CA2574454A1 - Derives d'amino- piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d'amino- piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
CA2574454A1
CA2574454A1 CA002574454A CA2574454A CA2574454A1 CA 2574454 A1 CA2574454 A1 CA 2574454A1 CA 002574454 A CA002574454 A CA 002574454A CA 2574454 A CA2574454 A CA 2574454A CA 2574454 A1 CA2574454 A1 CA 2574454A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
cyclohexyl
piperidin
chloro
phenylalanyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA002574454A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Braun
Bruno Cornet
Gilles Courtemanche
Olivier Crespin
Eykmar Fett
Cecile Pascal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Alain Braun
Bruno Cornet
Gilles Courtemanche
Olivier Crespin
Eykmar Fett
Cecile Pascal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, Alain Braun, Bruno Cornet, Gilles Courtemanche, Olivier Crespin, Eykmar Fett, Cecile Pascal filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CA2574454A1 publication Critical patent/CA2574454A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

L'invention concerne des dérivés d'amino-pipéridine de formule générale (I) dans laquelle : Ra, Ra'- et R5 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, R2 représente un groupe de formule -(CH2)x-(CG)y-Y ou -(CO)y-(CH2)x-Y, dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle, cycloalkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle ou -NR11R12, Y étant différent d'un atome d'hydrogène lorsque x=y=0, R3 représente 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), dans lesquelles p = 0, 1, 2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un chaînon -C(R6)(R7)- ou -N(R10)- :
(Formules (a), (b), (c)). Procédé de préparation et application en thérapeutique en tant qu'agonistes des récepteurs aux mélanocortines pour le traitement de l'obésité, du diabète, des dysfonctionnements sexuels.

Description

DÉRIVÉS D'AMINO-PIPERIDINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des composés agonistes des récepteurs aux mélanocortines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.

Les récepteurs aux mélanocortines (MC-Rs) appartiennent à la super-famille des récepteurs couplés aux protéines G présentant sept domaines transmembranaires.
Leur voie de transduction passe par la production d'AMPc (Cone, R. D., Recent Prog.
Horm.
Res., 1996, 51, 287). Cinq sous types de MC-Rs sont actuellement décrits, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R et MC5-R, et sont exprimés dans différents tissus tels que le cerveau (MC3, 4, 5-R), les glandes exocrines (MC5-R), les surrénales (MC2-R) et la peau (MC1-R) pour les principaux. Les ligands naturels des MC-Rs sont, pour les agonistes, I'ACTH, l'a, (3 et y-MSH, et pour les antagonistes, l'agouti protéine et l'agouti-related protéine. Aucun des ligands naturels n'est très sélectif pour l'un des sous-types, à
-l'exception du y-MSH, qui possède une certaine sélectivité pour le MC3-R.

Le système mélanocortine est impliqué dans de nombreux processus physiologiques, irricluant la pigmentation, l'inflammation, le comportement alimentaire et sexuel (notamment la fonction érectile), la balance énergétique (régulation du poids corporel et stockage lipidique), les fonctions exocrines, la protection et régénération neuronale, l'immunomodulation, l'analgésie, etc ...

Notamment, il a été démontré que le MC4-R est impliqué dans le comportement sexuel (Van der Ploeg, L. H., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381 ;
Martin, W. J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). II a également été démontré, par l'intermédiaire de modèles de souris spécifiquement dépourvues en certains MC-Rs (souris knockout), que les MC-Rs centraux (MC3 et 4-R) étaierit impliqués dans le comportement alimentaire, l'obésité, le métabolisme et la balance énergétique (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), ' 131;
Chen, A. S., Nat. Genet., 2000, 26(9), 97; Butler, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Ainsi, les souris knockout MC4-R sont'hyperphagiques et obèses.
Parallèlement, les antagonistes aux MC3 et/ou 4R favorisent la prise de nourriture, tandis que la stimulation des MC4-R par un agoniste endogène, tel que l'a-MSH, produit un signal de satiété.

Ces observations laissent penser que la stimulation du MC3-R et/ou du MC4-R
central, en réduisant la prise de nourriture et le poids corporel, est une approche
2 prometteuse pour traiter l'obésité, risque aggravant de, nombreuses autres pathologies (hypertension, diabète, ...). Ainsi, les recherches ont permis d'identifier dans un premier temps des peptides, pseudo-peptides ou peptides cycliques, capables d'interagir avec les MC-Rs et de moduler ainsi la prise de nourriture.

Afin de maintenir sur le long terme une perte de poids efficace et limiter ainsi les co-morbidités, un traitement quotidien à long terme doit être envisagé. Ceci implique qu'un médicament, pour cette indication thérapeutique, doit pouvoir être administré par une voie simple pour le patient. La voie orale doit donc être privilégiée. Or, les composés peptidiques ne sont généralement pas les plus appropriés pour répondre à cette obligation. C'est pourquoi il est important de développer des petites molécules non peptidiques.

Dans cette optique, les demandes internationales PCT publiées sous les numéros WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 et WO 03/061660 décrivent des dérivés de type pipérazine. D'autres demandes décrivent des dérivés de type pipéridine, telles que les WO 03/092690 et WO 03/093234. Les demandes WO 99/64002 et WO 01/70337 décrivent des dérivés de type spiro-pipéridine. La demande WO 01/91752 décrit des dérivés comportant un motif pipéridine fusionné avec un noyau pyrazolyle. La demande WO 02/059107 décrit des dérivés de type pipéridine et pipérazine substitués par une structure bicyclique. Les demandes WO 02/059117, WO 02/068388 et WO 03/009847 décrivent des dérivés de type pipéridine et/ou pipérazine substitués par un noyau phényle. Quant à la demande WO 03/094918, elle décrit des dérivés de type pipérazine substitués par un noyau phényle ou pyridinyle. On peut également citer les demandes WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 et WO 04/024720, qui décrivent des dérivés de type pipéridine substituée, ou encore la demande WO 04/037797 ; les composés décrits dans ces demandes de brevets comportent toujours une fonction amide, mimant les structures peptidiques antérieurement connues.
On peut citer aussi WO2005/047251 qui décrit composés agonistes des récepteurs aux mélanocortines de formule générale :

~+r Nn N

~, tz}
3 Face au besoin constant d'améliorer les thérapies existantes pour les pathologies évoquées précédemment, les Inventeurs se sont donnés pour but de pourvoir à dé
nouveaux composés agonistes des récepteurs aux mélanocortines.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) Ra N N, R
4 H ~~) y l I Ra, dans laquelle :
Ra et Ra,, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, R2 représente un groupe de formule -(CH2)X (CO)y-Y ou -(CO) (CHZ)X Y, dans laquelle :
x = 0, 1, 2, 3 ou 4, y=0ou1, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle ou -NR,IR12, Y étant différent d'un atome d'hydrogène lorsque x=y=0, RI, et R12i identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy ou -NR13Rl4, ou bien RI, et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy. A titre d'exemples de telles structures cycliques, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, morpholinyle, pyrrolinyle, isoindolinyle, etc ....
R13 et R14, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R13 et R14 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono-ou bicyclique telle que définie ci-dessus, R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, situés en des positions quelconques du, noyau auquel ils sont rattachés et choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, où R et R' sont tels que définis ci-dessous, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), éventuellement substitués par un groupe oxo ou mono ou polysubstitué par un groupe aryle ou hétéroaryle ci-dessous, (chacune de ces structures cycliques (a), (b), (c) étant directement liée à l'atome d'azote de la formule (I) qui la porte) :

X X
p )m (a) (b) (c) dans lesquelles:
p=0,1,2ou3, m=0, 1 ou 2, et soit a) X représente un chaînon -N(Rio)-, où
RIo est choisi parmi :
un groupe -(CH2)x OR8, -(CH2)X-COORa, -(CH2),-NR$R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)X NRa-COR9, -(CH2)X COR$dans lesquels x = 1, 2, 3 ou 4, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryie, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle,*-CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR$R9, -S02-alkyle, -S02-cycloalkyle, -SO2-hétérocycloalkyle, -S02-aryle, -S02-hétéroaryle, -S02-alkylaryle, -S02-alkylhétéroaryle ou -S02-NR8R9, les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles étant éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NOa, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR',NRCOOR' les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles étant éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle, ou bien Rlo forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SOa-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -S02-hétéroaryles, -S02-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, ou bien R8 et R9forment ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, ou peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.
Soit, b) X représente un chaînon -C(R6)(R7)- où
R6 est choisi parmi :
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -(CH2)x-OR8, -(CH2)X-COOR8, -(CH2),,-NR$R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)X NR8-COR9i dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, . un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné ou non situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle -ou hétéroaryle, - les groupe alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles étant éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' ;
les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles étant éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R7 est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, -0-aryles, -0-hétéroaryles, -0-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR'; -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, - R$ et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -S02-alkyles, -S02-cycloalkyles, . -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -S02-hétéroaryles, -S02-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, les groupes alkyles et aryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' ou bien R$ et R9forment ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, ou peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.

à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de soivat.
De préférence lorsque X représente un chaînon -C(R6)(R7) dans les composés de formule (I), R6 et R7 ne représentent pas en même temps un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), éventuellement mono ou polysubstitué par un groupe aryle ou hétéroaryle où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel Rs est choisi parmi :
un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)X OR8i -(CH2)x COOR8, -(CH2),,-NR8R9, -(CH2)X CO-NRaR9 ou -(CH2)x NR$-COR9, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, . un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, . un groupe c cloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R7 est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, -O-aryles, -0-hétéroaryles, -O-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'ûn de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloaikyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -S02-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2-hétéroaryles, -S02-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -C(Rs)(R+, dans lequel R6 est choisi parmi un atome d'halogène ou un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné ou non situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequél R6 est choisi parmi -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkyl,hétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel les groupe alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles sont éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -C(R6)(R+, dans lequel les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles sont éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R$ et R9 choisis indépendamment l'un de l'autre représentent des groupes alkyles et aryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', OCOR, COR, OCONRR' ou NRCOOR'.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R et R' peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.

De préférence, dans les composés de formule (I), R7 est l'hydrogène.

On préfère encore ceux dans lesquels R4 représente le groupe de formule a) où
p=2 tel que défini ci-dessous :

On préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), éventuellement mono ou polysubstitué par un groupe aryle ou, hétéroaryle, où X représente un chaînon -N(Rio)- dans lequel RIo est choisi parmi :
un groupe -CO-NR8R9, -COOR8 un groupe -(CH2)X OR8i -(CH2)X COOR8, -(CH2)X NR8R9, -(CH2)X CO-NR$R9 ou -(CH2)X NR$-COR9, dans lesquels x = 1, 2, 3 ou 4, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, . alkylaryle, alkylhétéroaryle, , -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, , -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, , -SOa-cycloalkyle, =S02-hétérocycloalkyle, , -SO2-hétéroaryle, -SO2-alkylaryle, -S02- -alkylhétéroaryle ou -S02-NR$R9i ou bien R,o forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons.

R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -S02-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -S02-hétéroaryles, -S02-alkylaryles, -S02-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)X OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, On préfère encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) éventuellement substitùé par un groupe oxo où X
représente un chaînon -N(Rio).

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère encore, ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X
représente un chaînon -N(Rlo)- dans lequel R8 et R9forment ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycioalkyle.

On préférè encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où.X représente un chaînon -N(Rlo)- dans lequel Rlo est, -(CH2)X COR$dans lequel x = 1, 2, 3 ou 4.

On , préférè encore ceux dans lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -N(Rlo)- dans lequel les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles sont éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi R, R', OCOR, COR, OCONRR' ou NRCOOR'.

On préférè encore ceux- dàns lesquels R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -N(R,o)- dans lequel les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles sont éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle.

On préférè encore ceux dans lesquels R4 représente le groupe de formule a) où
p=2 tel que défini ci-dessous :

Les composés de formule (I) comportent au moins un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on préfère ceux dans lesquels l'atome de carbone, identifié par l'astérisque * dans la formule suivante, présente une configuration (R) :

O R

Ra N N, R

H
R~ I
Ra, R2 Rs Les composés de formule (I) selon l'invention péuvent également exister sous forme de mélanges de conformères, qui font également partie de l'invention.
Ils peuvent en outre exister sous forme d'isomères cis. ou trans, ou sous forme d'isomères endo ou exo. Ces isomères ainsi que leur mélange, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé ou insaturé (c'est-à-dire comprenant entre 1 et 3 insaturations de type éthylénique ou acétylénique), comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, cyclique ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, neo-pentyle, etc... et les groupes cycloalkyles définis ci-après, ainsi que les groupes alkyles cyclisés seulement en partie, tel que le groupe méthyl-cyclopropyle.
Un tel groupe alkyle peut être substitué par 1 ou plusieurs groupes (par exemple par 1 à 6 groupes) choisis parmi les atomes d'halogène (résultant par exemple en un groupe -CF3) et les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' ; où R et R' représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupé alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, ou peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle;
- un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes, de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ... Un tel groupe cycloalkyle peut être substitué par R, R' et comme décrit ci-dessus pour le groupe alkyle ;
- un groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, comprenant en outre entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène et/ou le soufre. Un tel groupe hétérocycloalkyle peut-être substitué comme décrit ci-dessus pour le groupe cycloalkyle et peut comprendre une ou plusieurs, par exemple 1 ou 2, insaturations éthyléniques ou acétyléniques. A titre d'exemples de groupes hétérocycloalkyles, on peut citer les groupes pipéridinyle et tétrahydropyrane ;
- un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 chaînons, par exemple un groupe phényle. Un tel groupe aryle peut être substitué par 1 ou plusieurs groupes (par exemple par 1 à 6 groupes) choisis parmi les atomes d'halogène (résultant par exemple en un groupe -CF3) les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' ; où .R et R' représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, ou peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle;
un groupe alkylaryle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lui-même substitué par un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Un tel groupe alkylaryle est par exemple un groupe benzyle ;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et chaînons et comprenant entre 1 et 6 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène et/ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer le groupe pyridinyle. Un tel groupe hétéroaryle peut-être substitué comme décrit ci-dessus pour le groupe aryle ;
- un groupe alkylhétéroaryle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, lui-même substitué par un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels Ra, Ra,, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et Ri représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle. De façon avantageuse, R, représente un groupe cycloalkyle, tel qu'un groupe cyclohexyle ou cycloheptyle.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels Ra, Ra., RI, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R2 est choisi parmi les groupes suivants : -CO-R15, -CO-NR16Rl7, -CO-NR15-NR16RI7, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-(CH2)e-NR16Rl7, -(CH2)X NR16Rl7, -(CH2)X OH, -(CH2)X
aryle, -(CH2)x-hétéroaryle, -(CH2)x,-CO-R15 et -(CH2)X,-CO-NR16Rl7, dans lesquels :
x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et x'= 1, 2, 3 ou 4, R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, et R16 et R17, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R16 et R17 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono-ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy.

