ES2260031T3

ES2260031T3 - Derivados de 6-azauracilo que inhiben la interleucina-5.

Info

Publication number: ES2260031T3
Application number: ES00948015T
Authority: ES
Inventors: Jean Fernand Armand Janssen Cilag S.A. LACRAMPE; Eddy Jean Edgard Freyne; Frederik Dirk Deroose; Jerome Michel Claude Janssen Cilag S.A. Fortin; Erwin Coesemans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-07-31
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2020-07-31
Also published as: AU780047B2; MXPA02001343A; HUP0202692A2; TWI271404B; DE60026312D1; JP2003506451A; EA200200232A1; EP1206471A1; SK1642002A3; NZ516506A; WO2001010866A1; NO322386B1; HK1048634B; EA004740B1; EE200200057A; BR0013014A; AU6160900A; EP1206471B1; IL147976A0; US6911444B2

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en el que: p representa un número entero que es 0, 1, 2 ó 3; X representa un enlace directo; Y representa O, S, NR5, o S(O)2; cada R1 representa independientemente alquilo C1-6, halógeno, polihaloalquilo C1-6; o alquiloxilo C1-6; R2 representa Het1; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; o R3 y R4 juntos forman un alcanodiilo C2-6; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; cada R6 representa independientemente alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, o Het6sulfonilo; cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het3 o R6.

Description

Derivados de 6-azauracilo que inhiben la interleucina-5.

La presente invención se refiere a derivados de 6-azauracilo que inhiben la IL-5 útiles para tratar enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos, a procedimientos y productos intermedios para su preparación así como a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados. Además se refiere al uso de tales derivados como medicamento, y a procedimientos para preparar un receptor o formar imágenes de un órgano usando dichos derivados.

El influjo de eosinófilos, que conduce a un daño posterior del tejido, es un acontecimiento patógeno importante en el asma bronquial y enfermedades alérgicas. La citocina interleucina-5 (IL-5), producida principalmente por los linfocitos T como glucoproteína, induce la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea y, prepara a los eosinófilos para su activación en la sangre periférica y mantiene su supervivencia en los tejidos. Como tal, la IL-5 desempeña un papel fundamental en el procedimiento de la inflamación eosinofílica. Por tanto, la posibilidad de que inhibidores de la producción de IL-5 reduzcan la producción, activación y/o supervivencia de eosinófilos proporciona un enfoque terapéutico al tratamiento de asma bronquial y enfermedades alérgicas tales como dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y también otras enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos.

Los esteroides, que inhiben fuertemente la producción de IL-5 in vitro, se han usado desde hace mucho como los únicos fármacos con eficacia remarcable para el asma bronquial y dermatitis atópica, pero provocan diversas reacciones adversas graves tales como diabetes, hipertensión y cataratas. Por lo tanto, sería deseable encontrar compuestos no esteroideos que tengan la capacidad para inhibir la producción de IL-5 en células T humanas y que tengan pocas o ninguna reacción adversa.

El documento US 4.631.278 describe \alpha-aril-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-benceno-acetonitrilos y el documento US 4.767.760 describe 2-(fenil sustituido)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionas, teniendo todos actividad antiprotozoaria, en particular, actividad anticoccidial. El documento EP 831.088 describe 1,2,4-triazin-3,5-dionas como agentes anticoccidiales. El documento WO 99/02505 describe derivados de 6-azauracilo que se prueba que son potentes inhibidores de la producción de IL-5.

La presente invención se refiere en primer lugar a compuestos que tienen la fórmula:

1

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que:

p representa un número entero que es 0, 1, 2 ó 3;

X representa un enlace directo;

Y representa O, S, NR^{5}, o S(O)_{2};

cada R^{1} representa independientemente alquilo C_{1-6}, halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}; o alquiloxilo C_{1-6};

R^{2} representa Het^{1};

R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};

R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o

R^{3} y R^{4} juntos forman un alcanodiilo C_{2-6};

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

cada R^{6} representa independientemente alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo, o Het^{6}sulfonilo;

cada R^{7} y cada R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{3} o R^{6};

seleccionándose cada R^{11} independientemente de hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, halógeno, trihalometilo, alquiloxilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, formilo, trihaloalquilsulfoniloxilo C_{1-4}, R^{6}, NR^{7}R^{8}, C(=O)NR^{15}R^{16}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, arilo, ariloxilo, arilcarbonilo, ariltiocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, cicloalquiloxilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, cicloalquiltio C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, ftalimid-2-ilo, Het^{3}, Het^{4}, C(=O)Het^{3}, C(=O)alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, mercapto, halógeno y fenilo;

R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, mercapto-alquilo C_{1-4}, dihidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi-(C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiltiocarbonilo C_{1-4}, arilcarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, arilaminocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, piridinilalquilo C_{1-4}, alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4} y R^{6}; o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical de fórmula

2

cada R^{14} representa independientemente hidrógeno; acilo C_{1-20} o alquil-(C_{1-20})-acilo C_{1-20} (que tiene una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, mercapto, hidroxialquilo C_{1-4}, mercapto-alquilo C_{1-4}, NR^{17}R^{18}, arilo, mono o di-alquilamino C_{1-4}, ciano y Het^{5}; alquilo C_{1-20} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, mercapto, alquiloxi-(C_{1-4})-alquiloxilo C_{1-4}, mercaptoalquilo C_{1-4}, NR^{17}R^{18}, arilo, mono o di-alquilamino C_{1-4}, ciano, Het^{5}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilalquiloxicarbonilo C_{1-4}, arilalquiloxilo C_{1-4}, arilalquiltiocarbonilo C_{1-4}, arilalquiltio C_{1-4}, Het^{5}alquiloxilo C_{1-4}, arilalquiltio C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} y Het^{5}alquiltio C_{1-4}; alquenilo C_{3-20} opcionalmente sustituido con fenilo; alquinilo C_{3-20}; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, mercapto, halógeno, mercaptoalquilo C_{1-4} e hidroxialquilo C_{1-4}; Het^{5} o fenilo o R^{14} representa un radical que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:

3

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4

5

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6

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7

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8

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en las que m es de 1 a 4, n es de 0 a 5, q es de 0 a 2, r es de 0 a 2 y s es de 0 a 4;

R^{b} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi-(C_{1-4})-alquilo C_{1-6} y alquil-(C_{1-4})-Y-alquilo C_{1-4};

R^{a}, R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo y cicloalquilo C_{3-7}, o R^{e} y R^{f} juntos pueden formar -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R_{g}, R_{h} y R_{k} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{i} se selecciona de hidroxilo, cicloalquilo C_{3-7} y alquilo C_{1-4}, o dos R_{i} juntos pueden formar -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (construyendo así un radical espiro);

R_{j} se selecciona de -O-R_{b}; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquiloxilo C_{1-4} y mono o di(alquil C_{1-4})amino;

R_{m} es hidrógeno o alquiloxilo C_{1-4};

R_{n} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o fenilalquilo C_{1-4}; y

W representa O o S;

cada Z representa independientemente O, S;

R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, arilo, mono o di(alquil C_{1-4}) amino y piridinilo; arilo; -C(=O)-Z-R^{14}; arilcarbonilo; arilaminocarbonilo; arilaminotiocarbonilo; aminocarbonilmetileno; mono o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilmetileno; Het^{3}aminocarbonilo; Het^{3}aminotio-carbonilo; piridinilalquilo C_{1-4}; Het^{3} o
R^{6};

R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, mercapto, arilo, mono o di(alquil C_{1-4})amino, alquiloxilo C_{1-4} y piridinilo; alquiloxicarbonilo C_{1-4}; arilo; alquilcarbonilo C_{1-4}; alquiltiocarbonilo C_{1-4}; arilcarbonilo; ariltiocarbonilo; arilaminocarbonilo; arilaminotiocarbonilo; cicloalquilo C_{3-7}; alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}; -C(=O)-Z- alquilo C_{1-6}; -Y-alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6} y R^{6};

arilo es fenilo;

Het^{1} representa un heterociclo monocíclico o policíclico, aromático o no aromático, de tres miembros, cuatro miembros, cinco miembros o seis miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, hetereoátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, o un sistema cíclico policíclico condensado que incluye a tal heterociclo (tal como por ejemplo un benzoheterociclo condensado); ejemplos no limitativos de tales heterociclos incluyen por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tritianilo, triazinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; en los que dichos heterociclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{11} y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{11};

Het^{3} representa un heterociclo monocíclico aromático o no aromático, de tres miembros, cuatro miembros, cinco miembros o seis miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; ejemplos no limitativos de tales heterociclos incluyen por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxolanilo y tetrahidropiranilo; en los que dichos heterociclos monocícliclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo, NR^{12}R^{13}, C(=O)-Z-R^{14}, R^{6} y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, fenilo, C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, R^{6} y NR^{12}R^{13};

Het^{4} representa un heterociclo monocíclico aromático o no aromático de tres miembros, cuatro miembros, cinco miembros o seis miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; ejemplos no limitativos de tales heterociclos incluyen por ejemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo y triazinilo;

Het^{5} representa un heterociclo monocíclico o policíclico, aromático o no aromático de tres miembros, cuatro miembros, cinco miembros o seis miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; o un sistema cíclico policíclico condensado que incluye tal heterociclo (tal como por ejemplo un benzoheterociclo condensado); ejemplos no limitativos de tales heterociclos incluyen, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, ditianilo, tritianilo, triazinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; en los que dichos heterociclos pueden estar cada uno independientemente sustituidos con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo; mercapto, carbonilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo, NR^{17}R^{18}, C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, R^{6}, sulfonamido y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, mercapto, alquiltio C_{1-4}, fenilo, C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, -Y-alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, R^{6} y
NR^{17}R^{18};

Het^{6} representa pirrolidinilo.

Tal como se usa en las definiciones anteriores y a continuación en el presente documento:

- el término "halógeno" es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;

- el término "cicloalquilo C_{3-7}" es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;

- el término "alquilo C_{1-4}" define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares;

- el término "alquilo C_{1-6}" se pretende que incluya alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares;

- el término "alquilo C_{1-20}" se pretende que incluya alquilo C_{1-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 20 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo pentadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo y similares;

- el término "alquilo C_{5-20}" se pretende que incluya alquilo C_{1-20} excepto alquilo C_{1-4};

- el término "alquenilo C_{3-20}" define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un doble enlace y que tienen desde 3 hasta 20 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo y similares, estando el átomo de carbono de dicho alquenilo C_{3-20} conectado al resto de la molécula preferiblemente saturado;

- el término "alquinilo C_{3-20}" define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un triple enlace y que tienen desde 3 hasta 20 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo y similares, estando el átomo de carbono de dicho alquinilo C_{3-20} conectado al resto de la molécula preferiblemente saturado;

- el término "polihaloalquilo C_{1-4}" se define como alquilo C_{1-4} polihalosustituido, en particular alquilo C_{1-4} sustituido con de 1 a 6 átomos de halógeno, más particularmente difluoro o trifluorometilo;

- el término "polihaloalquilo C_{1-6}" se define como alquilo C_{1-6} polihalosustituido;

- el término "polihaloalquilo C_{1-20}" se define como alquilo C_{1-20} polihalosustituido;

- el término "alcanodiilo C_{1-4}" define radicales alcanodiilo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y similares;

- el término "alcanodiilo C_{2-6}" define radicales alcanodiilo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y similares.

Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4} y Het^{5} se pretende que incluyan todas las posibles formas isómeras de los heterociclos mencionados en las definiciones anteriores, por ejemplo pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo; triazolilo incluye 1,2,4-triazolilo y 1,3,4-triazolilo; oxadiazolilo incluye 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo incluye 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo; piranilo incluye 2H-piranilo y 4H-piranilo.

Los heterociclos representados por Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4} y Het^{5} pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo según sea apropiado. Por tanto, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser un 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo; cuando es tiazolilo, puede ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; cuando es triazolilo, puede ser 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; cuando es benzotiazolilo, puede ser 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y 7-benzotiazolilo.

El acilo C_{1-20} se deriva de:

Ácido acético	CH_{3}COOH	Ácido tridecanoico	C_{12}H_{25}COOH
Ácido propiónico	C_{2}H_{5}COOH	Ácido mirístico	C_{13}H_{27}COOH
Ácido butírico	C_{3}H_{7}COOH	Ácido pentadecanoico	C_{14}H_{29}COOH
Ácido valérico	C_{4}H_{9}COOH	Ácido palmítico	C_{15}H_{31}COOH
Ácido hexanoico	C_{5}H_{11}COOH	Ácido heptadecanoico	C_{16}H_{33}COOH
Ácido heptanoico	C_{6}H_{13}COOH	Ácido esteárico	C_{17}H_{35}COOH
Ácido octanoico	C_{7}H_{15}COOH	Ácido oleico	C_{17}H_{33}COOH
Ácido nonanoico	C_{8}H_{17}COOH	Ácido linólico	C_{17}H_{31}COOH
Ácido decanoico	C_{9}H_{19}COOH	Ácido linolénico	C_{17}H_{29}COOH
Ácido undecanoico	C_{10}H_{21}COOH	Ácido nonadecanoico	C_{18}H_{37}COOH
Ácido láurico	C_{11}H_{23}COOH	Ácido icosanoico	C_{19}H_{39}COOH

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en el presente documento se pretende que comprendan formas de sales de adición de ácido terapéuticamente activas, no tóxicas, que pueden formar los compuestos que tienen la fórmula (I). Éstas últimas pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos halohídricos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, 2-butenodioico, 2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.

Los compuestos que tienen la fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activa, no tóxica, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos que se producen en la naturaleza tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con un ácido en la forma de ácido libre. El término sal de adición también comprende las formas de adición de hidratos y disolventes de tales sales que pueden formar los compuestos que tienen la fórmula (I). Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxido de los presentes compuestos se pretende que comprendan compuestos que tienen la fórmula (I), en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el así llamado N-óxido. Por ejemplo, uno o más átomos de nitrógeno de cualquiera de los heterociclos en la definición de Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4} y Het^{5} pueden estar N-oxidados.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en las fórmulas anteriores, se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, un resto triazina sustituido con hidroxilo también puede existir como el resto triazinona correspondiente; un resto pirimidina sustituido con hidroxilo también puede existir como el resto pirimidinona correspondiente.

El término "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las formas estereoisómeras posibles en las que pueden existir los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereógenos pueden tener la configuración R o S, usadas en el presente documento según la nomenclatura de los resúmenes químicos (Chemical Abstracts). Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) se pretende ciertamente que estén comprendidas dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos. Las formas estereoquímicamente isómeras puras y en mezcla de los compuestos de fórmula (I) también se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se use a continuación en el presente documento, el término "compuestos de fórmula (I)" se pretende que incluya también sus formas de N-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, y sus formas estereoquímicamente isómeras.

Un grupo interesante de compuestos es el de fórmula (I) en el que el resto 6-azauracilo está conectado al anillo fenilo en la posición para o meta con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}; preferiblemente en la posición para. Otro grupo interesante contiene los compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

\bullet p es 0, 1 ó 2;

\bullet X es un enlace directo;

\bullet cada R^{1} es independientemente halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, o alquiloxilo C_{1-6}, preferiblemente, cloro o trifluorometilo, más preferiblemente cloro;

\bullet R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclohexilo, más preferiblemente metilo;

\bullet R^{4} es hidrógeno o metilo, más preferiblemente metilo;

\bullet R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar un 1,4-butanodiilo;

\bullet R^{6} es alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo, o Het^{6}sulfonilo, más preferiblemente Het^{6}sulfonilo;

\bullet R^{11} es ciano, nitro, halógeno, alquiloxilo C_{1-4}, formilo, NR^{7}R^{8}, C(=O)NR^{15}R^{16}, -C(=O)-Z-R^{14}, arilo, arilcarbonilo, Het^{3} o C(=O)Het^{3}; más preferiblemente R^{11} es fenilo, -C(=O)-O-R^{14}, C(=O)-S-R^{14} o C(=O)-NH-R^{14}.

