CZ457699A3 - Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky - Google Patents

Abstract

Řešení se týká použití sloučenin vzorce I: N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomemích forem, kde p značí 0, 1, 2 nebo 3; q znamená 0, 1, 2,3 nebo 4; R1 je vodík, Ci^alkyl, mono- nebo di(Ci_ 6alkyl)aminoCi_6alkyloxyskupina, merkaptoskupina, Ct_ (.alkylthioskupina, C3.7cykloalkyl, aryl nebo Ci_6alkyl substituovaný mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinou, C]. 6alkyloxyskupinou, arylem nebo Het; R2 znamená kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde X znamená O nebo S; Y znamená O, S, NR6, nebo přímou vazbu; R5 znamená vodík; C3.7cykloalkyl; aryl nebo popřípadě substituovaný C|.6alky1; a kde Yje přímá vazba, R5 může také být halogen nebo Het; R3 a R4 každý nezávisle znamená halogen, haloCi_6alkyl, Ci.6alkyl, hydroxyskupina, Cb 6alkyloxyskupina, Ci_6alkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^alkylthioskupina, Ci_6alkylsulfonyl, Cj. 6alkylsulfinyl, haloCi.6alkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci. 6alkyl)aminoskupina nebo (Ci_6alkylakrbonyl)aminoskupina; aryl znamená fenyl nebo substituovaný fenyl; a Het značí popřípadě substituovaný heterocyklus; pro výrobu léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na eozinofilu. Vynález se také týká nových sloučenin,jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.

Description

Deriváty 6-azauracilu jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky

01-2578-99-Če

Oblast techniky:

Tento vynález se týká použití derivátů 6-azauracilu inhibujících IL-6 při výrobě léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na eozinofilu. Dále se týká určitých nových drivátů 6-azauracilu, způsobů jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky:

Eozinofilní influx, vedoucí k následnému poškození tkáně, je důležitým patogenním dějem v bronchiálním astmatu a alergických onemocněních. Interleukin-5 (IL-5) cytokinu, produkovaný zejména T lymfocyty jako glykoproteinem, indukuje diferenciaci v kostní dřeni a vybavuje eozinofily pro aktivaci v periferní krvi a umožňuje jejich přežití v tkáni. Jako takový hraje IL-5 významnou roli v postupu eozinofilního zánětu. Proto možnost, že inhibitory produkce IL-5 budou redukovat produkci, aktivaci a/nebo přežití eozinofilů, poskytuje terapeutické řešení léčení bronchiálního astmatu a alergických onemocnění, jako jsou atopická dermatitida, alergická rinitida, alergický zánět spojivek, a také dalších zánětlivých onemocnění, závislých na eozinofilu.

Steroidy, které silně inhibují IL-5 produkci in vitro, byly dlouho používány jako pouhá léčiva s význačnou účinností na bronchiální astma a atopickou dermatitidu, ale způsobují různé vážné nežádoucí reakce, jako je diabetes, hypertenze a

oční zákaly. Proto bylo potřebné nalézt nesteroidní sloučeniny, které mají schopnost inhibovat IL-5 produkci v lidských T-buňkách, a které mají malé nebo žádné nežádoucí reakce.

Patent US 4 631 278 popisuje a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitrily a US 4 767 760 popisuje 2-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-diony, všechny mající anti-protozoální aktivitu, zejména anti-kokcidiální aktivitu. Neočekávaně deriváty 6-azauracilu z předloženého vynálezu, zahrnující uvedené, ze stavu techniky známé deriváty 1,2,4-triazindionu, se zdají být možnými inhibitory produkce IL-5.

Podstata vynálezu:

Vynález se týká použití sloučenin vzorce (I)

N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde: p je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

κ q znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 , 4 nebo 5;

R¹ je vodík, Ci.galkyl, mono- nebo di (Obálky 1) ami noC^gal kyl oxyskupina, merkaptoskupina, C₁.galkylthioskupina, C₃.₇cykloalkyl, aryl nebo C^galkyl substituovaný mono nebo di (Ci.galkyl) aminoskupinou, C^galkyloxyskupinou, arylem nebo Het;

R² znamená kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵, kde X znamená O nebo S;

Y znamená O, S, NR⁶ , nebo přímou vazbu;

• · • · ·· ···· • · · r · · « > · · <

R⁵ znamená vodík; Cj.galkyl; C₃.₇cykloalkyl; aryl nebo Ci.galkyl substituovaný arylem, hydroxyskupinou nebo Het; a kde Y je přímá vazba R⁵ může také být halogen nebo Het;

R⁶ znamená vodík, C^galkyl, C^galkyloxyskupina nebo arylCi.galkyl;

Každé R³ nezávisle znamená halogen, haloC^alkyl, C^galkyl, hydroxyskupina, CNgalkyloxyskupina, CAgalkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^galkylthioskupina, C^galkylsulfonyl, C^alkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di (Ci.galkyl) aminoskupina nebo (C^galkylkarbonyl) aminos kupina ;

každé R⁴ nezávisle znamená halogen, haloC^alkyl, C^galkyl, hydroxyskupina, CVgalkyloxyskupina, C^galkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^galkylthioskupina, Ci.galkylsulfonyl, C^galkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di(C^galkyl)aminoskupina nebo (C^galkylkarbonyl) aminoskupina;

aryl znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, C^alkyl, CNgalkyloxyskupinu, haloCt.galkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, C^galkylthioskupinu, C^galkylsulfonyl, C^galkylsulfonyloxyskupinu, C₁.₆alkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonylskupinu,, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di (CNgalkyl) aminoskupinu nebo (C^al kyl karbony 1) aminoskupinu; a

Het znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylh, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, • · • · • · • · thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzthiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu a thiazolopyridinylu;

uvedené heterocykly, každý nezávisle, mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, C^.alkylu, C^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- nebo di (C₁.₄alkyl) aminoskupiny, mono- nebo di (C₁.₄alkyl) aminokarbonylu, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, halogenskupiny, halogenC₁.₄alkylu, C^alkyloxykarbonylu, arylu, furanylu, thienylu, pyridinylu, piperidinylu, C₁_₄alkylkarbonylpiperidinylu a C₁.₄alkylu substituovaného hydroxyskupinou, C₁_₄alkyloxyskupinou, arylem, piperidinylem, aminoskupinou, mono- nebo di (C^alkyl)aminoskupinou nebo C₃_₇cykloal kýlem;

pro výrobu léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na zinofilu.

Sloučeniny vzorce (I) jsou považovány za nové, s tím, že vyloučeny jsou a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo- --1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitrily zveřejněné v US 4 631. 278 a 2-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)diony, zveřejněné v US 4 767 760.