Parmi ces composés, on peut notamment citer ceux dans lesquels R2 est choisi parmi les groupes suivants : -CO-R15, -CO-NR16Rl7, -CO-NR,5-NR16Rl7, -CO-(CH2)X,-NR16RI7, -(CH2)X NR16RI7, -(CH2)X OH, -(CH2)X aryle, -(CH2)X
hétéroaryle, -(CH2)Xe-CO-R15 et -(CH2)x'-CO-NR16RI7, dans lesquels x, x', R15, R16 et R17 sont tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels R2 représente un groupe -CO-NR16Rl7, où R16 et R17 représentent des groupes alkyles ou alcoxy.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels Ra, Ra', Rl, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène. Avantageusement, R3 représente un seul groupe, de préférence un atome de chlore.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut égalemént citer ceux dans lesquels Ra, Ra,, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R5.
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. R5 représente de préférence un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer ceux dans lesquels RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et Ra et Ra, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Avantageusement, Ra et Ra, représentent indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyles.

Parmi les groupes R6 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OR8, -NR8R9 ou -NR$-CO-R9, dans lesquels R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Parmi les groupes R7 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, -hydroxyle (correspondant à un groupe -OR, où R représente un atome d'hydrogène) ou alcoxy (correspondant à un groupe -OR, où R représente un groupe alkyle). R7 représente avantageusement un atome d'hydrogène.

Parmi les groupes R8 et R9 définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.

Parmi les groupes Rlo définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels Rlo représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -CO-aryle (tel que -CO-phényle), ou bien Rjo forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché
et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique qui le porte (telle que la structure de formule (a) ou (a-3)), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons.

Parmi les groupes R et R' définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un.groupe alkyle.

Chacune des définitions données ci-avant pour les groupes Ra, Ra,, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8i R9, Rio, R et R' peuvent se combiner les unes avec les autres de façon à
obtenir différents sous-groupes de composés de formule (I) selon la présente invention.
Selon un autre objet l'invention se rapporte aux composés préférés dont les noms suivent :

Dans les listes qui suivent les chiffres devant les nomenclatures des produits correpondent aux n d'exemple des composés du tableau 2: N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea 8: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-1, 3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide 9: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide 12: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N', M-dimethylurea 14: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N'-m ethoxy-M-methyl u rea 23: N {1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole-1 -carboxamide 33 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohex l)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-M; N'-d iethyl u rea 35: - N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclooctyl-M, M-d iethyl u rea 38 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclo hexyl-M-(2, 2, 2-trifluoroethyl)urea 48: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-yl}-N-cyclohexyl-N',M-diethylurea (trans) 50 : N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea (trans) 67 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M-ethyl-M-isopropylurea 74: N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2, 2, 2-tr if l u o ro a ceta m i d e 75: N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea 76: N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-bis(2-fl uoroethyl )urea 81 : (2R,5S)-N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide 82 : (2R,5S)-N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-IV cyclohexjrl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide 83: 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N,N-dimethylpiperidine-1-carboxamide 84: 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}-N, N-diethylpiperidine-1-carboxamide 85 : N-(1-{4-chloro-1V [1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 86: N-(1-{4-chloro-N-[1-(piperidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 87: N-(1-{4-chloro-N-[1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cjrclohexyi-M,M-dimethylurea 88: 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethyiamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yi)-2-oxoethyl]amino}-N-.
phenylpiperidine-1-carboxamide 89 : 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methyl-N-phenylpiperidine-1-carboxamide 90 : N-benzyl-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1 -yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methylpiperidine-1-carboxamide 91 : N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yI)-N-cyclohexyl-M, M-d imethylurea 92: N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycl o h exyl-M, M-d i m ethyl u rea 93 : N-{1-[4-chloro-N-(cis-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea N-{1-[4-chloro-/V (trans-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 94: N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide 95 : N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phen lalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 98: N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperid in-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-d imethylurea 102: N-{1-[4-chloro-N-(4-methoxycyçlohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-yl}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (trans) 103 : N-{1-[4-chloro-N-(4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyi]-3-methylpiperidin-yI}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (trans) 104: N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yI}-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea (trans) 105: N (4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide (trans) 106 : N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea (trans) 107: N-(4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyi]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (trans) 108: N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yI}-N-cycl o h exyl-M, M-d i m ethyl u rea 109: N-(1-{4-chloro-N-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (trans) 110: N-{1-[4-chloro-N-(4-hyd roxy-4-phenylcyclohexyi)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea (trans) 111 : N-[1-(4-chloro-N-{4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N, M-dimethylurea 113: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin=
4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (trans) 115 : N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea N-[ 1-(4-ch lo ro-N-{trans-4-[(2-m eth oxyphenyl )am i no] cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea 116: N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylam ino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide N-(trans-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide 117: N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[trans-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 118: N-(1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea (trans) 119: N-{1-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea (trans) 120: N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea (trans) 121 : N-{1-[4-chloro-N-(2-phenylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea (trans) 122: N-(1-{4-chloro-N-[4-(3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (trans) Parmi les composés préférés de formule I dans laquelle X est CR6R7, on peut citer ceux dont les noms suivent 2: N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea 8: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide 9: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2, 5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide 12: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N', M-d imethylurea 14: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M-methoxy-M-methylurea 23: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole-1-carboxamide 29: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclobutyl-M,N'-diethylurea 32 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclo pentyl-M, N'-d iethyl u rea 33: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-N',N-diethyiurea 35 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenyialanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclooctyl-N',M-diethylurea 37: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-M,M-diethyl-N-phenylurea 38: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyi]piperidin-4-yi}-N-cyclohexyl-M-(2,2,2-trifluoroethyl)urea 45: N-{1-[4-chloro-N-(4-hydroxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, N'-diethylurea 48: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyi]-3-methylpiperidin-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea (trans) 49: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-yl}-N-cyclohexyl-N, M-diethylurea (cis) 50: N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,-M-diethylurea (trans) 51 : N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclôhexyl-M,M-diethylurea (cis) 64: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-M,N-d ieth yl-N-(tetra hyd ro-2 H-pyra n-4-yl ) u rea 65 : N-{1-[N-(cis-4-am inocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-M, M-diethyl-N piperidin-4-ylurea 67: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N
cyclohexyl-M-ethyl-M-isopropylurea 71: N {1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide 74: N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide 76: N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N=
cyclohexyl-M, N'-bis(2-fluoroethyl)urea Parmi les composés préférés de formule I dans laquelle X est CR6R7, on peut encore citer ceux dont les noms suivent 77: N-[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[2-(diethylamino)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]cyclohexane-1,4-diamine 79 : N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-3,4-difluorobenzamide 80: N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yI)-N-cycloheptyl-M, M-dimethylurea 81 : (2R,5S)-N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-yl}-N-cyclohexyl-2, 5-dimethylpyrrolid ine-l-carboxamide 82: (2R,5S)-N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperid in-4-yi)-N-cyclohexyl-2,5-di methyl pyrrol id ine-1-carboxamide 93: N-{1-[4-chloro-N-(cis-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yI}-N-cycl o h exyl-M, M-d i m eth yl u rea N-{1-[4-chloro-N-(trans-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 94: N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]arrmino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide 95: N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyi)piperidin-4-yI]-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 96: /V {1-[4-chloro-N-(4-methoxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 97: N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea N-[1-(4-chlo ro-N-{trans-4-[(4-methoxyphenyl)am ino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 98: N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N', M-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenyialanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 99: N-[1-(4-chloro-N-{4-[(dimethylamino)methyl]-4-phenylcyclohexyl}-D-phenyialanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 100: (2S,5S)-/V (1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolid ine- 1 -carboxamide 101 : (2R,5R)-N-(1-{4-ch loro-N-[cis-4-(d imethylam ino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolid ine-1-carboxamide 102 : N-{1-[4-chloro-N-(4-methoxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-yI}-N-cyclohexyl-M, M-d imethylurea .
103 : N-{1-[4-chloro-N-(4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-yl}-N-cyclohexyl-M, M-d i methylurea 105 : N-(4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetam ide 107 : N-(4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethyiamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide 110 : N-{1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperid in-4-yl}-N-cyclohexyl-N', N'-d imethylurea 111 : N-[1-(4-chloro-N-{4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 112: N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N', M-d imethylu rea 113: N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenyialanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-d imethylu rea 115 : N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 116 : N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide IV (trans-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide 117: N-(1-{4-chioro-N-[cis-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyi]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N', M-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[trans-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 118 : N-(1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N, M-dimethylurea 120: N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclôhexyl-M, N'-dimethylurea 122: N-(1={4-chloro-N-[4-(3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N,M-dimethylurea Parmi les composés préférés de formule I dans laquelle X est NRIo, on peut citer ceux dont les noms suivent 4: N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, N-d iethyl u rea
5: N[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N, N-diethylurea 30 : N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclobutyl-M, M-diethylurea 75: N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea Parmi les composés préférés de formule I dans laquelle X est NR,o, on peut citer ceux dont les noms suivent 83: 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N, N-dimethylpiperidine-1-carboxamide 84: 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N,N-diethylpiperidine-1-carboxamide 85: N (1-{4-chloro-N[1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 86 : N(1-{4-chloro-N-[1-(piperidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea 87 : N-(1-{4-chloro-N-[1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea 88: 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-phenylpiperidine-1-carboxamide 89: 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methyl-N-phenylpiperidine-1-carboxamide 90 : N-benzyl-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}-N
6 PCT/FR2005/001855 methylp.iperidine-1-carboxamide 91 : N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N', M-d imethylurea 92: N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N,- N-d i methyi u rea 104: N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N', M-dimethylurea 106 : N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N, N-dimethylurea 108 : N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea 109: N-(1-{4-chloro-N-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N-dimethylurea 114: N-(1-{4-chloro-N-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N', M-d imethylurea 119: N-{1-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N,M-dimethylurea 121 : N-{1-[4-chloro-N-(2-phenylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea Selon un autre objet l'invention se rapporte à un médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).

Selon un autre objet l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Selon un autre objet.l'invention se rapporte à l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes en particulier des dysfonctionnements érectilès, au traitement des maladies cardiovasculaires ainsi que dans des applications anti-inflammatoires ou dans le traitement de la dépendance alcoolique.

Selon un autre objet l'invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus caractérisé en ce que l'on réalise une amination réductrice d'un composé de formule (V) :

R. N NH
(V) R~N

RI Ra, Rs en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, Rl, R2, R3, R4, R5, Ra et Ra, étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 23.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse.
Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green W.
et al., 1999, 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes .ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans March's Advanced Organic Chemistry , J. March et al., 5th Edition, 2001,-EMinter Ed.
On entend par groupement Boc un groupement t-butoxycarbonyl, Bn un groupement benzyle, CBz un groupement benzyloxycarbonyl, Fmoc un groupement 9-fluorenylmethyl-carbamate, et par h les heures.

Selon un autre objet l'invention se rapporte aux composés de formules (VI), (XVIII) et (XIX), dans lesquelles RI, R2, R3, R4, R5, Ra et Ra. sont tels que définis plus haut dans le texte et Pg représente un groupe protecteur :

Ra N R4Pg Rj'~ N

Ri Ra.

(VI) R3 O RI O RI
Ra N N D Ra N N O

O

R2R,N R2R, Ra I ~ Ra R3 Ra (XVI I I ) (XIX) Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé présenté dans le schéma 1.

Schéma 1 :

RH NH HO NPg RH N NPg +
R~~N \ R1\N
RI Ra' RI Ra (II) R3 (III) (IV) R3 Ra NH Ra N

N H
Ri,, N R1~1 N
R' Ra RI Ra, (V) R3 (I) R3 Selon le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par couplage entre les intermédiaires de formule (II) et un aminoacide de formule (III) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc, CBz ou Fmoc), dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile.
Les aminoacides de formule générale (III) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active a-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).
Les composés de formule (V) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (IV), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans le méthanol ou l'éthanol dans le cas d'un CBz, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 C à 100 C.
Dans une dernière étape, les composés de formule (I) sont obtenus par amination réductrice, réalisée en mettant les composés de formule (V) en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Bronsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichioroéthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10 C et 30 C.
Les dérivés du groupe R4 de type cétone peuvent être commerciaux ou obtenus par des méthodes connues de l'Homme de l'art, par exemple par acylation de la fonction amine ou hydroxyle libre du dérivé de type cétone.

Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés selon le procédé présenté dans le schéma 2.

Schéma 2:

O R~ O R~ O R1 Re N I~1H Re N N-RaP9 RH ya.
H
Ri ~N R~N Ri~N
R R. Rz Ra, RI
2 a R3 ~V) R3 ~VI) R3 t~) Selon le schéma 2, les composés de formule (V), obtenus comme décrit précédemment dans le schéma 1, sont mis en présence avec un dérivé du groupe R4 de type cétone (réaction d'amination réductrice, comme décrit ci-dessus en rapport avec le schéma 1), ledit groupe R4 portant un groupe Pg protecteur d'amine, pour donner les composés de formule (VI). La fonction amine des composés de formule (VI) est ensuite déprotégée par des méthodes connues de l'Homme de l'art, comme décrit précédemment.

Alternativement, les composés de formule (VI) conduisant aux composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé présenté dans le schéma 3.

Schéma 3:

Me0 NH Me0 N, R4 Pg ao HO N, R4Pg \ \ I \

R3 (VII) R3 (VIII) (IX) R3 Ra NH
H
(II) Rj~N
R I Ra~
~

Ra N N~R4Pg H
Rj'~ N

RI R. (VI) R3 Selon le schéma 3, les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par amination réductrice, comme décrit précédemment, réalisée à partir des aminoacides de ' formule (VII). L'aminoacide de formule (VII) est disponible commercialement quand R5 =
H, ou peut être préparé par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active a-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).
Dans les cas où R5 représente un groupe alkyle, les aminoacides de formule (VII) peuvent être préparés par alkylation de I'aminoacide commercial protégé sur la fonction amine, selon les méthodes d'alkylation connues de l'Homme de l'art.
Les composés de formule (IX) peuvent être synthétisés par saponification des esters de formule (VIII), par exemple en présence d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofurane ou l'eau, ou un mélange de ces solvants.
Les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par couplage peptidique entre les intermédiaires de formule (II) et l'aminoacide de formule (IX), dans des conditions de couplage peptidique telles que décrites dans le schéma 1.

