BG106367A - 6-азаурацилови производни, инхибиращи интерлевкин-5 - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до 6-азаурацилови производни с формула приложими за лечение на еозинофилзависими възпалителни заболявания, до методи и до междинни съединения за тяхното получаване, както и дофармацевтични състави, които ги съдържат. Описаниса също използването на такива производни като лекарствени средства и методи за отбелязване на рецептори или за изобразяване на органи, използващи посочените производни.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до 6-азаурацилови производни, инхибиращи IL-5, използувани за лечение на еозинофил-зависими възпалителни заболявания, до методите и до междинните съединения за тяхното получаване, така както и до фармацевтични състави, съдържащи посочените производни. То също така се отнася и до използуването на такива производни като лекарствени средства, и до методи за белязане на рецептор, или изобразяване на орган, използувайки посочените производни.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Еозинофилен приток, водещ до следващо увреждане на тъкан, е важно патогенно явление при бронхиална астма и алергични заболявания. Цитокинът интерлевкин-5 (IL-5), продуциран главно от Т лимфоцитите като гликопротеин, индуцира диференцирането на еозинофелите в костния мозък, подпомага еозинофилите за активиране на периферната кръв, и поддържа тяхното преживяване в тъканите. Като такъв, IL-5 играе критична роля при процесите на еозинофилно възпаление. От тук възможността, че инхибитори на продуцирането на IL-5 биха намалили продуцирането, активирането и/или преживяемостта на еозинофилите, предоставя терапевтична възможност за лечението на бронхиална астма и на алергични заболявания, такива като наследствени дерматити, алергични ринити, алергични конюнктивити, а също така, и други еозинофилзависими възпалителни заболявания.

Стероиди, които силно инхибират продуцирането на IL-5 in vitro, отдавна се използува като единствените лекарства със забележителна ефикасност при бронхиална астма и наследствени дерматити, но те предизвикват различни сериозни странични реакции, такива като диабет, повишено налягане, и катаракта. Поради това, желателно е да се намерят нестероидни съединения, имащи способността да инхибират продуцирането на IL-5 в човешки Т-клетки, и които имат слаби, или никакви странични реакции.

US 4,631,278 описва а-арил-4-(4,5-дихидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-2(ЗН)-ил-бензен-ацетонитрили, a US 4,767,760 описва 2-(заместен фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диони, всички те имащи активност анти-протозоа, по-специално, антикокцидиозна активност. ЕР 831,088 описва 1,2,4-триазин-3,5диони като анти-кокцидиозни средства. W099/02505 описва 6-азаурацилови производни, които доказват, че са мощни инхибитори на продуцирането на IL-5.

ши мм>

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение преди всичко се отнася до съединения, имащи формулата:

(R)_P

(I

NH

N техните N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми, в които:

р представлява цяла чесла 0,1,2,3, или 4;

X представлява О, S, NR⁵, или директна връзка, или -X-R² взети заедно могат да представляват циано;

Y представлява О, S, NR⁵, или S(O)₂;

всеки R¹ независимо представлява C(=0) Z-R¹⁴, С^алкил, халогено, полихалогеноС^алкил, хидрокси, меркапто, С^алкилокси, С^алкилтио, С^алкилкарбонилокси, арил, циано, нитро, Het³, R⁶, NR⁷R⁸, или С^алкил, заместен с C(=0) Z-R¹⁴, Het³, R⁶, или NR⁷R⁸;

R² представлява Het¹, С3-7циклоалкил по избор заместен с С(=0) Z-R¹⁴, С^алкил, или С^алкил, заместен с един, или два заместители, избрани от групата, състояща се от C(=0) Z-R¹⁴, хидрокси, меркапто, циано, амино, моно-, или ди(С1Лалкил)амино, С^алкилокси по избор заместен с C(=0) Z-R¹⁴, С^алкилтио по избор заместен с C(=0)Z-R¹⁴, С^алкилсулфонилокси, Сз-уциклоалкил по избор заместен с C(=0) Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, Het¹ окси, и Het¹ тио;

и ако X е 0, S, NR⁵, тогава R² може също да представлява аминотиокарбонил, С^алкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)Z-R¹⁴, С^алкилтиокарбонил по избор заместен с C(=0)Z-R¹⁴, алкилкарбонил, арилтиокарбонил, Het¹ карбонил, или Het¹ тиокарбонил;

R³ представлява водород, С^еалкил, или Сз.₇циклоалкил;

R⁴ представлява водород, С^алкил, или С₃.7Циклоалкил; или

R³ и R⁴ взети заедно образуват С₂-еалкандиил;

R⁵ представлява водород, или С^алкил;

всеки R⁶ независимо представлява С^алкилсулфонил, аминосулфонил, пиперидинилсулфонил, моно-, или д^С-малкил)аминосулфонил, моно-, или ди(бензил) аминосулфонил, полихалогеноС1_₆алкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенилСмалкилсулфонил, пиперазинилсулфонил, аминопиперидинилсулфонил, пиперидинил-аминосулфонил, N-Ci_₄anKnn-Nпиперидинилсулфонил, Y-R¹⁴, моно-, или ди-(Смалкил)аминоСмалкилсулфонил, Не^сулфонил, или Сз-7Циклоалкилсулфонил;

всеки R⁷ и всеки R⁸ се избират независимо от групата, състояща се от водород, С₁.₄алкил, хидрокси С^алкил, меркапто- С1.₄алкил, дихидрокси С-|.₄алкил, арил, арил С^алкил, С^алкилоксиС^алкил, С^алкилкарбонил, С^алкилтиокарбонил, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Не^тиокарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С-|.₄алкил) амино С^алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С₃.7Циклоалкил, пиридинил С1.₄алкил, Ci-₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-С-м-алкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ и R⁶; или R⁷ и всеки R⁸ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула

R⁹ и всеки R¹⁰ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиСмалкил, меркапто-С^алкил, дихидроксиС^алкил, фенил, фенилСмалкил, С-малкилоксиС^алкил, С^алкилкарбонил, арилкарбонил, Не^карбонил, Не^тиокарбонил, моно-, или ди(С1.₄алкил)аминоС1.₄алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С3-7ЦИКлоалкил, пиридинилС^алкил, С₁.₄алкандиил-С(=О)-г-И¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Смалкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ и R⁶; или R⁹ и R¹⁰ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула

всеки R¹¹ се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, Смалкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, Ci_6anкилтио по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, формил, трихалогеноС1.₄алкилсулфонилокси, R⁶, NR⁷R⁸, С(=О) NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилкарбонил, ваншмммш» арилтиокарбонил, С₃.₇циклоалкил по избор C(=O)-Z-R¹⁴, Сз-уциклоалкилокси по избор C(=O)-Z-R¹⁴, Сз-уциклоалкилтио по избор заместен заместен заместен

C(=O)-Z-R¹⁴, фталимид-2-ил, Het³, Het⁴, C(=O)Het³, C(=O)Ci_₄an кил по избор заместен c един, или повече заместители, незави симо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто,

халогено и фенил;

R¹² и R¹³ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, меркапто-С1_4алкил, дихидроксиС-|.4алкил, фенил, фенилС-малкил, С1.4алкилоксиС1_4алкил, С-|.4алкилкарбонил, С-|_4алкилтиокарбонил, арилкарбонил, моно-, или ди(С1.4алкил)аминоС-|-4алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Сз_7циклоалкил, пиридинилС^алкил, С1.4алкандиил-С(=О)-2-Н¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1_4алкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, и R⁶; или R¹² и R¹³ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула

всеки R¹⁴ независимо представлява водород, С^оацил, или С1_2оалкилС1-2оацил (имащ наситен, или ненаситен въглеводород с права, или разклонена верига, имащ от 1 до 20 въглеродни атоми), по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, хидроксиСмалкил, меркаптоС^алкил, NR¹⁷R¹⁸, арил, моно-, или ди(С1.₄алкил)амино, циано и Het⁵;

Скалния по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, халогено, меркапто, С_v4aлкоксиС^алкокси, меркаптоСмалкил, NR¹⁷R¹⁸, арил, моно-, или ди(С1.4алкил)амино, циано, Het⁵; Смалкилоксикарбонил, арилСмалкилоксикарбонил, арилС-малкилокси, арилС^алкилтиокарбонил, арилС^алкилтио, Не^С-малкилокси, арилСмалкилтио, С3.7Циклоалкил и Het⁵С^алкилтио; С₃-2оалкенил по избор заместен с фенил; С₃.₂оалкинил; С₃.₇циклоалкил по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, халогено, меркаптоС₁.₄алкил и хидроксиС-|.₄алкил; Het⁵, или фенил, или R¹⁴ представлява радикал, имащ която и да е от следните формули:

(а)

(с)

(Ь)

.0---R®

0---R^f (d) (е)

W

(P)

(Г)

CH2 Ci.₆a\ku\

(t) (S) където m е от 1 до 4, n е от 0 до 5, q е от 0 до 2, г е от 0 до 2, и s е от 0 до 4;

R^b се избира от групата, състояща се от водород, С-^алкил, фенил, С₃-7Циклоалкил, Смалкилокси С^алкил, и С^алкил-Y- С^алкил;

R^a, R^c, R^d, R^e, и R^f, всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, фенил и С3-7Циклоалкил, или R^e, и R^f, взети заедно могат да образуват -СН2-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-;

R_g, R_h, и R_k> всеки един от тях независимо е водород, или С-малкил;

Ri, се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, Сз-уциклоалкил и С-малкил, или два Rj взети заедно могат да образуват -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, или

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (така се създава спиро радикал);;

Rj, се избира от групата, състояща се от -O-R_b; С^алкил по избор заместен с фенил, или С₃-7циклоалкил; фенил; Сз-уциклоалкил по избор заместен с С^алкилокси и моно-, или ди(С1_₄алкил)амино;

R_me водород, или С-малкилокси;

R_n е водород, или Смалкил, Сз-уциклоалкил, фенил, или фенилС-малкил; и

W представлява 0, или S;

Всеки Z независимо представлява 0, S, NH, -СН₂-О-, илиCH₂-S-, където -СН₂- е прикрепен към карбонилната група; или -Z-R¹⁴, взети заедно образуват радикал с формула

/^сн< \ / XN Хн;

(g)

R¹⁵ и R¹⁶ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород; С^алкил, по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, арил, моно-, или ди(См. алкил)амино и пиридинил; СХалкилокси; арил; -C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил; арилтиокарбонил; ариламинокарбонил; ариламинотиокарбонил; аминокарбонилметилен; моно-, или ди(С-|.₄алкил)аминокарбонилметилен; Не^аминокарбонил; Не^аминотио-карбонил; лиридинилСХалкил; Het³ и R⁶;

или R¹⁵ и R¹⁶ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула

R¹⁷ и R¹⁸ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород; С^алкил, по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, арил, моно-, или ди(С-|.₄алкил)амино, С-малкилокси и пиридинил;

С1.₄алкилоксикарбонил; арил; СХалкилкарбонил; Ci.₄anкилтиокарбонил; арилкарбонил; арилтиокарбонил; ариламинокарбонил; ариламинотиокарбонил; С₃.₇циклоалкил;

С1_₄алкан-диил-С(=О)-2-С1-_балкил, -С(=О)-г-С₁.₆алкил;

-Y- С1-₄алкандиил-С(=О)-2-С1_балкил, и R⁶;

арил представлява фенил по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независимо от групата, състояща се от нитро, азидо, циано, халогено, хидрокси, меркапто, С^алкил, С₃.7циклоалкил, Сщал кило кси, С-|.₄алкилтио, формил, полихалогеноСХалкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -О-R⁶, фенил, Het³, C(=O) Het³, и

С-|.₄алкил заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, хидрокси, меркапто, С-малкилокси, С^алкилтио, C(=O)-Z-R¹⁴, -У-Смалкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

Het¹ представлява три-членен, четири-членен, петчленен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен, или полицикпен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор, или кондензирана полициклена пръстенова система, включваща такъв хетероцикъл (такъв, като например кондензиран бензохетероцикъл); без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het²,

R¹¹ и С-малкил, по избор заместени с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², и R¹¹;

Het² представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен, или полициклен хетероцикъл, съдържащ един, или пове-че, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор, или кондензирана полициклена пръстенова система, включваща такъв хетероцикъл (такъв, като например кондензиран бензохетероцикъл); без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изо-тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, R¹¹ и С-малкил, по избор заместени с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, и R¹¹;

Het³ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксоланил, и тетрахидропиранил; където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, Смалкил, Смалкилокси, С^алкилкарбонил, пиперидинил, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и С^алкил заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, карбонил С^4алкилокси, фенил, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-C1.₄anKaHAnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и NR¹²R¹³;

Het⁴ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и тиазинил;

Het⁵ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен, или полициклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; или кондензирана полициклена пръстенова система, включваща такъв хетероцикъл (такъв, като например кондензиран бензохетероцикъл); без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрахидропиранил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може, когато това е възможно, да е заместен с един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, карбонил, С^алкил, С-малкилокси, С-|.4алкилтио, С-малкилкарбонил, пиперидинил, NR¹⁷R¹⁸, C(=O)-Z-Ci_6anKwi, R⁶, сулфонамидо и С-|.₄алкил заместен с един, или два заместителя, независимо избрани от група та, състояща се от хидрокси, С^алкилокси, меркапто, С-малкилтио, фенил, C(=O)-Z-Ci-₆anKnn, -Y-С^алкандиил-С(=О)-2-С1_балкил, R⁶, и NR¹⁷R¹⁸;

Het⁶ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включ-ват, например, пиролидинил, пиперидинил, азаридинил, пиразолинил и пиролинил, където посоченият хетероцикъл може по избор да е заместен с, един, или, когато това е възможно, с два, или три, заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С-малкил, по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избирани от групата, състояща се от Het², и R¹¹;

При условие, обаче, че • R² е различен от С^еалкилоксикарбонилС^алкил, или амино-карбонил; и • R⁷ , R⁸, R⁹,h R¹⁰ са различни от аминокарбонил, С-малкилкарбонилокси-Смалкилкарбонил, хидроксиС-малкилкарбонил, С-малкилоксикарбонилкарбонил, C(=O)-O-R¹⁹, С^алкандиил C(=O)-O-R¹⁹, или -Y-С-малкандиилC(=O)-O-R¹⁹; и • R¹² и R¹³ са различни от С^алкилкарбонилокси-С-малкилкарбонил, хидроксиС^алкилкарбонил, или С₁.₄алкилкарбонилкарбонил;и • R¹¹ е различен от C(=O)-O-R¹⁹, Y-Смалкандиил-

C(=O)-O-R¹⁹, C(=O)NH₂, С(=О)МНС_малкил, или

С(=О)МНСз.₇циклоалкил; и • R¹⁵ и R¹⁶ са различни от аминокарбонил, С-малкилкарбонилокси-С-малкилкарбонил, хидроксиС-малкилкарбонил, или С^алкилоксикарбонилкарбонил; и • арил е различен от фенил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, C(=O)NH₂, C(=O)NHCi-₄anKHn, С(=О)МНС₃.₇циклоалкил и/или Смалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, или

У-С1.₄алкандиил-С(=О)-О-Н¹⁴, и • Het³ е различен от моноциклен хетероцикъл, заместен с C(=O)O-R¹⁹, и/или Смалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, и/или Y- С₁.₄алкандиил С(=О)- О-R¹⁹, и • във всяко едно от горните условия R¹⁹ се дефинира като водород, Смалкил, С₃.₇циклоалкил, аминокарбонилметилен, или моно-, или ди(Смалкил)- аминокарбонилметилен; и където посоченото съединение, имащо формулата (I) съдържа най-малко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴.

Така, както се използуват в горните дефиниции и тук, подолу:

- терминът “халогено” е генеричен за флуоро, хлоро, бромо и йодо;

терминът “С₃.₇циклоалкил” е генеричен за циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, и циклохептил;

терминът “С^алкил” дефинира въглеводородни радикали с права и с разклонена верига, имащи от 1 до 4 въглеродни атоми, такива, като, например, метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропил, 2,2-диметилетил, и други подобни;

терминът “С-^алкил” включва С-|_₄алкил и неговите повиши хомолози, имащи 5, или 6 въглеродни атоми, такива като, например, пентил, 2-метилбутил, хексил, 2-метилпентил и други подобни;

терминът “С^гоалкил” включва С-|.₄алкил и неговите повиши хомолози, имащи от 7 до 20 въглеродни атоми, такива като, например, хептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, октадецил, нонадецил, еикозил, и други подобни;

- терминът “С₅-2оалкил” включва С-^оалкил, с изключение на С-малкил;

- терминът “Сз-гоалкенил” дефинира въглеводородни радикали с права и с разклонена верига, съдържащи една двойна връзка, и имащи от 3 до 20 въглеродни атоми, такива, като, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2- бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, З-метил-2-бутенил, 3-хексенил и други подобни, въглеродният атом на посочения С₃-2оалкенил е свързан към остатъка на молекулата, който за предпочитане е наситен;

- терминът “С₃-2оалкинил” дефинира въглеводородни радикали с права и с разклонена верига, съдържащи една трой-на връзка, и имащи от 3 до 20 въглеродни атоми, такива, като, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, З-метил-2-бутинил, 3-хексинил и други подобни, въглеродният атом на посочения С₃.₂оалкинил е свързан с остатъка на молекулата, който за предпочитане е наситен;

- терминът “полихалогеноС₁_₄алкил” се определя като полихалогенозаместенС-|_₄алкил, по-специално С-|.₄алкил заместен с от 1 до 6 халогенни атоми, по-специално дифлуоро-, или трифлуорометил;

- терминът “полихалогеноС^алкил” се определя като полихалогенозаместен С^алкил;

- терминът “полихалогеноС1_2оалкил” се определя като полихалогенозаместенС-^оалкил;

- терминът “С^алкандиил” дефинира двувалентни алкандиилови радикали с права и с разклонена верига, имащи от 1 до 4 въглеродни атоми, такива, като, например, метилен, 1,2етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, и други подобни;

- терминът “С₂-еалкандиил” дефинира двувалентни алкандиилови радикали с права и с разклонена верига, имащи от 2 до 6 въглеродни атоми, такива, като, например, 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пенандиил, 1,6-хексндиил, и други подобни;

Het¹, Het², Het³, Het⁴, и Het⁵ са предназначени да включват всички възможни изомерни форми на хетероциклите, посочени в по-горните дефиниции, например, пиролил също така включва 2Н-пиролил; триазолил включва 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксазолил включва 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включва 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; пиранил включва 2Н-пиранил и 4Н-пиранил.

Хетероциклите, представени от Het¹, Het², Het³, Het⁴, и Het⁵ могат да бъдат прикрепени към остатъка на молекулата с формула (I) посредством който и да е въглероден атом на пръстена, или хетероатом, съответно. Така, например, когато хетероцикъла е имидазолил, той може да е 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, и 5-имидазолил; когато той е тиазолил, той може да е 2-тиазолил, 4-тиазолил, и 5-тиазолил; когато той е триазолил, той може да е 1,2,4-три-азол-1-ил, 1,2,4-триазол-З-ил, и 5-триазол-5-ил, 1,3,4-триазол-1-ил, и 1,3,4триазол-2-ил; когато той е бензотиазолил, той може да е 219 бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензо-тиазолил, 6-бензотиазолил, и 7-бензотиазолил.

Срамил проилиза от:

Оцетна киселина	СНзСООН	Тридеканова киселина	с12н25соон
Пропионова киселина	С2Н5СООН	Бадемова киселина	с13н27соон
Маслена киселина	С3Н7СООН	Пентадеканова киселина	с14н29соон
Валерианова киселина	С4Н9СООН	Пал мити нова киселина	с15н31соон
Хексанова киселина	CgHuCOOH	Хептадеканова киселина	С16НззСООН
Хептанова киселина	C6Hi3COOH	Стеаринова киселина	Ci7H35COOH
Октанова киселина	С7Н15СООН	Олеинова киселина	С17Н33СООН
Нонанова киселина	С8Н17СООН	Линолова киселина	Ci7H3iCOOH
Деканонанова киселина	С9Н19СООН	Линолинова киселина	С17Н29СООН
Ундеканонанова киселина	С10Н21СООН	Нонадеканова киселина	с18н37соон
Лауринова киселина	С11Н23СООН	Изозанова киселина	С19Н39СООН

Фармацевтично приемливите присъединителни соли, както е посочено по-горе, съдържат терапевтично активните нетоксични форми на кисела присъединителна сол, която съединенията, имащи формулата (I) са способни да образуват. Последната може да бъде получена конвенционално, като се действува на основната форма с такива подходящи киселини, като минерални киселини, например, халогеноводородна киселина, например, хлороводородна, бромоводо-родна, и други подобни; сярна киселина; азотна киселина; фосфорна киселина и други подобни; или органични киселини, например, оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидрокси-пропанова, 2-оксопропанова, етандионова, пропандионова, бутандионова, 2-бутендионова, 2- бутендионова, 2-хидрокси-бутандионова, 2,3-дихидироксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензен сулфонова, циклохексансулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други подобни. Обратно, солевата форма може да се конвертира в свободната основна форма, като й се действува с основа.

Съединения, имащи формулата (I), които съдържат киселинни протони, могат да се конвертират в техните терапевтично активни не-токсични метални, или аминни присъединителни форми на солите, като се действува с подходящи органични и минерални основи. Съответните основни солеви форми съдържат, например, амониевите соли, солите на алкалните и алкалоземните метали, например, литиевите, натриевите, калиевите, магнезиевите, калциевите соли и други подобни, соли с органични основи, напримир, бензатиновите, N-метил-О-глюкаминовите, 2-амино-2-(хидрокси-метил)-1,3-пропандиоловите, хидрабаминовите соли, и соли със срещащи се в природата амино-киселини, такива като, например, аргинин, лизин, и други подобни. Обратно, солевата форма може да се конвертира в свободната кисела форма, като й се действува с киселина. Терминът при-съединителна сол също така съдържа хидратните и солват-ните присъединителни форми на такива соли, които съедине-нията, имащи формулата (I), са способни да образуват. При-мери за такива форми са например хидрати, алкохолати и други подобни.

N-оксидните форми на настоящите съединения съдържат съединения, имащи формулата (I), където един, или няколко • азотни атоми са оксидирани до така наречения N-оксид.

Например, един, или повече азотни атоми от който и да е от хетероциклите в дефинициите за Het¹, Het², Het³, Het⁴, и Het⁵, могат да се оксидират до N-оксид.

Някои от съединенията с формула (I) могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Такива форми, обаче, не посочени изрично в горната формула, са предназначени да бъдат включени в обхвата на настоящето изобретение. Например, хидрокси заместен триазинов остатък също така съществува като съответния триазинонов остатък;

© хидрокси заместен пиримидинов остатък също така съществува като съответния пиримидинонов остатък;

Терминът “Стереохимични изомерни форми”, както се използува по-горе тук, определя всичките възможни стереоизомерни форми, в които съединенията с формула (I) съществуват. Ако не се споменава, или посочва друго, химичното означение на съединенията означава сместа от всички възможни стереохимични изомерни форми, като посочените смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекул-на структура. По-специално, стереогенни

центрове могат да имат R-, или S-конфигурацията, използувана тук в съгласие с номенклатурата на Chemical Abstracts. Стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (I) трябва да се схващат като предназначени да влизат в обхвата на това изобретение.

Съединенията с формула (I) и някои от междинните съединения съгласно настоящето изобретение съдържат един, или повече асиметрични въглеродни атоми. Чистите и смесените стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (I) се обхващат от обхвата на настоящето изобретение. Когато се използува по-надолу тук, терминът “съединения с формула (I)”, означава, че включва, също така, техните N-оксидни форми, техните фармацевтично приемливи присъединителни соли, и техните стереохимични изомерни форми.

Интересна група съединения са тези съединения с формула (I), в които 6-азаурацилният остатък е свързан към фенилния пръстен на пара, или мета позиция съответно, към въглеродния атом, носещ -X-R², R³, и R⁴ заместители; за предпочитане на пара позиция. Друга интересна група съдържа тези съединения с формула (I), в които са в сила едно, или повече от следните ограничения:

• р е 0, 1, или 2;

• X е S, NR⁵, или директна връзка; по-за предпочитане е директна връзка;

• всеки R¹, независимо е халогено, полихалогеноС-!. ₆алкил, С1.₆алкил, С-^алкилокси, или арил, за предпочитане хлоро, или трифлуорометил, по-за предпочитане хлоро;

• най-малко единият остатък -C(=O)-Z-R¹⁴, съдържащ се от съединенията с формула (I), се носи от R², • R² е Het¹, или С-^алкил, заместен с един, или два заместители, избрани от групата, състояща се от хидрокси, циано, амино, моно, или ди(С₁.₄алкил)амино, C(=O)-Z-R¹⁴, C-i-балкилокси, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С-^алкилсулфонилокси, Сз-7 циклоалкил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, Het¹ окси и Het¹ тио; и ако X е 0, S, или N R⁵, тогава R⁵ може също така да представлява аминотиокарбонил, СХалкилкарбонил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С-малкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Het¹Kap6oнил, или НеГтиокарбонил; по-предпочитано R² е Het¹;

• R³ е водород, метил, етил, пропил, или циклохексил, попредпочитано метил;

• R⁴ е водород, или метил, по-предпочитано метил;

• R³ и R⁴, взети заедно, образуват 1,4-бутандиил;

• R⁶ е С1.₆алкилсулфонил, аминосулфонил, или Het⁶cynфонил, по-предпочитано Не^сулфонил;

• R⁷ и R⁸, всеки един независимо е водород, Смалкил, Het³, или R⁶;

• R⁹ и R¹⁰, всеки един независимо е водород, СХалкилоксиС-|.₄алкил, С-|.₄алкилкарбонил, аминокарбонил, Het³карбонил, Het³, или R⁶;

• R¹¹ е циано, нитро, халогено, С-малкилокси, формил, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилкарбонил, Het³, или C(=O)Het³; по-за предпочитане R¹¹ е фенил, -C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-S-R¹⁴, или -C(=O)-NH-R¹⁴.

