TWI271404B - Non-steroidal IL-5 inhibitors, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

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TWI271404B
TWI271404B TW089115824A TW89115824A TWI271404B TW I271404 B TWI271404 B TW I271404B TW 089115824 A TW089115824 A TW 089115824A TW 89115824 A TW89115824 A TW 89115824A TW I271404 B TWI271404 B TW I271404B
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TW089115824A
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Jean Fernand Armand Lacrampe
Jerome Michel Claude Fortin
Eddy Jean Edgard Freyne
Frederik Dirk Deroose
Erwin Coesemans
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1271404 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^本發明係關於抑制IL_5之6_重氮尿嘧啶衍生物，其 嗜伊白血球依存的發炎性疾病，㈣彼之方法二衍生物之醫藥組合物。本發明並係關 c乍為樂物之用途，以及使用該體或态官造影之方法。 支氣管性氣喘及過敏性疾病的重 2錢匯集而導致組織損害。細胞分裂素介=_5(IL_5) ^由T淋巴細胞產生，其為糖蛋白質，可誘發骨聽嗜 Hr刀化’並料嗜伊白血知活化周邊血液和維 =織之存活。因此，IL_5在嗜伊白 症 角色。因此’抑制IL_5產生可能會降低嗜伊白 ^之產生、活化及/或存活’可對支氣管性氣切及過 魏疾病甘如：局部皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜 =以及其它嗜伊白血球依存的發炎性疾病，提供治療方 …類固醇在活體外可強烈抑制IL_5產生，對於治療支 官性氣％以及局部皮膚炎-直有卓越的功效，但彼會引 起各種嚴4的不良反應’如：糖尿病、高血壓及白 因此，宜開發具有抑制人類τ_細胞生之能力且少 有或沒有不良反應的非類固醇化合物。 US 4,631，278 中揭示 1芳基，，5_二氫_3,5_二喊_ 1,2,4--4 2(3Η)-^)-^-6^^α^ Us 4j767J6〇 _ 2-(經取代苯基)-1，2,4-三备3，卿，4办二_，其具有抗原 生動物的活性’尤其是抗球蟲病的活性。Ep 83i,峨中揭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ϋ «ϋ I ϋ ϋ I ϋ — n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I y,JI ·ϋ I ϋ ϋ «ϋ ·ϋ I I - ---- 言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 經濟部智慧財產局員工洎費合竹初 A7 B7 五、發明說明（2 ) 示1，2,4-三嗪-3,5-二酮作為抗球蟲病的藥劑。W099/02505 中揭示6-重氮尿嘧啶衍生物，其證實為強效的產生IL- 5 之抑制劑。 本發明首先係關於下式之化合物： 5
10 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽類以及其立體 化學異構物，其中： p係為整數0、1、2、3或4 ; · X為Ο、S、NR5或一直接鍵或-X-R2可為氰基； 15 Y 為 Ο、S、NR5、或 S(0)2 ; 各R1係獨立為C(K))-Z-R14、Cw烷基、鹵基、多元 鹵代CV6烷基、羥基、氫硫基、CV6烷氧基、（^6烷硫基、 CV6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8 或經 C(=0)-Z · R14、Het3、R6 或 NR7R8 取代之 CV4 烷基； 20 R2為Het1、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷 基、CV6烷基或經一個或二個選自C(=0)-Z-R14、羥基、氫 硫基、氰基、胺基、單-或二(CV4烷基)胺基之取代基取代 的Cw烷基、視需要經C(=〇)-Z-R14取代之CV6烷氧基、 視需要經C(=0)-Z-R14取代之CN6烷硫基、CV6烷基硫醯氧 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------霪------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------爭· 1271404 A7 B7 五、發明說明（3 ) 基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之c3_7環烷基、芳基、芳 氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；若X為 〇、S或NR5，則R2亦可為胺基硫羰基、視需要經c(=〇)_ Z-R14取代之cM烷基羰基、視需要經c(=〇)-Z-R14取代之 5 烧基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或
Het1硫羰基； R3為氫、烷基或c3_7環烷基； R4為氫、烷基或〇3_7環烷基；或 R3與R4形成02.6烷二基； · 10 R5為氫或CM烷基； 各R6係獨立為<^_6烷基磺醯基、胺基磺醯基、六氩 。比啶基磺醯基、單-或二(Ci_4烷基）胺基磺醯基、單_或二 (苄基)胺基磺醯基、多元鹵代Cl_6烷基磺醯基、CU6烷基亞 石尹、&基、本基C^4烧基磺酸基、六氳ti比U井基續醯基、胺基 15六氫吡啶基磺醯基、六氫吡啶基-胺基磺醯基、N-Cm烷基 -N-六氫吼啶基胺基磺驢基、y_rh、單或二烷基）胺 基Cm烧基磺醯基、Het6磺醯基或<^_7環烷基磺醯基； 各R7和各R8係獨立選自氫、Ci4烷基、羥基烷 基、氫硫基烷基、二羥基Ci 4烷基、芳基、芳基Ci 4 20烷基、Cm烷氧基Cm烷基、Cl_4烷基羰基、Cm烷基-硫羰 基、芳基幾基、芳基硫魏基、Het3硫魏基、Het3幾基、單_ 或一(Cm烷基)胺基CM烷基、芳基胺基羰基、芳基胺基硫 羰基、Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、c3 7環烧基、吡 啶基 CV4 烷基、CU4 烷二基-C(0)-Z-R14、-C(=〇)_Z-Ri4、_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------— I — I I I-----^--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（4 ) Υ-Cm 烷二基-C(=0)_Z-R14、Het3、Het4 及 R6 ;或 R7 及 R8 與彼相連的氮原子形成下式之基團
R9以及R1G係各自獨立選自氫、CV4烷基、羥基CV4 烷基、氫硫基-CV4烷基、二羥基CV4烷基、苯基、苯基 C1-4烧基、Ci_4烧氧基C1-4烧基、Ci_4烧基魏棊、芳基毅 10 基、Het3羰基、Het3硫羰基、單-或二(Cw烧基)胺基Cm 烷基、芳基胺基羰基、芳基胺基硫羰基、Het3胺基羰基、 Het3胺基硫羰基、C3_7環烷基、吡啶基Cm烷基、CV4烷二 基-C(=0)-Z-R14、-C(=0)-Z-R14、-Y-CV4 烷二基-C(=0)-Z-R14、Het3、Het4以及R6 ;或R9及R1G與彼相連的氮原子形 15 成下式之基團
20 各R11係獨立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵 基、三鹵代甲基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之CV4烷氧 基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之CK6烷硫基、甲醯基、 三鹵代 Ci_4 烷基硫醯氧基、R6、NR7R8、C(=0)NR15R16、-C(=0)_Z-R14 …Y-CN4 烷二基-C(=0)-Z-R14、芳基、芳氧 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • n ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ -ϋ 1 1— 一5、· I I II ϋ ϋ I ϋ I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 A7 B7 五、發明說明（5 ) 基、芳基羰基、芳基硫羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取代 之C3_7環烷基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷氧 基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7壞烧硫基、敵驢亞 胺-2-基、Het3、Het4、C(=0)Het3、視需要經一個或多個獨 5 立選自羥基、氫硫基、鹵基及苯基之取代基取代的 (：(ο)ίγ4 烷基； R12以及R13係各自獨立選自氫、CV4烷基、羥基CV4 烧基、氮硫基-C^烧基、二髮基烧基、苯基、苯基 Cm烷基、CV4烷氧基Cm烷基、CV4烷基羰基、Cm烷基 10 硫羰基、芳基羰基、單-或二(CV4烷基)胺基CV4烷基、芳 基胺基羰基、芳基胺基硫羰基、C3_7環烷基、吡啶基cv4 烷基、CV4 烷二基-C(=0)-Z-R14、_C(=0)-Z-R14、-Y-Ci_4 烷 二基-C(=0)-Z-R14以及R6 ;或R12以及R13與彼相連的氮原 子形成下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各R14係獨立為氫；CV2()醯基或視需要經一個或多個 20 選自羥基、氫硫基、羥基CV4烷基、氫硫基CV4烷基、 NR17R18、芳基、單-或二-(Cm烷基)胺基、氰基以及Het5 之取代基取代的CVm烷基醯基(含有1至20個碳原 子之直鏈或分支的飽和或不飽和烴鏈）；視需要經一個或 多個選自羥基、函基、氫硫基、CV4烷氧基cv4烷氧基、 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 _B7_ 五、發明說明（6 ) 氫硫基Cm烷基、NRnR18、芳基、單-或二-(cv4烷基)胺 基、氰基、Het5、CV4烷氧基羰基、芳基CV4烷氧基羰 基、芳基CV4烷氧基、芳基CV4烷基硫羰基、芳基cv4烷 硫基、HefCu烷氧基、芳基CV4烷硫基、C3_7環烷基以及 5 Het5CV4烷硫基之取代基取代的CV2()烷基；視需要經苯基 取代之C3_2G烯基；C3_2G炔基；視需要經一個或多個選自羥 基、鼠硫基、S基、鼠硫基C^4烧基以及經基Cm烧基之 取代基取代的C3_7環烷基；Het5或苯基或R14為下列基團 之中任何一者·· . 10 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（7 Λ (Ri)s
-A (Ο ㈣
(n)
〇 ο ίο ch2 Rg (〇)
CH2 、Rg
(Rk)q (P) (q) 15
CH; )「、C1*6 alkyl ⑻ 〇 〇H^·--p—O'-—.p^© Rf (t) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中m為1至4、n為0至5、q為0 2、r為0至 2而s為0至4 ; ^ Rb係選自氫、Cu烧基、苯基、C3巧環燒基、^ ^ 基CV6烷基以及(^_4烷基-Y-Cm烷基； 氧 Ra、Re、Rd、Re以及Rf係各自獨立選 乳、Cl-6垸 基、苯基以及Cn環烷基，或Re以及Rf可形成_CH厂 CHr、-CH2-CH2-CH2«^-CH2-CHrCH2-CH2-; -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 ____B7___五、發明說明（8 ) Rg、Rh以及Rk係各自獨立為氫或CN4烷基； β係選自羥基、C3.7環烷基以及CV4烷基、或由二個 Ri 形成-CH2-CH2-、-CH2-CHrCHr 或-CHrCHrCHrCHr (如此構成螺基團）； 5 Rj係選自-〇-Rb ;視需要經苯基取代之C^6烷基或C3_7 環烷基；苯基；視需要經cv4烷氧基取代之〇:3_7環烷基以 及單-或二(CV4烷基)胺基； Rm為氳或CV4烷氧基； Rn為氫、CU4烷基、C%7環烷基、苯基或苹基CN4烷 10 基；以及 w為〇或S ; 各Z係獨立為〇、s、N、CH2-0-或-CH2-S-，其係藉 由-CH2與羰基連接；或由-Z-R14形成下式之基團 15 .ch2 ,0一Re
CN ⑴ 、ch2 (g) ^1 I ϋ ϋ --n ϋ ϋ I ί ·ϋ ϋ ϋ ϋ I 一-0, I ϋ _1 ϋ ·1· -ϋ ϋ ^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R15以及R16係各自獨立選自氫；視需要經一個或多個 獨立選自經基、氫硫基、芳基、單_或二(Cm烧基)胺基以 及魏基之取代基取代的Cm⑥基；院氧基；芳基；_ C(=0)_Z_R";基；芳基賴基；芳基胺基絲；芳 基胺基硫躲；胺基亞甲基；單·或二(CM院基)胺基 幾基亞甲基；胺基縣；此3縣硫·麟；吼。定基 CM烷基；Het3以及R6 ;或Rl5以及Rl6與彼相連的氣原子 -10- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)^J^ (21〇 x 297公爱） 1271404 A7 B7 五、發明說明（） 形成下式之基團 0- 人
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R17以及R18係各自獨立選自氫、視需要經一個或多個 獨立選自羥基、氫硫基、芳基、單_或二(Ci 4烷基)胺基、 CM烷氧基以及吡啶基之取代基取代的Cw烷基； Cm烧氧基羰基；芳基；ci 4烧基羰基；（：1/4烧基硫羰 基；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基胺基羰基；芳基胺基硫 爹炭基，〇3_7〗衣烧基， CV4烧二基烷基；-Q^CO-Z-Cw烷基； -Y-Cm 烧二基-C(K})-Z-CV6 烷基以及 R6 ; 芳基為視需要經一個、二個或三個取代基取代的苯 基，其取代基係各自獨立選自硝基、疊氮基、氰基、 基、羥基、氫硫基、烷基、Cp環烷基、ci 4烷氧基 cM烷硫基、甲醯基、多元i代ci4烷基、nr9r10 CH^NRV、CK))-Z_Rh、r6、、〇、r6、苯基、邮 (:㈣制及經一個或多個各自獨立選自齒基、經基、 石荒基、Cm院氧基、Cw烧硫基、r14 γ 二基-C(=0)-Z-RH、邮或NRV〇之取代基取代的1 基； Heti為三員、四員、五員或六員Μ族或非芳族、 環或多元環雜環系，包含一個或多個（麵 、 V平父彳土者一至四個） -11- ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I IP — — — — — — — — - I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵 卞4 Ί-4 氫 烷 烷 σο 早 雜 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（1° ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 原子，其較佳者係選自氮、氧、硫及填、或為包括該雜環 系之融合的多元環系統(例如融合的苯并雜環）；該雜環系 化合物之非限制性實施例包括，例如：吡咯基、吡咯咁 基.、咪嗤基、σ米嗤4基、坐基、吼嗤咐基、三嗤基、四 5 唑基、呋喃曱醯基、四氫呋喃甲醯基、噻吩基、硫雜環戊 烷基、二畤茂烷基、哼唑基、噚唑咁基、異啐唑基、噻唑 基、硫吐啡基、異嗟。坐基、Π塞二氮嗤基、哼二ϋ坐基、批唆 基、。密。定基、吡畊基、旅喃基、塔ϋ井基、吡洛咬基、六氫 σ比唆基、六氫咐^7井基、嗎咐基、硫嗎σ林基、二g烧基、二 10 硫雜環己烷基、三硫雜環己烷基、三畊基、苯并噻吩基、 異苯并噻吩基、苯并呋喃甲醯基、異苯并呋喃基、苯并噻 唑基、苯并崎唑基、苯并二噚烷基、吲哚基、異吲哚基、 吲哚咁基、嘌呤基、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、苯並咪唑 基、林基、異林基、畔17林基、吹ϋ井基、σ奎嗤σ林基、口奎 15 今σ林基、硫吐。比σ定基、嗤咐σ定基以及味嗤[2,1 -b]喧嗤 基；其中該雜環系化合物係各自獨立地視需要經一個、 (或可能）二個或三個取代基取代，其取代基係各自獨立選 自Het2、Rn和視需要經一個、（或可能）二個或三個各自獨 立選自Het2以及R11之取代基取代的CV4烷基； 20 Het2為三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族、單 環或多元環雜環系，包含一個或多個（較佳者一至四個）雜 原子，其較佳者係選自氮、氧、硫及構、或為包括該雜環 系之融合的多元環系統（例如融合的苯并雜環）；該雜環系 化合物之非限制性實施例包括，例如：咐17各基、ϋ比洛。林 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、味嗤基、17米嗤4基、σ比嗤基、σ比唾σ林基、三嗤基、四 唑基、呋喃甲醯基、四氫呋喃甲醯基、噻吩基、硫雜環戊 烷基、二畤茂烷基、畤唑基、呤唑咁基、異呤唑基、噻唑 基、硫嗤。林基、異嗔唾基、喧二氮嗤基、噚二嗤基、吼咬 5 基、。密咬基、σΗ:σ井基、喻喃基、塔σ井基、二噚烧基、二硫 雜環己烷基、三硫雜環己烷基、三畊基、苯并噻吩基、 異苯并噻吩基、苯并呋喃曱醯基、異苯并呋喃基、苯并噻 嗤基、苯并4 σ坐基、，哚基、異叫丨哚基、，哚σ林基、嗓吟 基、1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、苯並咪唑基、锋咁基、異 10 。奎17林基、崎17林基、吹σ井基、ϋ奎嗤σ林基、ϋ奎林基、硫嗤Λ匕 啶基、噚唑吡啶基以及咪唑[2，l-b]噻唑基；其中該雜環系 化合物係各自獨立地視需要經一個、（或可能）二個或三個 取代基取代，其取代基係各自獨立選自Het4、Ru和視需 要經一個、（或可能）二個或三個各自獨立選自Het4以及 15 R11之取代基取代的CV4烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het3為三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的單 環雜環系，其内含一個或多個（較佳者一至四個）雜原子， 其較佳者係選自氮、氧、硫及磷；該雜環系化合物之非限 制性實施例包括，例如：σ比洛σ定基、六氫咐σ定基、六氫口比 20 畊基、嗎咁基、硫嗎咁基、二畤茂烧基以及四氫哌喃基； 其中該單環雜環系化合物係各自獨立地視需要經一個、 (或可能）二個、三個或四個取代基取代，其取代基係各自 獨立選自羥基、CV4烷基、C^4烷氧基、心_4烷基羰基、六 氫吡啶基、NR12R13、C(=0)-Z-R14、R6和經一個或二個獨 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立選自羥基、羰基CV4烷氧基、苯基、C(=0)-Z-R14、-Y-CV4烷二基-C(二0)-Z-R14、R6以及NR12R13之取代基取代的 。口烧基；
Het4為三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的單 5 環雜環系，包含一個或多個（較佳者一至四個）雜原子，其 較佳者係選自氮、氧、硫及磷；該雜環系化合物之非限制 性實施例包括，例如：咐π各基、味σ坐基、< σ坐基、三唾 基、四唑基、呋喃曱醯基、噻吩基、崎唑基、異噚唑基、 σ塞嗤基、異喧唾基、喧二氮嗤基、畤二嗤基、卩比σ定基、喊 10 σ定基、吨17井基、ϋ底喃基、塔ϋ井基以及三ϋ井基；
Het5為三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的、 單環或多元環雜環系，包含一個或多個（較佳者一至四個） 雜原子，其較佳者係選自氮、氧、硫及填、或為包括該雜 環系之融合的多元環系統（例如融合的苯并雜環）；該雜環 15 系化合物之非限制性實施例包括，例如：σ比洛基、吼嘻口林 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、味嗤基、味嗤4基、咐^坐基、吨嗤咐基、三嗤基、四 α坐基、吱喃曱驢基、四氫吱喃甲酸基、η塞吩基、硫雜環戊 烧基、二4茂烧基、今σ坐基、崎唾。林基、異坐基、嗔嗤 基、硫嗤咐基、異嗟π坐基、喧二氮。坐基、啐二嗤基、σ比ϋ定 20 基、。密σ定基、。比σ井基、嗓喃基、塔σ井基、响洛σ定基、六氫 口比咬基、六氫吼°井基、嗎σ林基、硫嗎啡基、四氫唆喃基、 二噚烷基、二硫雜環己烷基、三硫雜環己烷基、三畊基、 苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃甲醯基、異苯并呋 喃基、苯并噻唑基、笨并啐唑基、苯并二哼烷基、吲哚 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 13 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基、異吲哚基、吲哚咁基、嘌呤基、1H-吡唑並[3,4-d]喷 啶基、苯並咪唑基、喳啡基、異喳啉基、咔咁基、σ太啡 基、σ奎哇σ林基、唉吟啡基、硫嗤吼°定基、巧嗤吼咬基以及 咪唑[2，l-b]噻唑基；其中該雜環系化合物係各自獨立地經 (或可能）一個、二個、三個或四個取代基取代，其取代基 係各自獨立選自羥基、氳硫基、羰基、Cm烷基、ci4燒 氧基、Cw烧硫基、C!·4烧基幾基、六氫吼σ定基、 NR17R18、Cpoyz-Cw烷基、R6、磺醯胺基和經一個戋一 個獨立运自备基、C1>4烧氧基、氫硫基、cM疼硫基、笨 基、ceco-z-Cw 烷基…Y-Cm 烷二基_c(=0)_z_^ 二 基、R6以及NR17R18之取代基取代的cM烷基； w吮 為三員、四員、五員或六員的芳蝴芳 環雜環系’其中包括-個或多個（較佳者—至四個） 子，其較佳者係選自氮、氧、硫及碟；該雜環系化合物之 非限制性實施例包括，例如：σ比嘻。定暮、〆 ^ /、虱吡唆基、吖 咬基、财輪以及♦㈣基，其中該雜環系可視需要婉 -個^可能）二個或三個取代基取代，其取代基係各自 獨立選自Het2、R11和視需要經一個或客 祀& ττ 2 X夕個獨立選自Het2 以及R11之取代基取代的CM烷基； 然而其限制條件為 • R不為c1-6烧氧基幾基 基；且 烷基或胺基羰 基繼:c:=:rc:=ct -15， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^J· 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 烷氧基羰基羰基、C(=〇)-〇-Ri9、cM烷二基c(=o)-o_ R19 或-Y-CV4 烷二基 C(=〇)_〇-Ri9 ;以及 • R12以及R13不為CV4烷基羰基氧基_CV4烷 基羰基、羥基cv4烷基羰基或Cl_4烷基羰基羰基；以 5 及 • R11 不為 CH3)-〇-Ri9、Y_Ci 4 烷二基-ctoy OR19、C(=0)NH2、C(=0)NHC14 烷基或 C(=〇)NHC3-7 壞烧基；以及 • R15以及R16不為胺基羰基、Ci 4辉基羰基氧 1〇 基七1·4烷基羰基、羥基Cm烷基羰基或CM烷氧基羰 基羰基；以及 方基不為經 C(=0)-0-Ri9、c(=〇)njj2、 c(=o)nhcN4烷基、Cp〇)NHC3_7環烷基及/或經帶有 C(=0)-〇-R19取代基之Ci4烷基或丫^“烷二基一 15 C(=0)-0-R14取代之苯基；以及 土 • Het3不為經C(=〇)-〇-R19取代之單環雜環系 及/或經C(=0)-0-R19取代之烷基及/或tew烷二 基 C(=0)-0-Ri9 ;以及 • 上述各限制條件之下，R19之定義為：氕、 20 烷基、Cp環烷基、胺基羰基亞甲基或單-或=(c 烧基)胺基魏基亞甲基；以及 其中該式⑴化合物至少含有一個-C(=0)_Z_R14部份。 