\bullet seleccionándose cada R^{11} independientemente de hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, halógeno, trihalometilo, alquiloxilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, formilo, trihaloalquilsulfoniloxilo C_{1-4}, R^{6}, NR^{7}R^{8}, C(=O)NR^{15}R^{16}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, arilo, ariloxilo, arilcarbonilo, ariltiocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, cicloalquiloxilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, cicloalquiltio C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, ftalimid-2-ilo, Het^{3}, C(=O)Het^{3}, C(=O)alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, mercapto, halógeno y fenilo;

\bullet R^{14} es dihidrofuranilo, alquilo C_{5-20}, alquenilo C_{3-20}, polihaloalquilo C_{1-6}, Het^{5}, un radical de fórmula (a) o alquilo C_{1-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo, alquilamino C_{1-4}, ciano, Het^{1}, Het^{5}, hidroxilo y cicloalquilo C_{3-7}, más preferiblemente un radical de fórmula (a) en la que R_{j} es alquilo C_{1-6} y s es 2, o alquilo C_{1-20} sustituido con hidroxilo o Het^{5};

\bullet R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o fenilo;

\bullet Het^{1} es un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, y triazinilo, en particular imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, o piridinilo, en los que dichos heterociclos monocíclicos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{11} y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{11};

\bullet Het^{3} es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo cada uno independiente y opcionalmente sustituido con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4} y fenilo;

\bullet Het^{4} es tienilo;

\bullet Het^{5} es piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, sulfonamido o R^{6}, más preferiblemente R^{6};

\bullet Het^{6} pirrolidinilo.

Compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) en la que p es 2 y ambos sustituyentes R^{1} son cloro; más preferiblemente los dos sustituyentes cloro están en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

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Otros compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) en los que el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 mediante lo cual ambos sustituyentes R^{1} son cloro en la posición orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Otros compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I) en los que X es un enlace directo y R^{2} es un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo y triazinilo, en particular imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo o piridinilo, en el que dichos heterociclos monocíclicos cada uno independientemente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con Het^{2} o R^{11}; más particularmente R^{2} es tiazolilo, piridinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.

Compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} y R^{4} son ambos metilo y -X-R^{2} es Het^{1} en donde Het^{1} es adecuadamente tiazolilo, piridinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.

Compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} y R^{4} son ambos metilo y -X-R^{2} es 2-tiazolilo o 3-oxadiazolilo opcionalmente sustituidos, el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 mediante lo cual ambos sustituyentes R^{1} están en la posición orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}. Compuestos de este tipo particularmente preferidos son en los que -X-R^{2} está disustituido con fenilo y o bien (i) R^{11} en el que R^{11} es un grupo de fórmula -C(=O)-Z-R^{14} en la que Z es O y R^{14} es alquilo C_{1-20} sustituido con hidroxilo o con Het^{5} especialmente en el que Het^{5} es piperazinilo sustituido con Het^{6}sulfonilo, especialmente en el que Het^{6} es pirrolidinilo, o R^{14} es un radical de fórmula (a) en la que R_{j} es alquilo C_{1-6} y s es 2, o bien (ii) alquilo C_{1-4} sustituido con R^{11} en el que R^{11} es un grupo
de fórmula -C(=O)-Z-R^{14} en la que Z es O y R^{14} es un radical de fórmula (a) en la que R_{j} es alquilo C_{1-6} y s es 2.

Compuestos particularmente preferidos son los de las fórmulas (A), (B), (C) y (D) siguientes:

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Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen adicionalmente compuestos de fórmula (I') en la que p, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, n, m, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R_{g}, R_{h}, R^{15}, R^{16}, Z, arilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4} tal como se usan en relación con los compuestos de fórmula (I') tienen los significados siguientes:

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula

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p representa un número entero que es 0, 1, 2 ó 3;

X representa un enlace directo;

Y representa O, S, NR^{5}, o S(O)_{2};

R^{2} representa Het^{1};

R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};

R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o

R^{3} y R^{4} juntos forman un alcanodiilo C_{2-6};

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

cada R^{6} representa independientemente alquilsulfonilo C_{1-6} o aminosulfonilo;

seleccionándose cada R^{11} independientemente de hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, halógeno, trihalometilo, alquiloxilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, formilo, trihaloalquilsulfoniloxilo C_{1-4}, R^{6}, NR^{7}R^{8}, C(=O)NR^{15}R^{16}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, arilo, ariloxilo, arilcarbonilo, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, cicloalquiloxilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, ftalimid-2-ilo, Het^{3}, Het^{4} y C(=O)Het^{3};

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R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, dihidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi-(C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, fenilcarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, fenilaminocarbonilo fenilaminotiocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, piridinilalquilo C_{1-4}, alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4} y R^{6};

cada R^{14} representa independientemente alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo, di-alquilamino C_{1-4}, ciano, Het^{1} y cicloalquilo C_{3-7}, hidrógeno, acilo C_{1-20} (que tiene una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono), alquilo C_{1-20}, cicloalquilo C_{3-7}, polihaloalquilo C_{1-20} o un radical de fórmula

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en las que n es de 0 a 5;

R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o

R^{e} y R^{f} juntos pueden formar -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; o un radical de fórmula

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en la que m es de 1 a 4

R_{g} y R_{h} son cada uno independientemente alquilo C_{1-4};

cada Z representa independientemente O, o S;

R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidroxialquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, -C(=O)-Z-R^{14}, arilcarbonilo, mono o di-(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, arilaminocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, Het^{3}aminocarbo-
nilo, Het^{3}aminotiocarbonilo, piridinilalquilo C_{1-4}, Het^{3} o R^{6}; aminocarbonilmetileno o mono o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilmetileno;

arilo representa fenilo;

Het^{1} representa un heterociclo seleccionado de pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tritianilo, triazinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; en los que dichos heterociclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{11} y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{11};

Het^{3} representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo; en el que dichos heterociclos monocícliclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo, NR^{12}R^{13}, C(=O)-Z-R^{14}, R^{6} y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, fenilo, C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, R^{6} y NR^{12}R^{13};

Het^{4} representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo y triazinilo, sin embargo, siempre que

\bullet R^{2} sea diferente de alquiloxicarbonil-(C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo; y

\bullet R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} sean diferentes de aminocarbonilo, alquilcarboniloxi-(C_{1-4})-alquilcarbonilo C_{1-4}, hidroxialquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilcarbonil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4}, alcanodiil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4} y -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4}; y

\bullet R^{12} y R^{13} sean diferentes de alquilcarboniloxi-(C_{1-4})-alquilcarbonilo C_{1-4}, hidroxialquilcarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilcarbonilo C_{1-4}; y

\bullet R^{11} sea diferente de C(=O)-O-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4}, C(=O)NH_{2}, C(=O)NHalquilo C_{1-4} o C(=O)NHcicloalquilo C_{3-7}; y

\bullet R^{14} sea diferente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilmetileno, mono o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilmetileno en el caso en que Z sea 0; y

\bullet R^{15} y R^{16} sean diferentes de aminocarbonilo, alquilcarboniloxi-(C_{1-4})-alquilcarbonilo C_{1-4}, hidroxialquilcarbonilo C_{1-4} o alquiloxicarbonilcarbonilo C_{1-4}; y

\bullet arilo sea diferente de fenilo sustituido con C(=O)-O-R^{14}, C(=O)NH_{2}, C(=O)NHalquilo C_{1-4} o C(=O)NHcicloalquilo C_{3-7} y/o con alquilo C_{1-4} sustituido con C(=O)-O-R^{14} o -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4}; y

\bullet Het^{3} sea diferente de un heterociclo monocíclico sustituido con C(=O)-O-R^{14} y/o con alquilo C_{1-4} sustituido con C(=O)-O-R^{14} y/o -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4}; y

\bullet dicho compuesto de fórmula (I) contenga al menos un resto C(=O)-Z-R^{14}.

Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I') en los que el resto 6-azauracilo está conectado con el anillo fenilo en la posición para o meta con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, preferiblemente en la posición para.

Compuestos adicionales según la invención incluyen compuestos de fórmula (I') en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:

\bullet p es 0, 1 ó 2;

\bullet X es un enlace directo

\bullet cada R^{1} es independientemente halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o arilo, preferiblemente, cloro o trifluorometilo, más preferiblemente cloro;

\bullet R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclohexilo, preferiblemente metilo;

\bullet R^{4} es hidrógeno o metilo, preferiblemente metilo;

\bullet R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar un 1,4-butanodiilo;

\bullet R^{6} es alquilsulfonilo C_{1-6} o aminosulfonilo;

\bullet R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, Het^{3} o R^{6};

\bullet R^{11} es ciano, nitro, halógeno, alquiloxilo C_{1-4}, formilo, NR^{7}R^{8}, C(=O)NR^{15}R^{16}, -C(=O)-Z-R^{14}, arilo, arilcarbonilo, Het^{3}, Het^{4} y C(=O)Het^{3};

\bullet R^{14} es dihidrofuranilo, alquilo C_{5-20}, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo, alquilamino C_{1-4}, ciano, Het^{1} y cicloalquilo C_{3-7};

\bullet arilo es fenilo;

\bullet Het^{1} es un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, y triazinilo, en particular imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, o piridinilo, en los que dichos heterociclos monocíclicos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituidos con uno, o cuando sea posible dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con Het^{2} o R^{11}; preferiblemente Het^{1} es imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o piridinilo cada uno independiente y opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con Het^{2} o R^{11};

\bullet Het^{3} es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo cada uno independiente y opcionalmente sustituido con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4} y fenilo;

\bullet Het^{4} es tienilo.

Compuestos especiales son los compuestos de fórmula (I') en los que p es 2 y ambos sustituyentes R^{1} son cloro; más preferiblemente los dos sustituyentes cloro están en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I') en los que el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 mediante lo cual ambos sustituyentes R^{1} son cloro en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I') en los que R^{3} y R^{4} son ambos metilo y -X-R^{2} es Het^{1} en donde Het^{1} es adecuadamente tiazolilo, piridinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.

Compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula (I') en los que R^{3} y R^{4} son ambos metilo y -X-R^{2} es 2-tiazolilo o 3-oxadiazolilo opcionalmente sustituidos, el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 mediante lo cual ambos sustituyentes R^{1} están en la posición orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen adicionalmente compuestos de fórmula (I'') en la que p, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, m, n, q, r, s, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R_{g}, R_{h}, R_{k}, R_{i}, R_{j}, R_{m}, R_{n}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, Z, arilo, Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5} tal como se usan en relación con los compuestos de fórmula (I'') tienen los significados siguientes:

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula

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p representa un número entero que es 0, 1, 2 ó 3;

X representa un enlace directo;

Y representa O, S, NR^{5}, o S(O)_{2};

R^{2} representa Het^{1};

R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};

R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o

R^{3} y R^{4} juntos forman un alcanodiilo C_{2-6};

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

cada R^{6} representa independientemente alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo, piperidinilsulfonilo, piperazinilsulfonilo o aminopiperidinilsulfonilo;

seleccionándose cada R^{11} independientemente de hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, halógeno, trihalometilo, alquiloxilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, formilo, trihaloalquilsulfoniloxilo C_{1-4}, R^{6}, NR^{7}R^{8}, C(=O)NR^{15}R^{16}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, arilo, ariloxilo, arilcarbonilo, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, cicloalquiloxilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con C(=O)-Z-R^{14}, ftalimid-2-ilo, Het^{3} y C(=O)Het^{3};

R^{12} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, dihidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi-(C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, fenilcarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, fenilaminocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, piridinilalquilo C_{1-4}, alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, -C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4} y R^{6}; o R^{12} y R^{13} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical de fórmula

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cada R^{14} representa independientemente hidrógeno, acilo C_{1-20} (que tiene una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono), alquilo C_{1-20}, alquenilo C_{3-20} opcionalmente sustituido con fenilo, alquinilo C_{3-20}, cicloalquilo C_{3-7}, polihaloalquilo C_{1-20}, Het^{5}, fenilo o alquilo C_{1-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, NR^{17}R^{18}, fenilo, mono o dialquilamino C_{1-4}, ciano, Het^{5}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, fenilalquiloxicarbonilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-7}, o R^{14} representa un radical de fórmula

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R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o cicloalquilo C_{3-7};o

R^{e} y R^{f} juntos pueden formar -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R_{i} es alquilo C_{1-4};

R_{j} es -O-R_{b}; alquilo C_{1-6}, fenilo o cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con alquiloxilo C_{1-4};

en la que R_{m} es hidrógeno o alquiloxilo C_{1-4} y R_{n} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o fenilalquilo C_{1-4};

cada Z representa independientemente O, S;

R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, dihidroxialquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, alquiloxi-(C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, -C(=O)-Z-R^{14}, arilcarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, arilaminocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, aminocarbonilmetileno, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilmetileno, Het^{3}amino-carbonilo, Het^{3}aminotio-carbonilo, piridinilalquilo C_{1-4}, Het^{3} o R^{6};

R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, dihidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilalquilo C_{1-4}, alquiloxi-(C_{1-4})-alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, fenilcarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, fenilaminocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, piridinilalquilo C_{1-4}, alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, -Y-alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6} y R^{6};

arilo representa fenilo;

Het^{1} representa un heterociclo seleccionado de pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tritianilo, triazinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; en los que dichos heterociclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituidos con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Het^{2} y R^{11};

Het^{3} representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo; en los que dichos heterociclos monocícliclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituidos con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo, NR^{12}R^{13}, C(=O)-Z-R^{14}, R^{6} y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, fenilo, C(=O)-Z-R^{14}, -Y-alcanodiil-C(=O)-Z-R^{14} C_{1-4}, R^{6} y NR^{12}R^{13};

Het^{4} representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo y triazinilo;

Het^{5} representa un heterociclo seleccionado de pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, ditianilo, tritianilo, triazinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; en los que dichos heterociclos pueden estar cada uno independientemente sustituidos con, cuando sea posible, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, piperidinilo, NR^{17}R^{18}, C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, R^{6}, sulfonamido y alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, alquiloxilo C_{1-4}, fenilo, C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, -Y-alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}, R^{6} y NR^{17}R^{18};

siempre que, sin embargo,

\bullet R^{2} sea diferente de alquiloxicarbonil-(C_{1-6})-alquilo C_{1-6} o aminocarbonilo; y

\bullet R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} sean diferentes de aminocarbonilo, alquilcarboniloxi-(C_{1-4})-alquilcarbonilo C_{1-4}, hidroxialquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilcarbonilo C_{1-4}, -C(=O)-O-R^{19}, alcanodiil-C(=O)-O-R^{19} C_{1-4} o -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{19} C_{1-4}; y

\bullet R^{12} y R^{13} sean diferentes de alquilcarboniloxi-(C_{1-4})-alquilcarbonilo C_{1-4}, hidroxialquilcarbonilo C_{1-4} o alquilcarbonilcarbonilo C_{1-4}; y

\bullet R^{11} sea diferente de C(=O)-O-R^{19}, -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{19} C_{1-4}, C(=O)NH_{2}, C(=O)NHalquilo C_{1-4} o C(=O)NHcicloalquilo C_{3-7}; y

\bullet arilo sea diferente de fenilo sustituido con C(=O)-O-R^{19}, C(=O)NH_{2}, C(=O)NHalquilo C_{1-4} o C(=O)NHcicloalquilo C_{3-7} y/o con alquilo C_{1-4} sustituido con C(=O)-O-R^{19} o -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{14} C_{1-4}; y

\bullet Het^{3} sea diferente de un heterociclo monocíclico sustituido con C(=O)-O-R^{19} y/o con alquilo C_{1-4} sustituido con C(=O)-O-R^{19} y/o -Y-alcanodiil-C(=O)-O-R^{19} C_{1-4}; y

\bullet en cada una de las condiciones anteriores R^{19} se defina como hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilmetileno o mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilmetileno; y

Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I'') en los que el resto 6-azauracilo está conectado con el anillo fenilo en la posición para o meta con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}; preferiblemente en la posición para. Otro grupo interesante contiene los compuestos de fórmula (I'') en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:

\bullet p es 0, 1 ó 2;

\bullet X es un enlace directo;

\bullet R^{4} es hidrógeno o metilo, más preferiblemente metilo;

\bullet R^{3} y R^{4} se toman juntos para formar un 1,4-butanodiilo;

\bullet R^{6} es alquilsulfonilo C_{1-6} o aminosulfonilo;

\bullet R^{14} es dihidrofuranilo, alquilo C_{5-20}, alquenilo C_{3-20}, polihaloalquilo C_{1-6}, Het^{5} o alquilo C_{1-20} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo, alquilamino C_{1-4}, ciano, Het^{1}, hidroxilo y cicloalquilo C_{3-7};

\bullet R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o fenilo;

\bullet Het^{1} es un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, y triazinilo, en particular imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo o piridinilo, en los que dichos heterociclos monocíclicos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituidos con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con Het^{2} o R^{11}; más preferiblemente Het^{1} es imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o piridinilo cada uno independiente y opcionalmente sustituidos con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con Het^{2} o R^{11};

\bullet Het^{4} es tienilo;

\bullet Het^{5} es piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4} o sulfonamido.