• всеки R¹¹ независимо се избира от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, С-|.₄алкилокси, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С^алкилтио, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, формил, трихалогено СХалкилсулфонилокси, R⁶,

NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-СмалканAi/m-C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Сз-уцикпоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, Сз-уцикло-алкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С3-7 циклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, фталимид-2-ил, Het³, C(=O)Het³, С(=О)С₁.₄алкил, по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, халогено, и фенил;

• R¹⁴ е дихидрофуранил, С5-2оалкил, С3.2оалкенил, полихалогено С^алкил, Het⁵, радикал с формула (а), или Ci_2oanкил, заместен с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от фенил, С^алкиламино, циано, Het¹, Het⁵, хидрокси, и С₃.₇ циклоалкил, по-запредпочитане радикал с формула (а), в който Rj е С^алкил, a s е 2, или С^оалкил, заместен с хидрокси, или Het⁵;

• R¹⁷ и R¹⁸, всеки един независимо е водород, или фенил;

• арил е фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от нитро, циано, халогено, хидрокси, С^алкил, С₃.₇циклоалкил, С-|.₄алкилокси, формил, полихалогеноС₁_₄алкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)-O-R¹⁴, -О-R⁶, фенил, C(=O)Het³, и С_малкил, заместен с един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси, С^алкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, и NR⁹R¹⁰;

• Het¹ е моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, по-специално имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидинил, или пиридинил, където всеки един от посочените моноцикпени хетероцикли независимо може по избор да се замести с един, или когато това е възможно, два, или три заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от Het², R¹¹, и Смалкил, по избор заместен с Het², или R¹¹; по-предпочиано Het¹ е имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, или пиридинил, по-специално тиазолил, всеки един независимо и по избор заместен с един, или, или когато това е възможно, два, или три заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от Het², R¹¹, и Смалкил, по избор заместен с Het², или R¹¹; по-предпочиано два заместителя, всеки един независимо избран от групата, състояща се от R¹¹, и С-малкил, по избор заместен с R¹¹;

• Het² е ароматен хетероцикъл; по-специално фуранил, тиенил, пиридинил, или бензотиенил, където всеки един от посочените ароматни хетероцикли независимо може по избор да се замести с един, или когато това е възможно, два, или три заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от R¹¹, и Смалкил;

• Het³ е пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, или тетрахидропиранил, всеки един от които независимо и по избор заместен, когато това е възможно, с един, два, три, или четири заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от хидрокси, Смалкил, Смалкилкарбонил, пиперидинил, и Смалкил, заместен с един, или два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкилокси и фенил;

• Het¹ е тиенил;

» Het⁵ е пиперидинил, или пиперазинил, по избор заместен с Смалкил, сулфонамино, или R⁶, по-предпочитано R⁶;

* Het⁶ е пиролидинил.

По-специални съединения са тези съединения с формула (I), в които р е 2, и двата R¹ заместителя са хлоро; попредпочитано двата заместителя хлоро са в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите.

Други по-специални съединения са тези съединения с формула (I), в които 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместители, а р е 2, като двата R¹ заместителя са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите.

Други по-специални съединения са тези съединения с формула (I), в които X е директна връзка, a R² е моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, по-специално имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидинил, или пиридинил, където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да се замести с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо избран от групата, състояща се от Het², R¹¹, и С^алкил, по избор заместен с Het², или R¹¹; по-предпочиано R² е по избор заместен тиазолил, пиридинил, или оксадиазолил.

Предпочитани съединения са тези съединения с формула (I), в които R³ и R² и двата са метил, a -X- R³ е Het¹, където Het¹ подходящо е заместен по избор тиазолил, пиридинил, или оксадиазолил.

По-предпочитани съединения са тези съединения с формула (I), в които R³ и R² и двата са метил, -X- R³ е по избор заместен 2-тиазолил, или 3-оксадиазолил, 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите, а р е 2, като двата R¹ заместителя са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите. Особено предпочитани такива съединения са тези, в които X-R² е дизаместен с фенил, и или (i) R¹¹, където R¹¹ е група с формула - C(=O)-Z-R¹⁴, в която Z е 0, a R¹⁴ е С-|_2оалкил, заместен с хидрокси, или с Het⁵, поспециално където Het⁵ е пиперазинил, заместен с Не^сулфонил, по-специално където Het⁶ е пиролидинил, или R¹⁴ е радикал с формула (а), в която Rj е С^алкил, a s е 2, или (ii) С-|.4алкил, заместен с R¹¹, където R¹¹ е група с формула - C(=O)-Z-R¹⁴, в която Z е 0, a R¹⁴ е радикал с формула (а), в която Rj е С1-6алкил, a s е 2.

Особено предпочитани съединения са тези с формули (А), (В), (С) и (D) по-долу:

(А

Примерите за съединения с формула (I) освен това включват съединения с формула (I’), в които р, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, n, m, R^a, R^b, R°, R^d, R^e, R’, R_g, Rb, R¹⁵, R¹⁶, z, арил, Het¹, Het², Het³, Het⁴, както са използувани относно съединения с формула (1’), имат значенията по-долу:

Настоящето изобретение се отнася до съединенията с формула

техните N-оксидини, фармацевтично приемливите присъединителни соли и стереохимичните изомерни форми, в които :

р представлява цяло число, което е 0,1, 2, 3, или 4;

X представлява 0, S, NR⁵, или директна връзка, или -X-R² взети заедно могат да представляват циано;

Y представлява 0, S, NR⁵, или S(0)₂;

всеки R¹ независимо представлява C(=O)-Z-R¹⁴, С^алкил, халогено, полихалогеноС^алкил, хидрокси, меркапто, С^алкилокси, С^алкилтио, С^алкилкарбонилокси, арил, циано, нитро, Het³, R⁶, NR⁷R⁸, или С^алкил, заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶, или NR⁷R⁸;

R² представлява Het¹, С3.7циклоалкил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С^алкил, или С^алкил, заместен с един, или два заместителя, избрани от групата, състояща се от C(=0)Z-R¹⁴, хидрокси, циано, амино, моно-, или ди(С1_4алкил)амино, Ci-еалкилокси, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, G-i-балкилсулфонилокси, С₃.₇циклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, НеГокси, и НеГтио; и ако X е О, S, или NR⁵, тогава R² може също така да представ30 лява аминотиокарбонил, С^алкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С-малкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Не^карбонил, или Не^тиокарбонил;

R³ представлява водород, С^алкил, или С₃.₇цикло-алкил;

R⁴ представлява водород, С^алкил, или С3.7ЦИКЛОалкил; или

R³ и R⁴, взети заедно, образуват С₂.валкандил;

R⁵ представлява водород, или С^алкил;

всеки R⁶ независимо представлява С^алкилсулфонил, аминосулфонил, моно-, или ди(С1_₄алкил)аминосулфонил, моно-, или ди(бензил)аминосулфонил, полихалогеноС1_₆алкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенилС^алкилсулфонил, пиперазинилсулфонил, аминопиперидинилсулфонил, пиперидиниламиносулфонил, М-С1.₄алкил-М-пиперидиниламиносулфонил, или моно-, или ди-(С^₄алкил)аминоС₁_₄алкилсулфонил, всеки R⁷ и всеки R⁸ се избират независимо от групата, състояща се от водород, С-малкил, хидроксиС-|.4алкил, дихидроксиС-1_4алкил, арил, арилСГ4алкил, С^алкилоксиС^алкил, С-|.4алкилкарбонил, арилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или д^С^алкил^миноС-малкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, Сз-уцикпоалкил, пиридинилС^алкил, Ci_4anKaHflnn-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y- Ci_4anKaHflnn-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, и R⁶.

R⁹ и R¹⁰ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, хидроксиС-|.₄алкил, дихидроксиС-|.₄алкил, фенил, фенилС1.₄алкил, С-|.₄алкилоксиС-|.₄алкил, С₁.₄алкилкарбонил, фенилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С1_₄алкил)аминоС1_₄алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С₃.₇циклоалкил, пиридинилС^алкил, С^алкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Смалкандиил- C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, и R⁶;

всеки R¹¹ се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, С-малкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, формил, трихалогеноС-малкилсулфонилокси, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_4anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилкарбонил, Сз-7циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С₃.₇циклоалкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, фталимид-2-ил, Het³, Het⁴, C(=O)Het³,

R¹² и R¹³ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С_малкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиСмалкил, фенил, фенилСмалкил, СмалкилоксиС-малкил, С₁.₄алкилкарбонил, фенилкарбонил, моно-, или ди(С1-₄алкил)аминоС1_₄алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, С₃.₇циклоалкил, пиридинилСмалкил, C₁.₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-СмалкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, и R⁶;

всеки R¹⁴ независимо представлява С^алкил, заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от фенил, ди-С1_4алкиламино, циано, Het¹ и С3.₇циклоалкил, водород, С-^ацил, (имащ наситен, или ненаситен въглеводород с права, или разклонена верига, имащ от 1 до 20 въглеродни атоми), С^алкил, С₃.₇циклоалкил, полихалогеноС1-₂оалкил, или радикал, с формула:

(a) (b)

0---R^f (0 (d) (e) където n е от 0 до 5;

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, и R^f, всеки един от тях независимо е водород, С^балкил, или С₃.₇циклоалкил; или

R®, и R^f, взети заедно, могат да образуват -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-; или радикал с формула

(h) (i) (j) (k) където m е от 1 до 4,

R_g, и R_h, всеки един от тях независимо е С^алкил;

Всеки Z независимо представлява О, S, NH, -СН₂-О-, или -CH₂-S-, като СН₂- е прикрепен към карбонилна група;

-Z-R¹⁴ взети заедно образуват радикал с формула

CN

/Р сн₂ .0---R®

0---R^f (f) (g)

R¹⁵ и R¹⁶ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от дихидроксиСщалкил, арил, арилС-|.4алкил, С-малкилоксиСмалкил, -C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил; моно-, или ди(С1-4алкил)аминоС1.4алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, пиридинилС1.₄алкил, Het³ и R⁶;

аминокарбонилметилен, или моно-, или ди(С-|.₄алкил)аминокарбонилметилен;

арил представлява фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независимо от групата, състояща се от нитро, азидо, циано, халогено, хидрокси, С-малкил, С₃.7Циклоалкил, С^алкилокси, формил, полихалогеноСмалкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -0-R⁶, фенил, Het³, C(=O)Het³, и С-^алкил заместен c един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси, Смалкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y- Ci-₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

Het¹ представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и Смалкил, по избор заместен с един, или с два заместители, независимо избирани от групата, състояща се от Het², HR¹¹;

Het² представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо35 [2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от R¹¹ и С-малкил по избор заместен с един, или с два заместителя, независимо избрани от R¹¹ ;

Het³ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и тетрахидропиранил; където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен, когато това е възможно, с един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, Смалкил, Смалкилокси, С^4алкилкарбонил, пиперидинил, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и С^алкил заместен с един, или с два заместитеря, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, Смалкилокси, фенил, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.4anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и NR¹²R¹³;

Het⁴ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, при условие, че • R² е различен от С1-₆алкилоксикарбонилС1.₆алкил, аминокарбонил; и • R⁷ , R⁸, R⁹,h R¹⁰ са различни от аминокарбонил, С-|.₄алкилкарбонилокси-С1_₄алкилкарбонил, хидроксиС^алкилкарбонил, С-|.₄алкилоксикарбонилкарбонилС(=О)-О^¹⁴,

С₁.₄алкандиилС(=О)-О-Н¹⁴, и -Y-СмалкандиилC(=O)-O-R¹⁴; и • R¹² и R¹³ са различни от С^алкилкарбонилокси-С^алкилкарбонил, хидроксиС^алкилкарбонил, С^алкилкарбонилкарбонил; и • R¹¹ е различен от C(=0)-O-R¹⁴, Y- С^алкандиилC(=0)-O-R¹⁴, C(=O)NH₂, С(=О)МНС1.4алкил, или C(=O)NHC₃.7 циклоалкил; и • R¹⁴ е различен от водород, С^алкил, С₃.₇ циклоалкил, аминокарбонилметилен, моно-, или ди(С1.₄алкил)ами- нокарбонилметилен, в случай че Z е 0; и • R¹⁵hR¹⁶ са различни от аминокарбонил, С-малкилкарбонилокси-С-малкилкарбонил, хидроксиС-малкилкарбонил, или С₁.₄алкилоксикарбонилкарбонил; и • арил е различен от фенил заместен с

C(=O)-O-R¹⁴ C(=O)NH₂, C(=O)NHC_meuikwi,

С(=О)МНС₃.₇циклоалкил и/или С^алкил заместен с C(=O)-O-R¹⁴, или Y- С₁.₄алкандиил-С(=О)-О-Н¹⁴, и • Het³ е различен от моноциклен хетероцикъл, заместен с C(=O)O-R¹⁴, и/или Сщалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁴, и/или У-С1.₄алкандиил-(=О)-О-Н¹⁴, и • посоченото съединение с формулата (I) съдържа наймалко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴.

Интересна група съединения са тези съединения с формула (Г), в които 6-азаурациловият остатък е свързан към фениловия пръстен в пара, или мета позиция спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите; за предпочитане е в пара позиция.

Други съединения съгласно изобретението включват съединения с формула (Г), в които са налице едно, или повече от следните ограничения:

♦р е 0, 1, или 2;

♦X е S, NR⁵, или директна връзка, по-специално NH е деректна връзка;

♦всеки R¹ независимо е халогено, полихалогеноС-малкил, Смалкил, Смалкилокси, или арил, за предпочитане хлоро, или трифлуорметил, по-за предпочитане хлоро;

♦ R² е Het¹, или Смалкил, заместен с един, или два заместителя, избрани от групата, състояща се от хидрокси, циано, амино, моно-, или ди(С1.4алкил)амино, C(=O)-Z-R¹⁴, Смалкилокси, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, Смалкилсулфонилокси, Сз-уциклоалкил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, HefoKcn, и Het¹ тио; и ако X е 0, S, или NR⁵, тогава R² може също така да представлява аминотиокарбонил, Смалкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С1.₄алкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, НеГкарбонил, или Het¹ тиокарбонил; по-специално R² е Het¹, или в случай, че X е NH, R² може също така да бъде аминотиокарбонил, или Het¹ карбонил;

♦ R³ е водород, метил, етил, пропил, или циклохексил; за предпочитане метил;

♦ R⁴ е водород, или метил; за предпочитане метил;или ♦ R³ и R⁴, се взиматзаедно, като образуват 1,4-бутан-диил;

♦ R⁶ е Смалкилсулфонил, или аминосулфонил;

♦ всеки R⁷ и всеки R⁸ независимо е водород, Смалкил, Het³, или R⁶;

♦ R⁹ и R¹⁰ всеки един от тях независимо е водород, С^алкилоксиС-малкил, С₁.₄алкилкарбонил, аминокарбонил, Не^карбонил, Het³, или R⁶;

♦ R¹¹ е циано, нитро, халогено, С^алкилокси, формил, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилкарбонил, Het³, Het⁴, и C(=O)Het³;

♦ R¹⁴ е дихидрофуранил, С₅_₂₀алкил, С^алкил,заместен с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от фенил, С^алкиламино, циано, Het¹ и С3-7 циклоалкил;

♦ арил е фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независимо от групата, състояща се от нитро, циано, халогено, хидрокси, С-малкил, С₃.₇циклоалкил, Смалкилокси, формил, полихалогеноС_малкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-Z-R¹⁴, -O-R⁶, фенил, C(=O)Het³, и Смалкил заместен с един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси, С^алкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

♦ Het¹ е моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, по-специално имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидинил, или пиридинил, където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С^алкил, по избор заместен с Het², или R¹¹; за предпочитане Het¹ е имидазолил, оксади- азолил, тиазолил, или пиридинил, всеки един независимо и по избор заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С^далкил, по избор заместен с Het², или R¹¹ ;

♦ Het² е арометен хетероцикъл; по-специално фуранил, тиенил, пиридинил, или бензотиенил, където всеки един от посочените ароматни хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от R¹¹ и С^алкил;

♦ Het³ е пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, и тетрахидропиранил; всеки един независимо и по избор заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, Смалкил, С^алкилкарбонил, пиперидинил, и Смалкил заместен с един, или с два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, С-малкилокси, и фенил;

♦ Het⁴ е тиенил.

Специални съединения са тези съединения с формула (I’), където р е 2, а и двата заместителБ R¹ са хлоро; по-предпочитано двата заместители хлоро са в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ заместителите -X-R²-, R³, и R⁴.

По-специални съединения са тези съединения с формула (I’), където 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ заместителите -X-R²-, R³, и R⁴, а р е 2, като и двата заместителя R¹ са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ заместителите -X-R²-, R³, и R⁴.

Други по-специални съединения са тези съединения с формула (I’), където X е директна връзка, a R² е моноцикпен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, по-специално имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидинил, или пиридинил, където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С-малкил, по избор заместен с Het², или R¹¹ ; още по-специално R² е по избор заместен тиазолил, пиридинил, или оксадиазолил.

Предпочитани съединения са тези съединения с формула (I’), където и R³, и R⁴, и двата,са метил, a -X-R²-, е Het¹, където Het¹ е по избор подходящо заместен тиазолил, пиридинил, или оксадиазолил.

По-предпочитани съединения са тези съединения с формула (Г), където и R³, и R⁴, и двата, са метил,-X-R²-, е по избор заместен 2-тиазолил, или 3-оксадиазолил, 6-азаурациловият остатък е на пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ заместителите -X-R²-, R³, и R⁴, а р е 2, като и двата заместителя R¹ са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ заместителите -X-R²-, R³, и R⁴.

Примерите за съединения с формула (I) освен това включват съединения с формула (I”), в които р, X, Y, R¹, R²,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, m, n, q, r, s R^a,

Rb Р^с θ'·* P^e D^DDDDDD D ρΊθ 7 , K , K , K , K , K_g, Kh, Kr, Kj, Kj, K_m, K_n, K , K , K , K ,/., арил, Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, както са използувани относно съединения с формула (I”), имат значенията по-долу:

Настоящето изобретение се отнася до съединенията с формула

техните N-оксидини, фармацевтично приемливите присъединителни соли и стереохимичните изомерни форми,в които:

р представлява цяло число, което е 0,1, 2, 3, или 4;

X представлява 0, S, NR⁵, или директна връзка, или -X-R² взети заедно могат да представляват циано;

Y представлява 0, S, NR⁵, или S(0)₂;

всеки R¹ независимо представлява C(=O)-Z-R¹⁴, C-i-балкил, халогено, полихалогеноС1.₆алкил, хидрокси, меркапто, С^алкилокси, С^алкилтио, С^алкилкарбонилокси, арил, циано, нитро, Het³, R⁶, NR⁷R⁸, или С^алкил, заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, R⁶, или NR⁷R⁸;

R² представлява Het¹, С3-7циклоалкил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, Ci-еалкил, или С^алкил, заместен с един, или два заместителя, избрани от групата, състояща се от C(=O)-Z-R¹⁴, хидрокси, циано, амино, моно-, или ди(Смалкил)амино, Ci-еалкилокси, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С1-6алкилсулфонилокси, С₃.₇циклоалкил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, НеГокси, и Het¹THo;

и ако X е 0, S, или NR⁵, тогава R² може също така да представлява аминотиокарбонил, С^алкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С-малкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, НеГкарбонил, или Het¹ тиокарбонил;

R³ представлява водород, С_г6алкил, или С₃.₇цикпо-алкил;

R⁴ представлява водород, С^алкил, или С₃.₇циклоалкил; или

R³ и R⁴, взети заедно, образуват С₂-балкандиил;

R⁵ представлява водород, или С₁.₄алкил;

всеки R⁶ независимо представлява С^алкилсулфонил, аминосулфонил, пиперидинилсулфонил, моно-, или ди(С-|.₄алкил)аминосулфонил, моно-, или ди(бензил) аминосулфонил, полихалогеноС1_₆алкилсулфонил, С_ъ6алкилсулфинил, фенилСмалкилсулфонил, пиперазинилсулфонил, аминопиперидинилсулфонил, пиперидиниламиносулфонил, М-Смалкил-Nпиперидиниламиносулфонил, или моно-, или ди-(С1_₄алкил)аминоС1.₄алкилсулфонил;

всеки R⁷ и всеки R⁸ се избират независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, хидроксиСАалкил, дихидроксиСмалкил, арил, арилСмалкил, САалкилоксиС^алкил, С1_4алкилкарбонил, арилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С1-4алкил)аминоС1_4алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не1³аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С3.₇циклоалкил, пиридинилС1_₄алкил, С-малкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci-₄anKaHflMnn-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴, и R⁶; или R⁷ и R⁸ взети заедно c азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула

R⁹ и R¹⁰ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиС-малкил, фенил, фенилСмалкил, С^алкилоксиС-малкил, С-малкилкарбонил, фенилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С1.4алкил)аминоС1.4алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, Сз-уциклоалкил, пиридинилС^алкил, СмалкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, Het³, Het⁴, и R⁶; или R⁹ и R¹⁰ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула

всеки R¹¹ се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, С-малкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, формил, трихалогеноС1_4алкилсулфонилокси, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1.₄алкандиил-С(=О)-г-И¹⁴, арил, арилокси, арилкарбонил, С₃.₇циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, Сз-уцикпоалкилокси по избор заместен с C(=0)-ZR¹⁴, фталимид-2-ил, Het³ и C(=O)Het³;

R¹² и R¹³ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиС-малкил, фенил, фенилС^₄алкил, С-малкилоксиС-малкил, С-|.₄алкилкарбонил, фенилкарбонил, моно-, или ди(С1_₄алкил)аминоС1-4алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, С₃-7Циклоалкил, пиридинилС-малкил, Ci-₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С-|.₄алкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, и R⁶; или R¹² и R¹³ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула

всеки R¹⁴ независимо представлява водород, С^ацил, (имащ наситен, или ненаситен въглеводород с права, или разклонена верига, имащ от 1 до 20 въглеродни атоми), С^гоалкил, С3-2оалкенил, по избор заместен с фенил С3-2оалкинил, Сз-уциклоалкил, полихалогеноС^гоалкил, Het⁵, фенил, или С^оалкил, заместен с един, или повече замести-тели, избрани от групата, състояща се от хидрокси, NR¹⁷R¹⁸, фенил, моно-, или ди-(С1.4алкил)амино, циано, Het⁵, С1_₄алкилоксикарбонил, фенилСт^алкилоксикарбонил, и С₃.уциклоалкил, или R¹⁴ представлява радикал с формула

(а) (Ь)

i-6a\ku\

Ο---R¹ (r) (s) (t) където m е от 1 до 4, n е от 0 до 5; q е от 0 до 2; г е от 0 до 2; s е от 0 до 4;

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, и R^f, всеки един от тях независимо е водород, С^алкил, фенил, или С₃-7Циклоалкил; или

R®, и R^f, взети заедно, могат да образуват -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-;

R_g, R_h, и R_k, всеки един от тях независимо е водород, или С^алкил;

Ri е С^алкил;

Rj е -O-R_b, С^алкил, фенил, или С₃_₇циклоалкил, по избор заместен с С-|.₄алкилокси;

където R_m е водород, или С₁.₄алкилокси, a R_m е водород, С^алкил, С₃.₇циклоалкил, фенил, или фенилС-|.₄алкил всеки Z независимо представлява 0, S, NH, -СН₂-О-, или -CH₂-S-, като СН₂- е прикрепен към карбонилната група; или

-Z-R¹⁴, взети заедно образуват радикал с формула

Ч ^-0--R^e

СН₂ 0---_R ^f (f) (g)

R¹⁵ и R¹⁶ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, хидроксиС₁.₄алкил, дихидроксиСмалкил, арил, арилСмалкил, С^алкил окси47

Смалкил, -C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил; моно-, или ди(С₁_₄алкил)аминоСмалкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, аминокарбонилметилен, моно-, или ди(С1_₄алкил)аминокарбонилметилен, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, пиридинилС-|.₄алкил, Het³, или R⁶; или R¹⁵ и R¹⁶ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула

R¹⁷ и R¹⁸ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С₁.₄алкил, хидроксиС-|.₄алкил, дихидроксиС-|.₄алкил, фенил, фенилС1.₄алкил, С-|.₄алкилоксиС-|.₄алкил, С-|.₄алкилкарбонил, фенилкарбонил; моно-, или ди(С-|.₄алкил)аминоС1.₄алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, СХциклоалкил, пиридинилС-|.₄алкил, С1.₄алкандиил-С(=О)-г-С₁.₆алкил, -C(=O)-Z-Ci.₆anKnn, -Y-Ci_₄anф кандиил-С(=О)-г-С1.₆алкил, и R⁶;

арил представлява фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независимо от групата, състояща се от нитро, азидо, циано, халогено, хидрокси, Смалкил, С₃.7циклоалкил, С-|.₄алкилокси, формил, полихалогеноС1_₄алкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰,

C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, фенил, Het³, C(=O)Het³, и С_малкил заместен с един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси,

С₁.₄алкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y- С₁.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

Het¹ представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и Смалкил, по избор заместен с един, или с два заместителя, независимо избирани от групата, състояща се от Het², и R¹¹ ;

Het² представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, R¹¹ и Смалкил по избор заместен с един, или с два заместителя, независимо избрани от Het⁴, и R¹¹ ;

Het³ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и тетрахидропиранил; където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен, когато това е възможно, с един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, Смалкил, Смалкилокси, Смалкилкарбонил, пиперидинил, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и Смалкил заместен с един, или с два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, Смалкилокси, фенил, C(=O)-Z-R¹⁴, -У-Смалкандиил-С(=О)-г^¹⁴, R⁶, и NR¹²R¹³;

Het⁴ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и тиазинил;

Het⁵ представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрахидропиранил, диоксанил, дитианил, тритианил, три-

азинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил,

1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, Смалкил, С^алкилокси, С^алкилкарбонил, пиперидинил, NR¹⁷R¹⁸, C(=O)-Z-Ci.6anKnn, R⁶, сулфонамидо и С-|-4алкил заместен с един, или два заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, С-|.₄алкилокси, фенил, С(=О)-г-С₁.₆алкил,

-У-С1.₄алкандиил-С(=О)-г-С1.₆алкил, R⁶, и NR¹⁷R¹⁸;

при условие, че • R² е различен от С^еалкилоксикарбонилС^алкил, или аминокарбонил;и • R⁷ , R⁸ , R⁹,h R¹⁰ са различни от аминокарбонил, Смалкилкарбонилокси-Смалкилкарбонил, хидроксиС^ал- килкарбонил,С₁.₄алкилоксикарбонилкарбонил₁С(=О)-О-Р¹⁹ ₁ С-1_₄алкандиилС(=О)-О^¹⁹, или -У-С^алкандиилC(=O)-O-R¹⁹; и • R¹²h R¹³ca различни от С^алкилкарбонилокси-С^алкилкарбонил, хидроксиС^алкилкарбонил, или С-малкилкарбонилкарбонил; и • R¹¹ е различен от C(=O)-O-R¹⁹, У-С1_4алкандиилC(=O)-OR¹⁹, C(=O)NH2, С(=О)1ЧНС1.4алкил, или C(=O)NHСз-уциклоалкил; и • R¹⁵h R¹⁶ca различни от аминокарбонил, Смалкилкарбонилокси-Смалкилкарбонил, хидроксиС-|.₄алкилкарбонил, или С^алкилоксикарбонилкарбонил; и • арил е различен от фенил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, C(=O)NH₂, С(=О)МНС1_₄алкил, C(=O)NHC₃.₇ циклоалкил и/или с С^алкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, или У-С1.₄алкандиил-С(=О)-О^¹⁴, и • Het³ е различен от моноциклен хетероцикъл, заместен с C(=O)O-R¹⁹, и/или Смалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, и/или У-С-|.₄алкандиил-(=О)-О^¹⁹; и • при условие, че във всеки един от горните R се дефинира като водород, С^алкил, С₃.₇циклоалкил, аминокарбонилметилен, или моно-, или ди(С1_₄алкил)- аминокарбонилметилен; и посоченото съединение с формула (I) съдържа най-малко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴.

