ml) sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa roztok 1,8-diazabicyklo (5.4.0) undecenu-7 (0,0024 mol) v DMF (1 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 4 hodín, teplota sa upraví na izbovú teplotua pridá sa ľadová voda. Zmes sa okyselí s 3N HCI a filtruje sa. Zrazenina sa premyje sa vodou, prenesie sa do metylénchloridu a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1; 15-40 Aim). Jedna frakcia sa zozbiera a po odparení rozpúšťadla sa prenesie do dietyléteru a filtruje a získa sa 0,43 g (26 %) zlúčeniny 128, ktorá má molekulárnu hmotnosť

665,6 g, t.t. 112° C a predstavovanú vzorcom

Príklad B 131

132-

Roztok zlúčeniny 105 (0,0030 mol) v THF (10 ml) sa mieša za izbovej teploty. Potom sa pomaly a po kvapkách pridá roztok B (0,0028 mol) v THF. reakčná zmes sa mieša dve a pol hodiny za izbovej teploty. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa THF a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloridu, premyje sa vodou, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,7 g zlúčeniny 129, ktorý má molekulárnu hmotnosť 580,3 g a predstavovanú vzorcom

Príklad B 132 kvapalinovou CH Cl /CH OH ra -s '

Zmes zlúčeniny 129 (0,003 mol) a dihydo-3-merkapto-2(3H)furanónu (0,006 mol) a uhličitanu draselného (0,006 mol) v CH₃CN (20 ml) a DMF (3 ml) sa mieša za teploty 90° C po dobu 90 minút. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zaleje vodou (25 ml) a extrahuje sa dvakrát s EtOAc. Organická vrstva sa suší (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99,8/0,2). Žiadané frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí vysokoúčinnou chromatografiou na silikagéli (eluent : od 100/0 do 50/50). Produkčné frakcie sa

133 zozbierajú filtruje sa C a získa hmotnosť 617 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, , premyje sa a suší sa vo vákuu za teploty 50° sa 0,35 g zlúčeniny 130, ktorá má molekulárnu

Príklad B 133

Zmes medziproduktu 13 (0,004 mol) a 1, ľ-karbonylbis-lHimidazolu (0,0052 mol) v DMF (13 ml) sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa roztok dihydro-3,4-(3R,4R)-2(3H)furanónu (0,008 mol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,004 mol) v DMF (1 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 5 hodín a potom pri izbovej teplote cez noc a pridá sa 0,5N HCI. Zmes sa filtruje a zrazenina sa premyje sa vodou, prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 97/3? 15-40 ,um). Obidve frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí, prvá frakcia (0,25 g) sa prenesie do DIPE a filtruje a získa sa 0,2 g zlúčeniny 131, ktorá má molekulárnu hmotnosť 603,4 g, t.t. 144° C a optickú rotáciu

134

Druhá frakcia sa skladá z 0,3 g zlúčeniny 132, ktorá má molekulárnu hmotnosť 635,5 g, t.t. 110° C a optickú rotáciu

Príklad B 134 sa ml)

1, ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0027 mol) roztoku medziproduktu 13 (0,0021 mol) v DMF (10 mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny l-(hydroxymetyl)-JT-lakton cyklohexanglykolovej kyseliny (0,0032 mol) a potom a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0021 mol). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 12 hodín, vleje sa do ľadovej vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou. Zmes sa suší, prenesie sa do metylénchloridu a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₃Cl_a/CH₃OH 99/1? 15-40 ;um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí, a získa sa 0,6 g frakcie, ktorá kryštalizuje zo zmesi CH₃CN a dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 0,31 g (22 %) zlúčeniny 133, ktorá má molekulárnu hmotnosť 655,6 g a predstavovanú vzorcom pridá k Zmes sa a pridá sa

135

Príklad B 135

Chlorid hexadekánovej kyseliny (0,002 mol) sa pridá pomaly a za teploty 0° C k roztoku zlúčeniny 65 (0,002 mol) a trietylamínu (0,003 mol) v metylénchloridu (20 ml). Zmes sa mieša za izbovej teploty päť hodín a vleje sa do vody. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,9 g) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl₂/CH₃OH 99,5/0,5; 15-40 jam). Obidve frakcie sa zozbierajú a po odparení rozpúšťadla sa kryštalizujú z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 0,27 g (17 %) zlúčeniny 134, ktorá má molekulárnu

Príklad B 136

Zmes medziproduktu 13 (0,006 mol) a l,l'-karbonylbis-lHimidazolu (0,0077 mol) v DMF (25 ml)¹ sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Pridá sa roztok dihydro-3hydroxy-4,4dimetyl-2(3H)-fUranónu (0,012 mol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,004 mol) v DMF (5 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 3 hodín a potom sa teplota upraví na izbovú teplotu a zmes sa vleje do IN HCI, filtruje sa a prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO^), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (8,9 g).sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/CH^H 99/1; 15-35 /im). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje zo

136 zmesi dietyléteru a CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 2,3 g zlúčeniny 135, ktorá má molekulárnu hmotnosť 615,5 g, a predstavovanú vzorcom

Príklad B 137

IM hydroxid sodný (0,000328 mol) sa pridá k zlúčenine 135 (0,000164 mol) v THF (4 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc za izbovej teploty. Vzniklý produkt sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou cez Hyperprep RP-C18 BDS (eluent : 0,5 % vodný roztok octanu amonného/CH₃CN 90/10CH₃CN 90/10). Produkčné frakcie sa zozbierajú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný koncentrát sa odsolí na kolóne a eluuje sa s CH₃CN. Produkčné frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí za izbovej teploty a získa sa 0,045 g (41 %) zlúčeniny 136, ktorá má molekulárnu hmotnosť 677,5 g a predstavovanú vzorcom

137

Príklad B 138

Dve kvapky «C-^-dimetyl- ν'metylénchloridu brómu sa pridajú za oxo-benzenbutanovej (10 ml) a kyseliny izbovej teploty k roztoku kyseliny (0,01 mol) v octovej (2 ml). Potom sa pridá po kvapkách zmes bromovodíku a kyseliny octovej (1 kvapka). K zmesi sa pridá pri izbovej teplote ďaľší bróm (0,0105 mol) a zmes sa mieša za izbovej teploty 1 hodinu. Zmesou sa prebubláva po dobu 1 hodiny dusík. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova odparí s toluénom a získa sa 2,7 g (95 %) zlúčeniny 137, ktorá má molekulárnu hmotnosť 285,1 g a predstavovanú vzorcom

D

Príklad B 139

Zmes medziproduktu 8 (0,05 mol) a zlúčeniny 37 (0,05 mol) v etanolu (150 ml) a DMF (50 ml) sa mieša 72 hodín za teploty 70° C a získa sa frakcia, ktorá sa vleje do vody a potom sa oddelí do vrstiev. Vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc.' Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia sa, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa produkt, ktorý sa opäť kryštalizuje z CH_aCN. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 8,73 g zlúčeniny 138, ktorá má molekulárnu hmotnosť 545,5 g a predstavovanú vzorcom

138

Príklad B 140 l,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0042 mol) sa pridá k roztoku medziproduktu 13 (0,0034 mol)v DMF (10 ,ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 1 hodiny. Potom sa pridá 1,3-dihydroxycyklohexan (0,02 mol) a potom a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undecenu-7 (0,0034 mol). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 6 hodín, vleje sa do vody a okyselí sa 3N HCI. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou, suší a prenesie sa do metylénchloridu a premyje sa vodou. Organická vrstva s,a oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2; 15-40 ^m). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí, a získa sa 0,14 g frakcie (2,5 %) cis izoméru zlúčeniny 139, ktorá má molekulárnu hmotnosť 1086,9

%) zlúčeniny 140, ktorá má molekulárnu hmotnosť 601,5 g a t.t.