Compuestos especiales son los compuestos de fórmula (I'') en los que p es 2 y ambos sustituyentes R^{1} son cloro; más preferiblemente los dos sustituyentes cloro están en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I'') en los que el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 mediante lo cual ambos sustituyentes R^{1} son cloro las posiciones orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Otros compuestos particulares son los compuestos de fórmula (I'') en la que X es un enlace directo y R^{2} es un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo y triazinilo, en particular imidazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo o piridinilo, en la que dichos heterociclos monocíclicos cada uno independientemente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Het^{2}, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con Het^{2} o R^{11}; más particularmente R^{2} es tiazolilo, piridinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.

Compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I'') en los que R^{3} y R^{4} son ambos metilo y -X-R^{2} es Het^{1} en donde Het^{1} es adecuadamente tiazolilo, piridinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.

Compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula (I'') en los que R^{3} y R^{4} son ambos metilo y -X-R^{2} es 2-tiazolilo o 3-oxadiazolilo opcionalmente sustituidos, el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 mediante lo cual ambos sustituyentes R^{1} son cloro en la posición orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

Con el fin de simplificar la representación estructural de los compuestos de fórmula (I), el grupo

25

se representará a continuación en el presente documento mediante el símbolo D.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante una serie de reacciones que comprenden la etapa de hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) en la que W^{1} es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, con un reactivo apropiado de fórmula (III).

26

Dicha reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, ácido acético, tetrahidrofurano, etanol o una mezcla de los mismos. Alternativamente, en el caso en que el reactivo de fórmula (III) actúa como disolvente, no se requiere ningún disolvente inerte a la reacción adicional. Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio y similares. Las temperaturas de reacción convenientes oscilan entre -70ºC y la temperatura de reflujo. En ésta y en las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente según la metodología conocida generalmente en la técnica tal como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromato-
grafía.

Algunos de los compuestos y productos intermedios de la presente invención pueden prepararse según o de manera análoga a los procedimientos descritos en los documentos EP-A-0.170.316, EP-A-0.232.932 y WO99/02505.

Alternativamente, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante ciclización de un producto intermedio de fórmula (IV) en la que L es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, alquiloxilo C_{1-6} o halógeno, y E representa un grupo atractor de electrones apropiado tal como, por ejemplo, un éster, una amida, un cianuro, alquilsulfoniloxilo C_{1-6} y grupos similares; y eliminación del grupo E de la triazindiona así obtenida de fórmula (V). La ciclización puede llevarse a cabo adecuadamente mediante el sometimiento a reflujo del producto (IV) intermedio en medio ácido tal como ácido acético y en presencia de una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio.

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Dependiendo de su naturaleza, E puede eliminarse usando diversos procedimientos de eliminación conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando E es una amida o un resto cianuro, puede hidrolizarse en un resto carboxílico mediante, por ejemplo, el sometimiento a reflujo del producto intermedio que lleva el grupo E en ácido clorhídrico y ácido acético. El producto intermedio así obtenido puede hacerse reaccionar adicionalmente con ácido mercaptoacético o un derivado funcional del mismo para obtener un compuesto de fórmula (I). Dicha reacción se lleva a cabo convenientemente a temperaturas elevadas que oscilan hasta la temperatura de reflujo.

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28

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Una manera adecuada de preparar productos intermedios de fórmula (IV) implica la reacción de un producto intermedio de fórmula (VI) con nitrato de sodio o un derivado funcional del mismo en un medio ácido tal como por ejemplo ácido clorhídrico en ácido acético, y preferiblemente en la misma mezcla de reacción, hacer reaccionar adicionalmente el producto intermedio así obtenido con un reactivo de fórmula (VII) en la que L y E son tal como se definió anteriormente, en presencia de una base tal como, por ejemplo, acetato de sodio.

29

\newpage

Un subgrupo interesante dentro de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que -X-R^{2} es un resto 2-tiazolilo opcionalmente sustituido, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a). El resto 2-tiazolilo opcionalmente sustituido puede incorporarse en los compuestos de fórmula (I-a) en diferentes fases del procedimiento de preparación.

Por ejemplo, el esquema 1 anterior representa tres posibles maneras de preparar compuestos de fórmula (I-a).

Esquema 1

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Una primera ruta implica la reacción del resto ciano en un producto intermedio de fórmula (VIII) para dar la correspondiente tioamida usando gas H_{2}S en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina y en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, obteniendo así un producto intermedio de fórmula (IX-a). Entonces, puede ciclizarse esta tioamida con un producto intermedio de fórmula (XII) en la que W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo bromo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol. Entonces, el resto amino en el derivado 2-tiazolilo resultante de fórmula (IX-b) puede hacerse reaccionar adicionalmente tal como se describe anteriormente en el presente documento para formar un anillo 6-azauracilo, obteniendo así un compuesto de fórmula (I-a).

\newpage

Una segunda ruta para formar compuestos de fórmula (I-a) implica proteger en primer lugar el resto amino en un producto intermedio de fórmula (VIII) mediante la introducción de un grupo P protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo, usando técnicas de protección conocidas en la técnica. En el ejemplo en que P es un grupo alquilcarbonilo, los productos intermedios de fórmula (VII) pueden hacerse reaccionar con el correspondiente anhídrido de fórmula alquil-C(=O)-O-C(=O)-alquilo en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, tolueno. Entonces, el producto intermedio así obtenido de fórmula (X-a) puede hacerse reaccionar adicionalmente según la primera ruta descrita anteriormente en el presente documento. La etapa final, antes de la formación del anillo 6-azauracilo puede iniciarse tras haber desprotegido el resto amino usando técnicas de desprotección conocidas en la técnica. En el ejemplo en que P es un grupo alquilcarbonilo, los productos intermedios de fórmula (X-c) pueden desprotegerse haciéndolos reaccionar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Una tercera ruta implica en primer lugar la formación del anillo 6-azauracilo tal como se describe anteriormente en el presente documento pero empezando a partir de un producto intermedio de fórmula (VIII), y posteriormente hacer reaccionar el producto intermedio así formado de fórmula (XI-a) con H_{2}S y hacer reaccionar adicionalmente la tioamida de fórmula (XI-b) con un producto intermedio de fórmula (XII) tal como se describió en la primera ruta, para formar finalmente un compuesto de fórmula (I-a).

Otro subgrupo interesante dentro de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que -X-R^{2} es un resto 1,2,4-oxadiazol-3-ilo opcionalmente sustituido, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-b-1). El resto 1,2,4-oxadiazol-3-ilo opcionalmente sustituido puede incorporarse en las mismas fases del procedimiento de reacción tal como se representa para los derivados 2-tiazolilo en el esquema 1.

Por ejemplo, de manera análoga a la de las tres rutas mostradas en el esquema 1, los compuestos de fórmula (I-b-1) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) tal como se representa en el esquema 2.

Esquema 2

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En dicho esquema 2, se hace reaccionar el grupo ciano de un producto intermedio de fórmula (VIII) con hidroxilamina o un derivado funcional de la misma en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, metanolato de sodio. Entonces, se hace reaccionar el producto intermedio así formado de fórmula (XIII-a) con un producto intermedio de fórmula (XIV) en la que W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro, en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, diclorometano, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, N,N-(1-metiletil)etanamina. Entonces se cicliza el producto intermedio resultante de fórmula (XIII-b) para dar un derivado 3-oxadiazolilo de fórmula (XIII-c). Entonces, el resto amino en los productos intermedios de fórmula (XIII-c) puede transformarse en el anillo 6-azauracilo tal como se describió anteriormente.

Todavía otro subgrupo interesante dentro de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que -X-R^{2} es un resto 1,3,4-oxadiazol-2-ilo opcionalmente sustituido, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-b-2).

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-b-2) pueden prepararse tal como se representa en el esquema 3.

Esquema 3

32

El resto nitrilo en un producto intermedio de fórmula (XV) se transforma en un resto ácido carboxílico usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, el derivado nitrilo puede someterse a reflujo en una mezcla de ácido sulfúrico y ácido acético en agua. Entonces, el derivado ácido carboxílico de fórmula (XVI-a) puede hacerse reaccionar adicionalmente con un agente de cloración tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, para formar un derivado cloruro de acilo de fórmula (XVI-b). Posteriormente, puede hacerse reaccionar el cloruro de acilo con un derivado de hidracina de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, N,N-(1-metiletil)etanamina. Puede ciclizarse el producto intermedio así formado de fórmula (XVI-c) para dar un derivado 1,2,4-oxadiazol-2-ilo de fórmula (XVI-d) en presencia de cloruro de fosforilo. Como etapa final antes de la formación del anillo 6-azauracilo tal como se describió anteriormente, se reduce el grupo nitro en los productos intermedios de fórmula (XVI-e) para dar un grupo amino usando técnicas de reducción conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, reducir el grupo nitro con hidrógeno en metanol y en presencia de un catalizador tal como níquel de Raney.

Aún otro subgrupo interesante dentro de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que -X-R^{2} es -NH-R^{2}, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-c-1). El esquema 4 representa una ruta adecuada para obtener compuestos de fórmula (I-c-1).

Esquema 4

33

En dicho esquema 4, se hidroliza el resto ciano de un producto intermedio de fórmula (XI-a) para dar la correspondiente amida usando técnicas conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, la hidrólisis en presencia de ácido acético y ácido sulfúrico. La amida así formada en los intermedios de fórmula (XVIII-a) puede transformarse en una amina usando (diacetoxiyodo)benceno o un derivado funcional del mismo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y acetonitrilo. Entonces, puede hacerse reaccionar el derivado amina de fórmula (XVIII-b) con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio tal como se describe en
Tetrahedron Letters Nº 14 (1975) págs. 1219-1222 para obtener un compuesto, o con un derivado funcional del mismo tal como, por ejemplo, un isocianato, en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.

Los productos intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse tal como se representa en el esquema 5.

Esquema 5

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Pueden hacerse reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIX) y un producto intermedio de fórmula (XX) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, para formar un producto intermedio de fórmula (XV-a). El resto nitro en los productos intermedios de fórmula (XV-a) puede o bien reducirse inmediatamente para dar un grupo amino usando técnicas de reducción conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, reducir el grupo nitro con hidrógeno en metanol y en presencia de un catalizador tal como níquel de Raney, o bien puede en primer lugar hacerse reaccionar con un producto intermedio de fórmula R^{4'}-W en la que R^{4'} es el mismo que R^{4} pero diferente de hidrógeno y W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo yodo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, antes de reducir el resto nitro.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse entre ellos siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, los mencionados en el documento WO99/02505 y los ejemplificados en la parte experimental a continuación en el presente documento. En particular, los compuestos de fórmula (I) que contienen al menos un resto -C(=O)-Z-R^{14} llevado por R^{2}, en la que Z es O o S y R^{14} es diferente de hidrógeno, pueden prepararse adecuadamente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) que contiene el correspondiente resto -C(=O)-Z-H con un reactivo apropiado de fórmula (XXII) en la que W^{2} es un grupo saliente adecuado, tal como sigue:

35

Por ejemplo, un primer procedimiento de tal preparación implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) que contiene el correspondiente resto -C(=O)-Z-H con un haluro, preferiblemente un bromuro que tiene la fórmula Br-R^{14}, en un disolvente inerte a la reacción tal como se definió anteriormente y en presencia de hidrogenocarbonato de sodio. Dicha reacción se realiza a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente usado y, por ejemplo, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 y 18 horas cuando se usa dimetilformamida como disolvente. Un segundo procedimiento de tal preparación implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) que contiene el correspondiente resto -C(=O)-Z-H con un alcohol que tiene la fórmula R^{14}-OH, en un disolvente inerte a la reacción tal como se definió anteriormente y en presencia de 1,1'carbonilbis-1H-imidazol opcionalmente añadido con 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno. Cuando se usa cloruro de metileno como disolvente, la reacción puede realizarse a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de varias horas.

La presente invención también se refiere a nuevos compuestos de fórmula:

36

en la que R^{20} y R^{21} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-20} o R^{20} y R^{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un radical cicloalquilo. Estos nuevos compuestos son útiles para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Het^{5} representa una piperazina sustituida con sulfonamido. Tales compuestos intermedios de fórmula (XXIII) pueden prepararse haciendo reaccionar N,N-dimetil-1-piperazinsulfonamida con un óxido de alquileno en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol y/o cloruro de metileno. Óxidos de alquileno adecuados para este fin incluyen por ejemplo óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de 1-2-butileno, óxido de ciclohexeno y similares.

La presente invención también se refiere a nuevos compuestos de fórmulas:

37

que son productos intermedios útiles en la preparación de algunos de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse en las correspondientes formas N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender ácidos peróxidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como técnicas de cristalización selectiva y cromatográficas, por ejemplo, distribución contracorriente, cromatografía líquida y similares.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo, distribución contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de compuestos o sales diastereómeras; separando entonces físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereómeras mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos similares; y convirtiendo finalmente dichos compuestos o sales diastereómeras separados en los correspondientes enantiómeros. También pueden obtenerse formas estereoquímicamente isómeras puras a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica.

Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y los productos intermedios implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida que usa una fase estacionaria quiral.

Algunos de los productos intermedios y materiales de partida usados en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente en el presente documento son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica.

La IL-5, también conocida como factor de diferenciación eosinófilo (FDE) o factor estimulante de colonias de eosinófilos (FEC-Eo), es un factor de diferenciación y supervivencia principal para los eosinófilos y por tanto se piensa que es un actor clave en la infiltración de los eosinófilos dentro de los tejidos. Hay amplias evidencias de que el influjo de eosinófilos es un acontecimiento patógeno en el asma bronquial y enfermedades alérgicas tales como queilitis, enfermedad del intestino irritable, eccema, urticaria, vasculitis, vulvitis, winterfeet (talones secos y agrietados), dermatitis atópica, polinosis, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; y otras enfermedades inflamatorias, tales como síndrome eosinófilo, angitis alérgica, fascitis eosinófila, neumonía eosinófila, síndrome PIE (inflamación pulmonar con eosi-
nofília), eosinofília idiopática, mialgia eosinófila, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enfermedades similares.

Los presentes compuestos también inhiben la producción de otras quimiocinas tales como proteínas quimiotácticas 1 y 3 del monocito (MCP-1 y MCP-3). Se conoce que la MCP-1 atrae tanto a las células T, en las que se produce principalmente la producción de IL-5, como a los monocitos, que se conoce que actúan sinérgicamente con los eosinófilos (Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652-3656). La MCP-3 también desempeña un papel principal en la inflamación alérgica ya que se conoce que moviliza y activa a los leucocitos basófilos y eosinófilos (Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).

Los presentes compuestos tienen poco o ningún efecto sobre la producción de otras quimiocinas tales como IL-1, IL-2, II-3, IL-4, IL-6, IL-10, \gamma-interferón (IFN-·) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) lo que indica que los presentes inhibidores de la IL-5 no actúan como inmunosupresores de amplio espectro.