Nový vynález se tedy také týká nových sloučenin vzorce (!')

NH

ď) • · ···· ) · ·

I · · · ·

N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky isomerních forem, kde p, q, R¹ , R², R³ a R⁴ jsou definovány u sloučenin vzorce (I), s následujícími podmínkami týkajícími se proměnných R^3a , R^3b, R^3c , R^4a, R^4b , R^c, R¹ a R² ve sloučeninách s obecnou strukturou:

a) jestliže R^3a , R^3B jsou chloro-; R^4a je 4-chloro-; a R¹, R^3c,

R^4b, a R^4c jsou vodík; potom R² je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, chlorkarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylaminokarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 4-methyl-l-piperazinylkarbonyl, methylkarbonyl, NH₂-C(=S)-, fenylkarbonyl; a

b) jestliže R^3a je chloro-; R^4a je 4-chloro-; a R¹, R^3B, R^3c,

R^4b, a R^4c jsou vodík; potom R² je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, NH₂-C(=S)-, chlorkarbonyl, methylaminokarbonyl, (4-methylkarbonyl-l-piperazinyl)karbonyl, (4-fenylmethyl-l-piperazinyl)-karbonyl nebo methyloxykarbonyl; a

c) jestliže kombinace R^3a , R^3b, R^3c , R^4a, R^4b , R^c, R¹ a R² je jedna z následujících:

·· ·· • · · • · · ·· ···

R’	R3a	R3b	R3c	R4a	R4b	R4
4-chloroT enyl	Cl	H	H	H	4-C1	H
1-propyl*	Cl	H	H	H	4-C1	H
1-butyl	Cl	H	H	H	4-C1	H
ch3	Cl	H	H	H	4-C1	H
ch3	H	H	H	H	4-H	H
ch3	H	Cl	H	H	4-F	H
ch3	cf3	H	H	H	4-C1	H
ch3	Cl	H	H	3-CF3	4-C1	H
ch3	Cl	Cl	H	H	4-C1	H
ch3	Cl	CH3	H	H	4-C1	H
ch3	F	H	H	H	4-F	H
H	Cl	CH3	H	H	4-C1	H
H	Cl	H	H	H	4-F	H
H	Cl	H	H	H	4-CH3	H
H	Cl	Cl	H	H	4-F	H
H	Cl	ch3	H	H	4-F	H
H	ch3	ch3	H	H	4-F	H
H	ch3	ch3	H	H	4-C1	H
H	Cl	Cl	H	H	4-C1	H
H	Cl	H	H	H	4-C1	H
H	Cl	Η	H	2-C1	4-C1	H
H	Cl	H	H	2-C1	4-C1	6-C1
H	Cl	H	H	H	4-Br	H
H	Cl	Cl	H	H	4-Br	H
H	Cl	Cl	H	H	4-CH3C(=O)O	H
H	Cl	Cl	H	H .	4-OH	H
H	OH	H	H	H	4-C1	H
H	Cl	H	H	H	4-CH3S	H
H	Cl	Cl	H	H	4-CH3S	H
H	ch3	CH3	H	H	4-CH3S	H
H	Cl	H	H	3-CH3	4-CH3S	H
H	Cl	Cl	H	3-CH3	4-CH3S	H
H	Cl	H	H	H	4-CH3SO	H
H	Cl	Cl	H	H	4-CH3SO	H
H	Cl	H	H	H	4-CH3S(O)2	H
H	Cl	Cl	H	H	4-CH3S(O)2	H
H	Cl	H	H	H	4-SH	H
H	Cl	Cl	H	H	4-SH	H
ch3	Cl	H	CH3	4-C1	H	H
H	H	H	och3	4-C1	H	H

• · potom R² je jiné než kyanoskupina.

Jak se bude používat v následujících definicích a dále, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu; C₃_₇cykloalkyl je generickým označením pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C₁_₄alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,

1- methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl a podobné; C_x_₆alkyl znamená, že zahrnuje C,„₄alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl,

2- methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné; halogenC^galkyl je definován jako polyhalogensubstituovaný C_x.₆alkyl, zejména C_x.₆alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zvláště difluornebo trifluormethyl.

Het znamená, že zahrnuje všechny možné isomerní formy heterocyklů zmíněných v definici Het, například pyrrolyl zahrnuje 2H-pyrrplyl; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3, 4-triazolyl; oxadiazolyl zahrnuje 1,2,3-oxadiazolyl,

1.2.4- oxadiazolyl, 1,2, 5-oxadiazolyl a 1,3,4-oxadiazolyl; thiadiazolyl zahrnuje 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,

1.2.5- thiadiazolyl a 1,3,4-thiadiazolyl; pyranyl zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl; thiazolopyridinyl zahrnuje thiazolo/*5, 4-býpyridinyl, thiazolo/5,4-c/pyridinyl, thiazolo/5,4-d/pyridinyl, a thiazolo/5,4-e/pyridinyl.

Heterocykly reprezentované Het mohou být navázány na zbytek molekuly vzorce (I) přes jakýkoliv atom uhlíku v kruhu nebo heteroatom, jak je to vhodné. Například pokud je heterocyklem imidazolyl, může to být 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, a 5-imidazolyl; pokud je to triazolyl, může být 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, • · · ·

1,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triázol-l-yl, a 1,3,4-triazol-2-yl; pokud je to benzthiazolyl, může být 2-benzthiazolyl, 4-benzthiazolyl, 5-benzthiazolyl, 6-benzthiazolyl a

7-benzthiazolyl; pokud je to thiazolo/5,4-b/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-b/pyridin-5-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-5-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-6-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-6-yl thiazolopyridinyl, může být thiazolo/5,4-b/pyridin-4-yl, thiazolo/5,4-b/pyridin-6-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-4-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-7-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-4-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-7-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-7-yl.

Farmaceuticky přijatelné adični soli, jak jsou uvedeny výše znamenají, že zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Tyto mohou být běžně získány zpracováním bázické formy s vhodnými kyselinami, jako anorganickými kyselinami, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková a podobné; kyselina sírová; kyselina dusičná ; kyselina fosforečná a podobné kyseliny ; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová,

2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-1,2, 3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová,

4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová,

2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Naopak může být forma soli konvertována zpracováním s kyselinou na formu volné kyseliny. Termín adični sůl rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adični formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit. Příklady těchto fórem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.

• « • · ♦ · ···· • · ·

N-oxidové formy předložených sloučenin vzorce (I) jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid.

Některé sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.

Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I), jak se zde používá, definuje všechny možné stereoisomerní formy, v nichž sloučeniny vzorce (I) mohou existovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemický název sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky isomerních forem, uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci, použité zde v souladu s nomenklaturou Chemical ASbstracts. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce (I) a některé z meziproduktů v předloženém vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Čisté i smísené stereochemické isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou považovány za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.

Kdykoliv se bude dále uvádět termín sloučeniny vzorce (I), znamená to, že také zahrnují jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a jejich stereochemicky isomerní formy.

Číslování benzenového kruhu nesoucího substituent R⁴ je uvedeno dále, a tak se zde používá, pokud indikuje umístění

4··· • 4

4 4

4 4

4 4 a pokud není

444

R⁴ substituentů na uvedeném benzenovém kruhu, uvedeno jinak.

substituenty R¹ a kový atom.

Uhlíkový atom nesoucí dva benzenové kruhy a R² bude označen jako centrální chirální uhlí

Výhodná podskupina sestává z těch sloučenin vzorce (I) nebo (I'), kde Het je jiný než pyrrolidinyl.

Zvláštní skupinou sloučenin z těchto sloučenin jsou ty vzorce (I) nebo (I'), kde R² je radikál vzorce -(=X)-Y-R⁵ , kde Y je přímá vazba a R⁵ je Het.

Jinou zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I'), kde R¹ je mono- nebo di ((Z^alkyl) aminoC₁.₆alkoxyskupina, merkaptoskupina, Cx.galkylthioskupina nebo Ci.galkyl substituovaný mono- nebo di(C^J alkylaminoskupinou, C^galkoxyskupinou nebo Het.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I'), kde 6-azauracilová část je navázána na benzenový kruh v para nebo meta pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku, zejména v para pozici.

Jinou zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (!'}, kde R² je kyanoskupina.

Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I') , kde R² je radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵, ♦ ··· kde R⁵ je vodík, C_x_₆alkyl nebo aryl, zatímco Y je 0, S nebo NR⁶, kde R^s je vodík nebo C^galkyloxyskupina; nebo R⁵ je aryl, C^alkyl, halogen, Het nebo C^galkyl substituovaný arylem, přičemž Y je přímá vazba. Výhodně je Het popřípadě substituovaný piperazinyl, imidazolyl, thiazolyl nebo benzothiazolyl.

Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I^z) , kde R¹ je vodík, aryl, C^alkyl, mononebo di (C^.galkyl) aminoC₁_₆alkyl nebo HetC^alkyl.

Zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I')r kde R³ a R⁴ , každý nezávisle, jsou halogen, halogenC^galkyl, hydroxyskupina, C₁.₆alkyl, C^galkyloxyskupina, Ci.galkylkarbonyloxy nebo aryl, ještě výhodněji bromo-, chlor-, fluor-, trifluormethyl, methyl, hydroxy-, methoxy-, methylkarbonyloxy- nebo fenyl.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I'), kde p je 0, 1 nebo 2, a q je 0, 1, 2 nebo 3, ještě konkrétněji p a q, nezávisle, jsou 1 nebo 2.

Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I')r kde q je 1 nebo 2 a jeden R⁴ substituent, výhodně vybraný z chlor-, fluor-, methylu, hydroxy-, methoxy-, methylkarbonyloxyskupiny a fenylu, je na 4-pozici.

Jinými výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) a (I')/ kde p je 1 nebo 2 a jeden nebo dva R³ substituenty, výhodně vybrané z brom-, chlor-, methylu, methoxyskupiny nebo trifluormethylu, jsou na orto-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku.

Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) ·· ···· nebo (I'), kde 6-azauracilová část je v para-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; p je 1 nebo 2 a jeden R³ substituent je skupina chloru umístěná v orto-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhliku; q je 1 nebo 2 a jeden R⁴ substituent je skupina chloru na 4-pozici.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, jak jsou popsané výše jako nejvýhodnější sloučeniny, kde R² je kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵, kde Y je přímá vazba.

Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny podle US 4 631 278 a US 4 767 760.

Konkrétně mohou být sloučeniny vzorce (I') cyklizací meziproduktu vzorce (II) a eliminací skupiny E z takto získaného dionu vzorce (III)

E o

Vhodným způsobem eliminace skupiny E, kterou je například karboxylová skupina, může být reakce meziproduktu vzorce (III) s merkaptooctovou kyselinou nebo jejími funkčními deriváty.

Sloučeniny vzorce (I^z) mohou být rovněž připraveny eliminací chránící skupiny P v meziproduktech vzorce (IV).

• <e ···· • ·

ρ (TV) eliminace (Γ ) '0

Vhodným způsobem eliminace skupiny P, kterou je například alkyloxyalkyloxyalkylová část, může být reakce meziproduktu vzorce (IV) s kyselinou nebo směsí kyselin, jako kyselina chlorovodíková, kyselina octová nebo jejich směsi. Alternativně může být chránící skupina P odstraněna reakcí meziproduktu vzorce (IV) s vhodným reagens, jako je například bromid bromitým v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan.

Sloučeniny vzorce (I'), kde R² je kyanoskupina, a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-a), mohou být připraveny konvertováním hydroxylové funkce meziproduktu vzorce (V) na vhodnou odstupující skupinu W, jako je například halogen nebo sulfonyloxyskupina, a následně konvertováním uvedené odstupující skupiny W v takto vytvořeném meziproduktu vzorce (VI) na nitrilovou funkci.

·» · • · «· ·44· • * • · 4 * • ♦ 4 <

• 4 4 4

Sloučeniny vzorce (!'), kde R¹ je vodík a R² je kyanoskupina, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-a-l), mohou být připraveny reakcí karbonylové skupiny v meziproduktech vzorce (VII) s vhodným reagens jako je, například, l-/(isokyanomethyl) sulfonylý-4-methylbenzen nebo jejich funkční deriváty.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být konvertovány vzájemně transformačními reakcemi funkčních skupin známými ze stavu techniky a popsanými v patentu US 4 767 760. Některé zajímavé transformační reakce skupin, které jsou v něm popsané, budou zmíněny dále.

φ • φ φ

• « ·» φφ φ · φ φ φ · φ φ · φ φ * • * φφ

Aby se zjednodušil strukturální popis sloučenin vzorce (I'), bude dále skupina

označována symbolem D.

Sloučeniny vzorce (I'-a) mohou být částečně nebo zcela hydrolyzovány, a takto se získají sloučeniny vzorce (Γ), kde R² je aminokarbonylová nebo karboxylová skupina, předchozí je reprezentována vzorcem (I'-f) a ta druhá vzorcem (I' —b) .

vzorce	ď	-f)
vzorce	dz	-b)
vzorce	(Iz	-a)
vzorce	(Iz	-g)

kde R² je aminothioxomethylová skupina.

