KR100795484B1 - 인터루킨-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체 - Google Patents

인터루킨-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 호산구-의존성 염증 질환을 치료하는데 유용한 IL-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체뿐만 아니라 상기 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약으로서의 상기 유도체의 용도 및 상기 유도체를 사용하여 수용체를 표지화 또는 기관을 영상화하는 방법에 관한 것이다.

Description

인터루킨-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체{Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives}
본 발명은 호산구-의존성 염증 질환을 치료하는데 유용한 IL-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체, 그의 제조를 위한 방법 및 중간체뿐만 아니라 상기 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약으로서의 상기 유도체의 용도 및 상기 유도체를 사용하여 수용체를 표지화(marking) 또는 기관(organ)을 영상화하는 방법에 관한 것이다.
계속적인 조직 손상에서 유발되는, 호산구(eosinophil) 흐름은 기관지 천식 및 알러지성 질환에서 중요한 병리학적 현상이다. 주로 당단백질로서 T 임파구에 의해 생성되는, 사이토카인 인터루킨-5(IL-5)는 골수에서 호산구의 분화를 유도하고, 말초 혈액내의 활성을 위한 호산구를 유도하고, 조직에서 그의 생존을 유지한다. 이와 같이, IL-5는 호산구 염증과정에서 주요한 역할을 한다. 따라서, 호산구의 생성, 활성 및/또는 생존을 감소시킬 수 있는 IL-5의 생성의 억제제가 있다면 기관지 천식 및 예컨대, 아토피성 피부염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염과 같은 알러지성 질환 및 다른 호산구-의존성 염증 질환에 대한 치료적 접근을 제공한다.
인비트로에서 IL-5의 생성을 강하게 억제하는, 스테로이드는 기관지 천식 및 아토피성 피부염을 위한 현저한 효과를 갖는 유일한 약물로서 오래 사용되고 있지만, 이들은 당뇨병, 고혈압 및 백내장과 같은 다양한 중요한 부작용을 일으킨다. 그러므로, 인간 T-세포에서 IL-5의 생성을 저해하는 능력을 갖고, 부작용이 거의 없거나 전혀 없는 비스테로이드성 화합물이 필요하다.
미국특허 제4,631,278호는 α-아릴-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-벤젠-아세토니트릴을 개시하고, 미국특허 제4,767,760호는 모두 항-원생동물 활성을 갖는, 특히, 항-콕시디움 활성을 갖는 2-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 개시한다. 유럽특허 제831,088호는 항콕시디움제로서 1,2,4-트리아진-3,5-디온을 개시한다. WO99/02505는 IL-5의 생성의 유력한 저해제로서 입증된 6-아자우라실 유도체를 개시한다.
본 발명은 첫째 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체 화학적 이성질 형태에 관한 것이다:
Figure 112002001510508-pct00001
여기서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;
X는 O, S, NR5 또는 직접결합을 나타내거나, X-R2는 함께 시아노를 나타낼 수 있으며;
Y는 O, S, NR5 또는 S(O)2를 나타내고;
각각의 R1은 독립적으로 C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6 알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8 또는 C(=O)-Z-R14, Het3 , R6 또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬이며;
R2는 Het1, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬 또는 C(=O)-Z-R14, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고; 만일 X가 O, S 또는 NR5 이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐일 수 있고;
R3은 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
R4는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내거나;
R3 및 R4는 함께 C2-6알칸디일을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 피페리디닐설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐-아미노설포닐, N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐, Y-R14, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬설포닐, Het6 설포닐 또는 C3-7사이클로알킬설포닐을 나타내고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 머캅토-C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4 알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬-티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het3티오카보닐, Het3카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3, Het4 및 Het6에서 선택되거나; R7 및 R8은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00002
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 머캅토-C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C 1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, Het3카보닐, Het3티오카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C 1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14 , -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3, Het4 및 R6에서 선택되거나; R9 및 R10은 함께 그 들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00003
각각의 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬티오, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8 , C(=O)-N-R15R16, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬티오, 프탈이미드-2-일, Het3, Het4, C(=O)Het3, 임의로 하이드록시, 머캅토, 할로 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C(=O)C1-4알킬에서 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 머캅토-C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C 1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아 미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4 알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, 및 R6에서 선택되거나; R12 및 R13은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00004
각각의 R14은 독립적으로 수소; C1-20아실 또는 하이드록시, 머캅토, 하이드록시C1-4알킬, 머캅토-C1-4알킬, NR17R18, 아릴, 모노- 또는 디-(C 1-4알킬)아미노, 시아노 및 Het5에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치횐된 C1-20알킬C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖는다); 하이드록시, 할로, 머캅토, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 머캅토-C1-4 알킬, NR17R18, 아릴, 모노 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, Het5, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, 아릴C1-4알킬옥시, 아릴C1-4알킬티오카보닐, 아릴C 1-4알킬티오, Het5C1-4알킬옥시, 아릴C1-4알킬티오, C3-7사이클로알킬 및 Het5C1-4알킬티오로부터 선택 되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-20알킬; 페닐로 임의로 치환된 C3-20알케닐; C3-20알키닐; 하이드록시, 머캅토, 할로, 머캅토C1-4알킬 및 하이드록시C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬; Het5 또는 페닐을 나타내거나, 또는 R14는 하기의 화학식중의 하나를 갖는 라디칼을 나타내고:
Figure 112002001510508-pct00005
Figure 112002001510508-pct00006
Figure 112002001510508-pct00007
Figure 112002001510508-pct00008
Figure 112002001510508-pct00009
Figure 112002001510508-pct00010
여기서, m은 1∼4이고, n은 0∼5이며, q는 0∼2이고, r은 0∼2이며, s는 0∼4이고;
Rb는 수소, C1-6알킬, 페닐, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시C 1-6알킬 및 C1-4알킬-Y-C1-4알킬에서 선택되고;
Ra, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐 및 C3-7사이클로알킬에서 선택되거나, Re 및 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고;
Rg, Rh 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
Ri는 하이드록시, C3-7사이클로알킬 및 C1-4알킬에서 선택되거나, 2개의 Ri은 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2 -CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고(따라서, 스피로 라디칼을 형성한다);
Rj는 -O-Rb; 페닐 또는 C3-7사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 페닐; C1-4알킬옥시 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬에서 선택되며;
Rm은 수소 또는 C1-4알킬옥시이고;
Rn은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐 또는 페닐C1-4알킬이며;
W는 O 또는 S이고;
각각의 Z는 독립적으로 O, S, NH, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고, 여기서, -CH2-는 카보닐 그룹에 결합되거나;
-Z-R14는 함께 하기 구조식의 라디칼을 형성하고,
Figure 112002001510508-pct00011
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시, 머캅토, 아릴, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 피리디닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시; 아릴; C(=O)-Z-R14; 아릴카보닐; 아릴티오카보닐; 아릴아미노카보닐; 아릴아미노티오카보닐; 아미노카보닐메틸렌; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌; Het3아미노카보닐; Het3아미노티오-카보닐; 피리디 닐C1-4알킬; Het3 및 R6에서 선택되거나; R15 및 R16은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00012
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 머캅토, 아릴, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시 및 피리디닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; C1-4알킬옥시카보닐; 아릴; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬티오카보닐; 아릴카보닐; 아릴티오카보닐; 아릴아미노카보닐; 아릴아미노티오카보닐; C3-7사이클로알킬; C1-4알칸-디일-C(=O)-Z-C1-6알킬; -C(=O)-Z-C 1-6알킬; -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬 및 R6에서 선택되고;
아릴은 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR 9R10, C(=O)NR9R10, C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, 페닐, Het 3, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4 알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3 또는 NR9R10에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4 알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
Het1은 하나 이상, 바람직하게는 1∼4개의, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는, 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클 또는 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합된 폴리사이클릭 환 시스템(예컨대, 융합된 벤조헤테로사이클)이고; 상기 헤테로사이클의 비제한적 예로는 예컨대, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴을 포함하며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het2, R11, 및 Het2 및 R11에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하나 이상, 바람직하게는 1∼4개의, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는, 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클 또는 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합된 폴리사이클릭 환 시스템(예컨대, 융합된 벤조헤테로사이클)이고; 상기 헤테로사이클의 비제한적 예로는 예컨대, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴을 포함하며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het4, R11, 및 Het4 및 R11에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치 환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het3은 하나 이상, 바람직하게는 1∼4개의, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는, 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클의 비제한적 예로는 예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 디옥솔라닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함하며; 여기서, 상기 모노사이클 헤테로사이클은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6, 및 하이드록시, 카보닐C1-4 알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, R6, 및 NR12R13에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het4는 하나 이상, 바람직하게는 1∼4개의, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는, 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클의 비제한적 예로는 예컨대, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피 리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함하고,
Het5는 하나 이상, 바람직하게는 1∼4개의, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는, 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클 또는 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합된 폴리사이클릭 환 시스템(예컨대, 융합된 벤조헤테로사이클)이고; 상기 헤테로사이클의 비제한적 예로는 예컨대, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴을 포함하며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6알킬, R6, 설폰아마이도 및 하이드록시, C1-4알 킬옥시, 머캅토, C1-4알킬티오, 페닐, C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C 1-6알킬, R6, 및 NR17R18에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het6은 하나 이상, 바람직하게는 1∼4개의, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는, 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클의 비제한적 예로는 예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아자리디닐, 피라졸리닐 및 피롤리닐을 포함하며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11 및 Het2 및 R 11에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
그러나 단,
·R2가 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 아미노카보닐이외의 것이고
·R7, R8, R9 및 R10이 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시-C 1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, C(=O)-O-R19, C1-4알칸디일C(=O)-O- R19, 또는 -Y-C1-4알칸디일C(=O)-O-R19이외의 것이고;
·R12 및 R13이 C1-4알킬카보닐옥시-C1-4알킬카보닐, 하이드록시C 1-4알킬카보닐 또는 C1-4알킬카보닐카보닐이외의 것이고;
·R11이 C(=O)-O-R19, Y-C1-4알칸디일-C(=O)-O-R19, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬 또는 C(=O)NHC3-7사이클로알킬이외의 것이고;
·R15 및 R16이 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시-C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐카보닐이외의 것이고;
·아릴은 C(=O)-O-R19, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬 또는 C(=O)NHC 3-7사이클로알킬 및/또는 C(=O)-O-R19로 치환된 C1-4알킬 또는 Y-C1-4알칸디일-C(=O)-O-R 14로 치환된 페닐이외의 것이고;
·Het3은 C(=O)-O-R19, 및/또는 C(=O)-O-R19 및/또는 Y-C1-4 알칸디일-C(=O)-O-R19로 치환된 C1-4알킬로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이외의 것이고;
·상기 조건의 각각의 경우에 R19는 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 아미노 카보닐메틸렌 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌으로 정의되고,
여기서, 상기 화학식 (I)을 갖는 화합물은 적어도 하나의 C(=O)-Z-R14 부위를 갖는다.
상기 및 하기에서 사용된 정의는 이하와 같다:
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 총칭이고;
용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 총칭이며;
용어 "C1-4알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등과 같은, 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의되고;
용어 "C1-6알킬"은 C1-4알킬 및 예컨대, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 상급 동족체를 포함하는 것을 의미하고,
용어 "C1-20알킬"은 C1-6알킬 및 예컨대, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 등과 같은 7∼20개의 탄소 원자를 갖는 그의 상급 동족체를 포함하는 것을 의미하고,
용어 "C5-20알킬"은 C1-20알킬에서 C1-4알킬을 제외한 것을 포함하는 것을 의미 하고,
용어 "C3-20알케닐"은 하나의 이중결합을 포함하고, 예컨대, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등과 같은 3∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며;
용어 "C3-20알키닐"은 하나의 삼중결합을 포함하고, 예컨대, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등과 같은 3∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 분자의 나머지와 결합한 상기 C3-20알키닐의 탄소 원자는 바람직하게는 포화되며;
용어 "폴리할로C1-4알킬"은 폴리할로치환된 C1-4알킬 특히, 1∼6개의 할로겐 원자, 매우 특히 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸로 치환된 C1-4알킬로 정의되며;
용어 "폴리할로C1-6알킬"은 폴리할로치환된 C1-6알킬로 정의되고;
용어 "폴리할로C1-20알킬"은 폴리할로 치환된 C1-20알킬로 정의되고;
용어 "C1-4알칸디일"은 1∼4개의 탄소원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 라디칼, 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등을 정의한다;
용어 "C2-6알칸디일"은 2∼6개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 라디칼, 예를들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄 디일, 1,6-헥산디일 등을 정의한다.
Het1, Het2, Het3, Het4 및 Het5는 상기 정의에서 언급된 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포한하는 것을 의미한다. 예를들어, 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하고; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함한다; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.
Het1, Het2, Het3, Het4 및 Het5에 의해 나타내지는 헤테로사이클은 어느 환 탄소 또는 적합한 헤테로원자를 통해 화학식(I)의 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 따라서, 예를들어 헤테로사이클이 이미다졸릴일 때, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 헤테로사이클이 티아졸릴일 때, 이는 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있다; 헤테로사이클이 트리아졸릴일 때, 이는 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 헤테로사이클이 벤즈티아졸릴일 때, 이는 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 6-벤즈티아졸릴 및 7-벤즈티아졸릴일 수 있다.
C1-20아실은 하기에서 유도된다:
Figure 112002001510508-pct00013
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 부가염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 적합한 산, 예를들어 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예를들어 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, 2-부텐디오산, 2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등으로 처리하여 쉽게 수득될 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그들의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시 킬 수있다. 적합한 염기 염 형태는 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기염기와의 염, 예를들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민염, 및 천연적으로 생성되는 아미노산, 예를들어 아르기닌, 라이신 등과의 염, 을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리산 형태로 전환시킬 수 있다. 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이런 형태의 예는 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 예를들어, Het1, Het2, Het3 , Het4 및 Het5의 정의에서 헤테로사이클의 하나이상의 질소 원자가 N-산화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 호변이성체 형태로 또한 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 식에서 명확히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다. 예를들어 하이드록시 치환된 트리아진 부위는 상응하는 트리아지논 부위로서 존재할 수 있다; 하이드록시 치환된 피리미딘 부위는 또한 상응하는 피리미디논 부위로서 존재할 수 있다.
상기에서 사용된바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼 합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 보다 특히, 스테레오지닉(stereogenic) 중심(centres)은 화학 초록 명명법에 따라 본 명세서에서 사용된 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다. 화학식(I) 의 화합물의 입체 화학적 이성체 형태는 명백하게 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명에서 화학적(I)의 화합물 및 중간체의 일부는 하나이상의 비대칭성 탄소원자를 함유한다. 화학식(I)의 화합물의 순수하고 혼합된 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 이하에서 사용될 때, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태를 포함한다.
흥미로운 화합물 그룹은 6-아자우라실 부위가 -X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대해 파라 또는 메타 위치; 바람직하게는 파라위치에서 페닐 환에 연결된 화학식 (I)의 화합물이다. 또다른 흥미로운 그룹은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
·p는 0, 1 또는 2이고;
·X는 S, NR5, 또는 직접 결합; 보다 바람직하게는 직접 결합이며;
·각 R1은 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴, 바람직하게는 클로로 또는 트리플루오로메틸, 보다 바람직하게는 클로로이고;
·화학식(I)의 화합물에 포함된 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14 부위는 R2에 포함되어 있으며;
·R2는 Het1, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6 알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het1티오로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이고; X가 O, S 또는 NR5이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R 14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐을 또한 나타낼 수 있고; 보다 바람직하게는 R2는 Het1을 나타낼 수 있고;
·R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로헥실, 보다 바람직하게는 메틸이고;
·R4는 수소 또는 메틸; 보다 바람직하게는 메틸이고;
·R3 및 R4는 함께 1,4-부탄디일을 형성하고;
·R6는 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 Het6설포닐, 보다 바람직하게는 Het6설포닐이며;
·R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het3 또는 R 6이고;
·R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, Het3카보닐, Het3 또는 R6이며;
·R11은 시아노, 니트로, 할로, C1-4알킬옥시, 포르밀, NR7R8, C(=O)NR15R16, -C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴카보닐, Het3 또는 C(=O)Het3이고; 보다 바람직하게는 R11은 페닐, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14 또는 -C(=O)-NH-R14이고;
·각각의 R11은 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬티오, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R 8, C(=O)NR15R16, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치 환된 C3-7사이클알킬옥시, C(=O)-Z-R14에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬티오, 프탈이미드-2-일, Het3, C(=O)Het3, 하이드록시, 머캅토, 할로 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-4알킬에서 독립적으로 선택되고;
·R14는 디하이드로퓨라닐, C5-20알킬, C3-20알케닐, 폴리할로C1-6 알킬, Het5, 상기 화학식 (a)의 라디칼 또는 페닐, C1-4알킬아미노, 시아노, Het1, Het5, 하이드록시 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-20알킬, 보다 바람직하게는 Rj가 C1-6알킬이고 s가 2인 상기 화학식 (a)의 라디칼 또는 하이드록시 또는 Het5로 치환된 C1-20알킬이며;
·R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 페닐이고;
·아릴은 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR9R 10, C(=O)-O-R14, -O-R6, 페닐, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, Het 3 또는 NR9R10로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립 적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
·Het1은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐, 특히 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2 또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고; 보다 바람직하게는 Het1은 Het2, R11, 및 Het2 또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체, 보다 바람직하게는 R11 및 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이고;
·Het2는 방향족 헤테로사이클; 보다 특히 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐 또는 벤조티에닐이고, 여기에서, 상기 방향족 헤테로사이클은 R11 및 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독 립적으로 임의로 치환될 수 있으며;
·Het3은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 테트라하이드로피라닐이고;
·Het4는 티에닐이며;
·Het5는 C1-4알킬 또는 설폰아미도에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
·Het6는 피롤리디닐이다.
특별한 화합물은 p가 2이고, 두 개의 R1 치환체가 클로로이며; 보다 바람직하게는 두 개의 클로로 치환체가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 화학식(I)의 화합물들이다.
다른 특별한 화합물은 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 위치이고, p가 2이며, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R3 및 R4 치 환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화학식(I)의 화합물들이다.
다른 특별한 화합물은 X가 직접 결합이며, R2가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐, 특히 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기에서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 Het2, R11, 및 Het2 또는 R11에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 또는 가능한 경우 2개 또는 3개의 치환체에 의해 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있고; 보다 특히 R2는 티아졸릴, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴로 임의로 치환된 화학식(I)의 화합물들이다.
바람직한 화합물들은 R3과 R4가 모두 메틸이고, -X-R2는 Het1이고, 여기서 Het1은 절적하게 티아졸릴, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴에서 임의로 치환된 화학식(I)의 화합물들이다.
보다 바람직한 화합물들은 R3과 R4가 모두 메틸이고, -X-R2는 2-티아졸릴 또는 3-옥사디아졸릴로 임의로 치환되고, 6-아자우라실 부위가 X-R2,R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 위치이고, p가 2이며, 여기서, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화학식(I)의 화합물들이다. 특히 바람직한 상기 화합물들은 -X-R2는 페닐 및 (i) R11(여기서 R11은 화학식 -C(=O)-Z-R14의 그룹이고, 여기서, Z는 O이며, R14는 하이드록시 또는 Het5로 치환된 C1-20알킬이고, 특히 여기서, Het5은 Het6설포닐로 치환된 피페라지닐(특히 여기서, Het6는 피롤리디닐임)이거나, R14는 화학식 (a)의 라디칼임(여기서, Rj는 C1-6알킬이며, s는 2임)), 또는 (ii) R11로 치환된 C1-4알킬(여기서 R11은 화학식 -C(=O)-Z-R14의 그룹이고, 여기서, Z는 O이며, R14는 화학식 (a)의 라디칼임(여기서, Rj는 C1-6알킬이며, s는 2임))로 이치환된 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물들은 하기 화학식 (A), (B), (C) 및 (D)의 화합물들이다.
Figure 112002001510508-pct00014
Figure 112002001510508-pct00015
Figure 112002001510508-pct00016
Figure 112002001510508-pct00017
화학식 (I)의 화합물들의 구체예들은 하기 화학식 (I')의 화합물들을 또한 포함하고, 여기서, 화학식 (I')의 화합물에 관련되어 사용된 p, X, Y, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, n, m, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R15, R16, Z, 아릴, Het1, Het2, Het3, Het4 은 하기의 의미를 갖는다:
본 발명은 하기 화학식 (I')를 갖는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체 화학적 이성질 형태에 관한 것이다:
Figure 112002001510508-pct00018
여기서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 O, S, NR5 또는 직접결합이거나, X-R2는 함께 시아노를 나타낼 수 있으며;
Y는 O, S, NR5 또는 S(O)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6 알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8 또는 C(=O)-Z-R14, Het3 , R6 또는 NR7R8로 치환된 C1-4알킬이며;
R2는 Het1, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬 또는 C(=O)-Z-R14, 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14 로 임의로 치환 된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het 1티오에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고; 만일 X가 O, S 또는 NR5 이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐이고;
R3은 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬거나;
R3 및 R4는 함께 C2-6알칸디일을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이며;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐-아미노설포닐, N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐, 또는 모노 또는 디(C1-4알 킬)아미노C1-4알킬설포닐을 나타내고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, Het3카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, Het3, Het4 및 R6에서 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C 1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, Het3카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R 14, Het3, Het4 및 R6에서 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 포르밀, 트리할로C1-4알킬설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)-Z-R15R16, C(=O)-Z-R14 , -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C(=O)-Z-R14 로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, Het4, 및 C(=O)Het3에서 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C 1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, 및 R6에서 선택되며;
각각의 R14은 독립적으로 페닐, 디-C1-4알킬아미노, 시아노, Het1 및 C 3-7사이클로알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬, 수소, C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖는다), C1-20알킬, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20알킬 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
Figure 112002001510508-pct00195
Figure 112002001510508-pct00196
여기서, n은 0∼5이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
Re와 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH 2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-을 형성하거나; 하기 화학식의 라디칼이고
Figure 112002001510508-pct00197
여기서, m은 1∼4이며,
Rg와 Rh는 각각 독립적으로 C1-4알킬이고;
각각의 Z는 독립적으로 O, S, NH, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고, 여기서, -CH2-는 카보닐 그룹에 결합되거나;
-Z-R14는 함께 하기 구조식의 라디칼을 형성하고,
Figure 112002001510508-pct00020
R15 및 R16은 각각 독립적으로 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C(=O)-Z-R14, 아릴카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, 피리디닐C1-4알킬, Het3, Het4 또는 R6; 아미노카보닐메틸렌 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌에서 선택되고;
아릴은 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR 9R10, C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, 페닐, Het3, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, Het3 또는 NR9R10에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴에서 선택되는 헤테로사이클릭을 나타내며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het2, R11, 및 Het2 및 R11에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴에서 선택되는 헤테로사이클이며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het4, R11, 및 Het4 및 R 11에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐 및 테트라하이드로피라닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이며; 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6 , 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, R6, 및 NR 12R13에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이며,
그러나 단,
·R2가 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 아미노카보닐이외의 것이고
·R7, R8, R9 및 R10이 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시-C 1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐C(=O)-O-R14, C 1-4알칸디일C(=O)-O-R14, 또는 -Y-C1-4알칸디일C(=O)-O-R14이외의 것이고;
·R12 및 R13이 C1-4알킬카보닐옥시-C1-4알킬카보닐, 하이드록시C 1-4알킬카보닐 또는 C1-4알킬카보닐카보닐이외의 것이고;
·R11이 C(=O)-O-R14, Y-C1-4알칸디일-C(=O)-O-R14, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬 또는 C(=O)NHC3-7사이클로알킬이외의 것이고;
·R14가 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 아미노카보닐메틸렌, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌이외의 것(여기서 Z는 0이다)이외의 것이고;
·R15 및 R16이 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시-C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐카보닐이외의 것이고;
·아릴은 C(=O)-O-R14 C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬 또는 C(=O)NHC3-7 사이클로알킬 및/또는 C(=O)-O-R14 또는 Y-C1-4알칸디일-C(=O)-O-R14로 치환된 C1-4 알킬로 치환된 페닐이외의 것이고;
·Het3은 C(=O)-O-R14, 및/또는 C(=O)-O-R14 및/또는 Y-C1-4 알칸디일-C(=O)-O-R14로 치환된 C1-4알킬로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이외의 것이고;
·상기 화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 C(=O)-Z-R14 부위를 갖는다.
상기 화합물의 흥미로운 그룹은 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 또는 메타 위치, 바람직하게는 파라 위치의 페닐 환에 결합한 화학식(I')의 화합물들이다.
본 발명에 따른 추가적인 화합물은 하기의 하나 이상의 제한이 적용되는 화 학식 (I')의 화합물을 포함한다:
·p는 0, 1 또는 2이고;
·X는 S, NR5 또는 직접결합, 더욱 특히 NH 또는 직접 결합이고;
·각각의 R1은 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6 알킬옥시, 또는 아릴, 바람직하게는 클로로 또는 트리플루오로메틸, 매우 바람직하게는 클로로이며;
·R2는 Het1, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6 알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1 , Het1옥시 및 Het1티오에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고; 만일 X가 O, S 또는 NR5 이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14 로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐일 수 있고; 특히, R2 는 Het1 이거나, X가 NH인 경우, R2는 또한 아미노티오카보닐 또는 Het1카보닐일 있고;
·R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로헥실; 바람직하게는 메틸이고;
·R4는 수소, 또는 메틸; 바람직하게는 메틸이고; 또는
·R3 및 R4는 함께 1,4-부탄디일을 형성하고;
·R6은 C1-6알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
·R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het3 또는 R 6이고;
·R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, Het3카보닐, Het3 또는 R6이고;
·R11은 시아노, 니트로, 할로, C1-4알킬옥시, 포르밀, NR7R8, C(=O)-Z-R15R16, C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴카보닐, Het3, Het4, 및 C(=O)Het3이고;
·R14는 디하이드로퓨라닐, C5-20알킬, 페닐, C1-4알킬아미노, 시아노, Het1, 및 C3-7사이클로알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬이고;
·아릴은 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1- 4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR9R 10, C(=O)-O-R14, -O-R6, 페닐, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, Het 3 또는 NR9R10에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
·Het1은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐, 특히, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭을 나타내며; 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het2, R11 및 Het2 및 R11에서 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 바람직하게는 Het1은 Het2, R11 및 Het2 및 R11에서 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적이고 임의로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 각각 독립적이과 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이며;
·Het2는 방향족 헤테로사이클; 보다 특히 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐 또는 벤조티에닐이고, 여기서, 상기 방향족 헤테로사이클은 각각 독립적으로 R11 및 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
·Het3은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 각각 독립적이고, 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 테트라하이드로피라닐이며;
·Het4는 티에닐인 화학식 (I')의 화합물이다.
특별한 화합물은 p가 2이고, 두 개의 R1 치환체가 클로로이며; 보다 바람직하게는 2개의 클로로 치환체가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 화학식(I')의 화합물들이다.
특별한 화합물은 또한 아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 6-파라 위치이고, p는 2이고, 여기서, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R 3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화학식(I')의 화합물들이다.
다른 특별한 화합물은 X가 직접 결합이고, R2가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리디지닐 및 트리아지닐, 특히 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11 및 Het2 및 R11 에서 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 보다 특히 R2는 티아졸릴, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴로 임의로 치환된 화학식 (I')의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R3과 R4는 둘다 메틸이고, -X-R2는 Het1이고, 여기서, Het1은 적절하게 티아졸릴, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴에서 임의로 선택된 화학식 (I')의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R3과 R4는 둘다 메틸이고, -X-R2는 2-티아졸릴 또는 3-옥사디아졸릴로 임의로 치환되고, 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 위치이고, p는 2이고, 여기서, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화학식 (I')의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 구체예들은 하기 화학식 (I")의 화합물들을 포함하고, 여기서, 화학식 (I")의 화합물에 관련되어 사용된 p, X, Y, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13, R14, m, n, q, r, s, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk, Ri, Rj, Rm, Rn, R15, R16, R17, R18, Z, 아릴, Het1, Het2, Het3 , Het4, Het5은 하기의 의미를 갖는다:
본 발명은 하기 화학식 (I")를 갖는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체 화학적 이성질 형태에 관한 것이다:
Figure 112002001510508-pct00021
여기서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 O, S, NR5 또는 직접결합이거나, X-R2는 함께 시아노를 나타낼 수 있으며;
Y는 O, S, NR5 또는 S(O)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 C(=O)-Z-R14, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6 알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬카보닐옥시, 아릴, 시아노, 니트로, Het3, R6, NR7R8 또는 C(=O)-Z-R14, Het3 , R6 또는 NR7R8로 치환된 C1-6알킬이며;
R2는 Het1, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C1-6알킬 또는 C(=O)-Z-R14, 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14 로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1, Het1옥시 및 Het 1티오에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고; 만일 X가 O, S 또는 NR5 이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐이고;
R3은 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
R3 및 R4는 함께 C2-6알칸디일을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이며;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 피페리디닐설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노 또는 디(벤질)아미노설포닐, 폴리할로C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 페닐C1-4알킬설포닐, 피페라지닐설포닐, 아미노피페리디닐설포닐, 피페리디닐아미노설포닐, N-C1-4알킬-N-피페리디닐아미노설포닐, 또는 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬설포닐을 나타내고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아릴카보닐, Het3카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피 리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14 , -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, Het3, Het4 및 R6에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00022
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C 1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, Het3카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, Het3아미노카보닐, Het3아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R 14, Het3, Het4 및 R6에서 선택되거나; R9 및 R10은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00023
각각의 R11은 독립적으로 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 할로, 트리할로메틸, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬옥시, 포르밀, 트리할로C1-4설포닐옥시, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, C(=O)-Z-R14 , -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴옥시, 아릴카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C(=O)-Z-R14 로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시, 프탈이미드-2-일, Het3, Het4, 및 C(=O)Het 3에서 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C 1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일C(=O)-Z-R14, 및 R6에서 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00024
각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소를 갖는다), C1-20알킬, 페닐로 임의로 치환된 C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-7사이클로알킬, 폴리할로C1-20 알킬, Het5, 페닐 또는 하이드록시, NR17R18, 페닐, 모노 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, Het 5, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐C1-4알킬옥시카보닐 및 C3-7알킬옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-20알킬이거나, R14는 하기의 라디칼을 나타내며:
Figure 112002001510508-pct00025
Figure 112002001510508-pct00026
Figure 112002001510508-pct00027
Figure 112002001510508-pct00028
Figure 112002001510508-pct00029
Figure 112002001510508-pct00030
여기서, m은 1∼4이고, n은 0∼5이며, q는 0∼2이고, r은 0∼2이며, s는 0∼4이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐, 또는 C3-7사이클로알킬이거나;
Re와 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH 2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고;
Rg, Rh, 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
Ri는 C1-4알킬이고;
Rj는 -O-Rb, C1-6알킬, 페닐, 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬이고;
여기서, Rm은 수소 또는 C1-4알킬옥시이고, Rn은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐 또는 페닐C1-4알킬이며;
각각의 Z는 독립적으로 O, S, NH, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고, 여기서, -CH2-는 카보닐 그룹에 결합되거나;
-Z-R14는 함께 하기 구조식의 라디칼을 형성하고,
Figure 112002001510508-pct00031
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C(=O)-Z-R 14, 아릴카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 아미노카보닐메틸렌, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌, Het3아미노카보닐, Het 3아미노티오카보닐, 피리디닐C1-4알킬, Het3 및 R6에서 선택되거나; R15 및 R16은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
Figure 112002001510508-pct00032
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C 1-4알킬카보닐, 페닐카보닐, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 페닐아미노카보닐, 페닐아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6 알킬, -C(=O)-Z-C1-6알킬; -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬 및 R6에서 선택되고;
아릴은 니트로, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR 9R10, C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, 페닐, Het3, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, Het3 또는 NR9R10에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
Het1은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴에서 선택되는 헤테로사이클릭을 나타내며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het2, R11 및 Het2 및 R11에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피 리다지닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴에서 선택되는 헤테로사이클이며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het4, R11, 및 Het4 및 R 11에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het3은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐 및 테트라하이드로피라닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이며; 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR12R13, C(=O)N-R14, R6 , 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, R6, 및 NR 12R13에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
Het4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이며,
Het5는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴에서 선택되는 헤테로사이클이며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR17R 18, C(=O)-Z-C1-6알킬, R6, 설폰아마이도 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬, R6, 및 NR17R18에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
그러나 단,
·R2가 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 아미노카보닐이외의 것이고
·R7, R8, R9 및 R10이 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시-C 1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐카보닐, C(=O)-O-R19, C1-4알칸디일C(=O)-O-R19, 또는 -Y-C1-4알칸디일C(=O)-O-R19이외의 것이고;
·R12 및 R13이 C1-4알킬카보닐옥시-C1-4알킬카보닐, 하이드록시C 1-4알킬카보닐 또는 C1-4알킬카보닐카보닐이외의 것이고;
·R11이 C(=O)-O-R19, Y-C1-4알칸디일-C(=O)-O-R19, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬 또는 C(=O)NHC3-7사이클로알킬이외의 것이고;
·R15 및 R16이 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐옥시-C1-4알킬카보닐, 하이드록시C1-4알킬카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐카보닐이외의 것이고;
·아릴은 C(=O)-O-R19, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬 또는 C(=O)NHC 3-7사이클로알킬 및/또는 C(=O)-O-R19 또는 Y-C1-4알칸디일-C(=O)-O-R19로 치환된 C1-4 알킬로 치환된 페닐이외의 것이고;
·Het3은 C(=O)-O-R19, 및/또는 C(=O)-O-R19 및/또는 Y-C1-4 알칸디일-C(=O)-O-R19로 치환된 C1-4알킬로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이외의 것이고;
·상기 조건의 각각의 경우에 R19는 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 아미노카보닐메틸렌 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌으로 정의되고;
·상기 화학식 (I)의 화합물은 적어도 하나의 C(=O)-Z-R14 부위를 갖는다.
상기 화합물의 바람직한 그룹은 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 또는 메타 위치, 바람직하게는 파라 위치의 페닐 환에 결합한 화학식(I")의 화합물들이다. 다른 바람직한 그룹은 하기의 하나 이상의 제한이 적용되는 화학식 (I")의 화합물을 포함한다:
·p는 0, 1 또는 2이고;
·X는 S, NR5 또는 직접결합; 더욱 바람직하게는 직접 결합이고;
·각각의 R1은 독립적으로 할로, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6 알킬옥시, 또는 아릴, 바람직하게는 클로로 또는 트리플루오로메틸, 매우 바람직하게는 클로로이며;
·화학식 (I")의 화합물에 의해 포함된 적어도 하나의 C(=O)-Z-R14 부위는 R2에 포함되어 있으며,
·R2는 Het1, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시, C1-6 알킬설포닐옥시, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, Het1 , Het1옥시 및 Het1티오에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고; 만일 X가 O, S 또는 NR5 이면, R2는 또한 아미노티오카보닐, C(=O)-Z-R14 로 임의로 치환된 C1-4알킬카보닐, C(=O)-Z-R14로 임의로 치환된 C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 아릴티오카보닐, Het1카보닐 또는 Het1티오카보닐; 보다 바람직하게는 메틸일 수 있고;
·R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로헥실; 바람직하게는 메틸이 고;
·R4는 수소, 또는 메틸; 바람직하게는 메틸이고; 또는
·R3 및 R4는 함께 1,4-부탄디일을 형성하고;
·R6은 C1-6알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
·R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het3 또는 R 6이고;
·R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, Het3카보닐, Het3 또는 R6이고;
·R11은 시아노, 니트로, 할로, C1-4알킬옥시, 포르밀, NR7R8, C(=O)-Z-R15R16, C(=O)-Z-R14, 아릴, 아릴카보닐, Het3, 또는 C(=O)Het3; 보다 바람직하게는 R11은 페닐, C(=O)-O-R14, C(=O)-S-R14, 또는 C(=O)-NH-R14이고;
·R14는 디하이드로퓨라닐, C5-20알킬, C3-20알케닐, 폴리할로C1-6 알킬, Het5, 또는 페닐, C1-4알킬아미노, 시아노, Het1, 하이드록시 및 C3-7사이클로알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬이고;
·R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐이고;
·아릴은 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시, 포르밀, 폴리할로C1-4알킬, NR9R10, C(=O)NR9R10, C(=O)-O-R14, -O-R6, 페닐, C(=O)Het3, 및 할로, 하이드록시, C1-4알킬옥시, C(=O)-Z-R14, Het3 또는 NR9R10에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고,
·Het1은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐, 특히, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭을 나타내며; 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로, Het2, R11 및 Het2 및 R11에서 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 보다 바람직하게는 Het1은 Het2, R11 및 Het2 및 R11에서 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적이고 임의로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이며;
·Het2는 방향족 헤테로사이클; 보다 특히 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐 또는 벤조티에닐이고, 여기서, 상기 방향족 헤테로사이클은 각각 독립적으로 R11 및 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
·Het3은 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는, 가능하다면, 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체로 각각 독립적이고, 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 테트라하이드로피라닐이며;
·Het4는 티에닐이고;
·Het5는 C1-4알킬, 또는 설폰아미도로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화학식 (I")의 화합물이다.
특별한 화합물은 p가 2이고, 두 개의 R1 치환체가 클로로이며; 보다 바람직하게는 2개의 클로로 치환체가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오 르토 위치인 화학식(I")의 화합물들이다.
특별한 화합물은 또한 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 위치이고, p는 2이고, 여기서, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R 3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화학식 (I")의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 X가 직접 결합이고, R2가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리디지닐 및 트리아지닐, 특히 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 Het2, R11 및 Het2 및 R11 에서 임의로 치환된 C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택되는 한 개, 또는 가능하다면, 두 개 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 보다 특히 R2는 티아졸릴, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴로 임의로 치환된 화학식 (I")의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R3과 R4는 둘다 메틸이고, -X-R2는 Het1이고, 여기서, Het1은 적절하게 티아졸릴, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴에서 임의로 선택된 화학식 (I")의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R3과 R4는 둘다 메틸이고, -X-R2는 2-티아졸릴 또는 3-옥사디아졸릴로 임의로 치환되고, 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 위치이고, p는 2이고, 여기서, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화학식 (I")의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 구조 표현을 단순화하기 위하여, 그룹
Figure 112002001510508-pct00033
를 이하에서 기호 D로 표현한다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 W1 이 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자인 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002001510508-pct00034