139

Príklad B 141

Zmes medziproduktu 13 (0,0037 mol) ¢6cyklopentyl-l-chloretylesteru benzenoctovéj kyseliny (0,00733 mol), uhličitanu sodného (0,0037 mol) a jodidu draselného (0,0037 mol) v DMF (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 2 dní a potom sa teplota zmesi upraví na izbovú teplotu a pridá sa IN HCI. Zrazenina sa prenesie do EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO₄), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH; 99/1; 15-40 >um). čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na Kromasil C-18 (eluent : 5 %

-vodný roztok octanu amonného/CH₃CN 20/80). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,69 g (25 %) zlúčeniny 141, ktorá má molekulárnu hmotnosť 733,7. g a t.t. 110° C, predstavovanú vzorcom

Príklad B 142

Zmes N,N,N-trimetyl-(tribromid)benzeamínia (0,005 mol) v THF (25 ml) sa mieša za izbovej teploty. Po častiach a za izbovej teploty sa pridá počas jednej hodiny fenyltrimetylamoniumbromid (0,005 mol). Pridá sa voda a zmes sa extrahuje s metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí, suší a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,55 g (100 %) zlúčeniny

140

Príklad B 143

Zmes medziproduktu 8 (0,0045 mol) a zlúčeniny 142 (0,005 mol) v etanolu (20 ml) a DMF (10 ml) sa mieša za teploty 60°

C po dobu 2 hodín. Rozpúšťadlo okamihovou chromatografiou na CH₂C1₂/CH₃OH 99,7/0,3). Čisté a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa frakcia, ktorá sa mieša v etanolu (10 ml). Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa sa odparí. Zvyšok sa čistí silikagéli (eluent : frakcie sa zozbierajú

Príklad B 144

Zmes zlúčeniny 143 (0,0094 mol) v metanolu (50 ml) sa mieša za izbovej teploty. Pp častiach sa pridá počas 30 minút borohydrid sodný a zmes sa mieša 90 minút. Počas 30 minút sa pridá po častiach ďalší borohydrid sodný (0,014 mol) a vzniklá zmes sa mieša ďalších 90 minút. Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa metanolom a DIPE, suší sa a získa sa 4,5 g zlúčeniny 144, ktorá má má moleklárnu hmotnosť 575,5 g a predstavovanú vzorcom

141

Príklad B 145

a) Roztok esteru - oxo-3-hydroxypropylbenzenpropánovej kyseliny (0,097 mol; 26,0 g 83 % čistoty) v chloroformu (250 ml) sa intenzívne mieša za izbovej teploty pod atmosférou dusíku. Potom sa pridá po častiach počas 2 hodín N-brómsukcinimid (0,1 mol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu za izbovej teploty. Pridá sa ďaľší N-brómsukcínimid (2,5 g) a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny za izbovej teploty. Pridá sa vodný roztok NaHC0₃ (16,8 g NaHCO_a v 200 ml vody) a miešanie pokračuje 5 minút. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí, a zvyšok sa znovu odparí s toluénom. Získa sa 35,9 g

0

b) Zmes medziproduktu 8 (0,00457 mol), medziproduktu 28 (0,00503 mol) a DMF (0,00457 mol) v 1,3-propandiolu (10 ml) sa mieša za teploty 70° C po dobu 6 hodín a potom sá ochladí a vleje sa do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zriedenou HCI a vodou a suší sa. Zvyšok sa prenesie do CH^Cl^. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₌Cl_a/CH₃OH; 97,5/2,5; 15-40 um). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 0,55 g 3-hydroxypropyl-2-[l-[2,6-dichlór4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]-l-metyl]

4-fenyl-5-tiazolkarboxylátu (zlúčenina 145).

142

Príklad B 146

a) Zmes medziproduktu 8 (0,0119 mol) (±)-l, 2-dimetyletyl-c< bróm-beta-oxobenzenpropanoátu (0,0137 mol) a KCO₃ (0,0357 mol) v acetonitrilu (55 ml) sa mieša za izbovej teploty 3,5 hodiny. Pridá sa ľad a etylacetát. Zmes sa okyselí 3N HCI. Organická vrstva sa oddelí> suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia, výťažok 8 g zlúčeniny

b) Medziprodukt 29 (0,0119 mol) a terc-butanol (24 g) sa miešajú a zohrievajú pri spätnom toku 2 hodiny. Teplota zmesi sa upraví na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje s vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,45 g zlúčeniny

143

c) Zmes medziproduktu 30 (0,0518 mol) v kyseline trifluóroctovej (200 ml) sa mieša za izbovej teploty 4 hodiny a potom sa vleje do ľadu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa. Zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu. Organická vrstva sa odeelí, premyje sa vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_zCl₂/CH₃OH/kyselina octová 97/3/0,1). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu. Zrazenina sa

dichlórmetánu (5 ml) sa pridá po kvapkách a za izbovej teploty k zmesi 1,1-dimetyletyl-l-piperazinkarboxylátu (0,0088 mol) a trietylamínu (0,0177 mol) v dichlórmetánu (15 ml). Zmes sa oddelí a extrahuje sa s dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa spojí, suší, filtruje a po odparení rozpúšťadla sa získa 2,8 g zlúčeniny

e) Zmes medziproduktu 32 (0,088 mol) a zmes 5N HCI v izopropanolu (0,0263 mol) v izopropanolu (30 ml) sa mieša pri spätnom toku 5 hodín, potom sa odparí a prenesie sa do DIPE, filtruje sa a suší a získajú sa 2 g zlúčeniny

144 hydrochlorid (1:1) .0

NH

(med z iprodukt 3 3)

f) Zmes medziproduktu 33 (0,0.078 mol), l-bróm-2-etanólu (0,0313 mol) a Na^CO^ (0,047 mol) v etanolu (45 ml) sa mieša za teploty 80° C po dobu 18 hodín a potom sa upraví teplota zmesi na izbovú teplotu a pridá sa voda. Zmes sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. organická vrstva sa oddelí, suší sa, filtruje a rozpúštadlo sa odparí a získajú sa 2 g zlúčeniny

(medziprodukt 34)

g) Medziprodukt 31 (0,003 mol) a l,ľ-karbonylbis-lH(CDI) (0,0037 mol) sa miešajú za 40° C po dobu 1 hodiny a potom s apridá roztok medziproduktu 34 (0,0051 mol) a 1,8-di-aza-7bicyklo[5..4.0Jundecenu (DBU) (0,003 mol) v DMF (15 ml). Zmes sa mieša za teploty 40° C po dobu 6 hodín, teplota zmesi sa upraví na izbovú teplotu, zmes sa vleje do vody, okyselí sa 3N HCI a filtruje. Zrazenina sa premyje vodou, prenesie sa do dichlŕometánu a premyje sa vodou, organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a suší. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl_a/CH₃OH 98/2) a