Интересна група съединения са тези съединения с формула (I”), в които 6-азаурациловият остатък е свързан към фенилния пръстен в пара, или мета позиция спрямо въглеродния атом, носещ заместителите X-R², R³ и R⁴; за предпочитане е в пара позиция. Друга интересна група съединения съдържа тези съединения с формула (I”), в които са налице едно, или повече от следните ограничения:

♦ р е 0, 1, или 2;

♦X е S, NR⁵, или директна връзка, по-предпочитано е деректна връзка;

♦всеки R¹ независимо е халогено, полихалогеноC-i-балкил, С^валкил, С^алкилокси, или арил, за предпочитане хлоро, или трифлуорметил, по-за предпочитане хлоро;

♦ най-малко единият остатък -C(=O)-Z-R¹⁴, който се съдържа от съединението с формула (Г), се носи от R², ♦ R² е Het¹, или С^алкил, заместен с един, или два заместителя, избрани от групата, състояща се от хидрокси, циано, амино, моно-, или ди(С1.4алкил)амино, C(=0)-Z-R¹⁴, C-i-балкилокси, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С-^алкилсулфонилокси, Сз-уциклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, НеГокси, и Het¹Tno; и ако X е 0, S, или NR⁵, тогава R² може също така да представлява аминотиокарбонил, С1.₄алкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, НеГкарбонил, или НеГтиокарбонил; по-предпочитано R² е Het¹, или ♦ R³ е водород, метил, етил, пропил, или циклохексил; за предпочитане метил;

♦ R⁴ е водород, или метил, за предпочитане метил;

♦ R³ и R⁴, се взимат заедно, като образуват 1,4-бутандиил;

♦ R⁶ е C-i-балкилсулфонил, или аминосулфонил;

♦ R⁷ и R⁸ всеки един от тях независимо е водород, Смалкил, Het³, или R⁶;

♦ R⁹ и R¹⁰ всеки един от тях независимо е водород, С-малкилоксиС-малкил, С^алкилкарбонил, аминокарбонил, Не^карбонил, Het³, или R⁶;

♦ R¹¹ е циано, нитро, халогено, С^алкилокси, формил, NR⁷R⁸, C(=O)NR^1SR¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилкарбонил, Het³, или C(=O)Het³; по-предпочитано R¹¹ е фенил, -C(=O)-O-R¹⁴, -C(=O)-S-R¹⁴, или -C(=O)-NH-R¹⁴.

♦ R¹⁴ е дихидрофуранил, С5-2оалкил, С3.2оалкенил, полихалогеноС1.6алкил, Het⁵, или С5-2оалкил, заместен с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от фенил, С^далкиламино, циано, Het¹, хидрокси, и С3-7ЦИКЛОалкил;

♦ R¹⁷ и R¹⁸ всеки един от тях независимо е водород, или фенил;

♦ арил е фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независимо от групата, състояща се от нитро, циано, халогено, хидрокси, Смалкил, Сз-уциклоалкил, С^алкилокси, формил, полихалогеноС_малкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-O-R¹⁴, -O-R⁶, фенил, C(=O)Het³, и С^алкил заместен с един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси, С^алкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

♦ Het¹ е моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, по-специално имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидинил, или пиридинил, където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С_малкил, по избор заместен с Het², или R¹¹; за предпочитане Het¹ е имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, или пиридинил, всеки един независимо и по избор заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С^алкил, по избор заместен с Het², или R¹¹ ;

♦ Het² е арометен хетероцикъл; по-специално фуранил, тиенил, пиридинил, или бензотиенил, където всеки един от посочените ароматни хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от R¹¹ и Смалкил;

♦ Het³ е пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, и тетрахидропиранил, всеки един независимо и по избор заместен, когато това е възможно с един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, С^алкил, С^алкилкарбонил, пиперидинил, и С^алкил заместен с един, или с два заместитела, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, С1.₄алкилокси, и фенил;

♦ Het⁴ е тиенил;

♦ Het⁵ е пиперидинил, или пиперазинил по избор заместен с С-|.₄алкил, или сулфонамидо.

Специални съединения са тези съединения с формула (I”), в които р е 2, и двата R¹ заместителя са хлоро; по55 предпочитано двата заместитела хлоро са в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите.

По-специални съединения са тези съединения с формула (I”), в които 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместители, а р е 2, като двата R¹ заместителя са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ X-R², R³ и R⁴ заместителите.

Други по-специални съединения са тези съединения с формула (I”), в които X е директна връзка, a R² е моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, по-специално имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидинил, или пиридинил, където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да се замести с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо избран от групата, състояща се от Het², R¹¹, и С^алкил, по избор заместен с Het², или R¹¹; по-предпочиано R² е по избор заместен тиазолил, пиридинил, или оксадиазолил.

Предпочитани съединения са тези съединения с формула (I”), в които и R³ и R⁴, и двата са метил, a -X- R² е Het¹, където Het¹ подходящо е заместен по избор тиазолил, пиридинил, или оксадиазолил.

По-предпочитани съединения са тези съединения с формула (I”), в които и R³ и R⁴, и двата са метил, -X- R² е по избор заместен 2-тиазолил, или 3-оксадиазолил, 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ заместителите X-R², R³ и R⁴, а р е 2, като двата R¹ заместителя са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ заместителите X-R², R³ и R⁴.

С цел да се опрости структурното представяне на съединенията с формула (I), групата

тук по-нататък ще се представлява от символа D.

Съединения с формула (I) могат обикновенно да се получат посредством серии от реакции, съдържащи етапа на взаимодействие на междинно съединение с формула (II), в което W¹ е подходяща напускаща група, такава като, например, халогенен атом, с подходящ реактив с формула (III).

R³

Ф R—С---D ₊ Η—X—R² ---► (I) + Wi

W¹ (II) (III)

Посочената реакция може да се осъществи в инертен за реакцията разтворител, такъв като, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, оцетна киселина, тетрахидрофуран, етанол, или тяхна смес. Алтернативно, в случай, когато реактивът с формула (III) действува като разтворител, не е необходим допълнителен инертен за реакцията разтворител.

Реакцията по избор се осъществява в присъствие на основа, такава, като например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундес-7-ен, натриев бикарбонат, натриеветанолат и други подобни. Подходящи температурни граници за реакцията са между -70°С и температура на кипене под обратен хладник. При това, и при следващите получавания, реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната среда, и, ако е необходимо, след това да се пречистят, съгласно методи, обикновенно познати в областта на техниката, като, например, екстрахиране, изкристализиране, разпрашаване, и хроматография.

Някои от съединенията и от междинните съединения на настоящето изобретение могат да се получат съгласно, или аналогично на, методите, описани в ЕР-А-0,170,316, ЕР-А0,232,932 и W099/02505.

Алтернативно, например, съединения с формула (I) могат обикновенно да се получат чрез циклизиране на междинно съединение с формула (IV), където L е подходяща напускаща група, такава, като, например, С^алкилокси, или халогено, а Е представлява подходяща електрон привличаща група, такава като, например, естер, амид, цианид, С1.₆алкилсулфонилокси и други подобни групи; и елиминиране на групата Е в така получения триазиндион с формула (V). Циклизирането може да се осъществи подходящо, посредством нагряване при температура на кипене под обратен хладник на междинното съединение (IV) в кисела среда, такава като оцетна киселина, и в присъствие на основа, такава като, например, калиев ацетат.

(V)

(iv)

В зависимост от природата му, Е може да се елиминира, като се използуват различни, известни в областта на техниката, методи. Например, когато Е е амид, или циано остатък, той може да се хидролизира до карбоксилен остатък, като, например, се нагрява при температура на кипене под обратен хладник междинното съединение, носещо групата Е, в солна киселина, и в оцетна киселина. Така полученото междинно съединение може след това да взаимодействува с меркаптооцетна киселина, или нейно функционално производно, като се получава съединение с формула (I). Посочената реакция се осъществява подходящо при повишени температури, достигащи до нагряване при температура на кипене под обратен хладник.

(V-3) (I)

Подходящ начин за получаване на междинни съединения с формула (IV) включва взаимодействието на междинно съединение с формула (VI) с натриев нитрат, или негово функционално производно в кисела среда, такава като, например, солна киселина в оцетна киселина, и за предпочитане, в същата реакционна среда, след това взаимодействие на така полученото междинно съединение с реактив формула (VII), където L и Е са съгласно направените по-горе дефиниции, в присъствие на основа, такава като, например, натриев ацетат.

NaNO₂ -------->.

(VI)

(IV)

Интересна подгрупа съгласно настоящето изобретение са тези съединения с формула (I), където -Х-R² е по избор заместен 2-тиазолилов остатък, посочените съединения са представени с формула (1-а). По избор заместеният 2-тиазолилов остатък може да се инкорпорира в съединенията с формула (1-а) на различни етапи от метода на получаване.

Например, схема 1 по-горе показва три възможни начина за получаване на съединения с формула (1-а).

Схема 1

(X-b)

(Х-с)

R³

-----NC-C—D

NH2 Образуване на r* 6-азаурацилов пръст? Η (XI-a) (VHD

(IX-b)

H₂N—C—C—D

I. (Xi-b)

(I-a) отнемане на защитата и образуване на

.. 6-азаурацилов пестен

Образуване на

6-азаурацилов пр&СТен

G-а)

(1-а)

Първият начин обхваща реагирането на циано остатък в междинно съединение с формула (VIII) до съответния тиоамид, използувайки газ H₂S в подходящ разтворител, такъв като, например, пиридин, и в присъствие на основа, такава като, например, триетиламин, като по този начин се получава междинно съединение с формула (IX-а). Този тиоамид след това може да се циклизира с междинно съединение с формула (XII), където W е подходяща напускаща група, такава като, например, халоген, например, бром, в подходящ разтворител, такъв като, например, етанол. Амино остатъка в полученото 2-тиазолилово производно с формула (ΙΧ-b) след това може да взаимодействува, както е описано тук по-горе, като образува 6-азаурацилов пръстен, като по този начин се получава съединения с формула (1-а).

Вторият начин за получаване на съединения с формула (1-а) обхваща първо защита на амино остатъка в междинно съединение с формула (VIII), чрез вкарване на подходяща защитна група Р, такава като, например, алкилкарбонилна група, използувайки известни в областта на техниката защитни техники. В примера, когато Р е алкилкарбонилна група, междинното съединение с формула (VII) може да взаимодействува със съответния анхидрид с формула алкил-С(=О)-О-С(=О)алкил в подходящ разтворител, такъв като, например, толуен. Така полученото междинно съединение с формула (Х-а) след това може да реагира съгласно първия начин, описан тук погоре. Крайният етап, преди получаването на 6-азаурациловия пръстен, може да се инициира след като е отнета защитата на амино остатъка, използувайки известни в областта на техниката техники за отнемане на защитата. В примера, когато Р е алкилкарбонилна група, на междинното съединение с формула (Х-с) може да се отнеме защитата, като му се действува в подходящ разтворител, такъв като, напри-мер, етанол, в присъствие на киселина, такава като, например, солна киселина.

Третият начин обхваща първо получаването на 6-азаурациловия пръстен, както е описано тук по-горе, но с изходен продукт междинно съединение с формула (VIII), и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (Xl-a) с H₂S, и след това взаимодействие на тиоамида с формула (ΧΙ-b) с междинно съединение с формула (XII), съгласно описанието на първия начин, до крайното получаване на съединение с формула (1-а).

Друга интересна подгрупа съгласно настоящето изобретение са тези съединения с формула (I), където -X-R² е по избор заместен остатък 1,2,4-оксадиазол-З-ил, посочените съединения са представени с формула (1-Ь-1). По избор заместеният остатък 1,2,4-оксадиазол-З-ил може да се инкорпорира на същите етапи от реакционния процес, както е описано за 2-тиазолиловите производни в схема 1.

Например, аналогично на един от трите начина, показани на схема 1, съединения с формула (1-Ь-1) могат да се получат, като междинно съединение с формула (VIII) реагира, както е показано на схема 2.

Схема 2

η—м R³

R¹¹

Образуване на

6-азаурацилов Л^СТвИ

ΝΗ₂

R (ХШ-с) а-ь)

На посочената схема 2, циано групата на междинно съединение с формула (VIII) взаимодействува с хидроксиламин, или негово функционално производно, в подходящ разтворител, такъв като, например, метанол, и в присъствие на основа, такава като, например, натриев метанолат. Така полученото междинно съединение с формула (Vlll-a) след това взаимодействува с междинно съединение с формула (XIV), където W е подходяща напускаща група, такава като, например, халоген, например, хпоро, в подходящ разтворител, такъв като, например, дихлорметан, и в присъствие на основа, такава като, например, М,М-(1-метилетил)етанамин. Полученото междинно съединение с формула (ХШ-Ь) след това се циклизира до 3-оксадиазолилово производно с формула (ХШ-с). Амино остатъка в междинно съединение с формула (ХШ-с) след това може да се трансформира до 6-азаурацилов пръстен, както е описано по-горе.

И още една друга интересна подгрупа съгласно настоящеΛ то изобретение са тези съединения с формула (I), където -X-R е по избор заместен остатък 1,3,4-оксадиазол-2-ил, посочените съединения са представени с формула (l-b-2).

Например, съединения с формула (l-b-2) могат да се получат, както е показано на схема 3.

Схема 3

(XVI-e)

Образуване на

6-азаурацилов простен (XVI-d) (XVI-c)

(I-b-2)

Нитрилният остатък в междинно съединение с формула (XV) се трансформира в карбоксилно киселинен остатък, използувайки техники, известни в областта на техниката. Например, нитрилно производно може да се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в смес от сярна киселина и оцетна киселина във вода. Карбоксилно киселинното производно с формула (XVI-a) може след това да взаимодействува с хлориращо средство, такова като, например, тионил хлорид, като се получава ацилхлоридно производно с формула (XVI-b). Понататък ацил хлоридът може да взаимодействува с хидразиново производно с формула (XVII) в подходящ разтворител, такъв като, например, дихлорметан, и в присъствие на основа, такава като, например, М,М-(1-метилетил)етанамин. Така полученото междинно съединение с формула (XVI-c) може да се цикпизира до производно на 1,2,4-оксадиазол-2-ил с формула (XVI-d) в присъствие на фосфорил хлорид. Като краен етап преди получаването на 6-азаурациловия пръстен както е описано по-горе, нитро групата в междинното съединение с формула (XVI-e) се редуцира до амино група, използувайки известни в областта на техниката методи за редуциране, такива като, например, редуциране на нитро група с водород в метанол, и в присъствие на катализатор, такъв като, Реней никел.

И още една друга интересна подгрупа съгласно настоящето изобретение са тези съединения с формула (I), където -Х-R² е -NH-R², посочените съединения са представени с формула (l-c-1). Схема 4 показва подходящ начин за получаване на съединения с формула (l-c-1).

Схема 4

R3	0 ?	R3	R3
|	II I	H/J С D	, н I
С--С---D	—► l-Lhl—С—С---D	-► R— N--C--
R4	R4	R4	R4
(Xl-a)	(XVIII-a)	(XVIII-b)	(l-c-1)

На посочената схема 4, циано остатъкът на междинно съединение с формула (Xl-а) се хидролизира до съответния амид, използувайки известни в областта на техниката методи, такива като, например, хидролизиране в присъствие на оцетна киселина и сярна киселина. Така полученият амид междинните съединения с формула (XVIII-a) може да се трансформира в амин, използувайки (диацетоксийодо)бензен, или негово функционално производно, в подходящ разтворител, такъв като, например, смес от вода и ацетонитрил. Аминното производно с формула (XVIII-b) след това може да взаимодействува с бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфониев хексафлуоро-фосфат, както е описано в Tettahedron Letters №. 14 (1975) р. 1219-1222, при което се получава съединение, или с негово функционално производно, например, изотиоцианат, в подходящ разтворител, такъв като, например, тетрахидрофуран.

Междинни съединения с формула (VIII) могат да се получат съгласно описанието на схема 5.

Схема 5

(XIX) (XX) (^χν-θ) (XV-b) iAu υ

(R¹)p

R³

(VIII)

Междинно съединение c формула (XIX) и междинно съединение с формула (XX) могат да реагират в подходящ разтворител, такъв като, например, диметилсулфоксид, в присъствие на основа, такава като, например, натриев хидроксид, при което се получава междинно съединение с формула (XV-a). Нитро остатъкът в междинното съединение с формула (XV-a) може, или да се редуцира междинно до амино група, използувайки известни в областта на техниката методи за редуциране, такива като, например, редуциране на нитро групата с водород в метанол, и в присъствие на сатализатор, такъв като, например, Реней никел, или може най-напред да взаимодействува с междинното съединение с формула R⁴-W, където R⁴’ е същият, къкто R⁴, но различен от водород, a W е подходяща напускаща група, такава като, например, халоген, например, йод, в подходящ разтворител, такъв като, например, Ν,Ν-диметилформамид, и в присъствие на подходяща основа, такава като, например, натриев хидрид, преди редуцирането на нитро остатъка.

Съединенията с формула (I) могат също така да се конвертират едни в други, съгласно известни в областта на техниката методи за трансформиране на функционални групи, такава като, например, тези, посочени във W099/02505, и тези, посочени в примерите на експерименталната част тук по-долу. Поспециално, съединения с формула (I), съдържащи най-малко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴, носен от R², където Z е 0, или S, а R¹⁴, е различен от водород, могат удобно да се получат, посредством взаимодействие на съединение с формула (XXI), съдържащо съответния остатък -C(=O)-Z-H, с подходящ реактив с формула (XXII), където W² е подходяща напускаща група, както следва:

R³

R—С--D + W²—R¹⁴ (I) + W² (XXI) (XXII)

Например, първият метод от това получаване се състои във взаимодействие на съединения с формула (XXI), съдържащо остатъка -C(=O)-Z-H, с халогенид, за предпочитане бромид, имащ формулата Br-R¹⁴, в разтворител, инертен спрямо реакцията, такъв както, е посочено по-горе, и в присъствие на кисел натриев карбонат. Посочената реакция протича при температура, по-ниска от точката на кипене на разтворителя, и, например, в интервал ат време в границите на приблизително от 2 и 18 часа, когато като разтворител се използува диметилформамид.

Втори метод от такова получаване се състои във взаимодействие на съединение с формула (XXI), съдържащо съответния остатък -C(=O)-Z-H, с алкохол, имащ формулата R¹⁴OH, в разтворител, инертен спрямо реакцията, такъв както, е посочено по-горе, и в присъствие на 1,Г-карбонилбис-1Н-имидазол по избор смесен с 1,8-диаза-7-бицикло (5.4.0) ундецен. Когато се използува метилен хлорид като разтворител, реакцията ф може да протече при стайна температура в продължение на интервал от няколко часа.

така до нови

Настоящето изобретение се отнася също съединения с формула:

СНОН (XXIII където R всеки един независимо се избира от групата, състояща се от водород, или С^алкил, или R²⁰ и R²¹ взети заедно с въглеродния атом, към който те са прикрепени, образуват циклоалкилов радикал. Тези нови съединения се използуват за получаването на съединение с формула (I), когато Het⁵ представлява сулфонамидо заместен пиперазин. Такива междинни съединения с формула (XXIII) могат да се получат, като М,М-диметил-1-пиперазинсулфонамид взаимодействува с алкилен оксид в разтворител, инертен спрямо реакцията, такъв като, метанол и/или метилен хлорид.

Подходящите етилен оксиди за тази цел включват, например, етилен оксид, пропилен оксид, 1,2-бутилен оксид, циклохексилен оксид и други подобни.

Настоящето изобретение се отнася също така до нови съединения с формули:

които са полезни междинни съединения за получаването на съединения с формула (I).

Съединенията с формула (I) могат също така да се конвертират в съответните N-оксидни форми съгласно известни в областта на техниката методи за конвертиране на тривалентен азот в неговите N-оксидни форми. Посочената реакция на N-оксидиране може обикновенно да се осъществи, като изходното съединение с формула (I) взаимодействува с З-фенил-2(фенилсулфонил)оксазиридин, или с подходящ органичен, или минерален пероксид. Подходящите органични оксиди включват, например, водороден пероксид, пероксиди на алкалните метали, или пероксиди на алкалоземните метали, например, натриев пероксид, калиев пероксид; подходящите органични окси72 ди могат да включват перокси киселини, такива, като например, бензенкарбопероксоена киселина, или халогено заместена бензенкарбопероксоена киселина, например, 3-хлорбензенкарбопероксоена киселина, пероксоалканова киселина, например, пероксооцетна киселина, алкилхидропероксиди, например t-бутилхидропероксид. Подходящи разтвори са, например, вода, ниши алканоли, например, етанол и други подобни, въглеводороди, например, толуен, кетони, например, 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, например, дихлорметан, и смеси от такива разтворители.

Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (I) могат да се получат, като се приложат методи, известни в областта на техниката. Диастереомери могат да се разделят посредством физични методи, такива, като селективно изкристализиране и хроматографски техники, например, разпределение в поток с обратна посока, течна хроматография и други подобни.

Някои от съединениата с формула (I), и някои от междинните съединения съгласно настоящето изобретение могат да съдържат асиметричен въглероден атом. Чисти стереохимични изомерни форми на посочените съединения и на посочените междинни съединения могат да се получат, като се приложат методи, известни в областта на техниката. Например, диастереомери могат да се разделят посредством физични методи, такива, като селективно изкристализиране и хроматографски техники, например, разпределение в поток с обратна посока, течна хроматография и други подобни. Енантиомери могат да се получат от рацемични смеси, като най-напред се конвертират посочените рацемични смеси с подходящ и разтварящи средства, такива, като например, хирални киселини, до смеси на диастереомерни соли, или съединения; след това физическо разделяне на посочените смеси от диастереомерни соли, или съединения, посредством, например, селективно изкристализиране, или хроматографски техники, например, течна хроматография, и други подобни методи; и накрая конвертиране на посочените диастереомерни соли, или съединения в съответните енантиомери. Чисти стереохимични изомерни форми могат също така да се получат от чисти стереохимични изомерни форми на подходящите междинни съединения и изходни продукти, при условие, че реакциите трябва да протичат стереоспецифично.

Алтернативен начин за разделяне на енантиомерни форми на съединения с формула (I) и междинни съединения включва течна хроматография, по-специално течна хроматография, използуваща хирална стационарна фаза.

Някои от междинните съединения и изходните продукти, както се използуват в реакционните методи, посочени тук погоре, са известни съединения, и могат да се доставят от търговската мрежа, или могат да се получат, съгласно методи, известни в областта на техниката.

IL-5, също така известен като еозинофил диференциращ фактор (EDF), или еозинофил колони стимулиращ фактор (ЕоCSF), е главен фактор за преживяемост и за диференциране за еозинофили, и поради това се смята, че играе ключова роля за инфилтрирането на еозинофили в тъканите.

Има достатъчно доказателства, че прилив на еозинофили е важно патогенно явление при бронхиална астма и алергични заболявания, такива като хеилит, болест на раздразнени черва, екзема, уртикария, васкулит, вулвит, студени ходила, фамилен дерматит, сенна хрема, алергичен ринит и алергичен конюнктивит; и други възпалителни заболявания, такива като еозинофилен синдром, алергичен ангит, еозинофилен фасцит, еозинофилна пневмония, PIE синдром, идиопатична еозинофилия, еозинофилна миалгия, болестта на Крон, язвен колит, и други подобни заболявания.

Настоящите съединения също така инхибират продуцирането на други хемокини, такива като моноцит хемотактик протеин-1 и -3 (МСР-1 и МСР-3). За МСР-1 е известно, че привлича и двата, и Т-клетки, в които протича главно продуцирането на IL-5, и моноцити, за които се знае, че действуват синергетично (засилващи действието) с еозинофилите (Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652-3656). МСР-3 също играе първостепенна роля при алергичните възпаления, тъй като за него се знае, че мобилизира и активира базофилни и еозинофилни левкоцити (Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).

Настоящите съединения нямат, или имат съсвсем слаб ефект върху продуцирането на други хемоцини, такива като, IL1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-интерферон (IFN-·) и гранулоцитмакрофаг колонии стимулиращ фактор (GM-CSF), показващ, че настоящите IL-5 инхибитори не действуват като широкоспектърни имуносупресори.

Селективният инхибиращ ефект към хемокини на настоящите съединения може да се демонстрира чрез in vitro измервания на хемокини в човешка кръв. Наблюдения in vivo, такива като инхибирането на еозинофилия при мишки, инхибирането на еозинофилия на кръвта при модел на мишки Ascaris; редуцирането на продуцирането на серумен протеин IL-5 и експресиране на далачен IL-5 mRNA индуцирано чрез анти-СОЗ антитела при мишки и инхибирането на алерген-, или индуциран от сефадекс(5ерИас1ех) пулмонарен излив на еозинофили в морско свинче са показателни за полезността на настоящите съединения при лечението на еозинофил-зависими възпалителни заболявания.

Настоящите инхибитори на продуцирането на IL-5 са особено полезни за приложение чрез инхалиране.

Междинните съединения с формула (Xl-а) са intersting междинни съединения. Те не само са особено полезни като междинни съединения при получаването на съединения с формула (I), те също така имат забележителна фармакологична активност.