前述文中及以下定義中： -π鹵基M—般係指氟、氯、溴以及碘； -ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ n ϋ 1-— ϋ ^1 ϋ ϋ I I 1-^rov ί ϋ ϋ ϋ I ϋ §_1 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 15 CP環烷基，’〆般係為環丙基、環丁基、環戊歧 環己基以及環庚基； _，’CM烷基”為直鏈的以及分支鏈的飽和蛵基圈 含有1至4個碳原子，例如：甲基、乙基、丙基、 1-曱基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基及其 -烷基”意指包括C〗·4烷基以及其較高喂 ， ，其含有5或6個破原子，例如：戊基、2、甲基、相似 己基、2-甲基戊基及其類似者； < 丁基、 物 10 烷基，，意指包括C1-6烷基以及較高雙 物，其含有7至20個碳原子，例如：庚基、辛汽相似 基、癸基、十一礙烷基、十二基、十三碳烷基、‘ 壬 石炭垸 15 基、十五唉烧基、十八板烧基、十九礙烧基、 及其類似者； -’，Cw烷基”意指包括非Cw烷基之Ci·2。境基· -nC3,烯基”為直鏈的以及支鏈的烴基團，其 一個雙鍵並含有3至20個碳原子，例如：2_内綿"義中内含 細基、2-丁烯基、2-戊烯基、3戊稀基、l曱歧 3、丁 該仏-如烯基之碳原、太、2、丁埽 十石炭埝 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基、3-己烯基及其類似者…席子方 分子(較佳者係為飽和分子)連接； >、其餘的 "C3-20 炔基’’為直鏈的以及支鏈的煙基團，其中 内含 2-丙块 一個三鍵以及其含有3至20個碳原子，例如· 基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3_戊炔基、1曱基六 2-丁炔基、3·己炔基及其類似者，該〜炔基之碳原子土與 其餘的分子(較佳者係為飽和分子)連接； ^ -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 B7 五、發明說明（16 ) -π多元i代CV4烷基’’之定義為：經多元i基取代的 CN4烷基，尤其是經1至6個鹵素原子取代之（^_4烷基， 更明確的說是二氣-或二氣曱基； -”多元鹵代Ci_6烧基”之定義為：經多元鹵基取代的 5 Ck烧基； -π多元鹵代Cl烧基’’之定義為：經多元鹵基取代的 Ci_2〇烧基， -f’cV4烷二基”為雙價直鏈的或支鏈的烷二基基圑， 其含有1至4個碳原子，例如：亞曱基、1，2-，乙烧二基、 10 1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基及其類似者； -本文之nC2_6烷二基’’為雙價直鏈的或支鏈的烷二基 基圑，其含有2至6個碳原子，例如：1，2-乙烷二基、1，3-丙烧二基、1，4-丁烧二基、1，5-戍烧二基、1，6-己烧二基及 其類似者。 15 Het1、Het2、Het3、Het4以及Het5係指包括上述定義 中提及之雜環系化合物的所有可能的同分異構形式，例 如：吡咯基亦包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2、4-三唑基 以及1，3,4三唑基；畤二唑基包括1，2、3-哼二唑基、1，2、 4-哼二唑基、1，2,5 4二唑基以及1，3,4-啐二唑基；噻二氮 20 唑基包括1，2,3-噻二氮唑基、1，2,4-噻二氮唑基、1，2,5-噻 二氮唑基以及1，3,4-噻二氮唑基；哌喃基包括2H-哌喃基 以及4H-哌喃基。 雜環系化合物Het1、Het2、Het3、Het4以及Het5可經 由任何適當的環碳或雜原子，與剩餘的式(I)分子連接。因 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------4------- 丨訂---------AWI. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 A7 B7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此，例如當雜環系為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑 基、4-咪唑基以及5咪唑基；當為噻唑基時，其可為2-噻 唑基、4-噻唑基以及5-噻唑基；當為三唑基時，其可為 1，2,4-三唑基-1-基、1，2,4-三唑基-3-基、1，2,4-三唑基-5-5 基、1，3,4-三唑基-1-基以及1,3,4-三唑基-2-基；當為苯并 噻唑基時，其可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并 噻唑基、6-苯并噻唑基以及7-苯并噻唑基。 醯基係源自： 乙酸 ch3cooh 十三酸 C12H25COOH 丙酸 c2h5cooh 莖蔻酸 c13h27cooh 丁酸 c3hvcooh 十五酸 c14h29cooh 戊酸 c4h9cooh 十六酸 c15h31cooh 己酸 C5HuCOOH 十七酸 c16h33cooh 庚酸 c6h13cooh 硬脂酸 c17h35cooh 辛酸 c7h15cooh 油酸 C1vH33COOH 壬酸 c8h17cooh 亞油酸 c17h31cooh 癸酸 c9h19cooh 次亞麻油酸 C1vH29COOH 十一酸 c10h21cooh 十九酸 c18h37cooh 月桂酸 CuH23COOH 二十酸 c19h39cooh 上述藥學上可接受的加成鹽類係指包含式(I)形成之具 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 治療作用的無毒性酸式加成鹽形式。其可用鹼形式經該適 當的酸處理而生成，無機酸，例如··氫函酸，例如··氣化 氫、溴化氫及其類似者；硫酸；硝酸；磷酸及其類似者； 或有機酸，例如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 18 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-酮基丙酸、乙烷二酸、丙烷二酸、丁烷二酸、2-丁烯二 酸、2-丁烯二酸、2-羥基丁烷二酸、2,3-二羥基丁烷二 酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧基、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯 磺酸、4-曱基苯磺酸，環己烷氨磺酸、2-羥基苯曱酸、4-胺 5 基-2-羥基苯甲酸及其類似者。相反地鹽形式可經鹼處理轉 換成自由驗形式。 含有酸性質子的式(I)化合物可用適當的有機以及無機 鹼處理而轉換成具治療作用的無毒性金屬或胺加成鹽形 式。適當的鹼式鹽形式包含，例如：銨鹽類、驗金以及鹼 ίο 土金屬鹽類，例如：經、鈉、鉀、鎂、#5鹽類及其類似 者，有機鹼鹽類，例如：苄星青黴素G、N-甲基葡糖 胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1，3-丙烷二醇、羥基胺鹽類、以 及天然胺基酸，例如：精氨酸、離氨酸之鹽類及其類似 者。相反地鹽形式可用酸處理轉換成自由酸形式。本文之 15 加成鹽亦包含式（I)化合物鹽類之水合物以及溶劑加入形 式。該形式之實施例，例如：水合物、醇化物及其類似 者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之N-氧化物形式係指包含式（I)之化合 物，其中一個或數個氮原子氧化成所謂的N-氧化物。例 20 如，Het1、Het2、Het3、Het4以及Het5定義之任何雜環系 、化合物中的可被N-氧化的一個或多個氮原子。 某些式(I)化合物亦可以其互變異構物的形式存在。該 形式雖然未明確指出但亦包括在本發明之範圍之中。例 如經羥基取代之三嗪部份亦可以對應的三畊酮部份存在； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 五、發明說明（ 19 B7 15 、、达基取代定部份亦可以對應的做綱部份存在。 立體體化^分異構式”频有切)可能存在的 命名意:所有=立=另行提及或指出，化合物化學的 」此立體化學異構物的混合物，該其混合物 體::::非鏡像異構物以及鏡像異構物之分子結構。立 A々\ R或^叙態’本文係依據Chemical Abstracts =。式(I)化合物讀化學同分異構式屬於 之範 圍。 、'，⑴，合物以及某些本發明中間物中含有-個或多個 、牙稱之|原子。式⑴化合物之純以及混 ㈣於本發明之範圍。本文之，，式⑴之化合物”亦 η N 物⑦式、其藥學上可接受的加成鹽類、以 及其立體化學同分異構式。 —在重要的化合物群是那些其中6·重氮尿射部份連接 至本她對於帶有灿2、R3以及R4取代基之碳原子之對 或間位置之式⑴化合物；較佳者於對位上。另—在重要的 式⑴化合物群為含有其中—個或多個下列限制之式⑴化合 物： 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鍵； • p 為 0、1 或 2 ; • X為S、NR5或一直接鍵；更佳者為一直接 一 各R係獨立為鹵基、多元鹵代cv6烧基、ci-6 烧基、CV6錄基或芳基、較佳者為氯或三氟甲基、 更佳者氣； -21-
1271404 A7 B7 五、發明說明（ 20 式(I)化合物之R2帶有至少一種-C(=0>z、r14 份 部 10 15 • R2為Het1或經一個或二個取代基取代之c 烧基，其取代基係選自經基、氰基、胺基、單—< (匕4烷基)胺基、C(=0)-Z-R14、視需要經C〇c〇n14 取代之Ck烧氧基、C!_6烧基硫酿氧基、視需要舍τ< C(=0)-ZR14取代之Cp環烷基、芳基、芳氧基、芳硫 基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且當X為〇、s 或NR5時，則R2亦可為胺基硫藏基：視需要經 C(=0)-Z-R14取代之烷基羰基、視需要經c(=〇)-Z-R14取代之Cm烧基硫幾基、芳基魏基、芳基硫幾 基、Het1羰基或Het1硫羰基；更佳者R2為Het1 ； • R3為氫、甲基、乙基、丙基或環己基、更佳 者甲基； • R4為氫或甲基、更佳者曱基； • R3與R4形成M-丁烷二基； • R6為Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基或Het6石黃 醯基、更佳者Het6磺醯基； • R7以及R8係各自獨立為氫、CM烷基、Het3或 1-6 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R6 ； 烷基 R6 ； R9以及R1G係各自獨立為氫、CM烧氧基Cm C!·4烧基幾基、胺基魏基、Het3幾基、Het3或 R11為氰基 '硝基、鹵基、CU4烷氧基、曱醯 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、NR7R8、C(=0)NR15R16、-C(=0)-Z-R14、芳基、 芳基羰基、Het3或C(=0)Het3 ;更佳者R11為苯基、-C(=0)-0-R14、-C(=0)-S-R14 或-C(=0)-NH-R14。 •各R11係獨立選自羥基、氫硫基、氰基、硝 5 基、鹵基、三鹵代甲基、視需要經C(=0)-Z-R14取代 之CV4烷氧基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之cv6烷 硫基、甲醯基、三鹵代CU4烷基硫醯氧基、R6、 NR7R8、C(=0)NR15R16、-C(=0)-Z-R14、-Y-Cm 烷二 基-C(=0)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰棊、芳基硫 10 羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷基、視 需要經C(=0)-Z-R14取代之03_7環烷氧基、視需要經 C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷硫基、酞醯亞胺-2,基、 Het3、C(=0)Het3、視需要經一個或多個獨立選自羥 基、氫硫基、i基以及苯基之取代基取代的 15 c(=o)cv4 烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • R14為二氫呋喃甲醯基、C5-20烷基、C3_20烯 基、多元鹵代CV6烷基、Het5、式(a)基圑或經一個或 多個選自苯基、CV4烷基胺基、氰基、Het1、Het5.、 羥基以及C3_7環烷基之取代基取代的CN2Q烷基，更 20 佳的式(a)基團以Rj為CV6烷基且s為2，或為經羥基 - 取代之Ci_2Q烧基或Het5 ; • R17以及R18係各自獨立為氫或苯基； •芳基為視需要經一個、二個或三個取代基取代 之苯基，取代基係各自獨立選自硝基、氰基、鹵 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 s' ^ 22 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、羥·基、Cm烧基、C3_7環烧基、Cm烧氧基、曱 醯基、多元鹵代（^_4 烷基、NRiR10、C(=0)NR9R1g、 C(=0)-OR14、-0-R6、苯基、C(=0)Het3 以及經一個 或多個各自獨立選自i基、羥基、CV4烷氧基、 5 C(=0>Z-R14、Het3以及NR9R1G之取代基取代的Cm 烧基； • Het1為單環雜環系，其係選自吡咯基、咪唑 基、Π比α坐基、三ϋ坐基、四ϋ坐基、吱喃曱酿基、嗔吩 基、畤嗤基、異畤唾基、π塞ϋ坐基、異喧嗔基、σ塞二 10 氮嗤基、σ号二吐基、σ比唆基、°密唆基、σ比哎基、1 喃基、塔1:7井基以及三1:7井基、尤其是在味σ坐基、1:7号二 σ坐基、喧嗤基、°密σ定基或17比唆基，其中該單環雜環 系化合物係各自獨立地視需要經一個、（或可能）二個 或三個各自獨立選自Het2、R11以及視需要經Het2取 15 代之CV4烷基或R11之取代基取代；更佳之Het1為咪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗤基、nf二嗤基、嗟tr坐基或σ比。定基，尤其是π塞ϋ坐 基，其係各自獨立視需要經一個、（或可能）二個或三 個獨立選自Het2、R11以及視需要經Het2取代之CV4 烷基或R11之取代基取代，更佳之二種取代基係各自 20 獨立選自R11以及經R11取代之CV4烷基； • Het2是芳族雜環系；尤其是吱喃曱酸基、喧吩 基、吡啶基或苯并噻吩基，其中該芳族雜環系化合 物係各自獨立地視需要經一個、（或可能）二個或三個 各自獨立選自R11及烷基之取代基取代； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 23 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 • Het3是六氫σ比咬基、六氫σ比u井基、嗎σ林基或四 氫17底喃基，其係各自獨立地視需要經一個、（或可能） 二個、三個或四個取代基取代，取代基係各自獨立 選自羥基、Cm烷基、CV4烷基羰基、六氫吡啶基以 及經一個或二個獨立選自羥基、cv4烷氧基以及苯基 之取代基取代的（^_4烷基； • Het4是噻吩基； • Het5是六氫吡啶基或視需要經ci 4烷基、磺醯 胺基或R6取代之六氫吡畊基，更佳者為民6 ; • Het6是吡咯啶基。 在特定的式(I)化合物中pg 2且代基均為氯； R4者八—個氯取代基係位於相對於帶有-X_R2、R3以及 6會，土之石反原子的鄰位上。在其它特定的式(I)化合物中 =㈣部份係位於相對於帶有_冰、r3以及r4取 基:二原子的對位上’且p為2，以致於此二個R1取代 相對於帶有…、及R4取代基之礙原子鄰 環雜ΐί它特定的式⑴化合物中x為—直接鍵且R2為單 係選自轉基，基、^基、三吐基、 甲醯基、D塞吩基、。f哇基、W基斗坐 ^比=基、仁氮錢、1絲、^基、較 基、。号㈣基'0基以及三《、尤其是在料 環夺化K基、㈣基定基，其巾該單環雜 s物係各自獨立地視需要經―個、（或可能）二個或 -25- 本紙張尺度適財 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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二個取代基取代，取代基係各自獨立選自Het2、R11以及 ，而要經Het2或R11取代之Cm烷基；更佳之r2視需要經 μ塞唾基、咄啶基或噚二唑基取代。 五、發明說明（24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 車父佳的式⑴化合物中R3以及R4均為曱基且_X_R2為 5 Het，其中Het1宜視需要經噻唑基、吡啶基或噚二唑基取 代。 更佳的式⑴化合物中R3以及R4均為甲基，-X—R2視 舄要經2-^。坐基或3-噚二唾基取代，6_重氮尿σ密唆部份係 位於相對於帶有，X_R2、R3以及R4取代基之碳原子的對位 1〇上且p為2，以致於此二個R1取代基均為位在相對於帶有 -m2、R3以及R4取代基之碳原子鄰位的氯。尤佳的化合 物中-X-R2為經雙取代，取代基為苯基及⑴Rll，其中Rn 為式-CK))-Z-Ri4，其中z為〇且RI4為經羥基或Het5取 代之心心烧基，其中Het5為經Het6續醯基取代之六氩吡 15畊基，其中Het6為吡咯啶基，或Rh為式⑷基團，其中Rj 為烷基且s為2，或⑼經Rii取代之cM烷基，其中 R11為式-C(=〇)-Z-R14，其中z為〇且R〗4為式(a)基團，其 中Rj為（^6烧基且s為2。 尤佳的化合物為以下之式(A)、（B)、（C)以及(D) ·· 20 -
-26- 本紐尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） •----------I - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ηδι· 1271404 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 10 15 20 25 Μ Μ 〇
〇 \\ /S 、N \\ (Β)
〇 〇
H
丫 (D) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C) 式(I)化合物之實施例並包括式(Γ)之化合物，其中式(Γ) 化合物之 p、X、Y、R丨、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 R9、R10、R11、R12、R13、R14、η、m、Ra、妒、Rc、圮、 Re、R/、Rg、Rh、R15、Ri6、z、芳基、，Heti、Het2、 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 五、發明說明（26 )
Het3、Het4的定義如下： 本發明係關於下式之化合物
N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽類以及其立體化學 同分異構式，其中： ? 1〇 p為整數0、1、2、3或4 ; X為Ο、S、NR5或一直接鍵或-X-R2可為氰基； Y 為 Ο、S、NR5、或 s(0)2 ; 各R1係獨立為C(=0)-Z-R14、Cu烧基、鹵基、多元 鹵代Cw烷基、羥基、氫硫基、cN6烷氧基、CV6烷硫基、 15 C1-6烧基$炭基-氧基、芳基、氰基、石肖基、Het3、R6、 NR7R8 或經 C(=0)-Z-R14 取代之 CV4 烷基、Het3、R6 或 nr7r8 ； R2為Het1、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷 基、CV6烷基或經一個或二個選自c(=0)-Z-R14、羥基、氰 20 基、胺基、單-或二(CN4烷基)胺基之取代基取代的（^6烷 ’、基、視需要經C(0)-Z-R14取代之cv6烷氧基、CV6烷基硫 醯氧基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷基、芳 基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且 若X為Ο、S或NR5，則R2亦可為胺基硫羰基、視需要經 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------%-------- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 一- ^B7 __ 97 ' ' -----— 五‘發明說明（） C(=0)-Z-R14取代之Ci 4烷基羰基、視需要經c(=〇)-Z_r14 取代之Cm烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Hetl羰 基或Het1硫羰基； R3為氫、C1-6烷基或c3.7環烷基； 5 R為氫、c!_6烧基或C3.7環烧基； 或R3與R4形成c2_6烷二基； < R5為氫或C1-4烧基； 各R6係獨立為C1-0烧基礦醯基、胺基續醯基、單_或 二(Cm烷基)胺基磺醯基、單_或二（苄基)胺基磺醯基、多 ίο元鹵代烷基磺醯基、Ci6烷基亞磺醯基、苯基ci4烷 基磺醯基、六氫吡畊基磺醯基、胺基六氫吡啶基磺醯基、 六氫吡啶基胺基磺醯基、N-CV4烷基-N-六氫吡啶基胺基磺 醯基或單-或二(CV4烷基)胺基CY4烷基磺醯基； 各R7和各R8係獨立選自氫、Ci.4烷基、羥基（^胃4烷 15基、二羥基Cm烷基、芳基、芳基CV4烷基、cv4烷氧基 Cm烷基、CV4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、單-或二 (CV4烷基)胺基烷基、芳基胺基羰基、芳基胺基硫羰 基、Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、C3_7環烷基、吡啶 基 CV4 烷基、（^_4 烷二基 C(=0)-Z-R14、-C(=0)-Z-R14、-Y· 2〇 CV4 烷二基-C(K))-Z-R14、Het3 以及 R6 ; R9以及R1G係各自獨立選自氫、CV4烷基、羥基Cm 烧基、一技基C1-4烧基、苯基、苯基C!_4烧基、C^.4烧氧 基CV4烷基、CN4烷基羰基、苯羰基、Het3羰基、單-或二 (CV4烷基)胺基CV4烷基、笨胺基羰基、苯胺基硫羰基、 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） « n ϋ n .^1 mmMM mmmmmm mMam · 11 ϋ ϋ a^i ϋ an .1 I 言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 A7 B7 五、發明說明（28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、C3_7環烷基、吡啶基CV4 烧基、Cm 炫二基-C(=0)-Z-R14、-C(=0)-Z-R14、-Y-Cm 烧 二基-C(=0)-Z-R14、Het3 以及 R6 ; 各R11係獨立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵 5 基、三鹵代甲基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之CV4烷氧 基、甲醯基、三鹵代CV4烷基硫醯氧基、R6、NR7R8、 C(=0)NR15R16、-C(=0)-Z-R14、-Y-CV4 烷二基-c(=o)-z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取 代之C3_7環烷基、視需要經C(=0)-Z-R14取代f C3_7環烷 10 氧基、酞醯亞胺-2-基、Het3、Het4以及C(=0)Het3 ; R12以及R13係各自獨立選自氩、Cm烷基、羥基（^_4 烷基、二羥基CV4烷基、苯基、苯基CN4烷基、CV4烷氧 基CV4烷基、CV4烷基羰基、苯羰基、單-或二(CV4烷基) 胺基CY4烷基、苯胺基羰基、苯胺基硫羰基、C3_7環烷 15 基、吡啶基 CV4 烷基、CN4 烷二基-C(=0)-Z-R14、_C(=〇)_ Z-R14、-Y-CV4 烷二基_C(=0)-Z-R14 以及 R6 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各R14係獨立為經一個或多個取代基取代之CN4烷 基，其取代基係選自苯基、二烷基胺基、氰基、Het1 及C3_7環烷基、氫、CV2()醯基(其含有直鏈的或分支的、飽 20 和或不飽和1至20個碳原子之烴鏈）、烷基、C3_7環 烷基、多元鹵代CV2()烷基或下式之基圑
-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 29 0 0 ⑹ 其中η為〇至5 ; 、(:η2 C、/Rc °^Rf (e)
Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf係各自獨立為礼匚 基或C3-7j哀燒基，或Re 與 Rf 可形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH CH2一CH2-CH2-; , 或下式之基團 ----------------- A%先閱讀背面之Ϊ事項再填寫本頁) 'Rg 'Rg 〇、.〇 τ τ 15 (h) (i) 〇II/C\ /s ch2’ 0)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中m為1至4 Rg以及Rh係各自獨立為Cl_4烷基；各z係獨立為〇、s、NH、_ch2-o-或-CH2-S-，其中 CH2與羰基連接； 20 由_Z_Rl4形成下式之基團 zCH，