Kyseliny vzorce (Γ-b) mohou být konvertovány na odpovídající acylhalogenidy vzorce (I'-c). Uvedené acylhalogenidy vzorce (I'-c) mohou být dále derivatizovány použitím HN(R⁵)(R⁶) na odpovídající amidy vzorce (I'-d), které nohou dále reagovat na heteroarylketon vzorce (I'-e) použitím vhodného alkylkovu, jako je například butyllithium, v reakčně inertních rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, hexan, diethylether nebo jejich směsi. Tato reakce se může běžně provádět pod inertní atmosférou, jako je například dusík prostý kyslíku, a při nízké reakční teplotě, přednostně při asi -70 °C. Acylhalogenidy vzorce (Γ-c) mohou také reagovat s Grignardovým činidlem, jako RMgX, kde X je vhodný protion jako je halogen, a R je C₃.₇cykloalkyl nebo C^alkyl popřípadě substituovaný arylem nebo Het, a takto se získají meziprodukty vzorce (Γ-h).

• · · · • · · · · · · • · ··· · · · ·

(Γ-d)

Dále mohou být sloučeniny vzorce (I^z) konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.

• · · · · ·

Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I') mohou být získány použitím ze stavu techniky známých postupů. Diastereomery mohou být odděleny fyzikálními metodami jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako protiproudá distribuce, kapalinová chromatografie a podobné.

Sloučeniny vzorce (Γ), jak jsou připraveny zde popsanými postupy, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být vzájemně odděleny ze stavu techniky známými resolučními postupy. Racemické sloučeniny vzorce (I'), které jsou dostatečně zásadité nebo kyselé, mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerních solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou, resp. vhodnou chirální bází. Uvedené formy diastereomerních solí jsou postupně oddělovány, například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantíomery jsou z nich uvolňovány alkalií nebo kyselinou. Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I') zahrnuje kapalinovou chromatografií s použitím chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících stereochemicky čistých isomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tou podmínkou, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je požadován konkrétní stereoisomer, je výhodné syntetizovat uvedenou sloučeninu stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomerně čisté výchozí materiály.

Alternativní způsob oddělování enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií s použitím chirální stacionární fáze.

Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou komerčně dostupnými nebo jsou to známé sloučeniny, které mohou být • ·

připraveny běžnými reakčními postupy přípravy uvedených nebo podobných meziproduktů, známými ze stavu techniky. Zejména příprava meziproduktů vzorce (II), (IV), (V) a (VII) je popsána v US 4 631 278, US 4 767 760, US 3 883 527, a Carroll a kol. v J. Med. Chem. 1983, 26, 96-100.

IL-5, také známý jako eozinofilní diferenciační faktor (EDF) nebo eozinofilní kolonie stimulující faktor (Eo-CSF), je důležitým pro přežití a je diferenciačním faktorem pro eozinofilní leukocyty a bazofilní granulocyty a tudíž se předpokládá, že mají klíčovou roli v eozinofilní infiltraci do tkáně. Je naprosto jisté, že eozinofilní influx je důležitým patogenním jevem v bronchiálním astmatu a alergických onemocněních jako je zánět rtu, dráždivá střevní nemoc, ekzém, kopřivka, zánět cév, zánět vulvy, atopická dermatitida, senná rýma, alergická rinitida a alergický zánět spojivek; a další zánětlivé choroby, jako je eozinofilní syndrom, alergická angiitida, eozinofilní fascitida, eozinofilní pneumonie, PIE syndrom, idiopatická eozinofilie, eozinofilní myalgie, Crohnova nemoc, vředovitá kolitida a podobná onemocnění.

Předložené sloučeniny také inhibují produkci jiných chemokines, jako je monocyt chemotaktický protein -1 a -3 (MCP-1 a MCP-3). MCP-1 je znám, že poutá jak T-buňky, v nichž může dojít k produkci IL-5, a monocyty, o kterých je známo, že působí synergicky s eozinofily (Carr a kol., 1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 hraje rovněž primární roli v alergických zánětech, jak je známo, že mobilizuje a aktivuje bazofilní a eozinofilní leukocyty (Baggiolini a kol., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).

Předložené sloučeniny nemají žádný nebo jen malý účinek na produkci jiných chemokines, jako IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6,

IL-10, γ -interferon (IFN-γ ) a kolonii granulocytů-makrofágů stimulující faktor (GM-CSF), indikující, že předložené IL-5 inhibitory nepůsobí jako širokospektrální imunosupresiva.

Selektivní inhibující účinek uvedených sloučenin na chemokiny může být demonstrován in vitro měřením chemokinů v lidské krvi, a výsledky tohoto testu pro IL-5 jsou přítomny v experimentální části dále. V in vivo pozorováních, jako je inhibice eozinofilie v uchu myši, jsou inhibice krevní eozinofilie v Ascaris myším modelu; redukce produkce sera IL-5 proteinu a exprese slezinné IL-5 mRNA indukované anti-CD3 protilátkou myši a inhibice Alergenem- nebo Sphadexem -indukovaného pulmonárního influxu eozinofilií v morčeti indikativní pro vhodnost předložených sloučenin pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých onemocnění.

Předložené inhibitory IL-5 produkce jsou orálně aktivní sloučeniny.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem mohou být předložené sloučeniny použity pro výrobu léčiva pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých onemocnění, jak byly zmíněny výše, zejména bronchiálního astmatu, atopické dermatitidy, alergické rinitidy a alerického zánětu spojivek. Předložený vynález také zahrnuje dvě skupiny nových sloučenin pro použití jako léčivo. Jedna z uvedených sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce (!'), kde R¹ je mono- nebo di (C^galkyl) aminoCi.galkyloxyskupina, merkaptoskupina,

Ci.galkylthioskupina nebo C₁.₆alkyl substituovaný mono- nebo di (Ci.galkyl) aminoskupinou, C^galkyloxyskupinou nebo Het, a druhá skupina sestává z těch sloučenin vzorce (I'), kde R² je radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵ , kde Y je přímá vazba a R⁵ je Het.

Z hlediska použitelnosti sloučenin vzorce (I) poskytuje • · vynález způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících na eozinofilu závislými nemocemi, zejména bronchiálním astmatem, atopickou dermatitidou, alergickou rinitidou a alergickou konjunktivitidou (tedy zánětem spojivek). Uvedený postup zahrnuje systémové nebo topické podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I), N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich možných stereoisomerních forem, teplokrevným živočichům, včetně lidí.