Les composés de formules (II) peuvent être obtenus selon le procédé présenté
dans le schéma 4.

Schéma 4:

Ra NPg Ha NH
H
RiN Rl ~N

R I Ra, R I Ra (X) ( II) Selon le schéma 4, les composés de formule (II) peuvent être préparés à partir du composé de formule (X) (où Pg est un groupement protecteur d'amine, tel que défini dans le schéma 1), après déprotection de la fonction amine par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme de l'art, comme décrit précédemment.

Le composé de formule (X) est préparé selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'Homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des groupes R, et R2. Les schémas 5 à 9 ci-après présentent des exemples de préparation des composés de formule (X) selon différentes natures du groupe R2. Par exemple dans le cas où R2 représente un groupe -C0-R15, où R15 est tel que défini ci-avant, la préparation du composé (Xa) correspondant peut être effectuée selon le schéma 5.

Schéma 5:
R R
Ra NP R~ NH2 H NPg R15COCI O I-{ NPg g O RI R RI R, R a a' (XI ) (Xa) Selon le schéma 5, les composés de formule (XI) peuvent être obtenus par amination réductrice, dans les conditions décrites précédemment, de la pipéridone dont la fonction amine est protégée (par exemple la Boc-pipéridone commerciale). On obtient ensuite les composés de formule (Xa) par réaction des composés de formule (XI) avec un chlorure d'acide de formule R15COCI, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane.
Une variante du schéma 5 consiste à faire réagir une aminopipéridine protégée (telle que la 1-Boc-4-aminopipéridine commerciale) avec un dérivé oxo du groupe R, dans des conditions d'amination réductrice décrites précédemment.

Le schéma 6 présente une voie de préparation des composés de formule (Xb) et (Xc), qui correspondent respectivement aux composés de formule (X) dans lesquels R2 représente un groupe -CO-NR16RI7 et -CO-NR15-NR16Rl7, où R15, Ris et R17 sont tels que définis ci-avant.

Schéma 6:
Ra R1s 0 H NPg H-N, (Xb) R R17 R17R1sN
Ra RiR, H ~H NPg HN CI N R

RI Ra' RI Ra' R15 R15 O H NPg (XI) (XII) H-N\ ~N~N (Xc) NRasRI7 R17Rl6N RII Ra, Selon le schéma 6, les composés de formule (XII) peuvent être préparés à
partir des composés de formule (XI) par réaction avec du phosgène, du triphosgène ou du trichlorométhyle chloroformate dans le dichlorométhane ou le toluène en présence de triéthylamine ou de pyridine et une amine à des températures variant de -10 Cet 80 C.
La réaction des composés de formule (XII) avec une amine de formule HN(Rl6)(Rl7) ou une hydrazine de formule HN(R15)(NR16R17) aboutit respectivement aux composés de formules (Xb) et (Xc).

Le schéma 7 présente une voie de préparation des composés de formule (Xd), correspondant aux composés de formule (X) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X NR16Rl7, où x 2, 3 ou 4 et où R16 et R17 sont tels que définis ci-avant.

Schéma 7:

Ra Ra Ha NPg R H N
R NPg H NPg j~N Rl HN N
1 ry ( a, 1 >
X-2 R -2 R a (XI) O Q (XIII) O H (XIV) Ra H NPg -~.

R17Rl6N(CH2)x-N (Xd) R! Ra, Selon le schéma 7, les composés de formule (XIII) peuvent être obtenus par amination réductrice réalisée sur les composés de formule (XI) en présence d'un aldéhyde de formule Q-CO-(CH2)it_2-CHO, où Q représente un groupe -O-alkyle ou -N(O-alkyle)(alkyle), en utilisant un réducteur tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 1.
Puis les composés de formule générale (XIII) peuvent être réduits pour conduire aux aldéhydes de formule (XIV), en utilisant un réducteur tel que I'hydrure de diisobutyl aluminium ou le tétraaluminohydrure de sodium dans le cas où Q est un groupe -O-alkyle, ou par réduction avec I'hydrure de lithium aluminium dans le cas où= Q est un groupe -N(O-alkyle)(alkyle) (par exemple -N(OMe)Me), obtenu par exemple par réaction d'un organomagnésien, tel que le chlorure de diisopropylmagnésien, sur les composés de formule (XIII) où Q= -O-alkyle en présence d'une alkylhydroxylalkyle amine telle que la N,O-diméthylhydroxylamine, dans des solvants tels que le tétrahydrofurane ou le diéthyléther à des températures variant de -78 C à 20 C.
Les composés de formule (Xd) peuvent ensuite être préparés par amination réductrice réalisée en présence d'une amine de formule R17Rl6NH, en utilisant un réducteur tel que décrit ci-dessus.

Le schéma 8 présente une voie de préparation des composés de formule (Xe),, correspondant aux composés de formule (X) dans lesquels R2 représente un groupe -(CHa)X aryle (où x = 0, 1, 2, 3 ou 4) ou -(CH2)X hétéroaryle (où x 1, 2, 3 ou 4).

Schéma 8:

Ra NPg H
(XI)f R
HI a NPg R Ra' H
1 Ra-, N
R I Ra' Ra ~
(XI)ii H NPg (Xe) R2-,N
H
Ra' Selon le schéma 8, les composés de formules (Xe), dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X hétéroaryle (où x = 1, 2, 3 ou 4), peuvent être obtenus par amination réductrice à partir des composés de formule (XI)i, réalisée en présence d'un aldéhyde de formule : hétéroaryle-(CH2)x_l-CHO, en utilisant un réducteur tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 1.
La même réaction peut également être utilisée pour obtenir les composés de formule (Xd), et ce en utilisant un aldéhyde de formule R17R16N-(CH2)x_l-CHO.
Les composés de formules (XI)ii, dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X aryle (où x = 0, 1, 2, 3 ou 4), peuvent être obtenus par amination réductrice à
partir de la pipéridone protégée sur la fonction amine, réalisée en présence d'une amine de formule : aryle-(CH2)X NH2, en utilisant un réducteur tel que décrit précédemment en rapport avec le schéma 1. Les composés de formules (Xe) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)X aryle peuvent ensuite être obtenus par amination réductrice à partir des composés de formule (XI)ii, réalisée en présence d'un dérivé de groupe Ri de type oxo.

Le schéma 9 détaille une alternative pour la synthèse des composés de formule (Xe) dans lesquels R2 représente un groupe -(CH2)x-hétéroaryle, où x est égal à 2 ou 3.

Schéma 9 :
Ra NPg Ra R.
H NPg NPg RlN H
~T R~ \ N R1 N
Ra, X-2 Ra Ra ?X-2 YX-2 O Q (XIII) HO (XV) Lg (XVI) Ra NPg H
R1\N

Ra, YX-2 Het (Xe) Selon le schéma 9, les composés de formule (XIII), dans lesquels Q représente un groupe -0-alkyle, peuvent être réduits en alcools correspondants en utilisant un réducteur tel que l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant tel que le-diéthyléther ou le tétrahydrofurane, à des températures variant de -60 C à 20 C.
Le groupement hydroxyle des composés de formule (XV) est ensuite transformé
en groupement partant (Lg), tels que le chlorure ou le mésylate, par exemple par action de tétrabromométhane et de triphénylphosphine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou par action de chlorure de méthanesulfonyle en présence d'une base organique telle que la triéthylamine à des températures variant de -20 C à la température ambiante, pour conduire aux composés de formule (XVI).
Les composés de formule (Xe) sont ensuite synthétisés par une réaction de substitution nucléophile entre les composés de formule (XVI) et l'anion d'un hétéroaryle (groupe Het ).

Selon une variante du schéma 1, dans le cas où les composés de formule (I) comprennent, en tant que groupe R4, un groupe de formule (a) de type cyclohexyle, c'est-à-dire un groupe de formule (a) où p = 2 et X=-C(R6)(R7)-, où R6 représente un groupe -OR8, R7 et R8 étant tels que définis ci-avant, alors la préparation des composés de formule (I) peut être réalisée comme décrit dans le schéma 10.

Schéma 10:
p O RI O RI O
Ra NH R
a N
O t -~ O
O R,R,N Ra RZR,N
Ra (XVII) (V) R3 R3 (XVIII) Ra N N-=p Ra N NOH
\~~~~//
R2R, R2RIN Ra Ra, R
(XIX) R3 (I~) 3 Ra N ORB
N

R2R,N
R

(1g) R~

Selon le schéma 10, les çomposés de formule (XVIII) peuvent être obtenus par une amination réductrice entre le composé de formule (XVII) commercial et les composés de formule (V), dans des conditions telles que décrites dans le schéma 1.
La déprotection de la fonction oxo du composé de formule (XVIII) en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou le pyridinium tosylate dans le tétrahydrofurane ou l'acétone, à des températures comprises entre 0 C et 80 C, conduit au c,omposé de formule (XIX).
Les composés de formule (If) sont préparés par réduction des composés de .formule (XIX) dans des conditions telles que décrites dans le schéma 6.
Quand R8 est différent d'un atome d'hydrogène, on réalise une fonctionnalisation des composés de formule (If), par exemple une alkylation en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un dérivé du groupe R8 comportant un groupement partant Lg, ce qui aboutit aux composés de formule (1g).

Dans les schémas 1 à 10, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art.

La présente invention a également pour objet les composés de formule (II), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XVIII) et (XIX) : ces composés sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Exemple 1 : N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (composé n 1) 1.1 : tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate On place 15,0 g de 1-Boc-pipéridone dans 370 mL de dichlorométhane sous N2 en présence de 7,47 g de cyclohexylamine et de 20,7 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante.
Après addition de 30 mL de méthanol, 300g de résine DOWEX 50X2 sont ajoutés et l'ensemble est agité pendant 45 min. La résine est ensuite essorée et lavée avec du tétrahydrofurane, puis du méthanol. Le composé attendu est alors relargué avec une solûtion 2N d'ammoniaque dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 13,85 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-.1-carboxylate qui est utilisé
tel quel par la suite.

1.2 : tert-butyl 4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1-carboxylate On place 5,92 mL de diphosgène dans 150 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2. Une solution de 13,85 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate et de 34,18 mL de triéthylamine est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée 30 min à
O C puis 1à à température ambiante. Le milieu réactionnel est de nouveau placé
à 0 C
et 5,92 mL de diphosgène et 34,18 mL de triéthylamine sont de nouveau additionnés.
Après agitation pendant 1 h à température ambiante, 25,4 mL de diéthylamine sont ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16h. Après évaporation du dichlorométhane, on ajoute 200 mL d'acide chlorhydrique 0,5N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4, et concentration à sec, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en -éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à
16,77g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1-carboxylate.

1.3 : N-cyclohexyl-N,M-diethyl-N-piperidin-4-ylurea On place 16,77g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}
piperidine-1-carboxylate en mélange avec la diéthylurée dans 54,9 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à
température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute de la soude 1 N
jusqu'à pH 10 et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2, 95/5/0,5 puis 9/1/0,1 et 5/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque pour obtenir 11,27g de N-cyclohexyl-N',M-diethyl-N-piperidin-4-ylurea.

1.4 : tert-butyl [(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]
amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate On solubilise 2,85 g de N-cyclohexyl-M,M-diethyl-N-piperidin-4-ylurea dans 101 mL de dichlorométhane en présence de 3,04 g de 4-chloro-D-Boc-phénylalanine, de 1,37 g d'hydroxybenzotriazole, de 1,95 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et de 1,77 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à
température ambiante. Après évaporation -à sec, le résidu est hydrolysé et extrait à
l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont lavées avec une solution de soude 1 N puis à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et , concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 5,04 g de tert-butyl [(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}
piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate .

1.5: N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N,M-diethylurea On place 5,16 g de tert-butyl [(IR)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl [(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate dans 22,89 mL
d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité
pendant 24h à
température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est repris à
l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 2,9 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea.

1.6 : tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino) carbonyl]amino} piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,5 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,N'-diethylurea dans 5 mL de dichlorométhane en présence de 0,30 g de N-Boc-piperidone et de 0,42 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2.
L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9/1). On obtient 0,2 g de tert-butyl 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino) carbonyl]amino}piperidin-l-yi)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate.

1.7 : N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yi-D-phenylalanyl)piperidin-4-yi]-N-cyclohexyl-M,N'-diethylurea On solubilise 0,26 g de tert-butyl 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl [(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate dans 2 mL de diéthyléther puis on ajoute 2,74 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après concentration partielle, on essore le précipité obtenu qui est ensuite trituré
dans un mélange d'éthanol et de dichlorométhane. Les cristaux sont essorés et rincés à
l'éthanol.
Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P2O5 sous pression réduite. On obtient 0,18 g de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion >220 C; M+H+ = 546 ;[a]o20 =+7,0 (c=0,995g/lOOmL, DMSO).
RMN 'H (200MHz, DMSO-d ): 9,95 - 8,95 (H échangeables), 7,39 (d, J=8 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8 Hz, 2H), 4,78 (m, 1 H), 4,29 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,32 (massif, 6H + H2O), 3,64-2,84 (m, 9H), 2,24-1,10 (m, 18H), 0,98 (t, J=6Hz, 3H), 0,95 (t, J= 6Hz, 3H). Analyse élémentaire : exp %C= 52,51, %H : 7,86, %N : 10,15 ; th : %57,88, %H : 8,65 %N
:
11,25 Exemple 2 : Chlorhydrate de N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,N'-diethylurea (composé n 5) 2.1 : N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclo h exyl-M, N'-d i ethyl u rea On solubilise 0,23 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,N'-diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 3 mL de dichlorométhane en présence. de 0,089 g du chlorhydrate de 3-quinuclidinone et de 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à, température ambiante. Après addition de 0,044 g de cétone et 0,222g de triacétoxyborohydrure, le milieu réactionnel est agité pendant 48h. Après addition de 2 mL de méthanol, la solution est déposée sur une cartouche contenant 4g de résine DOWEX 50X2. La résine est lavée au THF, à l'eau puis au méthanol. Le composé
attendu est ensuite relargué avec de l'ammoniaque 2N dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 0,212 g d'un mélange de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- l-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N', M-diethylurea.