상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 그의 혼합물 내에서 수행할 수 있다. 대안으로, 화학식 (III)의 시약이 용매로 작용하는 경우, 추가의 반응-불활성 용매는 필요하지 않다. 반응은 임의로 염기, 예를 들어, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 탄산수소나트륨, 소듐메탄올레이트 등의 존재 하에서 수행할 수 있다. 편리한 반응 온또는 -70℃ 및 환류 온도 사이의 범위이다. 본 제조방법 및 하기 제조방법에서, 반응 생성물은 반응 매체로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 일반적으로 해당 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정, 증류, 분쇄(trituration), 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물 및 중간체는 유럽특허 공개 제0,170,316호, 유럽특허 공개 제0,232,932호 및 WO 99/02505호에 기술된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
대안으로, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 L이 적합한 이탈기, 예를 들어, C1-6알킬옥시 또는 할로이고, E가 적합한 전자 유인(attracting) 그룹, 예를 들어, 에스테르, 아마이드, 시아나이드, C1-6알킬설포닐옥시 등의 그룹을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체를 고리화시키고; 이렇게 수득한 화학식 (V)의 트리아진디온(triazinedione)의 그룹 E를 제거하여 제조할 수 있다. 상기 고리화는 예컨대 포타슘 아세테이트와 같은 염기의 존재하게 예컨대 아세트산과 같은 산성 매질에서 중간체 (IV)를 환류하여 적절히 수행할 수 있다.
Figure 112002001510508-pct00035
그의 특성에 의존하여, E는 다양한 공지의 제거 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예컨대, E가 아마이드 또는 시아노 부위이면, 예컨대 염산 및 아세트산에서 E 그룹을 갖는 중간체를 환류하여 카복실 부위를 가수분해 할 수 있다. 이같이 얻어진 중간체는 머캅토아세트산 또는 그의 기능적 유도체와 더 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응은 환류 온도의 범위까지 상승된 온도에서 편리하게 수행된다.
Figure 112002001510508-pct00036
화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 적합한 방법은 예컨대 아세트산중의 염산과 같은 산성 매체에서 화학식(VI)의 중간체를 소듐 니트레이트(sodium nitrate) 또는 그의 기능적 유사체와 반응시키고, 바람직하게는 같은 반응 혼합물에서, 이같 이 얻어진 중간체를 예컨대, 소듐 아세테이트와 같은 염기의 존재하에, 화학식 (VII)(여기서, L과 E는 상기 정의와 같다)의 시약과 더 반응시키는 것을 포함한다.
Figure 112002001510508-pct00037
본 발명에서 흥미로운 하부그룹은 -X-R2가 2-티아졸릴 부위로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물이고, 화학식 (I-a)로 나타낸다. 임의로 치환된 2-티아졸릴 부위는 제조방법의 다른 단계들에서 화학식 (I-a)에 삽입될 수 있다.
예컨대, 도식 1은 화학식 (I-a)의 화합물을 제조하기 위한 3개의 가능한 방법을 기술한다.
도식 1
Figure 112002001510508-pct00038
처음 경로는 화학식 (VIII)의 중간체내의 시아노 부위를 예컨대, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예컨대, 피리딘과 같은 적합한 용매에서 H2S 가스를 사용하여 상응하는 티오아마이드와 반응시켜 화학식 (IX-a)의 중간체를 얻는다. 그 다음, 이 티오아마이드는 예컨대, 에탄올과 같은 절적한 용매에서 화학식 (XII)의 중간체(여기서, W는 예컨대, 할로겐(예, 브롬)과 같은 적합한 이탈 그룹이다)와 고리화시킬 수 있다. 생성되는 화학식 (IX-b)의 2-티아졸릴 유도체내의 아미노 부위는 상기와 같이 6-아자우라실 환을 형성하기 위해 더 반응시킬 수 있고, 이와 같이 화학식 (I-a)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I-a)의 화합물을 형성하기 위한 2번째 경로는 우선 화학식 (VIII)의 중간체내의 아미노 부위를 공지의 보호 기술을 사용하여 예컨대, 알킬카보닐 그룹과 같은 보호 그룹(P)을 도입함에 의해 보호시키는 것을 포함한다. 예컨대, P가 알킬카보닐 그룹이면, 화학식 (VII)의 중간체는 예컨대, 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 상응하는 화학식 알킬-C(=O)-O-C(=O)-알킬의 무수물과 반응시킬 수 있다. 이같이 얻어진 화학식 (X-a)의 중간체는 상기한 처음 경로와 같이 더 반응시킬 수 있다. 마지막 단계는, 공지의 탈보호 기술을 사용하여 아미노 부위를 탈보호한 후에 6-아자우라실 환의 형성을 시작할 수 있다. 예컨대, P가 알킬카보닐 그룹이면, 화학식 (X-c)의 중간체는 예컨대, 염산과 같은 산의 존재하에, 예컨대, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 이들을 반응시켜 탈보호할 수 있다.
세 번째 경로는 우선 상기한 것과 같이 6-아자우라실 환을 형성하고(출발은 화학식 (VIII)의 중간체에서 시작함)고, 계속하여 형성된 화학식 (XI-a)의 중간체를 H2S와 반응시키고, 화학식 (XI-b)의 티오아마이드를 처음 경로에서 기술한 것과 같이, 화학식 (XII)의 중간체와 더 반응시켜, 최종적으로 화학식 (I-a)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명에서 다른 흥미로운 하부그룹은 -X-R2가 1,2,4-옥사디아졸-3-일 부위로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물이고, 화학식 (I-b-1)로 나타낸다. 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일 부위는 도식 1의 2-티오졸릴 유도체에서 기술된 것 과 같이 제조방법의 같은 단계들에서 삽입될 수 있다.
예컨대, 도식 2에 기술된 것과 같이, 도식 1에서 나타낸 세가지 경도중 하나와 유사한 방법으로, 화학식 (I-b-1)의 화합물은 화학식 (VIII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
도식 2
Figure 112002001510508-pct00039
상기 도식 2에서, 화학식 (VIII)의 중간체의 시아노 그룹은 예컨대 소듐 메타놀레이트와 같은 염기의 존재하에 예컨대, 메탄올과 같은 적합한 염기의 존재하에 하이드록실아민 또는 그의 기능적 유도체와 반응시킬 수 있다. 이와 같이 형성된 화학식 (XIII-a)의 중간체는 다시 예컨대, N,N-(1-메틸에틸)에탄아민과 같은 염기의 존재하에 예컨대 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 화학식 (XIV)의 중간체(여기서, W는 예컨대, 할로겐(예, 염소)과 같은 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시킨다. 생성된 화학식 (XIII-b)의 중간체는 화학식 (XIII-c)의 3-옥사디오졸릴 유도체로 고리화할 수 있다. 그다음, 생성되는 화학식 (XIII-c)의 중간체내의 아미노 부위는 상기와 같이 6-아자우라실 환을 형성하기 위해 전이될 수 있다.
본 발명에서 또 다른 흥미로운 하부그룹은 -X-R2가 1,3,4-옥사디아졸-2-일 부위로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물이고, 화학식 (I-b-2)로 나타낸다.
예컨대, 화학식 (I-b-2)의 화합물은 도식 3과 같이 제조할 수 있다.
도식 3
Figure 112005042477553-pct00198