145

Príklad B 147

a) Bróm (2 kvapky) sa pridá za izbovej teploty k roztoku 3-benzoyl-2,2-dimetylpropionovej kyseliny (0,01 mol) v dichlórmetánu (10 ml) a kyseline octovej (2 ml). Potom sa pridá zmes HBr v kyseline octovej (1 kvapka). Za izbovej teploty sa pridá ďaľší bróm (0,0105 mol). Zmes sa mieša za izbovej teploty 1 hodinu a zmesou sa prebubláva plynný dusík po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova odparí s toluénom a získa sa 2,7 g zlúčeniny

(medziprodukt 35)

b) Zmes medziproduktu 8 (0,05 mol) a medziproduktu 35 (0,05 mol) v etanolu (150 ml) a DMF (50 ml) sa mieša 72 hodín za teploty 70° C. Reakčný produkt sa vleje do vody a rozdelí sa do vrstiev. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organická vrstva sa premyje vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa

(medziprodukt 36)

146

c) Zmes medziproduktu 36 (0,00275 mol) a 1 ,l'-karbonylbislH-imidazolu (0,00416 mol) v diochlórmetánu (30 ml) sa mieša za izbovej teploty 2 hodiny. Za izbovej teploty sa pridá kyselina butanová (0,00416 mol). Zmes sa mieša za izbovej teploty cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl_a/THF 100/0 až 80/20). čisté frakcie sa zozbierjaú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi etylacetátu a hexánu 30/70). Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,8 g

d) Medziprodukt 37 (0,00173 mol) a dihydro-3-hydroxy-4,4dimetyl-2-(3H)-furanón (0,04 mol) sa miešajú za teploty 100° C po dobu 2,5 hodín. Zmes sa vleje do vody a extrahuje sa s etylacetátom. Organická rozpúšťadlo sa odparí. sklenenej fríte (eluent vrstva sa oddelí, suší, filtruje a Zvyšok sa suší cez silikagél na : CH₂C1₂/THF 100/0 až 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi etylacetátu a hexánu (l/l). Zrazenina sa odfiltruje a suší za teploty 50° C cez noc a získa sa 0,38 g zlúčeniny

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   I (I) jej N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli a ich stereochemicky izomérne formy, kde p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;

   X znamená O, S, NR^S alebo priamu väzbu alebo -X-R^s spolu môžu tvoriť kyano;

   Y znamená O, S, NR^S alebo S(0)_.;

   každé R¹ nezávisle znamená C(=O)-Z-R^{1 1}, C alkyl, halo, polyhaloC_i__ealkyl, hydroxy, merkapto, C__L__e alkyloxy,

   C_i__ealkyltio, C_i__ealkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶, NR⁷R® alebo C__L_^alkyl, substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, Het³, R⁶ alebo NR⁷R^e;

   R² znamená Het¹, C3_vcykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R^X4, Ci__ealkyl alebo C_i__ealkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí C(=O)-Z-R^X4, hydroxy, merkapto, kyano, amino, mono- alebo di(Ci_Aalkyl)amino, Ci_ealkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Ci_₆alkyltio prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C_i__ealkylsulfonyloxy, C₃__vcykloalkyl prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, aryltio, Het¹ Het^xoxy a Het^xtio;

   môže tiež byť a ak X je O, S alebo NR⁵, potom R' aminotiokarbonyl, alkylkarbonyl, prípadne s C(=O)-Z-R^{1 1}, C__L_^alkyltiokarbonyl, prípadne s C(=O)-Z-R¹'¹, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, alebo Het^xtiokarbonyl;

   substituovaný substituovaný

   Het^xkarbonyl

   148

   R³ znamená vodík, C_x_₆alkyl alebo C₃__vcykloalkyl;

   R⁴ znamená vodík, C_x__ealkyl alebo C₃__vcykloalkyl; alebo

   R³ a R⁴ spolu tvoria C₂__ealkandiyl;

   R⁵ znamená vodík alebo C_x_₄alkyl;

   každé R® nezávisle znamená C_x_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl, piperidinylsulfonyl, mono- alebo di(C_x_₄)alkylaminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloC_x_₆alkylsulfonyl, Č_x_₆alkylsulfinyl, fenylC_x_₄alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-C_x_₄alkyl N-piperidinylaminosulfonyl, Y-R⁴, mono- alebo di-(C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkylsulfonyl, Het^ssulfonyl alebo

   C₃__vcykloalkylsulfonyl;

   R⁷ a každé R® sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú aryl, hydroxyC_x_₄alkyl, merkaptoC_x_₄alkyl arylC._i_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl, aryltiokarbonyl, mono- alebo arylaminokarbonyl, každé tvorí vodík, C_x_₄alkyl, dihydroxyC_x_₄alkyl,

   C_i_₄alkyloxyC_x_₄alkyl,

   C_x_₄alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl,

   Het³tiokarbonyl, Het³karbonyl, di (C_x_₄alkyl) aminoC^^alkyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl

   C₃__vcykloalkyl, pyridinylC_x_₄alkyl, C_;L_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4 -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ a R⁶;

   alebo R⁷ a R® tvoria spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca

   149

   R⁹ a R¹⁰ su vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, Cx_4alkyl, hydroxyCx_4alkyl, merkaptoCx_4alkyl, dihydroxyCx_4alkyl, fenyl, fenylCx_4alkyl, Cx_4alkyloxyC;L_4alkyl, C^^alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Het³karbonyl, Het³tiokarbonyl, ' mono- alebo di(Cx_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, C₃__vcykloalkyl, pyridinylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴,

   -C(=0)-Z-R ,. -Y-C_x_₄alkandiylalebo R® a R¹⁰ tvoria spoločne viazané skupinu vzorca (=0)-Z-R¹, Het³, Het⁴ a R ;

   s atómom dusíku, ku ktorému sú

   II každé R¹¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, Cx_4alkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=O)-Z-R¹⁴, Cx__ealkyltio, prípadne substituovaný s C(=0)-Z-R¹⁴, formyl, trihaloC_x_₄alkylsulfonyloxy,

   NR⁷R®, C(=0)NR^lsR^ie

   -C(O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, substituovaný substituovaný substituovaný

   Y-C_x_₄-alkandiylC(=O)-z-R¹⁴, aryl, aryltiokarbonyl, C_?_₇cykloalkyl,

   C(=0)—Z-R³ C(=0)-Z-R³

   C₃_₇cykloalkyloxy, C₃_₇cykloalkyltio, aryloxy, prípadne prípadne prípadne s C=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, C(=0)Het³, C(=O)C_x_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, halo, fenyl;

   150

   R¹² a R¹³ sú vždy n vodík, C_x_₄alkyl, dihydroxyC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyltiokarbonyl, di(C_i_₄alkyl)aminoC_x_₄ arylaminotiokarbonyl, C_x_₄alkandiyl-C(=0)-Z-Y-C_x_₄alkandiyl-C(=0) závislé vybrané zo hydroxyC_i_^alkyl, fenyl, arylkarbonyl, lkyl,