Předložený vynález také poskytuje prostředky pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých nemocí, které zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, společně s instrukcemi pro použití, pro léčení na eozinofilu závislých onemocnění.

Zejména poskytuje předložený vynález prostředky pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých onemocnění, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I^z), kde R² je radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵, kde Y je přímá vazba a R⁵ je Het nebo sloučenina vzorce (I'), kde R¹ je mono- nebo di (Ci.galkyl) aminoC^galkyloxyskupina, merkaptoskupina,

Ci-galkylthioskupina nebo C^alkyl substituovaný mono- nebo di (Ci.galkyl) aminoskupinou, C₁_₆alkyloxyskupinou nebo Het, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Pro přípravu výše uvedených farmaceutických prostředků je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, popřípadě ve formě adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro systémové • · #·

podání, jako jsou orální, perkutánní nebo parenterální podávání; nebo topické podávání, jako je inhalace, nosním sprejem, očními kapkami nebo jako krém, gel, šampon nebo podobné. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet.

Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukozového roztoku. Mohou být připraveny injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) v oleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji jsou pro tyto účely například arašídový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto nebo jiných olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a /nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků.

Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako ·· ···<

• · ► · ··· • · transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Jako vhodné prostředky pro topické podávání je možno citovat všechny prostředky obvykle používané pro topicky podávaná léčiva, jako jsou masti, želé, dresinky, šampony, tinktury, kaše, masti, balzámy, prášky a podobné. Aplikace uvedených prostředků může být aerosolem, jako např. s dusíkem, oxidem uhličitým, freonem jako pohonnými látkami, nebo bez hnacích prostředků, jako například prostřednictvím sprejových pumpiček, kapek, lotion, nebo jako polopevné látky, jako jsou zahuštěné prostředky, které mohou být aplikovány pomocí tamponů. Konkrétně mohou být použity polopevné prostředky, jako jsou balzámy, krémy, želé, masti a podobné.

Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky vhodné jako jednotné dávky, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.

Výhodnými prostředky jsou ty prostředky obsahující novou sloučeninu vzorce (I'), kde R² je radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵, kde Y je přímá vazba a R⁵ je Het, nebo nová sloučenina vzorce (I'), kde R¹ je mono- nebo di (C^alkyl) aminoC₁_₆alkyloxyskupina, merkaptoskupina, C^galkylthioskupina nebo C^alkyl substituovaný mono- nebo di (C^alkyl)aminoskupinou,

Cx-galkyloxyskupinou nebo Het, a jsou v jednotkové dávkové • · • · · · ··· · · « · • ···· · 9 · « « « • · · · · · · · 9

499 999 99 949 99 49 formě, obsahující v dávkové jednotce účinné množstvé aktivní složky ve směsi s přijatelnými nosiči.

7\by se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích, může být výhodné použít α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Rovněž spolurozpouštědla, jako jsou alokoholy, mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích. Při přípravě vodných prostředků jsou obvykle mnohem vhodnější adiční soli předmětných sloučenin vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.

Vhodnými cyklodextriny jsou α-, β-, γ-cyklodextriny nebo ethery a jejich směsné ethery, kde jedna nebo více z hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinů jsou substituovány C^galkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. jako je nahodile methylovaný β-CD; hydroxyCi.galkyl, zvláště hydroxyethyl, hydroxypropyl nebo hydroxybutyl; karboxyC₁_₆alkyl, zvláště karboxymethyl nebo karboxyethyl; C^alkylkarbony1, zvláště acetyl;

Ci.galkyloxykarbonylC^galkyl nebo karboxy-Cx.galkyloxyCx.galkyl, zvláště karboxymethylpropyl nebo karboxyethoxypropyl; C^galkylkarbonyloxyCi.galkyl, zvláště 2-acetyloxypropyl. Zvláště pozoruhodnými jako komplexační látky a/nebo solubilizátory jsou β-CD, statisticky methylovaný β-CD, 2,6-dimethyl-^-CD, 2-hydroxyethyl-β-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-yCD a (2-karboxymethoxy)propyl-β-CD a zejména 2-hydroxypropylβ-CD (2-ΗΡ-β-ΰϋ).

Termín směsný ether označuje deriváty cyklodextrinů, kde alespoň dvě hydroxyskupiny cyklodextrinů jsou etherifikovány různými skupinami, jako je například hydroxypropyl a hydroxyethyl.

• · · * ·· »« • · · · • · · ···· · · · · • · ♦ · · ···*·· • · ·· 9 9 9 9 9

999 999 99 999 ··

Vzhledem ke svému vysokému stupni selektivity jako IL-5 inhibitory jsou sloučeniny vzorce (I), jak jsou definovány výše, rovněž vhodné ke značení nebo identifikaci receptorů. K těmto účelům musí být sloučeniny podle předloženého vynálezu označeny, zejména náhradou, částečně nebo kompletně, jednoho nebo více atomů v molekule za jejich radioaktivní isotopy. Příklady zajímavých značených sloučenin jsou ty sloučeniny, které mají alespoň jeden halogen, který je radioaktivním isotopem jodu, bromu nebo fluoru; nebo ty sloučeniny, které mají alepoň jeden ⁿC-atom nebo atom tritia.

Jedna konkrétní skupina sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde R³ a/nebo R⁴ jsou radioaktivními atomy halogenu. V podstatě jakákoliv sloučenina vzorce (I) obsahující atom halogenu je náchylná pro radioznačení náhradou atomu halogenu vhodným isotopem. Vhodnými halogenovými radioisotopy pro tyto účely jsou radioaktivní jodidy, jako ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I; radioaktivní bromidy, jako ⁷⁵Br, ⁷⁶Br,⁷⁷Br a ⁸²Br, a radioaktivní fluoridy, jako ¹⁸F. Zavádění radioaktivního atomu halogenu se může provádět vhodnou iontovýměnnou reakcí nebo použitím jakéhokoliv z postupů, které jsou popsány výše pro přípravu halogenovaných derivátů vzorce (I).

Jinou zajímavou formou radioznačení je substituce atomu uhlíku ^uC-atomem nebo substituce atomu vodíku atomem tritia.

Tyto radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) mohou být použity v postupu specifického značení receptorových míst v biologickém materiálu. Uvedený postup zahrnuje kroky (a) radioaktivního značení sloučeniny vzorce (I), (b) podávání této radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu a následnou (c) detekci emisí z radioaktivně značené sloučeniny. Termín biologický materiál je míněn , že zahrnuje každý druh materiálu, který má biologický původ.

• · 9 9 9 *

9 9 • 9 99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

Konkrétněji tento termín označuje vzorky tkání, plasmy nebo tělesných tekutin, ale také živočichů, zejména teplokrevných živočichů, nebo částí živočichů, jako jsou orgány.

Radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) jsou také vhodné jako činidla pro skreening, zda testovaná sloučenina má schopnost obsazovat nebo vázat se na konkrétní místo receptoru. Stupeň, na němž testovaná sloučenina nahradí sloučeninu vzorce (I) z takového konkrétního místa receptoru, ukáže schopnost testované sloučeniny buď jako agonista, antagonista nebo směsný agonista/antagonista uvedeného receptoru.

Při používání v in vivo testech jsou radioaktivně značené sloučeniny podávány živočichům ve vhodném prostředku, a lokalizace uvedených radioaktivně značených sloučenin je stanovena zobrazovacími technikami, jako je například jednotlivá fotonová emisní počítačová tomografie (SPÉCT) nebo pozitronová emisní tomografie (PET) a podobné metody. Tímto způsobem může být detekována distribuce specifických míst receptorů skrz tělo, a orgány obsahující uvedená receptorová místa jsou vizualizována pomocí uvedených zobrazovacích technik uvedených výše. Tento postup zobrazování orgánů podáváním radioaktivně značených sloučenin vzorce (I) a detekcí emisí z radioaktivní sloučeniny tvoří také část předloženého vynálezu.

Vhodné terapeuticky účinné denní množství by mělo být od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčení může rovněž zahrnovat podávání účinné složky v režimu dvou až čtyř dávek denně.

φφ φφ * φ * φ ♦ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

A. Příprava sloučenin meziproduktů

Dále bude THF označením pro tetrahydrofuran, RT označením pro teplotu místnosti, DIPE znamená diisopropylether, EtOAc znamená ethylacetát, a DMF označuje

N,N-dimethylformamid.

Příklad A.1

a) Roztok 4-chlor-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (0,114 mol) v THF (100 ml) byl přidán po kapkách při RT do roztoku 1,2,3-trichlor-5-nitrobenzenu (0,114 mol) a

N,N,N-triethylbenzenmethanaminium chloridu (3 g) v NaOH (150 ml) a THF (100 ml). Směs byla míchána při RT po 2 hodiny, potom nalita na led, okyselena koncentrovaným roztokem HC1 a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno

40,4 g (86,5 %) ( + )-2,6-dichlor-a-^4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl^-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 1).

b) Směs (3, 4-dichlorfenyl)acetonitrilu (0,149 mol) v DMF (100 ml) byla míchána při 0 °C pod průtokem N₂. Po částech byl přidán hydrid sodný (0,223 mol). Směs byla míchána při 0 °C pod průtokem N_z po 1 hodinu. Směs 2-methoxy-l,3-dimethyl-5-nitrobenzenu (0,149 mol) v DMF (100 ml) byla přidána po kapkách při 0 °C pod průtokem N₂. Směs byla míchána při RT po 6 hodin, potom ochlazena, hydrolyzována H₂O a 3N HC1, a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta několikrát H₂O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 43,4 g (87 %) (+)-a-(3,4-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitrilu

»· 99··

9

9 99

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 · • · 99 (meziprodukt 48).

c) Roztok meziproduktu 1 (0,0466 mol), jodmethanu (0,0606 mol), KOH (0,18 64 mol) a Ν,N,N-triethylbenzenmethanaminium chlorid (0,0466 mol) v toluenu (200 ml) byl míchán při 50 °C po 2 hodiny. Směs byla nalita do vody, okyselena HC1 (3N) a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan/EtOAc 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 11 g (55 %) (+)-2,6-dichlor-a-/4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/-a -methyl-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 2).

Příklad A.2

a) Směs meziproduktu 2 (0,0259 mol) v methanolu (200 ml) byla hydrogenována při 40 °C přes noc s platinou na aktivním uhlí (1%; lg) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (10% v ethanolu; 1 ml). Po sorpci vodíku byl katalyzátor filtrován přes celit, promyt GH₃OH a filtrát byl odpaře, bylo získáno 10 g (98%) (+)-4-amino-2,Ď-dichlor-a-č^-chlor-S-(trifluormethyl)fenyl/-a-methylbenzenacetonitrilu (meziprodukt 3).

b) Směs meziproduktu 1 (0,138 mol) v methanolu (300 ml) byla hydrogenována při RT pod tlakem 3 bary (0,303 MPa) po 1 hodinu s Raney niklem (50 g) jako katalyzátorem za přítomnosti 10% roztoku thiofenu v ethanolu (5 ml). Po sorpci vodíku byl katalyzátor filtrován přes celit, promyt CH₃OH a CH₂C1₂ a filtrát byl odpařen, bylo získáno 49,5 g (94%) (+)-4-amino-2, 6-dichlor-a-č*4-chlor-3- (trifluormethyl) fenyl/benzenacetonitrilu (meziprodukt 46).

c) Roztok 15 % TiCl₃ ve vodě (0,13 mol) byl přidán po ♦· ····

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 • · · ♦ · ··· • 9 9 • · · ·· 999 kapkách při RT do roztoku (+)-2,6-dibrom-a-(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitrilu (0,026 mol) v THF (200 ml). Směs byla míchána při RT po 2 hodiny, nalita do H₂0 a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, promyta H₂O a 10% K₂CO₃ sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část tohoto zbytku (2 g) krystalizovala z diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,3 g (+)-4-amino-2,6-dibrom-a-(4- chlorfenyl)benzenacetonitrilu (meziprodukt 47).

Příklad A.3

a) Roztok dusitanu sodného (0,0243 mol) ve vodě (10 ml) byl přidán po kapkách při 5 °C do roztoku meziproduktu 3 (0,0243 mol) v kyselině octové (75 ml) a koncentrované HC1 (20 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 35 minut a potom byla přidána po kapkách do roztoku ethyl(kyanoacetyl)karbamoatu (0,0326 mol) a acetatu sodného (112 g) v ledové vodě (1300 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 45 minut. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána v CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 15,2 g (+)-ethyl 2-kyano-2-£/3,5-dichlor-4-/l-/4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/ -l-kyanoethyl/fenyl/hydrazonq7-l-oxoethylkarbamatu (meziprodukt 4).

b) Směs meziproduktu 4 (0,0271 mol] a acetatu draselného (0,0285 mol) v kyselině octové (150 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny a potom nalita na led. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána v EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 12 g (86 %) ( + ) -2-^*3,5-dichlor-4-/L-£4-chlor-3- (trifluormethyl) fenyl/-l-kyanoethyl/fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitrilu (meziprodukt 5).