El efecto inhibidor selectivo de quimiocinas de los presentes compuestos puede demostrarse mediante mediciones de quimiocinas in vitro en sangre humana. Las observaciones in vivo tales como la inhibición de la eosinofília en la oreja de ratón, la inhibición de la eosinofília en sangre en el modelo de ratón Ascaris, la reducción de la producción de la proteína IL-5 en suero y la expresión del ARNm de IL-5 esplénica inducida por anticuerpos anti-CD3 en ratones y la inhibición de influjo pulmonar de eosinófilos inducido por alérgenos o Sefadez en cobayas son indicativas de la utilidad de los presentes compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos.

Los presentes inhibidores de la producción de IL-5 son particularmente útiles para su administración mediante inhalación.

Los productos intermedios de fórmula (XI-a) son productos intermedios interesantes. No sólo tienen una utilidad particular como productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I), sino que también tienen una valiosa actividad farmacológica.

En vista de las propiedades farmacológicas anteriores, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse como medicamento. En particular, los presentes compuestos pueden usarse en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, más particularmente asma bronquial, dermatitis atópica, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos, en particular asma bronquial, dermatitis atópica, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoisómera posible del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

La presente invención también proporciona composiciones para tratar enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal de adición, como principio activo en una mezcla estrecha con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para administración sistémica tal como administración parenteral; o administración tópica tal como mediante inhalación, un pulverizador nasal o similares. La aplicación de dichas composiciones puede realizarse mediante aerosol, por ejemplo con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, freón, o sin propelente tal como un pulverizador a presión, gotas, lociones, o un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse mediante un hisopo. En particular, se usarán convenientemente composiciones semisólidas tales como bálsamos, cremas, geles, pomadas y similares.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y uniformidad de la dosis. Forma farmacéutica unitaria, tal como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, bolsas de polvos, obleas, suspensiones o disoluciones inyectables, cucharadas pequeñas, cucharadas soperas y similares, y múltiplos aislados de las mismas.

Con el fin de potenciar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. También, co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos sujeto son obviamente más adecuadas debido a su solubilidad en agua aumentada.

Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en los que uno o más de los grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD aleatoriamente metilada; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1-6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C_{1-6}, particularmente acetilo; alquil(C_{1-6})oxicarbonilalquilo C_{1-6} o carboxialquil(C_{1-6})oxialquilo C_{1-6}, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquil(C_{1-6})carboniloxialquilo C_{1-6}, particularmente 2-acetiloxipropilo. Son especialmente de interés como complejantes y/o solubilizantes \beta-CD, \beta-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar (SM) promedio se usa como una medida del número promedio de moles de unidades alcoxilo por mol de anhidroglucosa. El valor de SM puede determinarse mediante diversas técnicas analíticas, preferiblemente, según se mide mediante espectrometría de masas, la SM oscila desde 0,125 hasta 10.

El grado de sustitución (GS) promedio se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de GS puede determinarse mediante diversas técnicas analíticas, preferiblemente, según se mide mediante espectrometría de masas, el GS oscila desde 0,125 hasta 3.

Debido a su grado superior de selectividad como inhibidores de la IL-5, los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente, también son útiles para marcar o identificar receptores. Para este fin, se necesita marcar los compuestos de la presente invención, en particular mediante la sustitución, parcial o completa, de uno o más átomos en la molécula por sus isótopos radioactivos. Ejemplos de compuestos marcados interesantes son los compuestos que tienen al menos un halógeno que es un isótopo radioactivo de yodo, bromo o flúor; o los compuestos que tienen al menos un átomo de ^{11}C o átomo de tritio.

Un grupo particular consiste en los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un átomo de halógeno radioactivo. En principio, cualquier compuesto de fórmula (I) que contenga un átomo de halógeno es propenso para radiomarcarlo mediante la sustitución del átomo de halógeno por un isótopo adecuado. Radioisótopos de halógeno adecuados para este fin son yoduros radioactivos, por ejemplo, ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I; bromuros radioactivos, por ejemplo, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y ^{82}Br; fluoruros radioactivos, por ejemplo ^{18}F. La introducción de un átomo de halógeno radioactivo puede realizarse mediante una reacción de intercambio adecuada o usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento para preparar derivados halógenos de fórmula (I).

Otra forma interesante de radiomarcar es mediante la sustitución de un átomo de carbono por un átomo de ^{11}C o la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de tritio.

Por tanto, dichos compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden usarse en un procedimiento para marcar específicamente sitios de receptor en material biológico. Dicho procedimiento comprende las etapas de (a) radiomarcar un compuesto de fórmula (I), (b) administrar dicho compuesto radiomarcado a material biológico y posteriormente (c) detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.

El término material biológico se pretende que comprenda toda clase de material que tiene un origen biológico. Más particularmente, este término se refiere a muestras de tejido, plasma o fluidos corporales pero también a animales, especialmente animales de sangre caliente, o partes de animales tales como órganos.

Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) también son útiles como agentes para la selección de si un compuesto de prueba tiene la capacidad de ocupar o unirse a un sitio de receptor particular. El grado en el que un compuesto de prueba desplazará a un compuesto de fórmula (I) de un sitio de receptor particular mostrará la capacidad del compuesto de prueba ya sea como agonista, antagonista o agonista/antagonista mixto de dicho receptor.

Cuando se usan en ensayos in vivo, los compuestos radiomarcados se administran en una composición apropiada a un animal y la situación de dichos compuestos radiomarcados se detecta usando técnicas de formación de imágenes, tales como, por ejemplo, tomografía computerizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) y similares. De esta manera, puede detectarse la distribución de los sitios de receptor particulares por todo el cuerpo y pueden visualizarse los órganos que contienen dichos sitios de receptor mediante técnicas de formación de imágenes mencionadas anteriormente en el presente documento. Este procedimiento de formación de imágenes de un órgano mediante la administración de un compuesto radiomarcado de fórmula (I) y la detección de las emisiones del compuesto radiomarcado también constituye parte de la presente invención.

En general, se contempla que una cantidad diaria terapéuticamente eficaz sería desde 0,01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, en particular desde 0,05 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del principio activo con una pauta de entre 2 ó 4 ingestiones al día.

Parte experimental

En los ejemplos a continuación en el presente documento, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "TA" significa temperatura ambiente, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "EtOAc" significa acetato de etilo, "DIPE" significa diisopropiléter y "THF" significa tetrahidrofurano.

A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1

a) Se añadió una mezcla de 2-cloropropionitrilo (0,2 moles) y 1,3-dicloro-5-nitrobenceno (0,2 moles) en DMSO (50 ml) gota a gota a TA a una disolución de NaOH (1 mol) en DMSO (150 ml) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 30ºC. Se agitó la mezcla a TA durante 1 hora, luego se vertió sobre hielo y se acidificó con HCl. Se filtró el precipitado, se lavó con H_{2}O y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución orgánica con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 19,5 g (40%) de
(\pm)-2,6-dicloro-\alpha-metil-4-nitrobencenoacetonitrilo (producto intermedio 1).

b) Se añadió NaH al 80% (0,0918 moles) poco a poco a 0ºC con un flujo de N_{2} a una disolución de producto intermedio (1) (0,0612 moles) en DMF (100 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC con un flujo de N_{2} durante 1 hora. Se añadió CH_{3}I (0,0918 moles) gota a gota a 0ºC. Se agitó la mezcla a 50ºC durante 12 horas, luego se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 17,1 g de 2,6-dicloro-\alpha,\alpha-dimetil-4-nitrobencenoacetonitrilo (producto intermedio 2).

c) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (2) (0,066 moles) en CH_{3}OH (200 ml) a TA bajo una presión de 3 bares durante 1 hora con níquel de Raney (15 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2}, se filtró el catalizador a través de Celite, se lavó con CH_{3}OH y se evaporó el filtrado, dando 17,1 g de 4-amino-2,6-dicloro-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetonitrilo (producto intermedio 3).

Ejemplo A2

a) Se añadió una disolución de NaNO_{2} (0,36 moles) en H_{2}O (50 ml) a una disolución de producto intermedio (3) (0,34 moles) en ácido acético (700 ml) y HCl (102 ml), se agitó a 10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 80 minutos a 10ºC. Se añadió una mezcla en polvo de acetato de sodio (1,02 moles) y (1,3-dioxo-1,3-propanodiil)biscarbamato de dietilo (0,374 moles) y se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se recogió con CH_{2}Cl_{2}, y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 138,5 g (84%) de N,N'-[2-[[3,5-dicloro-4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]hidrazono]-1,3-dioxo-1,3-propanodiil]dicarbamato de dietilo (producto intermedio 4).

b) Se agitó y se sometió a reflujo una disolución de producto intermedio (4) (0,28 moles) y acetato de potasio (0,28 moles) en ácido acético (1000 ml) durante 3 horas. Se usó la mezcla de reacción que contenía [[2-[3,5-dicloro-4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbonil]carbamato de etilo (producto intermedio 5) tal cual en la siguiente etapa.

c) Se trató el producto intermedio (5) (mezcla de reacción cruda) con HCl al 36% (0,84 moles). Se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, luego se agitó a TA durante el fin de semana. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 111,6 g de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxílico (producto intermedio 6).

d) Se agitó una suspensión de producto intermedio (6) (0,28 moles) en ácido mercaptoacético (250 ml) durante 4 horas a 100ºC, luego se le dejó enfriarse hasta TA y se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se sometió a destilación por azeotropo en el evaporador giratorio. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE, luego se secó, dando 36,8 g (41%) de 2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetonitrilo. Se agitó el filtrado en DIPE y se filtró el precipitado resultante, se lavó con DIPE, y se secó, dando 2,5 g (3%) de 2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetonitrilo (producto intermedio 7).

e) Se agitó una disolución de producto intermedio (7) (0,107 moles) y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,315 moles) en piridina (500 ml) y se calentó hasta 80ºC. Se dejó burbujear H_{2}S a través de esta disolución durante 24 horas a 80ºC. Se paró la entrada de H_{2}S gas y se agitó la mezcla de reacción durante el fin de semana a TA. Se evaporó el disolvente. Se añadieron 500 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (9/1), y luego se vertió la mezcla resultante en HCl 2 N (1000 ml) a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. Se filtró el precipitado y se secó, dando 23,2 g (64%) de 2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4)- \alpha,\alpha-dimetilbencenoetantioamida (producto intermedio 8).

Ejemplo A3

En una atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución de producto intermedio (8) (0,0125 moles) y
38 (0,0157 moles) en etanol (60 ml) y DMF (30 ml; secado sobre tamiz molecular) durante 6,5 horas a 60ºC, luego durante la noche a TA. Se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo en agua (100 ml) y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, luego se evaporó conjuntamente con tolueno. Se purificó el residuo (13 g) mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, luego 99/1, acabando con 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se sometió a destilación por azeotropo en el evaporador giratorio. Se cristalizó el residuo (6,5 g) a partir de CH_{3}CN. Se filtró el precipitado, se lavó con CH_{3}CN y DIPE, luego se secó a vacío a 50ºC, dando 3,17 g (46,5%) de 2-[1-[2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il]fenil]-1-metiletil]-4-fenil-5-tiazolacetato de etilo (producto intermedio 9) con un punto de fusión de 148ºC.

Ejemplo A4

Se agitó una mezcla de producto intermedio (9) (0,00183 moles) y NaOH 1N (0,0055 moles) en CH_{3}OH (25 ml) y THF (25 ml) durante la noche a TA. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1 N (8 ml) y se recogió el producto resultante en EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se filtró el precipitado, se lavó con DIPE, y se secó, dando 0,8 g (79%) de ácido 2-[1-[2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)il)fenil]-1-metiletil]-4-fenil-5-tiazolacético (producto intermedio 10).

Ejemplo A5

En primer lugar se añadió gota a gota una disolución de bromo (0,02 moles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 10ºC con un flujo de nitrógeno a una mezcla de un compuesto de fórmula

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(0,0227 moles) en CH_{2}Cl_{2} (50ml). Se agitó la mezcla a 10ºC durante 1 hora. Se añadieron H_{2}O y K_{2}CO_{3} sólido. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se llevó a cabo la reacción 4 veces, usando las mismas cantidades y combinando los residuos, dando 14 g (51%) de \forall-bromo-\exists-oxo-bencenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,0119 moles), \forall-bromo-\exists-oxobencenopropanoato de 1,1-dimetiletilo (0,0137 moles) y K_{2}CO_{3} (0,0357 moles) en CH_{3}CN (55 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadieron hielo y EtOAc. Se acidificó la mezcla con HCl 3N. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se usó el producto sin purificación adicional, dando 8 g de producto intermedio 11 de fórmula

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Ejemplo A6

Se agitaron producto intermedio (11) (0,0119 moles) y terc-butanol (24 g) y se sometieron a reflujo durante 2 horas. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución orgánica con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (7,8 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron sus disolventes, dando 2,66 g (fracción 1) y 0,7 g (fracción 2) respectivamente. Se purificó la fracción 2 mediante cromatografía en columna (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}OAc 0,5% 80/20; columna: HYPERSIL C18, 3 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,45 g de producto intermedio 12 con un punto de fusión de 130ºC y representado por la fórmula

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Ejemplo A7

Se añadió producto intermedio 12 (0,00465 moles) poco a poco a 0ºC-10ºC a ácido trifluoroacético (35 ml). Se agitó la mezcla temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en H_{2}O. Se filtró el precipitado, se lavó con H_{2}O y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,4 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,16 g del producto intermedio 13 con un punto de fusión de 232ºC y representado por la fórmula

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Ejemplo A8

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0159 moles) poco a poco a TA con un flujo de nitrógeno a una disolución del producto intermedio (13) (0,00795 moles) en DMF (60 ml). Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se burbujeó H_{2}S a través de la mezcla durante 1 hora. Se agitó la mezcla a TA durante 1 hora, se vertió en una disolución de NaCl saturada y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica combinada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se usó sin purificación adicional el producto intermedio 14 resultante, representado por la fórmula

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Ejemplo A9

Se agitó una mezcla del producto intermedio (8) (0,0158 moles) y 44 (0,0237 moles) en etanol (60 ml) y DMF (40 ml) a 60ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc. Se lavó la disolución orgánica 3 veces con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (11,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 4,2 g (47%) de un producto, parte del cual (1,5 g) se cristalizó en éster de petróleo y DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,15 g del producto intermedio 15 con un punto de fusión de 126ºC y representado por la fórmula

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Ejemplo A10

Se agitó una mezcla del producto intermedio (15) (0,0045 moles) y NaOH (0,0135 moles) en metanol (30 ml) y THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió sobre hielo, se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 1,5 g (64%) de un producto, parte del cual (1 g) se cristalizó en dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,5 g del producto intermedio 16 con un punto de fusión de 192ºC y representado por la fórmula

46

Ejemplo A11

a) Se añadió NaOCH_{3} al 30% (0,592 moles) a una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (0,1085 moles) en CH_{3}OH (200 ml), con agitación a TA. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió el producto intermedio (3) (0,0542 moles) poco a poco y se agitó la mezcla de reacción resultante y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se dividió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE, y se secó, dando 3,7 g (26%) de 4-amino-2,6-dicloro-N'-hidroxi-\alpha,\alpha-dimetilbencenoetanimidamida (producto intermedio 17).

b) Se agitó una disolución del producto intermedio (17) (0,0323 moles) y N,N-bis(metiletil)etanamina (0,0339 moles) en CH_{2}Cl_{2} (190 ml) a 15ºC. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro 2-metilbenzoilo (0,0323 moles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora. Se añadió agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se sometió a destilación por azeotropo en el evaporador giratorio, dando 13,0 g de [1-amino-2-(4-amino-2,6-diclorofenil)-2-metilpropilidenil]amino-2-metilbenzoato (producto intermedio 18).

c) Se agitó una disolución de producto intermedio (18) (0,0323 moles) y ácido paratoluensulfónico (0,0323 moles) en DMSO (100 ml) durante 30 minutos a 150ºC. Se enfrió la mezcla de reacción. Se añadió agua y se extrajo esta mezcla con tolueno. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se coevaporó el concentrado con EtOAc, dando 11,7 g de 3,5-dicloro-4-[1-[5-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil]bencenamina (producto intermedio 19).

d) Se agitó una disolución de producto intermedio (19) (0,0302 moles) y HCl concentrado (0,0906 moles) en ácido acético (100 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de NaNO_{2} (0,032 moles) en agua (10 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC. Se añadió poco a poco una mezcla en polvo acetato de sodio (0,0906 moles) y (1,3-dioxo-1,3-propanodiil)biscarbamato de dietilo (0,0332 moles). Se dejó calentar la mezcla hasta TA y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando N,N'-[2-[[3,5-dicloro-4-[1-[5-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil]fenil]hidrazono]-1,3-dioxo-1,3-propanodiil]dicarbamato de dietilo (producto intermedio 20).

e) Se agitó una disolución de producto intermedio (20) (0,0302 moles) y acetato de sodio (0,0302 moles) en ácido acético (200 ml) y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se sometió a evaporación por azeotropo en el evaporador giratorio, dando [[2-[3,5-dicloro-4-[1-[5-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil]fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-il]carbonil]carbamato de etilo (producto intermedio 21).

f) Se agitó una mezcla de producto intermedio (21) (0,0302 moles) en HCl al 36% (10 ml) y ácido acético (200 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 16,3 g de ácido 2-[3,5-dicloro-4-[1-[5-[2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil]fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxílico (producto intermedio 22).