   C₃_₇cykloalkyl,

   Z-R¹⁴, a R⁶;

   skupiny, ktorú tvorí merkaptoC_x_₄alkyl, fenylC_x_₄alkyl,

   C_i_₄alkylkarbonyl, mono- alebo arylaminokarbonyl, pyridinylC_i_₄alkyl, -C(=O)-Z-R¹⁴, alebo R¹² a R¹³ tvoria spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané skupinu vzorca ' každé R¹⁴ nezávisle znamená vodík;

   C acyl alebo C alkylC acyl (majúci priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíku), prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, merkapto, hydroxyC_x_₄alkyl, merkaptoC_i_₄alkyl, NR^1-^¹⁰, aryl, mono- alebo di-(C_i_₄alkyl)amino, kyano a Het^s;

   C_x__soalkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, halo, merkapto, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyloxy, merkaptoC_x_₄alkyl, NR^lvR^lf3, aryl, mono- alebo di(Cx_4alkyl)amino, kyano, Het⁵, Cx_₄alkyloxykarbonyl, arylC_x_₄alkyloxykarbonyl, arylC_x_₄alkyloxy, arylC_x_₄alkyltiokarbonyl, arylC_x_₄alkyltio, Het⁵Cx_4alkyloxy, arylCx_4alkyltio, C3_vcykloalkyl a Het^sCx_₄alkyltio; C₃__2oalkenyl, prípadne substituovaný s fenylom; C₃__2oalkynyl; C₃_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo skupiny, ktorá

   151 obsahuje hydroxy, merkapto, halo, merkaptoC_x_₄alkyl a hydroxyC_x_₄alkyl; Het⁵ alebo fenyl alebo R¹⁴ znamenajú skupinu majúcu nasledujúci vzorec :

   152 (r) (s) (t) kde m je 1 až 4, n je O až 5; q je O až 2, r je O až 2 a s je O až 4;

   sa vyberie zo skupiny ktorú tvorí vodík, C_x_₆alkyl, fenyl, C₃___rcykloalkyl, C_x_₄alkyloxyC_x_₆alkyl a C_i_₄alkyl-Y-C_i_₄alkyl;

   R“, R°, R^d, R® a R^e sa nezávisle vyberie zo skupiny, ktorú tvorí vodík, - C_x__ealkyl, fenyl a C₃_₇cykloalkyl alebo R® a R^f spolu môžu tvoriť -CH -CH CH -CH -CH - alebo ^c 2 2 * 2 2 2

   CH -CH -CH -CH -;
2. 2 2 2 2

   R , R a R sú nezávisle vodík alebo C alkyl;

   R_± sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, C₃__vcykloalkyl a C_x_₄alkyl alebo dve R_± spolu môžu tvoriť -CH₂~CH₂-,

   CH₂~CH₂-CH₂~ alebo CH₂~CH₂-CH₂-CH₂- (za vzniku spiro skupiny);

   sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí -O-R^; C_x__ealkyl, prípadne substituovaný s fenylom alebo C₃_₇cykloalkylom; fenyl; C₃_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný s C_x_^alkyloxy a monoalebo di(C_x_₄alkyl)amino;

   153

   R_m je vodík alebo C_x_₄alkyloxy;

   je vodík, C_x_₄alkyl, C^^cykloalkyl, fenyl alebo fenylC_x_₄alkyl; a

   W znamená 0 a S;

   každé Z nezávisle znamená 0, S, NH, -CH^O- alebo CH -S-, pričom skupina -CH__- ^sa viaže ku karbonylovéj skupine; alebo -Z-R¹⁴spolu tvoria skupinu vzorca o

   ''C/V Ό-tf (f) (g)

   R^xs a R¹⁶ sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorú tvorí vodík; Cx_4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, aryl, mono- alebo di(Cx_4alkyl)amino a pyridinyl; Cx_4alkyloxy, aryl; -C(=O)-Z-R⁴; arylkarbonyl; aryltiokarbonyl; arylaminokarbonyl; arylaminotiokarbonyl; aminokarbonylmetylén; mono- alebo di(Cx_₄alkyl)aminokarbonylmetylén;

   Het³aminokarbonyl? Het³aminotiokarbonyl; pyridinylC_x_₄alkyl;

   Het³ a R^e; alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca

   154

   R¹⁷ a R¹® sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, C_x_₆alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, aryl, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)amino, C_x_₄alkyloxy a pyridinyl; C_x_₄alkyloxykarbonyl, aryl; C_x_₄alkylkarbonyl; C_x_₄alkyltiokarbonyl; arylkarbonyl; aryltiokarbonyl; arylaminokarbonyl; arylaminotiokarbonyl; C₃_₇cykloalkyl; C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_x_₆alkyl; -C(=O)-Z-C_x_₆alkyl; -Y-C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_x_₆alkyl a R^e;

   aryl znamená fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitro, azido, kyano, halo, hydroxy, merkapto, C_x_₄alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C_x_₄alkyloxy, C_x_₄alkyltio, formyl> polyhaloC_x_₄alkyl, NR⁹R^XO, C(=O)NR⁹R^X°, C(=O)-Z-R¹⁴, R^s, -0-R⁶, fenyl, Het³, C(=O)Het³ a C_x_₄alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami vždy nezávisle vybranými zo súboru, ktorý tvorí halo, hydroxy, merkapto, C_x_₄alkyloxy, C_x_₄alkyltio, C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-Calkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R^XO.

   Het¹ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, alebo kondenzovaný polycyklický kruhový systém, obsahujúci takéto heterocykly (ako je napríklad kondenzovaný benzoheterocyklus); neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl,

   155 substituované substituentami piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxanyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinólyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byt nezávisle prípadne jedným alebo kde to je možné, viacej každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C__L_^alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými z Het² a'R¹¹;

   Het² znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, alebo kondenzovaný polycyklický kruhový systém, obsahujúci takéto heterocykly (ako je napríklad kondenzovaný benzoheterocyklus); neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyrídazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, indolinyl, benzimidazolyl, purinyl, chinólyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly , môžu byť nezávisle prípadne

   156 substituované substituentami a C_x_₄alkyl, možné, dvomi z Het⁴ a R¹¹;

   jedným alebo kde to je možné, viacej každý nezávisle vybraný z Het⁴, R¹¹ prípadne substituovaný jedným alebo kde to je alebo tromi substituentami nezávisle vybranými

   Het³ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu; neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxolanyl a tetrahydropyranyl; kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť prípadne nezávisle substituované, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, Calkyl, Cx_4alkyloxy, Cx_4alkylkarbonyl, piperidinyl, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ a Cx_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý obsahuje hydroxy, karbonylC_i_₄alkyloxy, fenyl, C(=O)-Z-R^X4, -Y-C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ a NR¹²R¹³.