Като се имат предвид горните фармакологични качества, съединенията с формула (I) могат да се използуват като лекарства. По-специално, настоящите съединения могат да се използуват при получаването на лекарствени средства за лечението на еозинофил-зависими възпалителни заболявания, както е посочено по-горе, по-специално бронхиална астма, наследствени дерматити, алергичен ринит и алергичен конюктивит.

От гледна точка на използуването на съединенията с формула (I), предоставя се метод за лечение на топлокръвни животни, включително човек, страдащи от еозинофил-зависими възпалителни заболявания, по-специално бронхиална астма, наследствен дерматит, алергичен ринит и алергичен конюнктивит. Посоченият метод се състои в системно, или локално приложение на ефективно количество от съединение с формула (I), на негова N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол, или възможна стереохимична форма, върху топлокръвно животно, включително човек.

Настоящето изобретение също така предоставя състави за лечение на еозинофил-зависими възпалителни заболявания, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), и фармацевтично приемлив носител, или разредител.

За да се получат фармацевтичните състави съгласно това изобретение, терапевтично ефективно количество от специалното съединение, в основна форма, или под формата на присъединителна сол, като активна съставна част, се комбинира в хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, който може да взима голямо разнообразие от форми, в зависимост от желаната форма на състава за приложение. Желателно е тези фармацевтични състави да са в единични дозирани форми за приложение, подходящи, за предпочитане, за системно приложение, такова като парентерално приложение; или за локално приложение, такова като инхалиране, спрей през носа, или други подобни. Приложението на посочените състави може да е чрез аерозол, например, с пропелент, такъв като азот, въглероден диоксид, фреон, или без пропелент, като например спрей с помпа, капки, лосиони, или полутвърди, такива като тънки състави, които могат да се прилагат с тампон. Поспециално, полутвърди състави, такова като мехлеми, кремове, гелове, помади и други подобни, могат удобно да се използуват.

Особено благоприятно е посочените по-горе фармацевтични състави да се приготвят в единични дозирани форми за лесно приложение, и еднаквост на дозирането. Единичните форми на дозиране, както се използуват в описанието и в претенциите тук, се отнасят до физични дискретни единици, подходящи като единични дозирания, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активната съставна част, изчислено така, че да продуцира желания тера77 певтичен ефект, в съчетание с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични форми на дозиране са таблетките (включително таблетки с разделителна черта, и таблетки с покритие), капсули, пилюли, пакетчета с прахове, вафли, инжекционни разтвори, или суспензии, чаени мерителни лъжички, супени мерителни лъжици, и други подобни, и многобройни техни подразделения.

С цел да се подпомогне разтворимостта и/или стабилността на съединенията с формула (I) във фармацевтичните състави, благоприятно е да се използува α-, β-, или γ-циклодекстрини, или техни производни. Също така съ-разтворители, такива като алкохоли, могат да подобрят разтворимостта и/или стабилността на съединенията с формула (I) във фармацевтичните състави. При получаването на водни състави, присъединителните соли на въпросните съединения очевидно са по-подходящи, поради тяхната повишена разтворимост във вода.

Подходящи циклодекстрини са α-, β-, или γ-циклодекстрини, или етери, и техни смесени етери, където една, или повече от хидрокси групите на анхидроглюкозни единици от цикподекстрина са заместени с С^алкил, по-специално метил, етил, или изопропил, например, неопределено метилиран β-CD; хидроксиС-|-балкил, по-специално хидроксиетил, хидрокси-пропил, или хидроксибутил; карбоксиС^алкил, по-специално карбокси метил, или карбокси-етил; С^алкилкарбонил, поспециално ацетил; С₁.₆алкилоксикарбонилС₁.₆алкил, или карбоксиС1-балкилоксиС1_₆алкил, по-специално карбоксиметоксипропил, или карбоксиетоксипропил; С^алкилкарбонилоксиС1.₆алкил, по-специално 2-ацетилоксипропил. По-специално особено достойни за внимание като комплексанти и/или улесняващи разтварянето са β-CD, неопределено метилиран βCD, 2,6-диметилф-С0, 2-хидроксиетил^-СО, 2-хидроксиетил-уCD, 2-хидроксипропил-у-СО, и (2-карбоксиметокси)пропил^-СО, и по-специално 2-хидроксипропил^-СО (2-ΗΡ-β-Οϋ).

Терминът смесен етер означава циклодекстринови производни, където най-малкото две циклодекстринови хидрокси групи са етерифицирани с различни групи, такива като, например, хидроксипропил и хидроксиетил.

Средното число моларно заместване (М. S.) се използува като мярка за средния брой молове алкокси единици на мол анхидроглюкоза. Стойността М. S. може да се определи посредством различни аналитични техники, за предпочетане, като измерена чрез мас споктрометрия, М. S. е в границите от 0,125 до 10.

Средната степен на заместване (D. S.) се отнася до средния брой заместени хидрохсилни групи на анхидроглюкозна единица. Стойността D. S. може да се определи посредством различни аналитични техники, за предпочетане, като измерена чрез мас споктрометрия, М. S. е в границите от 0,125 до 3.

Поради тяхната висока степен на селективност като инхибитори на IL-5, съединенията с формула (I), както са дефинирани по-горе, също така са полезни да се маркира, или или да се идентифицират рецептори. За тази цел, съединенията съгласно настоящето изобретение трябва да са белязани, по-специално чрез замествне, частично, или изцяло, на един, или повече атоми в молекулата, с техните радиоактивни изотопи. Примери за интересни белязани съединения са тези съединения, имащи най-малко един халогенен атом, който е радиоактивен изотоп на йод, бром, или флуор; или тези съединенията, имащи най-малко един ¹¹С-атом, или тритиев атом.

Една по-специална група се състои от такива съединения с формула (I), където R¹ е радиоактивен халогенен атом. По принцип, всяко съединение с формула (I), съдържащо халогенен атом, е склонно към белязане с радиоактивен изотоп, чрез заместване на халогенен атом с подходящ изотоп. Подходящи радиоактивни изотопи за тази цел са радиоактивни йодиди, например, ¹²²1, ¹²²1, ¹²²1, ¹²²1; радиоактивни бромиди, например ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг, и ⁷⁵Вг, и радиоактивни флуориди, например, ¹⁸F. Вкарването на радиоактивен халогенен атом може да се осъществи чрез подходящи реакции за размяна, или като се използува който и да е от описаните тук методи за получаване на халогенни производни с формула (I).

Друга интересна форма на белязане с радиоактивен изотоп, е чрез заместване на въглероден атом с ¹¹С-атом, или заместването на въглероден атом с тритиев атом.

От това следва, че посочените съединения с формула (I), белязани с радиоактивен изотоп, могат да се използуват в метода на специфично маркирани рецепторни сайтове в биологичен материал. Посоченият метод се състои от етапите (а) белязане на съединенията с формула (I) с радиоактивен изотоп, (Ь) прилагане на това белязано с радиоактивен изотоп съединение към биологичен материал, и следващо (с) откриване на лъченията от белязаното с радиоактивен изотоп съединение.

Терминът биологичен материал означава, че съдържа всякакъв вид материал, който има биологичен произход. Още по-специално, този термин се отнася до тъканни проби, плазма, или телесни флуиди, но също така и до животни, специално топлокръвни животни, или части от животни, такива като органи.

Съединенията с формула (I), белязани с радиоактивен изотоп също така са полезни като средства за скриниране, дали изследваното съединение има способността да заема, или да се прикрепя към по-специален сайт на рецептора. Степента, в която изследваното съединение измества съединение с формула (I) от такъв по-специален сайт на рецептора, показва способността на изследваното съединение или като агонист, или като антагонист, или като смесен агонист/антагонист на посочения рецептор.

Когато се използуват in vitro, белязаните с радиоактивен изотоп съединения се прилагат в подходящ фармацевтичен състав върху животно, и локализирането на белязаните с радиоактивен изотоп съединения се открива, използувайки даващи изображение техники, такива като, например, Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT), или Positron Emission Tomography (PET), и други подобни. По този начин може да се открие разпределението на специфичните сайтове на рецептора в тялото, и органи, съдържащи посочените сайтове на рецептора могат да се визуализират посредством посочените по-горе техники даващи изображение. Този метод за изображение на орган чрез приложение на белязани с радиоактивен изотоп съединения с формула (I), и откриване на емисиите от радиоактивното съединение също съставлява част от настоящето изобретение.

Обикновенно, наблюдава се, че терапевтично ефективното дневно количество трябва да бъде от 0,01 mg/kg до 50 mg/kg телесно тегло, по-специално от 0,05 mg/kg до 10 mg/kg телесно тегло. Метод за лечение може също така да включва активната съставна част при режим между два, или четири приема на ден.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

В примерите тук по-долу, “DMSO” се отнася за диметилсулфоксид, “RT” се отнася за стайна температура, “DMF” се отнася за Ν,Ν-диметилформамид, “EtOAc” се отнася за етилацетат, “DIPE” се отнася за диизопропилов етер, и “THF” се отнася за тетрахидрофуран.

А. Получаване на междинни съединения

ПримерА1

a) Смес от 2-хлорпропионитрил (0,2 mole) и 1,3-дихлоро-5нитробензен (0,2 mole) в DMSO (50 ml) се прибавя на капки при стайна температура към разтвор на NaOH (1 mole) в DMSO (150 ml), като температурата се поддържа по-ниска от 30°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след това се излива върху лед, и се подкислява с HCI. Утайката се отфилтрира, промива се с Н₂О и се извлича с СН₂С1₂. Органичният разтвор се промива с Н₂О, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СНгСЬ/циклохексан 70/30). Чистите фракции се съби-рат, и разтворителят се изпарява, при което се получават 19,5 g (40 %) от (±)-2,6-дихлоро-а-метил-4-нитробензенацетонитрил (междинно съединение 1).

b) NaH 80 % (0,0918 mole) се прибавя на порции при 0°С в поток от N₂ към разтвор на междинно съединение (1) (0,0612 mole) в DMF (100 ml). Сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 1 час. Прибавя се CH₃I (0,0918 mole) на капки при 0°С. Сместа се разбърква при 50°С в продължение на 12 часа, след това се излива върху лед, и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с Н₂О, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 17,1 g 2,6-дихлоро-а,а-диметил-4-нитробензенацетонитрил (междинно съединение 2).

с) Смес от междинно съединение (2) (0,066 mole) в СН₃ОН (200 ml) се хидрогенира при стайна температура при налягане 3 бара, в продължение на 1 час с Реней никел (15 д) като катализатор. След улавянето на Н₂, катализатора се отфилтрира през целит, промива се с СН₃ОН, и филтрата се изпарява, като се получават 17,1 g 4-амино-2,6-дихлоро-а,адиметилбензенацетонитрил (междинно съединение 3).

Пример А2

a) Разтвор на NaNO₂ (0,2 mole) в Н₂О (50 ml) се прибавя към разтвор на междинно съединение (3) (0,34 mole) в оцетна киселина (700 ml) и HCI (102 ml), като се разбърка при 10°С. Прибавя се прахообразна смес от натриев ацетат (1,02 mole) и диетил(1,3-диоксо-1,3-пропандиил)бискарбамат (0,374 mole), и реакционната смес се разбърква в продължение на 40 минути. Реакционната смес се излива върху натрошен лед. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, извлича се с СН₂С1₂, и слоевете се разделят. Органичният слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 138,5 g (84 %) диетилМ,М’-[2-[[3,5-дихлоро-4-(1-циано-1-метилетил)фенил]хидразоно]-1,3-диоксо-1,3-пропандиил]дикарбамат (междинно съединение 4).

b) Разтвор от междинно съединение (4) (0,28 mole) и калиев ацетат (0,28 mole) в оцетна киселина (1000 ml) се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес, съдържаща етил [[2-[3,5-дихлоро-4-(1 -циано-1 -метилетил)фенил]-2,3,4,5-тетрахидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбонил]карбамат (междинно съединение 5), се използува така, както е, в следващия етап.

c) На междинно съединение (5), (сурова реакционна смес) се действува с HCI 36 % (0,84 mole). Реакционната смес се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа, след това се разбърква при стайна температура в продължение на една седмица. Реакционната смес се излива върху натрошен лед, и тази смес се екстрахира с СН₂С1₂. Отделеният органичен слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 111,6 д, 2-[3,5-дихлоро-4-(1 -циано-1 -метилетил)фенил]-2,3,4,5тетрахидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоксилна киселина (междинно съединение 6).

d) Суспензия от междинно съединение (6) (0,28 mole) вмеркаптооцетна киселина (250 ml) се разбърква в продължение на 4 часа при 100 °C, след това се оставя на стайна температура, и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива върху натрошен лед, и тази смес се екстрахира с СН₂С1₂. Отделеният органичен слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Прибавя се толуен, и сместа се превръща в азеотропна на барабанен изпарител. Остатъка се пречиства посредством кратка колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в DIPE, филтрира се, промива с DIPE, след това се суши, при което се получават 36,8 g (41 %) от 2,6-дихлоро-4- (4,5-дихидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(ЗН)-ил)-а,ос-диметилбензенацетонитрил. Филтрата се разбърква в DIPE, и получената утайка се отфилтрира, промива се с DIPE, и се суши, при което се получават 2,5 g (3 %) от 2,6-дихлоро-4-(4,5-дихидро-

3.5- диоксо-1,2,4-триазин-2(ЗН)-ил)-а,а-диметилбензенацетонитрил (междинно съединение 7).

е) Разтвор от междинно съединение (7) (0,107 mole) и М,М-бис(1-метилетил)етанамин (0,315 mole) в пиридин (500 ml) се разбърква и се нагрява до 80°С. Оставя се H₂S да барбутира през този разтвор в продължение на 24 часа при 80°С. Спира се пропускането на газ H₂S, и реакционната смес се разбърква в продължение на уикенда, при стайна температура. Разтворът се изпарява. Прибавят се 500 ml смес 9:1 СН₂С1₂/ СН₃ОН, и получената смес след това се излива в 2N HCI (1000 ml) при 0°С, и се разбърква в продължение на 10 минути. Утайката се отфилтрира и се суши, при което се получават 23,2 g (64 %)

2.6- дихлоро-4-(4,5-дихидро-3,5-диоксо-1,2,4-]-а,а-диметилбензенетантиоамид (междинно съединение 8).

Пример АЗ

В атмосфера на азот, разтвор на междинно съединение (8) (0,0125 mole) и

(0,0157 mole) в етанол (60 ml) и

DMF (30 ml; сушен над молекулярни сита) се разбърква в продължение на 6,5 часа при 60°С, след това в продължение на една нощ, при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъка се извлича с вода (100 ml) и тази смес се екстрахира с СН₂С1₂ (100 ml). Отделеният органичен слой се суши (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, след това се съизпарява с толуен. Остатъка (13 д) се пречиства посредством флаш колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, след това с 99/1, и на края с 98/2). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Прибавя се толуен, и се получава азеотропна смес в барабанен изпарител. Остатъка (6,5 д) изкристализира из CH₃CN. Утайката се отфилтрира, промива се с CH₃CN и DIPE, след което се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 3,17 g (46,5 %) от етил-2-[1-[2,6-дихлоро-4-(4,5-дихидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-2(ЗН)-ил]фенил]-1 -метилетил]-4-фенил-5-тиазолацетат (междинно съединение 9), имащо точка на топене 148°С.

Пример А4

Смес от междинно съединение (9) (0,00183 mole) и NaOH 1N (0,0055 mole) в СН₃ОН (25 ml) и THF (25 ml) се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се подкислява с 1N HCI (8 ml), и получения продукт се извлича с EtOAc. Органичният слой се промива със солна луга, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из CH₃CN. Утайката се отфилтрира, промива се с DIPE, и се суши, при което се получават 0,8 g (79 %) от 2-[1 -[2,6-дихлоро-4-(4,5-дихидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин2(ЗН)ил)фенил]-1 -метилетил]-4-фенил-5-тиазолоцетна киселина (междинно съединение 10).

Пример А5

Най-напред разтвор на бром (0,2 mole) в СН₂С1₂ (20 ml) се прибавя на капки при 10°С в поток от азот към смес от съединение, имащо формулата:

(0,0227 mole) в СН₂С1₂ (50 ml). Сместа се разбърква при 10°С в продължение на 1 час. Прибавят се Н₂О и К₂СО₃. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Реакцията се осъществява 4 пъти, използувайки същите количества и комбинираните остатъци, при което се получават 14 g (51 %) от 1,1-диметил V-бромо-Зоксо-бензенпропаноат. Смес от междинно съединение (8) (0,0119mole), 1,1-диметилетил V-бромо-З-оксо-бензенпропаноат (0,0137 mole) и К₂СО₃ (0,0357 mole) в CH₃CN (55 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3,5 часа. Прибавят се лед и EtOAc. Сместа се подкислява с 3N HCI. Органичния слой се отделя, суши се (МдСОд), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Продукта се използува без да се пречиства повече, при което се получават 8 g от междинно съединение 11, имащо формулата

Пример А6

Междинно съединение (11) (0,0119 mole) и трет-бутанол (24 д) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се довежда до стайна температура. Остатъка се разтваря в СН₂С1₂. Органичния разтвор се промива с Н₂О, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (7,8 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/ СН₃ОН 99/1; 15-40 pm). Две фракции се събират, и разтворителите им се изпаряват, при което се получават 2,66 g (фракция 1), и 0,7 g (фракция 2), съответно. Фракция 2 се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₃ОН /NH₄OAc 0,5 % 80/20; колона HYPERSIL С18, 3 μίτι). Чистите фракции се събират, и разтворителите им се изпаряват, при което се получават 0,45 g от междинно съединение 12, имащо точка на топене 130°С, и се представя с формулата

Пример А7

Междинно съединение 12 (0,00465 mole) се прибавя на порции при 0°С - 10°С към трифлуороцетна киселина (35 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, и се излива във Н₂О. Утайката се отфилтрира, промива се с Н₂О и се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из CH₃CN. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 1,16 g от междинно съединение 13, имащо точка на топене 232°С, и представено с формулата

Пример А8

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0159 mole) се прибавя на порции при стайна температура в поток от азот към разтвор на междинно съединение (13) (0,00795 mole) в DMF (60 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. През сместа барбутира H₂S в продължение на 1 час. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, излива се в наситен разтвор на NaCI, и се екстрахира двукратно с СН₂С1₂. Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO₄), филтрират се, и разтворителят се изпарява. Полученото междинно съединение 14, представено с формулата

се използува без да се пречиства повече.

Пример А9

Смес от междинно съединение (8) (0,0158 mole) и

(0,0237 mole) в етанол (60 ml) и DMF (40 ml) се разбърква при 60°С в продължение на 4 часа.

Разтворителят се изпарява. Прибавя се EtOAc. Органичният разтвор се промива 3 пъти с Н₂О, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (11,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/ СН₃ОН 98/2; 15-40 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 4,2 g (47 %) от продукта, като част от него (1,5 д) изкристализира из петролеев етер и DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 1,15 д меж-динно съединение 15, имащо точка на топене 126°С, и представено с формулата

Пример А10

Смес от междинно съединение (15) (0,045 mole) и NaOH (0,0135 mole) в метанол (30 ml) и THF (30 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа, излива се върху лед, подкислява се със HCI, и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН/МН₄ОН 95/5/0,1; 15-40 цт). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 1,5 g (64 %) от продукта, част от който (1 д) изкристализира из диетилов етер. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,5 g от междинно съединение 16, имащо точка на топене 192°С, и представено с формулата

ПримерА11

a) NaOCH₃ 30 % (0,592 mole) се прибавя към разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (0,1085 mole) в СН₃ОН (200 ml), като се разбърква при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути. Прибавя се междинно съединение (3) на части, и получената реакционна смес се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъка се разделя между СН₂С1₂ и вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в DIPE, филтрира се, промива се с DIPE, и се суши, при което се получават 3,7 g (26 %) от 4-амино-2,6-дихлоро-М’-хидрокси-а,а-диметилбензенетанимидамид (междинно съединение 17).

b) Разтвор на междинно съединение (17) (0,0323 mole) и М,М-бис(метилетил)етанамин (0,0339 mole) в СН₂С1₂ (190 ml) се разбърква при 15°С. Прибавя се разтвор на 2-метилбензоил хлорид (0,0323 mole) в СН₂С1₂ (10 ml) на капки, и получената реакционна смес се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Прибавя се толуен, и сместа се прави азеотропна в барабанен изпарител, при което се получават 13,0 g (40 %) от [1-амино-2-(4-амино-2,6-дихлор-фенил)-2метилпропилиденил]амино 2-метилбензоат (междинно съединение 18).

c) Разтвор от междинно съединение (18) (0,0323 mole) и паратолуенсулфонова киселина (0,0323 mole) в DMSO (100 ml) се разбърква в продължение на 30 минути при 150°С. Реакционната смес се охлажда. Прибавя се вода, и тази смес се екстрахира с толуен. Отделеният органичен слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством кратка колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Концентрата се съ-изпарява с EtOAc, при което се получават 11,7 g от 3,5-дихлоро-4-[1-[5-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1-метилетил] бензенамин (междинно съединение 19).

d) Разтвор от междинно съединение (19) (0,0302 mole) и концентрирана HCI (0,0906 mole) в оцетна киселина (100 ml) се разбърква при 0°С. Прибавя се на капки разтвор на NaNO₂ (0,032 mole) във вода (10 ml), при 0°С. реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 0°С. Прибавя се на порции прахообразна смес от натриев ацетат (0,0906 mole) и диетил(1,3-диоксо-1,3-пропандиил)бискарбамат (0,0332 mole). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура, и се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се вода, и тази смес се екстрахира с СН₂О₂ Отделения органичен слой се суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получава диетил 1\1,М’-[2-[[3,5-дихлоро-4-[1-[5-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1 -метилетил]фенил]хидразоно]1,3-диоксо-1,3-пропандиил]дикарбамат (междинно съединение 20).

e) Разтвор от междинно съединение (20) (0,0302 mole) и натриев ацетат (0,0302 mole) в оцетна киселина (200 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се излива във вода, и тази смес се екстрахира с CH2CI2, Отделения органичен слой се суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Прибавя су толуен, и сместа се прави азеотропна в барабанен изпарител, при което се получава етил [[2-[3,5-дихлоро-4-[1 -[5-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1 -метилетил]фенил]-2,3,4,5-тетрахидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбонил]карбамат (междинно съединение 21).

f) Смес от междинно съединение (21) (0,0302 mole) в HCI 36 % (10 ml) и оцетна киселина (200 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива върху натрошен лед, и тази смес се екстрахира с СН₂С1₂. Отделения органичен слой се суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 16,3 g 2-[3,5-дихлоро-4-[1-[5(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1-метилетил]фенил]2,3,4,5-тетрахидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоксилна киселина (междинно съединение 22).

Пример А12

Смес от междинно съединение (22) (0,0133 mole) в меркаптооцетна киселина (7 ml) се разбърква при 175°С в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда, излива се върху ледена вода, алкализира се с К₂СО₃, и се екстрахира с EtOAc. Органичния слой се отделя, промива се с Н₂О, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С12/СН₃ОН 99/1). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,2 д (36 %) от междинно съединение 23, представено с формулата

Пример А13

Смес от междинно съединение (23) (0,0011 mole), 1-бромо-2,5-пиролиндион (0,0011 mole) и дибензоил пероксид (каталитично количество) в СС1₄ (3 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура. Сместа се филтрира през кизелгур, доставян чрез търговската мрежа под търговското название дикалит (Dicalite), и филтрата съдържа 2-[-4-[1-[5-(2-(бромметил)фенил]-1,2,4оксадиазол-3-ил]-1 -метилетил]-3,5-дихлорфенил]-1,2,4,-триазин-3,5-(2Н,4Н)-дион (междинно съединение 24).

Пример А14

Разтвор от междинно съединение (24) (0,017 mole) и KCN (0,034 mole) в етанол (100 ml) и Н₂О (30 ml) се разбърква в продължение на 8 часа при 60°С. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се разтваря в СН₂С1₂, след това се промива с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 8,2 g междинно съединение 25, представено с формулата

Пример А15

Разтвор от междинно съединение (25) (0,017 mole) в НОАс (50 ml), H₂SO₄ (50 ml) и Н₂О (50 ml) се разбъркват и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се излива върху ледена вода, и получената утайка се отфилтрира, промива се, и се разтваря в СН₂С1₂. Органичният разтвор се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства през със силика гел и стъклен филтър (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография със RP BDS Нурегргер С18 (100 А, 8 μίτι градиентно елуиране с (0,5 % NH₄Oac във вода/СНзСИ 90/10)/CH₃OH/CH₃CN). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в хексан, филтрира се, и се суши във вакуум при 60 °C, при което се получават 0,084 g от междинно съединение 26, и представено с формулата

Пример А16

Разтвор на междинно съединение (26) (0,0014 mole) в SOCI₂ (15 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. SOCI₂ се изпарява при понижено налягане. Прибавя се толуен, и сместа се прави азеотропна в барабанен изпарител, при което се получава 100 % от междинно съединение 27, представено с формулата

В. Получаване на крайни съединения

Пример В1

Смес от 3-бромдихидро-2(ЗН)-фуран (0,0081 mole) в DMF (16 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от междинно съединение (10) (0,00773 mole) и NaHCO₃ (0,0081 mole) в DMF (30 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа, и се довежда до стайна температура. Прибавят се Н₂О и наситен разтвор на NaCI. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (5д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 μιτι). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разтваря в DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 1,24 g от съединение 1, имащо точка на топене 72°С, и представено с формулата

Пример В2

Разтвор на 1-бромпентадекан (0,0051 mole) в DMF (18 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от междинно съединение (10) (0,00483 mole) и NaHCO₃ (0,051 mole) в DMF (10 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа, и при 45°С в продължение на една нощ, след което се довежда до стайна температура. Прибавят се Н₂О и NaCI. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с наситен разтвор на NaCI, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,8 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,49 g от съединение 2, имащо точка на топене 80°С, и представено с формулата

Пример ВЗ

Разтвор на 3-бромдихидро-2(ЗН)-фуран (0,0073 mole) в DMF (12 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,00659 mole) и NaHCO₃ (0,0073 mole) в DMF (22 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 2,5 часа, довежда се до стайна температура, и се излива в Н₂О. Утайката се отфилтрира, и се разтваря в СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, промива се с Н₂О, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (5,4 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из CH₃CN, диетилов етер и DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши. Добив: 1,3 д. Тази фракция се прекристализира из CH₃CN, 2-пропанон и диетилов етер. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,89 g от съединение 3, имащо точка на топене 208°С, и представено с формулата

Пример В4

NaHCO₃ (0,00835 mole) се прибавя на капки при 5°С в поток от азот, към смес от междинно съединение (14) (0,00795 mole) в DMF (22 ml). След това се прибавя на капки разтвор на 3-бромдихидро-2(ЗН)-фуранон (0,00835 mole) в DMF (12 ml). Сместа се довежда до стайна температура и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, и след това се излива във вода и наситен разтвор на ф NaCI. Прибавя се малко количество HCI 3N. Утайката се отфилтрира, и се разтваря в СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (5,1 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂Cl2/CH₃OH 98/2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из CH₃CN, диетилов етер и DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши. Утайката се прекристализира из CH₃CN, диетилов етер и DIPE. Утайката се отфилтрира, при което се получават 0,85 g от съединение 4, имащо точка на топене 212°С, и представено с формулата

100

Пример В5

Смес от 3-бромдихидро-2(ЗН)-фуранон (0,00172 mole) в DMF (5 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от междинно съединение (16) (0,00172 mole) и NaHCO₃ (0,00172 mole) в DMF (5 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа, излива се във вода и наситен разтвор на NaCI, и се екстрахира с ЕЮАс. Органичният слой се отделя, промива се няколко пъти с вода, суши се (МдБОд), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства отново посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/2-пропанол 97/3 15 - 40 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,13 g от съединение 5, имащо точка на топене 110°С, и представено с формулата

101

Пример В6

Разтвор на междинно съединение (27) (0,001 mole) в етанол (15 ml) и дихлорметан (15 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на един час. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се разтваря в СН₂С1₂, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография с Hyperprep С18 (елуент: ((0,5 % NH₄Oac в H₂O)/CH₃CN 90/10)/CH₃CN (0 min) 80/20, (44 min) 20/80, (57 - 61 min) 0/100). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в хексан, филтрира се, промива се, и се суши във вакуум при 60°С, при което се получават 0,059 g от съединение 6, имащо точка на топене 157°С, и представено с формулата

102

Пример В7

Смес от междинно съединение (10) (0,00387 mole) и

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,00058 mole) в дихлорметан (40 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 90 минути, след което се прибавя циклохексилметанол (0,0058 mole). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, разрежда се с CH2CI2, и се промива двукратно с воден разтвор на NaCl. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хромато графия със силика гел (елуент: CH₂CI₂/EtOAc 50/50). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из EtOAc. Утайката се отфилтрира, промива се с DIPE и се суши на 50°С, при което се получават 1,43 g от съединение 7 с молекулно тегло 613,5, точка на топене 180°С,

CI

IA

103 където R¹⁴ е циклохексил метил.