、CN (f) .0—Re \〇—Rf(g) •31- 297公釐） 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（3()) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R15以及R16係各自獨立選自二羥基CN4烷基、芳基、 芳基烷基、CV4烷氧基CY4烷基、-C(=0)-Z-R14、芳基 羰基、單-或二(C^烷基)胺基CV4烷基、芳基胺基羰基、 芳基胺基硫羰基、Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、吡啶 5 基(^.4 烷基、Het3 或 R6 ; 胺基羰基亞曱基或單-或二((^_4烷基）胺基羰基亞甲 基； 芳基為視需要經一個、二個或三個取代基取代之苯 基，其取代基係各自獨立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵 r 10 基、羥基、Cm烧基、C3_7環烷基、CV4烷氧基、曱醯基、 多元鹵代 Cm 烷基、NR9R10、C(=O)NR9R10、C(=O>Z-R14、R6、-0-R6、苯基、Het3、C(=0)Het3 以及經一個或多 個各自獨立選自鹵基、羥基、Cm烷氧基、C(=0)-Z-R14、-Y-CV4 烷二基-C(0)-Z-R14、Het3 或 NR9R1G 之取代基取代 15 的CV4烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het1為雜環系，其係選自吡洛基、吡洛咁基、咪嗤 基、味嗤ϋ林基、吼嗤基、咐嗤咐基、三。坐基、四嗤基、吱 喃甲醯基、四氳呋喃曱醯基、噻吩基、硫雜環戊烷基、二 畤茂烷基、啐唑基、啐唑咁基、異噚唑基、噻唑基、硫唑 20 啉基、異嗔嗤基、嗔二氮嗤基、二嗤基、吡唆基、。密。定 基、σ比σ井基、σ辰喃基、塔啡基、咐p各咬基、六氫咕ϋ定基、 六氫吡畊基、嗎咁基、硫嗎啉基、二啐烧基、二硫雜環己 烷基、三硫雜環己烷基、三畊基、苯并噻吩基、異苯并 噻吩基、苯并呋喃甲醯基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（31 ) 苯并畤ϋ坐基、吲哚基、異吲哚基、吲哚σ林基、嘌呤基、 lH-σ比唾並[3,4-d]°密唆基、苯並味。坐基、σ奎σ林基、異σ奎口林 基、崎u林基、吹σ井基、α奎嗤u林基、σ奎σ林基、硫嗤吨咬 基、崎唑吡啶基以及咪唑[2，l-b]噻唑基；其中該雜環系化 5 合物係各自獨立地視需要經一個、（或可能）二個或三個取 代基取代，其取代基係各自獨立選自Het2、Rn和視需要 經一個或二個各自獨立選自Het2以及R11之取代基取代的 Cm烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Het2為雜環系，其係選自吨洛基、吼嘻f基、咪唾 10 基、味嗤咐基、σ比嗤基、吼嗤σ林基、三嗤基、四嗤基、吱 喃甲醯基、四氫呋喃甲醯基、噻吩基、硫雜環戊烷基、二 崎茂烷基、噚唑基、畤唑咁基、異哼唑基、噻唑基、硫唑 咁基、異噻嗤基、σ塞二氮唾基、啐二唾基、吡σ定基、，唆 基、吡畊基、哌喃基、嗒畊基、二畤烷基、二硫雜環己烷 15 基、三硫雜環己烷基、三畊基、苯并噻吩基、異苯并噻 吩基、苯并呋喃曱醯基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯 并呤唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚咁基、嘌呤基、1Η-吡唑並[3,4d]嘧啶基、苯並咪唑基、喳咁基、異喳啉基、 崎ϋ林基、吹σ井基、4唾σ林基、4 4 σ林基、硫唾咐σ定基、崎 20 唑吡啶基以及咪唑[2，l-b]噻唑基；其中該雜環系化合物係 各自獨立地視需要經一個、（或可能）二個或三個取代基取 代，其取代基係各自獨立選自Het4、R11和視需要經一 個、（或可能）二個或三個各自獨立選自Het4以及R11之取 代基取代的C^4烷基； -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 7 A7 B7 五、發明說明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Het3為單環雜環系，其係選自u比洛唆基、六氫σ比σ定 基、六氫吡σ井基、嗎咁基、硫嗎咁基以及四氫嗓喃基；其 中該單環雜環系化合物係各自獨立地視需要經一個、（或 可能）二個、三個或四個取代基取代，取代基係各自獨立 5 選自經基、C!_4烧基、CV4烧氧基、Cm烧基魏基、六氫口比 啶基、NR12R13、C(=0)-Z_R14、R6以及經一個或二個獨立 選自羥基、匕4烷氧基、苯基、C(=0)-Z-R14、-Y-Cm烷二 基-C(=0)-Z-R14、R6以及NR12Rn之取代基取代的CV4烷 基； / 10 Het4為單環雜環系，其係選自吡咯基、咪唑基、吡唑 基、三嗤基、四嗤基、吱喃甲酿基、嗟吩基、崎嗤基、異 σ号嗤基、喧17坐基、異喧^7坐基、喧二氮唾基、噚二嗤基、ϋ比 啶基、嘧啶基、吡畊基、哌喃基、嗒畊基以及三畊基， 然而其限制條件為 15 · R2不為CV6烷氧基羰基CV6烷基、胺基羰 基；以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • R7、R8、R9以及R1G不為胺基羰基、Cm烷基 羰基氧基-Cm烷基羰基、羥基CV4烷基羰基、CV4烷 氧基羰基羰基 C(=0)-0-R14、CN4 烷二基 C(=0)-0-R14 20 以及-Y-Cm烷二基C(=0)-〇-R14 ;以及 • R12以及R13不為（^_4烷基羰基氧基-CV4烷基 羰基、羥基CV4烷基羰基、CV4烷基羰基羰基；以及 • R11 不為 C(=〇H>R14、Y-Cm 烷二基<(=0)-OR14、C(=〇)NH2、CC-CONHC^ 烧基或 C(=0)NHC3_7 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（33 ) 環烷基；以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •在Z為0時，R14不為氫、CV4烷基、c3_7環 烷基、胺基羰基亞甲基、單-或二(cv4烷基)胺基羰基 亞甲基；以及 5 · R15以及R16不為胺基羰基、Ci_4烷基羰基氧 基烷基羰基、羥基CV4烷基羰基或<^_4烷氧基羰 基羰基；以及 •芳基不為經 C(=0)-0-R14 C(=0)NH2、 C(=0)NHCV4烷基、C(K))NHC3_7環烷基尽/或經帶有 10 C(O)-0-R14 取代之 CV4 烷基或 Υ-Cm 烷二基-c(=o)- O-R14取代之苯基；以及 • Het3不為經C(=0)-0-R14及/或經帶有C(=0)-O-R14取代基之CV4烷基及/或Y-Cm烷二基-(=0)-0-R14取代之單環雜環系；以及 15 •該式(I)化合物含有至少一個-C(=0)-Z-R14。 在重要的式(Γ)化合物中其6-重氮尿嘧啶部份係連接 在苯環上相對於帶有-X-R2、R3以及R4取代基之碳原子的 對或間位上；較佳者為對位。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明的另一個式(Γ)化合物，包括以下一個或多 20 個限制： • p 為 0、1 或 2 ; • X為S、NR5、或一直接鍵；尤其是NH或一 直接鍵； •各R1係獨立為鹵基、多元鹵代Cm烷基、CV6 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（34 ) 烷基、烷氧基或芳基、較佳者為氣或三氟甲基、 更佳者為氯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • R2為Het1或經一個或二個取代基取代之（^_6 烧基，其取代基係選自經基、氰基、胺基、單-或二 5 (CV4烷基)胺基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C(=0)- Z-R14 CV6烷氧基、CV6烷基硫醯氧基、視需要經 C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷基、芳基、芳氧基、芳 硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；若X為Ο、S 或NR5，則R2亦可為胺基硫羰基、視需要經C(=0)-10 Z-R14取代之CV4烷基羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取 代之CV4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1 羰基或Het1硫羰基；尤其是R2為Het1或當X為NH 時，R2亦可為胺基硫羰基或Het1羰基； • R3為氫、曱基、乙基、丙基或環己基；較佳 15 者為甲基； • R4為氳或曱基；較佳者為曱基； • R3與R4形成1，4-丁烷二基； • R6為Ci_6烧基確酿基或胺基績酿基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • R7以及R8係各自獨立為：氫、CV4烷基、 20 Het3 或 R6 ; • R9以及R1G係各自獨立為氫、CV4烷氧基CK4 烷基、C,_4烷基羰基、胺基羰基、Het3羰基、Het3或 R6 ; Rnis氰基、硝基鹵基、CV4烷氧基、甲醯基、 NR7R8, C(=0)NR15R16、_C(=0)-Z-R14、芳基、芳基羰 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 ____ B7 五、發明說明（35 ) 基、Het3、Het4以及C(=0)Het3 ; R14為二氫呋喃甲醯 基、C5_20烷基、經一個或多個選自苯基、Cl_4烷基胺 基、氰基、Het1以及C3_7環烷基之取代基取代的Cm 烧基； 5 •方基為視需要經-個、二個或三個取代基取 代之苯基，取代基係各自獨立選自硝基、氰基、鹵 基、羥基、Cm烷基、環烷基、CY4烷氧基、甲醯 基、多元鹵代 CM 烷基、NR9R10、c(=o)nr9r10、 C(=0)-0-R14、-0-R6、苯基、C(=0)Het3 以及經一個或 10 多個各自獨立選自鹵基、經基、c1-4烧氧基、c(=0)- Z-R14、Het3或NR9R1G之取代基取代的cy4烷基； • Het1為單環雜環系，其係選自吡咯基、咪唑 基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃甲醯基、噻吩 基、哼唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二氮 15 σ坐基、吟二σ坐基、σ比咬基、嘴σ定基、吼啡基、σ底喃 基、塔啡基以及三π井基、尤其是味唾基、4二嗤基、 噻唑基、嘧啶基或吡啶基、其中該單環雜環系化合物 係各自獨立地視需要經一個、（或可能）二個或三個取 代基取代，取代基係各自獨立選自Het2、R11以及視 20 需要經Het2或R11取代之Cm烷基；較佳之Het1為咪 嗤基、吟二唑基、噻唑基或吡唆基，各自係獨立為以 及視需要經一個、（或可能）二個或三個取代基取代， 其取代基係各自獨立選自Het2、R11以及視需要經 Het2或R11取代之CV4烷基； -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------¾ I I i·— emme ϋ ϋ 1- ϋ ϋ ϋ —me mmmmm I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（36 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Het2是芳族雜環系；尤其是呋喃甲醯基、噻 吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中該芳族雜環系化合 物係各自獨立為視需要經一個、（或可能）二個或三個 各自獨立選自R11以及CV4烷基之取代基取代； 5 · Het3是六氫咐唆基、六氫咐^井基、嗎啡基以 及四氫哌喃基，其係各自獨立視需要經一個、（或可 能）二個、三個或四個取代基取代，取代基係各自獨 立選自羥基、CN4烷基、CV4烷基羰基、六氫吡啶基 以及經一個或二個獨立選自羥基、CV4氧氧基以及苯 ίο 基之取代基取代cv4烷基； • Het4是噻吩基。 特定的式(Γ)化合物中，P為2，二個R1取代基均為 氣；更佳者二個氣取代基係位於相對於帶有-X-R2、R3以 及R4取代基之碳原子的鄰位上。 15 特定的式(Γ)化合物中，6-重氮尿ϋ密唆部份係位於相對 於帶有-X-R2、R3以及R4取代基之碳原子的對位，且ρ為 2，此二R1取代基均為氯，其係位於相對於帶有-X-R2、R3 以及R4取代基之碳原子的鄰位上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他特定的式(Γ)化合物中，X為一直接鍵且R2為單 20 環雜環系，其係選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 四嗤基、吱喃甲酿基、嗟吩基、nftr坐基、異崎ϋ坐基、Π塞ϋ坐 基、異π塞。坐基、σ塞二氮嗤基、二哇基、咕σ定基、。密ϋ定 基、吡畊基、吡咯基、嗒畊基以及三畊基、尤其是咪唑 基、啐二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中該單環雜 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環系化合物係各自獨立視需要經一個、（或可能）二個或三 個取代基取代，其取代基係各自獨立選自Het2、Ru以及 視需要經Het2或R11取代之CU4烷基；R2尤其是視需要經 取代之喧11坐基、17比σ定基或崎二°坐基。 5 較佳的式(I’)化合物中R3以及R4均為曱基，-X-R2為
Het1其中Het1宜為視需要經取代之噻唾基、吡唆基或π夸二 σ坐基。 更佳的（Γ)化合物中，R3以及R4均為甲基，-X-R2為 視需要經取代之2-噻唑基或3-哼二唑基，6-重氳尿嘧啶部 10 份係位於相對於帶有-X-R2、R3以及R4取代基之碳原子的 對位上，以及ρ為2，此二R1取代基均為氯，係位於相對 於帶有-X-R2、R3以及R4取代基之碳原子的鄰位置。 式(I)化合物之實施例並包括式(Γ)化合物，式(I")化合 物中 ρ、X、Υ、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、r?、R8、R9、 15 R10、R11、R12、R13、R14、m，n，q，r，s Ra、Rb，Rc、Rd、Re，
Rf、Rg、Rh，Rk，R、Rj，Rm，Rn，R15、R16、R17、R18、Z、芳 基、Het1、Het2、Het3、Het4、Het5 之定義如下： 本發明係關於下式之化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽類以及其立體化學 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 五、發明說明（38 ) 異構物，其中： P為整數，其係為〇、1、2、3或4 ; -------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X為Ο、S、NR5或一直接鍵或-X-R2可為氰基； Y 為 0、S、NR5、或 s(0)2 ; 5 各111係獨立為：C(=0)-Z-R14、CV6烷基、鹵基、多元 鹵代Cw烷基、羥基、氫硫基、Cl_6烷氧基、Cw烷硫基、 Cw烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR5R6 或經 C(=0)-Z-R14 取代之(^_4 烷基、Het3、R6 或 NR7R8 ; R2為Het1、視需要經c(=0)-Z-R14取代冬C3_7環烷 10 基、ci-6烷基或經一個或二個選自C(=0)-Z-R14、羥基、氰 基、胺基、單-或二((^_4烷基)胺基之取代基取代的（^_6烷 基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之Cw烷氧基、Cw烷基硫 醯氧基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷基、芳 基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且 15若X為0、S或NR5，則R2亦可為胺基硫羰基、視需要經 C(=0)-Z-R14取代之<^_4烷基羰基、視需要經C(=0)-Z-R14 取代之CV4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰 基或Het1硫羰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3為氫、cv6烷基或c3_7環烷基； 20 R4為氫、Cw烷基或(：3_7環烷基；或 R3與R4形成C2_6烷二基； R5為氫或CM烷基； 各R6係獨立為Ci_6烧基績酿基、胺基續酿基、六氫 吡啶基磺醯基、單-或二(CV4烷基）胺基磺醯基、單-或二 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（39 ) (午基)胺基磺驢基、多元鹵代Cu烧基磺酿基、ογ6烧基亞 磺醯基、苯基CV4烷基磺醯基、六氫吼畊基磺醯基、胺基 六氫吼σ定基橫酿基、六氣σ比。定基胺基續酸基、N-Cm烧基-N-六氫17比咬基胺基續酿基或皁-或二(C1-4烧基)胺基（^_4烧 5 基績酿基， 各R7和各R8係獨立選自氫、CV4烷基、羥基（^_4烷 基、二經基C1-4烧基、芳基、芳基（^4烧基、Ci.4烧氧基 C!_4烧基、（^_4烧基幾基、芳基魏基、Het3幾基、單-或二 (CV4烷基)胺基（γ4烷基、芳基胺基羰基、芳基胺基硫羰 10 基、Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、C3_7環烷基、吡啶 基 Cm 烧基、CV4 烧二基 C(=0)-Z-R14、-C(=0)-Z-R14、-Y·» C1-4 烧二基-C(=0)-Z-R14、Het3、Het4 以及 R6 ;或 R7 以及 R8與彼相連的氮原子形成下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言· r
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9以及R1G係各自獨立選自氫、CN4烷基、羥基Cm 烷基、二羥基Cm烷基、苯基、苯基CV4烷基、Cm烷氧 2〇 基烷基、（^_4烷基羰基、苯羰基、Het3羰基、單或二 (CV4烷基)胺基CY4烷基、苯胺基羰基、苯胺基硫羰基、 Het3胺基羰基、Het3胺基硫羰基、C3_7環烷基、吡啶基CV4 烧基、Cy 烧二基-C(=0)-Z-R14、-C(=〇)-Z-R14、-Y-Cm 烧 二基-C(=0)-Z-R14、Het3、Het4 以及 R6 ;或 R9 以及 Ri〇 與 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（4C)) 彼相連的氮原子形成下式之基團
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各R11係獨立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵 基、三鹵代曱基、視需要經C(=0)_Z-R14取代之Cm烷氧 基、甲醯基、三鹵代CV4烷基硫醯氧基、R6、NWR6、 C(=0)NR15R16、-C(=0)-Z-R14、-Y-Cm 烷二基-C(=0)-Z-10 R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取 代之C^7環烷基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷 氧基、酞醯亞胺-2-基、Het3以及C(=0)Het3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12以及R13係各自獨立選自氫、CV4烷基、羥基Cm 烷基、二羥基烷基、苯基、苯基CV4烷基、CV4烷氧 15 基CV4烷基、CV4烷基羰基、苯羰基、單-或二(Cm烷基) 胺基CV4烷基、苯胺基羰基、苯胺基硫羰基、C3_7環烷 基、吡啶基 CV4 烷基、Cm 烷二基-C(=0)-Z-R14、-C(=0)-Z-R14、-Y-Cm 烷二基-C(=0)-Z-R14 以及 R6 ;或 R12 以及 R13與彼相連的氮原子形成下式之基團 20
各R14係獨立為氫、醯基(其為含有1至20個碳 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（41 ) 原子之直鏈或分支的飽和或不飽和烴鏈）、Cuo烧基、視 需要經苯基取代之C3_2G烯基、C3_2G炔基、c3_7環烷基、多 元鹵代C uo烧基、Het5、苯基或經一個或多個取代基取代 之CV2()烷基，其取代基係選自羥基、NR17R18、苯基、單-或二-(C^烷基)胺基、氰基、Het5、CV4烷氧基羰基、苯基 Ci_4烷氧基羰基以及C3_7環烷基，或R14為下式之基團 10
A (Ri)s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑻
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閱 面 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） η 頁； 訂 1271404
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43 )
Ri為CV4烷基； RJ為-0-Rb、C1-6烷基、苯基或視需要經Cl_4烷氧基取 代之03_7環烷基； 其中Rm為氳或Ci 4烷氧基且Rn為氫、Ci 4烷基、c3_7 5環烷基、苯基或笨基CY4烷基； 各Z係獨立為〇、s、NH、-CHrO-或-CHrS-，其中-CHr與羰基連接；或 由-Z-R14形成下式之基團 10 /Ch2 —Re /、- WRf R15以及R16係各自獨立選自氫、C14烷基、羥基c14烷 基、二羥基cM烷基、芳基、芳基c1-4烷基、cN4烷氧基 15 Cm烷基、-C(=〇>z_R14、芳基羰基、單_或二(Ci 4烷基)胺 基Cm烷基、芳基胺基羰基、芳基胺基硫羰基、胺基羰基 亞甲基、單或二(CM烷基）胺基羰基亞曱基、Het3胺基羰 基、Het3胺基硫羰基、吡啶基ci 4烷基、Het3或R6 ;或 R15以及R16與彼相連的氮原子形成下式之基團 20
R17以及R18係各自獨立選自氫、Cm烷基、羥基Cw烷 -45- 本、，，氏張尺度週用肀國國豕才示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ϋ ϋ I 1 -ϋ ·ϋ ϋ ^1 ^1 - ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ^1 ϋ 一 0，» ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 五、發明說明（