화학식 (XV)의 중간체의 니트릴 부위는 공지의 기술을 사용하여 카복실산 부위내로 전이된다. 예컨대, 니트릴 유도체는 물중의 황산과 아세트산의 혼합물에서 환류될 수 있다. 화학식 (XVI-a)의 카복실 산 유도체는 화학식(XVI-b)의 아실클로라이드 유도체를 형성하기 위해, 예컨대, 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 더 반응시킬 수 있다. 계속하여, 아실 클로라이드는 예컨대, N,N-(1-메틸에틸)에탄아민과 같은 염기의 존재하에 예컨대 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 화학식 (XVII)의 하이드라진 유도체와 반응시킬 수 있다. 이와 같이 형성된 화학식 (XVI-c)의 중간체는 포포릴 클로라이드의 존재하에 화학식 (XVI-d)의 1,2,4-옥사디아졸-2-일 유도체로 고리화할 수 있다. 마지막 단계는, 상기와 같이 6-아자우라실 환을 형성하기 전에, 화학식 (XVI-e)의 중간체의 니트로 그룹을 공지의 환원 기술을 사용하여 아미노 그룹으로 환원시키며, 예컨대, 라니 니켈과 같은 촉매의 존재하게 메탄올에서 수소를 사용하여 니트로 그룹을 환원한다.
삭제
본 발명에서 또 다른 흥미로운 하부그룹은 -X-R2가 NH-R2인 화학식 (I)의 화합물이고, 화학식 (I-c-1)로 나타낸다. 하기 도 4에 화학식 (I-c-1)의 화합물을 얻기 위한 경로를 나타내었다.
도식 4
Figure 112002001510508-pct00040
상기 도식 4에서, 화학식 (XI-a)의 중간체의 시아노 부위는 공지의 기술, 예컨대, 아세트산과 황산의 존재하에 가수분해를 사용하여 상응하는 아마이드로 가수분해시킨다. 이같이 형성된 화학식 (XVIII-a)의 중간체내의 아마이드는 예컨대 물과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 (디아세트옥시아이오도)벤젠 또는 이의 기능적 유도체를 사용하여 아민으로 전환시킬 수 있다. 그다음, 화학식(XVIII-b)의 아민 유도체는 화합물을 얻기위해 Tetrahedron Letters No. 14(1975) p.1219∼1222에서 기술한 것과 같이 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트로 반응시키거나, 예컨대, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서 예컨대 이소티오시아네이트와 같은 그의 기능적 유도체로 반응시킬 수 있다.
화학식 (VIII)의 중간체는 도식 5에서 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
도식 5
Figure 112002001510508-pct00041
화학식 (XIX)의 중간체와 화학식(XX)의 중간체는 예컨대 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재에서, 예컨대, 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매에서 화학식(XV-a)의 중간체를 형성하기 위해 반응시킬 수 있다. 화학식 (XV-a)의 중간체내의 니트로 부위는 공지의 기술, 예컨대, 라니 니켈과 같은 촉매의 존재하에, 메탄올에서 수소로 니트로 그룹을 환원, 을 사용하여 아미노 그룹으로 즉시 환원시킬 수 있거나, 니트로 부위를 환원하기 전에, 예컨대, 소듐 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재하에, 예컨대, N,N-디메틸포름아마이드와 같은 적합한 용매에서, 화학식 R4'-W의 중간체(여기서, R4'는 R4와 같으나, 수소이외의 것이고, W는 예컨대, 할로겐(예, 요오드)과 같은 이틸그룹이다)로 우선 반응시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 예컨대, WO 99/02505에서 기술된 것과 같은 공지의 기능적 그룹 전이 방법에 따라 서로 전환될 수 있고, 이하의 실험부분에서 예시된다. 특히, 적어도 하나의 -C(=O)-Z-R14 부위가 R2에 포함되어 있고, 여기서, Z는 O 또는 S이고, R14는 수소이외의 것인 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 -C(=O)-Z-H 부위를 포함하는 화학식 (XXI)의 화합물을 적합한 화학식 (XXII)의 시약(여기서, W2는 적합한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 하기와 같이 적절하게 제조할 수 있다.
Figure 112002001510508-pct00042
예컨대, 이같은 제조의 처음 방법은 -C(=O)-Z-H 부위를 포함하는 화학식 (XXI)의 화합물을 상술한 반응 불활성 용매에서, 소듐 하이드로게노카보네이트의 존재하에 화학식 Br-R14를 갖는 할라이드, 바람직하게는 브롬과 반응하는 것을 포함한다. 상기 반응은 사용된 용매의 끓는점이하의 온도 및 예컨대, 용매로서 디메틸포름아미드가 사용되면, 2∼18시간 동안 수행된다. 상기 제조의 두 번째 방법은 상응하는 -C(=O)-Z-H 부위를 포함하는 화학식 (XXI)의 화합물을 상술한 반응 불활성 용매에서, 1,8-디아자-7-바이사이클로(5.4.0.)운데센과 임의로 혼합된 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸의 존재하에, 화학식 R14-OH를 갖는 알콜과 반응하는 것을 포함한다. 메틸 클로라이드가 용매로서 사용되면, 반응은 수시간동안 상온에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XXIII)의 신규 화합물에 관한 것이다.
Figure 112002001510508-pct00043
여기서, R20과 R21은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-20알킬에서 선택되거나, R20 및 R21은 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 라디칼을 형성한다. 이같은 새로운 화합물은 Het5가 설폰아미도 치환된 피페라진을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 유용하다. 이같은 화학식 (XXIII)의 중간체 화합물은 메탄올 및/또는 메틸렌 클로라이드와 같은 반응-불활성 용매에서 N,N-디메틸-1-피페라진설폰아미드를 알킬렌 옥사이드로 반응시켜 제조될 수 있다. 이같은 목적을 위한 적합한 알킬렌 옥사이드는 예컨대, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 1,2-부티렌 옥사이드, 사이클로헥실렌 옥사이드 등을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 일부를 제조하는데 유용한 중간체인 하기 화학식의 신규 화합물에 관한 것이다.
Figure 112002001510508-pct00044
또한, 화학식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환 하는 공지기술의 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘과 또는 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부위입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 일부 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부위입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리될 수 있다. 에난티오머는 첫 번째로 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부위입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부위입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 분별 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하고; 마지막으로 상기 분리된 부위입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환하여 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있고, 단, 개입(intervening) 반응은 입체특이적으로 일어난다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
상기 언급한 반응 제조방법에서 사용한 바와 같은 일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 기술 방법에 따라 제조될 수 있다.
호산구 분화 인자(eosinophil differentiating factor, EDF) 또는 호산구 군체 자극 인자(eosinophil colony stimulating factor, Eo-CSF)로 또한 알려진 IL-5는 호산구의 주된 생존 및 분화 인자이므로, 호산구를 조직으로 침투시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 호산구 유입이 기관지 천식 및 알러지성 질병, 예를 들어, 구순염, 과민성 장 질병, 습진, 두드러기, 혈관염, 외음염, 윈터피트(winterfeet), 아토피성 피부염, 화분병, 알러지성 비염 및 알러지성 결막 염; 및 다른 염증성 질병, 예를 들어, 호산구성 증후군, 알러지성 혈관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴, PIE 증후군, 특발성 호산구증가, 호산구성 근육통, 크론병, 궤양성 대장염 등의 질병에 있어서, 중요한 병원성 사건이라는 충분한 증거가 있다.
본 화합물은 또한 다른 케모카인(chemokine), 예를 들어, 단핵구(monocyte) 화학주성 단백질-1 및 -3 (MCP-1 및 MCP-3) 의 생산을 억제한다. MCP-1 은 IL-5 생산이 주로 일어나는 T-세포 및 호산구와 상승 작용하는 것으로 알려진 단핵구(Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652-3656)를 모두 끌어 당기는 것으로 알려져 있다. MCP-3 은 호염기구(basophil) 및 호산구 백혈구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있듯이 알러지성 염증에서 또한 주된 역할을 한다(Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133)
본 화합물은 다른 케모카인, 예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-인터페론(IFN-γ) 및 과립구-대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF)의 생산에 전혀 또는 거의 효과가 없으며, 이들은 본 IL-5 억제제가 광범위 면역억제제로 작용하지 않는다는 것을 가리킨다.
본 화합물의 선택적 케모카인 저해 효과는 시험관 내에서 인간 혈액내의 케모카인 측정에 의해 나타낼 수 있다. 생체 내 관찰, 예를 들어, 마우스 귀에서의 호산구의 억제, 아스카리스(Ascaris) 마우스 모델에서의 혈액 호산구의 억제; 마우스에서의 항-CD3 항체에 의해 유발되는 혈청 IL-5 단백질 생산 및 비장 IL-5 mRNA 발현의 감소 및 기니아 피그에서의 알러지원- 또는 세파덱스(Sephadex)-유발된 호 산구의 폐 유입의 억제는 호산구-의존 염증성 질병 치료에 있어서 본 화합물의 유용성을 가리킨다.
본 IL-5 생산 억제제는 흡입을 통해 투여하는데에 특히 유용하다.
화학식 (XI-a)의 중간체는 흥미로운 중간체이다. 그들은 화학식(I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 특히 유용하고, 또한 가치있는 약리학적 활성을 갖는다.
상기 약물학적 특성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 의약으로 사용될 수 있다. 특히 본 화합물은 상기 언급한 바와 같은 호산구-의존 염증성 질병, 특히, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성의 관점에서, 호산구-의존 염증성 질병, 특히 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염에 걸린, 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 가능한 입체이성체 형태를 인간을 포함하는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 호산구-의존 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료학적 유효량이 약제학적으로 허용되는 담 체와 밀접한 혼합물로 배합되어, 투여하고자 하는 제제 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취한다. 이러한 약제학적 조성물은 전신 투여, 예를 들어, 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예를 들어, 흡입, 비내분무(nose spray)등 투여에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 상기 조성물의 적용은 예를 들어, 분사제, 예컨대, 질소, 이산화탄소, 프레온과 함께 에어로솔에 의해, 또는 분사제 없이, 예를 들어, 펌프 분무, 점적(drop), 로션, 또는 면봉에 의해 적용될 수 있는 반고형, 예를 들어, 농조화된 조성물로 이뤄질 수 있다. 특히, 반고형 조성물, 예를 들어, 고약, 크림제, 겔제, 연고제 등이 용이하게 사용될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(눈금이 새겨진(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 공-용매, 예를 들어, 알콜이 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물을 제조하는 데 있어서, 주제 화합물의 부가 염이 그의 높은 수용해도 때문에 명백히 더욱 적합하다.
적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르로, 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기가 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들어, 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6 알킬, 특히, 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 주목할 만한 복합화제(complexant) 및/또는 가용화제 (solubilizer) 는 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD이며, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD) 이다.
용어 혼합된 에테르 는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시기가 상이한 그룹으로, 예를 들어, 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환(M.S.)이 무수 글루코스 몰 당 알콕시 단위의 몰 평균 수치의 척도로서 사용된다. M.S.값은 다양한 분석 기술로 결정될 수 있고, 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 바와 같이 M.S. 는 0.125 내지 10의 범위이다.
평균 치환 정도(D.S.)는 무수 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실의 평균 수치를 나타낸다. D.S.값은 다양한 분석 기술로 결정될 수 있고, 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 바와 같이 D.S. 는 0.125 내지 3 의 범위이다.
IL-5 억제제로서 매우 높은 선택성 때문에. 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물은 또한 수용체를 표지하거나 동정하는데 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 특히 분자내 하나 이상의 원자를 그의 방사성 동위원소에 의해 부위적으로 또는 완전히 대체시켜 표지시킬 필요가 있다. 흥미로운 표지 화합물의 예로는 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 할로를 적어도 하나 갖는 화합물, 또는 11C-원자 또는 삼중수소원자를 적어도 하나 갖는 화합물이 있다.
특별한 그룹중 하나는 R1이 방사성 할로겐 원자인 화학식 (I)의 화합물이다. 원칙적으로, 할로겐 원자를 포함하는 화학식 (I)의 어떠한 화합물도 할로겐 원자를 적합한 동위원소로 대체함으로써 쉽게 방사성 표지시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 할로겐 방사동위원소는 방사성 요오다이드, 예를 들어 122I, 123I, 125 I 및 131I; 방사성 브로마이드, 예를 들어 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br; 및 방사성 플루오라이드, 예를 들어 18F 이다. 적합한 교환 반응에 의해 또는 화학식 (I)의 할로겐 유도체를 제조하기 위한 상술된 방법중 어느 한 방법을 이용하여 방사성 할로겐 원자의 도입을 수행할 수 있다.
다른 흥미로운 방사성표지 형태는 탄소원자를 11C-원자로 치환하거나, 수소원자를 삼중수소원자로 치환시키는 것이다.
따라서, 상기 방사성표지된 화학식 (I)의 화합물은 생물학적 재료(biological material)에 수용체 부위를 특이적으로 표지시키는 방법에 사용될 수 있다. 이 과정은 (a) 화학식 (I)의 화합물을 방사성표지시키고, (b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료에 투여한 후, 계속해서, (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다.
용어 생물학적 재료란 생물학적 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 이 용어는 조직 샘플, 혈장 또는 체액뿐만 아니라 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관과 같은 동물의 일부위를 말하는 것이다.
방사성표지된 화학식 (I)의 화합물은 또한 시험 화합물이 특정 수용체를 점유하거나 이에 결합할 수 있는지의 여부를 스크리닝하기 위한 약제로서 유용하다. 시험 화합물이 특정 수용체 부위로부터 화학식 (I)의 화합물을 대체시키는 정도는 시험 화합물이 상기 수용체의 효현제(agonist), 길항제 또는 혼합 효현제/길항제로서 작용할 수 있는지의 여부를 나타낸다.
생체내 분석에 사용될 경우, 방사성표지된 화합물은 적합한 조성물에 포함되어 동물에 투여되며, 이러한 방사성표지된 화합물의 위치는 영상 기술, 예를 들어 단일광자 방사형 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 등을 이용하여 검출한다. 이러한 방법을 이용함으로써 몸체 전반에 걸쳐 분포된 특정 수용체 부위의 분포를 검출할 수 있으며, 상기 수용체 부위를 포함하는 기관을 상기 언급된 영상 기술에 의해 영상화시킬 수 있다. 방사성표지된 화학식 (I)의 화합물을 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함으로써 기관을 영상화하는 방법 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
일반적으로 치료학적 1일 유효량은 0.01mg/kg 내지 50mg/kg 체중, 특히, 0.05mg/kg 내지 10mg/kg 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 2 내지 4회 용법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험 부위
이하의 실시예에서, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 나타내고, 'RT'는 실온을 나타내며, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 나타내며, 'DIPE'는 디이소프로필에테르를 나타내고, 'THF'는 테트라하이드로퓨란을 나타낸다.
A 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) DMSO(50㎖)중의 2-클로로프로피오니트릴(0.2몰) 및 1,3-디클로로-5-니트로벤젠(0.2몰)의 혼합물을 RT에서, 온도를 30℃ 이하로 유지하면서, DMSO(150㎖)중의 NaOH(1몰)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 RT에서 교반한 후 얼음에 붓고, HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 CH2Cl2에 용해하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조하고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔 류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/사이클로헥산 70/30). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조하여 (±)-2,6-디클로로-α-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴 (중간체 1) 19.5g(40%) 을 수득하였다.
b) NaH 80%(0.0918몰)을 N2 흐름하에 0℃에서 DMF(100ml)중의 중간체 (1)의 용액(0.0612몰)에 적가하였다. 상기 혼합물을 N2 흐름에서 0℃에서 1시간 교반하였다. CH3I(0.0918몰)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 12시간 교반한 후, 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켜, 2,6-디클로로-α,α-디메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴(중간체 2) 17.1g을 수득하였다.
c) CH3OH(200㎖)중의 중간체 (2)의 혼합물(0.066몰)을 RT에서 3바의 압력하에 1시간동안, 촉매로서 라니 니켈(15g)을 사용하여 수소화하였다. H2를 흡수시킨 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과한 후, CH3OH로 세척한 후, 여과물을 증발시켜 4-아미노-2,6-디클로로-α,α-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 3) 17.1g을 수득하였다.
실시예 A2
a) 물(50㎖)중의 NaNO2(0.36mol)의 용액을 아세트산(700㎖) 및 HCl(102㎖) 중의 중간체(3)(0.34mol)의 용액에 첨가하고, 10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 을 10℃에서 80분 동안 교반하였다. 분말화한 소듐 아세테이트 (1.02몰) 및 디에틸(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)비스카바메이트(0.374몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 부었다. 침천물을 여과하고, 물로 세척한 후, CH2Cl2에 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조하고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 디에틸 N,N'-[2-[[3,5-디클로로-4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]히드라조노]-1,3-디옥소-1,3-프로판디일]디카바메이트(중간체 4) 138.5g(84%)을 수득하였다.
b) 아세트산(1000㎖)중의 중간체(4)(0.28mol) 및 포타슘 아세테이트(0.28mol)의 용액을 교반하고, 3시간 동안 환류하였다. 에틸 [[2-[3,5-디클로로-4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-일]카보닐]카바메이트(중간체 5)를 포함하는 반응 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
c) 중간체 (5)(조생의 반응 혼합물)을 36% HCl(0.84몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 4시간 동안 환류한 후, RT에서 주말동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과한 후, 용매를 증발시켜, 2-[3,5-디클로로-4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 6) 111.6g을 수득하였다.
d) 머캅토아세트산(250ml)중의 중간체 (6)의 현탁액(0.28몰)을 100℃에서 4 시간동안 교반하고, RT로 냉각한 후, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기에서 같이 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 쇼트 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH30H 98/2). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조하였다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고, 여과하고, DIPE로 세척하고, 그후 건조하여 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일-α,α-디메틸벤젠아세토니트릴 36.8g(41%)을 얻었다. 침전물을 DIPE에서 교반하고, 생성 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조하여, 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일-α,α-디메틸벤젠아세토니트릴(중간체 7) 2.5g(3%)을 수득하였다.
e) 피리딘(500㎖)중의 중간체(7)(0.107mol) 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄아민(0.315mol)의 용액을 교반하고, 80℃로 가열하였다. 24시간 동안 80℃에서 상기 용액을 통해 H2S를 버블링했다. H2S를 주입을 중간하고, 반응 혼합물을 RT에서 주말동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 500ml의 9:1의 CH2Cl2/CH3OH 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2N HCl(1000ml)에 붓고, 10분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4]-α,α-디메틸벤젠에탄티오아미드(중간체 8) 23.2g(64%)을 수득하였다.
실시예 A3
질소 분위기에서, 에탄올(60㎖)중의 중간체(8)(0.125몰)과
Figure 112002001510508-pct00045
(0.157몰)의 용액과 DMF(30ml; 분자 체상에서 건조됨)을 60℃에서 6.5시간동안 교반하고, RT에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 물(100ml)에 용해하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2(100ml)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발한 후, 톨루엔으로 같이 증발하였다. 잔류물(13g)을 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 100/0, 그후 99/1, 최종적으로 98/2). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기로 같이 증발하였다. 잔류물(6.5g)을 CH3CN에서부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN 및 DIPE로 세척하고, 50℃에서 진공상에서 건조하여, 148℃의 녹는점을 갖는 에틸-2-[1-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-1-메틸에틸]-4-페닐-5-티아졸아세테이트(중간체 9) 3.17g(46.5%)을 수득하였다.
실시예 A4
CH3OH(25㎖)중의 중간체(9)(0.00183몰)과 1N NaOH(0.0055몰) 및 THF(25ml)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다 반응 혼합물을 1N HCl(8ml)로 산화하고, 생성물을 EtOAc에서 용해하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하 고, 건조하여, 2-[1-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-1-메틸에틸]-4-페닐-5-티아졸아세트산(중간체 10) 0.8g(79%)을 수득하였다.
실시예 A5
우선 CH2Cl2(20ml)중의 브롬(0.02몰)의 용액을 질소의 흐름하에서 10℃에서 CH2Cl2(50ml)중의 하기 화학식을 갖는 화합물(0.0227몰)의 혼합물에 적가하였다:
Figure 112002001510508-pct00046
혼합물을 1시간동안 10℃에서 교반하였다. 물과 고체 K2CO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 같은 양을 사용하여 반응을 4번 수행하고, 잔류물을 합쳐 1,1-디메틸에틸 ∀-브로모-∃-옥소-벤젠프로파노에이트 14g(51%)를 수득하였다. CH3CN(55ml)중의 중간체(8)(0.0119몰), 1,1-디메틸에틸 ∀-브로모-∃-옥소-벤젠프로파노에이트(0.0137몰)과 K2CO3(0.0357몰)을 상온에서 3.5시간동안 교반하였다. 얼음과 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산화하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 증발하였다. 생성물을 추가적 정제없이 사용하여, 하기 화학식을 갖는 중간체 11 (8g)을 수득하였 다.
Figure 112002001510508-pct00047

실시예 A6
중간체(11)(0.0119몰) 및 tert.-부타놀(24g)을 교반하고, 2시간동안 환류하였다. 혼합물을 상온으로 하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(7.8g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 2.66g(분획 1) 및 0.7g(분획 2)를 각각 얻었다. 분획 2를 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH3OH/NH4OAc 0.5% 80/20; 컬럼: HYPERSIL C18, 3㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 130℃의 녹는점을 갖는 중간체 12 (0.45g)을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00048