Ejemplo A12

Se agitó una mezcla de producto intermedio (22) (0,0133 moles) en ácido mercaptoacético (7 ml) a 175ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se vertió sobre agua helada, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 2,2 g (36%) de producto intermedio 23 representado por la fórmula

47

Ejemplo A13

Se agitó una mezcla de producto intermedio (23) (0,0011 moles), 1-bromo-2,5-pirrolindiona (0,0011 moles) y peróxido de dibenzoilo (cantidad catalítica) en CCl_{4} (30 ml) y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA. Se filtró la mezcla sobre una tierra de diatomeas comercialmente disponible con el nombre comercial de Dicalite y el filtrado contenía 2-[4-[1-[5-[2(bromometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil]-3,5-diclorofenil]-1,2,4-triazin-3,5(2H, 4H)-diona (producto intermedio 24).

Ejemplo A14

Se agitó una disolución de producto intermedio (24) (0,017 moles) y KCN (0,034 moles) en etanol (100 ml) y H_{2}O (30 ml) durante 8 horas a 60ºC. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se recogió el residuo con CH_{2}Cl_{2}, luego se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 8,2 g de producto intermedio 25 representado por la fórmula

48

Ejemplo A15

Se agitó una disolución de producto intermedio (25) (0,017 moles) en HOAc (50 ml), H_{2}SO_{4} (50 ml) y H_{2}O (50 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua helada y se filtró el precipitado resultante, se lavó, luego se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se secó la disolución orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RP BDS Hyperprep C18 (100 \ring{A}, 8 \mum; elución en gradiente con (0,5% de NH_{4}OAc en agua/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en hexano, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, dando 0,084 g de producto intermedio 26 representado por la fórmula

49

Ejemplo A16

Se agitó una disolución de producto intermedio (26) (0,0014 moles) en SOCl_{2} (15 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el SOCl_{2} a presión reducida. Se añadió tolueno y se sometió a destilación por azeotropo en el evaporador giratorio, dando el 100% del producto intermedio 27 representado por la fórmula

50

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1

Se añadió gota a gota una mezcla de 3-bromodihidro-2(3H)-furanona (0,0081 moles) en DMF (16 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio (10) (0,00773 moles) y NaHCO_{3} (0,0081 moles) en DMF (30 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 horas y se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadieron H_{2}O y una disolución de NaCl saturada. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (5 g) mediante cromatografía en columna sobe gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,24 g de compuesto 1 con un punto de fusión de 72ºC y representado por la fórmula

51

Ejemplo B2

Se añadió gota a gota una disolución de 1-bromopentadecano (0,0051 moles) en DMF (18 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio (10) (0,00483 moles) y NaHCO_{3} (0,0051 moles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 horas y a 45ºC durante la noche, luego se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadieron H_{2}O y NaCl. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución de NaCl saturada, se secó (MgSO_{4}),se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,8 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,49 g de compuesto 2 con un punto de fusión de 80ºC y representado por la fórmula

52

Ejemplo B3

Se añadió gota a gota una disolución de 3-bromodihidro-2(3H)-furanona (0,0073 moles) en DMF (12 ml) a TA a una mezcla de producto intermedio (13) (0,00695 moles) y NaHCO_{3} (0,0073 moles) en DMF (22 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 2,5 horas, se llevó hasta TA y se vertió sobre H_{2}O. Se filtró el precipitado y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (5,4 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN, dietil éter y DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Dando: 1,3 g. Se recristalizó esta fracción en CH_{3}CN, 2-propanona y dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,89 g de compuesto 3 con un punto de fusión de 208ºC y representado por la
fórmula

53

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Ejemplo B4

Se añadió NaHCO_{3} (0,00835 moles) gota a gota a 5ºC con un flujo de nitrógeno a una mezcla de producto intermedio (14) (0,00795 moles) en DMF (22 ml). Después se añadió gota a gota una disolución de 3-bromodihidro-2(3H)-furanona (0,00835 moles) en DMF (12 ml). Se llevó la mezcla hasta TA y se agitó a TA durante 30 minutos y luego se vertió sobre agua y una disolución de NaCl saturada. Se añadió una pequeña cantidad de HCl 3N. Se filtró el precipitado y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (5,1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN, dietil éter y DIPE. Se filtró el precipitado y se secó. Se recristalizó el residuo en CH_{3}CN, dietil éter y DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,85 g de compuesto 4 con un punto de fusión 212ºC y representado
por la fórmula

54

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo B5

Se añadió gota a gota una mezcla de 3-bromodihidro-2(3H)-furanona (0,00172 moles) en DMF (5 ml) a TA a una mezcla de producto intermedio (16) (0,00172 moles) y NaHCO_{3} (0,00172 moles) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 horas, se vertió sobre agua y una disolución de NaCl saturada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó varias veces con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se volvió a purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanol 97/3; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,13 g de compuesto 5 con un punto de fusión de 110ºC y representado por la
fórmula

55

Ejemplo B6

Se agitó una disolución de producto intermedio (27) (0,001 moles) en etanol (15 ml) y diclorometano (15 ml) y se sometió a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre Hyperprep C18(eluyente: ((0,5% de NH_{4}0Ac en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}CN (0 min) 80/20, (44 min) 20/80, (57-61 min) 0/100). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en hexano, se filtró, se lavó y se secó a vacío a 60ºC, dando 0,059 g de compuesto 6 con un punto de fusión de 157ºC y representado por la fórmula

56

Ejemplo B7

Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,00387 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0058 moles) en diclorometano (40 ml) a TA durante 90 minutos, luego se añadió ciclohexilmetanol (0,0058 moles). Se agitó la mezcla a TA durante la noche, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con una disolución acuosa de NaCl. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en EtOAc. Se filtró el precipitado, se lavó con DIPE y se secó a 50ºC durante la noche, dando 1,43 g de compuesto 7 con un peso molecular de 613,5, un punto de fusión de 180ºC y representado por la fórmula

57

en la que R^{14} es ciclohexilometilo.

Ejemplos B8 a B53

La tabla 1 siguiente enumera los compuestos de fórmula (IA) que se prepararon según el procedimiento del ejemplo B7, mientras se reemplazó el ciclohexilometanol por el alcohol pertinente de fórmula R^{14}OH. Para la síntesis de los compuestos 8, 15-18, 21-23, 27, 32-34, 40-42 y 44, se aumentó la cantidad de diclorometano hasta 50 ml, y para el compuesto 53 hasta 60 ml. Para la síntesis del compuesto 51, se reemplazó el diclorometano por 45 ml de DMF. Esta tabla también indica el punto de fusión (cuando está disponible) P.F. (expresado en ºC) y el rendimiento Y de obtención (expresado como un porcentaje) de dichos compuestos.

TABLA 1

58

59

60

Ejemplo B54

Se añadió una mezcla de 2-bromometil-1,4-benzodioxano (0,0044 moles) en DMF (2 ml) a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0044 moles) y NaHCO_{3} (0,0044 moles) en DMF (8 ml). Se agitó una mezcla a 70ºC durante 6 horas, luego se añadieron 0,0022 moles de producto intermedio (13). Se volvió a agitar la mezcla a 70ºC durante la noche, luego se vertió sobre agua, se acidificó con HCl (3N), se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,2 g) en CH_{3}CN/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,57 g de compuesto 54 con un peso molecular de 651,5, identificado en la tabla 2 a continuación (en la que P.F. y Y tienen las mismas significaciones que en la tabla 1) y representado por la fórmula

61

en la que R^{14} es

62

Ejemplo B55

Se agitó una mezcla de bromo-1-fenil-2-etano (0,0065 moles), producto intermedio (13) (0,0050 moles) y NaHCO_{3} (0,0050 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se vertió sobre hielo, se acidificó con HCl (3N) hasta pH 5, se extrajo con EtOAc y se lavó varias veces con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 70-200 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,6 g) en dietil éter/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,42 g de compuesto 55 de fórmula (IB), con un peso molecular de 607,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B56

Se agitó una mezcla de fenilbromometano (0,0065 moles), producto intermedio (13) (0,0050 moles) y NaHCO_{3} (0,0050 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se enfrió y se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo en HCl (diluido), luego en agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,0 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5; 70-200 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,9 g) en dietil éter/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,51 g de compuesto 56 de fórmula (IB), con un peso molecular de 593,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B57

Se agitó una mezcla de bromoacetato de terc-butilo (0,0060 moles), producto intermedio (13) (0,0050 moles) y NaHCO_{3} (0,0050 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se enfrió y se vertió sobre agua helada. Se filtró el precipitado, se lavó con H_{2}O, se centrifugó y se recogió en EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,0 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; 70-200 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron sus disolventes. Se cristalizó la primera fracción (0,9 g) en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,53 g de compuesto 57 de fórmula (IB), con un peso molecular de 617,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B58

Se añadió gota a gota una mezcla de ciclopropilbromometano (0,0040 moles) en DMF (10 ml) a TA a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 horas, se vertió sobre hielo, se neutralizó lentamente con HCl (3N) y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó varias veces, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,8 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 92/8; 15-40 \mum; CH_{3}CN/NH_{4}Ac 1% 60/40 10 \mum). Se recogieron fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,34 g de compuesto 58 de fórmula (IB), con un peso molecular de 557,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B59

Se agitó una mezcla de cloro-1-dimetilamino-2-etano (0,0044 moles) y NaHCO_{3} (0,0087 moles) en DMF (10 ml) a TA durante 30 minutos. Se añadió el producto intermedio (13) (0,0050 moles) poco a poco. Se agitó la mezcla a 70ºC durante la noche, se enfrió, se vertió sobre agua y se neutralizó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,4 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94/6; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,58 g de compuesto 59 de fórmula (IB), con un peso molecular de 574,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B60

Se agitó una mezcla de etilcarbonato de 1-cloroetilo (0,0065 moles), producto intermedio (13) (0,0050 moles), NaHCO_{3} (0,0050 moles) y yoduro de potasio (0,0050 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se enfrió y se vertió sobre agua helada. Se filtró el precipitado, se lavó con una disolución diluida de HCl, se lavó con agua, se centrifugó y se recogió en EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; 70-200 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,7 g) en dietil éter/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,34 g de compuesto 60 de fórmula (IB), con un peso molecular de 619,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B61

Se agitó una mezcla de bromoacetato de etilo (0,0040 moles) en DMF (2 ml) a TA. Se añadió una disolución de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (8 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 horas, se enfrió, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se recogió en EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,2 g) en dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,98 g de compuesto 61 de fórmula (IB), con un peso molecular de 589,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B62

Se agitó una mezcla de 1-bromo-3-fenilpropano (0,0065 moles), producto intermedio (13) (0,0050 moles), NaHCO_{3} (0,0050 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se vertió sobre agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución diluida de HCl, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; 70-200 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,2 g) en dietil éter/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,85 g de compuesto 62 de fórmula (IB), con un peso molecular de 621,5 e identificada en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B63

Se añadió gota a gota una mezcla de 2-(clorometil)bencimidazol (0,0044 moles) en DMF (5 ml) a TA a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0044 moles) y NaHCO_{3} (0,0044 moles) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 15 horas, se enfrió y se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua varias veces, se centrifugó y se recogió en EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,9 g) en dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,4 g de compuesto 63 de fórmula (IB), con un peso molecular de 633,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B64

Se añadió una mezcla de ciclobutilbromometano (0,0040 moles) en DMF (2 ml) a TA a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (8 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante la noche, luego se enfrió, se vertió sobre agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,25/0,75; 15-40 \mum, CH_{3}CN/NH_{4}Ac 75/25; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,9 g) en dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,44 g de compuesto 64 de fórmula (IB), con un peso molecular de 571,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B65

Se agitó una mezcla de 3-bromo-1-propanol (0,0050 moles), producto intermedio (13) (0,0046 moles), NaHCO_{3} (0,0046 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 6 horas, luego se enfrió y se vertió sobre agua helada. Se filtró el precipitado, se lavó con una disolución diluida de HCl y se secó. Se recogió el residuo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,8 g) en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,55 g de compuesto 65 de fórmula (IB), con un peso molecular de 561,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B66

Se añadió una mezcla de 1-bromo-3-metil-2-buteno (0,0040 moles) en DMF (2 ml) a TA a una disolución de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (8 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 20 horas, se enfrió, se vertió sobre agua helada, se acidificó con HCl 3N y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,0 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5; 70-200 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se volvió a purificar el residuo (0,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{3}CN/NH_{4}Oac al 0,5% 70/30; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,25 g de compuesto 66 de fórmula (IB), con un peso molecular de 571,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B67

Se agitó una mezcla de trimetilacetato de yodometilo (0,0119 moles), producto intermedio (13) (0,0040 moles) y de NaHCO_{3} (0,0050 moles) en DMF (20 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se vertió sobre hielo y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado y se secó. Se recogió el residuo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum a CH_{3}COONH_{2}/CH_{3}CN 25/75; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,25 g de compuesto 67 de fórmula (IB), con un peso molecular de 617,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B68

Se agitó una mezcla de N,N-dietil-bromoacetamida (0,0065 moles), producto intermedio (13) (0,0050 moles) y NaHCO_{3} (0,0050 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, se enfrió y se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, ce centrifugó y se recogió en EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución diluida de HCl, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,4 g) en CH_{3}CN y dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,7 g de compuesto 68 de fórmula (IB), con un peso molecular de 616,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B69

Se agitó una mezcla de 4-cloro-1,3-dioxolan-2-ona (0,0031 moles), producto intermedio (13) (0,0024 moles), NaHCO_{3} (0,0024 moles) y yoduro de potasio (0,0024 moles) en DMF (6 ml) a 70ºC durante 5 horas, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,8 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,65 g de compuesto 69 de fórmula (IB), con un peso molecular de 589,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B70

Se agitó una mezcla de 4-bromometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (0,0034 moles), producto intermedio (13) (0,0026 moles), NaHCO_{3} (0,0026 moles) en DMF (6 ml) a 70ºC durante 12 horas, luego se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,8 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum) luego sobre Kromasil (eluyente: CH_{3}CN/CH_{3}OH 80/20; 3,5 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,28 g de compuesto 70 de fórmula (IB), con un peso molecular de 615,5 e identificado en la tabla 2 a continuación.