10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 基、二羥基Cm烷基、苯基、苯基4烷基、4烷氧基 烷基、烷基羰基、苯羰基、單_或二(Ci 4烷基)胺基 Cw烷基、苯胺基羰基、苯胺基硫羰基、c37環烷基、咄 ϋ定基 Cm 烧基、C1-4 烧二基烧基、-C(=0)-Z_ Ci-6 烧基、Κ1-4烧二基-C(=0)-Z-CK6^基以及 r6 ; 芳基為視需要經一個、二個或三個取代基取代之笨 基，取代基係各自獨立選自硝基、疊氮基、氰基、_基、 羥基、Cm烧基、C3·7環烧基、CN4燒氧基、甲醯基、多元 鹵代 CV4 烷基、NR9R10、C(=0)NR9R10、C(〒0)-Z-R14、 R6、-OR6、苯基、Het3、C(0)Het3以及經一個或多個各 自獨立選自鹵基、經基、（γ4烧氧基、c(=〇)-Z-R14、_γ一 CV4 烧二基-C(=〇)-Z-R14、Het3 或 NR9R1G 取代基取代之 c 烷基； 14 Het1為雜環系，其係選自吡咯基、吡咯咁基、咪唑 基、咪唑咁基、吡唑基、吡唑咁基、三唑基、四唑基、呋 喃甲基、四氫吱喃曱驢基、喧吩基、硫雜環戊烧基、二 噚茂烷基、噚唑基、噚唑啉基、異啐唑基、噻唑基、硫唑 啉基、異噻唑基、噻二氮唑基、噚二唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡啡基、哌喃基、嗒畊基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 氳吼畊基、嗎啡基、硫嗎咁基、二呤烧基、二硫雜環己 烷基、三硫雜環己烷基、三畊基、笨并噻吩基、異苯并噻 吩基、苯并呋喃曱醯基、異苯并呋喃基、笨并噻唑基、苯 并。亏也基、笨并二,等烧基、射'基、異啊基、旁朵啩 基、嘌呤基、1H-咐唑並[3,4-d]嘧啶基、笨並咪唑基、喳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -46- 1271404 A7 B7 五、發明說明（45 ) 〜--- σ林基、異。奎 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Α ^/ 基、切基、基、㈣咐 :、 定基、㈣。定基以及M[2，Kb]射基；复中該雜環系化合物係各自獨立地視 J土土 - -桐+ Ώ仇而要經—個、（或可能〕 〔们或二個取代基取代，其取代基係各自獨立選自此2、 以及視f要經—個或二個各自獨立選自細以及ri] 之取代基取代的C14烷基；基H:::二環t ^選“b洛基，咐基， 土赤坐林基、。比唾基”比㈣基、三唾基、四。坐基 ΐ Γ=、四氫吱喃甲醢基、°塞吩基、琉雜環姐基、二 r唾基L林基、異十坐基、㈣基、硫唾 :基、異—基、喧二氮錄、仁錢、対基、㈣ ^、㈣基、Μ基、Μ基、二紐基、二硫雜環己烧 土、二硫雜環己烧基、三铺、苯并喧吩基、異苯并喧吩 土表并夫喃甲8&基、異苯并吱喃基、笨并嗟唆基、苯并 Π亏唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啩基、嘌呤基、1Η-吡 嗤並[3,4_d]㈣基、苯並_唾基、林基、異料基、吟 林基太井基、σ奎11坐°林基、17奎。等n林基、硫比咬基、，嗤 吡啶基以及咪唑[^—^噻唑基；其中該雜環系化合物係各 自獨立地視需要經一個、（或可能）二個或三個取代基取 代’其取代基係各自獨立選自Het4、R11以及視需要經一 個或二個各自獨立選自Het4以及R11之取代基取代的Cm 烷基； Het3為單環雜環系，其係選自吡咯啶基、六氫吡啶 基、六氫吼畊基、嗎啩基、硫嗎啩基以及四氫哌喃基；其 -47- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h!I?. 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中該單環雜環系化合物係各自獨立地視需要經一個、（或 可能）二個、三個或四個取代基取代，取代基係各自獨立 選自羥基、CV4烷基、CN4烷氧基、Cm烷基羰基、六氫吡 啶基、NR12R13、C(=〇)-Z-R14、R6以及經一個或二個獨立 5 選自羥基、CV4烷氧基、苯基、C(=0)-Z-R14、-Y_CV4烷二 基-C(=0)-Z-R14、R6以及NR12R13之取代基取代的CV4烷 基；
Het4為單環雜環系，其係選自吡咯基、咪唑基、吡唑 基、三嗤基、四σ坐基、吱喃甲醯基、喧吩基、，$ ϋ坐基、異 10 4嗤基、喧唾基、異喧σ坐基、喧二氮°坐基、σ等二唾基、17比 啶基、嘧啶基、吡畊基、哌喃基、嗒畊基以及三畊基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het5為雜環系，其係選自吡咯基、吡咯啡基、咪唑 基、味嗤4基、咐嗤基、π比σ坐啡基、三η坐基、四ϋ坐基、吱 喃甲醯基、四氫呋喃曱醯基、噻吩基、硫雜環戊烷基、二 15 畤茂烷基、啐唑基、畤唑咁基、異噚唑基、噻唑基、硫唑 σ林基、異σ塞嗤基、σ塞二氮σ坐基、崎二嗤基、吨12定基、σ密咬 基、吼σ井基、σ辰喃基、塔σ井基、13比略σ定基、六氫吼σ定基、 六氫吡畊基、嗎啡基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、二11号炫 基、二硫雜環己烷基、三硫雜環己烷基、三畊基、苯并 20 噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃甲醯基、異苯并呋喃 基、苯并噻唑基、苯并畤唑基、苯并二崎烷基、吲哚基、 異吲哚基、吲哚σ林基、嘌吟基、lH-α比嗤並[3,4-d]。密咬 基、苯並味嗤基、4咐基、異4琳基、畔咐基、吹σ井基、 口奎。坐啡基、σ奎)^咐基、硫唾n比σ定基、#嗤。比α定基以及味。坐 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404
、發明說明 [Hb]嚷。坐基；其中該雜環系化合物各自係獨立地經（或可 \ 月個、二個、三個或四個取代基取代，取代基係各自 獨立選自經基、CM烷基、Cm烷氧基、CV4烷基幾基、六 氣口比°定基、NR17R18、C(=0)-Z-CV6烷基、R6、磺醯胺基以 及經一個或二個獨立選自羥基、C14烷氧基、苯基、 )Z Cl 6 烧基、_Y-C14 烧二基-C(=0)-Z·^]^ 烧基、R6 以及NR11r18之取代基取代的Cm烷基； 然而其限制條件為 10 以及 R2不為（^_6烷氧基羰基CV6烷基或胺基羰基 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 • R7、R8、R9以及rig不為胺基羰基、Cm烷基美 基氧基Cm烷基羰基、羥基Cl 4烷基羰基、Cl_4烷氧J 幾基羰基、C(=〇；K)-R19、心4 烷二基 C(=0)-〇-R19 或 Y-Cw烷二基 c(=〇)-〇Ri9 ;以及 • R12以及R13不為CM烷基羰基氧基-Cm烷基美 基、經基Cy烷基羰基或Cl_4烷基羰基羰基；以及 • R11 不為 C(=0)-0-R19、Y-CV4 烷二基-C(=〇〕 OR19、c(=o)nh2、c(=o)nhcv4 烷基或 c(=0)nhc3 環烷基；以及 • R15以及R16不為胺基羰基、Cm烷基羰基氧基 C!_4烷基羰基、羥基cN4烷基羰基或CK4烷氧基羰基奚 基；以及 •芳基不為經 C(=0)-0-R19、C(=0)NH2、 C(K))NHCV4烷基、C(=0)NHC3_7環烷基及/或經帶# -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------------------訂----1---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 、發明說明（ C(="0)-〇-Rl9取代基之Cm烷基或Y-CV4烷二基-Cpo)-0七14取代之苯基；以及 •Het3不為經^卜0)-0^19及/或經帶有（：(=0)-〇-R19及/或Y-CM烷二基_(=〇)-(Μ119取代基之ci 4烷基取 5 代之單環雜環系；以及 •在上述各限制條件之下，R19之定義為··氫、
Cl_4烷基、C3·7環烷基、胺基羰基亞曱基或單-或二(CM 烧基)胺基幾基亞甲基；以及 •該式⑴化合物含有至少一個-C(=Q)-Z-R14部 10 份。 在重要的式(I”)化合物群中，6-重氮尿鳴。定部份係連 接在苯環上相對於帶有-)^；^2、R3以及R4取代基之碳原子 的對或間位上；較佳者為對位。另一個重要的式化合 物群有一個或多個以下之限制： 15 P 為 〇、1 或 2 ; • X為S、NR5或一直接鍵；更佳者為一直接 鍵； •各R1係獨立為鹵基、多元鹵代（^16烷基、€ ^1-6 院基、Ck烧氧基或芳基、較佳者為氣或三氟曱基，更 20 佳者氣； • (Γ)化合物之R2至少帶有一種-CK))_Z_RU部 份， • R2為Het1或經一個或二個取代基取代之◦ 烷基，其取代基係選自羥基、氰基、胺基、里 早、或二 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — i I (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂· 1271404 A7 B7 五、發明說明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CV4 烷基）胺基、C(=0)-Z-R14、視需要經 C(=0)-Z-R14 取代之Ck烧氧基、Ck烧基硫酸乳基、視需要經 C(=0)-Z-R14取代之C3_7環烷基、芳基、芳氧基、芳硫 基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；以及若X為0、 5 S或NR5，則R2亦可為胺基硫羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取代之CV4烷基羰基、視需要經C(=0)-Z-R14取 代之<^_4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1 羰基或Het1硫羰基；更佳者R2為Het1 ; • R3為氬、甲基、乙基、丙基或環己基、更佳者 10 為甲基； • R4為氫或甲基、更佳者為曱基； • R3與R4形成1，4-丁烷二基； • R6為Ck烧基確驢基或胺基續酸基； • R1以及R6係各自獨立為氫、CV4烷基、Het3或 15 R6 ； • R9以及R1G係各自獨立為氫、CN4烷氧基CV4烷 基、CV4烷基羰基、胺基羰基、Het3羰基、Het3或R6 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • R11為氣基、石肖基、鹵基、Cu烧氧基、曱酿 基、NR7R8, C(=0)NR15R16、-C(=0)_z-R14、芳基、芳基 20 羰基、Het3 或 C(=0)Het3 ;更佳者 R11 為苯基、-C(=0)-O-R14、-C(=0)-S-R14 或-C(=0)-NH-R14。 • R14為二氫呋喃甲醯基、C5_20烷基、C3_20烯基、 多元鹵代CN6烷基、Het5或經一個或多個選自苯基、 CV4烷基胺基、氰基、Het1、羥基以及C3_7環烷基之取 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 50 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 代基取代的C卜20烧基， • R11以及R18係各自獨立為鈣 4或笨其· •芳基為視需要經一個、二俩、土’ 之苯基，取代基係各自獨立選自峭^二個取代基取代 羥基、cM烷基、c3.7環烷基、c 二、氰基、i基、 多元鹵代<^_4烷基、NR9R10、氣基、甲醯基、 R14、-OR6、苯基、C(=〇)Het3 以及妒 R9R10、C(=〇)-〇-獨立選自鹵基、羥基、Cw烷氧基、、、<〜個或多個各自 以及NR9R1g之取代基取代的CK4〇)lR14、Het3 • Het1為單環雜環系，其係， ’ 基、咐· σ坐基、三唾基、四。坐基、、自吼ρ各基、咪唾 基、畤唑基、異噚唑基、噻唑基、夫。南甲隨基、噻吩 吐基、σ寻二唾基、σ比唆基、，啤g、塞唾基、σ塞二氮 基、嗒畊基以及三畊基、尤其是*、吡畊基、哌喃 基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，1在咪唑基、噚二唑 合物係各自獨立地視需要經一個、單環雜環系化 取代基取代，取代基係各自獨立選自或二個或三個 一，、 ㈢Het2、R11以及視 而要、，工Het或R取代之c“4烧基；更佳者Hetl為咪 唑基、啐二唑基、噻唑基或吡啶基，各自係獨立為以 及視需要經一個、（或可能）二個或三個取代基取代，其 取代基係各自獨立選自Het2、R11以及視需要經Het2或 R"取代之Cle4烧基； • Het2是芳族雜環系；更尤其是呋喃甲醯基、噻 吩基、吼咬基或笨并噻吩基、其中該芳族雜環系化合 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «! 12714〇4
勿係各自獨立地視需要經-個、（或可能)二個或三個取 代基取代，取代基係各自獨立選自R11以及烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —· Het3為六氳吡啶基、六氫吡畊基、嗎唯基或四 5 氫哌喃基，係各自獨立地視需要經一個、（或可能）二 個、二個或四個取代基取代，取代基係各自獨立選自 _其、^ 土 ！·4烧基、C〗·4烧基魏基、六氫σ比σ定基以及經一 個或一個獨立選自羥基、C!·4烷氧基以及苯基之取代基 取代的cK4烷基； 1〇 · ^以4 為噻吩基；
Het5 為六氫u比咬基或六氫η比tr井基，視需要經
Cl_4燒基或磺醯胺基取代。 土特定的式(Γ)化合物中，p為2，R1取代基均為氯；更 ^者為二個氯取代基，係位於相對於帶有-X-R2、R3以及 l5 R取代基之殘原子的鄰位置。 特定的式(Γ)化合物中，6-重氮尿嘧啶部份係位於相 對於7有°^反2、R3以及R4取代基之碳原子的對位上，以 及P為2，此二R1取代基均為氯係位於相對於帶有-X-R、R3以及R4取代基碳原子之鄰位置。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它特定的式(Γ)化合物中，X為一直接鍵且R2為單 %雜環系’其係選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 四唾基、呋喃甲醯基、噻吩基、噚唑基、異喝唑基、噻唑 基、異噻唑基、噻二氮唑基、啐二唑基、吡啶基、嘧啶 基、吼"井基、哌喃基、嗒畊基以及三畊基、尤其是在咪唑 基、号二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基、其中該單環雜 -53- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21() χ 297公爱） 1271404 A7 B7 ------ 五、發明說明（52 ) 環系化合物係各自獨立地視需要經一個、（成町能）二個或 三個取代基取代，取代基係各自獨立選自Het2、RU以及 視需要經Het2或R11取代之cM烷基；R2尤其是視需要 經取代之噻唑基、吡啶基或噚二唑基。
5 較佳的式(Γ)化合物中R3以及R4均為甲基’以及I R2為Het1，其中Het1為適當地視需要經取代之坐基、 吡啶基或啐二唑基。 更佳的式(Γ)化合物中R3以及r4均為甲基，-X-R2為 視需要經取代之2-噻唑基或3-啐二唑基，重氮尿嘧啶部 10份係位於相對於帶有-x-R2、R3以及R4取代基之碳原子的 對位上’以及P 4 2,此二r1取代基均為氯係位於相對於 帶有-X-R2、R3以及R4取代基之石炭原子的鄰位置。' 為了簡化的表示式(I)化合物的結構，以下基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將用記號D表示。 製備式(I)之化合物-般而言可用包含式⑼中間物， 其中為適當的脫離基，例如：_素原子與適當 却Τ' .夕埒寤也I®沾一么m Cv } 25 試藥之反應步驟的一系列反應 R3 R4—C-D +
(I) + W,H (Π) ⑽ •54. 本紙張尺度適中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 1271404 A7 B7 五、發明說明（53 ) 該反應可在反應惰性溶劑中進行，例如：乙腈、N，N-二甲基曱醯胺、乙酸、四氫呋喃、乙醇或其混合物。此 外’若以式(III)試藥作為溶劑時，則不須要使用其它種反 應惰性溶劑。反應視需要在鹼存在下進行，例如：丨，、二 5 <雙環[5·4·0]十一基-7-稀、碳酸氫鈉、鈉乙醇化物及其類 似者。合宜的反應溫度範圍係介於_70°c至迴流溫度之 間。在本製備方法以及下列製備方法中，反應產物可分離 自反應介質以及，若須要，進一步的依據一般技藝上已知 的方法純化，例如：萃取、結晶、蒸餾、研碎以及色層分 10 析法。 某些本發明化合物及中間物可依據或類似敘述於EP_ ‘ A0，170,316、EP-A-0,232,932 以及 W099/02505 之步驟進行 製備。 此外，例如式(I)之化合物一般而言可用環化式(Iv)中 15間物’其中L為適當的脫離基，例如：Cl_6烷氧基或_ 基，以及E為適當的電子吸引基團，例如：酯類、醯胺、 氰化物、烧基硫醯氧基及其類似之基團製備成；並消 去基團E以得到式(V)之三嗉二酮。進行環化反應時適於 在酸性的介質中（如：乙酸)及在鹼存在下進行(例如：乙酸 20 鉀)迴流中間物(IV)。 (R^n
-55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ηδτ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 _B7_ 五、發明說明（54 ) 視其特性而定，E可使用各種技藝上已知的消去步驟 消去。例如，當E是醯胺或氰基部份時，彼可將帶有E基 團之中間物在鹽酸以及乙酸中水解成羧基部份，例如迴 流。如此得到中間物可再與氫硫基乙酸或其官能性衍生物 5 反應以得到式(I)化合物。該反應可在升高至迴流溫度的溫 度範圍下輕易進行。
-«裝 II· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(IV)中間物的適當製備方法，包含將式(VI)中間物與 20 硝酸鈉或其官能基衍生物在酸性介質中，例如：含鹽酸之 乙酸反應，且較佳者在鹼存在下，例如：乙酸鈉，於相同 的反應混合物中，進一步的反應以得到式(VII)中間物，其 中L以及E之定義如上。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 55
NaNQ Ο Ο II II ΗΑ Η Ε (R% (VH)
^ r4-?-Q x、Rr i ο ο II II /0~-Ν~C一L' i Ε (IV) 本發明式(I)化合物之重要的次基團-X-R2是視需要經取 代之2-噻唑基部份，該化合物係為式(I-a)。視需要經取代 之2-噻唑基部份可在製備方法之不同階段併入式(I-a)化合 物。 · 10 例如，上述之流程1描述製備式（I-a)化合物的三種可 能方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 6 5 /V 明說 明發 五 程 流 ο 1Α (Χ-
R1
I 4 C—R 氮 重環 6-淀 成嘧 形尿
NC
-D 3 I 4 R—c—R
(IX-a)
H2I ί 3 ^ RIC. I s=c' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 Η Ν C CIH (XII)
V (XII) (XII) 5 1Χ W R1
CH W R1
CH W R1
去保護並形成 6-重氮尿嘧啶環 形成6-重氮 尿定環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1
R 11
第一路徑包含在適當的溶劑中，例如：吡啶以及在鹼 存在下，例如：三乙胺使用H2S氣體將式(VIII)中間物之 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404
五、發明說明（57 ) 氣基ap伤與對應的硫酿胺反應，因此得到中間物式 a)。然後在適當的溶劑中，例如：乙醇，將此硫醯胺與式 (XII)中間物，其中w為適當的脫離基，例如··處基(例如 溴）進行環化。然後生成的式(IX_b) 2_噻唑基衍生物之胺基 5邛伤可進一步的以上述形成6-重氮尿喷。定環之方法反應， 因此得到式(Ι-a)化合物。 形成式(I-a)化合物之第二路徑包含首先在式(vm)中間 物之胺基部份使用已知的保護技藝引入適當的保護基P， 例如：烷基羰基，進行保護。p之實施例為烷基羰基，式 10 (VI1)中間物可在適當的溶劑中，例如：甲苯，與對應的烷 基<(=〇ΚΚ：(=〇)-烷基酐反應。如此得到的式（Χ-a)中間 物可進一步的依據以上第一路徑記述之方法反應。最終步 驟，在形成6重氮尿嘧啶環之前可使用已知的去保護技藝 將胺基部份去保護。P之實施例為烷基羰基，式(x_c)中間 15物可在適當的溶劑中，例如：乙醇，在酸存在下，例如： 鹽酸反應，去保護。 第二路徑首先包含形成上述之重氮尿嘧啶環，但起 始自式(viii)中間物，以及接著將形成之式(XI_a)中間物與 反應，然後進一步的再將式（XI_b)硫醯胺與式（χιι)中 20間物反應(如敘述於第一路徑），最後形成式(I-a)化合物。 本發明中另一個重要的次基團為式(I)之化合物，其中-X-R疋視需要經取代之1，2,4-咩二唑-3_基部份，該化合物 其係為式屮卜1)。視需要經取代之1，2,4-啐二唑-3-基部份 可在相同反應步驟階段(如描述於噻唑基衍生物之流程】) -59- 本紙張尺度適財關家標準（CNS)aI規格（210 X 297公爱了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1271404 A7 Β7 五、發明說明（ 58 中併入。 例如，類似流程1展示之三種路徑之一，式(Ι-b-l)之化 合物可如描述於流程2製備式(VIII)中間物之反應加以製 備。 流程2
R3 NC-C 10 (r1)d
(VIII) HO (R )p nn R3 h2n h
(Xin-a)
o II >11 V XN R3 II . II I o c—o (XIV) (R!)d
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (xm-b) 15 R11
Ο—N Ϋ }- C—O
N (I-b) h2n y 形成6-重氮 尿嘧啶環
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於该流程2中，在適當的溶劑，例如：曱醇，以及在 驗存在下，例如：曱醇化鈉，式(VIII)中間物之氰基與羥 胺或官能基衍生物進行反應。如此形成的式（XIII_a)中間 物’然後在適當的溶劑中，例如：二氯曱烧，以及在驗存 在下’例如：N，N-(1-曱基乙基）乙烷胺，與式（XIV)中間 物’其中W為適當的脫離基，例如：_基(例如氯)進行反 -60- 丰Λ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1271404
應。生成的式（Xin_b)中間物然後環化成式（xm_c)3_啐二 五、發明說明（59 ) -------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑基衍生物。然後式(ΧΙΙΙ-c)中間物之胺基部份可轉換成上 述之6-重氮尿嘴。定環。 本發明尚有另一個重要的次基團，式⑴之化合物其中_ 5 X-R2是視需要經取代之1，3,4-啐二唑-2-基部份，該化合物 其係為式(I-b-2)。 例如’式（l-b-2)之化合物可用描述於流程3之方法製 備。 衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(XV)中間物之腈部份可使用已知的技藝轉形成羧基 10酸部份。例如，腈衍生物可在硫酸以及乙酸之水混合物中 迴流。式(XVI-a)之羧基酸衍生物可進一步的與氯化劑，例 如：氯化亞硫醯基反應，以形成式(XVI_b)醯基氯衍生物。 接著，醯基氯可在適當的溶劑，例如：二氯甲烷，以及在 鹼存在下，例如：NN-(1-曱基乙基）乙烷胺下與式（χνπ)之 15肼衍生物進行反應。如此形成式(XVI-c)之中間物可在磷醯 氯存在下環化成式(Χνΐ-〇1)1，2,44二唑-2-基衍生物。上述 形成6-重氮尿嘧啶環之前的最終步驟中，式（XVI_e)中間 物之硝基可使用已知的還原技藝，例如：用氫在甲醇以及 在催化劑存在下(如雷氏鎳）還原硝基形成胺基。 20 本發明另一在重要的次基團之中，式(I)之化合物其中_ X-R2為-NH-R2，該化合物其係為式(I-c-1)。流程4描述得 到式(I-c_l)化合物之適當的路徑。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6G )
R3 I NC-C—D (XI-a) 流程4
〇 R3 II I H2N—C—c—D (XVIII-a) R3 I h2n-c- (XVm-b)
R3 ? Η I R2-N—C—D 該流程4中，將式(XI-a)中間物之氰基部份用已知的技 藝水解成對應的醯胺，例如：在乙酸以及硫酸存在下水 解。如此形成式(XVIII-a)中間物之醯胺可使用（二乙醯氧基 碘）苯或官能基衍生物，在適當的溶劑，例如：水以及乙 10 腈之混合物，轉形成胺。式（XVIII-b)之胺衍生物然後可與 苯并二唾基-1-基氧基三（二甲胺基）鎮六氟-填酸鹽（如 Tetrahedron Letters Νο· 14(1975)ρ· 1219-1222 所述)於在適 、當的溶劑，例如：四氫吱喃中進行反應得到化合物，或帶 有官能基衍生物，例如：異硫氰酸。 15 式(VIII)中間物可如描述於流程5之方法進行製備。 流程5 NC、
CH 2〇 (XIX) 25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(XX) (XV-a) •62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
W—R4, NC—C
N07 (XV-b) 或
NC-C
(VIII) 1271404