2.2 : Chlorhydrate de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea On mélange 0,21 g de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea et 0,37 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. La solution est triturée. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,204 g du chlorhydrate de diastéréoisomères (R,S) et (R,R) de N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion =169 C; M+H+ = 572.

Exemple 3 : 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine (composé n 16) 3.1: tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate On solubilise 4,5 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate dans 159 mL de dichlorométhane en présence de 4,88 g de glyoxilate d'éthyle et de 13,5 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à
température ambiante. Après hydrolyse aqueuse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 3 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)am inô] piperidine-1-cârboxylate.

3.2 : tert-butyl 4-(cyclohex l{2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl}amino) piperidine-1 -carboxylaté
On dissout 3,09 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]
piperidine-1-carboxylate dans 84 mL de tétrahydrofurane sous N2 et la solution est refroidie à-20 C: Après addition de 1,54 g de chlorhydrate de la N,O-diméthylhydroxyl amine, on ajoute 20,96 mL de chlorure d'isopropylmagnésien 2M dans le tétrahydrofurane de telle sorte que le température ne dépasse pas -10 C. Après 1 h30 d'agitation, on ajoute de nouveau 0,51 g de.chlorhydrate de la N,O-diméthylhydroxyl amine et 4,2 mL d'isopropylmagnésien 2M dans le tétrahydrofurane à-10 C.
L'agitation est maintenue 30 min. Après évaporation du, tétrahydrofurane, le brut obtenu est repris au dichlorométhane et hydrolysé. On extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichiorométhane et de méthanol. On obtient 1,11 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1-carboxylate.

3.3 : tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate On dissout 4,02 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1-carboxylate dans 105mL de diéthyléther anhydre -sous N2 à
-10 C. On ajoute 12,6 mL d'hydrure de lithium aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane.
Après agitation 1 h à 0 C, on ajoute une solution saturée de sulfate de potassium jusqu'à
pH 6-7. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse.
La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 3,39 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate qui est utilisé tel quel dans la suite.

3.4: tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}amino)piperidine-l-carboxylate On solubilise 1,69 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 52 mL de dichlorométhane en présence de 5,10 g de chlorhydrate de la N,O-diméthylhydroxyl amine et de 4,43 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2.

L'agitation est maintenue pendant 5 jours à température ambiante. Après addition de méthanol et évaporation à sec, on. extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phasé aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrbgénocarbonate de sodium, à l'eau puis avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 1,03 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]ethyl}amino)piperidine-1-carboxylate.

3.5: N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine On place 1,033 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]ethyl}amino)piperidine-1-carboxylate dans 28 mL de diéthyléther et on ajoute 14 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Lé milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on reprend le brut au dichlorométhane et on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au .dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, on obtient 0,18 g de N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine.

3.6 : Methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalaninate On 'solubilise 10 g d'ester méthylique de la p-D-chlorophenyl alanine dans 248 mL
de dichlorométhane en présence de 8,8 g de N-Boc-pipéridone et de 14,4 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à
température ambiante. Après âddition de méthanol et évaporation à sec,:le brut est repris avec solution aqueuse satûrée d'hydrogénocarbonate de sodium, et on extrait à
l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 15,87 g de methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalaninate.

3.7 : N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine On solubilise 15,8 g de methyl N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalaninate dans 200 mL d'un mélange tétrahydrofurane/eau (1/1) et on ajoute 3,35 g d'hydroxyde de lithium hydrate. L'agitation est maintenue 16h à température ambiante.
On ajoute du sulfate de potassium jusqu'à pH 7. Le précipité obtenu est essoré
et rincé
au diéthyléther. Après séchage sur P2O5, on obtient 11,38 g de N-[1-(tert=
butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine.

3.8 : tert-butyl 4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl) amino]ethyl}aminb)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-1-carboxylate On solubilise, 0,18 g de N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine, obtenu à l'étape 3.5, dans 6,8 mL de dichlorométhane en présence de 0,26 g de N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine -(obtenu à l'étape 3.7), de 0,092 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,13 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimidé et de 0,12 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié' sur gel de silice en éluant avec un mélarnge 98/2 puis 97/3 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 0,15 g de_ tert-butyl 4-({(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}
amino)piperidin-1 -yl]-2-oxoethyl}am -yl]-2-oxoethyl}amino)piperid 3.9: Chlorhydrate -de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl]-N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine On place 0,147 g de tert-butyl 4-({(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-(cyclohexyl{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}amino)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)piperidine-carboxylate dans 2,3 mL de diéthyléther et on ajoute 0,58 mL d'acide chlorhydrique 2N
dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à
température ambiante.
Après évaporation-à sec et hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau puis avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on ajoute 2 mL
d'isopropanol et 2,43 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, on reprend au diéthyléther et on triture le solide. Les cristaux obtenus sont essorés et rincés au diéthyléther. Après séchage sur P2O5, on obtient 0,08 g de chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-{2-[methoxy(methyl)amino]ethyl}piperidin-4-amine.
Point de fusion = 166 C; M+H+ = 534.

Exemple 4: Chlorhydrate de N-[I-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl) piperidin-4-yll-N-cyclohexyi-2-ethylbutanamide (composé n 19) 4.1 : tert-butyl 4-jcyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidine-1-carboxylate On place 1,5 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate, obtenu à

l'étape 1.1, dans 27 mL de dichlorométhane sous N2 à 0 C. On ajoute 0,89 mL de triéthylamine puis. 0,73 mL de chlorure de l'acide 2-éthylbutyrique..
L'agitation est maintenue pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec et hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec uné solution aquëuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à
3%. On obtient 1,39 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidine-1-carboxylate.

4.2: N-cyclohexyl-2-ethyl-N-piperidin-4-ylbutanamide On place 1,5 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 9,9 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à-température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute de la soude 1 N jusqu'à pH 10 et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec,= le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 5%.
On obtient 1,2 g de /V cyclohexyl-2-ethyl-N-piperidin-4-ylbutanamide.

4.3 : tert-bùtyl 4-[((1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]
piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,3 g de N-cyclohexyl-2-ethyl-N-piperidin-4-ylbutanamide dans 9 mL
de dichlorométhane en présence de 0,36 g de 4-chloro-N-(1-Boc-piperidin-4-yl)-D-phenyialanine (obtenu à l'étape 3.7), de 0,128 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,182 g de chlorhydrate de 1-(3-dirnéthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et de 0,49 mL
de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à température ambiante. Après concentration et hydrolyse, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de chlorûre de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 5% pour conduire à 0,23 g de tert-butyl 4-[((1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)am ino]piperidin-1-yi}-2-oxoethyl)amino]
piperidine-1 -carboxylate.

4.4: N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide On place 0,23 g de tert-butyl 4-[((1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(2-ethylbutanoyl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 1,35 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité
pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à sec, on ajoute de la soude 1 N
jusqu'à pH
et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et évaporation à sec, le brut est chromatographié sur gel de silice, en éluant avec un gradient de méthanol/ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 0% à
5/0,5/95.
On obtient 0,16 g de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide.

4.5: Chlorhydrate de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide On place 0,16 g de /V [1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide dans 2 mL de dichlorométhane et on ajoute 5,5 mL
d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanoi. Après concentration à sec, on reprend à
l'acétate d'éthyle et on triture. Les cristaux obtenus sont essorés et rincés à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur P205, on obtient 0,13 g de chlorhydrate de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-2-ethylbutanamide.
Point de fusion = 285 C; M+H' = 545 ;[a]Hg3620 -+5 (c=0,8945g/100mL, DMSO).
Exemple 5: Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea (composé n 3) 5.1 : N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyi]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N, N-d iethyl u rea On solubilise 0,23 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N,N-diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 3 mL de dichlorométhane en présence de 0,05 mL de tetrahydro-4H-4-one et de 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante.
Après addition de 0,044 g de cétone et 0.222g de triacétoxyborohydrure, le milieu réactionnel est agité pendant 48h. Après addition de 2 mL de méthanol, la solution est déposée sur une cartouche contenant 4g de résine DOWEX 50X2. La résine est lavée au THF, à
l'eau puis au méthanol. Le composé attendu est ensuite relargué avec de l'ammoniaque 2N dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 0,23 g de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N, N-diethylurea.

5.2 : Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyi]
piperid i n-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-d iethyl urea On mélange 0,23 g de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M;M-diethylurea et 0,37 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. La solution est triturée. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,22 g du chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion > 200 C ; M+H+ = 547; [a]ô =+2,7 (c=0,537g/100mL, DMSO).
Exemple 6: Chlorhydrate de N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea (composé n 2) 6.1: N-{1-[N-(4-Boc-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea On solubilise 0,23 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalânyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 3 mL de dichlorométhane en présence de 0,12 g de N-4-Boc-aminocyclohexanone et de 0,22 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à
température ambiante. Après addition de 2 mL de méthanol, la solution est déposée sur une cartouche contenant 4g de résine DOWEX 50X2. La résine est lavée au THF, à
l'eau puis au méthanol. Le composé attendu est ensuite relargué avec de l'ammoniaque 2N dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 0,18 g de tert-butyl (4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate.
6.2: Chlorhydrate de N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]
piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea On place 0,18 g de tert-butyl (4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl [(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate dans 2 mL de diéthyléther et on ajoute 0,77 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,14 g du chlorhydrate d'un mélange d'isomères cis et trans de N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea.
Point de fusion =195 C; M+H+ = 560.

Exemple 7 : Chlorhydrate de N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea (composé n 4)
7.1 : tert-butyl 3-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]
amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-8-âzabicyclo[3.2.1 ]octane-8-carboxylate On solubilise 0,46 g de N-[1-(4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',M-diethylurea, obtenu à l'étape 1.5 ci-dessus, dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,034 g de Boc-nortopinone et de 0,42 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante.
On ajoute 0,10 g de Boc-nortropinone et 0,10 g de triacétoxyborohydrure de sodium.
L'agitation est maintenue 24h. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,37 g de tert-butyl 3-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-l-yl)-2-oxoethyl]amino}-8-azabicyclo[3.2.1 ]octane-8-carboxylate.

7.2: Chlorhydrate de N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl) piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea On place 0,37 g de tert-butyl 3-{[(IR)-I-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl [(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-8-azabicycio[3.2.1]octane-8-carboxylate dans 2 mL de diéthyléther et on ajoute 2,74 mL
d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le milieu réactionnel est agité
à
température ambiante pendant 18h. On. ajoute 2 mL supplémentaires d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther et essorés. On obtient 0,30 g du chlorhydrate de N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2..1]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea.
Point de fusion = 182 C ; M+H+ = 572 ; [a]ô = +9,2 (c=0,667g/100mL, DMSO).
Exemple 8: Chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-diethylurea (composé n 6)
8.1 : N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea On solubilise 0,25 g de N-[1-(4-chloro-N-piperidin-4-yl-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',M-diethylurea, obtenu à l'étape 1.7 ci-dessus, dans 4 mL
de.

dichlorométhané en présence de 0,05 mL d'isobutyraidéhyde et de 0,16 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 3 jours à
température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse de soude jusqu'à pH
10, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis avec ûne solution aqueuse de chlorure de sodium.
Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silicé en éluant avec gradient d'un mélange 9/1/0,1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque aqueuse dans le dichlorométhane variant de 0% à 100%. On.obtient 0,14 g de N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',M-diethylurea .

8.2 : Chlorhydrate -de N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yi)-D-phenylalanyl]
piperid in-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-d iethylurea On place 0,14.g de dans 2 mL de dichlorométhane et on ajoute 4,48 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. Après concentration à sec, le résidu est trituré
dans un mélange de diéthyléther et d'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus sont rincés au diéthyléther, essorés et séchés sur P2O5. On obtient 0,115 g du chlorhydrate de N-{1-[4-chloro-N-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-diethylurea.
Point de fusion > 250 C ; M+H+ = 602 ; [a]ô = +10,6 (c=0,881g/lOOmL, DMSO).
Exemple 9: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-methylene-2-(piperidin-4-ylamino)propyl]-N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine (composé n 40)
9.1 : tert-butyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate On place 2,0 g de 1-Boc-pipéridone dans 85 mL d'acide acétique sous N2 en présence de 6,47 g de 4-méthoxy-aniline, de 23 g de sulfate de sodium et de
10,3 g de triacétoxyborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 16h à
température ambiante. Après concentration à sec, on ajoute de la soude aqueuse 30%
jusqu'à pH basique. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 9 g de tert-butyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite.

9.2 : tert-butyl 4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate On place 5,0 g de tert-butyl 4-[(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 55 mL de dichlorométhane sous N2 en présence de 5,78 mL de cyclohexanone et de 4,84.g de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 18h d'agitation, on rajoute 2,9 mL
de cyclohexanone et 2,4 g de triacétoxyborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 5 jours à température ambiante. Après addition de 20 mL de méthanol et d'environ 0,5 g d'acide citrique et 50 mL d'eau, et agitation pendant 18h, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un- mélange heptane/AcOEt 7/3. On obtient 4 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate en mélange.

9.3: N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine On place 10 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 50 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à sec, le résidu est chromatographié en éluant avec . un mélange de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque variant de 95/5/0,5 à 85/15/1,5. On obtient 2,1 g de N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine.

9.4: tert-butyl 4-[((1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl) amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,29 g de N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine obtenu à l'étape 9.3 dans 10 mL de dichiorométhane en présence de 0,38 g de N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 3.7, de 0,14 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,19 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide et de 0,17 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à
température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane. jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un mélange de dichlorométhàne, méthanol, ammoniaque variant de 95/5/0 à 9/1/0,5. On obtient 0,32 g de teri-butyl 4-[((1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]
piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate.

9.5: 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine On place 0,32 g de tert-butyl 4-[((1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-{4-[cyclohexyl(4-methoxyphenyl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 5 mL de dioxane et on ajoute 1,22 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane.
Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à
sec, le résidu est repris au méthanol et de nouveau concentré à sec. Le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 95/5/0,5 à 9/1/0,1. On obtient 0,176 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl) piperidin-4-amine.