Примери от В8 до В53

Следната таблица 1 изброява съединения с формула (IA), които се получават съгласно метода на пример В7, като заместват циклохексилметанол с алкохол, имащ формулата R¹⁴OH. За синтезирането на съединение 8, 15 - 18, 21 - 23, 27, 32 - 34, 40 - 42 и 44, количествата на дихлорметан се повишават до 50 ml, а за съединение 53 до 60 ml. За синтезирането на съединение 51 дихлорметана се замества от 45 ml DMF. Тази таблица показва, също така, точката на топене (когато е подходящо) т. т. (изразена в °C) и получения добив Y (изразен в проценти) на посочените съединения.

ТАБЛИЦА 1

Съединение №	R14	Т.т.(°С) Y (%)
8	О 0
9	Изопентил	148
10	2-фенил-етил	130 38
11	3-фенил-п-пропил	114 41
12	2-(М,1М’-диизопропиламино)- етил	136

104

Съединение №	R14	Т. т, (°C) Y (%)
13	2-циано-етил	179 62
14		©	rV L/-CH- I н	75
15	3-циклохексил-п-пропил	130
16	4-фенил-п-бутил	128
17	циклопентилметил
18	3-циклопропил-п-пропил
19		0 А N-СН—СН—	50
20	/~\ 0 N—CHj-CH—
21	5-фенил-п-пентил	155
22	Ци кл обути л метил	150
23	2-циклохексилетил	150
24		0	^о^сн-	56
25	Циклопентилметил	160
26	2-изопентил	175

105

Съединение №	R14	Т. т, (°C) Y (%)
27	1 -цианоетил
28	сн?“ СХ
29	4-циклохексил-п-пропил
30	.СН2 ОО'	33
31	2,2,2-трифлуоретил	67
32	Фенилметил
33	Фенил
34	2-метоксиетил
35	3-ол-п-пропил
36	Ацетамидо	246 29
37	Ν,Ν’-диетилацетамидо	162 60
38	Диметиламиноетил
39	Стирилметил
40	Циклохексил	183 17
41	Т олуилацетилокси	151 71
42	(HsC^P-CH^ Ό	140 37

106

Съединение №	R14	T. т. (°C) Y (%)
43	N-метилпиперидинил	28
44		160
45	(H3C)2N-SO^n/. CH;	22
46	(HsC^P-CHy- 0	156 49
47	UN—SO - kA	191 37
48	2,2-диетоксиетил	156
49	/V0 H=CU__ Η3ΟΖ	19
50	Бензиламиноетил

107

Съединение №	R14	Т. т. (°C) Υ (%)
51	НзС^-0	40
52 53	(H3C)2N-SO24n/>. хсн2-сн2 0	22 43

Пример В 54

Смес от 2-бромметил-1,4-бензодиоксан (0,0044 mole) в DMF (2 ml) се прибавя към смес от междинно съединение (13) (0,0044 mole) и NaHCO₃ (0,0044 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 6 часа, след това се прибавят 0,022 mole от междинно съединение (13). Сместа се разбърква отново при 70°С в продължение на една нощ, след което се излива във вода, подкислена с HCI (3N), екстрахира се с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,9 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се

108 пречиства отново посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/2-пропанол 97/3 15 - 40 μτη). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,2 д) изкристализира из CH₃CN/DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,57 д от съединение 54, имащо молекулно тегло 651,5, идентифицирано в таблица 2 по-долу (където т. т. и Y имат същите значения, както в таблица 1), и представено с формулата

IB където R¹⁴ е

Пример В 55

Смес от бромо-1-фенил-2-етан (0,0065 mole), междинно съединение (13) (0,0050 mole) и NaHCO₃ (0,0050 mole) в DMF (10 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, след това се излива в лед, подкислен с HCI (3N), до като pH стане 5, екстрахира се с EtOAc, и се промива няколко пъти с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:

109

CH2CI2/CH3OH 99/1; 70 - 200 μΓΠ). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,6 д) изкристализира из диетилов етер/DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,42 g от съединение 55 с формула (IB), имащо молекулно тегло 607,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 56

Смес от фенилбромметан (0,0065 mole), междинно съединение (13) (0,0050 mole) и NaHCO₃ (0,0050 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, след това се охлажда и се излива в лед. Утайката се отфилтрира, промива се с вода и разтворителя се изпарява. Остатъка се разтваря в HCI (разредена), след това вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,0 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99,5/0,5; 70 - 200 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,9 д) изкристализира из диетилов етер/DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,51 g от съединение 56 с формула (IB), имащо молекулно тегло 593,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 57

Смес от трет-бутил бромацетат (0,0060 mole), междинно съединение (13) (0,0050 mole) и NaHCO₃ (0,0050 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, след това се охлажда и се излива в ледена вода. Утайката се отфилтрира, промива се с Н₂О, центрофугира се, се разтваря в EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши

110 се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,0 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂; 70 - 200 pm). Две фракции се събират, и техните разтворители се изпаряват. Първата фракция (0,9 д) изкристализира из DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,53 д от съединение 57 с формула (IB), имащо молекулно тегло 617,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 58

Смес от циклопропилбромметан (0,0040 mole) в DMF (10 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,0040 mole) и NaHCO₃ (0,0040 mole) в DMF (10 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа, излива се върху лед, неутрализира се леко с HCI (3N), и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се няколко пъти, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,8 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/EtOAc 92/8; 15-40 pm; CHaCN/NH^c 1% 60/40 10 рт). Чистите фракции се събират, и разтворителя се изпарява, при което се получават 0,34 g от съединение 58 с формула (IB), имащо молекулно тегло 557,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 59

Смес от хлоро-1 диметиламино-2 етан (0,0044 mole) и NaHCO₃ (0,0087 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Прибавя се на части междинно съединение (13) (0,0050 mole). Сместа се разбърква ill при 70°C в продължение на една нощ, охлажда се, излива се във вода и се неутрализира с HCI (3N). Утайката се отфилтрира, промива се с вода и се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,4 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 94/3/6; 15-40 цт). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,58 g от съединение 59 с формула (IB), имащо молекулно тегло 574,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 60

Смес от 1-хлоретил етилкарбонат (0,0065 mole), междинно съединение (13) (0,0050 mole), NaHCO₃ (0,0050 mole) и калиев йодид (0,0050 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, след това се охлажда, и се излива върху ледена вода. Утайката се отфилтрира, промива се с разреден разтвор на HCI, промива се с вода, центрофугира се, и се извлича с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,3 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂; 70 - 200 цт). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,7 д) изкристализира из диетилов етер/DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,34 g от съединение 60 с формула (IB), имащо молекулно тегло 619,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

112

Пример В 61

Смес от етил бромацетат (0,0040 mole) в DMF (2 ml) се разбърква при стайна температура. Прибавя се разтвор от междинно съединение (13) (0,0040 mole) и ИаНСОз (0,0040 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на два часа, охлажда се, излива се в ледена вода и се подкислява с HCI 3N. Утайката се отфилтрира, промива се с вода и се извлича с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със ® силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из диетилов етер. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,98 g от съединение 61, с формула (IB), имащо молекулно тегло 589,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 62

Смес от бромо-1-фенил-З-пропан (0,0065 mole), междинно съединение (13) (0,0050 mole), NaHCO₃ (0,0050 mole) в DMF • (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, след това се излива върху ледена вода, и се извлича с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с разреден разтвор на HCI, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,5 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂; 70 - 200 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,2 д) изкристализира из диетилов етер/DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се

113 получават 0,85 g от съединение 62 с формула (IB), имащо молекулно тегло 621,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 63

Смес от 2-(хлорметил)бензимидазол (0,0044 mole) в DMF (5 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,0044 mole) и NaHCO₃ (0,0044 mole) в DMF (5 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 15 часа, охлажда се, и се излива върху лед. Утайката се отфилтрира, промива се с вода няколко пъти, центрофугира се, и се извлича с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,5 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 цт). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,9 д) изкристализира из диетилов етер. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,4 g от съединение 63 с формула (IB), имащо молекулно тегло 633,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 64

Смес от циклобутил бромметан (0,0040 mole) в DMF (2 ml) се прибавя при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,0040 mole) и NaHCO₃ (0,0040 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на една нощ, след това се охлажда, излива се в ледена вода, и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,1 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СНзОН

114

99,25/0,75; 15-40 pm, CH3CN/NH4AC 75/25; 10 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,9 д) изкристализира из диетилов етер. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,44 g от съединение 64 с формула (IB), имащо молекулно тегло 571,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 65

Смес от бромо-З-пропанол-1 (0,0050 mole), междинно съединение (13) (0,0046 mole), NaHCO₃ (0,0046 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 6 часа, след това се охлажда и се излива в ледена вода. Утайката се отфилтрира, промива се с разреден разтвор на HCI, и се суши Остатъка се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, промива се с разреден разтвор на HCI, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,6 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97,5/2,5; 15-40 μηη). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,8 д) изкристализира из диетилов DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,55 g от съединение 65 с формула (IB), имащо молекулно тегло 561,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 66

Смес от бромо-1 метил-3 бутен-2 (0,0040 mole) в DMF (2 ml) се прибавя при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,0040 mole) и NaHCO₃ (0,0040 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на 20 часа, охлажда се, излива се в ледена вода, подкислявя се с 3N

115

HCI, и след това се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,0 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5; 70 - 200 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,5 д) се пречиства още веднъж посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₃CN/0,5%NH₄Oac 70,5/30; 10 μίτι). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,25 g от съединение 66 с формула (IB), имащо молекулно тегло 571,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 67

Смес от йодметил триметилацетат (0,0119 mole), междинно съединение (13) (0,0040 mole), и NaHCO₃ (0,0050 mole) в DMF (20 ml) се разбърква при 70°С в продъл-жение на 12 часа, след това се се излива върху лед, и се под-кислявя се с 3N HCI. Утайката се отфилтрира, и се суши. Остатъка се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,3 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98,5/1,5; 15 - 40 μΠΊ до

CH₃COONH₂/CH₃CN 25/75; 10 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,25 g от съединение 67 с формула (IB), имащо молекулно тегло 617,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 68

Смес от Ν,Ν-ди^тил броМЙцетамид (0,0065 mole), междинно съединение (13) (0,0050 mole), и NaHCO₃

116 (0,0050 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, охлажда се, и се излива върху лед. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, центрофугира се, и се извлича с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с разреден разтвор на НС1, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,1 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98,5/1,5; 15-40 цт). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,4 д) изкристализира из CH₃CN и диетилов етер. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,7 g от съединение 68 с формула (IB), имащо молекулно тегло 616,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 69

Смес от 4-хлоро-1,3-диоксолан-2-он (0,0031 mole), междинно съединение (13) (0,0024 mole), NaHCO₃ (0,0024 mole) и калиев йодид (0,0024 mole) в DMF (6 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа, излива се върху ледена вода, и се подкислява с 3N HCI. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, и се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,8 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 цт). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,65 g от съединение 69 с формула (IB), имащо молекулно тегло 589,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

117

Пример В 70

Смес от 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он (0,0034 mole), междинно съединение (13) (0,0026 mole), NaHCO₃ (0,0026 mole) в DMF (6 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, след това се излива върху ледена вода, и се подкислява с HCI 3N. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, и се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,8 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-40 цгп), и след това с Kromasil (елуент: CH₃CN /СН₃ОН 80/20; 3,5 pm),. Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,28 g от съединение 70 с формула (IB), имащо молекулно тегло 615,5, и идентифицирано в таблица 2 по-долу.

Пример В 71

Смес от 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он (0,0046 mole), междинно съединение (14) (0,0035 mole), NaHCO₃ (0,0035 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа, излива се в ледена вода, и се подкислява с HCI 3N. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, и се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,5 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 μηπ), и след това с Kromasil (елуент: CH₃CN/AcNH₄ 65/35; 10 pm),. Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,36 g (33 %) От съединение 71, имащо

118 молекулно тегло 631,5, и точка на топене 97°С, и представено с формулата:

Пример В 72

4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он (0,0081 mole) се разтваря в DMF (20 ml). Този разтвор се прибавя на капки към междинно съединение (10) (0,0077 mole) и NaHCO₃ (0,0081 mole) в DMF (30 ml), в азотна атмосфера. Реакционната смес ре разбърква при 50°С в продължение на 3 часа, излива се във вода (+ NaCI), и се извлича с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/CH₃CN). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,86 g от маслена фракция, която се разбърква в хексан/ EtOAc (1:1), докато се образува бяла утайка. Тази утайка се филтрира, промива се с DIPE, и се суши в продължение на една нощ, при което се получават 0,58 g от съединение 72, ймащо молекулно тегло 629,5, и точка на топене 149°С, и представено с формулата:

119

ТАБЛИЦА 2

Съединение №	R14	Т. Т. (°C) Υ (%)
54	ол сн2	182 53
55	Фенил-2-етил	146 20
56 57	Фенилметил Трет-бутил ацетат	167 30 165 17
58	Циклопропилметил	100 13
59	Диметиламиноетил	204 22
60	С2Н5О--С 0 сн 0 сн,	163 11

120

Съединение №	R14	Т.Т. Y (°C) (%)
61 62	Етилацетат Фенил-З-пропил	198 165 27
63	ОСХснГ н	172 14
64	Циклобутилметил	80 33
65	Хид рокси-3-проп и л	85 31
66	Метил-З-бутен-2-ил	90 11
67	Триметилацетил	80 10
68	диетилацетамидо	157
69	о_Ж	90 36
70	.СНз	102 14

Пример В 73

Смес от междинно съединение (10) (0,00387 mole), 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0058mole) в дихлорметан (40 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, след това се прибавя 3-аминодихидро-2(ЗН)фуранон (0,0058 mole). Сместа се разбърква при стайна температура, разрежда се с СН₂С1₂, и се промива двукратно с воден

121 разтвор на NaCI. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се филтрира през силика гел (елуент: СН₂С1₂/ EtOAc 50/50). Фракциите на продукта се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из EtOAc. Остатъка се разбърква в DIPE, филтрира се, промива се и се суши при 50 °C във вакуум, в продължение на два дена, при което се получават 1,43 g (62 %) от съединение 73, имащо молекулно тегло 600,5, и представено с формулата

Примери В 74 и В 75

Смес от междинно съединение (10) (0,0156 mole), 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0232) в DMF (160 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, и след това му се действува с излишък от водороден сулфид, в продължение на 20 минути, при стайна температура, след това с азот, в продължение на една нощ. На половината от тази реакционна смес, съдържаща 0,0078 mole от съединение 74, представено с формулата

122

в 80 ml DMF, се действува с разтвор на 4-бромметил-5метил-1,3-диоксол-2-он (0,013 mole) в DMF (20 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на един час, след това се излива във вода, е се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства със силика гел през стъклен филтър(елуент: CH₂CI₂/EtOAc 92,5/7,5). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из EtOAc. Остатъка се разбърква в DIPE, филтрира се, промива се и се суши при във вакуум, в продължение на един час, при което се получават 2,65 g (54 %) от съединение 75, представено с формулата

123

Пример В 76

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0017 mole) се прибавя към смес от междинно съединение (13) (0,0014 mole) в DMF (6 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се разтвор от Ν,Ν-диметилетаноламинсулфонамид (0,0028mole) и 1,8-диазабицикло (5. 4. 0) ундецен-7 (0,0014 mole) в DMF (3 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 3 часа, след това се довежда до стайна температура, излива се във вода, подкислява се с 3N HCI, филтрира, промива се с вода. Утайката се отфилтрира, и се суши. Остатъка се извлича с диетилов етер. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из диетилов eTep/CH₃CN/DIPE, при което се получават 0,77 g (65 %) от съединение 76, имащо молекулно тегло 653,5, точка на топене 150°С, и представено с формулата:

Пример В 77

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0013 mole) се прибавя при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,0010 mole) в DMF (4 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 45 минути. Прибавя се бързо смес от N-(2хидроксиетил)-1-пиперидинсулфонамид (0,0019mole) и 1,8-диазабицикло (5. 4. 0) ундецен-7 (0,0010 mole) в DMF (2 ml).

124

Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 90 минути, след това се довежда до стайна температура, излива се във вода, подкислява се с HCI 3N. Утайката се отфилтрира, и се суши. Остатъка се извлича с СН₂С1₂, след това се филтрира, и се суши, и след това се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98,5/1,5; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разтваря в DIPE. Утайката се отфилтрира, и се суши, при което се получават 0,18 g (57 %) от съединение 77, имащо молекулно тегло 693,5, точка на топене 126°С, и представено с формулата:

Пример В 78

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0030 mole) се прибавя

Ф при стайна температура към смес от междинно съединение (13) (0,0024 mole) в DMF (12 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 1 час. Прибавя се разтвор на 2,2,2-трифлуоретанол (0,0048 mole) и 1,8-диазабицикло (5. 4. 0) ундецен-7 (0,0024 mole) в DMF (5 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 2 часа, излива се върху лед/HCI 3N, филтрира се, и се промива с вода. Утайката се извлича с СН₂С1₂.

Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се прекристализира из диетилов етер, след това се фЙЬтрира, и се суши, при което се

125 получават 0,51 g (31 %) от съединение 78, имащо молекулно тегло 583,5, точка на топене 180°С, и представено с формула та:

Пример В 79

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0050 mole) се прибавя към смес от междинно съединение (13) (0,0040 mole) в DMF (15 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се разтвор на 1Ч-(2-хидроксиетил)-М’-пиперазинсулфонамид (0,0104 mole) и 1,8-диазабицикло(5. 4. 0)ундецен-7 (0,0040 mole) в DMF (10 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 2 часа, след това се довежда до стайна температура, излива се върху ледена вода, и се подкислява с HCI 3N. Утайката се филтрира, промива се с вода, и се извлича с CH2CI2/CH3OH. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,7 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 96/4; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,3 g (10 %) от съединение 79, имащо молекулно тегло 694,5, точка на топене 133°С, и представено с формулата:

126

Пример В 80

Смес от междинно съединение (8) (0,0097 mole) и • -бромо-· -оксо-бензенпентанова киселина естер (0,0126 mole) в етанол (150 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява, а остатъка се разтваря в метилен хлорид. Органичният слой се отделя, промива се с 10 % разтвор на К₂СО₃, след това с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (5,7 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98,5/1,5; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 3,2 g (59 %) от съединение 80, имащо молекулно тегло 559,5, точка на топене 155°С, и представено с формулата:

О

CI

127

Пример В 81

Смес от съединение (80) (0,0032 mole) и натриев хидроксид (0,0096 mole) в метанол (20 ml) и THF (20 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа, излива върху лед, подкислява се с HCI 1N, и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 1,7 g от съединение с формулата

което, след изкристализиране из диетилов етер, има точка на топене 186°С. Смес от · -бромо-· -бутиролактон (0,0021 mole) в DMF (5 ml) се прибавя на капки при стайна температура към смес от съединението, получено в предшествуващия етап (0,0021 mole) и NaHCO₃ (0,0021 mole) в DMF © (5 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на пет часа, излива се върху лед, неутрализира се с HCI (3N), и се екстрахира с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,1 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 μίτι). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,2 д) изкристализира из диетилов етер и CH₃CN. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получа128 ват 0,25 g (19 %) от съединение 81, имащо молекулно тегло

615,5, точка на топене 190°С, и представено с формулата:

Пример В 82 ф Междинно съединение (13) (0,0050 mole) се прибавя към

DMF (12 ml) в поток от азот. Прибавя се 1,1’-карбонилбис-1Нимидазол (0,0062 mole), и сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. След това се прибавя се 2-(2-метоксиетокси) етанол (0,0099 mole) и 1,8-диазабицикпо (5. 4. 0) ундецен-7 (0,005 mole), и получената смес се разбърква при 40°С в продължение на 12 часа, охлажда се, и след това се разрежда с диетилов етер. Органичният слой се отделя, промива се с HCI 3N, след това с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,5 д) се пречиства ф посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:

СН₂С1₂/СН₃ОН 98,5/1,5; 15-40 цгп). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,5 д) изкристализира из DIPE. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 1,03 д (34 %) от съединение 82, имащо молекулно тегло 605,5, точка на топене 151°С, и представено с формулата:

129

Пример В 83

На смес от М,М-диметил-1 -пиперазинсулфонамид (0,0423mole) в метанол (100 ml) и метилен хлорид (30 ml) се действува с излишък от газообразен етилен оксид при 5°С в продължение на 90 минути. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява, след това се съ-изпарява с толуен. Остатъка се разбърква в продължение на една нощ в 7N NH₃/ СН₃ОН, и разтворителят се изпарява, след това се съ-изпарява с толуен. Остатъка (10,3 д) се пречиства със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 92,5/7,5). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, след това се съ-изпарява с толуен при което се получават 6,9 g (69 %) от съединение 83, представено с формулата:

което след изкристализиране из диетилов етер има точка та топене 186°С.