、發明說明（W 式(XIX)中間細及式(獨中_可在適當的溶劑，例 如·/二甲基亞石風，在驗存在下，例如：氫氧化鈉進行反應 以形成式(XV_a)中間物。式(XV_a)中間物之補基部份可^ 5 =使用已知的還^技藝，例如：用氫在f醇以及催化劑如 田氏鎳存在下’還原石肖基成胺基，或在還原硝基部份之前 可先與式R、W中間物，其中以’與R4相同(但不為氫)以 及W為適當的脫離基，例如：豳基、例如碘，在適當的 /夺^中，例如.N，队二甲基甲醯胺，以及在適當的鹼存在 下，例如：氫化鈉進行反應。 式(I)之化合物亦可用下列已知功能基團轉化的技藝， 例如W099/0250中提及實驗部分的一個例子，相互轉 換。尤其，式⑴之化合物中其R2内含至少一種-(：;(:=〇)_2_ R部份，其中Z為〇或；§以及ri4不為氫，可適當地將 式（XXI)化合物，其中内含對應的部#<(=0)7$，與適 §的式(XXII)试藥，其中W2為適當的脫離基，進行反應 而製備成，其反應如下： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 20 R3 R4——C——〇 R2 (XXI) 2 〇14
W^-R
(I) +W2H (XXII) 例如該製備方法之第一步驟包含將式(XXI)化合物，其 -63- 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱i 1271404
中内含對應的部份、π τ _. (〜0)_Z_H，與鹵化物，較佳者為溴化 物/、' )在反應惰性的溶劑(如以上定義）以及 在反-夂氫納存在下進彳丁反應。該反應進行之溫度低於溶劑 10 /弗點— Ψ基甲酸胺作聽劑時反應時間介於約2-18 j π之fi韻備方法之第二步驟包含將式(m)化合 物，其中内含對應的部份命〇)_z_H，與醇，其結構式為 R -OH纟反應惰性的溶劑(如以上定義）以及在炭基 一-1H米坐存在下，視需要與1，8-二重氮-7-雙環(5.4.0)十 一稀此口進行反應。當以二氯甲烷作為溶劑時，，反應可在 室溫下進行數個小時。 本發明亦關於以下結構式之新穎化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 h3c、
〇 NT CH3
N—CH一CHOH 1,20 〇21 (XXIII) ie 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R20以及R21係各自獨立選自氫或Ci 2〇烷基或R2〇 以及R21與彼相連的碳原子形成環烷基基團。當Het5為經 磺醯胺基取代之六氫吡畊時，此類新穎化合物可用於製備 20 式(I)化合物。該中間物之化合物式（XXIII)係可將N，N-二 甲基-1-六氫吡畊磺胺與環氧烷類在反應-惰性溶劑如曱醇 及/或二氯曱烷中反應進行製備。此目的中適當的環氧烷 類包括，例如：環氧乙烧、環氧丙烧、環氧1，2-丁烧、環 氧己烷及其類似者。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1271404 A7 B7 五、發明說明（63 ) 本發明亦關於以下結構式之新穎化合物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其係用以製備某些式(I)化合物適用的中間物。 式(I)化合物亦可可轉換成對應的N-氧化物形式，例 如用已知技藝的方法將三價氮轉換成其N-氧化物形式。 一般而言該N-氧化反應可將起始材料式(I)與3-苯基-2(苯 基磺醯基）酮基環乙亞胺或與適當的有機或無機過氧化物 15 進行反應。適當的無機過氧化物包含，例如：過氧化氫、 驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如：過氧化納、過氧化 鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧基酸，例如：苯碳化 過酮酸或經i基取代之苯碳化過酮酸、例如3-氯苯碳化過 酮酸、過酮基烷羧酸，例如過酮基乙酸、烷基過氧化氫， 20 例如··第三丁基過氧化氫。適當的溶劑為，例如：水、較 低的烷醇，例如：乙醇及其類似者、烴，例如··曱苯、 酮，例如：2-丁酮、鹵化的烴，例如：二氯甲烷、以及該 溶劑之混合物。 式(I)化合物純立體化學同分異構式可經已知技藝的方 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（64 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 法得之。非鏡像異構物可用物理方法分離，如‘：選擇的結 晶以及色層分析的技藝，例如：逆流分佈、液體色層分析 法及其類似者。 某些式(I)化合物以及某些本發明中間物中可含有不對 5 稱之碳原子。該化合物純立體化學同分異構式以及該中間 物可經已知技藝的方法得之。例如，非鏡像異構物可用物 理方法分離，如：選擇的結晶或色層分析的技藝，例如逆 流分佈、液體色層分析法及其類似者方法。鏡像異構物可 得自外消旋混合物，首先將該外消旋混合物與適當的消旋 10 劑，例如：對掌性的酸轉換成非鏡像異構物的鹽類或化合 物之混合物；然後以物理的方法分離該非鏡像異構物的鹽 類或化合物之混合物，例如：選擇的結晶或色層分析的技 藝，例如液體色層分析法及其類似者方法；以及最後將該 分離之非鏡像異構物的鹽類或化合物轉換成對應的鏡像異 15 構物。純立體化學同分異構式亦可得自適當中間物以及起 始材料的純立體化學同分異構式，其限制條件為，介入的 反應為立體專一性的反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一分離式(I)化合物以及中間物鏡像異構形式的方法 包含液體色層分析法，尤其是在液體色層分析法時使用對 20 掌性的靜相。 上述反應方法使用的某些中間物以及起始材料為已知 的化合物以及可為市售之化合物或可依據已知技藝的方法 製備。 IL-5，亦為已知的嗜伊白血球分化因子(EDF)或嗜伊 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 7 A7 B7 五、發明說明（65 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 白血球菌落刺激因子(Eo-CSF)，為嗜伊白血球主要的存活 以及分化因子，因此為嗜伊白血球浸潤入組織的關鍵化合 物。這些證據顯示嗜伊白血球匯集為支氣管性氣喘以及過 敏性疾病重要的病理的病徵，如：唇炎、過敏的腸道疾 5 病、濕疹、蓴麻疹、脈管炎、陰戶炎、冬足症 (winterfeet)、局部皮膚炎、花粉熱、過敏性鼻炎以及過敏 性結膜炎；以及其它發炎性疾病，如：嗜伊白血球的症候 群、過敏性的咽峽炎、嗜伊白血球的肌膜炎、嗜伊白血球 的肺炎、餡餅症候群、原發的嗜伊紅血球過多，、嗜伊白血 10 球的肌痛、局部性迴腸炎、潰瘍性的結腸炎及其類似者疾 病。 本發明化合物亦可抑制其它化學激素之產生，如：單 核白血球化學吸引的蛋白質-1以及-3(MCP-1以及MCP-3)。MCP-1已知可吸引T-細胞，其中主要產生IL-5，以及 15 單核白血球，已知其與嗜伊白血球協同作用（Carret al·， 1994, Immunology，91、3652-3656)。MCP-3 亦扮演過敏性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的炎症初級角色，已知其可動員以及活化嗜鹼性白血球以 及嗜伊白血球(Baggiolini et al.，1994，Immunology Today， 15(3) ， 127-133)。 20 本發明化合物在產生其它化學激素，如：11^1、11- 2、II-3、IL-4、IL-6、IL-10、r -干擾素(IFN- ·)以及顆粒 細胞-巨噬細胞菌落刺激因子（GM-CSF)上並無或少有效 應，顯示IL-5抑制劑不是廣汎的免疫抑制劑。 本發明化合物選擇的化學激素抑制效應可用人類血液 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66 ) 活體外化學激素測定加以說明。活體中發現抑制老鼠耳朵 嗜伊紅企球過多、抑制老鼠迴蟲模式之血液嗜伊紅血球過 多；降低老鼠金清中IL-5蛋白質產生以及抗_CD3抗體引 發的脾臟IL-5 mRNA之表現，以及抑制天竺鼠過敏原_或 5 SePhadeX-引發的嗜伊白血球在肺部的匯集均顯示本發明化 合物在治療嗜伊白血球依存的發炎性疾病上非常有用。. 本發明之IL-5抑制劑可用吸入方式投藥。 式(ΧΙ-a)中間物為在重要的中間物。彼不僅為製備式⑴ 化合物時有用之特定的中間物，彼亦具有有價值之醫藥學 10 活性。 、 ' 基於上述藥理的性質，式(I)化合物可作為藥物使用。 尤其是，本發明化合物可用於生產治療上述嗜伊白血球依 存的發炎性疾病，更尤其是支氣管性氣喘、遺傳性過敏症 的皮膚炎、過敏性鼻炎以及過敏性結膜炎的藥劑。 15 基於式⑴化合物之用途，可提供方法治療溫血動物 (其中包括人類）患有嗜伊白血球依存的發炎性疾病，尤其 是支氣管性氣喘、遺傳性過敏症的皮膚炎、過敏性鼻炎以 及過敏性結膜炎。該方法包含對溫血動物（其中包括人類） 全身或局部投用有效量之式⑴化合物、氧化物形式、藥 2〇學上可接受的加成鹽或其立體同分異構的形式。 本發明亦提供組合物治療嗜伊白血球依存的發炎性疾 病，其中包含有效治療量之式⑴化合物以及藥學上可接受 的載劑或稀釋劑。 為了製備以本發明特定的化合物之鹼形式或加成鹽形 _68_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297公 -*--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ · 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（67 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 戈:、、、座成分之有效治療量之醫藥組合物，其可均勻預 混合合併藥學上可接受的載劑，其可取決於所欲求之製備 乂 j、、各種心藥形式。此類適當的醫藥組合物為單〆的劑 里形^ ’較佳者為全身的投藥，如：非經腸的投藥；或局 部如經吸入方式、鼻子喷灑等。施用該組合物可用 軋:合膠:例如帶有推進劑如：氮、二氧化碳、二氯；氟代 甲烧或不用推進劑，如：泵喷麗、點滴、塗劑、戒半固 體如/辰狗的組合物，其可經紗布施用。尤其是便於使 用之半口體組合物，如：軟膏、乳膏、膠體、藥膏及其類 似者。 、上述的醫藥組合物尤其有利的製劑是投藥之劑量單位 形式以及均勻性之劑量。用於說明以及申請專利範圜之劑 里單位开^式思指不連續的單位，適當的單一劑量，各單位 中内含預計可生產所欲求之治療效應的預先決定量之活性 成勿以及醫藥上須要的載劑。該劑量單位形式之實施例為 藥片（其中包括配藥的或局部藥片）、膠囊、藥丸、粉末小 包、糯米紙藥包、注射溶液或懸浮液、茶匙液、湯匙液及 其類似者，以及分離之多重劑量。 為了増進醫藥組合物中式(I)化合物之溶解度及/或穩 定性，彼可使用α _、/3-或T -環糊精或其衍生物。亦可使 用共/谷劑如醇類以增加醫藥組合物中式⑴化合物之溶解度 及/或穩定性。製備水溶性組合物時由於化合物之加成鹽 類水的溶解度明顯增加而更為適當。 適畜的環糊精為α _、/3 -或γ 環糊精或醚類以及混合 -69· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1271404 A7 五 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、發明說明（68 ) 的醚類，其中環糊精之無水的葡萄糖單位中之一個或多個 經基係經ci0烷基取代，尤其是曱基、乙基或異丙基、例 如·隨機f基狀;減c^縣、尤其是經基乙 基、羥基-丙基或羥基丁基；羧基C16烷基、尤其是羧基 Z基或綾基-乙基；C1·6烷基羰基、尤其是乙·醯基；cv6烷 氧基羰基c“6烷基或羧基Ci·6烷氧基6烷基，尤其是羧 基甲氧基丙基或缓基乙氧基丙基；Ci_6烧基幾基氧基k 烷基，尤其是2-乙醯基氧基丙基。絡合劑及/或溶解劑中 尤值得注意的是石-CD、隨機甲基化的沒心、，2、&二甲 基-對〇0、2邊基乙基_對〇3、2嗖基乙基个(：〇、2羥 f丙基个CD以及(2遗基甲氧基）丙基-鄰CD、以及尤其 疋 2-|里基丙基j-CDpHPj-CD)。 一在本文中混合的醚類意指環糊精衍生物，其中至少有 二種環糊贿基係與不同基團糾，例如：幾基丙基和經 基乙基。 平均莫耳取代度(M.S.)可作為測量烧氧基單位之莫耳 數/無水㈣萄糖之莫耳數的平均數目。M.S.值可經各種分 析的技藝測定，較佳者係經質譜分析法測量，ms•範圍介 於 0.125 至 1〇。— 代度(D S〇意指經取代之羥基/無水的葡萄糖單 仏及貝^刀析法測量，D.S·範圍介於〇·125至3。“I於Ϊ高程度之1W抑制劑選擇性，定義如上之式⑴ 。…適用於標定或確認受體。此目的下本發明之化 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規核 297公釐） ---------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η®!· 1271404 A7 B7 五 、發明說明（ 69 B物須要加以標記，尤其是分子上局部地或完全地、一個 或多個原子經放射性同位素取代。在重要的標記的化合物 之實施例為具有至少一種函基之化合物，其為放射性同位 素之碘、溴或氟；或具有至少一種原子或氣原子之化 5 合物。 式(I)化合物特定的基團中R1為放射性鹵素原子。理 論上任何内含鹵素原子之式(I)化合物均可用適當的同位素 取代i素原子來進行放射性標記。適當的鹵素放射性同位 素為放射性埃化物，例如：1221、1231、12勺、U1 I ;放射性 1〇溴化物，例如：75 Br、70 Bi*、77Br以及们βΓ，以及放射性 氟化物，例如。引入放射性鹵素原子可用以上為了製 備式(I)鹵基衍生物之任何步驟進行適當的交換反靡。 另一個重要的放射性標記形式係用uc_原子取代碳原 子，或用氚原子取代氫原子。 15 因此，該放射性標記的式⑴化合物可用於標記生物材 料的文體位點之方法。該方法包含以下之步驟0)將式⑴化 合物進行放射性標記，（b)投用此放射性標記的化合物予生 物的材料，接著(c)偵測放射性標記的化合物之放射波。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文之生物的材料意指包含生物來源的每一種材料。 2〇尤其是此術語意指組織樣品、血漿或體液，且亦指動物， 尤其是溫血動物，或動物之部分如器官。 放射性標記的式⑴化合物亦適用來篩選具有占據或結 合至特定的受體位點之能力的測試化合物之藥劑。測試化 合物從該特定的受體位置取代式(1)化合物之程度，將顯示 -71- 本紙張尺度適財㈣豕標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱） 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7G ) 測試化合物作為該受體促效劑、拮抗劑或混合的促效劑/ 拮抗劑之能力。 當用於活體中測定，將適當的組合物中放射性標記的 化合物投用至動物，使用影像技藝，例如：單一的ph〇t〇n 5 Emission Computerized Tomography(SPECT)或 Positron Emission Tomography (pet)及其類似者，偵測該放射性標 記化合物的位置。此方法中，可偵測全身特定的受體位點 分佈以及上述的影像技藝可顯現器官中内含該受體之位 點。此器官造影方法係投用式⑴放射性標記的化合物，以 10 及偵測放射性活性化合物之放射波，亦構成本發明之一部 分。 一般而言，考慮之治療上有效的每曰量將介於〇.〇1 毫克/公斤至50毫克/公斤體重，尤其是介於〇·〇5毫克/公 斤至10毫克/公斤體重。治療方法亦可包括在每天介於二 15 或四次攝入之療程上投用活性成分。 實驗的部分 以下實施例中"DMSO，，為二甲基亞砜、，，RT，，為室溫、 ”DMFn為N，N-二曱基甲醯胺、”EtOAc”為乙基乙酸鹽、 ’’DIPE’’為異丙醚以及”THF”為四氫呋喃。 2〇 A·製備中間物化合物 實施例A1 a)在RT下將含2-氣丙腈(0.2莫耳）以及U-二氯-5硝 基苯(0.2莫耳)之DMSO(50毫升）混合物逐滴加入Na〇H(l 莫耳)之DMS〇(150毫升)溶液中，溫度保持在3〇t：以下。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n I ϋ ϋ ϋ ϋ n I ϋ ϋ H · ϋ ϋ ·ϋ I ϋ ϋ ·ϋ*^Γβ，I ϋ emme ι ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404
在RT下授拌混合物1小時，然後注入冰中並用HC1酸 化。土沈搬物，用邮清洗，祕CH C1。有機溶液 Ζ Η20 β洗、乾燥、過濾並蒸乾溶劑。殘餘物时土凝膠 管柱色層分析法純化(溶析液：CHA/環己烧7咖卜收 5集純分層並蒸乾溶劑，產生& 心甲基肖基苯乙腈(中間物”。 -^ b) 在〇°C、A流動下，將臟8〇%(〇關莫耳)逐份加 入中間物（1)(0·0612莫耳)之卿(1〇〇毫升)溶液中。混人 物在〇°c、N:流動下授拌丨小時。在代下,，逐滴添力: 10卿(0.0918莫耳）。在耽下授摔混合物12小時，然後 注入冰中亚用Et〇Ae萃取。分離有機層，用清洗、 乾燥、過渡並蒸乾溶劑，產生171克的2,6二氯二 甲基-4-硝基苯乙腈（中間物2)。 c) 在RT下，於3巴（w)壓力之下將含 15 (2)(0.066莫耳)之CH3〇H⑽毫升)混合物用雷氏錄（ 作為催化劑氫化1小時。於攝人h2之後，經由寅式鹽 渡催化劑’用CH3〇H清洗並蒸乾濾液，產生171克的心 胺基-2,6-二氯二甲基苯乙腈（中間物3)。 - 實施例A2 20 a)將含NaN〇2(〇.36莫耳)之H2〇(5〇 4升)溶液加入含 間物(3)(0.34莫耳)之乙酸(7〇〇毫升)和Ηα㈤2毫升)之、、容 液中，在10 C下攪拌。反應混合物在1〇。〇下攪拌肋八 鐘。添加粉末狀的乙酸鈉（1.02莫耳）以及二乙基（1少二= 基-1，3-丙烷二基）二胺基曱酸酯（〇·374莫耳）混合物，攪拌 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 72 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 反應混合物40分鐘。將反應混合物傾倒至壓碎的冰中。 濾除沈澱物，用水清洗，溶於CH^Cl2中，以及分層。^ 燥有機層、過濾並蒸乾溶劑，產生138.5克(84%)之 [2_[[3,5_二氯-4-(1-氰基小甲基乙基）苯基]亞肼基]义3_二_ 5 基-1,3-丙烷二基]二胺基曱酸二乙酯（中間物4)。 b) 將含中間物(4)(0.28莫耳)與乙酸鉀(0.28莫耳)之乙酉楚 (1000毫升)溶液攪拌並迴流3小時。内含[[2-[3，S二氯、4 (1-氰基小甲基乙基）苯基]_2,3,4,5-四氫-3,5-二酮基4,2,4^ 畊-6-基]羰基]-胺基曱酸乙酯（中間物5)之反應；合物中可 10 於下一步驟使用。 c) 中間物（5)(粗反應混合物）用HC1 36%(0_84莫耳）處 理。攪拌反應混合物，迴流4小時，然後在RT下授掉— 個週末。將反應混合物傾倒至壓碎的冰中以及用q 萃取此混合物。將分離出的有機層乾燥，過濾並蒸乾溶2 劑，產生111.6克的2-[3,5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基）笨 基]"~2’3’4’5 -四氮-3,5_嗣基1，2,4—二口秦-6-魏基酸（中間物6) 〇 d) 將含中間物(6)(0.28莫耳)之氫硫基乙酸(250毫升）懸 浮液在1CKTC下攪拌4小時，然後冷卻至RT以及攪拌過 夜。將反應混合物傾倒至壓碎的冰，此混合物用CH2C1 萃取。乾燥分離的有機層，過濾並蒸乾溶劑。添加甲苯並 在旋轉式蒸發器中共沸。殘餘物用矽土凝膠之短管柱色層 分析法純化(溶析液：Cj^CyC^OH 98/2)。收集純分層並 蒸乾溶劑。殘餘物在DIPE下攪拌，過濾，用DlpE清 15 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂： -74- 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 洗，然後乾燥產生36.8克(41%)之2,6-二氯5-二氳 3,5-二_基-⑶-三t2(3H)_基).α，α二甲基苯乙^ 1 液在DIPE下攪拌以及濾除生成的沈澱物，用、、青 洗，以及乾燥產生2.5克⑽)之2,6-二氯冰(4,5-二氫月 二《]，2,4-三❸㈣舟α^二甲基苯乙腈（中間物 7) 〇 e)將含中間物(7)(0.107莫耳)及风队雙（1_甲基乙基）乙 胺(0.315莫耳)之口比咬(500毫升)溶液攪掉並加熱至^。 此溶液在8(TC下吹入H2S 24小時。停止吹入啦氣體， 反應混合物在RT下攪拌一個週末。蒸乾溶劑。添加9 : i CH^CVCHsOH之混合物(500毫升），然後在〇〇c下將生成 的混合物傾倒至2 N HC1(1000毫升）中並攪拌1〇分鐘。濾 除沈澱物以及乾燥，產生23·2克(64%)之2，卜二氯_4«5_ 二氫3,5-二酮基-1，2,4]-〇;，〇；-二甲基苯乙烷硫醯胺（中間物 15 8) 〇 實施例_^ 於氮氣之下，在60°C下將中間物（8)(0.0125莫耳）以及 10 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 含 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
(0·0157莫耳)之乙醇(6〇毫升）以及DMF(3〇毫升；分子 乾燥）溶液攪拌6·5小時，然後在RT下過夜。蒸乾溶劑。 殘餘物溶於水(1〇〇毫升）中以及用CH2C12萃取（1〇〇毫升)此 混合物。將分離的有機層乾燥（MgS04)，過濾並蒸乾溶 篩 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） Ι2714Φ4 A7 B7 五、發明說明（74 ) ，，然後與曱苯共同蒸發。殘餘物(13克)經石夕土凝膠快速 &柱色層分析法純化(溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 1〇〇/〇，然後 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =/1、止於98/2)。收集所欲求之分層，蒸乾溶劑。加入曱
苯以及在旋轉式蒸發器中共沸。殘餘物(6.5克）自CH3CN 5中結晶。濾除沈澱物，用CHsCN以及DIPE清洗，然後在 5〇°C、真空下下乾燥，產生3·π克(46·5 %)之-2-[l-[2,6-二 氯-4-(4,5-二氫-3,5-二酮基-l，2,4-三畊 2(3H)-基）苯基]-1-曱 基乙基>4-苯基-5-噻唑乙酸乙酯（中間物9)其含有之熔點為 148〇C 〇 1〇 實施例A4 將含中間物(9)(0.00183莫耳）以及NaOH 1Ν(0·0055莫 耳)之CH3〇H(25毫升）以及thf(25毫升)混合物在RT下 攪拌過夜。反應混合物用1N HC1 (8毫升）酸化，生成的產 物溶於EtOAc。有機層用濃鹽水清洗，乾燥，過濾並蒸乾 15溶劑。殘餘物自CH3CN中結晶。濾除沈澱物，用DIPE清 洗’以及乾燥，產生〇·8克(79%)之2-[1_[2,6-二氯冬(4,5-二氫-3,5-二酮基-ΐ，2,4-三畊2(3Η)-醯基）苯基]-1-曱基乙基]-4-苯基-5-噻唑乙酸（中間物1〇)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 20 首先在l〇°C、於氮氣流動之下將溴（0.02莫耳）之 CH2C12(20毫升)溶液逐滴加入含下式：
-76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7_ _____ 五、發明說明（75) 化合物(0.0227莫耳)之CH2C12(50毫升)混合物中。混合物 在10°C下攪拌1小時。添加h2〇及固體K2C03。分離有 機層’乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。使用相同量進行 反應4次，以及合併殘餘物，產生14克(51 %)之二甲 5 基乙基V•溴-3-酮基··苯丙酸酯。將中間物（8)(0.0119莫 耳）、二甲基乙基VU-酮基苯丙酸酯（0.0137莫耳）以 及K2C〇3(0·0357莫耳)之CH3CN(55毫升)混合物在室溫下 授摔3·5小時。加入冰以及EtOAc。混合物用3N HC1酸 化。分離有機層，乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。可使 10用產物無須進一步的純化，產生8克的下式中間物^ ------------i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實施例A6 將中間物（11)(〇.〇119莫耳)與第三-丁醇(24克)攪拌以 及迴流2小時。待混合物回溫至室溫。蒸乾溶劑。殘餘物 溶於CHfl2。有機溶液用氏〇清洗、乾燥(MgS〇4)，過濾 並蒸乾溶劑。殘餘物(7.8克)經矽土凝膠管柱色層分析法^ 化（溶析液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 15-40微米）。收集^種 分層以及其蒸乾溶劑，分別地產生2 66克(分層⑽及 •77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1271404 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（76 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克（分層2)。分層2經管柱色層分析法純化（溶析液： CH3OH/NH4〇Ac 0.5% 80/20 ;管柱：HYPERSIL C18，3 微 米）。收集純分層並蒸乾溶劑，產生0.45克的中間物12， 其熔點為130°C，其結構式為