9.6 : Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]
-N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine On place 0,17 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophényl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-/V cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine dans 5 mL de dichlorométhane et on ajoute 3,2 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol. Après concentration à
sec, le résidu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,036 g de chlorhydrate de 1- , [(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine. Point de fusion = 195 C ; M+H+ = 553 Exemple 10: Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidi n-4-amine (composé n 44) 10.1 : tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-l-carboxylate On solubilise 4,64 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate, obtenu à l'étape 1.1 dans 164 mL de dichlorométhane, et on ajoute 9,77 mL de ethyl oxoacetate. On ajoute lentement 13,93 g de triacétoxyborohydrure de sodium.
L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. On ajoute de nouveau 3,25 mL
de glyoxilic acid ethyl ester et 3,48 g de triacétoxyborohydrure de sodium..Après agitation pendant 72h, le milieu réactionnel est méthanolisé et on concentre à sec. Le résidu est repris avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait à
l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 10%. On obtient 6,44 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-1-carboxylate.

10.2 : tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino]piperidine-1-carboxylate On place 6,44 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]piperidine-, 1-carboxylate dans 175 mL de diéthyléther à 0 C soûs N2. On ajoute lentement 29,71 mL
d'hydrure de lithium aluminium 1 N dans le diéthyléther. Après agitation 1 h à
0 =C, on ajoute une solution saturée aqueuse de sulfate de potassium jusqu'à pH 5-6.
Après addition de soude aqueuse 1 N, on extrait au .dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturéè de chlorure de sodium. Après. séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, on obtient 4,04 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino]piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.

10.3 : tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}amino)piperidine-carboxylate On solubilise 0,75 g de tert-butyl 4-[cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino]piperidine-1-carboxylate dans 23 mL de diéthyléther. On ajoute 0,63 mL de triéthylamine et 0,28 mL
de chlorure de mésyle. Après agitation à température ambiante pendant 2h, le chlorhydrate de triéthylamine formé est filtré et le filtrat est concentré à
sec. On obtient 0,82 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}amino)piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.

10.4: tert-butyl 4-{cyclohexyl[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidine-l-carboxylate On solubilise 0,82 g de tert-butyl 4-(cyclohexyl{2-[(methylsulfonyl) oxy]ethyl}amino)piperidine-1-carboxylate dans 4 mL d'un mélange acétonitrile/diméthylformamide (1/1) puis on ajoute 0,41 g de 1,2,4-triazole sodique.
Après agitation à température pendant 18h, on hydrolyse et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0% à 10%. On obtient 0,37 g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidine-1-carboxylate sous forme de cristaux rouges.

10.5 : N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine On place 0,45 g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[2-(IH-imidazol-1-yl)ethyl]
amino}piperidine-1-carboxylate dans 12 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à
sec, le résidu est repris au méthanol et de nouveau concentré à sec. Cette opération est répétée plusieurs fois. on obtient 0,51 g de N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine utilisé tel quel par la suite.

10.6 : tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[2-(1 H-imidazol-l-yl)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate On solubilise 0,05 g de N-cyclohexyl-/V [2-(1H-imidazol-l-yl)ethyl]piperidin=4-amine obtenu à l'étape 10.5 dans 13 mL de dichlorométhane en présence de 0,51 g de N-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à
l'étape 3.7, de 0,18 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,25 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide et de 0,92 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 16h à
température ambiante. Après hydrolyse, on extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, puis une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de, 0% à 10%. On obtient 0,37 g de tert-butyl 4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidin-1-yl) 2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate.

10.7 : 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)ethyl]piperidin-4-amine On place 0,37 g de tert-butyl 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}piperidine-1-carboxylate dans 5,7 mL de dioxane et on ajoute 1,43 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à
sec, on reprend le résidu avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse.
La phase organique est lavée avec H20. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient.d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 100/0/0 à 8/2/0,2. On obtient 0,19 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine.

10.8 : Chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino) propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1 f-/-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine On place 0,19 g de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]-N-cyclohexyl-N-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine dans 5 mL de méthanol et on ajoute 3,5 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. Après évaporation à sec, le milieu réactionnel est trituré dans le diéthyléther, puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,175 g du chlorhydrate de 1-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)propanoyl]~-N-cyclohexyl-N-[2-(1 H-imidâz'ol-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine sous forme d'un solide blanc.
Point de-fusion = 162 C; M+H+ = 541 ; [a]ô = -3,9 (c=0,418g/lOOmL, DMSO).
Exempie 11 : Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylatanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide (composé n 71)
11.1 : tert-butyl 4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]amino}piperidine-1-carboxylate On place 0,43 mL de diphosgène dans 18 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2.
Une solution de 1,0 g de tert-butyl 4-(cyclohexylamino)piperidine-1-carboxylate et de 2,47 mL de triéthylamine est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée 2h à
température ambiante. Le milieu réactionnel est de nouveau placé à 0 C et 0,43 mL de diphosgène sont de nouveau additionnés. Après agitation pendant 2h à
température ambiante, 5,39 mL de diméthylhydrazine sont ajoutés. Le mélange est agité à
température ambiante pendant 18h. On ajoute 30 mL d'acide chlorhydrique 0,5N.
On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4, et concentration à sec, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 2% à
10% pour conduire à 0,28 g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]amino}
piperidine-1-carboxylate.

11.2: N-cyclohexyl-2,2-dimethyl-N-piperidin-4-ylhydrazinecarboxamide On place 0,28 g de tert-butyl 4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino) carbonyl]amino}piperidine-1-carboxylate dans 3,8 mL d'acide chlorhydrique 4N
dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante.
Après évaporation à sec, le résidu est repris avec une solution de soude 1 N et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4, on obtient 0,2 g de N-cyclohexyl-2,2-dimethyl-N-piperidin-4-ylhydrazinecarboxamide utilisé tel quel par la suite.*

11.3 : Methyl N-{c/s-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalaninate On place 10 g H-p-chloro-D-CI-Phe-OMe,HCI, et 8,5 g de tert-butyl (4-oxocyclohexyl)carbamate dans 200 mL de dichlorométhane. On ajoute Il g de NaBH(OAc)3 et 5,57 mL de NEt3. L'agitation à température ambiante est maintenue pendant 18h. La solution est hydrolysée avec une solution aqueuse de soude 1 N
et extraite au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange AcOEt/MeOH dans le CH2CI2 variant de 95/5/1 à
'85/15/3 (CH2CI2/AcOEt/MeOH). On obtient 5,7 g de methyl N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalaninate.

11.4: N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalanine On place 5,5 g de methyl N-{cis-4-[(tert=butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalaninate dans 133 mL de MeOH puis on ajoute 40,15 mL de soude aqueuse. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18h. Après évaporation du MeOH, on ajoute 4éq d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré à froid et rincé à l'eau froide.
Après séchage sur P2O5, on obtient 3,8 g de N-{cis-4=[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenyialanine.

11.5 : tert-butyl (cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(2,2-dimethyl-hydrazino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate On solubilise 0,22 g de N-cyclohexyl-2,2-dimethyl-N-piperidin-4-yl-hydrazinecarboxamide obtenu à l'étape 11.2 dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,28 g de N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 11.4, de 0,11 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,24 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide et de 0,5 mL
de diisopropyléthylamine et 0,82 mL d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange est agité 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 1% à 4%. On obtient 0,22 g de tert-butyl (cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]amino}piperid in-1-yl)-2-oxoethyl]amino}
cyclohexyl)carbamate.
11.6 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide On place 0,22 g de tert-butyl (cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate dans 1,7 mL de dioxane et on ajoute 1,43 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane.
Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante. Après évaporation=à
sec, on reprend le résidu avec une solution aqueuse de soude 1 N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 95/5/0,5 à
9/1/0,1. On obtient 0,05 g de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]
pi perid i n-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-d im ethyl hyd razi necarboxa m ide.

11.7: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]
piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide On place 0,05 g de N-{1-[N-(cis-4=aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]
piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide dans 10 mL de diéthyléther et on ajoute 0,09 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le précipité obtenu est et séché sur P205. On obtient 0,06 g du chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-am inocyclohexyl)-4=chloro-D-phenylalanyl]pi peridin-4-yl}-N-cyclohexyl-2, 2-d imethyl-hydrazinecarboxamide. Point de fusion = 124 C; M+H+ = 547.

Exemple 12: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-M,M-diethylurea (composé n 33)
12.1 : tert-butyl 4-(cycloheptylamino)piperidine-1-carboxylate On place 6,98 g de 1-Boc-pipéridone dans 175 mL de dichlorométhane sous N2 en présence de 4,46 mL de cycloheptylamine et de 9,65 g de triacétoxyborohydrure de sodium et le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante.
Après addition de 80 mL d'une solution aqueuse de soude 0,5N, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, on obtient 5,6 g de tert-butyl 4-(cycloheptylamino)piperidine-1-carboxylate utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.

12.2 : tert-butyl 4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1-carboxylate On place 0,98 mL de diphosgène dans 20 mL de dichlorométhane à 0 C sous N2.
Une solution de 1,2 g de tert-butyl 4-(cycloheptylamino)piperidine-1-carboxylate et de 5,64 mL de triéthylamine est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée 30 min à 0 C
puis 3h à température ambiante. On ajoute alors 4,23 mL de diéthylamine ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16h. Après évaporation du dichlorométhane, on ajoute 50 mL d'acide chlorhydrique 0,5N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la pliase aqueuse. Après séchage sur-.MgSO4 et concentration à sec, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de. silice en éluant avec un mélange 99/1 puis 98/2 de dichlorométhane et de méthanol pour conduire à 4,18 g de tert-butyl 4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidine-1-carboxylate.

12.3: N-cycloheptyl-M,M-diethyl-N-piperidin-4-ylurea On place 1,6 g de tert-butyl 4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}
piperidine-1-carboxylate dans 20,25 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Après évaporation à
sec, on ajoute environ 10 mL de dichlorométhane, 10 mL de tétrahydrofurane, 5mL d'eau et 5 mL de méthanol. Puis on ajoute 25g de résine DOWEX 50X2. On laisse agiter 1h à
température ambiante. Après lavage successivement de la résine avec du tétrahydrofurane, du dichlorométhane, et du méthanol, le composé attendu est relargué
avec une solution 2N d'ammoniaque dans le méthanol. Après concentration à sec, on obtient 1 g de N-cycloheptyl-M,M-diethyl-N-piperidin-4-ylurea sous la forme d'une huile rouge.

12.4: tert-butyl (cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cycloheptyl[(diethylamino) carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate On solubilise 0,24 g de N-cycloheptyl-M,M-diethyl-N-piperidin-4-ylurea obtenu à=
l'étape 12.3 dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,28 g de N-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-4-chloro-D-phenylalanine obtenu à l'étape 11.4, de 0,11 g d'hydroxybenzotriazole, de 0,23 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide et de 0,5 mL de diisopropyléthylamine, puis 0,81 mL
d'acide chlorhydrique 2N dans le dioxane. Le mélange est agité 18h à température ambiante.
Après hydrolyse avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 1% à 4%. On obtient 0,34 g de tert-butyl (cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}
piperidin-1 -yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)carbamate. 12.5 : N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloh eptyl-N', M-d iethyl u rea On ' place 0,34 g de tert-butyl (cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cycloheptyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl) carbamate dans 1,43 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante. Après évaporation à sec, -on reprend le résidu avec une solution aqueuse de soude 1 N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuiserrient.de. là phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration-à
sec, le brut obtenu est chromatographié en éluânt-avec un gradient d'un mélange de méthanol.
et d'ammoniaque dans le dichlorométhane variant de 95/5/0,5 à 8/2/0,2. On obtient 0,22 g de . N,-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-M, M-d iethylurea.

12.7: Chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]
piperid in-4-yl}-N-cycloheptyl-N, N'-diethylurea On place 0,22 g de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-N',M-diethylurea dans 10 mL de diéthyléther et on ajoute 0,38 mL d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Le précipité
obtenu est et séché sur P2O5. On obtient 0,23 g du chlorhydrate de N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-M,M-diethylurea.
Point de fusion = 105 C; M+H+ = 574 ;[a]ô =+3 (c=0,899g/100mL, DMSO).
Exemple 13: Chlorhydrate de -N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyi[(dimethylamino)carbonyl]ami.no}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide (composé n 105)
13.1 : N-(4-oxocyclohexyl)acetamide On place 1*,5 g de 4-aminocyclohexanone dans 50 mL d'acétonitrile et on ajoute 0,86 mL d'acetyl chloride puis 4,2 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité 18h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu est repris avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, on obtient 0,45 g de /V (4-oxocyclohexyl)acetamide, utilisé tel quel par la suite.

13.2 : 3-methylpiperidin-4-one On place 12,2 g de 1-benzyl-3-methylpiperidin-4-one dans un flacon de Parr en présence de 2,44 g de d'hydroxyde de palladium dans 240mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est mis sous hydrogène à une pression de 50 psi et agité à
température ambiante durant 4h. La solution est filtrée sur célite puis concentrée à sec.
On obtient ainsi 6,8 g de 3-methylpiperidin-4-one, utilisé tel quel par la suite.

13.3: tert-butyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate On place 6,8 g de 3-methylpiperidin-4-one, 16,7 mL de triéthylamine, 19,6 g de di-t-butyl dicarbonate et 0,7 g de diméthyaminopyridine dans un mélange de 300ml de THF et de 30 ml d'eau. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18h.
Après évaporation dû THF, on traite le milieu réactionnel par une solution aqueuse saturée d'hydrogénosulfate de potassium jusqu'à pH 1 puis on extrait à
l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est alors lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage. sur MgSO4 et concentration à
sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2. On obtient 10,3 g de tert-butyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate.

13.4: tert-butyl trans-4-(cyclohexylamino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate On place 7,7 g de tert-butyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate et 4,1 mL
de cyclohexylamine dans 180 mL de méthanol et on ajuste le pH à 6 avec 4 ml d'acide acétique. On additionne alors 4,5 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est mis au reflux du méthanol durant 18h. La solution est alors hydrolysée avec une solution aqueuse de soude 1 N et extraite à l'acétate d'éthyle jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque variant de 97/3/0,5/0,05 à
90/10/2/0,2. On obtient 1,9 g de tert-butyl trans-4-(cyclohexylamino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate et 2,25 g de tert-butyl cis-4-(cyclohexylamino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate.

13.5: tert-butyl trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidine-1-carboxylate On place 0,5 g de tert-butyl trans-4-(cyclohexylamino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate dans 8,5 mL de dichlorométhane, puis on ajoute la 0,35 mL de triéthylamine et on refroidit le milieu à 0 C. On additionne alors lentement 0,2 mL de diphosgène. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 15 min puis à température ambiante pendant 5h. Après hydrolyse sur un mélange de glace et une solution de soude aqueuse 1 N, on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le brut obtenu est solubilisé dans 8 mL
d'acétonitrile. On rajoute 0,71 g de chlorhydrate de diméthylamine et 1,21 g de carbonate de potassium. L'agitation est maintenue 40h à température ambiante. On hydrolyse.et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. On obtient 0,6 g, de tert-butyl trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidine-l-carboxylate.