실시예 A7
중간체 12(0.00465몰)을 트리플루오로아세트산(35ml)에 0℃∼10℃에서 적가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반하고, 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2중의 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.4g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 232℃의 녹는점을 갖는, 1.16g의 중간체 13을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00049

실시예 A8
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0159몰)을 RT에서 질소 흐름하에서 DMF(60ml)중의 중간체 (13)(0.00795몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. H2S를 1시간동안 상기 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 RT에 서 1시간동안 교반하고, 포화 NaCl 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 혼합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 생성된 중간체 14를 하기 화학식으로 나타내었고, 추가적 정제없이 사용하였다:
Figure 112002001510508-pct00050

실시예 A9
에탄올(60ml)중의 중간체(8)(0.0158몰)과
Figure 112002001510508-pct00051
(0.0237몰) 및 DMF(40ml)를 60℃에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 용액을 물로 세 번 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(11.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 4.2g(47%)의 생성물을 수득하였고, 이것의 일부(1.5g)를 페트롤리움 에테르 및 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 126℃의 녹는점을 갖는, 1.15g의 중간체 15를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00052

실시예 A10
메탄올(30ml)중의 중간체(15)(0.0045몰)과 NaOH(0.0135몰)의 혼합물 및 THF(30ml)를 상온에서 12시간동안 교반하고, 얼음에 붓고, HCl로 산화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 1.5g(64%)의 생성물을 수득하였고, 이것의 일부(1g)를 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 192℃의 녹는점을 갖는, 0.5g의 중간체 16을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00053

실시예 A11
a) 30% NaOCH3(0.592몰)을 CH3OH(200ml)중의 염산 하이드록실아민(0.1085몰)의 용액에 첨가하고, RT에서 교반하였다. 혼합물을 10분간 교반하였다. 중간체 (3)(0.0542몰)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 밤새 환류하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH2Cl2과 물로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 DIPE중에 교반하고, 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조하여 3.7g(26%)의 4-아미노-2,6-디클로로-N'-하이드록시-α,α-디메틸벤젠에탄이미드아마이드(중간체 17)을 얻었다.
b) CH2Cl2(190ml)중의 중간체 (17)(0.0323몰)과 N,N-비스(메틸에틸)에탄아민(0.0339몰)의 용액을 15℃에서 교반하였다. CH2Cl2(10ml)중의 2-메틸벤조일 클로라이드(0.0323몰)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기에서 같이 증발하여, 13.0g의 [1-아미노-2-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-2-메틸프로필리데닐]아미노-2-메틸벤조에이트(중간체 18)을 얻었다.
c) DMSO(100ml)중의 중간체 (18)(0.0323몰)과 파라톨루엔설폰산(0.0323몰)의 용액을 150℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매 를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 쇼트 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 농축물을 EtOAc로 같이 증발하여, 11.7g의 3,5-디클로로-4-[1-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸]벤젠아민(중간체 19)을 얻었다.
d) 아세트산(100ml)중의 중간체 (19)(0.0302몰)과 농축된 HCl(0.0906몰)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 물(10ml)중의 NaNO2의 용액(0.032몰)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 소듐 아세테이트(0.0906몰)과 디에틸(1,3-디옥소-1,3-프로판디일)비스카바메이트(0.0332몰)의 분말 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고, 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여, 디에틸 N,N'-[2-[[3,5-디클로로-4-[1-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸]페닐]히드라존]-1,3-디옥소-1,3-프로판디일]디카바메이트(중간체 20)을 얻었다.
e) 아세트산(200ml)중의 중간체 (20)(0.0302몰)과 소듐 아세테이트(0.0302몰)의 용액을 교반하고, 3시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기에서 같이 증발하여, 에틸 [[2-[3,5-디클로로-4-[1-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸]페닐]-2,3,4,5-데트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-일]카보닐]카바메이트(중간체 21)을 얻었 다.
f) 36% HCl(10ml)중의 중간체 (21)(0.0302몰)과 아세트산(200ml)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 붓고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여, 16.3g의 2-[3,5-디클로로-4-[1-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸]페닐]-2,3,4,5-데트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실산(중간체 22)을 얻었다.
실시예 A12
머캅토아세트산(7ml)중의 중간체(22)(0.0133몰)의 혼합물을 2시간동안 175℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 얼음물에 붓고, K2CO3로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 2.2g(36%)의 하기 화학식으로 나타낸 중간체 23을 얻었다.
Figure 112002001510508-pct00054

실시예 A13
CCl4중의 중간체(23)(0.0011몰), 1-브로모-2,5-피롤린디온(0.0011몰)과 디벤조일 퍼옥사이드(촉매량)의 혼합물을 교반하고, 3시간동안 환류하였다. 혼합물을 RT로 냉각하였다. 혼합물을 Dicalite의 상표명으로 시판하는 규조류 토양에서 여과하고, 여과물은 2-[4-[1-[5-[2-(브로모메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸]-3,5-디클로로페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(중간체 24)을 포함한다.
실시예 A14
에탄올(100ml)중의 중간체(24)(0.017몰)과 KCN(0.034몰)의 용액과 물(30ml)을 8시간동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여 8.2g의 하기 화학식으로 나타낸 중간체 25를 얻었다.
Figure 112002001510508-pct00055

실시예 A15
HOAc(50ml)중의 중간체(25)(0.07몰)의 용액, H2SO4(50ml) 및 물(50ml))를 교반하고, 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성한 침전물을 여과하고, 세척하고, CH2Cl2로 용해하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔로 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 95/5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 RP BDS Hyperprep C18상에서 고속 액체 크로마토그라피로 정제하였다(100Å, 8㎛; (물/CH3CN 90/10중의 0.5% NH4OAc)/CH3OH/CH3CN으로 구배 유출). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 헥산에서 교반하고, 여과하고, 60℃에서 감압하에 건조하여, 0.084g의 하기 화학식으로 나타낸 중간체 26을 얻었다.
Figure 112002001510508-pct00056

실시예 A16
SOCl2(15ml)중의 중간체(26)(0.0014몰)의 용액을 교반하고, 1시간동안 환류하였다. SOCl2를 감압하에서 증발하였다. 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발기에서 같이 증발하여 하기 화학식으로 나타낸 100%의 중간체 27을 얻었다.
Figure 112002001510508-pct00057

B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
DMF(16ml)중의 3-브로모디하이드로-2(3H)-퓨라논(0.0081몰)의 혼합물을 DMF(30ml)중의 중간체(10)(0.00773몰)과 NaHCO3(0.0081몰)의 혼합물에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 5시간동안 70℃에서 교반하고, 상온으로 하였다. 물과 포화 NaCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 DIPE에 용해하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 1.24g의 72℃의 녹는점을 갖는 화합물 1을 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00058

실시예 B2
DMF(18ml)중의 1-브로모펜타데칸(0.0051몰)의 용액을 DMF(10ml)중의 중간체(10)(0.00483몰)과 NaHCO3(0.0051몰)의 혼합물에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 5시간동안 70℃에서 교반하고, 45℃에서 밤새 방치하고, 상온으로 하였다. 물 과 NaCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.8g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 0.49g의 80℃의 녹는점을 갖는 화합물 2를 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00059

실시예 B3
DMF(12ml)중의 3-브로모디하이드로-2(3H)-퓨라논(0.0073몰)의 용액을 DMF(22ml)중의 중간체(13)(0.00695몰)과 NaHCO3(0.0073몰)의 혼합물에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 70℃에서 교반하고, RT로 하고, 물을 부었다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(5.4g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH3CN, 디에틸 에테르와 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하였다. 수율: 1.3g. 상기 분획을 CH3CN, 2- 프로파논 및 디에틸 에테르에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 0.89g의 208℃의 녹는점을 갖는 화합물 3을 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00060

실시예 B4
NaHCO3(0.00835몰)을 DMF(22ml)중의 중간체(14)(0.00795몰)의 혼합물에 질소 흐름하에서 5℃에서 적가하였다. 그후, DMF(12ml)중의 3-브로모디하이드로-2(3H)-퓨라논(0.00835몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 RT로 하고, 30분간 RT에서 교반하고, 물과 포화 NaCl 용액에 부었다. 3N HCl의 소량을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(5.1g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH3CN, 디에틸 에테르와 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하였다. 잔류물을 CH3CN, 디에틸 에테르와 DIPE에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 0.85g의 212℃의 녹는점을 갖는 화합물 4를 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00061

실시예 B5
DMF(5ml)중의 3-브로모디하이드로-2(3H)-퓨라논(0.00172몰)의 혼합물을 DMF(5ml)중의 중간체(16)(0.00172몰)과 NaHCO3(0.00172몰)의 혼합물에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 5시간동안 70℃에서 교반하고, 물과 포화 NaCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 여러번 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/2-프로판올 97/3; 15∼40㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.13g의 110℃의 녹는점을 갖는 화합물 5를 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00062

실시예 B6
에탄올(15ml)중의 중간체(27)(0.001몰)의 용액과 디클로로메탄(15ml)을 교반하고, 1시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 Hyperprep C18상에서 고속 액체 크로마토그라피로 정제하였다(유출물; (물중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10)/CH3CN (0분) 80/20, (44분) 20/80, (57∼61분) 0/100). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 헥산에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조하여, 0.059g의 157℃의 녹는점을 갖는 화합물 6을 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00063

실시예 B7
디클로로메탄(40ml)중의 중간체(10)(0.00387몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0058몰)의 혼합물을 90분간 RT에서 교반하고, 사이클로헥실메탄올(0.0058몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, NaCl 수성 용액으로 주번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 그 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화했다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 50℃에서 밤새 건조하여, 613.5의 분자량과 180℃의 녹는점을 갖는 1.43g의 화합물 7을 얻고, 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00064
IA
여기서, R14는 사이클로헥실메틸이다.
실시예 B8 내지 B53
하기 표 1에 사이클로헥실메탄올을 화학식 R14OH를 갖는 적합한 알콜로 치환한, 실시예 B7의 방법에 따라 제조된 화학식 (IA)의 화합물을 열거하였다. 화합물 8, 15∼18, 21∼23, 27, 32∼34, 40∼42 및 44를 합성하기 위해, 디클로로메탄의 양을 50ml까지 증가하였고, 화합물 53을 얻기위해, 60ml까지 증가하였다. 화합물 51을 합성하기 위해, 디클로로메탄을 45ml의 DMF로 치환하였다. 하기 표 1은 또한 녹는점(측정가능한 경우) : M.P.(℃로 나타냄)과 상기 화합물의 수율: Y(%로 나타냄)도 나타내었다.
표 1
Figure 112002001510508-pct00065
Figure 112005042477553-pct00199
Figure 112002001510508-pct00067
Figure 112002001510508-pct00068

실시예 B54
DMF(2ml)중의 2-브로모메틸-1,4-벤조디옥산(0.0044몰)의 혼합물을 DMF(8ml)중의 중간체(13)(0.0044몰)과 NaHCO3(0.0044몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 70℃에서 교반하고, 0.0022몰의 중간체(13)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 70℃에서 밤새 교반하였고, 물에 붓고, HCl(3N)로 산화하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.9g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.2g)을 CH3CN/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.57g의 651.5의 분자량을 갖는 화합물 54를 얻고, 하기 표 2로 동정하고(여기서, M.P. 및 Y는 표 1과 같은 의미이다), 하기 구조식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00069
여기서, R14는
Figure 112002001510508-pct00070

실시예 B55
DMF(10ml)중의 브로모-1-페닐-2-에탄(0.0065몰), 중간체(13)(0.0050몰)과 NaHCO3(0.0050몰)의 혼합물에 70℃에서 12시간동안 교반하고, 얼음에 붓고, pH 5까지 HCl(3N)로 산화한 후, EtOAc로 추출하고, 물로 수회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 70∼200㎛)). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.6g)을 디에틸 에테르/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.42g의 607.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 55를 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B56
DMF(10ml)중의 페닐브로모메탄(0.0065몰), 중간체(13)(0.0050몰)과 NaHCO3(0.0050몰)의 혼합물에 70℃에서 12시간동안 교반하고, 냉각한후, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 HCl(희석), 그다음 물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.0g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5; 70∼200㎛)). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.9g)을 디에틸 에테르/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.51g의 593.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 56을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B57
DMF(10ml)중의 tert-부틸 브로모아세테이트(0.0060몰), 중간체(13)(0.0050몰)과 NaHCO3(0.0050몰)의 혼합물에 70℃에서 12시간동안 교반하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 원심분리하고, EtOAc로 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.0g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2; 70∼200㎛). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 처음 분획을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.53g의 화학식 (IB)의, 617.5의 분자량을 갖는 화합물 57을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B58
DMF(10ml)중의 사이클로프로필브로모메탄(0.0040몰)의 혼합물을 DMF(10ml)중의 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 혼합물에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하고, 얼음에서 붓고, HCl(3N)로 천천히 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 여러번 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.8g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 92/8; 15∼40㎛; CH2CN/EtOAc 1% 60/40 10㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 0.34g의 557.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 58을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B59
DMF(10ml)중의 클로로-1-디메틸아미노-2-에탄((0.0044몰)과 NaHCO3(0.0087몰)의 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 중간체(13)(0.0050몰)을 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 얼음에서 붓고, 3N HCl로 중화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.4g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 94/6; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.58g의 574.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 59를 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B60
DMF(10ml)중의 1-클로로에틸 에틸카보네이트(0.0065몰), 중간체(13)(0.0050몰), NaHCO3(0.0050몰)과 포타슘 아이도다이드(0.0050몰)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, HCl의 희석 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 원심분리하고, EtOAc에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.3g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2; 70∼200㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.7g)을 디에틸 에테르/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.34g의 619.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 60을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B61
DMF(2ml)중의 에틸 브로모아세테이트(0.0040몰)의 혼합물을 RT에서 교반하였 다. DMF(8ml)중의 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.2g)을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.98g의 589.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 61을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B62
DMF(10ml)중의 브로모-1-페닐-3-프로판(0.0065몰), 중간체(13)(0.0050몰)과 NaHCO3(0.0050몰)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, HCl의 희석 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2; 70∼200㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.2g)을 디에틸 에테르/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.85g의 621.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 62을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B63
DMF(5ml)중의 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(0.0044몰)의 혼합물을 DMF(5ml)중의 중간체(13)(0.0044몰)과 NaHCO3(0.0044몰)의 혼합물에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 15시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음에서 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 여러번 세척하고, 원심분리하고, EtOAc에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.9g)을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.4g의 633.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 63을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B64
DMF(2ml)중의 사이클로부틸 브로모메탄(0.0040몰)의 혼합물을 DMF(8ml)중의 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 혼합물에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.1g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75; 15∼40㎛, CH3CN/NH4Ac 75/25; 10㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.9g)을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.44g의 571.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 64를 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B65
DMF(10ml)중의 브로모-3-프로판올-1(0.0050몰), 중간체(13)(0.0046몰)과 NaHCO3(0.0046몰)의 혼합물에 70℃에서 6시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, HCl의 희석 용액으로 세척하고, 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.6g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5; 15∼40㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.8g)을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.55g의 561.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 65를 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B66
DMF(2ml)중의 브로모-1-메틸-3-부텐-2((0.0040몰)의 혼합물을 DMF(2ml)중의 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.0g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5; 70∼200㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/0.5% NH4OAc 70/30; 10㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.25g의 571.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 66을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B67
DMF(20ml)중의 아이오도메틸 트리메틸아세테이트(0.0119몰), 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0050몰)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하고, 얼음에서 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.3g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛에서 CH3COONH2 /CH3CN 25/75; 10㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.25g의 617.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 67을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B68
DMF(10ml)중의 N,N-디에틸 브로모아세트아마이드(0.0065몰), 중간체(13)(0.0050몰)과 NaHCO3(0.0050몰)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하고, 냉각하고, 얼음에서 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 원심분리하고, EtOAc에 용해하였다. 유기층을 분리하고, HCl의 묽은 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.1g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하였다. 잔류물(1.4g)을 CH3CN과 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.7g의 616.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 68을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B69
DMF(6ml)중의 4-클로로-1,3-디옥솔란-2-온(0.0031몰), 중간체(13) (0.0024몰), NaHCO3(0.0024몰)과 포타슘 아이오다이드(0.0024몰)의 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 원심분리하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.8g)을 실리카겔상에서 컬 럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.65g의 589.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 69를 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B70
DMF(6ml)중의 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.0034몰), 중간체(13) (0.0026몰), NaHCO3(0.0026몰)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 원심분리하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.8g)을 실리카겔상에서(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛), 그후 Kromasil상에서(유출물 : CH3CN/CH3OH 80/20; 3.5㎛) 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.28g의 615.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 70을 얻었고, 하기 표 2에 동정하였다.
실시예 B71
DMF(10ml)중의 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.0046몰), 중간체(14) (0.0035몰), NaHCO3(0.0035몰)의 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.5g)을 실리카겔상에서(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛), 그후 Kromasil상에서(유출물 : CH3CN/AcNH4 65/35; 10㎛) 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.36g(33%)의 631.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 71을 얻었고, 하기 식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00071