實施例A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物12(0.00465莫耳)在0°C下-l〇°C下逐份加入三 氟乙酸(35毫升)中。混合物在室溫下攪拌3小時以及傾倒 15 至H20中。濾除沈澱物，用H20清洗以及溶於CH2C12。 分離有機層，乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2.4 克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2 ; 15-40 微米）。收集純分層 並蒸乾溶劑。殘餘物自CH3CN中結晶。濾除沈殿物以及 20 乾燥，產生1.16克的中間物13，其熔點為232°C，其結構 式為 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 B7 五、發明說明（77) Η
I
實施例Α8 在RT下於氮氣流之下將1，Γ-羰基二-1Η_咪唑(0.0159 10 莫耳)逐份加入中間物（13)(0.00795莫耳)之DMF(60毫升) 溶液中。混合物在RT下攪拌過夜。混合物吹入H2S 1小 時。混合物在RT下攪拌1小時，傾倒至飽和的NaCl溶 液中以及用CH2C12萃取兩次。合併乾燥有機層（MgS04)， 過濾並蒸乾溶劑。生成的中間物14，其結構式為 15
可直接使用無須進一步的純化。 實施例A9 將中間物（8) - 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------_ ϋ ϋ ΛΜ9 β— ϋ 1 一 δ， 1- 1 1·— —B_i •L-T! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404
五、發明說明（
10 (0·0158莫耳）以及（0.0237莫耳）之乙醇（60毫升）以及 DMF(40笔升)之混合物在6〇它下攪拌4小時。蒸乾溶劑。 、:j、、力EtOAc有機溶液用h2〇清洗3次，乾燥(MgS〇4)， 過渡並条乾溶劑。殘餘物（11.2克）經矽土凝膠管柱色層分 析法純化(溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 98/2 ; 15-40,微米）。收 集所欲求之分層並蒸乾溶劑，產生4.2克(47%)產物，其部 分（1·5克）自石油醚以及DIPe中結晶。濾除沈澱物以及乾 燥，產生L15克的中間物15，其熔點為126°C，其結構式 為 0請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 15
Η I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
實施例A10 將中間物（15)(0.0045莫耳）以及他〇1^0.0135莫耳)之 甲醇(30毫升）以及THF(30毫升）混合物在室溫下攪拌12 .80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 ___ B7_____ 五、發明說明（79 ) 小時，注入冰，用HC1酸化並用EtOAc萃取。分離有機 層，乾燥(MgSCg，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2·2克)經石夕 土凝膠管柱色層分析法純化（溶析_液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 15-40 微米）。收集純分層 5 並蒸乾溶劑，產生1.5克(64%)產物，其部分（1克）自乙醚 中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生0.5克的中間物16， 其熔點為192°C，其結構式為 〇 10
15 實施例A11 a) 將NaOCH3 30%(0.592莫耳)加入經胺氣化氣(〇刪 莫耳)之CH3〇H(2〇〇毫升)溶液中，在RT下授掉混合物1〇 分鐘。逐份添加中間物(3)(0.〇542莫耳）以及授掉生成的反 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 應混合物並迴流過夜。蒸乾溶劑。殘餘物用CHC1及欠 分配。分離有機層，乾燥，喊並蒸乾溶劑1餘= 函中攪拌，過濾，用删清洗，以及乾燥，產生3 7 克(26%)之4_胺基_2,6_二氯_N，_經基_ α，α _二甲基苯乙 醯胺（中間物17)。 b) 將中間物（ΠΧ0.0323莫耳)以及Ν，Ν_:(甲基乙基）乙 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）— 1271404
發明說明（ 胺(0.0339莫耳)之CHA⑽毫升)溶液在听 。 逐滴添加2-甲基苯甲醯基氯化物（〇 〇323二: CH2C12(10毫升)溶液’生成的反應混合物授拌工小日士。, 入水。分離有機層，乾燥，過濾並蒸乾溶劑。添加 在旋轉式蒸發器上共沸，產生13·〇克的1胺基·冰胺基_ 2,6-二氯苯基片甲基亞丙基]胺基2_甲基苯甲酸鹽（中間=勿 18) 〇 10 --------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 將中間物（18)(0.0323莫耳)與對甲苯磺酸(〇 〇323莫耳） 之DMSO(100毫升）溶液在uot下授拌3〇分鐘。冷卻反 應混合物。添加水以及此混合物用甲苯萃取。分離乾燥有 機層，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物用矽土凝膠短管柱色層分 析法純化（溶析液：CHfl2)。收集所欲求之分層並蒸乾溶 劑。》辰縮物與EtOAc共蒸發，產生1丨.7克的3,5_二氯一4_ [1-[5-(2-曱基苯基)_ι，2,4-π号二唑基卜卜甲基乙基]苯並烯 15 胺（中間物19)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 d) 將中間物（19)(0.0302莫耳）以及濃縮HCl(0.〇9〇6莫耳） 之乙酸（100毫升）溶液在〇它下攪拌。在0〇c下逐滴添加 NaN〇2(0.032莫耳)之水〇〇毫升)溶液。反應混合物在 下授拌1小時。逐份添加粉末狀的乙酸鈉（0.0906莫耳）以 及二乙基（1，3-二酮基-i，3-丙烷二基）二胺基甲酸酯（0.0332 莫耳）混合物。混合物加熱至RT以及攪拌1小時。添加 水’混合物用CH2C12萃取。分離乾燥有機層，過渡並蒸 乾溶劑，產生二乙基>^，-[2-[[3,5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基笨 基）1，2,4-哼二唑-3-基]小甲基乙基]苯基]亞肼基]_1，3_二酮 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1271404
基-1，3丙烷二基]二胺基甲酸酯（中間物2〇)。 -------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e) 將中間物（20)(0.0302莫耳）以及乙酸鈉（〇 03〇2莫耳） 之乙酸(200毫升）溶液攪拌以及迴流3小時。將反應混合 物傾倒至水中以及此混合物用CH2Cl2萃取。分離乾燥有 5機層，過濾並蒸乾溶劑。添加曱苯以及在旋轉式蒸發器上 共沸，產生[[2-[3,5-二氯_4-[1-[5-(2-曱基苯基)-1，2,4-口等二 。坐-3-基>1甲基乙基]苯基]_2,3,4,5-四氫-3,5-二酮基-l，2,4-三畊-6-基]羰基]胺基甲酸乙酯（中間物21)。 f) 將中間物(21)(0.0302莫耳）之HC1 36%(1〇毫升)以及 10乙酸(2〇〇毫升）混合物擾拌以及迴流過夜。將反應混合物 傾倒至碎冰以及此混合物用CH2C12萃取。分離乾燥有機 層，過濾並蒸乾溶劑，產生16.3克的2-[3,5-二氯-4-[l-[5-[2-甲基苯基]号二嗤-3-基]1-甲基乙基]苯基]-2,3,4,5-四氫-3,5_二酮基-i，2,4_三嗪冬羧基酸（中間物22)，。 15 實施例A12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物(22)(0.0133莫耳)之氫硫基乙酸(7毫升)混合 物在175°C下攪拌2小時。冷卻混合物，傾倒至冰水，用 KfO3驗化並用EtOAc萃取。分離有機層，用HP清洗、 乾燥，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物用矽土凝膠管柱色層分析 20法純化(溶析液：CH2C12/CH30H 99/1)。收集純分層並蒸乾 溶劑，產生2。2克(36%)之中間物23其結構式為 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（Μ )
實施例A13 將中間物（23)(0.0011莫耳）、1-漠-2,5対0林二酮 (0.0011莫耳)以及二過氧化二苯甲醯(催化的量)之cci4(3〇 毫升)混合物及迴流3小時。混合物冷卻至RT。混 10合物用市售之石夕澡土商標名稱為寅氏鹽過遽，渡液内含2_ 甲基)苯基H，2,4_Df二备3_基]小甲基乙基]_ 3,5-二氯苯基 Η，2,4_4·3,5(2Η，4Η)-:_π_24)。 實施例Α14 將中間物(24)_7莫耳）以及KCN(〇〇34莫耳)之乙 15醇（1〇〇毫升）以及H2〇(30毫升)溶液在6(TC下授拌8 ^ 時。於減壓之下蒸乾溶劑。殘餘物溶於CHA，舞後用水 清洗，乾燥(MgS〇4)，過遽並蒸乾溶劑，產生8.2克 間物25其結構式為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A 例 施實一 適 度 尺 張 紙 本
釐 公 97 1271404 A7 五、發明說明（83 ) 將中間物（25)(0.017莫耳）之h〇Ac(50毫升）， H2S〇4(50毫升）以及H2〇(50毫升)溶液攪拌以及迴流2小 時。反應混合物傾倒至冰水以及濾除沈澱物，清洗，然後 溶於CHfl2。乾無有機溶液，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物經 5矽土凝膠在玻璃濾膜上純化（溶析液：CH2C12/CH30H 95/5)。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物經Rp BIDS Hyperprep C18高效能液體色層分析法純化（1〇〇A，8微米；梯度浴析（0.5% Nl^Oac 之水 /chsCN 90/10)/CH3OH /CHfN)。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物在己烷中攪10拌，過濾除以及在真空、6〇C下乾燥，產生0 084克的中 間物26其結構式為
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實施例A16 將中間物(26)(0.0014莫耳)之s〇cl2〇5毫升)溶液擾掉 以及迴流1小時。於減壓之下蒸發S0C12。添加曱苯以及 20在旋轉式蒸發器上共沸，產生】ηην 。 生王100%之中間物其結構式 為 -85- ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ----------- .摹- 1271404 A7 B7 五、發明說明（84)
5 B.製備最終之化合槐 實施例B1 將3-溴二氳-2(3H)-吱喃酮(0.0081莫耳)之DMF(16毫 升)混合物在室溫下逐滴加入中間物（10)(0.00773莫耳）以及 10 NaHCO3(0.0081莫耳)之DMF(30毫升)混合物中。混合物 在70 C下授掉5小日广以及回 至室溫。添加η〗〇以及飽 和NaCl溶液。混合物用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥 (MgSCg，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(5克)經矽土凝膠管枉 色層分析法純化（溶析液：c^cvcHsOh 98/2 ; 15_4〇微 15米）。收集純分層並瘵乾溶劑。殘餘物溶於DIPE。濾除沈 殿物以及乾燥，產生1·24克的化合物丨，其熔點為72它^ 其結構式為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδτ
1271404 五、發明說明（85) 將1-溴十五烷(0.0051莫耳)之DMF(18毫升）溶液在室 溫下逐滴加入中間物（10)(0 00483莫耳）以及
NaHC03(〇.〇〇51莫耳)之DMF(1〇毫升)混合物。混合物在 70 C下攪拌5小時以及在45。(：下過夜，然後回溫至室溫。 5添加H2〇以及NaCl。混合物用EtOAc萃取。分離有機 層，用飽和NaCl溶液清洗，乾燥(MgSCg，過濾並蒸乾溶 劑。殘餘物(3.8克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析 液：CI^CVCHsOH98/2 ; 15肩微米）。收集純分層並蒸乾 溶劑，產生0.49克的化合物2，其熔點為8〇t·，其結構式 10 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
15 實施例B3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-漠二氲-2(3H)-吱喃酿](〇·〇〇73莫耳)之DMF(12毫 升）溶液在RT下逐滴加入中間物（13)(0.00695莫耳）以及 NaHC03(0.0073莫耳)之DMF(22毫升)混合物中。混合物 20在70°C下攪拌2.5小時，回溫至rT以及傾倒至h2〇。濾 除沈澱物以及溶於CH2C12。分離有機層，用H20清洗、 乾燥(MgS〇4) ’過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(5.4克)經;ε夕土凝 膠管柱色層分析法純化(溶析液·· CH2C12/CH3〇H 98/2 ; 15-40被米）。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物自 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) CHfN、乙醚以及DIPE中結晶。濾除沈澱物以及乾燥。 產生：1.3g。此分層自CE^CN、2-丙酮以及乙醚中再結 曰曰。渡除沈强又物以及乾無’產生0 · 8 9克的化合物3，其炼 點為208°C，其結構式為
10 實施例B4 將NaHC〇3(0.00835莫耳)在5°C、氮氣流之下逐滴加 入中間物（14)(0.00795莫耳)之DMF(22毫升)混合物中。然 後逐滴加入3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮（0.00835莫耳）之 15 DMF(12毫升）溶液。混合物回溫至RT以及在RT下攪拌 30分鐘，然後傾倒至水以及飽和NaC1溶液。加入少量之 3NHC1。濾除沈澱物以及溶kch^I2。分離有機層.，乾燥 (MgSOd ’過濾並瘵乾溶劑。殘餘物(51克)經矽土凝膠管 柱色層分析法純化（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H 98·5/15 ; 15· 20 40微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物自CH3CN、乙 醚以及DIPE中結晶。濾除沈殿物以及乾燥。殘餘物自 CH3CN、乙_以及咖中再結晶。據除沈殿物以及乾 烯，產生0.85克的化合物4，其熔點為2^，其結構 為 -88- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -^1 ϋ n I ϋ «ϋ ϋ emme immm Bn a I mmmmm __1 I i^i ( ϋ 1_ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ~—----- 1271404 A7 B7 五、發明說明（87 )
貫施例B 5 將3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮(0.00172莫耳)之DMF(5毫 升）混合物在RT下逐滴加入中間物（16)(0·00172,莫耳）以及 10 NaHC〇3(0.00172莫耳)之〇〜^(5毫升）混合物中。混合物 在70°C下攪拌5小時，傾倒至水中以及飽和NaCl中溶液 並用EtOAc萃取。分離有機層，用水清洗數次，乾燥 (MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物（1.2克)經矽土凝膠管 柱色層分析法純化（溶析液：CH2Cl2/CH3OH98/2 ; 15-40微 15 米）。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物經矽土凝膠 管柱色層分析法純化（溶析液：CH2Cl2/2-丙醇97/3 ; 15-40 微米）。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑，產生0.13克的化 合物5，其熔點為110°C，其結構式為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i^T. · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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五、發明說明（88 ) 將中間物(27)(0.001莫耳)之乙醇（15毫升）以及二氯甲 烷（15耄升）溶液攪拌以及迴流丨小時。於減壓之下蒸乾溶 劑。殘餘物溶於CH^2，用水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾 5並瘵乾溶劑。殘餘物經Hypeiprep C18之高效能液體色層 分析法純化（溶析液：（(0.5% NH4OAC in H2〇)/CH3CN 90/1 〇)/CH3CN(0 分鐘）80/20，（44 分鐘)20/80，（57-61 分 鐘)0/100)。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物在己烷 中攪拌’過濾，清洗以及在60t、真空下乾燥，產生 10 0.059克的化合物6，其熔點為157。〇，其結構式為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
奸· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間物（10)(0.00387莫耳）以及丨，1’-羰基二-1H。米。坐 (0.0058莫耳)_一鼠甲院(40毫升)之混合物在RT下授拌90 分鐘，然後添加環己基曱醇(0.0058莫耳）。混合物在RT 20下攪拌過夜，用CH2C12稀釋以及用NaCl水溶液清洗兩 次。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過渡並蒸乾溶劑。殘餘 物用石夕土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CH2Cl2/EtOAc 50/50)。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物自 EtOAc中結晶。濾除沈殿物，用DIPE清洗以及在50°C下 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（89 ) 乾燥過夜，產生1.43克的化合物7，分子量為613.5，熔 點為180°C，其結構式為
其中R14為環己基甲基。 實施例B8至B53 · 10 將以下表1列舉之式(IA)化合物依據實施例B7的步 驟製備，而用結構式為r14〇h的相關醇類取代環己基曱 醇。合成化合物 8、15-18、21-23、27、32-34、40-42 以 及44時，二氯曱烷之用量增加至50毫升，以及合成化合 物53時至,60毫升。合成化合物51時，二氯曱烷用45毫 15 升之DMF取代。此表亦指出該化合物之熔點（當可得到 時)M.P.(a°C表示）以及產量Y(以百分比表示）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（91 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 環戊基甲基 160 26 2-異戊烯基 175 27 1_氣基乙基 28 29 4-環己基-正丁基 30 33 31 2,2,2-二氣乙基 67 32 苯基甲基 33 苯基 34 2-甲氧基乙基 35 3-酵-正丙基 36 乙醯胺基 246 29 37 N，N’-二乙基甲醯胺基 162 60 38 二甲胺基乙基 39 苯乙醯基曱基 40 環己基 183 17 41 曱苯甲醯基乙醯基氧基 151 71 42 HC又 3、〇八c(ch3)2-ch2- 140 37 -93- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43 N-曱基六氳吡啶基 28 44 Ιλο 160 45 (H3C)2N-S〇2 .Ό ^/N\CH2-CH2- 22 46 (h5c2〇)2—p—ch2- 〇 156 49 47 H2N—S〇2\n/^ kA 191 37 48 2,2-二乙氧基乙基· 156 49 H3C ' 19 50 苄基胺基乙基 51 H3C、^〇 40 -94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（94 ) 其中R14為
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 實施例B55 將溴-1-苯基-2-乙烷(〇·〇〇65莫耳）、中間物（ΐ3)(〇·〇〇5〇 莫耳）以及NaHC〇3(0.0050莫耳）之dMF(10毫升）混合物在 7〇°C下攪拌12小時，然後注入冰，用HC1酸化(3N)直到 pH 5 ’用EtOAc卒取以及用水清洗數次。分離有機層，乾 10燥(MgS〇4) ’過濾並蒸乾溶劑。殘餘物（3·2克）經矽土凝膠 管柱色層分析法純化（溶析液：CH2Cl2/CH3OH 99/1 ; 70-200被米）。收集純分層並洛乾溶劑。殘餘物（〇·6克）自二 乙基醚/DIPE中結晶。濾除沈殿物以及乾燥，產生〇.42克 的式(IB)化合物55，其分子量為6〇7_5，如以下之表2。 15 實施例Β56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將苯基溴甲烷(0.0065莫耳）、中間物（π)(〇·〇〇5〇莫耳) 以及NaHC〇3(0.0〇5〇莫耳）之DMF(10毫升）混合物在70°C 下攪拌12小時，然後冷卻以及注入冰。過濾沈澱物，用 水清洗並蒸乾溶劑。殘餘物依序溶於稀HC1及水。分離有 20機層，乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(3.0克)經 矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12/CH30H 99.5/0.5 ; 70200微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物 (0.9克）自二乙基醚/DIPE中結晶。濾除沈澱物以及乾燥， 產生〇·51克的式(IB)化合物，其分子量為593·5，如以下 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 羲 A7 五、發明說明（95 ) 之表2。 實施例B57 將第三丁基溴乙酸鹽（0·0060莫耳）、中間物 (13)(0.0050 莫耳）以及 NaHC〇3(〇 〇〇5〇 莫耳）之 dmf(i〇 毫 5升)混合物在7〇°C下攪拌12小時，然後冷卻以及傾倒至冰 水。過濾沈澱物，用h2o清洗，離心以及溶於Et〇Ac。分 離有機層，用水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸乾溶劑。 殘餘物(3.0克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CH^Cl2 ; 7〇_2〇〇微米）。收集二分層並蒸乾溶劑。第一分 10層（0·9克）自DIPE中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生 0.53克的式(IB)化合物57，其分子量為617 5，如以下之 表2。 實施例B58 將環丙基溴曱烷(0·0040莫耳)之DMF(1〇毫升）混合物 I5在RT下逐滴加入中間物（13)(〇 〇〇4〇莫耳）以及 ，NaHC〇3(0.0040莫耳)之DMF(1〇毫升）混合物中。混合物 在70°C下攪拌5小時，注入冰，緩慢的用HC1(3N)中和並 用EtOAc萃取。分離有機層，清洗數次，乾燥(MgS〇4)， 過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2·8克)經矽土凝膠管柱色層分析 20 法純化（溶析液：CH2Cl2/EtOAc 92/8 ; 15-40 微米； CH/N/NiVVc 1 % 6〇/4〇 1〇微米）。收集純分層並蒸乾溶 劑’產生0.34克的式(iB)化合物58，其分子量為557.5， 如以下之表2。 實施例B59 -97- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一' --- ---------1----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδτ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 B7 五、發明說明（96 ) 將氣-1- 一甲胺基-2-乙烧（0.0044莫耳）以及 NaHC〇3(0.0087莫耳)之DMF(10毫升）混合物在RT下授拌 # 30分鐘。逐份添加中間物（13)(0.0050莫耳）。混合物在7〇 °C下攪拌過夜，冷卻、傾倒至水以及用3N HC1中和。過 5 濾沈澱物，用水清洗以及溶於CH2C12。分離有機層，乾燥 (MgSOd，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2·4克)經矽土凝膠管 柱色層分析法純化（溶析液：CH2Cl2/CH3OH94/6 ; 15-40微 米）。收集純分層並蒸乾溶劑，產生0.58克的式(IB)化合 物59，其分子量為574.5，如以下之表2。 . 10 實施例B60 將1-氣乙基乙基碳酸鹽（0.0065莫耳）、中間物 (13)(0.0050莫耳）、NaHC03(0.0050莫耳）以及碘化卸 (0.0050莫耳）之DMF(10毫升）混合物在70°C下攪拌12小 時，然後冷卻以及傾倒至冰水。濾除沈澱物，用HC1稀釋 15溶液清洗，用水清洗，離心以及溶於EtOAc。分離有機 層’乾燥(MgSOJ，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(3·3克）經矽 土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12 ; 70-200微 米）。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物(0.7克）自二 乙基醚/DIPE中結晶。滤除沈澱物以及乾燥，產生〇.34克 20的式(IB)化合物60，其分子量為619.5，如以下之表2。 實施例B61