13.6 : N=cyclohexyl-N,M-dimethyl-N-[trans-3-methylpiperidin-4-yl]urea On place 0,6 g de tert-butyl trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidine-1-carboxylate dans 2 mL de'dioxane, puis on ajoute 6,12 mL
d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane et on laisse agiter 4h à température ambiante. Après concentration à sec, on reprend le résidu avec de une solution aqueuse de soude 1 N, et on extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de soude 1 N, puis avec H2O et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque variant de 10/0/0 à 9/1/0.1. On obtient 0,35 g de N-cyclohexyl-M, M-d imethyl-N-[trans-3-methylpi peridin-4-yl]urea.

13.7 : tert-butyl [(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-l-yl)-2-oxoethyl]carbamate On solubilise 3,16 g de N-cyclohexyl-N',M-dimethyl-N-[trans-3-methylpiperidin-yl]urea ôbtenu à l'étape 13.6 dans 118 mL de dichlorométhane en présence de 3,5 g de 4-chloro-D-Boc-phenylalanine, de 1,60 g d'hydroxybenzotriazole, de 2,27 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et de 2,10 mL
de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 18h à température ambiante sous N2. Après évaporation à sec, le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et H20. On extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un gradient de méthanol dans le 'dichlorométhane variant de 0% à 10%. On obtient 5,29 g de tert-butyl [(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate.

13.8 : N-[trans-1-(4-chloro-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea On place 5,29 g de tert-butyl [(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamate dans 5 mL de dioxane. Puis on ajoute 24,1 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane.
Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Après évaporation à
sec, on reprend le résidu au dichlorométhane et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
= sec, on obtient 4,3 g de N-[trans-l-(4-chloro-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N', M-dimethylurea.

13.9 : N-(cis-4-{[(1 R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetam ide On solubilise 0,5 g de N-[trans-l-(4-chloro-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea obtenu à l'étape 13.8 dans 11 mL de dichlorométhane en présence de 0,21 g de 'N-(4-oxocyclo hexyl)acetam ide obtenu à l'étape 13.2. On additionne ensuite 0,35 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2.
L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O
puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétone/méthanol variant de 100/0/0 à 70/25/5.
On obtient 0,19 g et 0,34g de N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide, mélange de stéréoisomères de configuration non déterminée.

13.10: chlorhydrate de N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide On place 0,19 g de N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide, dans 2 mL d'acétate d'éthyle et on ajoute 0,16 mL
d'acide chlorhydrique 2N dans le diéthyléther. Après concentration à sec, le milieu réactionnel est repris dans du diéthyléther d'éthyle et trituré. Puis on essore le précipité
obtenu et'on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,19 g du chlorhydrate de N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(trans-4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide.
Point de fusion = 168 C; M+H+ = 588 Exemple 14: Chlorhydrate de N-{(trans)-1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyi]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (composé n 110)
14.1: 4-p h e n yl-4-h yd ro xycycl o h exa n o n e On place 2,0 g de 1,4-cyclohexanedione dans 20 mL de diéthyléther et 40 mL de tétrahydrofurane anhydre sous N2 à-78 C. On ajoute lentement du phenyl lithium 1,8N
dans un mélange cyclohexane/éther. L'agitation du milieu à-78 C est maintenue 2h20.
Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse.
La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié
sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle variant de 8/2 à 6/4.
On obtient 0,64 g de 4-phenyl-4-hydroxycyclohexanone 14.2: N-{(trans)-1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4=phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea On solubilise 0,50 g de N-[trans-l-(4-chloro-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-yl]-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea obtenu à l'étape 13.8 dans 11,3 mL de dichlorométhane en présence de 0,25 g de 4-phenyl-4-hydroxycyclohexanone obtenu à
l'étape 14.1. On additionne ensuite 0,35 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2.
L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Après ajout de 0,125 g de 4-phenyl-4-hydroxycyclohexanone et 0,175 g de triacétoxyborohydrure de sodium, l'agitation est maintenue 24h. On hydrolyse et on extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut, obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétone/méthanol variant de 100/0/0 à 70/25/5.
On obtient 0,17 g de et 0,22 g de N-{(trans)-1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yi}-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea, mélange de stéréoisomères de configuration non déterminée.

14.3 : chlorhydrate de N-{(trans)-1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea On place 0,22 g de N-{(trans)-1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea, dans 2 mL
d'acétate d'éthyle et on ajoute 0,71 mL d'acide chlorhydrique 0,5N dans le diéthyléther.
Après concentration à sec, le milieu réactionnel est repris au diéthyléther et trituré. Puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,20 g du chlorhydrate de N-{(trans)-1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclo h exyl-N', M-d i m ethyl u rea.
Point de fusion = 194 C; M+H+ = 623;

Exemple 15: Chlorhydrate de N-(trans-l-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,M-dimethylurea (composé n 118)
15.1 : 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ylamino)ethanol On solubilise 3,12 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one dans 80 mL de dichlorométhane en présence de 1,16 g d'éthanol amine. On additionne ensuite 6,75 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à
température ambiante. Après hydrolyse avec une solution aqueuse de soude 1 N, on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, on obtient 4,0 g de. 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ylamino)ethanol utilisé tel quel par la suite.

15.2: 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-oxazolidin-2-one On place 1,47 g de disphosgène dans 50 mL de dichlorométhane sous N2 et à
0 C. On ajoute goutte à goutte 1,0 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ylamino)ethanol obtenu à l'étape 13.1 en mélange avec 3,59 mL de triéthylamine. L'agitation est maintenue 5h à température ambiante. Après évaporation à sec, le brut obtenu est repris au dichlorométhane. La phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, puis avec H20 et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 2%. On obtient 1,19 g de 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-oxazolidin-2-one.

15.3: 3-(4-oxocyclohexyl)-1,3-oxazolidin-2-one On solubilise 0,75 g de 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-oxazolidin-2-one dans 27,5 mL d'HCI 6N. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C pendant 5h. Après retour à
température ambiante, on ajoute lentement du carbonate de sodium jusqu'à pH 9.
On extrait au dichiorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est. lavée avec H20. Après séchage sur MgSO4, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0% à
10% On obtient 0,11g de 3-(4-oxocyclohexyl)-1,3-oxazolidin-2-one.

15.4: N-((3S,4S)-1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea On solubilise 0,4 g de N-[trans-l-(4-chloro-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-y1]-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea obtenu à l'étape 13.8 dans 9 mL de dichlorométhane en présence de 0,20 g de 3-(4-oxocyclohexyl)-1,3-oxazolidin-2-one obtenu à
l'étape 15.3.
On additionne ensuite 0,28 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2.
L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. On hydrolyse avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H20, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/acétone/méthanol variant de 100/0/0 à 70/25/5.
On obtient 0,21 g de et 0,19 g de N-((3S,4S)-1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, N'-dimethylurea, mélange de stéréoisomères de configuration non déterminée.

15.5: chlorhydrate de N-(trans-l-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, N'-dimethylurea On place 0,21 g de N-(trans-1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenyialanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M, M-dimethylurea, dans 2 mL d'acétate d'éthyle et on ajoute 1,7 mL d'acide chlorhydrique 0,2N
dans le diéthyléther. Après concentration à sec, le milieu réactionnel est repris au diéthyléther et trituré. Puis on essore le précipité obtenu et on rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,18 g du chlorhydrate de N-(trans-1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-M,N'-dimethylurea.
Point de fusion = 189 C; M+H+ = 616 ;

Exemple 16: Chlorhydrate de N-{trans-l-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3=methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (composé n 119)
16.1 : 8-isonicotinoyl-1,4-d ioxa-8-azaspiro [4.5]decane On solubilise 1,34 mL de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one dans 104 mL de dichlorométhane en présence de 1,4 g d'isonicotinic acid, de 1,56 g d'hydroxybenzotriazole, de 2,21 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et de 1,49 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange est agité 18h à
température ambiante sous N2. Après évaporation à sec, on hydrolyse le résidu avec une solution aqueuse de soude IN. On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanoi 85/5. On obtient 2,63 g de 8-isonicotinoyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane 16.2 : 1-isonicotinoylpiperidin-4-one On solubilise 2,6 g de 8-isonicotinoyl-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane dans 43 mL
d'HCI 6N. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C pendant 18h. on place le milieu réactionnel à 0 C et on ajoute lentement du carbonate de sodium jusqu'à pH 9.
On extrait au dichlorométhane jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Après séchage sur Na2SO4, le brut obtenu est chromatographié sur gel "de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0% à 10% On obtient 0,19 g de 1-isonicotinoylpiperidin-4-one.

16.3: N-{trans-l-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M, M-d i methylurea On solubilise 0,3 g de N-[trans-l-(4-chloro-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea obtenu à l'étape 13.8 dans 7 mL de dichlorométhane en présence de 0,18 g de 1-isonicotinoylpiperidin-4-one obtenu à l'étape 16.3. On additionne ensuite 0,21 g de triacétoxyborohydrure de sodium sous N2. L'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. On hydrolyse avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane jusqu'à
épuisement de la phase aqueuse. La phase organique est lavée avec H2O, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4 et concentration à
sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque variant de 100/0/0 à 90/10/1. On obtient 0,075 g de et 0,23 g de N-{trans-l-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N,N-dimethyluréa, mélange de diastéréoisomères de configuration non déterminée.

16.4: 1V {trans-1-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yi)-D-phenylalanyl]-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N,N-dimethylurea On place 0,23 g de N-{trans-l-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N,N-dimethylurea, dans 2 mL
d'acétate d'éthyle et on ajoute 1,8 mL d'acide chlorhydrique 0,2N dans le diéthyléther.
Après concentration à sec, le milieu réactionnel est repris au diéthyléther et trituré. Puis on essore le précipité obtenu et ôn rince au diéthyléther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est séché sur P205 sous pression réduite. On obtient 0,18 g du chlorhydrate de N-{trans-l-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N, N-d imethylurea.
Point de fusion = 206 C; M+H+ = 640;

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention, à savoir des composés de formule (I bis), correspondant à des composés de formule (I) dans lesquels Ra, = R5 =
H, R3 représente un atome de chlore situé en position para sur le noyau phényle auquel il est rattaché.
Dans ce tableau :
- l'atome de carbone portant le groupe 4-Cl-benzyle présente la configuration (R), - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et CF3COOH un composé sous forme de trifluoroacétate - dans le cas où Ra est un gourpement méthyl, le composé est obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères - PF représente le point de fusion du composé, et - Me, Et et iPr représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle et isopropyle.

Tableau O
H
Ra N N-R4 H = (I bis) R-N
~ \
RI ~ CI

R, R2 R4 sel PF ' "O Ra C) 1 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 --CNH HCI >

2 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 NH2 HCI 195 3 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 -~--~o HCI

4 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 N HCI 182 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 HCI 169 N

6 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 ~N HCI >~5 7 H cyclohexyle N ~NH HCI 220 ~

8 H cyclohexyle ,,,-lN ~\ NH~ HCI 230 ''~

9 H cyclohexyle ~N NHz HCI 110 lI
H cyclohexyle ~N -~NH HCI 256 ~

11 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 ---~NH HCI 270 12 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 ---l>-~NH2 HCI 139 13 H cyclohexyle ll~N,Me --CNH HCI 254 OMe 14 H cyclohexyle Me NHZ HCI 119 OMe R2 R4 sel PF
N Ra R, ( C) 15 H= cyclohexyle Me ~NH HCI 182 OMe Me 16 H cyclohexyle ~\N, OMe --CNH HCI 166 o ,
17 H cyclohexyle ~N ~NH HCI 258 . .. . ~
18 H çyclohexyle 1~ NH HCI 178 H
19 H cyclohexyle --CNH HCI 285
20 H cyclohexyle NH~ HCI 230 O
I
21 H cyclohexyle N""~ NH HCI 279 o
22 H cyclohexyle 0 --CNH HCI 252
23 H cyclohexyle N NH2 HCI 112
24' H cyclohexyle <jN NH HCI 257 J~I
25 H cyclohexyle '\NI --C NH HCI 244 V
26 H cyçloheptyle -CO-N(Et)2 --CNH HCI 238 O
27 H cycloheptyle -,CO-N(Et)Z

--C
28 H cycioheptyle -CO-N(Et)2_ --I~ N HCI 208 H cyclobutyle . -CO-N(Et)2 NH2 38 NO Ra Ri R2 R4 sel (OC
H
30 H cyclobutyle -CO-N(Et)2 N HCI 225 31 H cyclopentyle -CO-N(Et)2 ---( NH HCI
~/ 250 32 H cyclopentyle -CO-N(Et)2 NHZ HCI 200 33 H cycloheptyle -CO-N(Et)2 NH2 HCI 105 34 H cyclooctyle -CO-N(Et)2 ---( ,NH HCI 190 35 H cyclooctyle -CO-N(Et)2 NH2 HCI 128 36 H phényle -CO-N(Et)2 ----Co HCI

37 H phényle -CO-N(Et)2 NH2 HCI 123 38 H cyclohexyle -CONH-CH2CF3 NHZ HCI 230 39 H cyclohexyle \/ oH --< NH HCI 215 40 H cyclohexyle o oMe --CNH HCI 195 41 H cyclohexyle ___CNH HCI 203 42 H cyclohexyle -NH Acide 122 \ NH / fumarique N /~
43 H cyclohexyle ~/% ~-( NH HCI 184 ~/
i 44 H cyclohexyle NH HCI 162 45 H cyclohexyle -CO-N(Et)2. oH HCI

46 (trans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 ---CNH HCI 220 NO R. R' R2 R4 sel PF
( C) 47 Me cyclohexyle -CO-N(Et)2 --( NH HCI 196 (cis) ~/

48 (t ans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 NH2 HCI 115 49 (MS) cyclohexyle -CO-N(Et)2 NH2 HCI 110 50 (t ans cyclohexyle -CO-N(Ét)2 NHZ HCI 238 ) 51 Me cyclohexyle -CO-N(Et)2 ~- ( ) NHZ HCI 220 (cis) 52 (t ans) cyclohexyle -CO-N(Et)2 ---Co HCI 145 53 MS cyclohexyle -CO-N(Et)2 --~o HCI 135 () 54 H H -CO-N(Et)2 HCI 190 55 H cyclohexyle 1 --CNH HCI 240 56 H cyclohexyle NH2 HCI 240 O
57 H cyclohexyle I NH2 HCI 240 58 H cyclohexyle W"-"~/oH --CNH HCI >~0 59 H -CO-N(Et)2 --~NH HCI 285 60 H -CO-N(Et)2 NH2 HCI 219 61 H -CO-N(Et)2 --CNH HCI >