   Het⁴ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu; neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl;

   157

   Het³ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, alebo kondenzovaný polycyklický kruhový systém, obsahujúci takéto heterocykly (ako je napríklad kondenzovaný benzoheterocyklus); neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazólyl·, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotíenyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobénzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle substituované, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, merkapto, karbonyl, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloxy, Ci_4alkyltio, C^^alkylkarbonyl, piperidinyl, NR¹⁷R^1S, C(=O)-Z-C_L__ealkyl, R^e, sulfonamido a C_i_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, C^^alkyloxy, merkapto, C^^alkyltio, fenyl, C(=O)-Z-C_i__ealkyl, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_i__<salkyl, R⁶ a NR¹⁷R^le;

   Het⁶ znamená trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nearomatický, monocyklický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viacej, výhodne jeden až štyri heteroatómy, výhodne vybrané z dusíku, kyslíku, síry

   158 a fosforu; neobmedzujúce príklady takých heterocyklov zahrnujú napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, azaridinyl, pyrazolinyl a pyrolinyl, kde uvedený heterocyklus môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo kde to je možné dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými z Het², R¹¹ a C^^alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami nezávisle vybranými z Het² a R^1X, za podmienky, že

   R² je iné ako C_x_₆alkyloxykarbonylCalkyl alebo aminokarbonyl; a

   R⁷, R®, R⁹ a R¹⁰ sú iné ako aminokarbonyl,

   C_i_₄alkylkarbonyloxyC_;L_₄alkylkarbonyl, hydroxyC _^alkylkarbony 1, C_x_₄alkyloxykarbonylkarbonyl, C(=0)-0-R¹⁹,

   C_x_^alkandiylC(=O)-0-R¹⁹ alebo -Y-C_x_^alkandiylC(=0)-0-R¹⁹; a

   R¹² a R¹³ sú iné ako C_x_₄alkylkarbonyloxyC_x_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_x_₄alkylkarbonyl alebo C^^alkylkarbonylkarbonyl; a

   R¹¹ je iné ako C(=O)-O-R¹⁹, Y-C^^alkadiyl-C^OJ-OR¹⁹, C(=O)NH_a, C(=O)NHC_x_₄alkyl alebo C(=0)NHC₃_₇cykloalkyl? a

   R¹⁵ a R¹⁶ sú iné ako aminokarbonyl, C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i__jialkylkarbonyl, hydroxyC_x_₄karbonyl alebo C_x_₄alkyloxykarbonylkarbonyl; a aryl je iný ako fenyl substituovaný s C(=0)-0-R¹⁹, C(=O)NH₂, C(=0)ΝΗΟ_χ_alkyl, C(=0 )NHC₃__vcykloalkyl a/lebo s C_x_₄alkylom substituovaným C(-OJ-O-R¹⁹ alebo

   Y-C_x_₄alkandiyl-C(=0)-0-R¹⁴; a

   Het³ je iný ako monocyklický heterocyklus substituovaný s C(=O)-O-R¹⁹ a/lebo Cx_4alkylom substituovaným s C(=0)-0^¹⁹ a/lebo Y-Ci_₄alkandiylC(=O)-O-R¹⁹; a

   159 v každej vyššie uvedenej definícii R¹® je definované ako vodík, C_x_₄alkyl, C₃_₇cykloalkyl, aminokarbonylmetylén alebo mono- alebo di(C_x_₄alkyl)aminokarbonylmetylén; a kde uvedené zlúčeniny, všeobecného vzorca I obsahujú aspoň jednu skupinu -C(=0)-Z-R¹⁴.

   2.

   Zlúčenina podía nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec \ v./ ¹¹ (ľ) ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomerných foriem, kde : p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;

   X znamená O, S, NR^S alebo priamu väzbu alebo -X-R⁵ spolu môžu tvoriť kyano;

   Y znamená O, S, NR^S alebo S(O)₂;

   každé R¹ nezávisle znamená C(=O)-Z-R¹⁴, C alkyl, halo, polyhaloCx_6alkyl, hydroxy, merkapto, Cx_ealkyloxy, Cx_6alkyltio, Ci_6alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R⁶, NR⁷R^a alebo Cx_₄alkyl, substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶ alebo NR⁷R^a;

   R² znamená Het¹, C3^cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Cx__galkyl alebo C_x__ealkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí

   C(=O)-Z-R¹⁴, hydroxy, kyano, di(Cx_4alkyl)amino, Cx_6alkyloxy, s C(=O)-Z-R¹⁴, Cx__ealkylsulfonyloxy, substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, Heť-oxy a Het¹tio;

   amino, prípadne mono- alebo substituovaný

   C₃__vcykloalkyl prípadne aryloxy, aryltio, Het¹,

   160 a ak X je O, S alebo NR⁵, potom R² môže tiež byť aminotiokarbonyl, Cx_4alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Cx_₄alkyltiokarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, arylťiokarbonyl, Het^-karbonyl alebo Het^tiokarbonyl;

   R³ znamená vodík, C_x_₆alkyl alebo C₃__vcykloalkyl;

   R⁴ znamená vodík, C_x_₆alkyl alebo C ₃ ^cykloalkyl; alebo

   R³ a R⁴ spolu tvoria C₂__ealkandiyl;

   R⁵ znamená vodík alebo C_x_₄alkyl;

   každé R⁶ nezávisle znamená C_x__ealkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(C_x_₄)alkylaminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloC_i_₆alkylsulfonyl, C_x_₆alkylsulfinyl, fenylC_x_₄alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-C_x_₆alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl alebo mono- alebo di-(C_i_₄alkyl)aminoC_i_₄alkylsulfonyl;

   každé R⁷ a každé R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, Cx_4alkyl, hydroxyCx_4alkyl, dihydroxyCx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, Ci_4alkyloxyCi_4alkyl, Cx_4alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Het³karbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonýl, C3_7cykloalkyl, pyridinylC^^alkyl, Cx_4alkandiyl-C(=O)-Z-R^:i·⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, Het³, Het⁴ a R⁶?

   R⁹ a R¹⁰ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₄alkyl, hydroxyC_x_₄alkyl, dihydroxyC_x_₄alkyl, fenyl, fenylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl> fenylkarbonyl, Het³karbonyl, mono- alebo

   161 di (C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, fenylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, C3_^cykloalkyl, pyridinylCx_^alkyl, Cx_4alkandiyl-C(=0)-Z-R¹⁴, -C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ a R⁶;

   každé R¹¹ je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, Cx_4alkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=0)-Z-R¹⁴,formyl, trihaloCx_₄alkylsulfonyloxy, R^s, NR^VR®, C(=)NR¹⁵R¹⁶, -C(O)-Z-R¹⁴, Y-Cx_4-alkandiylC(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C₃__vcykloalkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=0)Het³,

   R¹² a R¹³ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, Cx_4alkyl, hydroxyCx_4alkyl, dihydroxyCx_4alkyl, fenyl, fenylCx_4alkyl, Cx_4alkyloxyCx_4alkyl, Cx_4alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, mono- alebo di(Cx_4alkyl)aminoCx_4alkyl, f enylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, C3_vcykloalkyl, pyridinylCx_4alkyl, Cx_4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, a R⁶;

   každé R¹⁴ nezávisle znamená Cx_4alkyl, substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými zo sskupiny, ktorú tvorí fenyl, mono- alebo di(Cx_4alkyl)amino, kyano, Het¹ a C3_₇cykloalkyl, vodík, C_x__2oacyl (majúci priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíku), C_x__2oalkyl, C₃_^cykloalkyl, polyhaloC_x__2oalkyl alebo skupina vzorca (a)