將乙基溴乙酸鹽(0.0040莫耳）之DMF(2毫升）混合物 在RT下攪拌。添加中間物（13)(0.0040莫耳）以及 NaHC〇3(0.0040莫耳)之DMF(8毫升）溶液。混合物在70°C -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I------ ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ^1271404 A7 B7 五、發明說明（97 ) 下攪拌2小時，冷卻、傾倒至冰水以及用3N HC1酸化。 濾除沈澱物，用水清洗以及溶於EtOAc。分離有機層，用 水清洗’乾燥(MgS〇4)，過渡並蒸乾溶劑。殘餘物(2.2克) 經石夕土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液：ch2ci2/chuoh 5 99/1 ; 15-40微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物〇.2 克）自二乙基醚中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生〇 98g 式(IB)化合物61，其分子量為589.5，如以下之表2。 實施例B62 將溴-1-苯基-3-丙烷(0.0065莫耳）、中間物(13)(〇〇〇5〇 10莫耳）、NaHC〇3(0.0050莫耳)之DMF(10毫升）混合物在70 °C下攪拌12小時，然後傾倒至冰水並用Et〇Ac萃取。分 離有機層，·用稀HC1溶液清洗，用水清洗，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(3.5克)經石夕土凝膠管 柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12 ; 70-200微米）。收集 15純分層並瘵乾溶劑。殘餘物（1.2克）自二乙基醚/DIPE中結 晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生〇·85克的式（IB)化合物 62，其分子量為621.5，如以下之表2。 實施例B63 將2-(氯曱基)笨咪唑(0.0044莫耳)之DMF(5毫升)混合 2〇物在RT下逐滴加入中間物（13)(〇 〇〇44莫耳）以及 NaHCOs(0.0044莫耳)之DMF(5毫升)混合物中。混合物在 70°C下攪拌15小時，冷卻以及注入冰。濾除沈澱物，用 水清洗數次，離心以及溶於Et〇Ac。分離有機層，用水清 洗’乾燥(MgSOd，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(3·5克）經矽 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 A7 _—- B7 五、發明說明（98) 土凝膠官柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物（〇 9 克）自二乙基鱗中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生〇·4克 的式(ΙΒ)化合物63，其分子量為633.5，如以下之表2。 5 實施例Β64 將環丁基溴甲烷(0.0040莫耳）之DMF(2毫升）混合物 在RT下加入中間物（！3)(〇·〇〇40莫耳）以及NaHC03(0.0040 莫耳)之DMF(8毫升）混合物中。混合物在7〇它卡攪拌過 夜，然後冷卻、傾倒至冰水並用Et〇Ac萃取.。分離有機 10層’用水清洗’乾燥（MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物 (2.1克）經碎土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CHA/CHPH 99·25/0·75 ;仏仙微米，Ch3CN/NH4Ac 75/25，10微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物⑴·9克) 自二乙基醚中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生〇 44克的 15式(ΙΒ)化合物64，其分子量為571.5，如以下之表2。 實施例Β65 將溴-3-丙醇-ΐ(〇·〇〇5〇莫耳）、中間物（13)(〇〇〇46莫 耳）、NaHC〇3(0.0〇46莫耳)之DMF〇〇毫升）混合物在7〇t： 下攪拌6小％，然後冷卻以及傾倒至冰水。過濾沈澱物， 20用稀HC1溶液清洗以及乾燥。殘餘物溶於CH2C][2。分離 有機層，用水请洗，乾燥(MgS〇4)，過渡並蒸乾溶劑。殘 餘物（2.6克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CH2C12/CH3〇H 97_5/2·5 ; 15-40微米）。收集所欲求之分層 並蒸乾溶劑。殘餘物(0.8克)自DIPE中結晶。濾除沈澱物 -100.· 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂.. 1271404
五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及乾燥，產生0.55克的式(IB)化合物65，其分子量為 561.5，如以下之表2。 實施例B66 將溴-1-甲基-3-丁稀-2(0.0040莫耳）之DMF(2毫升）混 5 合物在RT下加入中間物（13)(〇.〇〇4〇莫耳）以及 NaHC〇3(0.0040莫耳)之DMF(8毫升）溶液中。混合物在70 °C下擾拌20小時，冷卻、傾倒至冰水，用3N HC1酸化， 然後用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾並 条乾〉谷糾。^餘物(2·0克)經碎土凝膠管柱色層分析法純化 10 (溶析液：CH2C12/CH30H 99.5/0.5 ; 70-200 微米）。收集所 欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物(〇·5克）經石夕土凝膠管柱色 層分析法純化（溶析液：CH3CN/0.5%NH4〇AC 70/30 ; 10微 米）。收集純分層並蒸乾溶劑，產生〇·25克的式(IB)化合 物66 ’其分子量為571.5，如以下之表2。 15 實施例B67 將碘甲基三曱基乙酸鹽（0.0119莫耳）、中間物 (13)(0.0040 莫耳）以及 NaHC〇3(0.0050 莫耳）之 DMF(20 毫 升）混合物在70°C下攪拌12小時，然後注入冰以及用3N HC1 化。；慮除沈殿物以及乾燥。殘餘物溶於。分 20離有機層，乾爍(M§S04).，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物（2 3 克)經石夕土凝膠管柱色層分析法純化(：:液(·: CH2C12/CH30H 98.5/1.5 ; 15-40 微米至 25/75，10微米）。收集純分層並蒸乾溶劑， 式⑽化合物67，其分子量為617.5,如以下 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ··裝 鐮 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1(H)) 實施例B68 將N，N-二乙基溴乙醯胺（0·0065莫耳），中間物 (13)(0.0050 莫耳）以及 NaHC〇3(0.0050 莫耳）之 DMF(10 毫 升）混合物在7〇t下攪拌12小時，冷卻以及注入冰。過滤 5 沈澱物，用水清洗，離心以及溶於EtOAc。分離有機層， 用稀HC1溶液清洗，用水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸 乾溶劑。殘餘物(3.1克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化 (溶析液：CH2C1|/CH30H 98.5/1.5 ; 15-40 微米）。收集純分 層並蒸乾溶劑。殘餘物（1.4克）自CH3CN以及τ^乙基醚中 10 結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生〇·7克的式(ΙΒ)化合物 68，其分子量為616.5，如以下之表2。 實施例Β69 將4-氣-1，3-一氧雜ί哀戍烧-2-酉同(0·〇〇3 1莫耳），中間物 (13)(0.0〇24莫耳），NaHC〇3(0.0024莫耳）以及鉀碘化物 15 (0.0024莫耳)之DMF(6毫升）混合物在70°C下授拌5小 時，傾倒至冰水以及用3N HC1酸化。濾除沈澱物，用水 清洗以及溶於CH2C12。分離有機層，乾燥(MgS04)，過濾 並蒸乾溶劑。殘餘物（1.8克)經矽土凝膠管柱色層分析法純 化(溶析液·· CH2C12/CH3〇H 98/2 ; 15-40微米）。收集純分 20層並蒸乾溶劑，產生0.65克的化式(IB)合物69，其分子量 為589.5，如以下之表2。 實施例B70 將4-溴曱基-5-曱基-i，3-二啐茂-2-酮(0.0034莫耳），中 間物（13)(0.0026 莫耳），NaHC〇3(0.0026 莫耳)之 DMF(6 毫 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G1) 升）混合物在70°C下攪拌12小時，然後傾倒至冰水以及用 3N HC1酸化。過濾沈澱物，用水清洗以及溶於CH2C12。 分離有機層，乾燥(MgSQ4)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(.1.8 克)經矽土凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3OH98/2 ; 15-40微米） 5 然後經Kromasil管柱色層分析法純化（溶析液： CH3CN/CH3OH 80/20 ; 3.5微米）。收集純分層並蒸乾溶 劑，產生0.28克的式(IB)化合物70，其分子量為615.5， 如以下之表2。 實施例B71 · 10 將4_溴曱基-5-曱基-1，3-二咩茂-2-酮(0.0046莫耳），中 間物（14)(0.0035 莫耳），NaHC03(0.0035 莫耳)之 DMF(10 毫升)混合物在70°C下授拌5小時，傾倒至冰水以及用3N HC1酸化。過濾沈澱物，用水清洗以及溶於ch2C12。分離 有機層’乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2.5克） 15經矽土凝膠（溶析液：CH2Cl2/CH3OH 99/1 ; 15-40微米）然 後經Kromasil管柱色層分析法純化（溶析液： CHgCN/AcNH4 65/35 ; 10微米）。收集純分層並蒸乾溶 劑，產生0.36克(33%)之化合物71，其分子量為631.5， 熔點為97它，其結構式為： 20
-103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Ηβ. 1271404 A7 10 五、發明說明（102 ) 實施例B72 將4_溴甲基-5-甲基-1，3-二啐茂_2_酮(0·0081莫耳)溶於 DMF(20毫升）。在氮氣下逐滴加至中間物（1〇)(〇 〇〇77莫耳） 以及NaHC〇3(0.0081莫耳）之DMF(3〇毫升）溶液。反應混 合物在50°C下攪拌3小時，傾倒至水（+ Naci)以及用 EtOAc卒取三次。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸 乾浴劑。殘餘物經石夕土凝膠高效能液體色層分析法純化 (溶析液：CHpCn/CHgCN)。收集所欲求之分層並蒸乾溶 劑’產生0·86克的油狀分層，在己烷/Et〇Ac(1，：丨）中攪拌 直到白色沈殿物形成為止，濾除沈凝物，用DIPE清洗以 及乾燥過夜，產生0.58克的化合物72，其分子量為629.5 以及熔點為149°C，其結構式為： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂·· 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 化合物 R14 54 55 苯基-2乙基 -104- Μ.Ρ.(°〇 Υ% 182 53 146 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 56 苯基曱基 167 30 57 第三丁基乙醯基 165 17 58 環丙基甲基 100 13 59 二甲胺基乙基 204 22 60 C2H5〇-C-〇—CH— 0 ch3 163 11 61 乙基乙醯基 198 62 苯基-3 丙基 165 ， 27 63 0；lw 172 14 64 環丁基曱基 80 33 65 羥基-3丙基 85 31 66 曱基-3-丁烯-2-基 90 11 67 三曱基乙醯基 80 10 68 二乙基甲醯胺基 157 69 90 36 70 ^ ^ch3 102 14 ο^ο^οηΓ -105- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1(M) 實施例B73 將中間物（10)(0·00387莫耳）以及炭基二]Η ,米唾 (0·0058莫耳）之一氯甲烷(4〇毫升）混合物在RT下授拌9〇 刀釦，然後添加3-胺基二氫-2(3Η)呋喃酮(0.0058莫耳）。 5混合物在R丁下攪拌過夜，用CHA稀釋以及用NO水 =液清洗兩次。分離有機層，乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾 溶劑。用矽土凝膠過濾殘餘物（溶析液·· eH2Cl2/Et〇Ac 50/50)。收集產物分層並蒸乾溶劑。殘餘物自Εΐ〇Α。中結 晶。殘餘物在DIPE中攪拌，過濾，清洗以及在5〇t、^ 1〇空下乾燥二天，產生丨·43克(62%)之化合物73，其分子量 為600.5，其結構式為
實施例以及B75 將中間物（10)(0.0156莫耳）以及U，_羰基二_1H咪唑 (0.0232莫耳)之DMF(16〇毫升）混合物在RT下攪拌3小 2〇時，然後用過量的硫化氫在RT下處理2〇分鐘，然後在氮 之大過仪。將此反應混合物之一半，其中内含0.0078莫耳 化合物74，其結構式為 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ ϋ Mi. 1 ϋ 1 ϋ I n ϋ · —Hi ϋ _1 mmmm9 fi ϋ ϋ 1 ml ·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（105)
之80毫升DMF用4-溴曱基-5-甲基-1，3二口寻茂-2-酮(0.013 莫耳）之DMF(20毫升）溶液處理。反應混合物攪拌1小 時，然後傾倒至水以及用EtOAc萃取兩次。分離有機層， 乾燥(MgS〇4) ’過渡並蒸乾溶劑。殘餘物經石夕土凝膠在玻 10 璃濾膜上純化（溶析液：CH2Cl2/EtOAc 92.5/7.5)。收集純分 層並蒸乾溶劑。殘餘物在DIPE中攪拌，過濾，清洗以及 在真空下乾燥1小時，產生2.68克(54%)之化合物75其 結構式為
20 實施例B76 將1，Γ-羰基二-1H-咪唑（0.0017莫耳）添加至中間物 (13)(0.0014莫耳)之DMF(6毫升）混合物。混合物在4〇。〇 下攪拌1小時。添加N，N-二甲基乙醇胺磺胺(0 0028莫耳) 以及 1，8-一口丫雙環（5·4·〇)十一稀-7(0.0014 莫耳）之 dMF(3 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) [271404 A7 B7 五、發明說明（ 106、 毫升）溶液。混合物在4〇t下攪拌3小時，然後回溫至 RT ’傾倒至水’用3Ν Ηα酸化，過渡以及用水清洗。渡 除沈殿物以及乾燥。殘餘物溶於乙醚。分離有機層，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並蒸乾溶劑。殘餘物自乙醚/cH3CN/DIpE 中結Ba，產生0.77克（65%)之化合物76，其分子量為 053.5，熔點為15(rc ,其結構式為 10
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實施例B77 將U，-幾基二-1H-咪錄0013莫耳)在RT下加入中 間物（導侧莫耳)之卿(4毫升)混合物中。混合物在 桃下勝45分鐘。快速添加N-(2-經基乙_六氫吼 。定續卿侧莫耳）以及丫雙環（5·4射一缔_ 取〇_莫耳)之DMF(2毫升)混合物。混合物在贼下擾 拌90分鐘，然後回溫至RT，傾倒至水以及用3n肥酸 化。濾除沈殿物以及乾燥。殘餘物溶於CHA，然後過遽 以及再-次錢_土凝膠f柱色層分析法純化(溶 析，·· ™2cVCH3〇H 98 5/1·5; 15，微米）。收集純分層 亚热乾冷劑。殘餘物(〇.34克)溶於DipE。遽除沈殿物以及 乾燥，產生（U8克(57%)之化合物77，其分子量為693 5 克，熔點為126°C，其結構式為 # -108- 1271404 A7 〜^----B7 五、發明說明（1〇7)
實施例B78 將l，r-羰基二-1H-咪唑(0·0030莫耳)在RT下加入中 間物（13)(〇·〇〇24莫耳}之DMFG2毫升〉混合物中。混合物 在4〇°c下攪掉ί小時。添加2,2>三1乙醇(〇”〇〇48莫耳) 1〇以及丨，8-二吖雙環（5.4·0)十一烯-7(0.0024莫耳）之DMf(5 毫升）溶液。混合物在40。(：下攪拌2小時，注入冰/3n HC1，過濾以及用水清洗。沈殿物溶於。分離有機 層，乾燥(MgSCg ’過濾並蒸乾溶劑。殘餘物自乙醚中結 ，晶，然後過濾以及乾燥，.產生〇·51克(31 %)之化合物Μ， 15其分子量為583.5克，熔點為18〇t：，其結構式為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例B79 將1，1’-羰基二-1H-咪唑（0.0050莫耳）加入中間物 (13)(0.0040莫耳)之DMF(15毫升）混合物中。混合物在4〇 °C下授拌1小時。添力口 N分減乙基他六氮則綠胺 25 (0.0104 莫耳）以及 U8-二,丫雙環(5A0)十—烯_7(〇〇〇4〇 莫 -109- ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 108, 耳)之DMF(10毫升)溶液。混合物在4〇它下攪拌2小時， 然後回溫至RT，注入冰水以及用3n HC1酸化。過濾沈澱 物，用水清洗以及溶於CH2C12/CH3〇H。分離有機層，乾 fe(MgS〇4)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2.7克)經矽土凝膠 官柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12/CH30H 96/4 ; 15-40 微米）。收集純分層並蒸乾溶劑，產生〇3克（1〇%)之化合 物79，其分子量為694.5克，熔點為133〇c，其結構式為 10
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 y施例B 8 0 將中間物⑻.(〇._7莫耳）以及·_漠…晒基苯戍酸乙 基醋_.=6莫耳)之乙醇⑽毫升㈣物鮮以及迴流 過仪。洛乾浴劑以及將殘餘物溶於二氯甲烧中。分離有機 厚，依序用職K2c〇3溶液及水清洗，乾燥(MgS〇4)，過 遽並蒸乾溶劑。殘餘物(5.7克)”土凝 純化(溶析液：CHA/CH3〇H98.5/1.5;15_4〇 :米曰單 純分層並蒸乾溶劑，產生3.2克(59%)之 子量為559.5克，熔點為，其結構式為效 ”刀
1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（109) 實施例81 將化合物80(0.0032莫耳）以及氫氧化鈉(0.0096莫耳) 之甲醇(2〇毫升）混合物以及THF(20毫升)在RT下攪拌12 小時’注入冰中，用IN HC1酸化並用EtOAc萃取。分離 5有機層，乾燥(MgSCg，過濾並蒸乾溶劑，產生ι·7克的 化合物，結構式為
於乙鍵中結晶之後’溶點為18 6 °C。將•-漠-· - 丁内@旨 (0.0021莫耳)之DMF(5毫升）混合物在RT下逐滴加入上述 步驟得到之化合物（0.0021莫耳）以及NaHC〇3(0.0021莫耳） 之DMF(5毫升）混合物中。混合物在70°c下攪袢5小時， 15 注入冰中，用HC1(3N)緩慢的中和並用EtOAc萃取以及用 水清洗。分離有機層，用水清洗數次，乾燥(MgS〇4)，過 濾、並蒸乾溶劑。殘餘物（1.1克)經石夕土凝膠管柱色層分析法 純化（溶析液·· CH2C12/CH30H 99/1 ; 15-40微米）。收集純 分層並蒸乾溶劑。殘餘物（1.2克）自二乙基醚以及CH3CN 20 中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生0.25克（19%)之化合 物81，其分子量為615.5克，熔點為190°C，其結構式為