Пример В 84

Междинно съединение (13) (0,0036 mole) се прибавя към DMF (15 ml) в поток от азот. Прибавя се 1,1’-карбонилбис-1Н130

имидазол (0,0045 mole), и сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. След това се прибавя разтвор на съединение 83 (0,0072 mole) и 1,8-диазабицикло (5. 4. 0) ундецен-7 (0,0036 mole) в продължение на две минути, и получената смес се разбърква при 40°С в продължение на 5 часа, довежда се до стайна температура, излива се във вода, филтрира се, и се разтваря в СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,5 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3; 15-40 μΐη). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,3 д) изкристализира из CH₃CN и диетилов етер. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 1,0 g от съединение 84, имащо молекулно тегло 722,5, точка на топене 220°С, и представено с формулата:

Пример В 85

Смес от бромацетонитрил (0,0040 mole) в DMF (2 ml), се прибавя при стайна температура към междинно съединение (13) (0,0040 mole) в NaHCO₃ (0,0040 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на една нощ, излива се в ледена вода, подкислява се с HCI (3N), и след това се екстра131 хира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,9 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH2CI2/CH3OH 99,25/0,75; 15-40 цт). Фракциите се събират след изпаряване на разтворителя, пречистват се посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99,25/0,75; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,26 g (12 %) от съединение 85, имащо молекулно тегло 542,5, и представено с формулата:

Пример В 86

Междинно съединение (13) (0,0034 mole) в поток от азот се прибавя към DMF (25 ml). Прибавя се 1,1’-карбонилбис-1Нимидазол (0,0043 mole), и сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавят се (хидроксиметил) фосфонат диетилов естер (0,0068 mole) и 1,8-диазабицикло (5. 4. 0) ундецен-7 (0,0034 mole), и сместа се разбърква при 40°С в продължение на 5 часа, след това се довежда до стайна температура, излива се във вода, подкислява се с 3N HCI. Утайката се филтрира, и се разтваря в метилен хлорид. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,0 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел

132 (елуент: СН₂С1₂/СНзОН 98/2; 15-40 pm). Фракциите се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,4 д) се разтваря в DIPE. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 1,3 д от съединение 86, имащо молекулно тегло 653,5, точка на топене 88°С, и представено с формулата:

Пример В 87

Смес от бромо-3 пропилен-1 (0,0040 mole) в DMF (2 ml), се прибавя при стайна температура към междинно съединение (13) (0,0040 mole) и NaHCO₃ (0,0040 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на една нощ, излива се в ледена вода, и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99,5/0,5; 35 - 70 pm). Фракциите се събират, и разтворителя се изпарява. Остатъка (08 д) изкристализира из ацетонитрил. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,31 д (15 %) от съединение 87, имащо молекулно тегло 543,5, точка на топене 172°С, и представено с форму лата:

133

Пример В 88

Смес от бромацетилен (0,0040 mole) в DMF (2 ml), се прибавя при стайна температура към междинно съединение (13) (0,0040 mole) и NaHCO₃ (0,0040 mole) в DMF (8 ml). Сместа се разбърква при 70°С в продължение на една нощ, излива се в ледена вода, и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,5 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂; колона: 70 - 200 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителя се изпарява. Остатъка се пречиства още веднъж посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₃CN/NH₄0ac 68/32; колона Kromasil С18 10 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,6 д) изкристализира из диетилов етер. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,41 g от съединение 88, имащо молекулно тегло 541,5, точка на топене 180°С, и представено с формулата:

134

Пример В 89

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0048 mole) се прибавя към смес от междинно съединение (13) (0,00397 mole) в метилен хлорид (36 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след което се прибавя HCI 1N. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 35 - 70 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,16 g (53 %) от съединение 89, имащо молекулно тегло 546,5, точка на топене 112°С, и представено с формулата:

Пример В 90

Смес от междинно съединение (10) (0,02 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,03 mole) в метилен хлорид (250 ml) се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Прибавя се 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (0,03 mole), и получената реакционна смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Получава се твърд продукт. Прибавят се вода и наситен воден разтвор на NaCI. Продукта се екстрахира с CH₂CI₂/THF (70/30). Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 12,9 g продукт,

135 част от който (2,2 д) се се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СНзОН 95/5). Фракциите се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в DIPE, филтрира се и се суши, при което се получават 0,7 g от съединение 90, имащо молекулно тегло 679,5, и представено с формулата:

Пример В 91

Смес от съединение 90 (0,013 mole) в оцетна киселина (50 ml) и вода (100 ml) се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник (маслена баня) в продължение на 2 часа с отделяне на СО₂. Сместа се излива в ледена вода, след това се екстрахира с СН₂С1₂. Отделеният органичен слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства със силика гел през стъклен филтър (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Фракциите се събират. Остатъка изкристализира из CH₃CN, филтрира се, промива се с DIPE и се суши, при което се получават 3,4 g от съединение 91, имащо молекулно тегло 515,4, и представено с формулата:

о

136

Пример В 92

Смес от междинно съединение (13) (0,002 mole) в DMF (10 ml) се разбърква. Прибавя се 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0025 mole). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се 2,2-диметил-1,3-диоксан-4-метанол (0,004 mole), след това и 2,3,4,6,7,8,9,10-октахидро-пиримидо[1,2-а]азепин (0,002 mole). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на два часа, излива се върху лед, подкислява се с HCI 3N, и се екстрахира с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, промива се няколко пъти с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,2 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1 д) изкристализира из диетилов етер/DIPE, след това утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,66 g (54 %) от съединение 92, имащо молекулно тегло 617,5, точка на топене 163°С, и представено с формулата:

Пример В 93

1-(хлорметокси)-2-метокси-етан (0,0116 mole) се прибавя на капки към разтвор на междинно съединение (10) (0,0078 mole) и 1Н-имидазол (0,0116 mole) в DMF (80 ml), разбърквани при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продълженйе на 16 часа при стайна температура,

137 след това се излива във вода, и водния слой се екстрахира с EtOAc. Отделеният органичен слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,4 g от фракция, която се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (Merck Art. 11695; елуент: CH2CI2/CH3CN от 85/15 до 80/20). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, след това продукта изкристализира из ЕЮАс/хексан 1/1 (20 ml), филтрира се, и се суши, при което се получават 0,11 g (31 %) от съединение 93, имащо молекулно тегло 605,5, и представено с формулата:

Пример В 94

1-(хлорметокси)-2-метокси-етан (0,0116 mole) в DMF (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на съединение В 74 (0,00783 mole). Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура, след това се излива във вода, и тази смес се екстрахира с EtOAc. Отделеният органичен слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получават 4,7 g от фракция, която се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/EtOAc 95/5, след това LiChroprep; елуент: CH2CI₂/EtOAc/CH₃CN 100/0/0, 0/100/0,

0/0/100), след това изкристализира из ЕЮАс/хексан 1/1 (30 ml), филтрира се, и се суши, при което се получават 0,47 g (31 %) от

138 съединение 94, имащо молекулно тегло 621,6, и представено с

Пример В 95

Смес от междинно съединение (10) (0,0078 mole) и натриев хидрокарбонат (0,0086 mole) в DMF (80 ml) се разбърква в продължение на два часа при стайна температура. Прибавя се на капки натриев йодид (0,0086 mole), и разтвор от 1-хлоро-2-метилпропил 1-метилетилов естер на въглена киселина (0,0086 mole) в THF (10 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при температура 50°С, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се излива в ледена вода, и сместа се екстрахира с EtOAc. Отделеният органичен слой се суши (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография с RP BDS Spherical (200 g Нурегргргер С18 (100 А, 8 цт; елуент: [(0,5 % NH₄Oac в H₂O)/CH₃CN 90/10)]//CH₃CN (0 минути), 60/40, (24 минути) 40/60, (до 32 минути) 0/100). Фракциите на продукта се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 0,25 g от съединение 95, имащо молекулно тегло 675,6, и представено с формулата:

139

Примери В 96 и В 97

Разтвор от междинно съединение (8) (0,02 mole) и β-бромо-а метил-у-оксо-бензенбутанова киселина (0,02 mole) в в етанол (20 ml) и DMF (20 ml) се разбърква в продължение на четири дни при 70°С, след това се охлажда, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/EtOAc от 95/5 до 80/200). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,2 g от фракция А, и 8,0 g фракция В. Последната се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография с RP BDS Spherical (200 g Hyperprprep С18 (100 A, 8 pm; елуент: [(0,5 % NH₄Oac в H₂O)/CH₃CN 90/10)]//CH₃CN (0 минути), 70/30, (24 минути) 30/70, (до 32 минути) 0/100). Чистите фракции се събират, разтворителят се изпарява, и получения продукт се прекристализира из EtOAc, филтрира се, и се суши, при което се получават 0,97 g (54 %) от съединение 95, имащо молекулно тегло 559,5, и представено с формулата:

140

Фракция А се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография с RP BDS Spherical (200 g Hyperprprep С18 (100 A, 8 pm; елуент: [(0,5 % NH₄Oac в H₂O)/CH₃CN 90/10)]/CH₃CN (0 минути), 65/35, (24 минути) 65/35, (до 32 минути) 0/100). Чистите фракции се събират, разтворителят се изпарява, и получения продукт се прекристализира из EtOAc/хексан 1/1 (20 ml), филтрира се, и се суши, при което се получават 0,33 g от съединение 97, имащо молекулно тегло 531,4, и представено с формулата:

Пример В 98

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,012 mole) се прибавя при стайна температура към смес от съединение 97 (0,0088 mole) в DMF (70 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се етанол (20 ml) при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на два часа, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/ EtOH 99,5/0,5 до 95/5). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3,3 д) се разбърква в EtOAc/хексан 30/70. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 2,26 д (46 %) от съединение 96.

141

Пример В 99

Разтвор на А (0,014 mole) в метилен хлорид (8 ml) се прибавя на капки при 5°C към разтвор на метоксиетанол (0,0168 mole) и пиридин (0,0182 mole) в метилен хлорид (8 ml) в поток от азот. Сместа се разбърква при 10°С в продължение на два часа, след това се прибавя вода и метилен хлорид, и сместа се подкислява с HCI 3N. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,3 g (89 %) от съединение 98, имащо молекулно тегло 182,6, и представено с формулата:

CI 0

Пример В 100

Смес от междинно съединение (13) (0,0073 mole), натриев хидрокарбонат (0,0073 mole) и калиев йодид (0,0073 mole) в DMF (25 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 24 часа, след това се довежда до стайна температура, излива се в ледена вода, и се подкислява с HCI 3N. Утайката се филтрира, (В промива се с вода, и се разтваря в метилен хлорид. Органичният слой се отделя, промива се няколко пъти с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (4,6 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 цт). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 1,4 g (31 %) от съединение 99, имащо молекулно тегло 649,5, точка на топене 88°С, и представено с формулата:

142

Пример В 101

Натриева основа 1М (0,175 ml) се прибавя към съединение 3 (0,00008716 mole) в THF (2 ml), и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Получения продукт се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография с обърната фаза. Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Водният концентрат се обезсолва през колона, и се елуира с CH₃CN, след това фракциите на продукта се събират, и разтворителят се изпарява при стайна температура, при което се получават 0,011 g (21 %) от съединение 100, имащо молекулно тегло 649,4, и представено с формулата:

Пример В 102

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0116 mole) се прибавя при стайна температура към разбърквана смес от междинно съединение (10) (0,00773 mole) в метилен хлорид (75 ml) в

143 поток от азот. Сместа се разбърква в продължение на два часа. Прибавя се разтвор на М-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-, метилов естер L-серин (0,0116 mole) в метилен хлорид (5 ml). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, и след това се промива три пъти с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (8,6 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂ЯНР 98/2). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (5,4 д) се пречиства отново посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂ЯНР 98/2). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Прибавя се толуен. Разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в EtOAc/DIPE 1/1 (35 ml) в продължение на една нощ. Утайката се разбърква в EtOAc/DIPE 1/1, филтрира, промива се с EtOAc/DIPE 1/1 и DIPE, и се сушивъв вакуум. Остатъка се прекристализира из CH₃CN и DIPE. Утайката се филтрира, промива се с CH₃CN и DIPE, и се сушивъв вакуум при 50°С, при което се получават 1,72 g (31 %) от съединение 101, имащо молекулно тегло 718,6, и представено с формулата:

Пример В 103

3-бромдихидро-2(ЗН)-фуранон (0,0076 mole) се прибавя на капки при стайна температура към смес от съединение 96

144 (0,0038 mole) и 3-бромдихидро2(ЗН)-фуранон (0,008 mole) в CH₃CN (80 ml). Сместа се разбърква при 50°С в продължение на една нощ, след това се излива във вода, и се разделя на слоеве. Водния слой се екстрахира с EtOAc. Комбинирания органичният слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка (2,7 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/ EtOAc 99,5/0,5 до 95/5). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,6 g от фракция, която се пречиства отново посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/ EtOAc 99,5/0,5 до 95/5). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,1 g (43 %) от съединение 102, имащо молекулно тегло 615,5, и представено с формулата:

Пример В 104

Разтвор на хлоро(метилтио)-метан (0,007 mole) в DMF (10 ml) се прибавя на капки към съединение 74 (0,0043 mole) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след това се излива във вода, и се екстрахира с EtOAc. Отделеният органичният слой се суши, филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:

145

CH₂CI₂/EtOAc от 99,5/0,5 до 95/5). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 1,03 g от съединение 103, имащо молекулно тегло 593,6, и представено с формулата:

Пример В 105

Хлоро-З-бензоена киселина (0,0042 mole) се прибавя при стайна температура към смес от съединение 103 (0,0042 mole) в метилен хлорид (120 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/ EtOAc 99,5/0,5 до 95/5). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в EtOAc/хексан 50/50 (20 ml). Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 1,85 g (72 %) от съединение 104, имащо молекулно тегло 609,6, точка на топене 154°С, и представено с

146

Пример В 106

Смес от междинно съединение 8 (6,75 д) в етанол (80 ml) и DMF (20 ml) се разбърква, и се охлажда в ледена баня до 5°С. Прибавя се на капки (2-бромо-1-фенил-1,3-бутандион (5,4 д) в етанол (20 ml), в продължение на 30 минути при 5°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при 5°С, след това в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява, и остатъка се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/CH₃OH/THF 97/1/2), при което се получават 5 g от първа фракция от продукта, разтворителят на която се изпарява. Тази фракция от продукта се разбърква в DIPE, филтрира се и се суши, при което се получават 1,25 g от съединение 105, имащо молекулно тегло 501,4, точка на топене 212°С, и представено с формулата:

Пример В 107

Смес от бром (0,0097 mole) в метилен хлорид (8 ml) се прибавя на капки при температура между 10°С и 20°С към разтвор на 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1-фенил-етанон, (0,0097 mole) в метилен хлорид (50 ml) в поток от азот. Получената смес се разбърква при 5°С в продължение на 30 минути. Прибавя се наситен разтвор на NaHCO₃. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворите-лят се

147 изпарява, при което се получават 2,7 g от съединение 106, имащо молекулно тегло 285,1, и представено с формулата:

Този продукт се използува без да се пречиства повече, в следващия етап.

Пример В 108

Смес от междинно съединение 8 (0,0073 mole) и съединение 106 (0,0095 mole) в етанол (30 ml) и DMF (5 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 4 часа. Разтворителят се изпарява. Сместа се разтваря в AcOEt, и се промива три пъти с H₂O/NaCI. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (5 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 цт). Две фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Първата фракция (0,4 д) изкристализира из диетилов етер, утайката се филтрира и се суши, при което се получават 0,29 g от съединение 105. Втората фракция (0,44 д) изкристализира из диетилов етер, утайката се филтрира и се суши, при което се получават 0,19 g от съединение 107 имащо молекулно тегло 501,4, точка на топене 174°С, и представено с формулата:

148

Пример В 109

Смес от междинно съединение (13) (0,00496 mole), йодметил бутират (0,00992 mole) и кисел натриев карбонат (0,00496 mole) в DMF (15 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 48 часа, изливат се върху лед, и се подкисляват с 3N HCI, докато се достигне pH 4-5. Утайката се филтрира, промива се с вода, разтваря се в метилен хлорид, и отново се промива с вода. Органичният слой се отделя, промива се няколко пъти с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (3 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка (0,25 д) изкристализира из диетилов етер/DIPE. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,2 g (6,6 %) от съединение 108, имащо молекулно тегло 603,5, точка на топене 146°С, и представено с формулата:

Пример В 110

Смес от 1-хлоретилов естер на carbonchloridic киселина (0,014 mole) в метилен хлорид (8 ml) се прибавя 5°С към разтвор на 2-(метилсулфонил)-етанол (0,017 mole) и пиридин в метилен хлорид (8 ml) в поток от азот. Получената смес се разбърква при 10°С в продължение на два часа, и се прибавя Н₂О/СН₂С1₂. Сместа се подкислява с HCI 3N. Органичният слой

149 се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,22 g (68 %) от съединение 109, имащо молекулно тегло 230,7, и представено с формулата:

Пример В 111

Смес от междинно съединение (13) (0,0054 mole), съединение (109) (0,0082 mole), натриев хидрокарбонат (0,0054 mole) и калиев йодид (0,0054 mole), в DMF (20 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 24 часа, довежда се до при стайна температура, излива се в ледена вода, подкислява се с HCI 3N, и се филтрира. Утайката се промива с вода, и се разтваря в метилен хлорид. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (35 д) се пречиства посредством посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 μίτι). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,96 g (16 %) от съединение 110, имащо молекулно тегло 697,6, точка на топене 104°С, и представено с формулата:

150

Пример В 112

Смес от междинно съединение (13) (0,003 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0039 mole) в DMF (10 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час, след това се довежда до стайна температура. Прибавя се 4-(хидроксиметил) 1,3-диоксолан-2-тион (0,006 mole). Сместа се разбърква в продължение на 60 часа, излива се в ледена вода, и се подкислява се с HCI 3N. Утайката се филтрира, промива се с вода, разтваря се в EtOAc, и се промива още два пъти с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (2,8 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 98/1; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из диетилов етер, утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,35 g от съединение 111, имащо молекулно тегло 619,5, точка на топене 130°С, и представено с формулата:

Пример В 113

Смес от междинно съединение (10) (0,0039 mole) и диетилов естер-, 1-хлоретилов естер на карбамова киселина (0,0039 mole), в CH₃CN (40 ml) се разбърква при 60°С. Прибавя се триетиламин (0,0039 mole). Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със

151 силика гел (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 99,7/0,3). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява до сухо. Остатъка се разбърква в хексан, утайката се филтрира, промива се, и се суши във вакуум, при което се получават 0,4 g от съединение 112, имащо молекулно тегло 660,6, и представено с формулата:

Пример В 114

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0084 mole) се прибавя към разтвор на междинно съединение (10) (0,0056 mole) в DMS (30 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Прибавя се С (0,0112 mole). След това се прибавят (0,0056 mole) при стайна температура, и получената смес се разбърква в продължение на два часа при стайна температура. Получената смес се излива във вода, и водния слой се екстрахира EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/EtOAc 99,5/0,5 до 96/4). Фракциите на продукта се събират, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се суши във вакуум, при което се получават 0,95 g от фракция, която се суши във вакуум при 70°С, при което се получаВ&т 0,78 g от (21 %) от

152 съединение 113, имащо молекулно тегло 649,5, и представено с формулата:

Пример В 115

Смес от публикувания като ЕР98203148.6 (0,0085 mole) в THF (70 ml) се прибавя при 0°С към суспензия от литиево алуминиев хидрид (0,0085 mole) в THF в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при температура между 5°С и 15°С в продължение на три часа. Прибавят се EtOAc и вода. Сместа се подкислява с HCI 3N. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (8,9 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2; 15-30 цгп). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из CH₃CN. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,44 g от съединение 114, имащо молекулно тегло 489,4, и представено с формулата:

Пример В 116

Тионил хлорид (0,0049 mole) се прибавя при стайна температура към смес от съединение 114 (0,0033 mole) в метилен

Maa

153 хлорид (120 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два часа, и се промива с NaHCO₃ (наситен разтвор. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,961,7 g (100 %) от съединение 115, имащо молекулно тегло 507,8, и представено с формулата:

Пример В 117

Смес от съединение 115 (0,0033 mole), и дихидро-3меркапто-2(ЗН)-фуранон (0,0065 mole) и калиев карбонат (0,0065 mole) в CH₃CN (70 ml) и DMF (5 ml), се разбърква при 90°С в продължение на два часа, довежда се до стайна температура, изпарява се, разтваря се във вода, подкислява се с 3N HCI, екстрахира се с EtOAc и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 цт). Една фракция се събира, и, след изпаряване на разтворителя, се разтваря в DIPE и се филтрира, при което се получават 0,43 g от съединение 116, имащо молекулно тегло 589,5, точка на топене 100°С, и представено с формулата:

154

Пример В 118

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,941 mole) се прибавя към суспензия на междинно съединение (10) (0,00387 mole) в метилен хлорид (40 ml), и се разбърква при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на един час при стайна температура. Прибавя се метил-2-амино-2-пропанол (0,0058 mole), и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива с вода. Слоевете се разделят. Органичният слой се суши (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/EtOAc 99/1 до 95/5). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получава фракция, която се разбърква в EtOAc. Утайката се суши и се филтрира, при което се получават 0,96 g (16 %) от съединение 110, имащо молекулно тегло 697,6, точка на топене 104°С, и представено с

155

Пример В 119

Смес от междинно съединение (13) (0,003 mole) и 1,Г-карбонилбис-1Н-имидазол (0,045 mole) в DMF (15 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се 4-циклохександиол (0,015 mole), а след това и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,003 mole) в DMF (3 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на два часа, излива се във вода, подкислява се с HCI 3N, екстрахира се с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 96/4; 15-40 μίτι). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,86 g (47 %) от съединение 118, имащо молекулно тегло 601,5, и представено с формулата:

Допълнителни анализи показват, че то се състои от смес от 35 % на изомер с точка на топене 141°С, и от друг изомер, с точка на топене 128°С.

Пример В 120

Смес от междинно съединение (13) (0,0018 mole) и 1,Гкарбонилбис-1 Н-имидазол (0,0023 mole) в DMF (8 ml), се разбърква при 40°Q в продължени^ на един час. Прибавя се

156 разтвор на 1,4-ди(хидроксиметйл) циклохексан (0,0089 mole), и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,0018 mole) в DMF (3 ml). Сместа се разбърква при 60°С в продължение на два часа, довежда се до стайна температура, и се прибавя вода. Сместа се подкислява с HCI 3N, филтрира се, и утайката се промива с вода, разтваря се EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С12/СН₃ОН 98/2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получава фракция, която изкристализира из диетилов eTep/CH₃CN. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 0,282 g от съединение 119, имащо молекулно тегло 629,6, и представено с формулата:

Пример В 121

Смес от междинно съединение (13) (0,0028 mole), тетрахидро-3-йодо-2Н-пиран-2-он (0,0056 mole), натриев хидрокарбонат (0,0028 mole) в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 2 часа, довежда се до при стайна температура, излива се във вода, и се подкислява. Утайката се филтрира, промива се с вода, разтваря се в EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,44 g

157 от съединение 120, имащо молекулно тегло 601,5, и представено с формулата:

Пример В 122

Съединение 120 (0,0028 mole) се подлага на хроматография с 300 g силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1). Събира се една фракция, и след изпаряване на разтворителя, се пречиства посредством колонна хроматография с Kromasil (елуент: CH₃CN/AcNH₄ 65/35). Събира се една фракция, и след изпаряване на разтворителя, се извлича с пентан, и се филтрира, при което се получават 0,061 g от съединение 121, имащо молекулно тегло 633,5, точка на топене 100°С, и представено с формулата:

Пример В 123

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0116 mole) се прибавя при стайна температура в азотна атмосфера към разбърквана

158 смес на междинно съединение (10) (0,00773 mole) в метилен хлорид (75 ml). Сместа се разбърква в продължение на три часа. Прибавя се разтвор на (2-хидроксиетил)(фенилметил)1,1-диметилов естер на карбамова киселина, (0,0116 mole) в метилен хлорид (5 ml). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, и след това се промива три пъти с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/ТНР 98/2 до 95/5). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Прибавя се толуен, след което разтворителят се изпарява. Остатъка (35 д)се пречиства отново посредством високо ефективна течна хроматография с Нурегргер (елуент: (0,5 % воден разтвор на амониев ацетат/ CH₃CN 90/10)/CH₃CN 40/60 и 3/97; колона: С18 HS BDS 100 А 8 pm). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разтваря в CH₂CI₂/EtOAc, филтрира се през фартия, и филтрата се изпарява. Остатъка се разбърква в хексан в продължение на една нощ. Утайката се филтрира, промива се с хексан и се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 3,2 g (16 %) от съединение 122, имащо молекулно тегло 633,5, и представено с формулата:

159

Пример В 124

Трифлуорооцетна киселина (3 ml) се прибавя към разтвор на съединение 101 (0,00122 mole) в метилен хлорид (10 ml) и се разбърква при стайна температура в азотен поток, в продължение на три часа. Разтворителят се изпарява, след това се прибавя толуен, и разтворителят се изпарява отново. Остатъка се разбърква в метилен хлорид (15 ml). На сместа се действура с газ хлоромодород в продължение на 15 минути. Прибавя се малко толуен, след което всичкият разтворител се изпарява отново. Полученото масло се разбърква в 2-пропанон, отдекантира се, след което, след престояване в продължение на два дена в азотна атмосфера, сместа се разбърква в продължение на една нощ в DIPE, филтрира се, промива се и се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 0,34 g от съединение 123, имащо молекулно тегло 655,0, и представено с формулата:

Пример В 125

Смес от междинно съединение (13) (0,0024 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0031 mole) в DMF (8 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се смес от дихидро-3-хидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)-фуранон (0,0048 mole), и 1,8-диазабицикло(5-4-0)ундец$н-7

160 (0,0024 mole) в DMF (1 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на два часа, довежда се до стайна температура, излива се в HCI 1N, и се филтрира. Утайката се промива с вода, извлича се с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из eTep/CH₃CN. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 0,78 g (53 %) от (R) изомер, (имащ оптическо въртене, измерено в DMF, +16,23°) на съединение 124, имащо молекулно тегло 615,5, точка на топене 248°С, и представено с формулата:

Пример В 126

Смес от междинно съединение (13) (0,0029 mole), хлорметил циклохексан карбоксилат (0,0058 mole), кисел натриев карбонат (0,0029 mole) и калиев йодид (0,0029 mole) в DMF (10 ml), се разбърква при 70°С в продължение на 12 часа, довежда се до стайна температура, и се прибавя 1N HCI. Сместа се филтрира, неразтворимата част се извлича с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 pm). Една фракция се събира, и, след изпаряване на разтворителя, изкристализира из диетилов етер. Утайката се филтрира и се суши, при което се

161 получават 0,5 g от съединение 125, имащо молекулно тегло

643,5, точка на топене 130°С, и представено с формулата:

Пример В 127

Смес от междинно съединение (13) (0,00278 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0036 mole) в DMF (9 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се разтвор на (-)-(D) дихидро-3-хидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)фуранон (0,00556 mole), и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,00278 mole) в DMF (1 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на два часа, след това се довежда до стайна температура. Прибавя се HCI 1N. Утайката се филтрира, промива се с вода, извлича се с EtOAc, и отново се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 35 - 70 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Утайката изкристализира из диетилов eTep/CH₃CN. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 1,15 g (68 %) от (S) изомер, (имащ оптическо въртене, измерено в DMF, -16,23°) на съединение 126, имащо молекулно тегло 615,5, точка на топена 244°С, и представено с формулата:

162

Пример В 128

Съединение 97 (0,027 mole) над Chiralpak AD (500 g) (елуент: хексан/етанол + 1 % трифлуорооцетна киселина 70/30). Две фракции се събират, и, след изпаряване на разф творителя, се получават 0,7 g масла, на които се действува с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат. Сместа се екстрахира с метилен хлорид, и се съ-изпарява с EtOAc. Остатъка се разбърква в DIPE, промива се с DIPE, и се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 0,5 g от първи енантиомер (имащ оптическо въртене, измерено в метанол, -63,95°), и 0,5 g от втори енантиомер (имащ оптическо въртене, измерено в метанол, +61,36°).