O
62 H cyclohexyle ~ --CNH HCI 215 OEt 63 H O -CO-N(Et)2 ---( NH HCI >
'~ , ~--/ 240 NO Ra Ri R2 R4 sel PCF664 H --CO -CO-N(Et)2 NH2 HCI 87 65 H NH -CO-N(Et)2 NH2 HCI >
~~----// 250 66 H cyclohexyle -CO-N(Et)(iPr) --CNH HCI >

67 H cyclohexyle -CO-N(Et)(iPr) NH2 HCI 171 68 H cyclohexyle. -CO-N(Et)2 NH HCI 110 O
69 H cyclohexyle e NH HCI 240 O
70 H cyclohexyle NH HCI 240 O
71 H cyclohexyle wl,-~NiN(Me)2 NHz HCI 124 H

72 H cyclohexyle -CO-N(iPr)2 NH HCI 189 O
73 H cyclohexyle N(Et)2 --CNH HCI 88 74 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 E-( }-NHCOCF3 HCI ou ~/ 173 75 H cyclohexyle -CO-N(Et)2 HCI >

F
76 H cyclohexyle N NH2 HCI 84 ~~ F - I!>-O

77 H cyclohexyle N(Et)2 - <~

78 H cyclohexyle NH2 HCI 250 C
NO Ra Ri R2 R4 sel PF
O

79 H cyclohexyle N HCI 113 F
80 H cycloheptyle -CO-N(Me)2 N \ HCI 235 81 H cyclohexyle NH2 HCI 131 I
82 H cyclohexyle N N/ HCI 78 83 H cyclohexyle. -CO-N(Me)2 NuN~ HCI 256 IOI

r H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 265 85 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 CDN y N HCI 264 86 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 ""-" ND HCI 275 II

o 87 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 256 88 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 164 o 89 H cyciohexyle -CO-N(Me)2 "-y" HCI 274 o 90 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 251 II

91 H cyclohexyle -CO=N(Me)2 CyCF3 HCI 261 92 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 251 No Ra Ri R2 R4 sel ( C) ~oH 210 93* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou **

94* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou H CFs 190 **

95* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 -0-N HCI ou F **

96 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 260 OMe 97* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou OMe **
pH 180 N OU
98* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 I j HCI 185 **
~
99 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 ~ HCI 250 NMe2 O
100 H cyclohexyle ~ N \ HCI 187 101 H cyclohexyle N ~-~ \ HCI 220 102 (trans) cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 235 OMe 103 Me cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou (trans) 198 , **
104 Me cyclohexyle -CO-N(Me)2 ON HCI 169 (trans) II

105 (trans) cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou **

No Ra Ri R2 R4 sel ( C) 106 (t a s cyclohexyle -CO-N(Me)2 3CF3 HCI 185 107 Me cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou (trans) H CF3 229 me, 108 (t ans) cyclohexyle -CO-N(Me)2 N HCI 187 109 (trans) cyclohexyle -CO-N(Me)2 N\ HCI 197 SO2Me **

110 Me cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou (trans) 194 OH **
H
111 Me cyclohexyle -CO-N(Me)~ -0-N HCI 213 (trans) F

112 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 N HCI 92 113 Me cyclohexyle -CO-N(Me) NH HCI ou (trans) 2 2 125 **
114 H cyclohexyle -CO-N(Me)2 ~N\ HCI 206 SOZMe H oMe 133 115* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 --c-N é HCI 153 **

116* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 0 HCI ou ):D"W~ 133 H **

117* H cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou OH **

118 (trans) cyclohexyle -CO-N(Me)2 ~N~ HCI ou ~~ **
o N
119 (trans) cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI 206 NO Ra Ri R2 R4 sel C) 120 Me cyclohexyle -CO-N(Me)2 HCI ou (trans) 211 **
/ \

121 (trans) cyclohexyle -CO-N(Mé)2 HCI 211 NH

122 Me c clohex le -CO-N Me o HCI
(trans) y y ( )2 207 * selon l'isomère (cis ou trans) ~~ selon les mélanges de stéréoisomères Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet agoniste des récepteurs aux mélanocortines, en particulier leur effet agoniste du récepteur MC3 et/ou MC4.

Evaluation de l'affinité des composés de formule (I) selon l'invention envers les récepteurs MC3 et MC4 Ce test d'affinité est réalisé par la mesure de la liaison du [1251]-[NIe4-D-Phe7]-a-MSH aux membranes cellulaires : le déplacement de ce radio-ligand est utilisé
pour, identifier des inhibiteurs de la liaison spécifique aux récepteurs recombinants mélanocortine.
Pour ce test, on utilise des membranes préparées à partir des cellules CHO-K1 exprimant le récepteur humain MC4 à forte densité (Euroscreen) ou des membranes achetées (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) des cellules HEK-293 exprimant des récepteurs hMC3. Les cellules CHO-K1 transfectées avec le gène du récepteur hMC4 (Euroscreen) sont ensemencées dans le milieu de culture DMEM/ Nutrient Mix F12 contenant 10% sérum de veau (Biowhittaker), 1% pyruvate de sodium, 1%
L-glutamine, 1% acides aminés non-essentiels, 0.4 mg/ml généticine (G418) et 0.5%
PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau. Les cellules sont grattées à 80% de confluence et les culots de cellules sont congelés à-80 C.
Un tube de cellules (environ 70 x 106 cellules) est décongelé sur glace et resuspendu dans 10 ml de tampon de binding [25 mM HEPES, pH 7.0, 1 mM MgCI2, 1.5 mM CaCI2, 100 mM NaCI, 1 mM 1,10-phenanthroline et 1 tablette de CompleteTR
(inhibiteur de protéases de Roche) dans 50 ml de tampon] par polytronnage 20 s. La suspension est centrifugée 20 min à 19500 tlmin à 4 C. Le surnageant est jeté
et le culot est resuspendu dans 5 ml tampon de binding. Par un test de Bradford, on dose la quantité de protéines présentes dans l'échantillon et on ajuste la concentration à
3 pg/25 pi par dilution dans du tampon de binding.
[1251]-[NIe4, D-Phe']-a-MSH est dilué dans du tampon de binding + 0.2% BSA.
Des billes SPA (wheatgerm agglutinine polyvinyltoluene, Amersham Pharmacia Biotech), sont hydratées dans le tampon de binding + 0.2% BSA et ensuite mélangées avec l'homogénat de cellules pour obtenir 3 pg de protéines cellulaires et 250 pg de billes dans 50 IaI. Les produits à tester (dilués dans 10% DMSO), en quantité de 10 IaI à
une concentration de 10 fois la concentration finale, sont distribués dans une plaque blanche 96 puits à fond clair (CORNING 3604 Polystyrene Non-Binding Surface). Le binding non-spécifique est défini par NDP-aMSH à 10"' M. Le binding total est mesuré par le nombre de coups par minute en présence du radio-ligand seul. La distribution de la suspension membranes-billes (50 pl/puits) est suivie par la distribution de la solution de [1251]-[NIe4, D-Phe']-a-MSH, 40 pl/puits (100 pM concentration finale), pour un volume final de 100 pl/puits. Après 6 h d'incubation à température ambiante, le comptage est fait dans un compteur de scintillation Microbeta TriLux. La valeur IC50 des composés correspond à
la concentration qui déplace la liaison spécifique du radio-ligand de 50%.
On détermine ainsi que les composés selon l'invention présentent une affinité
pour les récepteurs MC3 et/ou MC4. Leurs IC50 envers les récepteurs MC3 et MC4 sont inférieures à 10 M, pour la plupart comprises entre 1 nM et 1 M. A titre d'exemples, le composé n 2 du tableau présente une IC50 de 300'nM envers le récepteur MC4.

Evaluation de l'activité agoniste des composés de formule (I) selon l'invention envers les récepteurs MC3 et MC4 Un test fonctionnel est utilisé pour discriminer l'activité agoniste de l'activité
antagoniste. Pour cela, on dose la formation d'adénosine - mono-phosphate cyclique (AMPc) générée par l'activation du récepteur MC3 ou du récepteur MC4.
Les cellules CHO-K1, exprimant le récepteur humain MC4 à une densité modérée (Euroscreen), sont ensemencées dans le milieu de culture DMEM / Nutrient Mix (Gibco/BRI) contenant 10% de sérum de veau, 0.5% pyruvate de sodium, 1%
L-glutamine, 1% acides aminés non-essentiels, 200 mg/I hygromycine B et 0.5%
PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau (Biowhittaker) et l'hygromycine B (Sigma).
Les cellules CHO(dhfr-) exprimant le récepteur humain MC3 sont ensemencées dans le milieu de culture MEM Eagle (Sigma) contenant 10% de sérum de veau dialysé, 1% L-glutamine, 1% pyruvate de sodium, 20mg/500 ml L-proline, 0.3 mg/ml Geneticin et 0.5% PenStrep, ces produits étant fournis par Gibco/BRI, sauf le sérum de veau dialysé
(Cambrex) et la L-proline (Sigma).
Les composés à tester (dilués dans 10% DMSO), en quantité de 10 pi à une concentration de 10 fois la concentration finale, sont ajoutés aux plaques de cellules (volume final = 100 pl/puits). Après 1 heure d'incubation (37 C, 5% C02), la quantité du AMPc est dosée utilisant des kits du TROPIX (Appelera) selon la documentation du fournisseur. L'activité intrinsèque des composés est calculée en comparant la stimulation d'AMPc par ces composés à la stimulation induite par 30 nM de NDPaMSH (100%
maximum). La valeur EC50 des composés correspond à la concentration,qui produit 50%
de la stimulation maximale obtenue avec ce composé.
On détermine ainsi que les composés selon l'invention sont des agonistes des récepteurs MC3 et/ou MC4. Ils présentent des EC50 envers les récepteurs MC3 et inférieures à 10 M, pour la plupart comprises entre 1 nM et 1 M. A titre d'exemples, les composés n 1 et 2 du tableau présentent respectivement des EC50 de 590 nM et 370 nM

envers le récepteur MC3, et de 80 nM et 30 nM envers le récepteur MC4.

Les composés selon l'invention présentant une activité agoniste des récepteurs aux mélanocortines, ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un soivat du composé de formule (I).

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans les pathologies, dans lesquelles les récepteurs aux mélanocortines, en particulier les récepteurs MC3 et/ou MC4, sont impliquées : il s'agit notamment du traitement et de la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes, telles que les dysfonctionnements érectiles, les maladies cardiovasculaires telles que les infarcus du myocarde ou l'hypertension ainsi que dans des applications antiinflammatoires ou dans le traitement de la dépendance- alcoolique..

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate, ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme de l'art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule .
(I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades,ou lotions.

5 Une forme d'administration préférée est la voie orale.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg 10 Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate-de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui . comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims (34)

1. Composé répondant à la formule (I):

dans laquelle :

R a et R a', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou cycloalkyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, R2 représente un groupe de formule -(CH2)x-(CO)y-Y ou -(CO)y-(CH2)x-Y, dans laquelle :
x = 0, 1, 2, 3 ou 4, y = 0 ou 1, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle ou -NR11R12, Y étant différent d'un atome d'hydrogène lorsque x = y = 0, .cndot. R1, et R12, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou 'un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy ou -NR13R14, ou bien R1, et R12 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono- ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy, .cndot. R13 et R14, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R13 et R14 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono-ou bicyclique telle que définie ci-dessus, R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, situés en des positions quelconques du noyau auquel ils sont rattachés et choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), éventuellement substitués par un groupe oxo ou mono ou polysubstitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, ci-dessous:

dans lesquelles:

p = 0, 1, 2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, et soit a) X représente un chaînon -N(R10)-, où
R10 est choisi parmi :
un groupe -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 ou -(CH2)x-NR8-COR9, -(CH2)x-COR8 dans lesquels x = 1, 2, 3 ou 4, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-hétérocycloalkyle, -SO2-aryle, -SO2-hétéroaryle, -SO2-alkylaryle, -SO2-alkylhétéroaryle ou -SO2-NR8R9, les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles étant éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles étant éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle, ou bien R10 forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2-hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)x-OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, ou bien R8 et R9 forment ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, ou peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.

Soit, b) X représente un chaînon -C(R6)(R7)- où
R6 est choisi parmi :
. un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, . un groupe -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)X CO-NR8R9 ou -(CH2)x-NR8-COR9, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, . un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné ou non situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, - les groupe alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles étant éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' ;
les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles étant éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R7 est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, -O-aryles, -O-hétéroaryles, -O-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, - R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -S02-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2-hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)x-OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, les groupes alkyles et aryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN et -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR' ou bien R8 et R9 forment ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle, ou peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.