Ejemplo B71

Se agitó una mezcla de 4-bromometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (0,0046 moles), producto intermedio (14) (0,0035 moles), NaHCO_{3} (0,0035 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 5 horas, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum) luego sobre Kromasil (eluyente: CH_{3}CN/AcNH_{4} 65/35; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,36 g (33%) de compuesto 71, con un peso molecular de 631,5 y un punto de fusión de 97ºC y representado por la fórmula:

63

Ejemplo B72

Se disolvió 4-bromometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (0,0081 moles) en DMF (20 ml). Se añadió gota a gota esta disolución al producto intermedio (10) (0,0077 moles) y NaHCO_{3} (0,0081 moles) en DMF (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 3 horas, se vertió sobre agua (+ NaCl) y se extrajo tres veces con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,86 g de una fracción aceitosa que se agitó en hexano/EtOAc (1:1) hasta que se formó un precipitado blanco. Se filtró este precipitado, se lavó con DIPE y se secó durante la noche, dando 0,58 g de compuesto 72, con un peso molecular de 629,5 y un punto de fusión de 149ºC y representado por la fórmula:

64

TABLA 2

65

66

Ejemplo B73

Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,00387 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0058 moles) en diclorometano (40 ml) a TA durante 90 minutos, luego se añadió 3-aminodihidro-2(3H)-furanona (0,0058 moles). Se agitó la mezcla a TA durante la noche, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con una disolución acuosa de NaCl. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se filtró el residuo sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en EtOAc. Se agitó el residuo en DIPE, se filtró, se lavó y se secó a 50ºC a vacío durante dos días, dando 1,43 g (62%) de compuesto 73 con un peso molecular de 600,5 y representado por la fórmula

67

Ejemplos B74 y B75

Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,0156 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0232 moles) en DMF (160 ml) a TA durante 3 horas, y luego se trató con un exceso de sulfuro de hidrógeno durante 20 minutos a TA, luego con nitrógeno durante la noche. La mitad de esta mezcla de reacción, que contenía 0,0078 mol de compuesto 74 representado por la fórmula

68

en 80 ml de DMF, se trató con una disolución de 4-bromometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (0,013 moles) en DMF (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una hora, luego se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 92,5/7,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE, se filtró, se lavó y se secó a vacío durante una hora, dando 2,68 g (54%) de compuesto 75 representado por la fórmula

69

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Ejemplo B76

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0017 moles) a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0014 moles) en DMF (6 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de N,N-dimetiletanolaminasulfonamida (0,0028 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0014 moles) en DMF (3 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 3 horas, luego se llevó hasta TA, se vertió sobre agua, se acidificó con HCl 3N, se filtró y se lavó con agua. Se filtró el precipitado y se secó. Se recogió el residuo en dietil éter. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter/CH_{3}CN/DIPE, dando 0,77 g (65%) de compuesto 76 con un peso molecular de 653,5 g, un punto de fusión de 150ºC y representado por la fórmula

70

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Ejemplo B77

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0013 moles) a TA a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0010 moles) en DMF (4 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 45 minutos. Se añadió rápidamente una mezcla de N-(2-hidroxietil)-1-piperidinsulfonamida (0,0019 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0010 moles) en DMF (2 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 90 minutos, luego se llevó a TA, se vertió sobre agua y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado y se secó. Se recogió el residuo con CH_{2}Cl_{2}, luego se filtró y se secó otra vez y después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo (0,34 g) en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,18 g (57%) de compuesto 77 con un peso molecular de 693,5 g, un punto de fusión de 126ºC y representado por la fórmula

71

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Ejemplo B78

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0030 moles) a TA a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0024 moles) en DMF (12 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de 2,2,2-trifluoretanol (0,0048 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0024 moles) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 2 horas, se vertió sobre hielo/HCl 3N, se filtró y se lavó con agua. Se recogió el precipitado en CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter, luego se filtró y se secó, dando 0,51 g (31%) de compuesto 78 con un peso molecular de 583,5 g, un punto de fusión de 180ºC y representado por la fórmula

72

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Ejemplo B79

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0050 moles) a una mezcla de producto intermedio (13) (0,0040 moles) en DMF (15 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de N-(2-hidroxietil)-N'-piperazinsulfonamida (0,0104 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0040 moles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 2 horas, luego se llevó a TA, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se recogió con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,7 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,3 g (10%) de compuesto 79 con un peso molecular de 694,5 g, un punto de fusión de 133ºC y representado por la fórmula

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73

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Ejemplo B80

Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,0097 moles) y éster etílico de ácido \bullet-bromo-\bullet-oxo-bencenopentanoico (0,0126 moles) en etanol (150 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución al 10% de K_{2}CO_{3} con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (5,7 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 3,2 g (59%) de compuesto 80 con un peso molecular de 559,5 g, un punto de fusión de 155ºC y representado por la fórmula

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74

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Ejemplo B81

Se agitó una mezcla de compuesto 80 (0,0032 moles) e hidróxido de sodio (0,0096 moles) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) a TA durante 12 horas, se vertió sobre hielo, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 1,7 g de un compuesto de fórmula

75

que, tras su cristalización en dietil éter, muestra un punto de fusión de 186ºC. Se añadió gota a gota una mezcla de \bullet-bromo-\bullet-butirolactona (0,0021 moles) en DMF (5 ml) a TA a una mezcla del compuesto obtenido en la etapa anterior (0,0021 moles) y NaHCO_{3} (0,0021 moles) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante cinco horas, se vertió sobre hielo, se neutralizó lentamente con HCl (3N) y se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se lavó varias veces con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,2 g) en dietil éter y CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,25 g (19%) de compuesto 81 con un peso molecular de 615,5 g, un punto de fusión de 190ºC y representado por la fórmula

76

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Ejemplo B82

Se añadió el producto intermedio (13) (0,0050 moles) a DMF (20 ml) con un flujo de nitrógeno. Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0062 moles) y se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Luego se añadieron 2-(2-metoxietoxi)etanol (0,0099 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,005 moles) y se agitó la mezcla resultante a 40ºC durante 12 horas, se enfrío y se diluyó después con dietil éter. Se separó la fase orgánica, se lavó con HCl 3N luego con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,5 g) en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,03 g (34%) de compuesto 82 con un peso molecular de 605,5 g, un punto de fusión de 151ºC y representado por la fórmula

77

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Ejemplo B83

Se trató una mezcla de N,N-dimetil-l-piperazinsulfonamida (0,0423 moles) en metanol (100 ml) y cloruro de metileno (30 ml) con un exceso de óxido de etileno gaseoso a 5ºC durante 90 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, luego se co-evaporó con tolueno. Se agitó el residuo durante la noche en NH_{3} 7N/CH_{3}OH y se evaporó el disolvente, luego se co-evaporó con tolueno. Se purificó el residuo (10,3 g) sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 92,5/7,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, luego se co-evaporó con tolueno, dando 6,9 g (69%) de un compuesto 83 representado por la fórmula

78

que, tras cristalización en dietil éter, muestra un punto de fusión de 186ºC.

Ejemplo B84

Se añadió un producto intermedio (13) (0,0036 moles) a DMF (15 ml) con un flujo de nitrógeno. Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0045 moles) y se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Luego se añadió una disolución de compuesto 83 (0,0072 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0036 moles) a lo largo de dos minutos y se agitó la mezcla resultante a 40ºC durante 5 horas, se llevó a TA, se vertió sobre agua, se filtró y se recogió con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,3 g) en CH_{3}CN y dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,0 g de compuesto 84 con un peso molecular de 722,7 g, un punto de fusión de 220ºC y representado por la fórmula

79

Ejemplo B85

Se añadió una mezcla de bromoacetonitrilo (0,0040 moles) en DMF (2 ml) a TA a una disolución de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (8 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante la noche, se enfrió, se vertió sobre agua helada, se acidificó con HCl (3N) y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,25/0,75; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones y, tras la evaporación de su disolvente, se purificaron otra vez mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,25/0,75; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,26 g (12%) de compuesto 85 con un peso molecular de 542,5 g y representado por la fórmula

80

Ejemplo B86

Se añadió el producto intermedio (13) (0,0034 moles) con un flujo de nitrógeno a DMF (25 ml). Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0043 moles) y se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Se añadieron éster dietílico de (hidroximetil)fosfonato (0,0068 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0034 moles) y se agitó la mezcla a 40ºC durante 5 horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado y se recogió en cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,0 g) mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo (1,4 g) en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,3 g de compuesto 86 con un peso molecular de 653,5 g, un punto de fusión de 88ºC y representado por la fórmula

81

Ejemplo B87

Se añadió una mezcla de 3-bromo-1-propileno (0,0040 moles) en DMF (2 ml) a TA a una disolución de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (8 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante toda la noche, se vertió sobre agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,8 g) en acetonitrilo. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,31 g (15%) de compuesto 87 con un peso molecular de 543,5 g, un punto de fusión de 172ºC y representado por la fórmula

82

Ejemplo B88

Se añadió una mezcla de bromoacetileno (0,0040 moles) en DMF (2 ml) a TA a una disolución de producto intermedio (13) (0,0040 moles) y NaHCO_{3} (0,0040 moles) en DMF (8 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante la noche, se vertió sobre agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; columna: 70-200 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó otra vez el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{3}CN/NH_{4}Oac 68/32; columna Kromasil C18 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,6 g) en dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,41 g de compuesto 88 con un peso molecular de 541,5 g, un punto de fusión de 180ºC y representado por la fórmula

83

Ejemplo B89

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0048 moles) a una mezcla de producto intermedio (13) (0,00397 moles) en cloruro de metileno (36 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se añadió HCl 1 N. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,95 g) mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 1,16 g (53%) de un compuesto 89 con un peso molecular de 546,4 g, un punto de fusión de 112ºC y representado por la fórmula

84

Ejemplo B90

Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,02 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,03 moles) en cloruro de metileno (250 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (0,03 moles) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se formó un sólido. Se añadieron agua y una disolución acuosa de NaCl saturada. Se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}/THF (70/30). Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 12,9 g de un producto, parte del cual (2,2 g) se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE, se filtró y se secó, dando 0,7 g de un compuesto 90 con un peso molecular de 679,5 g y representado por la fórmula

85

Ejemplo B91

Se agitó una mezcla de compuesto 90 (0,013 moles) en ácido acético (50 ml) y agua (100 ml) y se sometió a reflujo (baño de aceite) durante 2 horas con evolución de CO_{2}. Se vertió la mezcla sobre agua helada, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN (10 ml), se filtró, se lavó con DIPE y se secó, dando 3,4 g de un compuesto 91 con un peso molecular de 515,4 g y representado por la fórmula

86

Ejemplo B92

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,002 moles) en DMF (10 ml). Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0025 moles). Se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Se añadieron 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (0,004 moles) y luego 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimid[1,2-a]azepina (0,002 moles). Se agitó la mezcla a 40ºC durante dos horas, se vertió sobre hielo, se acidificó con HCl 3N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó varias veces con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1 g) en dietil éter/DIPE, luego se filtró el precipitado y se secó, dando 0,66 g (54%) de un compuesto 92 con un peso molecular de 617,5 g, un punto de fusión de 163ºC y representado por la fórmula

87

Ejemplo B93

Se añadió gota a gota 1-(clorometoxi)-2-metoxi-etano (0,0116 moles) a una disolución de producto intermedio (10) (0,0078 moles) y 1H-imidazol (0,0116 moles) en DMF (80 ml), con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se vertió sobre agua y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2,4 g de una fracción que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Merck Art. 11695; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN desde 85/15 hasta 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, luego se cristalizó el producto en EtOAc/hexano 1/1 (20 ml), se filtró y se secó, dando 0,11 g de un compuesto 93 con un peso molecular de 605,5 g y representado por la fórmula

88

Ejemplo B94

Se añadió gota a gota 1-(clorometoxi)-2-metoxi-etano (0,0116 moles) en DMF (10 ml) a un compuesto B74 (0,00783 moles). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se vertió sobre agua y se extrajo esta mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida, dando 4,7 g de una fracción que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 95/5, luego LiChroprep; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/CH_{3}CN 100/0/0,0/100/0, 0/0/100), luego se cristalizó en EtOAc/hexano 1/1 (30 ml), se filtró y se secó, dando un rendimiento de 0,47 g de un compuesto 94 con un peso molecular de 621,6 g y representado por la fórmula

89

Ejemplo B95

Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,0078 moles) e hidrocarbonato de sodio (0,0086 moles) en DMF (80 ml) durante dos horas a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de sodio (0,0086 moles) y se añadió gota a gota una disolución de éster 1-cloro-2-metilpropil-1-metiletílico de ácido carbónico (0,0086 moles) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 50ºC, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua helada y se extrajo esta mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RP BDS Spherical (200 g de Hyperprep C18(100 \ring{A}, 8 \mum; eluyente: [(NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)]//CH_{3}CN (0 minutos) 60/40, (24 minutos) 40/60, (hasta 32 minutos) 0/100). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo a vacío a 50ºC, dando 0,25 g de un compuesto 95 con un peso molecular de 675,6 g y representado por la fórmula

90

Ejemplos B96 y B97

Se agitó una disolución del producto intermedio (8) (0,02 moles) y ácido \beta-bromo-\alpha-metil-\gamma-oxo-bencenobutanoico (0,02 moles) en etanol (20 ml) y DMF (20 ml) durante cuatro días a 70ºC, luego se enfrió y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc desde 95/5 hasta 80/200). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 2,2 g de una fracción A y 8,0 g de una fracción B. Se purificó la última mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RP BDS Spherical (200 g de Hyperprep C18 (100 \ring{A}, 8 \mum; eluyente: [(NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)]CH_{3}CN (0 minutos) 70/30, (24 minutos) 30/70, (hasta 32 minutos) 0/100). Se recogieron las fracciones puras, se evaporó el disolvente y se recristalizó el producto resultante en EtOAc, se filtró y se secó, dando 0,97 g de un compuesto 96 con un peso molecular de 559,5 g y representado por la fórmula

91

Se purificó la fracción A mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre RP BDS Spherical (200 g de Hyperprep C18 (100 \ring{A}, 8 \mum; eluyente: [(NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)]/CH_{3}CN (0 min) 65/35,(24 minutos) 65/35, (hasta 32 minutos) 0/100). Se recogieron las fracciones puras, se evaporó el disolvente y se recristalizó el producto resultante en EtOAc/hexano 1/1 (20 ml), se filtró y se secó, dando 0,33 g de un compuesto 97 con un peso molecular de 531,4 g y representado por la fórmula

92

Ejemplo B98

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,012 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 97 (0,0088 moles) en DMF (70 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió etanol (20 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante dos horas, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOH de 99,5/0,5 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo (3,3 g) en EtOAc/hexano 30/70. Se filtró el precipitado y se secó, dando 2,26 g (46%) de compuesto 96.