Пример В 129

Смес от 2-метил-, 1,1-диоксид1,2,5-тиадиазолидин (0,014 mole), бромо-2-етанол (0,028 mole) в CH₃CN (15 ml), се разбърква при 60°С в продължение на 60 часа, се прибавя още бромо-2-етанол (0,014 mole). Сместа се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, и се прибавя още бромо-2-етанол (0,014 mole). Сместа се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, довежда се до стайна температура, и се филтрира. Утайката се промива с метилен хлорид, и сместа се изпарява. Остатъка се пречиства

163 посредством посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН; 98/2 до 35 - 70 pm). Една фракция се събира, и се изпарява, при което се получават 0,91 g от съединение 127, имащо молекулно тегло 180,2, и представено с формулата:

Пример В 130

Смес от междинно съединение (13) (0,0024 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,00361 mole) в DMF (6 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се разтвор на съединение 127 (0,0029 mole), и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,002784 mole) в DMF (1 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на четири часа, довежда се до стайна температура, и се прибавя ледена вода. Сместа се подкислява с HCI 3N. Утайката се промива се с вода, извлича се с метилен хлорид, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 цт). Една фракция се събира, и, след изпаряване на разтворителя, се извлича 0,43 g (26 %) от съединение 128, имащо молекулно тегло 665,6, точка на топене 112°С, и представено с формулата:

164

Пример В 131

Разтвор на съединение 105 (0,0030 mole) в THF (10 ml) се разбърква на стайна температура. Прибавя се бавно, на капки, разтвор на В (0,0028 mole) в THF (10 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на четири часа и половина при стайна температура. Утайката се филтрира, промива се с THF, и филтрата се изпарява при понижено налягане. Остатъка се разтваря в метилен хлорид, промива се с вода, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 1,7 g (16 %) от съединение 129, имащо молекулно тегло 580,3, и представено с формулата:

Пример В 132

Смес от съединение 129 (0,003 mole), дихидро-3меркапто-2(ЗН)-фуранон (0,006 mole) и калиев карбонат (0,006 mole) в CH₃CN (20 ml) и DMF (3 ml), се разбърква в продължение на деветдесет минути при 90°С. сместа се оставя да се охлади до стайна температура. Реакцията се потушава с вода (25 ml), и се екстрахира с EtOAc. Отделеният органичен слой се суши (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпа165 рява. Остатъка се пречиства посредством флаш колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СНзОН 99,8/0,2). Желаните фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством фляш колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН от 100/0 до 50/50). Фракциите на продукта се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в DIPE, филтрира се, промива се и се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 0,35 g от съединение 130, имащо молекулно тегло 617,5, и представено с формулата:

Пример В 133

Смес от междинно съединение (13) (0,004 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0052 mole) в DMF (13 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се разтвор на дихидро-3,4-дихидрокси-, (ЗР,4Р)-2(ЗН)-фуранон (0,008 mole), и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,004 mole) в DMF (2 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на пет часа, и след това на стайна температура, в продължение на една нощ, и се прибавя HCI 0,5N. Сместа се филтрира, и утайката се промива с вода, извлича се с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3; 15-40 цт). Две фракции се събира, и

166 разтворителят се изпарява. Първата фракция (0,25 д) се извлича с DIPE и се филтрира, при което се получават 0,2 д от съединение 131, имащо молекулно тегло 603,4, точка на топене 144°С, оптическо въртене (измерено в метанол) -44,95°, и представено с формулата:

Втората фракция се състои от 0,3 g от съединение 132, имащо молекулно тегло 635,5, точка на топене 110°С, оптическо въртене (измерено в метанол) -14,8°, и представено с

•

Пример В 134

1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0027 mole) се прибавя разтвор на междинно съединение (13) (0,0021 mole). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 1 час, и се прибавя 1-(хидрометил)-,у-лактон циклохексангликолова киселина (0,0032 mole), след това и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,0021 mole). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 12 часа, излива се в ледена бода, и се подкислява с 3N HCI. Утайката се филтрира, и се промива с вода. Сместа се суши,

167 извлича се с метилен хлорид, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,6 g фракция, която изкристализира из СН₃СМ/диетилов етер. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 0,31 g (22 %) от съединение 133, имащо молекулно тегло 655,6, и представено с формулата:

Пример В 135

Хлорид на хександесанова киселина (0,002 mole) се прибавя бавно при 0°С към разтвор на съединение 65 (0,002 mole) и триетиламин (0,003 mole) в метилен хлорид (20 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на четири часа, и се излива във вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (1,9 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99,5/0,5; 15-40 цгп). Две фракции се събира, и, след изпаряване на разтворителя, изкристализират из DIPE. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 0,27 g (17 %) от съединение

168

134, имащо молекулно тегло 799,9, и представено с формулата:

Пример В 136

Смес от междинно съединение (13) (0,006 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0077 mole) в DMF (25 ml), се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се разтвор на дихидро-3,4-дихидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)-фуранон (0,012 mole), и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,006 mole) в DMF (5 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на три часа, след това се довежда до стайна температура, излива се в HCI 0,51 N, филтрира се, извлича се с EtOAc, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (8,9 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-35 pm). Чистите фракции се събира, и, разтворителя се изпарява. Остатъка изкристализира из диетилов етер/СН₃СЬ1. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 2,3 g от съединение 135, имащо молекулно тегло 615,5, и представено с формулата:

о

Cl

^fo

169

Пример В 137

Натриева основа 1М (0,000328 mole) се прибавя към съединение 135 (0,000164 mole) в THF (4 ml), и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Полученият продукт се пречиства посредством високо ефективна течна хроматография със Нурегргер RP-C18 BDS (елуент: 0,5 % разтвор на амониев ацетат/СНзСИ 90/10/CH₃CN 90/10). Фракциите на продукта се съби-рат, и разтворителят се изпарява. Водният концентрат се дестилира през колона, и се елуира с CH₃CN. Фракциите на продукта се събират, и разтворителят се изпарява при стайна температура, при което се получават 0,045 g (41 %) от съединение 136, имащо молекулно тегло 677,5, и представено с формулата:

Пример В 138

Бром (две капки) се прибавя при стайна температура към разтвор на а,а-диметил-у-оксо-бензенбутанова киселина (0,01 mole) в метилен хлорид (10 ml), и оцетна киселина (2 ml). Прибавя се смес от бромоводород/оцетна киселина (1 капка). Към сместа се прибавя още бром (0,0105 mole) при стайна температура, която се разбърква при стайна температура в продължение на един час. През сместа барбутира азот в продължение на един час. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се съ-изпарява с толуен, при което се

170 получават 2,7 g (95 %) от съединение 137, имащо молекулно тегло 285,1, и представено с формулата:

Пример В 139

Смес от междинно съединение (8) (0,05 mole) и съединение 137 (0,05 mole) в етанол (150 ml), и DMF (50 ml), се разбърква в продължение на 72 часа при 70°С, даващо фракция, която се излива във вода, и след това се разделя на слоеве. Водният слой се екстрахира с EtOAc. Комбинираният органичен слой се промива с вода, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка изкристализира из CH₃CN. Утайката се филтрира и се суши, при което се получава продукт, който се прекристализира отново из CH₃CN. Утайката се филтрира и се суши, при което се получават 8,73 g от съединение 138, имащо молекулно тегло 545,5 д, и представено с формулата:

О^О

CI

171

Пример В 140

1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол (0,0047 mole) се прибавя разтвор на междинно съединение (13) (0,0034 mole) в DMF (10 ml),. Сместа се разбърква при 40°С в продължение на един час. Прибавя се 1,3-дихидрокси циклохексан (0,02 mole), след това и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (0,0034 mole). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на шест часа, излива се в ледена вода, и се подкислява с 3N HCI. Утайката се филтрира, промива се с вода, суши се, извлича се с метилен хлорид, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент:СН₂С1₂/СНзОН 98/2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,14 g (2,5 %) от цис-изомер на съединение 139, имащо молекулно тегло 1086,9, точка на топене 180°С, и представено с формулата:

и 1,4 g от фракция, която след това изкристализира из 2-пропанон/диетилов етер. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получава 1 g (49 %) от съединение 140, имащо молекулно тегло 601,5, точка на топене 175°С, и представено с формулата:

172

Пример В 141

Смес от междинно съединение (13) (0,0037 mole), α-циклопентил-, 1-хлоретилов естер на бензеноцетна киселина (0,00733 mole), кисел натриев карбонат (0,0037 mole) и калиев йодид (0,0037 mole), в DMF (10 ml) се разбърква при 70°С в продължение на 2 дни, довежда се до при стайна температура. Прибавя се с 1N HCI. Утайката се промива с вода, и се разтваря в метилен хлорид. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка (35 д) се пречиства посредством посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1; 15-40 μίτι). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получават 0,96 g (16 %) от съединение 110, имащо молекулно тегло 697,6, точка на топене 104°С, и представено с формулата:

Пример В 142

Смес от 1Ч,М,М-триметил-(трибромид) бензенамин (0,005 mole) в THF (25 ml), се разбърква при стайна температура. Прибавя се на части фенил триметиламониев бромид

173 (0,005 mole) при стайна температура в продължение на един час. Прибавя се вода, след това сместа се екстрахира с метилен хлорид. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO₄), филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 1,55 g (100 %) от съединение 142, имащо молекулно тегло 313,1, и представено с формулата:

Пример В 143

Смес от междинно съединение (8) (0,0045 mole) и съединение 142 (0,005 mole) в етанол (20 ml), и DMF (10 ml), се разбърква при 60°С в продължение на два часа. Разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством посредством флаш колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99,7/0,3). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява, при което се получава фракция, която се разбърква в етанол (10 ml). Получената утайка се филтрира, промива се с DIPE и се суши, при което се получават 0,4 g от съединение 143, имащо молекулно тегло 573,5, и представено с формулата:

174

Пример В 144

Смес от съединение 143 (0,0094 mole) в метанол (50 ml), се разбърква при стайна температура. Прибавя се натриев борохидрид (0,01 mole) на части, в продължение на 30 минути. Сместа се разбърква в продължение на 90 минути. Прибавя се още натриев борохидрид (0,014 mole) на части, в продължение на 30 минути, и получената смес се разбърква в продължение на още 90 минути. Получената утайка се филтрира, промива се с метанол и DIPE и се суши, при което се получават 4,5 g от съединение 144, имащо молекулно тегло 575,5, и представено с формулата:

Пример В 145

а) Разтвор от β-оксо-З-хидроксипропилов естер на бензенпропанова киселина (0,097 mole; 26,0 g I 83 % чистота в хлороформ (250 ml), се разбърква енергично при стайна температура в азотна атмосфера. Прибавя се на части N-бромсукцинимид (0,1 mole) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разбърква в продължение на един час при стайна температура. Прибавя се още N-бромсукцинимид (2,5 д), и реакционната смес се разбърква в продължение на 1,5 час при стайна температура. Прибавя се воден разтвор на NaHCO₃ (16,8 g NaHCO₃ в 200 ml вода), и разбъркването продължава още 5 минути. Слоевете се разделят. Органичният слой суши, филтрира се, и

Μ

175 разтворителят се изпарява, след това се съ-изпарява с толуен, при което се получават 35,9 g от

(междинно съединение 28)

Ь) Смес от междинно съединение (8) (0,00457 mole), междинно съединение (28) (0,00503 mole), и DMF (0,00457 mole), в 1,3-пропандиол (10 ml), се разбърква при 70°С в продължение на 6 часа, след това се охлажда, и се излива в ледена вода. Утайката се филтрира, промива се с разредена НС1/Н₂О, и се суши. Остатъка се извлича с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, промива се с Н₂О, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97,5/2,5; 15-40 цт). Чистите фракции се съби-рат, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из DIPE. Утайката се филтрира, се суши, при което се получават 0,55 g от 3-хидроксипропил 2-[1 -[2,6-дихидро-(4,5-дихидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин2(ЗН)-ил)фенил]-1-метилетил]-4-фенил-5-тиазолкарбоксилат (съединение 145).

Пример В 146

а) Смес от междинно съединение (8) (0,0119 mole), (±)-1,1 -диметилетил а-бромо-бета-оксо-бензенпропаноат (0,0137 mole), и К₂СО₃ (0,0357 mole), в ацетонитрил (55 ml), се разбърква при стайна температура в продължение на 3,5 часа. Прибавят се лед и етил ацетат. Сместа се подкислява с 3N HCI.

176

Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Продукта се използува по-нататък без да се пречиства, при което се получават 8 g от

(междинно съединение 29) •

Ь) Междинно съединение 29 (0,0119 mole) и трет-бутанол (24 д) се разбъркват и се нагряват при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се довежда до стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъка се извлича с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява., при ® което се получават 0,45 g от

(междинно съединение 30, т. т. 130°С).

177

с) Смес от междинно съединение (30) (0,0518 mole), в трифлуороцетна киселина (200 ml), се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, и се излива върху лед. Утайката се филтрира, промива се с вода, и се суши. Остатъка се извлича с дихлорметан. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СНгСЬ/СНзОН/оцетна киселина; 97/3/0,1). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка изкристализира из ацетонитрил. Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 27,1 g

(междинно съединение 31, т. т. > 250°С)

d) Разтвор от 1-хлорсулфонилпиролидин (0,0088 mole) в дихлорметан (5 ml), се прибавя на капки при стайна температура към смес от 1,1-диметилетил 1-пиперазинкарбоксилат (0,0088 mole) и триетиламин (0,0177 mole) в дихлорметан (15 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа, и след това се прибавя 0,5N HCI. Сместа се разделя, и се екстрахира с дихлорметан. Дихлорметановия слой се взима заедно, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,8 g от

178

(междинно съединение 32)

е) Смес от междинно съединение (32) (0,088 mole) и смес от HCI (5N) в изопропанол (0,0263 mole) в изопропанол (30 ml), се разбърква и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа, изпарява се, извлича се с DIPE, филтрира се, и се суши, при което се получават 2 g от

о РТ о

хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 33).

съединение (33) (0,0078 mole),

f) Смес от междинно

1-бромо-2-етанол (0,0313 mole) и NaHCO₃ (0,047 mole) в етанол (45 ml), се разбърква при 80°С в продължение на 18 часа, довежда се до стайна температура, и се прибавя вода. Сместа се екстрахира двукратно с дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява, при което се получават 2 g от

он (междинно съединение 34).

179

g) Смес от междинно съединение (31) (0,003 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (CDI) (0,0037 mole) се разбърква при 40°С в продължение на 1 час, и се прибавя разтвор на междинно съединение (34) (0,0051 mole), и 1,8-диазабицикло (5-4-0) ундецен-7 (DBU) (0,003 mole) в DMF (15 ml). Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 6 часа, довежда се до стайна температура, излива се в ледена вода, подкислява се с 31N HCI, и се филтрира. Утайката се промива с вода, извлича се с дихлорметан, и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се, се суши. Остатъка (8,9 д) се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: СН₂С1₂/СНзОН 98/2), при което се получават 0,775 g от

(съединение 146, т.т.196°С)

Пример В 147

а) Бром (2 капки) се прибавя при стайна температура към разтвор на 3-бензоил-2,2-диметил-пропионова киселина (0,01 mole) в дихлорметан (10 ml), и оцетна киселина (2 ml). Прибавя се смес от НВг в оцетна киселина (1 капка). Към сместа се прибавя още бром (0,0105 mole) при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. През сместа барбутира газ азот в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява при понижено

180 налягане. Остатъка се съ-изпарява с толуен, при което се получават 2,7 g от

(междинно съединение 35)

Ь) Смес от междинно съединение (8) (0,05 mole), и междинно съединение (35) (0,05 mole), в етанол (150 ml) и DMF (50 ml), се разбърква в продължение на 72 часа при 70°С. Реакционният продукт се излива във вода, и след това се разделя на слоеве. Водният слой се екстрахира с етил ацетат. Комбинираният органичен слой се промива с вода, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка изкристализира из ацетонитрил. Утайката се филтрира и се суши, при което се получава

(междинно съединение 36)

с) Смес от междинно съединение (36) (0,00275 mole) и 1,1’-карбонилбис-1Н-имидазол (0,00416 mole) в дихлорметан (30 ml), се разбърква при стайна температуф! в продължение

181 на 2 часа. Прибавя се маслена киселина (0,00416 mole) при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/THF 100/0 до 80/20). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в етил ацетат/хексан 30/70). Утайката се филтрира, и се суши, при което се получават 0,8 g от

(междинно съединение 37)

d) Междинно съединение 37 (0,00137 mole) и дихидро-3хидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)-фуранон (0,04 mole) се разбърква в продължение при 100°С на 2,5 часа. Сместа се излива във вода, и след това се екстрахира с етил ацетат. Органичния слой се отделя, суши се, филтрира се, и разтворителят се изпарява. Остатъка се пречиства посредством посредством колонна хроматография със силика гел (елуент: CH₂CI₂/THF 100/0 до 98/2). Чистите фракции се събират, и разтворителят се изпарява. Остатъка се разбърква в етил ацетат/хексан (1/1). Утайката се филтрира, и се руши при 50°С в продължение на една нощ, при което се получават 0,38 g от

182

Claims (21)

1. Съединение, имащо формулата:

неговите N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми, в които:

р представлява цяла чесла 0,1,2,3, или 4;

X представлява 0, S, NR⁵, или директна връзка, или -X-R² взети заедно могат да представляват циано;

Y представлява 0, S, NR⁵, или S(0)₂;

всеки R¹ независимо представлява C(=0)Z-R¹⁴, С^алкил, халогено, полихалогеноС^алкил, хидрокси, меркапто, С^алкилокси, С^алкилтио, С^алкилкарбонилокси, арил, циано, нитро, Het³, R⁶, NR⁷R⁸, или С₁_₄алкил, заместен с C(=0)-Z R¹⁴, Het³, R⁶, или NR⁷R⁸;

R² представлява Het¹, С3.7циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкил, или С^алкил, заместен с един, или два заместители, избрани от групата, състояща се от C(=0) Z-R¹⁴, хидрокси, меркапто, циано, амино, моно-, или ди(С^алкил)амино, Ci-балкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкилтио по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкилсулфонилокси, С3-7Циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, Het¹ окси, и Het¹ τπσ;

184 и ако X е О, S, NR⁵, тогава R² може също така да представлява аминотиокарбонил, С-малкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, Смалкилтиокарбонил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, алкилкарбонил, арилтиокарбонил, НеГкарбонил, или Het¹ тиокарбонил;

R³ представлява водород, С^алкил, или С₃-7Циклоалкил;

R⁴ представлява водород, С^алкил, или С₃-7Циклоалкил; или

R³ и R⁴ взети заедно образуват С₂.₆алкандиил;

R⁵ представлява водород, или С^алкил;

всеки R⁶ независимо представлява С^алкилсулфонил, аминосулфонил, пиперидинилсулфонил, моно-, или ди(С^алкил)аминосулфонил, моно-, или ди(бензил) аминосулфонил, полихалогеноСм-валкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенилС-малкилсулфонил, пиперазинилсулфонил, аминопиперидинилсулфонил, пиперидинил-аминосулфонил, N-C^anKnn-Nпиперидинилсулфонил, Y-R¹⁴, моно-, или ди-(С-малкил)аминоС^алкилсулфонил, Не1⁶сулфонил, или С₃.₇циклоалкилсулфонил;

всеки R⁷ и всеки R⁸ се избират независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, меркапто-С^алкил, дихидрокси С^алкил, арил, арилСмалкил, С-малкилоксиС-малкил, С^алкилкарбонил, С^алкилтиокарбонил, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Не^тиокарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С1-4алкил)амино С^алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С₃-7Циклоалкил, пиридинил-С^алкил, Ci_4anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-Смалкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ и R⁶; или R⁷ и всеки R⁸ взети заедно с

185 азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула

R⁹ и всеки R¹⁰ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, меркапто-С^алкил, дихидроксиСмалкил, фенил, фенилС^алкил, СмалкилоксиСмалкил, С^алкилкарбонил, арилкарбонил, Не^карбонил, Не^тиокарбонил, моно-, или ди(С1_₄алкил)аминоС1.₄алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С₃-7Циклоалкил, пиридинилС^алкил, С_малкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-С^алкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴ и R⁶; или R⁹ и R¹⁰ взети заедно c азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула всеки R¹¹ се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, Смалкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, Ci-еалкилтио по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, формил, трихалогеноС^алкилсулфонилокси, R⁶, NR⁷R⁸, С(=О) NR¹⁵R¹⁶, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci_₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси,

186 арилкарбонил, арилтиокарбонил, С₃_₇циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С3.7циклоалкилокси по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С3_₇циклоалкилтио по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, фталимид-2-ил, Het³, Het⁴, C(=O)Het³, С(=О)С1_₄алкил по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, халогено и фенил;

R¹² и R¹³ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, меркапто-С^алкил, дихидроксиС^алкил, фенил, фенилС1.₄алкил, С₁.₄алкилоксиС₁.₄алкил, С₁.₄алкилкарбонил, Смалкилтиокарбонил, арилкарбонил, моно-, или ди(С^алкил)аминоС_малкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, С₃.₇циклоалкил, пиридинилС^алкил, С_малкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Смалкандиил C(=O)-Z-R¹⁴, и R^e; или R¹² и R¹³ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула всеки R¹⁴ независимо представлява водород; С^гоацил, или С1-2оалкилС1-2оацил (имащ наситен, или ненаситен въглеводород с права, или разклонена верига, имащ от 1 до 20 въглеродни атоми), по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, хидроксиС^алкил, меркаптоС^алкил, NR¹⁷R¹⁸, арил, моно-, или ди(С^алкил)амино, циано и Het⁵;

187

С-^оалкил по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, халогено, меркапто, С-малкоксиСмалкокси, меркаптоС^алкил, NR¹⁷R¹⁸, арил, моно-, или ди(С1_4алкил)амино, циано, Het⁵, С^алкилоксикарбонил, арилС^алкилоксикарбонил, арилС1.4алкилокси, арилС^алкилтиокарбонил, арилСмалкилтио, Не^САалкилокси, арилСмалкилтио, С₃_₇циклоалкил и Het⁵Смалкилтио; С₃.₂оалкенил по избор заместен с фенил; С₃_2оалкинил; С₃.₇циклоалкил по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, халогено, меркаптоС^алкил и хидроксиСмалкил; Het⁵, или фенил, или R¹⁴ представлява радикал, имащ която и да е от следните формули:

(Ri)s (с) (Ь) (d) (е)

Μ

188 (r) (s) (t) където m е от 1 до 4, n е от 0 до 5, q е от 0 до 2, r е от 0 до 2, и s е от 0 до 4;

189

R^b се избира от групата, състояща се от водород, С^алкил, фенил, С₃.₇циклоалкил, С^алкилоксиС^алкил, и С^алкил-У-С^алкил;

R^a, R^c, R^d, R^e, и R^f, всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, фенил и С₃.₇циклоалкил, или R^e, и R^f, взети заедно могат да образуват -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, или -СН2-СН2-СН2-СН2-;

R_g, R_h, и R_k, всеки един от тях независимо е водород, или С-малкил;

Ri, се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, С₃.₇циклоалкил и С^алкил, или два R, взети заедно могат да образуват -СН₂-СН₂-, -СН2-СН2-СН2-, или

-СН2-СН2-СН2-СН2- (така се създават спиро радикал);;

Rj, се избира от групата, състояща се от -O-R_b; С^алкил по избор заместен с фенил, или С₃.₇циклоалкил; фенил; С₃.₇циклоалкил по избор заместен с С_1Лалкилокси и моно-, или ди(С1_₄алкил)амино;

R_m е водород, или С1.₄алкилокси;

R_n е водород, или С^алкил, С₃.₇циклоалкил, фенил, или фенилС-малкил; и

W представлява О, или S;

Всеки Z независимо представлява О, S, NH, -СН₂-О-, или -CH₂-S-, където -СН₂- е прикрепен към карбонилната група; или

-Z-R¹⁴, взети заедно образуват радикал с формула (f) (9)

190

R¹⁵ и R¹⁶ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород; Смалкил, по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, арил, моно-, или ди(С1.₄алкил)амино и пиридинил; Смалкилокси; арил; -C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил; арилтиокарбонил;

ариламинокарбонил; ариламинотиокарбонил; аминокарбонилметилен; моно-, или ди(С1.₄алкил)аминокарбонилметилен; Не^аминокарбонил; Не1³-аминотиокарбонил; пиридинилС-малкил; Het³ и R⁶;

или R¹⁵ и R¹⁶ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват радикал с формула

R¹⁷ и R¹⁸ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, по избор заместен с • един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, арил, моно-, или ди(Смалкил)амино, Смалкилокси и пиридинил;

Смалкилоксикарбонил; арил; Смалкилкарбонил; Смалкилтиокарбонил; арилкарбонил; арилтиокарбонил; ариламинокарбонил; ариламинотиокарбонил; Сз_₇циклоалкил;

Смалкан-диил-С(=О)-г-Смалкил, -С(=О)-г-Смалкил;

-Y- Смалкандиил-С(=О)-г-С1_балкил, и R⁶;

арил представлява фенил по избор заместен с един, два или три заместители, всеки еДин от които се избира независи191 мо от групата, състояща се от нитро, азидо, циано, халогено, хидрокси, меркапто, С^алкил, С₃-₇циклоалкил, С^алкилокси, С^алкилтио, формил, полихалогеноСмалкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹°, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -О-R⁶, фенил, Het³, C(=O)Het³, и С^алкил заместен c един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, хидрокси, меркапто, С^алкилокси, С^алкилтио, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Cv₄anKaHflnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

Het¹ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моно-циклен, или полициклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор, или кондензирана полициклена пръстенова система, включваща такъв хетероцикъл (такъв, като например кондензиран бензохетероцикъл); без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо-тиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и

192 имидазо[2,1-Ь]-тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и Смалкил, по избор заместени с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², и р11 .