실시예 B72
4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.0081몰)을 DMF(20ml)에 용해하였다. 상기 용액을 DMF(30ml)중의 중간체(10)(0.0077몰)와 NaHCO3(0.0081몰)에 질소 분위기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하고, 물에 붓고(+ NaCl), EtOAc로 세 번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 고속 액체 크로마토그라피하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3CN). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.86g의 오일 분획을 얻었고, 흰색의 침전이 생성될 때까지 헥산/EtOAc (1:1)에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 밤새 건조하여, 0.58g의 629.5의 분자량 및 149℃의 녹는점을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 72을 얻었고, 하기 식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00072

표 2
Figure 112002001510508-pct00073
Figure 112002001510508-pct00074

실시예 B73
디클로로메탄(40ml)중의 중간체(10)(0.00387몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0058몰)을 RT에서 90분간 교반하고, 3-아미노디하이드로-2(3H)퓨라논 (0.0058몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, NaCl의 수성 용액으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 50/50). 생성 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 EtOAc에서 결정화하였다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 50℃ 감압에서 이틀동안 건조하여, 1.43g(62%)의 600.5의 분자량을 갖는, 화학식 (IB)의 화합물 73을 얻었고, 하기 식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00075

실시예 B74와 B75
디클로로메탄(160ml)중의 중간체(10)(0.0156몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0232몰)을 RT에서 3시간동안 교반하고, RT에서 과량의 하이드로겐 설파이드로 20분간 처리한 후, 밤새 질소로 처리하였다. DMF(80ml)중의 하기 화학식으로 나타나는
Figure 112002001510508-pct00076
화합물 74의 0.0078몰을 포함하는, 상기 반응 혼합 물의 절반을 DMF(20ml)중의 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(0.013몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 두 번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 92.5/7.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 감압하에서 1시간동안 건조하여, 2.68g(54%)의 하기 화학식으로 나타나는 화합물 75를 얻었다.
Figure 112002001510508-pct00077

실시예 B76
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0017몰)을 DMF(6ml)중의 중간체(13)(0.0014몰)에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. DMF(3ml)중의 N,N-디메틸에탄올아민설폰아미드(0.0028몰)와 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0014몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반하고, RT로 하고, 물에 붓고, 3N HCl로 산화하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 여과하고, 건조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/CH3CN/DIPE에서 결정화하여, 0.77g(65%)의 653.5의 분자량 및 150℃의 녹는점을 갖는, 화합물 76을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00078

실시예 B77
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0013몰)을 DMF(4ml)중의 중간체(13)(0.0010몰)의 혼합물에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 45분동안 교반하였다. DMF(2ml)중의 N-(2-하이드록시에틸)-1-피페리딘설폰아미드(0.0019몰)와 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0010몰)을 빨리 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 90분간 교반하고, RT로 하고, 물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 여과하고, 다시 건조하고, 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.34g)을 DIPE에 용해하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.18g(57%)의 693.5의 분자량 및 126℃의 녹는점을 갖는, 화합물 77을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00079

실시예 B78
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0030몰)을 DMF(12ml)중의 중간체(13)(0.0024몰)의 혼합물에 RT에서 첨가하였다. DMF(5ml)중의 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.0048몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0024몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간간 교반하고, 물/3N HCl에 붓고, 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 결정화하고, 여과하고, 건조하여, 0.51g(31%)의 583.5의 분자량 및 180℃의 녹는점을 갖는, 화합물 78을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00080

실시예 B79
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0050몰)을 DMF(15ml)중의 중간체(13)(0.0040몰)의 혼합물에 첨가하였다. DMF(10ml)중의 N-(2-하이드록시에틸)-N'-피페라진설폰아미드(0.0104몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0040몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, RT로 하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2/CH3OH에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.7g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.3g(10%)의 694.5의 분자량 및 133℃의 녹는점을 갖는, 화합물 79를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00081

실시예 B80
에탄올(150ml)중의 중간체(8)(0.0097몰)과 브로모-옥소-벤젠펜타노산 에틸 에스테르(0.0126몰)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 유기층을 분리하고, K2CO3의 10% 용액으로, 그후 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(5.7g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 3.2g(59%)의 559.5의 분자량 및 155℃의 녹는점을 갖는, 화합물 80을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00082

실시예 B81
메탄올(20ml)중의 화합물 80(0.0032몰)과 소듐 하이드록사이드(0.0096몰)의 혼합물과 THF(20ml)를 RT에서 12시간동안 교반하고, 얼음에서 붓고, 1N HCl로 산화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여, 1.7g의 하기 구조식의 화합물을 얻었고, 디에틸 에테르에서 결정화한후, 186℃의 녹는점을 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00083
DMF(5ml)중의 브로모-부티로락톤(0.0021몰)의 혼합물을 DMF(5ml)중의 상기 단계에서 얻어진 화합물(0.0021몰)과 NaHCO3(0.0032몰)의 혼합물에 RT에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하고, 얼음에 붓고, HCl(3N)로 천천히 중화하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물로 수회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.1g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순 수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.2g)을 디에틸 에테르와 CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.25g(19%)의 615.5의 분자량 및 190℃의 녹는점을 갖는, 화합물 81을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00084

실시예 B82
중간체(13)(0.0050몰)을 질소흐름하에서 DMF(20ml)에 첨가하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0062몰)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(0.0099몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.005몰)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간동안 교반하고, 냉각하고, 그후 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 3N HCl로 그후, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.5g)을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 1.03g(34%)의 605.5의 분자량 및 151℃의 녹는점을 갖는, 화합물 82를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00085

실시예 B83
메탄올(100ml)중의 N,N-디메틸-1-피페라진설폰아미드(0.0423몰)과 메틸렌 클로라이드(30ml)의 혼합물을 과량의 가스성 에틸렌 옥사이드로 5℃에서 90분간 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 톨루엔과 같이 증발하였다. 잔류물을 7N NH3/CH3OH에서 밤새 교반하고, 용매를 증발하고, 톨루엔과 같이 증발하였다. 잔류물(10.3g)을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 92.5/7.5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발한 후, 툴우엔과 같이 증발하여, 6.9g(69%)의 하기 화학식으로 나타나는 화합물 83을 얻었고, 디에틸 에테르로 결정화한 후, 186℃의 녹는점을 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00086

실시예 B84
중간체(13)(0.0036몰)을 질소 흐름하에서 DMF(15ml)에 첨가하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0045몰)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 화합물 83(0.0072몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0036몰)의 용액을 2분간 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 5시간동안 교반하고, RT로 하고, 물에 붓고, 침전하고, CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.3g)을 CH3CN과 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 1.0g의 722.7의 분자량 및 220℃의 녹는점을 갖는, 화합물 84를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00087

실시예 B85
DMF(2ml)중의 브로모아세토니트릴(0.0040몰)의 혼합물을 DMF(8ml)중의 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 혼합물에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 얼음물에 붓고, HCl(3N)로 산화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.9g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다( 유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75; 15∼40㎛). 분획을 수집하고, 용매를 증발한 후에, 다시 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.26g(12%)의 542.5의 분자량을 갖는, 화합물 85를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00088

실시예 B86
중간체(13)(0.0034몰)을 질소흐름하에서 DMF(25ml)에 첨가하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0043몰)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 40℃에서 교반하였다. (하이드록시메틸)포스포네이트 디에틸 에스테르(0.0068몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0034몰)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 5시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 물에 붓고, HCl(3N)로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.0g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.4g)을 DIPE에 용해하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 1.3g의 653.5의 분자량 및 88℃의 녹는점을 갖는, 화합물 86을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00089

실시예 B87
DMF(2ml)에 브로모-3-프로필렌-1(0.0040몰)의 혼합물을 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5; 35∼70㎛). 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.8g)을 아세토니트릴에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.31g(15%)의 543.55의 분자량 및 172℃의 녹는점을 갖는, 화합물 87을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00090

실시예 B88
DMF(2ml)중의 브로모아세틸렌(0.0040몰)의 혼합물을 중간체(13)(0.0040몰)과 NaHCO3(0.0040몰)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2; 컬럼: 70∼200㎛). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH3CN/NH4Oac 68/32; 컬럼 Kromasil C18 10㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.6g)을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.41g의 541.5의 분자량 및 180℃의 녹는점을 갖는, 화합물 88을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00091

실시예 B89
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0048몰)을 메틸렌 클로라이드(36ml)중의 중간체(13)(0.00397몰)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 24시간동안 교반하고, 1N HCl을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.95g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 35∼70㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 1.16g(53%)의 546.4의 분자량 및 112℃의 녹는점을 갖는, 화합물 89를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00092

실시예 B90
메틸렌 클로라이드(250ml)중의 중간체(10)(0.02몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.03몰)의 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(0.03몰)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 고체를 형성하였다. 물과 포화 수성 NaCl 용액을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2/THF(70/30)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여, 12.9g의 생성물을 얻었고, 그것의 일부(2.2g)을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 95/5). 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고, 여과하고, 건조하여, 0.7g의 679.5의 분자량을 갖는, 화합물 90을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00093

실시예 B91
아세트산(50ml)중의 화합물 90(0.013몰)과 물(100ml)의 혼합물을 교반하고, CO2 방출하에 2시간동안 환류하였다(오일 베스). 혼합물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 유리섬유상의 실리카겔상에서 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 97/3). 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH3CN(10ml)에서 결정화하고, 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조하여, 3.4g의 515.4의 분자량을 갖는, 화합물 91을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00094

실시예 B92
DMF(10ml)중의 중간체(13)(0.002몰)의 혼합물을 교반하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0025몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(0.004몰), 그후, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀(0.002몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 얼음에 붓고, 3N HCl로 산화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분 리하고, 물로 수회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.2g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1g)을 디에틸 에테르/DIPE에서 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.66g(54%)의 617.5의 분자량 및 163℃의 녹는점을 갖는, 화합물 92을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00095

실시예 B93
1-(클로로메톡시)-2-메톡시-에탄(0.0116몰)을 DMF(80ml)중의 중간체(10)(0.0078몰)과 1H-이미다졸(0.0116몰)의 용액에 적가하고, 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하고, 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여, 2.4g의 분획을 얻고, 이것을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(Merck Art. 11695; 유출물 : CH2Cl2/CH3CN 85/15∼80/20). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하고, 생성물을 EtOAc/헥산 1/1(20ml)에서 결정화하고, 여과하고, 건조하여, 0.11g의 605.5의 분자량을 갖는, 화합물 93을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00096

실시예 B94
DMF(10ml)중의 1-(클로로메톡시)-2-메톡시-에탄(0.0116몰)을 화합물 B74에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하고, 물에 붓고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발하여, 4.7g의 분획을 얻고, 이것을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하고(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 95/5, 그후 LiChroprep; 유출물: CH2Cl2 /EtOAc/CH3CN 100/0/0, 0/100/0, 0/0/100). 그후 EtOAc/헥산 1/1(30ml)에서 결정화하고, 여과하고, 건조하여, 0.47g의 621.6의 분자량을 갖는, 화합물 94를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00097

실시예 B95
DMF(80ml)중의 중간체(10)(0.0078몰)과 소듐 하이드로카보네이트(0.0086몰)의 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 소듐 아이오다이드(0.0086몰)을 첨가하고, THF(10ml)중의 1-클로로-2-메틸프로필-1-메틸에틸 에스테르 카본산(0.0086몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 RP BDS Spherical(200g Hyperprep C18상에서 고속 액체 크로마토그라피하여 정제하였다(100Å, 8㎛; 유출물 : [(물중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0분) 60/40(24분) 40/60(32분까지) 0/100). 생성 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 50℃에서 감압하게 건조하여, 0.25g의 675.6의 분자량을 갖는, 화합물 95를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00098

실시예 B96과 B97
에탄올(20ml)중의 중간체(8)(0.02몰)과 β-브로모-α-메틸-γ-옥소-벤젠부탄산(0.02몰)의 용액과 DMF(20ml)를 70℃에서 4일간 교반하고, 냉각하고, 용매를 감압하게 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 95.5/5∼80/200). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 2.2g의 분획 A와 8.0g의 분획 B를 얻었다. 후자를 RP BDS Spherica상에서 고속 액체 크로마토그라피하여 정제하였다(200g Hyperprep C18(100Å, 8㎛; 유출물 : [( 물중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0분) 70/30, (24분) 30/70, (32분까지) 0/100). 순수분획을 수집하고, 용매를 증발하고, 생성물을 EtOAc에서 재결정화하고, 여과하고, 건조하여, 0.97g의 559.5의 분자량을 갖는, 화합물 96을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00099
분획 A는 RP BDS Spherica상에서 고속 액체 크로마토그라피하여 정제하였다(200g Hyperprep C18(100Å, 8㎛; 유출물 : [(물중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0분) 65/35, (24분) 65/35, (32분까지) 0/100). 순수분획을 수집하고, 용매를 증발하고, 생성물을 EtOAc/헥산 1/1 (20ml)에서 재결정화하고, 여과하고, 건조하여, 0.33g의 531.4의 분자량을 갖는, 화합물 97을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00100

실시예 B98
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.012몰)을 DMF(70ml)중의 화합물 97(0.0088몰)의 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 에탄올(20ml)dfm 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 용매를 감압하게 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOH 99.5/0.5∼95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.3g)을 EtOAc/헥산 30/70에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 2.26g(46%)의 화합물 96을 얻었다.
실시예 B99
메틸렌 클로라이드(8ml)중의 A(0.014몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드(8ml)중의 메톡시에탄올(0.0168몰)과 피리딘(0.0182몰)의 용액에 질소 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간동안 교반하고, 물과 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 3N HCl로 산화하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여, 2.3g(89%)의 182.6의 분자량을 갖는, 화합물 98을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00101

실시예 B100
DMF(25ml)중의 중간체(13)(0.0073몰), 화합물 98(0.0109몰), 소듐 하이드로카보네이트(0.0073몰)과 포타슘 아이오다이드(0.0073몰)의 용액을 70℃에서 24시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드로 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(4.6g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 1.4g(31%)의 649.5의 분자량 및 88℃의 녹는점을 갖는, 화합물 99를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00102

실시예 B101
1M 소듐 하이드록사이드(0.175ml)를 THF(2ml)중의 화합물 3(0.00008716몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 생성물을 역상 고속 액체 크로마토그라피로 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 수성 농축물을 컬럼상에서 탈염하고, CH3CN으로 유출하고, 생성 분획을 수집하고, 용매를 상온에서 증발하여, 0.011g의 649.4의 분자량 화합물 100을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00103

실시예 B102
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0116몰)을 메틸렌 클로라이드(75ml)중의 중간체(10)(0.00773몰)의 교반하는 혼합물에 상온에서 질소의 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(5ml)중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-, 메틸 에스테르 L-세린(0.0116몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 세 번 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(8.6g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/THF 98/2). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(5.4g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/THF 98/2). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 톨루엔을 첨가하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 EtOAc/DIPE 1/1 (35ml)에서 밤새 교반하였다. 침전물을 EtOAc/DIPE 1/1에서 교반하고, 여과하고, EtOAc/DIPE 1/1 및 DIPE에서 세척하고, 50℃, 진공에서 건조하였다. 잔류물을 CH3CN과 DIPE에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN과 DIPE로 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조하여, 1.72g(31%)의 718.6의 분자량을 갖는, 화학식 101을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00104

실시예 B103
3-브로모디하이드로-2(3H)-퓨라논(0.0076몰)을 CH3CN(80ml)중의 화합물 96(0.0038몰)과 3-브로모디하이드로-2(3H)-퓨라논(0.008몰)의 혼합물에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 층으로 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 혼합한 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물(2.7g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5∼95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 0.6g의 분획을 얻고, 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5∼95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 0.1g(4.3%)의 615.5의 분자량을 갖는, 화합물 102를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00105

실시예 B104
DMF(10ml)중의 클로로(메틸티오)-메탄(0.007몰)의 용액을 화합물 74(0.0043몰)에 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5∼95/5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하여 1.03g의 593.6의 분자량을 갖는, 화합물 103을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00106

실시예 B105
클로로-3-벤조산(0.0042몰)을 메틸렌 클로라이드(120ml)중의 화합물 103(0.0042몰)에 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5∼95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 50/50(20ml)에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 1.85g(72%)의 609.6의 분자량 및 154℃의 녹는점을 갖는, 화합물 104를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00107

실시예 B106
에탄올(80ml)중의 중간체 8(6.75g)과 DMF(20ml)의 혼합물을 교반하고, 얼음-베스상에서 5℃로 냉각하였다. 에탄올(20ml)중의 (2-브로모-1-페닐-1,3-부탄디온 (5.4g)을 5℃에서 30분이상 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분간, 그후 상온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 고속 액체 크로마토그라피하여 정제하여(유출물 : CH2Cl2/CH3OH/THF 97/1/2), 5g의 처음 생성 분획을 얻고, 용매를 증발하였다. 생성 분획을 DIPE에 교반하고, 여과하고, 건조하여 1.25g의 501.4g의 분자량 및 212℃의 녹는점을 갖는, 화합물 105를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00108