à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), éventuellement mono ou polysubstitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R6 est choisi parmi :
. un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 ou -(CH2)x-NR8-COR9, dans lesquels x = 0, 1, 2, 3 ou 4, . un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-alkyle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle ou -CO-alkylhétéroaryle, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché, . un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, R7 est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -OR, -O-aryles, -O-hétéroaryles, -O-alkylaryles, -O-alkylhétéroaryles, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN et -COOR, R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2-hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)x-OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle,
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R6 est choisi parmi un atome d'halogène ou un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné ou non situé en position spiro sur le cycle de formule (a) auquel il est rattaché,
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R6 est choisi parmi -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles sont éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles sont éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R8 et R9 choisis indépendamment l'un de l'autre représentent des groupes alkyles et aryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes R, R', OCOR, COR, OCONRR' ou NRCOOR'.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -C(R6)(R7)-, dans lequel R et R' peuvent former ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendication 1 à 8, caractérisé en ce que R7 est l'hydrogène.
10. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé
en ce que R4 représente le groupe de formule a) où p=2 tel que défini ci-dessous :
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c), éventuellement mono ou polysubstitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, où X représente un chaînon -N(R10)-dans lequel R10 est choisi parmi :

un groupe -CO-NR8R9 , -COOR8 un groupe -(CH2),-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 ou -(CH2)x-NR8-COR9, dans lesquels x = 1, 2, 3 ou 4, un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné avec un groupe aryle ou hétéroaryle, un groupe cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle, alkylhétéroaryle, -CO-cycloalkyle, -CO-hétérocycloalkyle, -CO-hétéroaryle, -CO-alkylaryle, -CO-alkylhétéroaryle, -CS-alkyle, -CS-cycloalkyle, -CS-hétérocycloalkyle, -CS-aryle, -CS-hétéroaryle, -CS-alkylaryle, -CS-alkylhétéroaryle, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-cycloalkyle, -SO2-hétérocycloalkyle, , -SO2-hétéroaryle, -SO2-alkylaryle, alkylhétéroaryle ou -SO2-NR8R9, ou bien R10 forme, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché et un atome de carbone situé en une position quelconque de la structure cyclique de la formule (a), mais non adjacent audit atome d'azote, un pont comprenant de 3 à 5 chaînons R8 et R9 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles, hétéroaryles, alkylaryles, alkylhétéroaryles, -CO-alkyles, -CO-cycloalkyles, -CO-hétérocycloalkyles, -CO-aryles, -CO-hétéroaryles, -CO-alkylaryles, -CO-alkylhétéroaryles, -SO2-alkyles, -SO2-cycloalkyles, -SO2-hétérocycloalkyles, -SO2-aryles, -SO2-hétéroaryles, -SO2-alkylaryles, -SO2-alkylhétéroaryles, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' et -(CH2)x-OR, où x = 0, 1, 2, 3 ou 4, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle.
12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) éventuellement substitué par un groupe oxo où X représente un chaînon -N(R10).
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -N(R10)-dans lequel R8 et R9 forment ensemble un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -N(R10)-dans lequel R10 est, -(CH2)x-COR8dans lequel x= 1, 2, 3 ou 4.
15. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que,R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -N(R10)-dans lequel les groupes alkyles, cycloalkyles, hétérocycloalkyles, aryles ou hétéroaryles sont éventuellement substitués par 1 ou plusieurs groupes choisis parmi R, R', OCOR, COR, OCONRR' ou NRCOOR'.
16. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi les groupes de formules (a), (b) et (c) où X représente un chaînon -N(R10)-dans lequel les groupes cycloalkyles ou hétérocycloalkyles sont éventuellement fusionnés avec un groupe aryle ou hétéroaryle.
17. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1, 11 à 16, caraçtérisé
en ce que R4 représente le groupe de formule a) où p=2 tel que défini ci-dessous :
18. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé
en ce que R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
19. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé
en ce que R2 est choisi parmi les groupes suivants :-CO-R15, -CO-NR16R17, -CO-NR16R17, -CO-aryle, -CO-hétéroaryle, -CO-(CH2)x'-NR16R17, -(CH2)x-NR16R17, -(CH2)x-OH, -(CH2)x-aryle, -(CH2)x-hétéroaryle, -(CH2)x'-CO-R15 et -(CH2)x'-CO-NR16R17, dans lesquels :
.x = 0, 1, 2, 3 ou 4 et x'= 1, 2, 3 ou 4, .R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, et . R16 et R17, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou alcoxy, ou bien R16 et R17 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure mono-ou bicyclique comportant de 4 à 10 chaînons et comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires et/ou 1 à 3 insaturations éthyléniques ou acétyléniques, ce cycle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxyles, alkyles, cycloalkyles et alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
20. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que R2 représente un groupe -CO-NR16Rl7, où R16 et R17 représentent des groupes alkyles ou alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
21. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que R3 représente 1 à 3 groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
22. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
23. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que R a et R a, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
24. Composés dont les noms suivent N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N'-methoxy-N'-methylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxamide N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclooctyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N'-(2,2,2-trifluoroethyl)urea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (trans) N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (trans) N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N'-ethyl-N'-isopropylurea N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-bis(2-fluoroethyl)urea (2R,5S)-N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide (2R,5S)-N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N,N-dimethylpiperidine-1-carboxamide 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N,N-diethylpiperidine-1-carboxamide N-(1-{4-chloro-N-[1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(piperidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-phenylpiperidine-1-carboxamide 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methyl-N-phenylpiperidine-1-carboxamide-N-benzyl-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methylpiperidine-1-carboxamide N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(cis-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(trans-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N'cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1=[4-chloro-N-(4-methoxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-{1-[4-chloro-N-(4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',M-dimethylurea (trans) N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide (trans) N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (trans) N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-{1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-[1-(4-chloro-N-{4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[trans-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-{1-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-{1-[4-chloro-N-(2-phenylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans) N-(1-{4-chloro-N-[4-(3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (trans)
25. Composés dont les noms suivent N-{1-[N-(4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-M-methoxy-N'-methylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxamide N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclobutyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclopentyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cycloheptyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclooctyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N',N'-diethyl-N-phenylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N'-(2,2,2-trifluoroethyl)urea N-{1-[4-chloro-N-(4-hydroxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (trans) N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (cis) N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (trans) N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea (cis) N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N',N'-diethyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)urea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N',N'-diethyl-N-piperidin-4-ylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N'-ethyl-N'-isopropylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,2-dimethylhydrazinecarboxamide N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(diethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-{1-[N-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-bis(2-fluoroethyl)urea.
26. Composés dont les noms suivent N[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[2-(diethylamino)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]cyclohexane-1,4-diamine N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-3,4-difluorobenzamide N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cycloheptyl-N',N'-dimethylurea (2R,5S)-N{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide (2R,5S)-N-(1-{4-chloro-N-[cis-4- (dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide N-{1-[4-chloro-N-(cis-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(trans-4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenyllanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(4-methoxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{trans-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{4-[(dimethylamino)methyl]-4-phenylcyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea (2S,5S)-N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide (2R,5R)-N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrolidine-1-carboxamide N-{1-[4-chloro-N-(4-methoxycyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide N-(4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}-3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacetamide N-{1-[4-chloro-N-(4-hydroxy-4-phenylcyclohexyl)-D-phenylalanyl]-3-methylpipéridin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(cis-4-aminocyclohexyl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-[1-(4-chloro-N-{cis-4-[(2-methoxyphenyl)amino]cyclohexyl}-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(cis-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide N-(trans-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}cyclohexyl)acetamide N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[trans-4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperid in-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[cis-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[4-(3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea.
27. Composés dont les noms suivent N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea N-[1-(N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea N-[1-(N-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-4-chloro-D-phenylalanyl)piperidin-4-yl]-N-cyclobutyl-N',N'-diethylurea N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-diethylurea.
28. Composés dont les noms suivent 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-~
(cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N,N-dimethylpiperidine-1-carboxamide 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N,N-diethylpiperidine-1-carboxamide N-(1-{4-chloro-N-[1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(piperidin-1-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-phenylpiperidine-1-carboxamide 4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methyl-N-phenylpiperidine-1-carboxamide N-benzyl-4-{[(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-(4-{cyclohexyl[(dimethylamino)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amino}-N-methylpiperidine-1-carboxamide N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]piperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-chloro-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}-3-methylpiperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-(1-{4-chloro-N-[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]-D-phenylalanyl}piperidin-4-yl)-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(1-isonicotinoylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea N-{1-[4-chloro-N-(2-phenylpiperidin-4-yl)-D-phenylalanyl]-3-methylpiperidin-4-yl}-N-cyclohexyl-N',N'-dimethylurea.
29. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, ou un sel d'addition de ce composé à
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
30. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
31. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 28 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'obésité, du diabète et des dysfonctions sexuelles pouvant affecter les deux sexes, au traitement des maladies cardiovasculaires ainsi que dans des applications anti-inflammatoires ou dans le traitement de la dépendance alcoolique.
32. Utilisation selon la revendication 31, caractérisée en ce que lesdites dysfonctions sexuelles consistent en des dysfonctionnements érectiles.
33. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que l'on réalise une amination réductrice d'un composé de formule (V):

en présence d'un dérivé du groupe R4 de type cétone, R1, R2, R3, R4, R5, R a et R a' étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 23.
34. Composés de formules (VI), (XVIII) et (XIX), dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R a et R a' sont tels que définis, dans l'une quelconque des revendications 1 à 23 et Pg représente un groupe protecteur :

CA002574454A 2004-07-29 2005-07-20 Derives d'amino- piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique Abandoned CA2574454A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0408370A FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2004-07-29 Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0408370 2004-07-29
PCT/FR2005/001855 WO2006021656A2 (fr) 2004-07-29 2005-07-20 Derives d'amino- piperidine , leur preparation et leur application en tant qu'agonistes des recepteurs aux melanocortines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2574454A1 true CA2574454A1 (fr) 2006-03-02

Family

ID=34949116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA002574454A Abandoned CA2574454A1 (fr) 2004-07-29 2005-07-20 Derives d'amino- piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070191364A1 (fr)
EP (1) EP1786809A2 (fr)
JP (1) JP2008508241A (fr)
KR (1) KR20070047804A (fr)
CN (1) CN101039941A (fr)
AR (1) AR050186A1 (fr)
AU (1) AU2005276354A1 (fr)
BR (1) BRPI0512688A (fr)
CA (1) CA2574454A1 (fr)
FR (1) FR2873691B1 (fr)
IL (1) IL180766A (fr)
MX (1) MX2007001137A (fr)
PE (1) PE20060562A1 (fr)
RU (1) RU2376303C2 (fr)
TW (1) TW200621768A (fr)
UY (1) UY29041A1 (fr)
WO (1) WO2006021656A2 (fr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873690B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-13 Sanofi Synthelabo Derives d'oxopiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2017-05-09 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
US8044068B2 (en) 2006-04-04 2011-10-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Aminopyrrolidine compound
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
WO2010065800A1 (fr) * 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Composés de pipérazine spécifiques des récepteurs de la mélanocortine substitués par un hydrazine
EA025520B1 (ru) * 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
EA020494B1 (ru) 2009-05-22 2014-11-28 Инсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
NZ602313A (en) 2010-03-10 2014-08-29 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
ME02445B (fr) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Formulation topique pour inhibiteur de jak
WO2012068440A1 (fr) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Pyrrolopyridines et pyrrolopyrimidines à substitution hétérocyclique utilisées en tant qu'inhibiteurs des jak
CA2818542A1 (fr) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Derives pyrrolopyridine et pyrrolopyrimidine a substitution cyclobutyle utilises comme inhibiteurs des jak
WO2012177606A1 (fr) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Dérivés d'azétidinyl-phényl-, de pyridyl- ou de pyrazinyl-carboxamide en tant qu'inhibiteurs des jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
KR20130083592A (ko) * 2012-01-13 2013-07-23 현대약품 주식회사 치환된 피페리딘 유도체 및 이의 제조방법
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
LT2919766T (lt) 2012-11-15 2021-09-27 Incyte Holdings Corporation Ruksolitinibo pailginto atpalaidavimo vaisto formos
SG10201707259PA (en) 2013-03-06 2017-10-30 Incyte Corp Processes and intermediates for making a jak inhibitor
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2019113487A1 (fr) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Polythérapie à faible dose pour le traitement de néoplasmes myéloprolifératifs
AR114810A1 (es) 2018-01-30 2020-10-21 Incyte Corp Procesos e intermedios para elaborar un inhibidor de jak
GB201801562D0 (en) 2018-01-31 2018-03-14 Almac Diagnostics Ltd Pharmaceutical compounds
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2377369A1 (fr) * 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Piperidines substituees en tant qu'agonistes du recepteur de melanocortine-4
JP2003528088A (ja) * 2000-03-23 2003-09-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類
WO2002079146A2 (fr) * 2001-03-02 2002-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Composes utiles comme modulateurs des recepteurs de la melanocortine et compositions pharmaceutiques renfermant ceux-ci
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7049323B2 (en) * 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
US7989634B2 (en) * 2003-11-12 2011-08-02 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2873690B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-13 Sanofi Synthelabo Derives d'oxopiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL180766A (en) 2011-10-31
WO2006021656A2 (fr) 2006-03-02
PE20060562A1 (es) 2006-07-12
MX2007001137A (es) 2007-04-19
WO2006021656A3 (fr) 2006-06-08
AU2005276354A1 (en) 2006-03-02
EP1786809A2 (fr) 2007-05-23
AR050186A1 (es) 2006-10-04
KR20070047804A (ko) 2007-05-07
FR2873691A1 (fr) 2006-02-03
FR2873691B1 (fr) 2006-10-06
RU2376303C2 (ru) 2009-12-20
JP2008508241A (ja) 2008-03-21
UY29041A1 (es) 2006-02-24
IL180766A0 (en) 2007-06-03
TW200621768A (en) 2006-07-01
BRPI0512688A (pt) 2008-04-01
RU2007107375A (ru) 2008-09-10
CN101039941A (zh) 2007-09-19
US20070191364A1 (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2574454A1 (fr) Derives d&#39;amino- piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1773796B1 (fr) Derives d&#39;oxopiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1417190B1 (fr) Piperazines substituees comme modulateurs du recepteur de melanocortine
JP3367945B2 (ja) Ｏｒｌ１レセプターアゴニストとしての２−置換−１−ピペリジルベンゾイミダゾール化合物
EP1773829B1 (fr) Derives d&#39;amino-tropane, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR2851563A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d&#39;imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
WO2007015162A1 (fr) Composes piperidinoyl-pyrrolidine et piperidinoyl-piperidine
EP1680418A2 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2007244002A1 (en) Compounds that are agonists of muscarinic receptors and that may be effective in treating pain, Alzheimer&#39;s disease and/or Schizophrenia
FR2785902A1 (fr) 4-aroylpiperidines antagonistes du recepteur du ccr-3, compositions pharmaceutiques les contenant, procede pour les utiliser et les preparer
JPH0399047A (ja) アミノ酸誘導体
FR2786179A1 (fr) Composes quaternaires de piperidine antagonistes du recepteur ccr-3, composition pharmaceutique les contenant, leur utilisation et leur preparation
WO2007042668A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d&#39; un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch
EP3174853B1 (fr) Dérivés de 6-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphthalén-2-yle ou 3-aminochroman-7-yle en tant que modulateurs de taar
JP2006502107A (ja) Ｃｃｒ−３レセプターアンタゴニストｉｘとしての２，５−置換ピリミジン誘導体
JP2006526021A (ja) 肥満およびｃｎｓ障害を治療する選択的ｄ１／ｄ５レセプタアンタゴニストとしての５ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン誘導体
ES2364254T3 (es) Piperidinilcarbonil pirrolidinas y su uso como agonistas de melanocortina.

Legal Events

Date Code Title Description
EEER Examination request
FZDE Discontinued

Effective date: 20130722