   162 (c)

   O

   II c

   ϋ — T

   4-m (e) \ / ^ \ / /¼

   0\ O (h) ο^λ yo (i) o

   II čx (j) kde n je O až 5 a m je 1 až 4;

   R“, R^c, R*³, R° a R* sú nezávisle vodík, C_x_₆alkyl alebo C₃_₇cykloalkyl; alebo

   R^e a R^f spolu môžu tvoriť -CH -CH -, CH -CH -CH - alebo ^c 2 2 2 2 2

   CH -CH -CH -CH -;

   2 2 2 2

   R^ a R^ sú vždy nezávisle C_x_₄alkyl;

   každé Z nezávisle znamená O, S, NH, -CH^O- alebo CH^-S-, pričom skupina “CH - sa viaže ku karbonylovej skupine; alebo -Z-R¹⁴spolu tvoria skupinu vzorca (f) (g)

   163

   R^1S a R^1<s sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorú tvorí dihydroxyCx_4alkyl, aryl, arylCx_4alkyl, Ci_4alkyloxyC;L_4alkyl, -C(=O)-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, mono- alebo di(Cx_₄alkyl)aminoC_;L_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, pyridinylC;L_4alkyl, Het³, Het⁴ alebo R⁶; aminokarbonylmetylén alebo mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminokarbonylmetylén?

   aryl znamená fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitro, azido, kyano, halo, hydroxy, C_i_₄alkyl, C₃__vcykloalkyl, C_x_₄alkyloxy, formyl, polyhaloC_i_₄alkyl, NR⁹R^1Q, C(=O)NR⁹R^1Q, c(=0)-Z-R¹⁴, R⁶, -0-R⁶, fenyl, Het³, C(=O)Het³ a Cx_4alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami,každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halo, hydroxy, Cx_4alkyloxy, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R¹⁰.

   Het¹ znamená heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, , tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,l-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het², R¹¹ a C_x_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het² a R¹¹,·

   164

   Het² znamená heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne jedným alebo kde to je možné, viacej každý nezávisle vybraný z Het⁴, R¹¹ prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het⁴ a R¹¹;

   substituované substituentami a C_x_₄alkylu,

   Het³ znamená monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl; kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť prípadne nezávisle substituované, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, C _4alkyl, Cx_4alkyloxy, Cx_4alkylkarbonyl, piperidinyl, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ a Cx_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý obsahuje hydroxy, C_x_₄alkyloxy, fenyl, C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶ a NR¹²R¹³.

   Het⁴ znamená monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl;

   165 s tým, že

   R² je iné ako C_=L_₆alkyloxykarbonylC_;L_₆alkyl alebo aminokarbonyl; a

   R⁷, R⁸,

   R^£

   R³ sú iné ako aminokarbonyl,

   C_i_₄alkylkarbonyloxyC_x_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_x_₄alkylkarbonyl, alkyloxykarbonylkarbonyl,

   C(=O)-O-R^X'

   C alkandiylC(=0)-0-R¹⁴ alebo -Y-C alkandiylC(=O)-O-R¹⁴; a

   R¹² a R¹³ sú iné ako C_i__AalkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_x_₄alkylkarbonyl alebo C_x_₄alkylkarbonylkarbonyl; a

   R^xx je iné ako C(=0)-0-R^X4, Y-Ci_4alkadiyl-C(=O)-OR¹⁴, C(=O)NH2, C(=O)NHC_i_₄alkyl alebo C(=0)NHC₃__vcykloalkyl; a

   R¹⁴ je iné ako vodík, C_x_₄alkyl, C₃__vcykloalkyl, aminokarbonylmetylén, mono- alebo di(C_x_₄alkylaminokarbonylmetylén, v prípade, že Z je 0;

   R¹⁵ a R^xs sú iné ako aminokarbonyl, C_i_₄alkylkarbonyloxyC_x_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_x_₄karbonyl alebo C_x_₄alkyloxykarbonylkarbonyl; a aryl je iný ako fenyl substituovaný s C(=O)-O-R^X4, C(=O)NH2, Č(=O)NHCi_4alkyl, C(=0 )NHC ^cykloalkyl a/lebo s Cx_4alkylom substituovaným C(=0)-0-R^X4 alebo Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-O-R^X4; a

   Het³ je iný ako monocyklický heterocyklus substituovaný s C(=0)-O-R^x4 a/lebo Cx_4alkylom substituovaným s C(=O)-O-R^X4 a/lebo Y-Ci_₄alkandiylC(=O)-O-R^X4; a

   Uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje aspoň jednu časť -C(=0)-Z-R¹⁴.

   166
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, ktorý má všeobecný vzorec (I) .ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomerných foriem, kde : p znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;

   X znamená O, S, NR⁵ alebo priamu väzbu alebo -X-R^s spolu môžu tvoriť kyano;

   Y znamená O, S, NR^S alebo S(O) ·; · každé R¹ nezávisle znamená C(=O)-Z-R¹⁴, C_x_₆alkyl, halo, polyhaloC_;L_₆alkyl, hydroxy, merkapto, C_x_₆alkyloxy,

   C_x__ealkyltio, C_x__ealkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het³, R®, NR⁷R® alebo C^^alkyl, substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R® alebo NR^VR®;

   R² znamená Het¹, C3_7cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, Cx__salkyl alebo C_x__ealkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí C(=O)-Z-R¹⁴, hydroxy, merkapto, kyano, amino, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)amino, C_x_₆alkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C_i__ealkylsulfonyloxy, C₃__vcykloalkyl prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, aryl, aryloxy, aryltio, Het¹, Het^xoxy a Het^xtio;

   a ak X je O, S alebo NR^S, potom R² môže tiež byť aminotiokarbonyl, C_x_₄alkylkarbonyl, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, C_x_₄alkyltiokarbonyl, prípadne substituovaný

   167 s C(=0)-Z—R¹⁴, arylkarbonyl, aryltiokarbonyl, Het¹karbonyl alebo Het¹tiokarbonyl;

   R³ znamená vodík, Cx_6alkyl alebo^;C3__vcykloalkyl;

   R⁴ znamená vodík, C_x__ealkyl alebo C₃_₇cykloalkyl; alebo

   R³ a R⁴ spolu tvoria C₂__ealkandiyl;

   R^s znamená vodík alebo C_x_₄alkyl;

   každé R⁶ nezávisle znamená C_x_₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl, piperidinylsulfonyl, mono- alebo di(C_x_₄Jalkylaminosulfonyl, mono- alebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloC_x__ealkylsulfonyl, C_x_₆alkylsulfinyl, fenylC_x_₄alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl,

   N-C_x_₆alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl alebo mono- alebo di-(C_x_₄alkyl)aminoC_i_₄alkylsulfonyl;

   každé R⁷ a každé R® sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₄alkyl, hydroxyC_x_₄alkyl, dihydroxyC _₄alkyl, aryl, arylC_x_₄alkyl, C_i_₄alkyloxyC_i_₄alkyl, C_x_₄alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Het³karbonyl, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, C3_vcykloalkyl, pyridinylCi_4alkyl, Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=0)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^:L4, Het³, Het⁴ a R^s; alebo R⁷ a R® tvorí spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, skupinu vzorca