9 9

9 • 9

9

9

9

9

9

c) Směs meziproduktu 5 (0,0223 mol) v HC1 (40 ml) a kyseliny octové (150 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny a potom nalita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována, odebrána v CH₂C1₂ a CH₃OH, promyta vodou , sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno; bylo získáno 11,4 g (96%) ( + ) -2-/*3,5-dichlor-4-/l-{4-chlor-3- (trifluormethyl)fenyl?-l-kyanoethyl7fenyl7-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 6).

Následující meziprodukty byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu A.3.

Tabulka 1

Η&ζΙβΐ: a.	R1	R2	R3a	R3b	R3c	R4a	R4b	r4c	R4d
7	ch3	CN	Cl	H	H	H	Cl	Cl	H
8	ch3	CN	Cl	H	H	H	och3	och3	H
9	ch3	CN	Cl	H	H	H	och3	H	H
10	ch3	CN	Cl	H	H	H	Cl	OCH3	H
11	ch3	CN	Cl	H	ch3	H	Cl	cf3	H
12	ch3	CN	Cl	H	H	H	Cl	OCHj	H
13	ch3	CN	och3	H	H	H	Cl	CFj	H
14	ch3	CN	Cl	H	H	och3	OCH3	och3	H
15	ch3	CN	Cl	Cl	H	H	Cl	Cl	H
16	ch3	CN	Cl	H	H	H	Cl	ch3	H
17	ch3	CN	Cl	H	H	H	CHj	OCHj	H
18	ch3	CN	Cl	H	H	H	Cl	H	Cl
19	ch3	CN	H	H	H	H	Cl	H	Cl
20	ch3	CN	ch3	H	H	cf3	Cl	H	H
21	ch3	CN	Cl	H	H	H	/ enyl	H	H
33	H	CN	CHj	ch3	H	H	Cl	Cl	H

• Φ ♦· • · • · • · • Φφ φφφ •φ φφφφ • φ φ • φφφφ • · φ φ • · φ φφ φφφ ·· φφ • Φ φ · φ φ φ φ • · · φ • φ φ φ φφ φφ

Mezipr. č.	R1	R2	R3a	R3b	r3c	R4a	R4b	r4c	R40
34	H	CN	Cl	Cl	H	H	Cl	ch3	H
35	ch3	CN	Cl	Cl	H	H	Cl	F	H
36	H	CN	Cl	Cl	H	H	Cl	och3	H
37	H	CN	Br	Br	H	H	Cl	H	H
38	ch3	C(=O)OC2H5	Cl	Cl	H	H	Cl	H	H

Příklad Α. 4

a) Směs (±)-4-chlor-a-/2-chlor-3-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2, 4-triazin-2(3H)-yl)fenyl/-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (0,00542 mol), 1-(chlormethoxy)-2-methoxyethanu (0,006 mol) a triethylaminu (0,0065 mol) v THF (15 ml) byla míchána při RT po 2 hodiny. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno; bylo získáno 3,4 g ( + )-4-chlor-a-^2-chlor-3-(4,5-dihydro-4-^( 2-methoxyethoxy)methyl7-3,5-dioxo-l,2, 4-triazin-2(3H)-yl)fenyl?-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (meziprodukt 22).

(+)-2-chlor-a-^4-chlorfenyl)-4-^4,5-dihydro-4-/(2-methoxyethoxyJmethyl^-S,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-ylýýbenzenacetonitril byl připraven analogickým postupem (meziprodukt 39).

b) 2-methyl-2-propanol, draselná sůl (0,0193 mol) byl přidán po částech při 0 °C pod průtokem N₂ do roztoku meziproduktu 22 (0,00642 mol) a jodmethanu (0,0321 mol) v DMF (10 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny, potom byla nalita do ledové vody a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan • φ φ φ • φ ·· φφφφ Φ· φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ * φ φφ φ ·· ·· /EtOAc 50/50 až 35/65). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno; bylo získáno 2,07 g (60 %) ( + ) -4-chlor-a-/2-chlor-3-/4,5-dihydro-4-^”(2-methoxyethoxy) methyl/-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/fenyl7-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (meziprodukt 23).

( + ) -4-chlor-a-^2-chlor-5-/^4,5-dihydro-4-/”(2-methoxyethoxy) methyl/-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/fenyl?-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitril byl připraven analogickým postupem (meziprodukt 24).

Příklad A.5

a) Roztok 4-brom-l-chlor-2-(trifluormethyl)benzenu (0,165 mol) v THF (30 ml) byl přidán po kapkách pod průtokem dusíku do suspenze Mg (0,181 mol) a krystalu I₂ v THF (20 ml). Směs byla míchána při 30-35 °C po 2,5 hodiny a potom ochlazena na 10 °C. Směs byla přidána po kapkách při 5 °C pod průtokem dusíku do roztoku N-(2-chlor-3-formylfenyl)acetamidu (0,0788 mol) v THF (500 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny, nalita na led a NH₄C1, a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/1,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 22,7 g (74 %) ( + ) -N-^-chlor-3-^f4-chlor-3- (trifluormethyl )-fenyl/hydroxymethyl^fenyl/acetamidu (meziprodukt 25).

b) Směs meziproduktu 25 (0,0587 mol) a oxidu manganičitého (0,587 mol) v CH₂C1₂ (400 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 24 hodiny a filtrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 19,21 g (87 %) N-^2-chlor-3-^*4-chlor-3- (trifluormethyl)benzoyl/fenyl^acetamidu (meziprodukt 26).

·· ··»· • · • · · · • · ··

c) Směs meziproduktu 26 (0,0511 mol) v HC1 (6N; 200 ml) byla míchána a refluxována po 5 hodin. Směs byla ochlazena, nalita na led, bazifikována NH₄OH a extrahována CH₂C1₂ . Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 17,1 g (100 %) (3-amino-2-chlorfenyl)^4-chlor-3-(trif luormethyl) fenylyhnethanonu (meziprodukt 27).

d) 2-_</2-chlor-3-₍/4-chlor-3-(trifluormethyl)benzoylJ!'fenyp^?-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina byla připravena postupem popsaným v příkladu A2.a), A2.b) a A2.c) (meziprodukt 28).

e) Směs meziproduktu 28 (0,0207 mol) v kyselině merkaptooctové (10 ml) byla zahřívána na 160 °C po 3 hodiny. Roztok byl ochlazen a nalit na led. Byl přidán EtOAAc a směs byla bazifikována NaHCO₃. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. 0,8 g zbytku krystalizovalo z 2-propanolu/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,5 g (93 %) 2-^2-chlor-3-£4-chlor-3-(trifluormethyl)benzoyl/fenylý-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (meziprodukt 29).