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝——訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271404 A7 B7 五、發明說明（11G) 實施例B82 於氮氣流之下將中間物（13)(0.0050莫耳)加入DMF(20 宅升）中。添加1U炭基二-1H-17米唾(0.0062莫耳）以及混合 物，在40°C下攪拌1小時。然後添加2-(2-曱氧基乙氧基) 5 6醇(〇_〇〇99莫耳）以及丨，8-二吖雙環(5·4〇)十一烯_7(〇〇〇5 莫耳），生成的混合物在40°C下攪拌12小時，冷卻，然後 用乙醚稀釋。分離有機層，依序用3N HC1及水清洗，乾 燥(MgSCg，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2.5克)經矽土凝膠 管柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12/CH30H 98.5/1.5 ; 10 15-40微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物（15克）自 DIPE中結晶。濾除沈殿物以及乾燥，產生1.⑽克(μ%)之 化合物82，其分子量為605·5克，熔點為151它，其結構 式為 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例B83 在5C下將N，N-_甲基_1_六氫11比17井石黃胺(0 0423莫耳) 20之曱醇（100毫升）以及二氯曱烷(30毫升）混合物用過量的 環氧乙烧氣體處理90分鐘。反應混合物在RT下攪拌3】 晗。条乾/谷劑，然後與甲苯共蒸發。殘餘物在7N /CHsOH中攪拌過夜，並蒸乾溶劑，然後與甲笨共蒸菸^ 殘餘物（10.3克）經矽土凝膠在玻璃濾膜上純化（溶析^ : -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1271404 A7 五、發明說明（111 ) CH2C12/CH30H=92.5/7.5)。收集所欲求之分層並蒸乾溶 劑，然後與甲苯共蒸發，產生6.9克(69 %)之化合物83其 結構式為 1 On. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其於乙醚中結晶之後，顯示熔點為186°C。 實施例B84 於氮氣流之下將中間物（13)(0.0036莫耳)；^A DMf<15 10 毫升）中。添加1，1’-羰基二-1H-咪唑(0.0045莫耳），混合物 在40 C下攪拌1小時。然後在二分鐘之内添加化合物 83(0.0072 莫耳）以及 1，8-二吖雙環(5.4.0)十-烯-7(〇〇〇36 莫耳)之溶液，生成的混合物在40°C下攪拌5小時，回溫 至RT，傾倒至水，過濾以及溶於o^ci2。分離有機層恤 15用水清洗，乾燥(MgSOO，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物θ(25 克）經石夕土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液· CH2Cl2/CH3〇H 97/3 ; 15-40微米）。收集純分層並蒸乾溶 劑。殘餘物（I·3克）自CHsCN以及乙醚中結晶。濾除 物以及乾燥，產生1·〇克的化合物84，其分子量為722 7 20克’熔點為220°C，其結構式為 25
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η^τ. 1271404 A7 B7
實施例B85 五、發明說明（112) 在RT下將溴乙腈(0.0040莫耳)之DMF(2毫升)混合物 加入中間物（13)(0·0〇4〇莫耳）以及NaHC03(0.0040莫耳)之 DMF(8毫升)溶液中。混合物在70°c下攪拌過夜，冷卻， 5傾倒至冰水中，用HC1酸化(3N)，然後用EtOAc萃取。分 離有機層，用水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。 殘餘物（1·9克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CH2C12/CH30H 99.25/0.75 ; 15-40 微米）。收集分層，於墓 N >六、 乾溶劑之後，經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： 10 CH2C12/CH30H 99.25/0.75 ; 15-40 微米）。收集純分層並蒸 乾溶劑，產生0.26克（12%)之化合物85，其分子量為 542.5克，其結構式為 ·裝--------訂· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 15
.〇 撬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於氣氣流之下將中間物（13)(0.0034莫耳)力u入DMF(25 毫升）中。添加1，Γ-羰基二-1H-咪唑(0.0043莫耳），混合物 在40 C下攪拌一小時。添加（經基甲基）酸二乙酯（〇·〇〇68 莫耳）以及1，8-二吖雙環(5·4·〇)十一烯-7(0.0034莫耳），混 合物在40°C下攪拌5小時，然後回溫至室溫，傾倒至水中 以及用3N HC1酸化。濾除沈澱物以及溶於二氯曱烷。分 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1271404 A7 B7 五、發明說明（113) 離有機層，用水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。 殘餘物(3.0克）經矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： CH2CVCH3〇H98/2 ; 15-40微米）。收集分層並蒸乾溶劑。 殘餘物（I·4克）溶於DIPE。濾除沈澱物以及乾燥，產生13 5免的化合物86，其具有分子量為053.5克，熔點為88°C， 其結構式為
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例B87 將溴-3丙烯-1(0.0040莫耳）之DMF(2毫升）混合物在 RT下加入中間物（13) (0.0040莫耳）以及NaHC〇3(0 0〇4〇莫 15耳)之DMF(8毫升）溶液中。混合物在7〇^下攪拌過夜， 傾倒至冰水中並用EtOAc萃取。分離有機層，用水清洗， 乾燥(MgS04)，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2.2克)經矽土凝 膠管柱色層分析法純化(溶析液：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5 ; 35-70微来）。收集分層並蒸乾溶劑。殘餘物(0.8克）自乙月青 20 中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生0.31克（15%)之化合 物87，其分子量為543.5克，熔點為172°C，其結構式為
-115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 4 1271404 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
AT 五、發明說明（114) 實施例B88 在RT下將溴乙炔基(〇·〇〇4〇莫耳）之DMF(2毫升）混合 物加入中間物（13)(0.0040莫耳）以及NaHC〇3(0_0〇4〇莫耳) 之DMF(8耄升）溶液中。混合物在7〇它下攪拌過夜，傾倒 5至冰水中並用Et0Ac萃取。分離有機層，用水清洗，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並蒸乾溶劑。殘餘物(2·5克)經矽土凝膠管 柱色層分析法純化（溶析液：CH2C12 ;管柱：70-200微 米）。收集所欲求之分層並蒸乾溶劑。殘餘物經矽土凝膠 管柱色層分析法純化(溶析液：CH3CN/NH4OAQ 6.8/32 ;管 10柱Kromasil C1810微米）。收集純分層並蒸乾溶劑。殘餘 物(〇·6克）自乙醚中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產生〇41 克的化合物88，其分子量為541.5克，熔點為18〇°c，其 結構式為
實施例 20 將丨，1’-幾基二咪唑（0.0048莫耳）加入中間物 (13)(0·00397莫耳)之二氯甲烷(36毫升）混合物中。生成的 混合物在室溫下攪拌24小時，然後添加1Ν Ηα。分離有 機層’乾燥(MgSCg，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物（1.95克) 經石夕土凝膠快速管柱色層分析法純化（溶析液： -116- 張尺度迥用τ _囤冢標準（CNS)A4 ϋ·21〇 χ 公-- --------------------^-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271404 Α7 Β7 五、發明說明（138) 复施例B128 將化合物97(〇·〇27莫耳）分離自Chiralpak AD對掌性 的管柱色層分析法(500克)(溶析液：己烷/乙醇+ 1%三氟乙 酸70/30)。收集二分層，於蒸乾溶劑之後得到二種〇·7克 5 之油狀物，用飽和烴酸鈉水液處理。此混合物用二氯甲烷 萃取。與EtOAc共蒸發。殘餘物在DIPE中授拌，用 DIPE清洗，以及乾燥在真空、50°C下過夜，產生0.5克的 第一鏡像異構物（其具有旋光性，在曱醇中測量為—63.95。） 以及0 · 5克的弟《一鏡像異構物（其具有旋光性，在甲醇中測 10 量為 + 61.36° )。 實施例B129 在80°C下將2-甲基-、1，1-二氧化物喧二氮唑啶 (0.014莫耳）、溴_2_乙醇(0.〇28莫耳）以及碳酸鉀(〇〇167莫 耳)之CH3CN(15笔升)混合物攪拌6〇小時，進一步的加入 15溴-2-乙醇(0.〇14莫耳）。混合物攪拌以及迴流12小時以及 再添加溴-2-乙醇(0.014莫耳）。混合物攪拌以及迴流12小 日守，回狐至至/凰以及過濾。沈殺物用二氯甲烧清洗，蒸發 此合物。殘餘物用矽土，疲膠管柱色層分析法純化（溶析 液：（：¥12/〇»3〇11;98/2 35-70微米）。收集分層並蒸乾溶 20劑’產生0·91克的化合物127，其分子量為180.2克，其 結構式為
-140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 δ, - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1271404 A7
b)將中間物(8)(0.00457莫耳）、中間物(28)(〇 〇〇5〇3莫耳) 5以及DMF(0.00457莫耳）之丨’夂丙烷二醇（1〇毫升）混合物 在70 C下攪拌6小時，然後冷卻以及傾倒至冰水。過濾沈 殿物’用稀HCl/H2〇清洗以及乾燥。殘餘物溶於 CH^Cl2。分離有機層，用h2〇清洗、乾燥，過濾並蒸乾溶 劑。殘餘物用矽土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液： 10 CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5 ; 15-40微米）。收集純分層並蒸乾 溶劑。殘餘物自DIPE中結晶。濾除沈澱物以及乾燥，產 生 0.55 克的 3 羥基丙基 2-[1-[2、6-二氯-4-(4,5-二氫-3,5_ 二酮基-I，2,4-三口井_2(3H)-基）苯基]小曱基乙基]苯基_5- 噻唑羧酸酯（化合物145)。 15 實施例B146 a)將中間物(8)(0.0119莫耳）、溴召-酮基-苯丙酸(+)一 1，1-二甲基乙酯（0.0137莫耳）以及k2C03(0.0357莫耳）之乙 腈（55毫升）混合物在室溫下攪拌3.5小時。添加冰以及乙 酸乙酯。混合物用3N HC1酸化。分離有機層，乾燥，過 2〇 >濾並蒸乾溶劑。產物可直接使用無須進一步的純化，產生 、8克的（中間物29)。
-151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1501271404 A7 五、發明說明（ b)將中間物（29)(0.0119莫耳）以另楚一二 关以及弟二-丁醇(24克）攪拌 以及迴^ 2小時。混合物回溫至室溫。蒸乾溶劑。殘餘物 溶於二乳曱烧。有機溶㈣水清洗，絲，過濾並菜乾溶 劑。殘餘物㈣土凝膠管柱色層分析法純化（溶析液. CH2CVCH3〇H 99/1)。收集純分層並蒸乾溶劑，產生〇45 克的（中間物30，熔點13〇。〇。
,CU
CI 10 ------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁y 15 C)將中間物(30_518莫耳)之三氟乙酸(期毫升)混人 物在室溫下勝4小時以及注人冰。過纽㈣，用料 洗以及乾燥。殘餘物溶於二氯甲烧。分離有機層，用水清 洗’乾燥，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物㈣土凝膠管柱色層 分析法純化（溶析液：CH2Cl2/CH3〇H/乙酸；97/3/〇」）。^ 集純分層並蒸乾溶劑。殘餘物自乙腈中結晶。濾除沈殿物 以及乾燥，產生27.1克的（中間物31、mp· >25〇。〇。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
d)在室溫下將1-氯磺醯基吡咯啶(〇〇〇88莫耳）之二氯甲 烷(5毫升）溶液逐滴加入U_二τ基乙基六氫吡啡羧酸 酯（0.0088莫耳）以及三乙胺(0.0177莫耳）之二氯曱烷（15毫 -152- -II — - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（ 151 升）混合物中。混合物在室溫下攪拌12小時以及添加〇·5Ν HC1。为離混合物以及用二氯曱烧萃取。合併二氣曱烷 層，乾燥，過濾並蒸乾溶劑，產生2·8克的（中間物32)。 C4r〇 10 e)將中間物（32)(0.088莫耳）以及1^1(讯)/異丙鹿 (0.0263料)在異丙醇(3〇 €升)之混合物授拌以及迴流小時，蒸發，溶於DIPE，過濾以及乾燥，產生2克的㈠ 間物33)。
C4-〇H (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂 15 f)將中間物(33)(0.0078莫耳）、乙醇(〇〇313莫耳） 以及Ν%(：〇3(0·〇47莫耳）之乙醇(45毫升）混合物在⑽它下 攪拌18小時，回溫至室溫以及添加水。混合物用二氯甲烷萃取兩次。分離有機層，乾燥，過濾並蒸乾溶劑，產生 2克的（中間物34)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 C4r〇
/OH g)將中間物（31)(0.003莫耳）以及丨，广羰基二_1H-咪唑 (CDIX0.0037莫耳)在贼下攪拌1小時以及添加中間物 •153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 1271404 A7 B7 152 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (34)(0.0051 莫耳）以及 1，8-二氮-7-雙環[5.4.0]十一烯 (DBU)(0.003莫耳）之DMF(15毫升）溶液。混合物在4〇t 下攪拌6小時，回溫至室溫，傾倒至冰水，用3N HC1酸 化以及過濾。沈殿物用水清洗，溶於二氣甲炫以及用水清 5 洗。分離有機層，乾燥，過濾以及乾燥。殘餘物用矽土凝 膠管柱色層分析法純化(溶析液CH2Cl2/CH3OH98/2)，產生 0.775 克的（化合物 146，mp· 196°C)。
實施例B147 a)在室溫下將溴（2滴）加入3-苯甲醯基-2,2-二甲基-丙酸 (0.01莫耳）之二氣曱烷（10毫升）以及乙酸(2毫升）溶液中。 15 添加HBr之乙酸（1滴）混合物。進一步的在室溫下將溴 (0.0105莫耳）加入混合物中。混合物在室溫下攪拌1小 時。在混合物中吹氮氣1小時。於減壓之下蒸乾溶劑。殘 餘物與曱苯共蒸發，產生2.7克的（中間物35)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)將中間物（8)(0.05莫耳）以及中間物（35)(0.05莫耳）之 乙醇（150毫升）以及DMF(50毫升）混合物在70°C下攪拌72 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 B7 五、發明說明（153) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 小時。將反應產物傾倒至水以及然後分層。水層用乙酸乙 酉旨萃取。合併的有機層，用水清洗，乾燥，過滤以及於減 壓之下蒸乾溶劑。殘餘物自乙腈中結晶。濾除沈澱物以及 乾燥，產生（中間物36)。
c)將中間物(36)(0.00275莫耳）以及1，Γ-羰基二-1H咪唑 10 (0.00416莫耳)之二氣甲烷(30毫升）混合物在室溫下攪拌2 小時。在室溫下添加丁酸(0.00416莫耳）。混合物在室溫下 ν 攪拌過夜。於減壓之下蒸乾溶劑。殘餘物用矽土凝膠管柱 色層分析法純化（溶析液：CH2C12/THF 100/0至80/20)。收 集純分層单蒸乾溶劑。殘餘物用乙酸乙酯/己烷(30/70)攪 15 拌。濾除沈澱物以及乾燥，產生0.8克的（中間物37)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)將中間物（37)(0.00173莫耳）以及二氫-3-羥基-4,4-二 曱基-2(3H)呋喃酮(0.04莫耳)在100°C下攪拌2.5小時。混 合物傾倒至水以及然後用乙酸乙酯萃取。分離有機層，乾 燥，過濾並蒸乾溶劑。殘餘物經矽土凝膠在玻璃濾膜上純 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 A7 _B7_ 154 五、發明說明（） 化(溶析液：CH2C12/THF 100/0至98/2)。收集純分層並蒸 乾溶劑。殘餘物在乙酸乙酯/己烷（1/1)中攪拌。濾除沈澱物 以及在50°C下乾燥過夜，產生0.38克的（化合物147)。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1271404 A8 B8 C8 寻利曱請茶笫矽115824號 ROC Patent Appln. No.89115824 修正之申請專$範圍_中齐本-附件(一；) Amenaea Claims in — i^iici.u) 六 申請猶範唇本J (民國94年10月f)日送至） (Submitted on October , 2005) 1. 一 種結構式如下之化合物 |# 正 丨補尤 本
(I) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 其藥學上可接受·的加成鹽類及其立體化學異構物，其 中： p為2 ; X代表一直接鍵； R1係代表_基； R2 代表 Het1 ; r3與R4獨立代表Cw烷基； Hetl代表經二-取代之嗟峻基或哼二σ坐基，其中取代基 之一為苯基、噻吩基或Cu烷基，另一為-^氏)^ C(=0)_Z-R14、-C(=0)-R15 或 Cm 烧硫基，其中 η 為 J、1 或 2 ; Rl4代表Η、Cro烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3_6環 烷基、C!_4烷基C3_6環烷基、苯基、CV6烷基苯基、 Cm烷基-R16、二-(Cm烷氧基）、苯氧基、苄氧基、 氧基、三敦曱基、二-(Ci-6烧基)胺基、苯並口米〇、：/ 唑基 Ο 嗎福琳基 χτ/ \ N N—CH3 可經 i Φ -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89382B·接 2 1271404 A8 B8 C8 nx 六、申請專利範圍 一個S02N(R17)2取代之四氫°比0井基,0、 QHyCH3°0° NHR 18
Ο -C(=0)_R19、-C(=0)_0-R20、-OC(=0)-0-R21、-0-C(=0)_R22、-C(=0)-N(R23)2、-O-C(=0)-C-C(=0)-苯基、六氫吼啶基其中該N原子 可經一個-Ci.4烧基、胺基績醢基或Ci.6烧氧基羰基 取代，或R14為下列基團之中任何一者： Φ 10 L·
(h) Rg (Ri)s 訂 ⑻ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
(Ρ) 〇 —CH—Ρ^°~RG 2 * 0—Rf (t) 其中m為1至4而s為0至4; Re以及Rf係獨立代表Cm烷基 Rg代表氯或Ci.4烧基； Rj代表Ci.6烧基； -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 as B8
R代表Cl-4烧基、苯基或NR24J^25 ; z及W係獨立代表〇或s ; R代表私基或c“4烧氧基，丨可經一個Ci4燒氧基取 代； 5 Rl7代表Η或CM烷基； RI代表二-(Ci·4燒基)胺基、六氫°比咬基或节基； R9代表C!·6烷基或苄基； R2<)代表Cw烷基； r κ表可m14絲基或錄料基取 10 Cw烷基； R22代表可經-至二個苯基或環戊基取代之Ci 6院基， 或環己基； R23代表Cw烷基；以及 R及R各自獨立為Ci4燒基或c“4烧氧基。 2.如巾請專利範，i項之化合物，其中6_重氮尿射 口P伤係位在相對於帶有_乂七2、R3以及R4取代基之碳 原子的對位上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·如4申請專利範圍第1或2項之化合物 ，其中R3以及 R均為甲基。 20 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl為氯。 5.如4申請專利範圍第1《2項之化合物 ，其中R3以及 R。均為me為視需要經取代之2令坐基或3-二一 1基，6_重氮尿嘧啶部份係位在相對於帶有_χ_ R、R3以及R4取代基之碳原子的對位上，Sp為2, 25 此一個R取代基均為位於相對於帶有-X-R2、R3以及 -159 -
Α8 Β8 C8 m 1271404 六、申請專利範圍 R4取代基之碳原子之鄰位上的氯。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中X-R2係經雙取 代，其取代基為苯基以及⑴-C(=0)-Z_R14，其中Z為 0且R14為經羥基取代之(^-6烷基，或R14為式(a)之基 5 團，其中Rj為Cw烷基且s為2，或(ii)經-C(=0)-Z-R14取代之Cm烷基，其中Z為0且R14為式(a)基 團’其中Rj為Ci-6烧基且s為2。 4 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之式 (A)、（B)、（C)以及(D): 10 15 tl 〇
㈧ Η 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25
(Β) 160 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271404 六、申請專利範圍 〇 \、 /S y、、〇 A8 B8 C8 m
10 Ο Μ 〇
(D) (C) Φ 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 8· —種用於治療嗜伊白血球依存的發炎性疾病之醫藥組 合物，其包含作為活性成分之如申請專利範圍第1至 7項中任何一項之化合物及藥學上可接受的載劑。 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係作為IL-5 抑制劑。 20 10. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 包含下列步驟： a)視需要在反應惰性溶劑及視需要在鹼存在下，於 介於-70°C至迴流溫度之溫度下將式(II)中間物， 其中W1為適當的脫離基，與適當的式(III)試藥進 25 行反應； -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271404 A8 B8 C8 六、申請專利範圍
0
0 10 其中R1、R2、R3、R4、p及X之定義如申請專利 範圍第1項所述，或； b)將式(V)三嗪二酮之基團E消去
〇 4 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中E是適當的電子吸引基團而R1、R2、R3、 R4、X及p之定義如申請專利範圍第1項中所 述；視需要，並以下列已知的轉化技藝將式⑴化 合物彼此轉換，以及，視需要，再用酸處理式⑴ 化合物以轉換成具治療作用的無毒性酸式加成 鹽，或用鹼處理式⑴化合物以轉換成具治療作用 的無毒性驗式加成鹽，或相反地用驗處理酸式加 成鹽形式以轉換成自由鹼，或用酸處理鹼式加成 鹽以轉換成自由酸；並視需要製備其立體化學異 構物或N-氧化物形式。 162 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 1271404 ?88 , ______QS______ 六、申請專利範圍 11· 一種標記受體之方法，其包含步驟a)將如申請專利範 圍第1項定義之化合物進行放射性標記；b)將該放射 性標記的化合物投予生物體；c)偵測放射性標記的化 合物之放射波。 5 12· —種器官造影方法，其特徵在於其係投用足量的經放 射性標記的適當組成之式⑴化合物，並偵測放射性活 性化合物之放射波。 13. —種化合物，其結構式為
其中R2Q及R21係各自獨立選自氫或C^o烷基或R2〇及 15 R21與彼相連的碳原子形成環烷基基團。 14· 一種化合物，其具有下列結構式： aV7 、石〜。 Wo* 〇人。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15.如申請專利範圍第項之化合物，其係作為製備如申 25 請專利範圍第1項之化合物上之中間物。 • 163 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) '^'
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