   N

   O' //

   168

   R⁹ a R¹⁰ vodík, C fenylC sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, hydroxyC^^alkyl, dihydroxyC_x_₄alkyl, fenyl, C_x_₄alkylkarbonyl, mono- alebo fenýlamiňokarbonyl, Het³aminokarbonyl, pyridinylC_i_₄alkyl, —C(=O)-Z—R¹⁴,

   X — alkyl, ^c-L_4^alkyloxyCx_₄alkyl Het³karbonyl, di(C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, fenylaminotiokarbonyl,

   Het³aminotiokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl,

   X —4 fenylkarbonyl,

   X —4

   -Y-C alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, alkandiyl-C(=O)-Z-R^X4, Het³, Het⁴ a-R* alebo R⁹ a R^xo spolu s tvorí skupinu vzorca atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, každé R¹¹ je nezávisle vybrané·zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, Cx_4alkyloxy, prípadne substituovaný s -C(=0)-Z-R¹⁴,formyl, trihaloCx_₄alkylsulfonyloxy, R⁶, NR^VR^S, C(=)NR¹⁵R¹⁶, -C(O)-Z-R¹⁴, Y-Ci_4-alkandiylC(=O)-Z-R^:L4, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný s C(=0)-Z—R¹⁴, C₃_₇cykloalkyloxy, prípadne substituovaný s C(=O)-Z-R¹⁴, ftalimid-2-yl, Het³, Het⁴ a C(=0)Het³,

   R¹² a R¹³ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, Cx_4alkyl, hydroxyCx_4alkyl, dihydroxyCx_4alkyl, fenyl, fenylCx_4alkyl, Cx_4alkyloxyCx_4alkyl, Cx_4alkylkarbonyl, f enylkarbonyl, mono- alebo di(Cx_4alkyl)aminoC;L_4alkyl, fenylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, C3_7cykloalkyl, pyridinylCx_4alkyl, Cx_4alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Cx_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, a R^e?

   169 alebo R¹² a R¹³ tvoria spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané skupinu vzorca každé R¹⁴ nezávisle znamená atóm vodíku Cx_=oacyl (s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýteným alebo nenasýteným obsahujúcim 1 až 20 atómov uhlíku), Cx22O^al^kyl, ^c3__2O ^alkenyl, prípadne substituovaný fenylom, C3_=Qalkynyl, C3_?cykloalkyl, polyhaloCi_2oalkyl, Het⁵, fenyl alebo Ci__2oalkyl, substituovaný jedným alebo viacej subsituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxy, NR¹⁷R^:La, fenyl, di-(C_x_₄alkyl)amino, kyano, fenylC_x_₄alkyloxykarbonyl a C, skupinu vzorca monoalebo

   Het⁵, C_x_₄alkyloxykarbonyl, cykloalkyl alebo R¹⁴ znamená

   170 kde m je 1 až 4, n je 0 až 5; q je 0 až 2, r je 0 až 2 a s je 0 až 4;

   171

   R^a, R^to, R^c, R ^d, R^G a R^f sú nezávisle vodík, C alkyl, fenyl

   1 — G a C₃__vcykloalkyl;

   R^e a R^£ spolu môžu tvoriť -CH -CH -, CH -CH -CH - alebo ^x 2 2 2 2 2

   CH -CH -CH -CH -;

   3 2 2 2

   R , R a R sú nezávisle vodík alebo C alkyl?

   g h K 1 — 4 ·*

   R_± je C_i_₄alkyl;

   R_j je O-R^, C_i_₆alkyl, fenyl alebo C₃_₇cykloalkyl, prípadne substituovaný C_x_₄alkyloxy;

   kde R_m je vodík alebo C__L_^alkyloxy a R_n je vodík, C_i_₄alkyl, C₃_₇cykloalkyl, fenyl alebo fenylc^^alkyl;

   každé Z nezávisle znamená 0, skupina -CH - sa viaže ku spolu tvorí skupinu vzorca ^CA/ (f)

   S, NH, -CH₂O- alebo CH^-S-, pričom karbonylovéj skupine? alebo Z-R¹⁴ (g)

   R¹⁵ a R¹⁶ sa nezávisle vyberú zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C^^aikyl, hydroxyCi_^alkyl, dihydroxyC^^alkyl, aryl, arylCx_Aalkyl, C^^alkyloxyC^^alkyl, -C(=0 )-Z-R¹⁴, arylkarbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminoC_;L_₄alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, aminokarbonylmetylén alebo mono- alebo di(C_x_₄alkyl)aminokarbonylmetylén, Het³aminokarbonyl, Het³aminotiokarbonyl, pyridinylC^^alkyl, Het³ alebo R^s;

   alebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, tvorí skupinu vzorca

   R¹⁷ a R¹⁰ sú vždy nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, C_x_₄alkyl, hydroxyC_x_₄alkyl, dihydroxyC_x_₄alkyl, fenyl, fenylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkyloxyC_x_₄alkyl, C_i_₄alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, mono- alebo di(C_x_₄alkyl)aminoC_x_₄alkyl, fenylaminokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, pyridinylC_x_₄alkyl, C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_i__)salkyl, C(=O)-Z-C_i_₆alkyl, -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_i_₆alkyl a R^s;

   aryl znamená fenyl, prípadne substituovaný s jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitro, azido, kyano, halo, hydroxy, C_x_₄alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C_x_₄alkyloxy, formyl, polyhaloC_x_₄alkyl, NR⁹R^1Q, C(=0)NR⁹R^1Q, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -0-R⁶, fenyl, Het³, C(=0)Het³ a Cx_4alkyl substituovaný jedným alebo viacej substituentami,každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halo, hydroxy, Cx_4alkyloxy, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³ alebo NR⁹R¹⁰.

   Het¹ znamená heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, . lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl

   173 a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het², R^xx a C_x_₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het² a R^xx;

   Het² znamená heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byť nezávisle prípadne substituované jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z Het⁴, R^1X a C_x_₄alkylu, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými z Het⁴ a R^xx;

   Het³ znamená monocyklický heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl', tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl; kde uvedené monocyklické heterocykly môžu byť prípadne nezávisle substituované, kde je to možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami, kde každý je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxy, Cx_4alkyl, Cx_4alkyloxy, Cx_4alkylkarbonyl, piperidinyl, NR^X2R^X3, C(=O)-Z-R^X4, R⁶ a Cx_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý obsahuje hydroxy, C_x_₄alkyloxy, fenyl, C(=O)-Z-R^X4, -Y-C_x_₄alkandiyl-C(=O)-Z-R^X4, R⁶ a NR^X2R^X3;

   174

   Het⁴ znamená monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl a triazinyl;

   Het^s znamená heterocyklus, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl a imidazo[2,1-b]tiazolyl; kde uvedené heterocykly môžu byt nezávisle substituované, kde to je možné, jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, merkapto, karbonyl, C_x_₄alkyl, C__L_^alkyloxy, C_i_₄alkyltio, C alkylarbonyl, piperidinyl, NR¹⁷R¹®, -C(=O)-Z-C alkyl,