실시예 B107
메틸렌 클로라이드(8ml)중의 브롬(0.0097몰)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)중의 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1-페닐-에탄온의 용액(0.0097몰)에 질소 흐름하에서 10℃ 및 20℃사이의 온도에서 적가하였다. 생성 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여 2.7g의 285.1의 분자량을 갖는, 화합물 106을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00109
상기 생성물은 추가적 정제없이 다음 실시예에서 사용된다.
실시예 B108
에탄올(30ml)중의 중간체 8(0.0073몰)과 화합물 106(0.0095몰)의 혼합물과 DMF(5ml)를 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발하였다. 혼합물을 AcOEt에 용해하고, 물/NaCl로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 2개의 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 처음 분획(0.4g)을 디에틸 에테르에서 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조하여 0.29g의 화합물 105를 얻었다. 두 번째 분획(0.44g)을 디에틸 에테르에서 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조하여 0.19g의 501.4의 분자량 및 174℃의 녹는점을 갖는 화합물 107을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00110

실시예 B109
DMF(15ml)중의 중간체(13)(0.00496몰), 아이오도메틸 부티레이트(0.00992몰)과 소듐 하이드로카보네이트(0.00496몰)의 혼합물을 70℃에서 48시간동안 교반하고, 얼음에 붓고, pH가 4∼5가 될 때까지 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 물로 다시 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(0.25g)을 디에틸 에테르/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 0.2g의 603.5의 분자량 및 146℃의 녹는점을 갖는 화합물 108을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00111

실시예 B110
메틸렌 클로라이드(8ml)중의 1-클로로에틸 에스테르 카본클로리딕 산(0.014몰)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드(8ml)중의 2-(메틸설포닐)-에탄올로(0.017몰)과 피리딘(0.018몰)의 용액에 5℃에서 질소 흐름에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간동안 10℃에서 교반하고, 물/CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산화하였다.유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여, 2.22g(68%)의 230.7의 분자량을 갖는 화합물 109를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00112

실시예 B111
DMF(20ml)중의 중간체(13)(0.0054몰), 화합물 109(0.0082몰), 소듐 하이드로카보네이트(0.0054몰)과 포타슘 아이오다이드(0.0054몰)의 용액을 70℃에서 24시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(3.5g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.6g(16%)의 697.6의 분자량 및 104℃의 녹는점을 갖는 화합물 110을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00113

실시예 B112
DMF(10ml)중의 중간체(13)(0.003몰)과, 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0039몰)을 40℃에서 1시간동안 교반하고, 상온으로 하였다. 4-(하이드록시메틸)-1,3-디 옥솔란-2-티온(0.006몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60시간동안 상온에서 교반하고, 물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해하고, 물로 다시 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(2.08g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.35g의 619.5의 분자량 및 130℃의 녹는점을 갖는 화합물 111을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00114

실시예 B113
CH3CN(40ml)중의 중간체(10)(0.0039몰)과 디에틸-, 1-클로로에틸 에스테르 카밤산(0.0039몰)의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 트리에틸아민((0.0039몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.7/0.3). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 건조할 때까지 증발하였다. 잔류물을 헥산에서 교반하고, 침전물을 여과하고, 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조하여, 0.4g의 660.6의 분자량을 갖는 화합물 112를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00115

실시예 B114
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0084몰)을 DMF(10ml)중의 중간체(10)(0.0056몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. C(0.0112몰)을 첨가하였다. 그후, (0.0056몰)을 상온에서 첨가하고, 생성 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물(2.08g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5 96/4까지). 생성 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 감압하에 건조하여, 0.95g의 분획을 얻었고, 70℃에서 2일간 진공에서 건조하여, 0.78g(21%)의 649.5의 분자량을 갖는 화합물 113을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00116

실시예 B115
THF(70ml)중의 유럽특허 제 98203148.6에서 공지된 혼합물(0.0085몰)을 질소흐름하에서, THF(10ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액(0.0085몰)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 5℃∼15℃의 온도에서 3시간동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산화하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(8.9g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.44g의 489.4의 분자량을 갖는 화합물 114를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00117

실시예 B116
티오닐 클로라이드(0.0049몰)을 메틸렌 클로라이드(120ml)중의 화합물 114(0.0033몰)의 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하고, NaHCO3(포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여, 1.7g의 507.8의 분자량을 갖는 화합물 115를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00118

실시예 B117
CH3CN(70ml)중의 화합물 115(0.0033몰), 디하이드로-3-머캅토-2(3H)-퓨라논 (0.0065몰)의 혼합물과 DMF(5ml)를 90℃에서 2시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 증발하고, 물에 용해하고, 3N HCl로 산화하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨 후, DIPE에 용해하고, 여과하여, 0.43g의 589.5의 분자량 및 100℃의 녹는점을 갖는 화합물 116을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00119

실시예 B118
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.941몰)을 메틸렌 클로라이드(40ml)중의 중간 체(10)(0.00387몰)의 현탁액에 첨가하고, 상온에서 교반하였다. 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 메틸-2-아미노-2-프로판올(0.0058몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/EtOAc 99/1∼95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, 생성된 분획을 EtOAc에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.5g(22%)의 588.5의 분자량을 갖는 화합물 117을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00120

실시예 B119
DMF(15ml)중의 중간체 (13)(0.003몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.045몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 1,4-사이클로헥산디올(0.015몰)을 을 메틸렌 클로라이드(40ml)중의 중간체(10)(0.00387몰)을 DMF(15ml)중의 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.003몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 물에 붓고, 3N HCl로 산화하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.86g(47%)의 601.5의 분자량을 갖는 화합물 118을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00121
추가적 분석에서 141℃의 녹는점을 갖는 이성질체 35%와 128℃의 녹는점을 갖는 다른 이성질체 65%의 혼합물로 구성된 것으로 나타났다.
실시예 B120
DMF(8ml)중의 중간체 (13)(0.0018몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0023몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, DMF(3ml)중의 1,4-디(하이드록시메틸)사이클로헥산디올(0.0089몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0018몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산화하고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 분획을 얻고, 이를 디에틸 에테르/CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.282g의 629.6의 분자량을 갖는 화합물 119를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00122

실시예 B121
DMF(10ml)중의 중간체 (13)(0.0028몰), 테트라하이드로-3-아이오도-2H-피란-2-온(0.0056몰)과 소듐 하이드로카보네이트(0.0028몰)의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고, 실온으로 하고, 물에 붓고, 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여, 2.44g의 601.5의 분자량을 갖는 화합물 120을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00123

실시예 B122
화합물 120(0.0028몰)을 300g의 실리카상에서 크로마토그라피하였다(유출물: CH2Cl2/CH3OH 99/1). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨 후, Kromasil상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/AcNH4 65/35). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨 후, 펜탄에 용해하고, 여과하며, 0.061g의 100℃의 녹는점을 갖는 화합물 121을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00124

실시예 B123
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0116몰)을 상온, 질소흐름하에서 메틸렌 클로라이드(75ml)중의 중간체(10)(0.00773몰)의 교반하는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(5ml)중의 (2-하이드록시에틸)(페닐메틸)-1,1-디메틸에틸 에스테르 카밤산(0.0116몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/THF 98/2). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 톨루엔을 첨가한후, 용매를 증발하였다. 잔류물을 Hyperprep에서 고속 액체 크로마토그라피로 정제하였다(유출물: (0.5% 암모늄 아세테이트 수성 용액/CH3CN 90/10)/CH3CN 40/60 및 3/97; 컬럼:C18 HS BDS 100Å, 8㎛으로 구배 유출). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc에 용해하고, paper-frit상에서 여과하고, 여과물을 증발하였다. 잔류물을 밤새 헥산에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 50℃에서 진공에서 건조하여, 3.2g의 633.5의 분자량을 갖는 화합물 122를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00125

실시예 B124
트리플루오로아세트산(3ml)를 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 화합물 101(0.00122몰)의 용액에 첨가하고, 질소흐름하에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 증발하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(15ml)에서 교반하였다. 혼합물을 15분동안 가스상의 염화수소를 처리하였다. 약간의톨루엔을 첨가하고, 모든 용매를 다시 증발하였다. 생성된 오일을 2-프로파논에서 교반하고, 다른 병으로 옮기고, 질소 분위기하에서 2일간 방치한 후, 혼합물을 DIPE에서 밤새 교반하고, 여과하고, 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조하여, 0.34g의 655.0의 분자량을 갖는 화합물 123을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00126

실시예 B125
DMF(8ml)중의 중간체 (13)(0.0024몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0031몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, DMF(1ml)중의 디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-퓨라논(0.0048몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0024몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 1N HCl로 붓고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.78g(53%)의 615.5의 분자량 및 248℃의 녹는점을 갖는 화합물 124의 (R)이성질체(DMF에서 특정한, +16.23。의 광학 회전을 가짐)를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00127

실시예 B126
DMF(10ml)중의 중간체 (13)(0.0029몰), 클로로메틸 사이클로헥산 카복실레이트(0.0058몰), 소듐 하이드로카보네이트(0.0029몰)과 포타슘 아이오다이드(0.0029몰)의 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 불용물을 EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 이를 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.5g의 643.5의 분자량 및 130℃의 녹는점을 갖는 화합물 125를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00128

실시예 B127
DMF(9ml)중의 중간체 (13)(0.00278몰)과, 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.0036몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후, DMF(1ml)중의 (-)-(D) 디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-퓨라논(0.00556몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.00278몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 상온으로 하였다. 1N HCl를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해하고, 물로 다시 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 35∼70㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 1.15g(68%)의 615.5의 분자량 및 244℃의 녹는점을 갖는 화합물 126의 (S)이성질체(DMF에서 특정한, -11.84。의 광학 회전을 가짐)를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00129

실시예 B128
화합물 97(0.027몰)을 Chiralpak AD(500g)상의 키랄 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리하였다(유출물: 헥산/에탄올 + 1% 트리플루오로아세트산 70/30). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시칸 후, 0.7g의 오일을 얻었고, 포화 수성 소듐 하이드로카보네이트 용액으로 처리하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 처리하고, EtOAc로 같이 증발하였다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고, DIPE로 세척하고, 50℃에서 감압하에 밤새 건조하여, 0.5g의 1차 에탄티오머(메탄올에서 측정한, -63.95。의 광학 회전을 가짐)와 0.5g의 2차 에탄티오머(메탄올에서 측정한, +61.36。의 광학 회전을 가짐)를 얻었다.
실시예 B129
CH3CN(15ml)중의 2-메틸-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸리딘(0.014몰), 브롬-2-에탄올(0.028몰)과 포타슘 카보네이트(0.0167몰)의 혼합물을 80℃에서 60시간 동안 교반하고, 브로모-2-에탄올(0.014몰)을 더 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 12시간동안 환류하고, 브로모-2-에탄올(0.014몰)을 더 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 12사간동안 환류하고, 상온으로 하고, 여과하였다. 침전물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 혼합물을 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 35∼70㎛). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.91g의 180.2의 분자량을 갖는 화합물 127을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00130

실시예 B130
DMF(6ml)중의 중간체 (13)(0.0024몰)과, 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 (0.0031몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. DMF(1ml)중의 화합물 127(0.0029몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0024몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 얼음물을 첨가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 하나의 분획을 수집하고, 용매를 증발한 후, 디에틸 에테르에 용해하고, 여과하여, 0.43g(26%)의 665.6의 분자량 및 112℃의 녹는점을 갖는 화합물 128을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00131

실시예 B131
THF(10ml)중의 화합물 105(0.0030몰)의 용액을 상온에서 교반하였다. THF(10ml)중의 B의 용액(0.0028몰)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2.5시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, THF로 세척하고, 여과물을 감압하에 증발하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하여, 1.7g의 580.3의 분자량을 갖는 화합물 129을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00132

실시예 B132
CH3CN(20ml)중의 화합물 129(0.003몰), 디하이드로-3-머캅토-2(3H)-퓨라논(0.006몰)과 포타슘 카보네이트(0.006몰)의 혼합물을 90℃에서 90분간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 반응을 물(25ml)로 억제시키고, EtOAc로 두 번 추출하였다. 분리된 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.8/0.2). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 고속 액체 크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 100/0∼50/50). 생성 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 DIPE에서 교반하고, 건조하고, 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조하여, 0.35g의 617.5의 분자량을 갖는 화합물 130을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00133

실시예 B133
DMF(13ml)중의 중간체 (13)(0.004몰)과, 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0052몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. DMF(2ml)중의 디하이드로-3,4-디하이드록시-(3R,4R)-2(3H)-퓨라논(0.008몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.004몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5시간동안 교반하고, 상온에서 밤새 방치하고, 0.5N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실 리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15∼40㎛). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 처음 분획(0.25g)을 DIPE에 용해하고, 여과하여, 0.2g의 603.4의 분자량 및 144℃의 녹는점을 갖고, -44.95。의 광학 회전(메탄올에서 측정)을 갖는 화합물 131을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00134
두 번째 분획은 0.3g의 635.5의 분자량 및 110℃의 녹는점을 갖고, -14.8。의 광학 회전(메탄올에서 측정)을 갖는 화합물 132를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00135

실시예 B134
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0027몰)을 DMF(10ml)중의 중간체 (13)(0.0021몰)의용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하고, 1-(하이드로메틸)-γ-락톤 사이클로헥산글리콜산(0.0032몰), 그후 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0021몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간동안 교반하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.6g의 분획을 얻고, CH3CN/디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 0.31g(22%)의 655.6의 분자량을 갖는 화합물 133을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00136

실시예 B135
헥사데칸산 클로라이드(0.002몰)을 메틸렌 클로라이드(20ml)중의 화합물 65(0.002몰)과 트리에틸아민(0.003몰)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5시간동안 교반하고, 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(1.9g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5; 15∼40㎛). 두 개의 분획을 수집하고, 용매를 증발한 후, DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 0.27g(17%)의 799.9의 분자량을 갖는 화합물 134를 얻었고, 하기 화학식으로 나타 내었다.
Figure 112002001510508-pct00137

실시예 B136
DMF(25ml)중의 중간체(13)(0.006몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0077몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. DMF(5ml)중의 디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-퓨라논(0.012몰)과 1,8-디아자바이사이클로(5.4.9) 운데센-7(0.006몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 1N HCl에 붓고, 여과하고, EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(8.9g)을 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼35㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 2.3g의 615.5의 분자량을 갖는 화합물 135를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00138

실시예 B137
1M 소듐 하이드록사이드(0.000328몰)을 THF(4ml)중의 화합물 135(0.000164몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 Hyperprep RP-C18 BDS상에서 고속 액체 크로마토그라피로 정제하였다(유출물 : 0.5% 암모늄 아세테이트 수성 용액/CH3CN 90/10 /CH3CN 90/10). 생성 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발하였다. 수성 농축물을 컬럼상에서 탈염하고, CH3CN로 유출하였다. 생성 분획을 수집하고, 용매를 상온에서 증발하여, 0.045g(41%)의 677.5의 분자량을 갖는 화합물 136을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00139

실시예 B138
브롬(2 방물)을 상온에서 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 α,α-디메틸-γ-옥소-벤젠부탄산(0.01몰)의 용액에 상온에서 첨가하였다. 브롬화 수소/아세트산 혼합물(1방울)을 첨가하였다. 염수(0.0105몰)을 상기 혼합물에 상온에서 더 첨가하고, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 질소를 1시간동안 상기 혼합물을 통해 버블화하였다. 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔으로 같이 증발하여, 2.7g의 285.1의 분자량을 갖는 화합물 137를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00140

실시예 B139
에탄올(150ml)중의 중간체(8)(0.005몰)과 화합물 137(0.05몰)의 혼합물과 DMF(50ml)를 70℃에서 72시간동안 교반하여, 분획을 얻었고, 이를 물에 붓고, 층으로 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 생성물을 얻고, CH3CN에서 다시 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 8.73g의 545.5의 분자량을 갖는 화합물 138을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00141

실시예 B140
1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0042몰)를 DMF(10ml)중의 중간체(13)(0.0034몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하교반하고, 1,3-디하이드록시 사이클로헥산(0.02몰), 그후, 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0) 운데센-7(0.0034몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고, 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물(8.9g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15∼35㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.14g(2.5%)의 1086.9의 분자량 및 180℃의 녹는점을 갖는 화합물 139의 시스-이성질체를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00142
그후, 분획의 1.4g을 2-프로파논/디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 1g(49%)의 601.5의 분자량 및 175℃의 녹는점을 갖는 화합물 140을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00143