Ejemplo B99

Se añadió gota a gota una disolución de A (0,014 moles) en cloruro de metileno (8 ml) a 5ºC a una disolución de metoxietanol (0,0168 moles) y piridina (0,0182 moles) en cloruro de metileno (8 ml) con un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 10ºC durante dos horas, luego se añadieron agua y cloruro de metileno y se acidificó la mezcla con HCl 3N. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2,3 g (89%) de un compuesto 98 con un peso molecular de 182,6 g y representado por la fórmula

93

Ejemplo B100

Se agitó una disolución de producto intermedio (13) (0,0073 moles), compuesto 98 (0,0109 moles), hidrocarbonato de sodio (0,0073 moles) y yoduro de potasio (0,0073 moles) en DMF (25 ml) a 70ºC durante 24 horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se recogió en cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (4,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 1,4 g (31%) de un compuesto 99 con un peso molecular de 649,5 g, un punto de fusión de 88ºC y representado por la fórmula

94

Ejemplo B101

Se añadió hidróxido de sodio 1 M (0,175 ml) al compuesto 3 (0,00008716 moles) en THF (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se purificó el producto resultante mediante cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa. Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. Se desalinizó en columna el concentrado acuoso y se eluyó con CH_{3}CN, luego se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente a temperatura ambiente, dando 0,011 g (21%) de un compuesto 100 con un peso molecular de 649,4 g, y representado por la fórmula

95

Ejemplo B102

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0116 moles) a temperatura ambiente a una mezcla con agitación de producto intermedio (10) (0,00773 moles) en cloruro de metileno (75 ml) con un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante dos horas. Se añadió una disolución de éster metílico de N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-serina (0,0116 moles) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la mezcla durante la noche y luego se lavó tres veces con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (8,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/THF 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó otra vez el residuo (5,4 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/THF 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno. Se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en EtOAc/DIPE 1/1 (35 ml) durante la noche. Se agitó el precipitado en EtOAc/DIPE 1/1, se filtró, se lavó con EtOAc/DIPE 1/1 y DIPE, y se secó a vacío a 50ºC. Se recristalizó el residuo en CH_{3}CN y DIPE. Se filtró el precipitado, se lavó con CH_{3}CN y DIPE, y se secó a vacío a 50ºC, dando 1,72 g (31%) de un compuesto 101 con un peso molecular de 718,6 g y representado por la fórmula

96

Ejemplo B103

Se añadió gota a gota 3-bromodihidro-2(3H)-furanona (0,0076 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 96 (0,0038 moles) y 3-bromodihidro-2(3H)-furanona (0,008 moles) en CH_{3}CN (80 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante la noche, luego se vertió sobre agua y se separaron sus fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica combinada, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo (2,7 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc de 99,5/0,5 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,6 g de una fracción que se purificó otra vez mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc de 99,5/0,5 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,1 g (4,3%) de un compuesto 102 con un peso molecular de 615,5 g y representado por la fórmula

97

Ejemplo B104

Se añadió gota a gota una disolución de cloro(metiltio)-metano (0,007 moles) en DMF (10 ml) al compuesto 74 (0,0043 moles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, luego se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc desde 99,5/0,5 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 1,03 g de un compuesto 103 con un peso molecular de 593,6 g y representado por la fórmula

98

Ejemplo B105

Se añadió ácido cloro-3-benzoico (0,0042 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 103 (0,0042 moles) en cloruro de metileno (120 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 99,5/0,5 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en EtOAc/hexano 50/50 (20 ml). Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,85 g (72%) de un compuesto 104 con un peso molecular de 609,6 g, un punto de fusión de 154ºC y representado por la fórmula

99

Ejemplo B106

Se agitó una mezcla de producto intermedio 8 (6,75 g) en etanol (80 ml) y DMF (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo a 5ºC. Se añadió gota a gota 2-bromo-1-fenil-1,3-butanodiona (5,4 g) en etanol (20 ml) a lo largo de 30 minutos a 5ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 5ºC, luego durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/THF 97/1/2), dando 5 g de una primera fracción de producto, cuyo disolvente se evaporó. Se agitó esta fracción de producto en DIPE, se filtró y se secó, dando 1,25 g de un compuesto 105 con un peso molecular de 501,4 g, un punto de fusión de 212ºC y representado por la fórmula

100

Ejemplo B107

Se añadió gota a gota una mezcla de bromo (0,0097 moles) en cloruro de metileno (8 ml) a una temperatura de entre 10ºC y 20ºC a una disolución de 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-1-fenil-etanona, (0,0097 moles) en cloruro de metileno (50 ml) con un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a 5ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2,7 g de un compuesto 106 con un peso molecular de 285,1 g y representado por la fórmula

101

Este producto se usó sin purificación adicional en el siguiente ejemplo.

Ejemplo B108

Se agitó una mezcla de producto intermedio 8 (0,0073 moles) y compuesto 106 (0,0095 moles) en etanol (30 ml) y DMF (5 ml) a 80ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. Se recogió la mezcla en AcOEt y se lavó tres veces con H_{2}O/NaCl. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Se cristalizó la primera fracción (0,4 g) en dietil éter, se filtró el precipitado y se secó, dando 0,29 g de compuesto 105. Se cristalizó la segunda fracción (0,44 g) en dietil éter, se filtró el precipitado y se secó, dando 0,19 g de un compuesto 107 con un peso molecular de 501,4 g, un punto de fusión de 174ºC y representado por la fórmula

102

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Ejemplo B109

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,00496 moles), butirato de yodometilo (0,00992 moles) e hidrocarbonato de sodio (0,00496 moles) en DMF (15 ml) a 70ºC durante 48 horas, se vertió sobre hielo y se acidificó con HCl 3N hasta que se obtuvo un pH de 4-5. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se recogió en cloruro de metileno y se lavó otra vez con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,25 g) en dietil éter/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,2 g (6,6%) de un compuesto 108 con un peso molecular de 603,5 g, un punto de fusión de 146ºC y representado por la fórmula

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103

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Ejemplo B110

Se añadió una mezcla de éster 1-cloroetílico de ácido clorocarbónico (0,014 moles) en cloruro de metileno (8 ml) a 5ºC a una disolución de 2-(metilsulfonil)etanol (0,017 moles) y piridina (0,018 moles) en cloruro de metileno (8 ml) con un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a 10ºC durante dos horas y se añadió H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}. Se acidificó la mezcla con HCl 3N. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2,22 g (68%) de un compuesto 109 con un peso molecular de 230,7 g y representado por la fórmula

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104

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Ejemplo B111

Se agitó una disolución de producto intermedio (13) (0,0054 moles), compuesto 109 (0,0082 moles), hidrocarbonato de sodio (0,0054 moles) y yoduro de potasio (0,0054 moles) en DMF (20 ml) a 70ºC durante 24 horas, se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada, se acidificó con HCl 3N y se filtró. Se lavó el precipitado con agua y se recogió en cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (3,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,6 g (16%) de un compuesto 110 con un peso molecular de 697,6 g, un punto de fusión de 104ºC y representado por la fórmula

105

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Ejemplo B112

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,003 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0039 moles) en DMF (10 ml) a 40ºC durante una hora, luego se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadió 4-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-2-tiona (0,006 moles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 horas, se vertió sobre agua y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se recogió en EtOAc y se lavó otra vez dos veces con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2,08 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter, se filtró el precipitado y se secó, dando 0,35 g de un compuesto 111 con un peso molecular de 619,5 g, un punto de fusión de 130ºC y representado por la fórmula

106

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Ejemplo B113

Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,0039 moles) y de éster 1-cloroetílico de ácido dietil-carbámico (0,0039 moles) en CH_{3}CN (40 ml) a 60ºC. Se añadió trietilamina (0,0039 moles). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,7/0,3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se agitó el residuo en hexano, se filtró el precipitado, se lavó y se secó a vacío a 50ºC, dando 0,4 g de un compuesto 112 con un peso molecular de 660,6 g y representado por la fórmula

107

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Ejemplo B114

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0084 moles) a una disolución de producto intermedio (10) (0,0056 moles) en DMF (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió C (0,0112 moles). Luego se añadió (0,0056 moles) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción resultante durante dos horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc desde 99,5/0,5 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se secó el residuo a vacío, dando 0,95 g de un fracción que se secó a vacío a 70ºC durante dos días, dando 0,78 g (21%) de un compuesto 113 con un peso molecular de 649,5 g y representado por la fórmula

108

Ejemplo B115

Se añadió gota a gota una mezcla de publicado como EP98203148.6 (0,0085 moles) en THF (70 ml) a 0ºC a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,0085 moles) en THF (10 ml) con un flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla a una temperatura de entre 5ºC y 15ºC durante tres horas. Se añadieron agua y EtOAc. Se acidificó la mezcla con HCl 3N. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (8,9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,44 g de un compuesto 114 con un peso molecular de 489,4 g y representado por la fórmula

109

Ejemplo B116

Se añadió cloruro de tionilo (0,0049 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 114 (0,0033 moles) en cloruro de metileno (120 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas y se lavó con NaHCO_{3} (saturado). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 1,7 g (100%) de un compuesto 115 con un peso molecular de 507,8 g y representado por la fórmula

110

Ejemplo B117

Se agitó una mezcla de compuesto 115 (0,0033 moles), dihidro-3-mercapto-2(3H)-furanona (0,0065 moles) y carbonato de potasio (0,0065 moles) en CH_{3}CN (70 ml) y DMF (5 ml) a 90ºC durante dos horas, se llevó hasta temperatura ambiente, se evaporó, se tomó en agua, se acidificó con HCl 3N, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogió una fracción y, tras la evaporación del disolvente, se recogió en DIPE y se filtró, dando 0,43 g de un compuesto 116 con un peso molecular de 589,5 g, un punto de fusión de 100ºC y representado por la fórmula

111

Ejemplo B118

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,941 g) a una suspensión de producto intermedio (10) (0,00387 moles) en cloruro de metileno (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió metil-2-amino-2-propanol (0,0058 moles) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con agua. Se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc de 99/1 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando como resultado una fracción que se agitó en EtOAc. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,5 g (22%) de un compuesto 117 con un peso molecular de 588,5 g y representado por la fórmula

112

Ejemplo B119

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,003 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,045 moles) en DMF (15 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió 1,4-ciclohexanodiol (0,015 moles) luego una disolución de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,003 moles) en DMF (3 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante dos horas, se vertió sobre agua, se acidificó con HCl 3N, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,86 g (47%) de un compuesto 118 con un peso molecular de 601,5 g y representado por la fórmula

113

Un análisis adicional muestra que consiste en una mezcla del 35% de un isómero con un punto de fusión de 141ºC y el 65% de otro isómero con un punto de fusión de 128ºC.

Ejemplo B120

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,0018 moles) y 1,1'carbonilbis-1H-imidazol (0,0023 moles) en DMF (8 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de 1,4-di(hidroximetil)ciclohexano (0,0089 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0018 moles) en DMF (3 ml). Se agitó la mezcla a 60ºC durante dos horas, se llevó hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se acidificó la mezcla con HCl 3N, se filtró y se lavó el precipitado con agua, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando una fracción que se cristalizó en dietil éter/CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,282 g de un compuesto 119 con un peso molecular de 629,6 g y representado por la fórmula

114

Ejemplo B121

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,0028 moles), tetrahidro-3-yodo-2H-piran-2-ona (0,0056 moles) e hidrocarbonato de sodio (0,0028 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante dos horas, se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se acidificó. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2,44 g de un compuesto 120 con un peso molecular de 601,5 g y representado por la fórmula

115

Ejemplo B122

Se cromatografió un compuesto 120 (0,0028 moles) sobre 300 g de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogió una fracción y, tras la evaporación del disolvente, se purificó mediante cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH_{3}CN/AcNH_{4} 65/35). Se recogió una fracción y, tras la evaporación del disolvente, se recogió en pentano y se filtró, dando 0,061 g de un compuesto 121 con un peso molecular de 633,5 g, un punto de fusión de 100ºC y representado por la fórmula

116

Ejemplo B123

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0116 moles) a temperatura ambiente con un flujo de nitrógeno a una mezcla de producto intermedio (10) (0,00773 moles) con agitación en cloruro de metileno (75 ml). Se agitó la mezcla durante tres horas. Se añadió una disolución de éster (2-hidroxietil)(fenilmetil)-1,1-dimetiletílico de ácido carbámico, (0,0116 moles) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la mezcla durante la noche y luego se lavó tres veces con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/THF 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno, luego se evaporó el disolvente. Se purificó otra vez el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre Hyperprep (eluyente: (disolución acuosa de acetato de amonio al 0,5%/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}CN 40/60 y 3/97; columna: C18 HS BDS 100 \ring{A} 8 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, se filtró sobre una frita con papel y se evaporó el filtrado. Se agitó el residuo en hexano durante la noche. Se filtró el precipitado, se lavó con hexano y se secó a vacío a 50ºC, dando 3,2 g de un compuesto 122 con un peso molecular de 633,5 g y representado por la fórmula

117

Ejemplo B124

Se añadió ácido trifluoracético (3 ml) a una disolución de compuesto 101 (0,00122 moles) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente con un flujo de nitrógeno durante tres horas. Se evaporó el disolvente, luego se añadió tolueno y se evaporó otra vez el disolvente. Se agitó el residuo en cloruro de metileno (15 ml). Se trató la mezcla con cloruro de hidrógeno gaseoso durante 15 minutos. Se añadió algo de tolueno, luego se evaporó otra vez todo el disolvente. Se agitó el aceite resultante en 2-propanona, se decantó, luego, tras dejarlo reposar durante dos días bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó la mezcla durante la noche en DIPE, se filtró, se lavó y se secó a vacío a 50ºC, dando 0,34 g de un compuesto 123 con un peso molecular de 655,0 g y representado por la fórmula

118

Ejemplo B125

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,0024 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0031 moles) en DMF (8 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió una mezcla de dihidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)-furanona (0,0048 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0024 moles) en DMF (1 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante dos horas, se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre HCl 1N y se filtró. Se lavó el precipitado con agua, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter/CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,78 g (53%) del isómero (R) (con una rotación óptica, medida en DMF, de +16,23º) de un compuesto 124 con un peso molecular de 615,5 g, un punto de fusión de 248ºC y representado por la fórmula

119

Ejemplo B126

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,0029 moles), ciclohexanocarboxilato de clorometilo (0,0058 moles), hidrocarbonato de sodio (0,0029 moles) y yoduro de potasio (0,0029 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 12 horas, se llevó hasta temperatura ambiente y se añadió HCl 1N. Se filtró la mezcla, se recogió la parte insoluble en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogió una fracción y, tras la evaporación del disolvente, se cristalizó en dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,5 g de un compuesto 125 con un peso molecular de 643,5 g, un punto de fusión de 130ºC y representado por la fórmula

120

Ejemplo B127

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,00278 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0036 moles) en DMF (9 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de (-)-(D)-dihidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)-furanona (0,00556 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,00278 moles) en DMF (1 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante dos horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadió HCl 1N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se recogió en EtOAc y se lavó otra vez con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter/CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1,15 g (68%) el isómero (S) (con una rotación óptica, medida en DMF, de -11,84º) de un compuesto 126 con un peso molecular de 615,5 g, un punto de fusión de 244ºC y representado por la fórmula

121

Ejemplo B128

Se separó el compuesto 97 (0,027 moles) mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralpak AD (500 g) (eluyente: hexano/etanol + 1% de ácido trifluoroacético 70/30). Se recogieron dos fracciones y, tras la evaporación del disolvente, dieron dos aceites de 0,7 g que se trataron con una disolución acuosa saturada de hidrocarbonato de sodio. Se extrajo esta mezcla con cloruro de metileno y se co-evaporó con EtOAc. Se agitó el residuo en DIPE, se lavó con DIPE, y se secó durante la noche a vacío a 50ºC, dando 0,5 g de un primer enantiómero (con una rotación óptica, medida en metanol, de - 63,95º) y 0,5 g de un segundo enantiómero (con una rotación óptica, medida en metanol, de + 61,36º).

Ejemplo B129

Se agitó una mezcla de 2-metil-,1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidina (0,014 moles), bromo-2-etanol (0,028 moles) y carbonato de potasio (0,0167 moles) en CH_{3}CN (15 ml) a 80ºC durante 60 horas y se añadió adicionalmente bromo-2-etanol (0,014 moles). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 12 horas y se añadió adicionalmente bromo-2-etanol (0,014 moles). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 12 horas, se llevó hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el precipitado con cloruro de metileno y se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH; 98/2 35-70 \mum). Se recogió una fracción y se evaporó el disolvente, dando 0,91 g de un compuesto 127 con un peso molecular de 180,2 g y representado por la fórmula

122

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Ejemplo B130

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,0024 moles) y 1,1'carbonilbis-1H-imidazol (0,0031 moles) en DMF (6 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de compuesto 127 (0,0029 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0024 moles) en DMF (1 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante cuatro horas, se llevó hasta temperatura ambiente y se añadió agua helada. Se acidificó la mezcla con HCl 3N y se filtró. Se lavó el precipitado con agua, se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogió una fracción y, tras la evaporación del disolvente, se recogió en dietil éter y se filtró, dando 0,43 g (26%) de un compuesto 128 con un peso molecular de 665,6 g, un punto de fusión de 112ºC y representado por la fórmula

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123

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Ejemplo B131

Se agitó una disolución de compuesto 105 (0,0030 moles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de B (0,0028 moles) en THF (10 ml) gota a gota y lentamente. Se agitó la mezcla de reacción durante dos horas y media a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con THF y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 1,7 g de un compuesto 129 con un peso molecular de 580,3 g y representado por la fórmula

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124

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Ejemplo B132

Se agitó una mezcla de compuesto 129 (0,003 moles), dihidro-3-mercapto-2(3H)-furanona (0,006 moles) y carbonato de potasio (0,006 moles) en CH_{3}CN (20 ml) y DMF (3 ml) durante 90 minutos a 90ºC. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con agua (25 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secó la fase orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,8/0,2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE, se filtró, se lavó y se secó a vacío a 50ºC, dando 0,35 g de un compuesto 130 con un peso molecular de 617,5 g y representado por la fórmula

125

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Ejemplo B133

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,004 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0052 moles) en DMF (13 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de dihidro-3,4-dihidroxi-,(3R,4R)-2(3H)-furanona (0,008 moles) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,004 moles) en DMF (2 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante cinco horas luego a temperatura ambiente durante la noche y se añadió HCl 0,5N. Se filtró la mezcla y se lavó el precipitado con agua, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Se recogió la primera fracción (0,25 g) en DIPE y se filtró, dando 0,2 g de un compuesto 131 con un peso molecular de 603,4 g, un punto de fusión de 144ºC, una rotación óptica (medida en metanol) de -44,95º y representado por la fórmula

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126

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La segunda fracción consiste en 0,3 g de un compuesto 132 con un peso molecular de 635,5 g, un punto de fusión de 110ºC, una rotación óptica (medida en metanol) de -14,8º y representado por la fórmula

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127

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Ejemplo B134

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0027 moles) a una disolución de producto intermedio (13) (0,0021 moles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora y se añadieron ácido 1-(hidrometil)-\gamma-lactonaciclohexanoglicólico (0,0032 moles) y luego 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0021 moles). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 12 horas, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se secó la mezcla, se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,6 g de una fracción que se cristalizó en CH_{3}CN/dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,31 g (22%) de un compuesto 133 con un peso molecular de 655,6 g y representado por la fórmula.