Het² представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моно-циклен, или полициклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор, или кондензирана полициклена пръстенова система, включваща такъв хетероцикъл (такъв, като например кондензиран бензохетероцикъл); без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо-[2,1-Ь]-тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо

193 може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, R¹¹ и С^алкил, по избор заместени с един, или когато това е възможно, с два, или три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, и R¹¹;

Het³ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксоланил, и тетрахидропиранил; където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, С-малкил, С^алкилокси, С^алкилкарбонил, пиперидинил, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и С^алкил заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, карбонил С^алкилокси, фенил, C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, R⁶, и NR¹²R¹³;

Het⁴ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; без да са ограничаващи, примерите за ,ши'й& хетероцикли включват, например, пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил,

194 тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и тиазинил;

Het⁵ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен, или полициклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор, или кондензирана полициклена пръстенова система, включваща такъв хетероцикъл (такъв, като например кондензиран бензохетероцикъл); без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включват, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрахидропиранил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от

195 хидрокси, меркапто, карбонил, С^алкил, С^алкилокси, Смалкилтио, С^алкилкарбонил, пиперидинил, NR¹⁷R¹⁸, С(=О)-2-С1„6алкил, R⁶, сулфонамидо и С-малкил заместен с един, или два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, Смалкилокси, меркапто, С^алкилтио, фенил, C(=O)-Z-Ci-6anKnn, -У-Смалкандиил-С(=О)-г-С1^алкил, R⁶, и NR¹⁷R¹⁸;

Het⁶ представлява три-членен, четири-членен, пет-членен, или шест-членен ароматен, или не-ароматен, моноциклен хетероцикъл, съдържащ един, или повече, за предпочитане от един до четири, хетероатоми, за предпочитане избрани от групата, състояща се от азот, кислород, сяра и фосфор; без да са ограничаващи, примерите за такива хетероцикли включ-ват, например, пиролидинил, пиперидинил, азаридинил, пиразолинил и пиролинил, където посоченият хетероцикъл може по избор да е заместен с, един, или, когато това е възможно, с два, или три, заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С₁.₄алкил, по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избирани от групата, състояща се от Het², и R¹¹;

При условие, обаче, че • R² е различен от С^еалкилоксикарбонилС^балкил, или аминокарбонил; и • R⁷ , R⁸ , R⁹,h R¹⁰ са различни от аминокарбонил, С1_4алкил-карбонилокси-С-|_4алкилкарбонил, хидроксиС^алкилкарбонил, С1_4алкилоксикарбонилкарбонил, C(=O)-O-R¹⁹, С1_4алкандиилС(=О)-О-Н¹⁹, или -У-С^алкандиил C(=O)-O-R¹⁹; и

196 • R¹² и R¹³ са различни от С-малкилкарбонилоксиС1.₄алкилкарбонил, хидроксиС^алкилкарбонил, или С-малкилкарбонилкарбонил; и • R¹¹ е различен от C(=O)-O-R¹⁹, У-С^алкандиил-

C(=O)-O-R¹⁹, C(=O)NH₂, С(=О)МНС₁.₄алкил, или

C(=O)NHC₃.₇ циклоалкил; и • R¹⁵h R¹⁶ca различни от аминокарбонил, С-м-алкилкарбонилокси-Смалкилкарбонил, хидроксиС^алкил- карбонил, или С^алкилоксикарбонилкарбонил; и • арил е различен от фенил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, C(=O)NH₂, С(=О)МНС_малкил, C(=O)NHC₃.₇ циклоалкил и/или с С^алкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, или У-Смалкандиил-С(=О)- О-R¹⁴, и • Het³ е различен от моноциклен хетероцикъл, заместен с С(=О) О-R¹⁹, и/или Смалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, и/или У-С1.₄алкандиил С(=О)- О-R¹⁹, и • във всяко едно от горните условия R¹⁹ се дефинира като водород, С1_₄алкил, С₃.₇циклоалкил, аминокарбонилметилен, или моно-, или ди(С1_₄алкил)аминокарбонилметилен; и където посоченото съединение, имащо формулата (I) съдържа най-малко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴.

2. Съединение съгласно претенция 1, имащо формулата

197 неговите N-оксидини, фармацевтично приемливите присъединителни соли и стереохимичните изомерни форми, в които :

р представлява цяло число, което е 0,1, 2, 3, или 4;

X представлява 0, S, NR⁵, или директна връзка, или -X-R² взети заедно могат да представляват циано;

Y представлява 0, S, NR⁵, или S(0)₂;

всеки R¹ независимо представлява C(=O)Z-R¹⁴, С^алкил, халогено, полихалогеноС1._еалкил, хидрокси, меркапто, Ci.₆anкилокси, С^алкилтио, С^алкилкарбонилокси, арил, циано, 0 нитро, Het³, R⁶, NR⁷R⁸, или С^алкил, заместен с C(=0)-Z R¹⁴,

Het³, R⁶, или NR⁷R⁸;

R² представлява Het¹, Сз.7циклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкил, или С^алкил, заместен с един, или два заместителя, избрани от групата, състояща се от C(=0) Z-R¹⁴, хидрокси, циано, амино, моно-, или ди(С-|_4алкил)амино, C-i-еалкилокси, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, C-i-балкилсулфонилокси, С₃-7циклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, НеГокси, и НеГтио; и ако X е 0, S, или NR⁵, тогава R² може също така да пред© ставлява аминотиокарбонил, С^алкилкарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Het¹карбонил, или НеГтиокарбонил;

R³ представлява водород, С1.₆алкил, или С₃.₇ циклоалкил;

R⁴ представлява водород, С-^алкил, или С₃.₇циклоалкил; или

R³ и R⁴, взети заедно, образуват С₂^алкандил;

R⁵ представлява водород, или С^алкил;

198 всеки R⁶ независимо представлява С^алкилсулфонил, аминосулфонил, моно-, или ди(С-|_₄алкил)аминосулфонил, моно-, или ди(бензил)аминосулфонил, полихалогеноС^алкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенил С^алкилсулфонил, пиперазинилсулфонил, аминопиперидинилсулфонил, пиперидиниламиносулфонил, N-Смалкил-М-пиперидиниламиносулфонил, или моно-, или ди-(С₁_₄алкил)аминоС1_₄алкилсулфонил;

всеки R⁷ и всеки R⁸ се избират независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиСмалкил, дихидроксиСмалкил, арил, арилС^алкил, С^алкилокси-С^алкил, С^алкилкарбонил, арилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С1.4алкил)аминоСмалкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не1³аминокарбонил, Не1³амино-тиокарбонил, С3.7Циклоалкил, пиридинилСмалкил, С-малкан-дилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-C₁.₄anKaHflnn-C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴, и R⁶;

R⁹ и R¹⁰ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^апкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиС-малкил, фенил, фенилС-малкил, С^алкилоксиС^ 4алкил, Смалкилкарбонил, фенилкарбонил, Не1³карбонил, моно-, или ди(Смалкил)аминоС^алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, С3-уциклоалкил, пиридинилС-|_₄алкил, С^алканAnnn-C(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С^алкандиилС(=О)-г-Н¹⁴,

Het³, Het⁴, и R⁶;

всеки R¹¹ се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, Смалкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, формил, трихалогеноС_малкилсулфонилокси, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶,

199

-C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci^anKaHflkinn-C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилкарбонил, С3-7Циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С3.₇циклоалкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, фталимид2-ил, Het³, Het⁴, и C(=O)Het³;

R¹² и R¹³ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиС^алкил, фенил, фенилС^алкил, С^алкилоксиСмалкил, С^алкилкарбонил, фенилкарбонил, моно-, или ди(С1_4алкил)аминоС1.₄алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, С₃.₇циклоалкил, пиридинилС^алкил, С₁.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-СмалкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, и R⁶;

всеки R¹⁴ независимо представлява С^алкил, заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от фенил, ди-Смалкиламино, циано, Het¹ и С₃.₇циклоалкил, водород, С-^ацил (имащ наситен, или ненаситен въглеводород с права, или разклонена верига, имащ от 1 до 20 въглеродни атоми), С^оалкил, С₃.₇циклоалкил, полихалогеноС1_2оалкил, или радикал, с формула:

200

χ· Ύ 0 II Ύ Λ /Ч СН₂ R_h (СН^ _m II 0 0 0 (h) (i) (j) (k)

където η е от 0 до 5 m е от 1 до 4;

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, и R^f, всеки един от тях независимо е водород, Смалкил, или С₃-7Циклоалкил; или

R^e, и R^f, взети заедно, могат да образуват -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-;

R_g, и R_h, всеки един от тях независимо е Смалкил;

Всеки Z независимо представлява О, S, NH, -СН₂-О-, или -CH₂-S-, като СН₂- е прикрепен към карбонилна група;

-Z-R¹⁴ взети заедно образуват радикал с формула

CN (0 .0—R^e

0---R^f (g)

R¹⁵ и R¹⁶ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от дихидроксиСмалкил, арил, арилСмалкил, СмалкилоксиСмалкил, -C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, моно-, или ди(Смалкил)аминоСмалкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, пиридинилСмалкил, Het³, Het⁴, или R⁶;

аминокарбонилметилен, или моно-, или ди(Смалкил)аминокарбонилметилен;

201 арил представлява фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независимо от групата, състояща се от нитро, азидо, циано, халогено, хидрокси, С^алкил, С₃.₇циклоалкил, С^алкилокси, формил, полихалогеноСмалкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, фенил, Het³, C(=O)Het³, и С^алкил заместен с един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси, С^алкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1.4алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

Het¹ представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С-малкил, по избор заместен с един, или с два заместители, независимо избирани от групата, състояща се от Het², и R¹¹;

202

Het² представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, R¹¹ и Смалкил по избор заместен с един, или с два заместителя, независимо избрани от Het⁴, и R¹¹;

Het³ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и тетрахидропиранил; където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, С^алкил, С^алкилокси, С^алкилкарбонил, пиперидинил, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и С^алкил заместен с един, или с два заместителя, независимо избрани от групата,

203 състояща се от хидрокси, С^алкилокси, фенил, C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1_4алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, R⁶, и NR¹²R¹³;

Het⁴ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, при условие, че • R² е различен от С^алкилоксикарбонилС^балкил, аминокарбонил; и • R⁷, R⁸ , R⁹, и R¹⁰ са различни от аминокарбонил, Смалкилкарбонилокси-С-малкилкарбонил, хидроксиСмалкилкарбонил, СмалкилоксикарбонилкарбонилC(=O)-O-R¹⁴, С_малкандиилС(=О)-О-Р¹⁴, и -У-С^алкандиил C(=O)-O-R¹⁴; и • R¹² и R¹³ са различни от С^алкилкарбонилокси-С^алкилкарбонил, хидроксиСмалкилкарбонил, Смалкилкарбонилкарбонил;и • R¹¹ е различен от C(=0)-O-R¹⁴, У-С_малкандиил-

C(=0)-OR¹⁴, C(=O)NH₂, С(=О)МНС1.₄алкил, или

С(=О)МНС₃.7Циклоалкил; и • R¹⁴ е различен от водород, С^алкил, С₃.₇ циклоалкил, аминокарбонилметилен, моно-, или ди(С1_₄алкил)амино- карбонилметилен, в случай че Z е 0; и • R¹⁵h R¹⁶ca различни от аминокарбонил, С^алкилкарбонилокси-С^алкилкарбонил, хидроксиСмалкил-карбонил, или С1.₄алкилоксикарбонилкарбонил;

и • арил е различен от фенил заместен с

C(=O)-O-R¹⁴C(=O)NH₂, C(=O)NHC,оалкил,

204

С(=О)МНС₃.₇циклоалкил и/или С^алкил заместен с

C(=O)-O-R¹⁴, или У-С₁.₄алкандиил-С(=О)-О-Н¹⁴, и • Het³ е различен от моноциклен хетероцикъл, заместен с C(=O)O-R¹⁴, и/или С^алкил заместен с C(=O)-O-R¹⁴, и/или У-С₁.₄алкандиил-(=О)-О-Н¹⁴, и • посоченото съединение с формулата (I) съдържа наймалко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴.

3. Съединение съгласно претенции 1, или 2, имащо формулата неговите N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимичните изомерни форми, в които :

р представлява цяло число, което е 0,1, 2, 3, или 4;

X представлява 0, S, NR⁵, или директна връзка, или -X-R² взети заедно могат да представляват циано;

У представлява О, S, NR⁵, или S(O)₂;

всеки R¹ независимо представлява C(=0)Z-R¹⁴, С^алкил, халогено, полихалогеноС-|.₆алкил, хидрокси, меркапто, С^алкилокси, Ci-еалкилтио, С^алкилкарбонилокси, арил, циано, нитро, Het³, R⁶, NR⁷R⁸, или С^алкил, заместен с C(=0)-ZR¹⁴, Het³, R⁶, или NR⁷R⁸;

R² представлява Het¹, С₃_₇циклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, Ci-еалкил, или С^алкил, заместен с един, или два заместителя, избрани от групата, състояща се от

205

C(=0)Z-R¹⁴, хидрокси, циано, амино, моно-, или ди(Смалкил)амино, С^алкилокси, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, С^алкилсулфонилокси, С3.₇циклоалкил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилтио, Het¹, НеГокси, и Ηβί¹τπο; и ако X е 0, S, или NR⁵, тогава R² може също така да представлява аминотиокарбонил, С^алкилкарбонил, по избор заместен с C(=O)-Z-R¹⁴, С^алкилтиокарбонил, по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, арилтиокарбонил, Het¹карбонил, или Het¹ тиокарбонил;

R³ представлява водород, С^еалкил, или С₃-₇ циклоалкил;

R⁴ представлява водород, С^алкил, или С₃_₇циклоалкил; или

R³ и R⁴, взети заедно, образуват С₂_еалкандиил;

R⁵ представлява водород, или Смалкил;

всеки R⁶ независимо представлява С^алкилсулфонил, аминосулфонил, пиперидинилсулфонил, моно-, или ди(Смалкил)аминосулфонил, моно-, или ди(бензил)аминосулфонил, полихалогеноС^алкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенилС1-₄алкилсулфонил, пиперазинилсулфонил, аминопиперидинилсулфонил, пиперидиниламиносулфонил, М-Смалкил-И-пиперидиниламиносулфонил, или моно-, или ди(С^алкил^миноС^алкилсулфонил;

всеки R⁷ и всеки R⁸ се избират независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиСмалкил, арил, арилС^алкил, С1.4алкилоксиС-малкил, С1.4алкилкарбонил, арилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(С1.4алкил)аминоС1_4алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, Не^аминокарбонил, Het³ аминотиокарбонил, С3-₇циклоалкил, пиридинилСмалкил, СмалкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С_малкандиил-С(=О)-г-Р¹⁴, Het³,

206

Het⁴, и R⁶; или R⁷ и R⁸ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула

R⁹ и R¹⁰ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиС1_4алкил, фенил, фенилС^алкил, СмалкилоксиС^алкил, С^алкилкарбонил, фенилкарбонил, Не^карбонил, моно-, или ди(Смалкил)аминоС1.4алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, Не1³аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, Сз-7циклоалкил, пиридинилС^алкил, С^алкандиил-С(=О)-г-И¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Смалкандиил- C(=O)-Z-R¹⁴, Het³, Het⁴, и R⁶; или R⁹ и R¹⁰ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула всеки R¹¹ се избира независимо от групата, състояща се от хидрокси, меркапто, циано, нитро, халогено, трихалогенометил, С-|-4алкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, формил, трихалогеноС1_₄алкилсулфонилокси, R⁶, NR⁷R⁸, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-Ci.4anKaHflHHD-C(=O)-Z-R¹⁴, арил, арилокси, арилкарбонил, С3.₇циклоалкил по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴,

1|ЩЩШ|8ЙШиИИ

207

Сз-уциклоалкилокси по избор заместен с C(=0)-Z-R¹⁴, фталимид2-ил, Het³, Het⁴, и C(=O)Het³;

R¹² и R¹³ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиСмалкил, фенил, фенилС^алкил, С^алкилоксиС^ ₄алкил, С^алкилкарбонил, фенилкарбонил, моно-, или ди(С1.₄алкил)аминоС1_₄алкил, фениламинокарбонил, фениламинотиокарбонил, С₃-7Циклоалкил, пиридинилС^алкил, С1.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, -C(=O)-Z-R¹⁴, -Y-СмалкандиилC(=O)-Z-R¹⁴, и R⁶; или R¹² и R¹³ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула всеки R¹⁴ независимо представлява водород, С^оацил, (имащ наситен, или ненаситен въглеводород с права, или разклонена верига, имащ от 1 до 20 въглеродни атоми), С^гоалкил, С3.20алкенил, по избор заместен с фенил С3_20алкинил, С3_7Циклоалкил, полихалогеноС1.20алкил, Het⁵, фенил, или С1.20алкил, заместен с един, или повече заместители, избрани от групата, състояща се от хидрокси, NR¹⁷R¹⁸, фенил, моно-, или ди-(С1.4алкил)амино, циано, Het⁵, С^алкилоксикарбонил, фенилС1_4алкилоксикарбонил и С₃-₇цикло-алкил, или R¹⁴ представлява радикал с формула

8.-^rWWll<IW

208

I i

'i

I

Ο

II

Λ

209 (г) (Р)

СН2 Ci-6a\kuA (s) (q) (t) където m е от 1 до 4, η е от 0 до 5, q е от 0 до 2, г е от 0 до 2, и s е от 0 до 4;

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, и R^f, всеки един от тях независимо е водород, С^алкил, фенил, или Сз-₇циклоалкил; или

R®, и R^f, взети заедно, могат да образуват -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-;

R_g, R_h, и R_k, всеки един от тях независимо е водород, или С^алкил;

Ri е С^алкил;

Rj е -O-Rb, С^алкил, фенил, или С₃-₇циклоалкил, по избор заместен с С^алкилокси;

където R_m е водород, или С^алкилокси, a R_m е водород, С^алкил, С₃-7Циклоалкил, фенил, или фенилС^алкил всеки Z независимо представлява 0, S, NH, -СН₂-О-, или -CH₂-S-, като СН₂- е прикрепен към карбонилната група; или

-Z-R¹⁴, взети заедно образуват радикал с формула

210 сн,

CN ,0---R^e

0---R^f (f) (g)

R¹⁵ и R¹⁶ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, Смалкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиСмалкил, арил, арилС^алкил, СмалкилоксиС1_4алкил, -C(=O)-Z-R¹⁴, арилкарбонил, моно-, или ди(Смалкил)аминоС1.₄алкил, ариламинокарбонил, ариламинотиокарбонил, аминокарбонилметилен, моно-, или ди(С^алкил)аминокарбонилметилен, Не1³аминокарбонил, Не^аминотиокарбонил, пиридинилС-|.₄алкил, Het³, или R⁶; или R¹⁵ и R¹⁶ взети заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват радикал с формула

R¹⁷ и R¹⁸ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, С^алкил, хидроксиС^алкил, дихидроксиС^алкил, фенил, фенилС^алкил, С^алкилоксиС_малкил, Смалкилкарбонил, фенилкарбонил, моно-, или ди(С^алкил^миноС^алкил, фениламинокарбонил, фенил-аминотиокарбонил, С₃_₇циклоалкил, пиридинилС-|.₄алкил, С^алкандиил-С(=0)-г-С1_еалкил, -С(=0)-г-С1.₆алкил, -Y-С^алкандиил-С(=0)-г-С1_балкил, и R⁶;

арил представлява фенил, по избор заместен с един, два или три заместители, всеки един от които се избира независи211 мо от групата, състояща се от нитро, азидо, циано, халогено, хидрокси, С^алкил, С₃-7Циклоалкил, С^алкилокси, формил, полихалогеноСмалкил, NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, -O-R⁶, фенил, Het³, C(=O)Het³, и С-малкил заместен с един, или повече заместители, всеки един независимо избран от групата, състояща се от халогено, хидрокси, С-малкилокси, C(=O)-Z-R¹⁴, -Y С1.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, Het³, или NR⁹R¹⁰;

Het¹ представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикпи независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het², R¹¹ и С^алкил, по избор заместен с един, или с два заместителя, независимо избирани от групата, състояща се от Het², и R¹¹;

Het² представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имид212 азолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил, 1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от Het⁴, R¹¹ и Смалкил по избор заместен с един, или с два заместителя, независимо избрани от Het⁴, и R¹¹;

Het³ представлява моноцикпен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, и тетрахидропиранил; където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, С-малкил, С^алкилокси, С-малкилкарбонил, пиперидинил, NR¹²R¹³, C(=O)-Z-R¹⁴, R⁶, и С^алкил заместен с един, или с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, Смалкилокси, фенил, C(=O)-Z-R¹⁴, -У-С1.₄алкандиил-С(=О)-г-Н¹⁴, R⁶, и NR¹²R¹³;

213

Het⁴ представлява моноциклен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и тиазинил;

Het⁵ представлява хетероцикъл, избран от групата, състояща се от пиролил, пиролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиоланил, диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрахидропиранил, диоксанил, дитианил, тритианил, триазинил, бензотиенил, изобензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксанил, индолил, изоиндолил, индолинил, пуринил,

1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хинокс алинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, и имидазо[2,1-Ь]тиазолил; където всеки един от посочените хетероцикли независимо може по избор да е заместен с, когато това е възможно, един, два, три, или четири заместители, всеки един от които независимо се избира от групата, състояща се от хидрокси, С 1_4 алкил, С^ал кило кси, С-малкилкарбонил, пиперидинил, NR¹⁷R¹⁸, C(=O)-Z-Ci.₆anw/in, R⁶, сулфонамидо и С^алкил заместен с един, или два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, Смалкилокси,

214 фенил, С(=О)-г-Смалкил, -У-Смалкандиил-С(=О)-г-Смалкил, R⁶, и NR¹⁷R¹⁸;

при условие, че • R² е различен от СмалкилоксикарбонилСмалкил, или аминокарбонил;и • R⁷ , R⁸ , R⁹,h R¹⁰ са различни от аминокарбонил, Смалкил-карбонилокси-Смалкилкарбонил, хидроксиС-малкил-карбонил, Смалкилоксикарбонилкарбонил, C(=O)-O-R¹⁹, СмалкандиилС(=О)-О^¹⁹, или -Y-Смалкандиил C(=O)-O-R¹⁹; и • R¹² и R¹³ са различни от СмалкилкарбонилоксиСмалкилкарбонил, хидроксиСмалкилкарбонил, или С-малкилкарбонилкарбонил; и • R¹¹ е различен от C(=O)-O-R¹⁹, Y-Смалкандиил-С(=О)-ОН¹⁹, C(=O)NH₂, С(=О)МНС1.₄алкил, или С(=О)МНС₃-7Циклоалкил; и • R¹⁵ и R¹⁶ca различни от аминокарбонил, Смалкилкарбонилокси-Смалкилкарбонил, хидроксиСмалкилкарбонил, или См алкилоксикарбонилкарбонил; и • арил е различен от фенил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, C(=O)NH₂, С(=О)МНСмалкил, С(=О)1ЧНС₃.7Циклоалкил и/или с Смалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, или Y-Смалкандиил-С(=О)-О-И¹⁴; и • Het³ е различен от моноциклен хетероцикъл, заместен с C(=O)O-R¹⁹, и/или Смалкил заместен с C(=O)-O-R¹⁹, и/или У-Смалкандиил-(=О)-О-Н¹⁹; и • при условие, че във всеки един от горните R¹⁹ се дефинира като водород, Смалкил, Сз.₇циклоалкил, аминокарбонилметилен, или моно-, или ди(Смалкил)- аминокарбонилметилен; и

215 • посоченото съединение с формула (I) съдържа наймалко един остатък -C(=O)-Z-R¹⁴.

4. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до

3, където 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ заместителите -X-R², R³ и R⁴.

5. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до

4, където R² се избира от групата, състояща се от пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, пиридазинил, и триазинил, където всеки един от посочените моноциклени хетероцикли независимо може по избор да се замести с един, или когато това е възможно, с два, или с три заместители, всеки един от които независимо избран от групата, състояща се от Het², R^{8 * * 11}, и С^алкил, по избор заместен с Het², или R¹¹.

6. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до

5, където и двата, и R³, и R⁴ са метил, a -X-R² е Het¹.

7. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до

6, където р е 1, или 2, а всеки R¹ е хлоро.

8. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до

7, където и двата, и R³, и R⁴ са метил, -Х-R² е по избор заместен 2-тиазолил, или 3-оксадиазолил, 6-азаурациловият остатък е в пара позиция спрямо въглеродния атом, носещ заместителите X-R², R³ и R⁴, а р е 2, като двата R¹ заместителя

216 са хлоро, в орто позиции спрямо въглеродния атом, носещ заместителите X-R², R³ и R⁴.

9. Съединение съгласно претенция 8, където X-R² е ди-заместен с фенил, и или (i) R¹¹, където R¹¹ е група с формула -C(=O)-Z-R¹⁴, в която Z е 0, a R¹⁴ е С^оалкил, заместен с хидрокси, или с Het⁵, където Het⁵ е пиперазинил, заместен с Не^сулфонил, или R¹⁴ е радикал с формула (а), в която Rj е Ci-еалкил, a s е 2, или (ii) С^алкил, заместен с R¹¹, където R¹¹ е група с формула -C(=O)-Z-R¹⁴, в която Z е 0, a R¹⁴ е радикал с формула (а), в която Rj е С^алкил, a s е 2.

10. Съединение съгласно претенция 1, избрано измежду тези с формули (А), (В), (С) и (D) по-долу:-:

(А) (В)

-‘Нит

217

11. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител, и, като активна съставна част, терапевтично ефективно количество от съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 10.

12. Метод за получаване на състав, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемлив носител се смесва хомогенно с терапевтично ефективно количество от съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 10.

218

13. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 10 за използуване като лекарствено средство.

14. Използуване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 10 за получаването на лекарствени средства за лечение на еозинофил-зависими възпалителни заболявания.

15. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от етапите

а) взаимодействие на междинно съединение с формула (II), в което W¹ е подходяща напускаща група с подходящ реактив с формула (III), по избор в разтворител, инертен спрямо реакцията, и по избор в присъствие на основа, при температура в границите между -70°С и температура на кипене под обратен хладник;

+W₁H където R¹, R², R³, R⁴, р и X са както са дефинирани в претенция

1, или

Ь) елиминиране на групата Е на триазиндион с формула (V)

219 (!) съдето Е е подходяща привличаща електрон група, a R¹, R², R³, R⁴, р и X са както са дефинирани в претенция 1; и, при желание, конвертиране на съединения с формула (I) едни в ф други, трансформации, известни в областта на техниката, и след това, при желание, конвертиране на съединения с формула (I) в терапевтично активна не-токсична кисела присъединителна сол, чрез взаимодействие с киселина, или в терапевтично активна не-токсична основна присъединителна сол, чрез взаимодействие с основа, или обратно, конверти-ране на киселата присъединителна форма в свободната основа, чрез взаимодействие с основи, или конвертиране на основната присъединителна форма в свободната киселина, чрез взаимодействие с киселина; и, също така, при желание, получаФ ване на техни стереохимични изомерни форми, или N-оксидни форми.

16. Метод за белязане на рецептор, характеризиращ се с това, че се състои от етапите

a) белязане с радиоактивен изотоп на съединение, както е дефинирано в претенция 1;

b) приложение на посоченото белязано с радиоактивен изотоп съединение върху биологичен материал,

220

с) откриване на излъчванията от белязаното с радиоактивен изотоп съединение.

17. Метод за изображение на орган, характеризиращ се с това, че се прилага достатъчно количество от белязано с радиоактивен изотоп съединение с формула (I) в подходящ състав, и откриване на излъчванията от белязаното с радиоактивен изотоп съединение.

18. Съединение с формула

СНОН (XXIII)

R¹ където R²⁰ и R²¹ всеки един от тях се избира независимо от групата, състояща се от водород, или С^оалкил, или R²⁰ и R²¹ взети заедно с въглеродния атом, към който те са прикрепени, образуват циклоалкилов радикал.

19. Използуване на съединение съгласно претенция 18 за получаване на съединение съгласно претенция 1, където Het⁵ представлява сулфонамидо заместен пиперазин.

221

20. съединение, имащо която и да е от следващите формули:

21. използуване на съединение съгласно претенция 20 като междинно съединение за получаване на съединение съгласно претенция 1.