실시예 B141
DMF(10ml)중의 중간체(13)(0.0037몰). α-사이클로펜틸-, 1-사이클로에틸 에스테르 벤젠아세트산(0.00733몰), 소듐 하이드로카보네이트(0.0037몰)과 포타슘 아이오다이드(0.0037몰)을 70℃에서 2일간 교반하였고, 상온으로 하였다. 1N hcL을 첨가하였다. 침전물을 EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 Kronacil C-18상에서 고속 액체 크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : 5% 암모늄 아세테이트 수성 용액/CH3CN 20/80). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.69g(25%)의 733.7의 분자량 및 110℃의 녹는점을 갖는 화합물 141를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00144

실시예 B142
THF(25ml)중의 N,N,N-트리메틸-(트리브로마이드)벤젠아미늄(0.005몰)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 페닐 트리메틸암모늄 브로마이드(0.005몰)을 1시간동안 상온에서 적가하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여, 1.55g(100%)의 313.1의 분자량을 갖는 화합물 142를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00145

실시예 B143
에탄올(20ml)중의 중간체(8)(0.0045몰)과 화합물 142(0.005몰)의 혼합물과 DMF(10ml)를 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99.7/0.3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 분획을 얻었고, 에탄올(10ml)에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조하여 0.4g의 573.5의 분자량을 갖는 화합물 143을 얻었고, 하기 화학식으로 나타내었다.
Figure 112002001510508-pct00146

실시예 B144
메탄올(50ml)중의 화합물 143(0.0094몰)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(0.01몰)을 30분간 적가하였다. 혼합물을 90분간 교반하였다. 또한 소듐 보로하이드라이드(0.014몰)을 30분간 적거하고, 생성 혼합물을 90분간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올과 DIPE로 세척하고, 건조하여, 4.5g의 575.5의 분자량을 갖는 화합물 144를 얻었고, 하기 화학식으로 나타내 었다.
Figure 112002001510508-pct00147

실시예 B145
a) 클로로포름(250ml)중의 β-옥소-3-하이드록시프로필 벤젠프로판산 에스테르(0.097몰; 83% 순도를 갖는 26.0g)의 용액을 상온에서 질소 분위기하에서 격렬하게 교반하였다. N-브로모수시니미드(0.1몰)을 2시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 또한 N-브로모수시니미드(2.5g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 용액(200ml의 물중의 16.8g의 NaHCO3)을 첨가하고, 5분동안 계속하여 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 증발한후, 톨루엔으로 같이 증발하여, 35.9g의
Figure 112002001510508-pct00148
(중간체 28)을 얻었다.
b) 1,3-프로판디올(10ml)중의 중간체(8)(0.00457몰), 중간체 (28)(0.00503몰)과 DMF(0.00457몰)의 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반한 후, 냉각하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여가하고, 희석된 HCl/물로 세척하고, 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5; 15∼40㎛). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.55g의 3-하이드록시프로필 2-[1-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]-1-메틸에틸]-4-페닐-5-티아졸카복실레이트(화합물 145)을 얻었다.
실시예 B146
a) 아세토니트릴(55ml)중의 중간체 (8)(0.0119몰), (±)-1,1-디메틸에틸-α-브로모-베타-옥소-벤젠프로파노에이트(0.0137몰)과 K2CO3(0.0357몰)의 혼합물을 3.5시간동안 실온에서 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 3N HCl로 산화하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 생성물을 추가적 정제없이 사용하며, 8g의
Figure 112002001510508-pct00149
(중간체 29)을 얻었다.
b) 중간체(29)(0.0119몰)과 tert-부탄올(24g)을 교반하고, 2시간동안 환류하였다. 혼합물을 상온으로 하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 99/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하여, 0.45g의
Figure 112002001510508-pct00150
(중간체 30, mp. 130℃)을 얻었다.
c) 트리플루오로아세트산(200ml)중의 중간체(30)(0.0518몰)의 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/CH3OH/아세트산 97/3/0.1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 아세토니트릴에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 27.1g의
Figure 112002001510508-pct00151
(중간체 31, mp. ≥ 250℃)을 얻었다.
d) 디클로로메탄(5ml)중의 1-클로로설포닐피롤리딘(0.0088몰)의 용액을 디클로로메탄(15ml)중의 1,1-디메틸에틸-1-피페라진카복실레이트(0.0088몰)과 트리에틸아민(0.0177몰)의 혼합물에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 상온에서 12시간동안 교반하고, 0.5N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 함께 모으고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여, 2.8g의
Figure 112002001510508-pct00152
(중간체 32)을 얻었다.
e) 이소프로판올(30ml)중의 중간체(32)(0.088몰)의 혼합물과 이소프로판올내의 HCl(5N)의 혼합물(0.0263몰)을 교반하고, 5시간동안 환류하고, 증발하고, DIPE에 용해하고, 여과하고, 건조하여, 2g의
Figure 112002001510508-pct00153
(중간체 33)을 얻었다.
염산 (1:1)
f) 에탄올(45ml)중의 중간체(33)(0.0078몰), 1-브로모-2-에탄올(0.0313몰)과 Na2CO3(0.047몰)의 혼합물을 80℃에서 18시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하여 2g의
Figure 112005042477553-pct00154
(중간체 34)을 얻었다.
g) 중간체(31)(0.003몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI)(0.0037몰)을 40℃에서 1시간동안 교반하고, DMF(15ml)중의 중간체 (34)(0.0051몰)과 1,8-디아자-7-바이사이클로[5.4.0]운데센(DBU)(0.003몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하고, 상온으로 하고, 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산화하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 디클로로메탄에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하여(유출물 : CH2Cl2/CH3OH 98/2), 0.775g의
Figure 112005042477553-pct00155
(화합물 146, mp.196℃)을 얻었다.
실시예 B147
a) 브로민(2 방물)을 상온에서 디클로로메탄(10ml)과 아세트산(2ml)중의 3-벤조일-2,2-디메틸-프로피온산(0.01몰)에 첨가하였다. 아세트산((1방울)중의 HBr의 혼합물을 첨가하였다. 브로민(0.0105몰)을 상기 혼합물에 상온에서 더 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 질소 가스를 1시간동안 상기 혼합물을 통해 버블화하였다. 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔으로 같이 증발하여, 2.7g의
Figure 112005042477553-pct00156
(중간체 35)를 얻었다.
b) 에탄올(150ml)중의 중간체(8)(0.05몰)과 중간체(35)(0.05몰)의 혼합물과 DMF(50ml)를 70℃에서 72시간동안 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고, 그 다음 층으로 분리하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 아세토니트 릴에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여,
Figure 112002001510508-pct00157
(중간체 36)을 얻었다.
c) 디클로로메탄(30ml)중의 중간체(36)(0.00275몰)과 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.00416몰)의 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 부틸산(0.00416몰)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/THF 100/0∼80/20), 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 에킬아세테이트/헥산 30/70에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여, 0.8g의
Figure 112002001510508-pct00158
(중간체 37)을 얻었다.
d) 중간체 (37)(0.00173몰)과 디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-퓨라논(0.04몰)을 100℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 그후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 유리섬유상의 실리카겔상에서 정제하였다(유출물 : CH2Cl2/THF 100/0∼98/2), 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 에킬아세테이트/헥산 (1/1)에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 50℃에서 건조하여, 0.38g의
Figure 112005042477553-pct00159
(화합물 147)을 얻었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체 화학적 이성질 형태:
    Figure 112007043212845-pct00160
    여기서,
    p는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
    X는 직접결합을 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시를 나타내고;
    R2는 Het1을 나타내며;
    R3은 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
    R4는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬을 나타내거나;
    R3 및 R4는 함께 C2-6알칸디일을 형성하고;
    Het1은 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클 또는 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합된 폴리사이클릭 환 시스템이고; 상기 헤테로사이클은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴을 포함하며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 비치환 헤테로사이클, 또는 R11, C1-4알킬, 및 R11-치환 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로사이클이고;
    각각의 R11은 독립적으로 하이드록시; 머캅토; 시아노; 니트로; 할로; 트리할로메틸; C1-4알킬옥시; C(=O)-Z-R14로 치환된 C1-4알킬옥시; C1-6알킬티오; C(=O)-Z-R14로 치환된 C1-6알킬티오; 포르밀; 트리할로C1-4알킬설포닐옥시; R6; NR7R8; C(=O)-N-R15R16; C(=O)-Z-R14; -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14; 아릴; 아릴옥시; 아릴카보닐; 아릴티오카보닐; C3-7사이클로알킬; C(=O)-Z-R14로 치환된 C3-7사이클로알킬; C3-7사이클로알킬옥시; C(=O)-Z-R14로 치환된 C3-7사이클로알킬옥시; C3-7사이클로알킬티오; C(=O)-Z-R14로 치환된 C3-7사이클로알킬티오; 프탈이미드-2-일; Het3; Het4; C(=O)Het3; C(=O)C1-4알킬; 및 하이드록시, 머캅토, 할로 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되고;
    Y는 O, S, NR5 또는 S(O)2를 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
    각각의 Z는 독립적으로 O 또는 S을 나타내고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 Het6설포닐을 나타내며;
    Het6은 피롤리디닐을 나타내고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het3 및 R6로부터 선택되고;
    각각의 R14은 독립적으로 수소; C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖는다); C1-20알킬C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖는다); 하이드록시, 머캅토, 하이드록시C1-4알킬, 머캅토-C1-4알킬, NR17R18, 아릴, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노 및 Het5로부터 선택되는 치환체로 치환된 C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖는다); 하이드록시, 머캅토, 하이드록시C1-4알킬, 머캅토-C1-4알킬, NR17R18, 아릴, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노 및 Het5로부터 선택되는 치환체로 치환된 C1-20알킬C1-20아실(1∼20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 갖는다); C1-20알킬; 하이드록시, 할로, 머캅토, C1-4알킬옥시C1-4알킬옥시, 머캅토-C1-4알킬, NR17R18, 아릴, 모노 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, Het5, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, 아릴C1-4알킬옥시, 아릴C1-4알킬티오카보닐, 아릴C1-4알킬티오, Het5C1-4알킬옥시, 아릴C1-4알킬티오, C3-7사이클로알킬 및 Het5C1-4알킬티오로부터 선택되는 치환체로 치환된 C1-20알킬; C3-20알케닐; 페닐로 치환된 C3-20알케닐; C3-20알키닐; C3-7사이클로알킬; 하이드록시, 머캅토, 할로, 머캅토C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬로부터 선택된 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬; Het5 또는 페닐을 나타내거나,
    또는 R14는 하기의 화학식중의 하나를 갖는 라디칼을 나타내고:
    Figure 112007043212845-pct00200
    Figure 112007043212845-pct00201
    Figure 112007043212845-pct00202
    Figure 112007043212845-pct00203
    Figure 112007043212845-pct00204
    Figure 112007043212845-pct00205
    여기서, m은 1∼4이고, n은 0∼5이며, q는 0∼2이고, r은 0∼2이며, s는 0∼4이고;
    Ra, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 페닐 및 C3-7사이클로알킬에서 선택되거나, Re 및 Rf는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있으며;
    Rg, Rh 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Ri는 하이드록시, C3-7사이클로알킬 및 C1-4알킬에서 선택되거나, 2개의 Ri은 함께 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 형성할 수 있고(따라서, 스피로 라디칼을 형성한다);
    Rj는 -O-Rb; C1-6알킬; 페닐 또는 C3-7사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; 페닐; C3-7사이클로알킬; 또는 C1-4알킬옥시 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 C3-7사이클로알킬로부터 선택되며;
    Rb는 수소, C1-6알킬, 페닐, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시C1-6알킬 및 C1-4알킬-Y-C1-4알킬로부터 선택되고;
    Rm은 수소 또는 C1-4알킬옥시이며;
    Rn은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐 또는 페닐C1-4알킬이고;
    W는 O 또는 S이며;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 하이드록시, 아릴, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 피리디닐에서 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된 C1-4알킬; 아릴; C(=O)-Z-R14; 아릴카보닐; 아릴아미노카보닐; 아릴아미노티오카보닐; 아미노카보닐메틸렌; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐메틸렌; Het3아미노카보닐; Het3아미노티오-카보닐; 피리디닐C1-4알킬; Het3 및 R6로부터 선택되고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 하이드록시, 머캅토, 아릴, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬옥시 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환된 C1-6알킬; C1-4알킬옥시카보닐; 아릴; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬티오카보닐; 아릴카보닐; 아릴티오카보닐; 아릴아미노카보닐; 아릴아미노티오카보닐; C3-7사이클로알킬; C1-4알칸-디일-C(=O)-Z-C1-6알킬; -C(=O)-Z-C1-6알킬; -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬 및 R6로부터 선택되며;
    Het3은 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 디옥솔라닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함하며; 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 비치환 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR12R13, C(=O)-Z-R14, R6, C1-4알킬 및 치환된 C1-4알킬(여기서, 치환체는 하이드록시, C1-4알킬옥시, 페닐, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, R6 및 NR12R13로부터 독립적으로 선택된다)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 머캅토-C1-4알킬, 디하이드록시C1-4알킬, 페닐, 페닐C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴아미노카보닐, 아릴아미노티오카보닐, C3-7사이클로알킬, 피리디닐C1-4알킬, C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-R14 및 R6에서 선택되거나; R12 및 R13은 함께 그들이 결합하는 질소원자와 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하며;
    Figure 112007043212845-pct00163
    Het4는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함하고,
    Het5는 질소, 산소, 황 및 인에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클 또는 상기 헤테로사이클을 포함하는 융합된 폴리사이클릭 환 시스템이고; 상기 헤테로사이클은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴을 포함하며; 여기서, 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 비치환 헤테로사이클, 또는 하이드록시, 머캅토, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬카보닐, 피페리디닐, NR17R18, C(=O)-Z-C1-6알킬, R6, 설폰아마이도, C1-4알킬 및 치환된 C1-4알킬(여기서, 치환체는 하이드록시, C1-4알킬옥시, 머캅토, C1-4알킬티오, 페닐, C(=O)-Z-C1-6알킬, -Y-C1-4알칸디일-C(=O)-Z-C1-6알킬, R6 및 NR17R18로부터 독립적으로 선택된다)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클이며;
    아릴은 페닐이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 6-아자우라실 부위가 -X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대해 파라 위치인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐 및 트리아지닐에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각 독립적으로 비치환 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 R11, C1-4알킬, 및 R11-치환 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, p는 1 또는 2이고, 각각의 R1은 클로로인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸이고, -X-R2는 비치환 -X-R2이거나, 2-티아졸릴 또는 3-옥사디아졸릴로 치환된 -X-R2이며, 6-아자우라실 부위가 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 파라 위치이고, p가 2이며, 여기서, 두 개의 R1 치환체는 X-R2, R3 및 R4 치환체를 갖는 탄소원자에 대하여 오르토 위치인 클로로인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, -X-R2는 페닐 및 (i) R11(여기서 R11은 화학식 -C(=O)-Z-R14의 그룹이고, 여기서, Z는 O이며, R14는 하이드록시 또는 Het5로 치환된 C1-20알킬이되, 여기서 Het5은 Het6설포닐로 치환된 피페라지닐이거나, R14는 화학식 (a)의 라디칼임(여기서, Rj는 C1-6알킬이며, s는 2임), 또는 (ii) R11로 치환된 C1-4알킬(여기서 R11은 화학식 -C(=O)-Z-R14의 그룹이고, 여기서, Z는 O이며, R14는 화학식 (a)의 라디칼임(여기서, Rj는 C1-6알킬이며, s는 2임))로 이치환된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (A), (B), (C) 및 (D)에서 선택되는 화합물:
    Figure 112002001510508-pct00187
    Figure 112002001510508-pct00188
    Figure 112002001510508-pct00189
    Figure 112002001510508-pct00190
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. a) 하기 화학식(II)의 중간체(여기서, W1이 적합한 이탈 그룹임)를 -70℃∼환류 온도의 범위의 온도에서 임의로 반응-불활성 용매 및 임의로 염기의 존재하에 하기 화학식 (III)의 적합한 시약과 반응시키거나;
    b) 하기 화학식 (V)의 트리아진디온의 그룹 E를 제거하고; 원하는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 공지된 변환에 따라 서로 전환시키고, 추가로, 원하는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 산으로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염으로, 또는 염기로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 비-독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기로 전환시키거나, 또는 염기 부가 염을 산으로 처리함으로써 유리 산으로 전환시키고; 또한 원하는 경우 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    a)
    Figure 112002001510508-pct00191
    b)
    Figure 112002001510508-pct00192
    여기서, R1, R2, R3, R4, p 및 X는 제1항에서 정의한 것과 같고, E는 적절한 전자 유인 그룹이다.
  16. a) 제1항에 정의된 화합물을 방사성표지시키고;
    b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료(biological material)에 투여하고;
    (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는
    단계를 포함하는 수용체의 표지화 방법.
  17. 방사성표지된 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 조성물로 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함을 특징으로 하는 기관의 영상화 방법.
  18. 삭제
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  20. 삭제
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