128

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Ejemplo B135

Se añadió lentamente cloruro ácido hexadecanoico (0,002 moles) a 0ºC a una disolución de compuesto 65 (0,002 moles) y trietilamina (0,003 moles) en cloruro de metileno (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante cinco horas y se vertió sobre agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,5/0,5; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y tras la evaporación del disolvente, se cristalizaron en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,27 g (17%) de un compuesto 134 con un peso molecular de 799,9 g y representado por la fórmula

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129

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Ejemplo B136

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,006 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0077 moles) en DMF (25 ml) a 40ºC durante una hora. Se añadió una disolución de dihidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)-furanona (0,012 moles) y 1,8 diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,006 moles) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante tres horas, luego se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre HCl 1N, se filtró, se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (8,9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter/CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 2,3 g de un compuesto 135 con un peso molecular de 615,5 g y representado por la fórmula

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130

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Ejemplo B137

Se añadió hidróxido de sodio 1M (0,000328 moles) al compuesto 135 (0,000164 moles) en THF (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se purificó el producto resultante mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre Hyperprep RP-C18 BDS (eluyente: disolución acuosa de acetato de amonio al 0,5%/CH_{3}CN 90/10/CH_{3}CN 90/10). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente orgánico. Se desanalizó el concentrado acuoso en columna y se eluyó con CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente a temperatura ambiente, dando 0,045 g (41%) de un compuesto 136 con un peso molecular de 677,5 g y representado por la fórmula

131

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Ejemplo B138

Se añadió bromo (dos gotas) a temperatura ambiente a una disolución de ácido \alpha,\alpha-dimetil-\gamma-oxo-bencenobutanóico (0,01 moles) en cloruro de metileno (10 ml) y ácido acético (2 ml). Se añadió una mezcla de bromo de hidrógeno/ácido acético (1 gota). Se añadió adicionalmente bromo (0,0105 moles) a temperatura ambiente a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se co-evaporó el residuo con tolueno, dando 2,7 g (95%) de un compuesto 137 con un peso molecular de 285,1 g y representado por la fórmula

132

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Ejemplo B139

Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,05 moles) y compuesto 137 (0,05 moles) en etanol (150 ml) y DMF (50 ml) durante 72 horas a 70ºC, dando una fracción que se vertió sobre agua y luego se separó en sus capas. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando un producto que se cristalizó otra vez en CH_{3}CN. Se filtró el precipitado y se secó, dando 8,73 g de un compuesto 138 con un peso molecular de 545,5 g y representado por la fórmula

133

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Ejemplo B140

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0042 moles) a una disolución de producto intermedio (13) (0,0034 moles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante una hora. Se añadieron 1,3-dihidroxiciclohexano (0,02 moles) luego 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (0,0034 moles). Se agitó la mezcla a 40ºC durante seis horas, se vertió sobre agua helada y se acidificó con HCl 3N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se secó, se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,14 g (2,5%) del isómero cis de un compuesto 139 con un peso molecular de 1086,9 g y un punto de fusión de 180ºC y representado por la fórmula

134

y 1,4 g de una fracción que luego se cristalizó en 2-propanona/dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó, dando 1 g (49%) de un compuesto 140 con un peso molecular de 601,5 g y un punto de fusión de 175ºC y representado por la fórmula

135

Ejemplo B141

Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,0037 moles), éster 1-cloroetílico de ácido \alpha-ciclopentil-bencenoacético (0,00733 moles), hidrocarbonato de sodio (0,0037 moles) y yoduro de potasio (0,0037 moles) en DMF (10 ml) a 70ºC durante 2 días, se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadió HCl 1N. Se recogió el precipitado en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH; 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre Kromacil C-18(eluyente: disolución acuosa de acetato de amonio al 5%/CH_{3}CN 20/80). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,69 g (25%) de un compuesto 141 con un peso molecular de 733,7 g y un punto de fusión de 110ºC y representado por la fórmula

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Ejemplo B142

Se agitó una mezcla de N,N,N-trimetil-(tribromuro)bencenaminio (0,005 moles) en THF (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió poco a poco bromuro de feniltrimetilamonio (0,005 moles) a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua, luego se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 1,55 g (100%) de un compuesto 142 con un peso molecular de 313,1 g y representado por la fórmula

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Ejemplo B143

Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,0045 moles) y compuesto 142 (0,005 moles) en etanol (20 ml) y DMF (10 ml) a 60ºC durante dos horas. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 99,7/0,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando una fracción que se agitó en etanol (10 ml). Se filtró el precipitado resultante, se lavó con DIPE y se secó, dando 0,4 g de un compuesto 143 con un peso molecular de 573,5 g y representado por la fórmula

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Ejemplo B144

Se agitó una mezcla de compuesto 143 (0,0094 moles) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0,01 moles) poco a poco a lo largo de 30 minutos. Se agitó la mezcla durante 90 minutos. Se añadió más borohidruro de sodio (0,014 moles) poco a poco a lo largo de 30 minutos y se agitó adicionalmente la mezcla resultante durante 90 minutes. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con metanol y DIPE y se secó, dando 4,5 g de un compuesto 144 con un peso molecular de 575,5 g y representado por la fórmula

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Ejemplo B145

a) Se agitó con vigor una disolución de éster \beta-oxo-3-hidroxipropílico de ácido bencenopropanóico (0,097 moles; 26,0 g con un 83% de pureza) en cloroformo (250 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió poco a poco N-bromosuccinimida (0,1 moles) durante 2 horas. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió más N-bromosuccinimida (2,5 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de NaHCO_{3} (16,8 g de NaHCO_{3} en 200 ml de agua) y se continuó la agitación durante 5 minutos. Se separaron las fases. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disol-
vente, luego se co-evaporó con tolueno, dando 35,9 g de 140 (producto intermedio 28).

b) Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,00457 moles), producto intermedio (28) (0,00503 moles) y DMF (0,00457 moles) en 1,3-propanodiol (10 ml) a 70ºC durante 6 horas, luego se enfrió y se vertió sobre agua helada. Se filtró el precipitado, se lavó con HCl diluido/H_{2}O y se secó. Se recogió el residuo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,55 g de 2-[1-[2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)il)fenil]-1-metiletil]-4-fenil-5-tiazolcarboxilato de 3-hidroxipropilo (compuesto 145).

Ejemplo B146

a) Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,0119 moles), (\pm)-\alpha-bromo-beta-oxo-bencenopropanato de 1,1-dimetiletilo (0,0137 moles) y K_{2}CO_{3} (0,0357 moles) en acetonitrilo (55 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadieron hielo y acetato de etilo. Se acidificó la mezcla con HCl 3N. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se usó el producto sin purificación adicional, dando 8 g de 141 (producto intermedio 29).

b) Se agitaron el producto intermedio (29) (0,0119 moles) y terc-butanol (24 g) y se sometieron a reflujo durante 2 horas. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo en diclorometano. Se lavó la disolución orgánica con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0,45 g de 142 (producto intermedio 30, pf. 130ºC).

c) Se agitó una mezcla de producto intermedio (30) (0,0518 moles) en ácido trifluoracético (200 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó. Se recogió el residuo en diclorometano. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/ácido acético; 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en acetonitrilo. Se filtró el precipitado y se secó, dando 27,1 g de 143 (producto intermedio 31, pf. > 250ºC).

d) Se añadió gota a gota una disolución de 1-clorosulfonilpirrolidina (0,0088 moles) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de 1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,0088 moles) y trietilamina (0,0177 moles) en diclorometano (15 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas y se añadió HCl 0,5N. Se separó la mezcla y se extrajo con diclorometano. Se juntaron las fases de diclorometano, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente, dando 2,8 g de 144 (producto intermedio 32).

e) Se agitó una mezcla de producto intermedio (32) (0,088 moles) y una mezcla de HCl (5N) en isopropanol (0,0263 moles) en isopropanol (30 ml) y se sometió a reflujo durante 5 horas, se evaporó, se recogió en DIPE, se filtró y se secó, dando 2 g de 145 (producto intermedio 33).

f) Se agitó una mezcla de producto intermedio (33) (0,0078 moles), 1-bromo-2-etanol (0,0313 moles) y Na_{2}CO_{3} (0,047 moles) en etanol (45 ml) a 80ºC durante 18 horas, se llevó hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla dos veces con diclorometano. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2 g de 146 (producto intermedio 34).

\newpage

g) Se agitaron el producto intermedio (31) (0,003 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI) (0,0037 moles) a 40ºC durante 1 hora y se añadió una disolución de producto intermedio (34) (0,0051 moles) y 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno (DBU) (0,003 moles) en DMF (15 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 6 horas, se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada, se acidificó con HCl 3N y se filtró. Se lavó el precipitado con agua, se recogió en diclorometano y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), dando 0,775 g de 147 (compuesto 146, pf. 196ºC).

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Ejemplo B147

a) Se añadió bromo (2 gotas) a temperatura ambiente a una disolución de ácido 3-benzoil-2,2-dimetil-propiónico (0,01 moles) en diclorometano (10 ml) y ácido acético (2 ml). Se añadió una mezcla de HBr en ácido acético (1 gota). Se añadió adicionalmente bromo (0,0105 moles) a temperatura ambiente a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla durante 1 hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se co-evaporó el residuo con tolueno, dando 2,7 g de 148 (producto
intermedio 35).

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b) Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,05 moles) y producto intermedio (35) (0,05 moles) en etanol (150 ml) y DMF (50 ml) durante 72 horas a 70ºC. Se vertió el producto de reacción en agua y luego se separó en sus fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó en acetonitrilo. Se filtró el precipitado y se secó, dando 149 (producto intermedio 36).

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c) Se agitó una mezcla de producto intermedio (36) (0,00275 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,00416 moles) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido butírico (0,00416 moles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/THF de 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en acetato de etilo/hexano 30/70). Se filtró el precipitado y se secó, dando 0,8 g de 150 (producto intermedio 37).

\newpage

d) Se agitaron producto intermedio (37) (0,00173 moles) y dihidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2(3H)-furanona (0,04 moles) a 100ºC durante 2,5 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/THF de 100/0 a 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en acetato de etilo/hexano (1/1). Se filtró el precipitado y se secó a 50ºC durante la noche, dando 0,38 g de 151 (compuesto 147).

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

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los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en el que:

p representa un número entero que es 0, 1, 2 ó 3;

X representa un enlace directo;

Y representa O, S, NR^{5}, o S(O)_{2};

R^{2} representa Het^{1};

R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};

R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o

R^{3} y R^{4} juntos forman un alcanodiilo C_{2-6};

R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};

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R_{m} es hidrógeno o alquiloxilo C_{1-4};

W representa O o S;

cada Z representa independientemente O, o S;

R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, mercapto, arilo, mono o di(alquil C_{1-4})amino, alquiloxilo C_{1-4} y piridinilo;

alquiloxicarbonilo C_{1-4}; arilo; alquilcarbonilo C_{1-4}; alquiltiocarbonilo C_{1-4}; arilcarbonilo; ariltiocarbonilo; arilaminocarbonilo; arilaminotiocarbonilo; cicloalquilo C_{3-7}; alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6}; -C(=O)-Z- alquilo C_{1-6}; -Y-alcano-(C_{1-4})-diil-C(=O)-Z-alquilo C_{1-6} y R^{6};

arilo es fenilo;

Het^{1} representa un heterociclo monocíclico o policíclico, aromático o no aromático, de tres miembros, cuatro miembros, cinco miembros o seis miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, hetereoátomos, preferiblemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, o un sistema cíclico policíclico condensado que incluye a tal heterociclo (tal como por ejemplo un benzoheterociclo condensado); ejemplos no limitativos de tales heterociclos incluyen por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tritianilo, triazinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo; en los que dichos heterociclos pueden cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado, R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{11};

Het^{6} representa pirrolidinilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{2} es un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, piridazinilo y triazinilo, en el que dichos heterociclos monocíclicos pueden cada uno independientemente estar sustituidos con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R^{11} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{11}.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} y R^{4} son ambos metilo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que p es 1 ó 2 y cada R^{1} es cloro.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} y R^{4} son ambos metilo, -X-R^{2} está opcionalmente sustituido con 2-tiazolilo o 3-tiazolilo, el resto 6-azauracilo está en la posición para con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}, y p es 2 por lo cual ambos sustituyentes R^{1} son cloro posicionados en orto con respecto al átomo de carbono que lleva los sustituyentes -X-R^{2}, R^{3} y R^{4}.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que X-R^{2} está disustituido con fenilo y o bien (i) R^{11} en el que R^{11} es un grupo de fórmula -C(=O)-Z-R^{14} en la que Z es O y R^{14} es alquilo C_{1-20} sustituido con hidroxilo o con Het^{5} en el que Het^{5} es piperazinilo sustituido con Het^{6}sulfonilo, o R^{14} es un radical de fórmula (a) en la que R_{j} es alquilo C_{1-6} y s es 2, o bien (ii) alquilo C_{1-4} sustituido con R^{11} en el que R^{11} es un grupo de fórmula -C(=O)-Z-R^{14} en la que Z es O y R^{14} es un radical de fórmula (a) en la que R_{j} es alquilo C_{1-6} y s es 2.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los de las fórmulas (A), (B), (C) y (D) siguientes:

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161

162

163

9. Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Un procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 9, en el que se mezcla estrechamente un excipiente farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como medicamento.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias que dependen de eosinófilos.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende la etapa de:

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) en la que W^{1} es un grupo saliente adecuado con un reactivo apropiado de fórmula (III) opcionalmente en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de una base a una temperatura que oscila entre -70ºC y la temperatura de reflujo;

164

en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p y X son tal como se definieron en la reivindicación 1 o;

b) eliminar el grupo E de una triazinadiona de fórmula (V)

165

en la que E es un grupo atractor de electrones apropiado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y p son tal como se definieron en la reivindicación 1; y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa, no tóxica, mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa, no tóxica, mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con un ácido; y también, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras de formas de N-óxido de las mismas.

14. Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de preparación de un receptor que comprende las etapas de:

a) radiomarcar un compuesto tal como se definió en la reivindicación 1;

b) administrar dicho compuesto radiomarcado a material biológico;

c) detectar las emisiones de compuesto radiomarcado.

15. Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de formación de imágenes de un órgano, caracterizado por administrar una cantidad suficiente de un compuesto radiomarcado de fórmula (I) en una composición apropiada, y detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.