   R®, sulfonamido a C_i_₄alkyl substituovaný jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, C_i_₄alkyloxy, fenyl, -C(=O)-Z-C_x_₆alkyl,

   -Y-C_i_₄alkandiyl-C(=O)-Z-C_i_₆alkyl, R⁶ a NR¹^¹® s tým, že

   R² je iné ako C_x6alkyloxykarbonylC_i__ealkyl alebo aminokarbonyl; a

   175

   R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú iné ako aminokarbonyl,

   C_;L_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_i_₄alkylkarbonyl, C_i_₄alkyloxykarbonylkarbonyl, c(=0)-0-R¹⁹

   C_i_₄alkandiylC(=O)-O-R¹⁹ alebo -Y-C_i_₄alkandiylC(=O)-0-R¹⁹; a

   R¹² a R¹³ sú iné ako C^^alkylkarbonyloxyC^^alkylkarbonyl, hydroxyC_i_₄alkylkarbonyl alebo C_i_₄alkylkarbonylkarbonyl ,· a

   R¹¹ je iné ako C(=O)-O-R¹⁹, Y-Ci_4alkadiyl-C(=O)-OR¹⁹, C(=0)NH2, C(=O)NHC_i_₄alkyl alebo C(=0)NHC₃_₇cykloalkyl; a

   R¹⁵ a R^1<s sú iné ako aminokarbonyl,

   C_i_₄alkylkarbonyloxyC_i_₄alkylkarbonyl, hydroxyC_i_₄karbonyl alebo C_i_₄alkyloxykarbonylkarbonyl; a aryl je iný ako fenyl substituovaný s C(=0)-0-R¹⁹, C(=O)NH_a, C(=O)NHC_i_₄alkyl, C(=0)NHC₃_₇cykloalkyl a/lebo s C_i_₄alkylom substituovaným C(=0)-0-R¹⁹ alebo

   Y-C_i_₄alkandiyl-C(=0)-0-R¹⁴; a

   Het³ je iný ako monocyklický heterocyklus substituovaný s C(=0)-0-R¹⁹ a/lebo C^^alkylom substituovaným s C(=0)-0-R¹⁹ a/lebo Y-C_i_₄alkandiylC(=0)-0-R¹⁹; a v každej z vyššie uvedených podmienok je R¹⁹ definované ako vodík, C_i_₄alkyl, C₃_₇cykloalkyl, aminokarbonylmetylén, mono- alebo di(C_i_₄alkylaminokarbonylmetylén; a uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje aspoň jednu časť -C(=O)-Z-R¹⁴.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde 6-azauracilová časť je v polohe para, vzhľadom k atómu uhlíku nesúcemu substituenty -X-R², R³ a R⁴.

   176
5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R² je monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvorí pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl/, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, kde každý z uvedených monocyklických heterocyklov môžu byť prípadne nezávisle substituované s jedným alebo kde to je možné, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými z Het², R¹¹ a C_x__Aalkylu, prípadne substituované s Het² alebo R¹¹;
6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R³ a R⁴ sú obidve metyl a -X-R² je Het¹.
7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde p je 1 alebo 2 a každé R¹ jé chlór.
8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R³ a R⁴ sú obidva metyl, -X-R-² je prípadne substituovaný 2-tiazolyl alebo 3-oxadiazolyl, 6-azauracilová časť je v para polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substltuenty -X-R², R³ a R⁴ a p je 2, pričom obidva substituenti R¹ sú atómy chlóru a sú v orto polohe vzhľadom k atómu uhlíku, nesúcemu substltuenty -X-R², R³ a R⁴.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde X-R² je disubstituovaná fenylom a buď (i) R¹¹, kde R¹¹ je skupina vzorca -C(=O)-Z-R¹⁴, kde Z je

   0 a R¹⁴ je C_x__2oalkyl substituovaný s hydroxy alebo s Het⁵, kde Het⁵ je piperazinyl substituovaný s Het^esulfonyl alebo R¹⁴ je skupina vzorca (a), kde R je C alkyl a s je 2, alebo (ii) C_x_₄alkyl substituovaný s R¹¹, kde R¹¹ je skupina vzorca -C(=0)-Z-R¹⁴, kde Z je 0 a R¹⁴ je skupina vzorca (a), kde je₍ C_x_₆alkyl a n je 2.

   - 177 -

   Ο

   178
10. 11. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
11. 12. Spôsob prípravy prostriedku vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický dôkladne zmieša s terapeuticky účinným podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.

    podľa nároku ll, prijateľný nosič množstvom zlúčeniny
12. 13. Zlúčenina ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov l až 10 na použitie v lekárstve.

    I
13. 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, na prípravu liečiva na liečbu zápalov závislých na eozinofíloch.
14. 15. Zpôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne :

    vyznačujúci

    a) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II, kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina, s vhodným reakčným činidlom všeobecného vzorca III, prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii a prípadne v prítomnosti báze, za teploty v rozsahu medzi -70° C a teplotou spätného toku;

    kde R¹, R², R³, R⁴, p a X majú význam uvedený v nároku 1 alebo;

    179

    b) elimináciu skupiny E triazindionu všeobecného vzorca V kde E je vhodná skupina priťahujúca elektróny a R¹, R², R³, R⁴, p a X majú význam uvedený v nároku 1; a ak jé to žiadúce, vzájomnú konverziu zlúčenín všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny podľa transformácií známych v stave techniky, a ak je to žiadúce, konverziu zlúčenín všeobencého vzorca I na aktívnu netoxickú adičnú soľ s kyselinou s kyselinou, alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú soľ spracovaním s bázou, alebo opačne, konverziou adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou alebo konverziu bázickej adičnej soli na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a tiež, ak je to žiadúce, prípravu stereochemicky izomerných alebo N-oxidov.

    terapeuticky spracovaním
15. 16. Spôsob prípravy receptoru, zahrnuje nasledujúce stupne

    a) označenie zlúčeniny ako je rádioaktívnym izotópom;

    b) podanie uvedenej zlúčeniny izotópom biologickému materiálu,

    c) detgkciu žiarenia zo zlúčeniny izotópom.

    vyznačujúci sa tým, že definovaná v nároku 1 označené rádioaktívnym označenej rádioaktívnym

    180
16. 17. Spôsob vyobrazenia orgánu, vyznačujúci sa tým, že sa podá dostatočné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I označené rádioaktívnym izotópom a uskutoční sa detekcia žiarenia z rádioaktívnej zlúčeniny.

    !
17. 18. Zlúčenina vzorca — cy — QHoti (XXIII) sú vždy nezávisle vybrané z vodíku alebo kde R²° a

    C_i__2oalkylU alebo R²° a R²¹ tvoria spolu s atómom uhlíku, ku ktorému sú viazané cykloalkylovú skupinu.
18. 19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 18 na prípravu zlúčeniny podľa nároku 1, kde Het^s znamená sulfonamido substituovaný piperazín.
19. 20. Zlúčeniny, ktoré majú ktorýkoľvek z nasledujúcich

    20 ako medziproduktu
20. 21. Použitie zlúčeniny podľa nároku na prípravu zlúčeniny podľa nároku 1.