2-^4-chlor-3-^4-chlor-3-(trifluormethyl)benzoyl^fenylý1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion byl připraven podle postupu popsaného v příkladu A5.a) až A5.e) (meziprodukt 30).

Příklad A.6

a) Směs 2-/4-(4-chlorbenzoyl)fenylý-1,2,4-triazin-3, 5-(2H,4H)-dionu (0,05 mol), ethanolu (150 ml), vody (150 ml) a NaOH ( 50 %; 10 ml) byla míchána při 10 °C. Směs NaBH₄ (0,05 mol), vody (50 ml) a NaOH (50 %; 2 ml) byla přidávána po kapkách po 15 minut. Po míchání po 3 hodiny bylo přidáno 300 ml ledu. Směs byla okyselena koncentrovanou HC1. Produkt byl extrahován CHC1₃, bylo získáno 5,8 g

9« 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 »

2-^*4-^(4-chlorfenyl) - hydroxymethyl?fenyl7-l, 2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (meziprodukt 31). Organická vrstva byla sušena, filtrována a odpařena. Zbytek krystalizoval s 2-propanolem. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a sušen, byla získána druhá frakce 5,5 g meziproduktu 31.

b) Směs meziproduktu 31 (0,053 mol), thionylchloridu (50 ml) a CHC1₃ (200 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Po přidání toluenu bylo rozpouštědlo opět odpařeno, bylo získáno 18,4 g

2-f4-fchlor-(4-chlorfenyl)methyl enyl?-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (meziprodukt 32).

Příklad A.7

a) NaH (0,042 mol; 80 % v oleji) byl přidán po částech při 10 °C pod průtokem dusíku do roztoku meziproduktu 39 (0,0325 mol) v DMF (90 ml). Směs byla míchána po 15 minut. Roztok l-brom-3-chlorpropanu (0,065 mol) v DMF (20 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 24 hodiny. Byla přidána voda (250 ml). Směs byla filtrována přes celit, promyta vodou a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl₂/EtOAc 85/15). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 7,5 g (43

%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a-(3-chlorpropyl)-4-^4,5-dihydro- 4-^*(2-methoxyethoxy)methyl?-3,5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-yl7benzenacetonitrilu (meziprodukt 40).

b) Směs meziproduktu 40 (0,0132 mol), dimethylaminu (0,066 mol) a uhličitanu draselného (0,066 mol) v acetonitrilu (100 ml) byla míchána a refluxována po 12 hodin, a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Byla φφ ««·· φφ φφ φ φ φ φ • φ φ * φ · φ φ

ΦΦΦ φ φ

ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ ♦ φ φ»φ ³⁴ přidána voda. Směs byla extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně přes silikagel. (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5/ 2,5/ 0,5 ). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 2,5 g (35 %) ( + ) -2-chlor-a- (4-chlorfenyl) -4-/4,5-dihydro-4-/(2-methoxyethoxy)methyl?-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/-a-/3-(dimethylamino) propyl/benzenacetonitrilu (meziprodukt 41).

Příklad A. 8

a) Směs ( + )-4-amino-2,6-dichlor-a-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-a-methylbenzenacetonitrilu (0,08 mol) v kyselině octové (250 ml) a koncentrované kyselině chlorečné (0,24 mol) byla míchána při + 10 °C. Roztok dusitanu sodného (0,08 mol) ve vodě (15 ml) byl přidáván po kapkách po 30 minut při + 10 °C. Směs byla míchána po jednu hodinu. Acetát sodný (0,24 mol) a kyselina karbamová, (1,3-dioxo-l,3-propandiyl)-bis-, diethylester (0,088 mol) byly přidány v jedné části. Výsledná reakční směs byla míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs byla nalita do ledové vody, a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom rozpuštěna v CH₂C1₂. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzorek zbytku (2 g) byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v DIPE, zfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 0,95 g diethyl (A)-N, N'5-dichl^or-4-/T-/4-^chl°^r-3-(trifluormethyl) fenylý-l-kyanoethyl/fenyl/hydrazono/-!,3-dioxo-l, 3-propandiyl/dikarbamatu (meziprodukt 42);

~ + 37,83° ; 20,3 mg/2 ml v methanolu).

b) Roztok meziproduktu 42 (0,08 mol) a acetatu draselného ···· ·

• ··· • 4

9 4 * «4 999

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 ·

99 • · (0,08 mol) kyselině octové (350 ml) byl míchán a refluxován po 4 hodiny Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán ethyl (A) -/72-/3,5-dichlor-4-/l-/4-chlor-3- (trifluormethyl) fenylý-l-kyanoethyl/fenyl7-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-yl/karbonyl/karbamat (meziprodukt 43).

c) Roztok meziproduktu 43 (0,08 mol) a koncentrované kyseliny chlorečné (100 ml) a kyseliny octové (350 ml) byl míchán a refluxován přes noc. Reakční směs byla nalita do ledové vody, a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom rozpuštěna v CH₂C1₂/CH₃OH 98/2. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, byla získána kyselina (A)-2-/3, 5-dichlor-4-/l-//l-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/-l-kyanoethyl/fenyl/ “2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová (meziprodukt 44; /*a J ₂₀ ^D = + 37,76° ; 20, 38 mg/2 ml v methanolu).

(B) -2-/5,5-dichlor-4-/l-/4-chlor-3-(trifluormethyl)-fenyl/-l-kyanoethyl/fenyl7-2,3,4,5-tetrahydro-3, 5-dioxo-l,2, 4-triazin-β-karboxylová kyselina byla připravena analogickým postupem (meziprodukt 45).

B, Příprava finálních sloučenin

Příklad B.l

Směs meziproduktu 6 (0,044 mol) v merkaptooctové kyselině (23 ml) byla míchána při 175 °C po 2 hodiny. Směs byla ochlazena, nalita na led, bazifikován K₂CO₃ a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99,5/0,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 3,7 g (17,2%)

4 4 4 · ·

4·· *· ♦· • ·

4 4 444 ··

4 4 4 4 4

444 44 « (+)-2,6-dichlor-a-^4-chlor-3-(trifluormethyl)-feny^7~4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (sloučenina 1,7).

Přiklad B.2

Bromid boritý (0,01932 mol) byl přidán po kapkách při -70 °C do roztoku meziproduktu 23 (0,00322 mol) v CH₂C1₂ (20 ml).

Směs byla míchána při -70 °C po 5 hodin, potom nalita do ledové vody, bazifikována K₂CO₃ a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatograf ií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97,5/2,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl sušen, bylo získáno 0,30 g (+)-4-chlor-a-/~2-chlor-3- (4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2,4-triazin-2 (3H) -yl) fenyl/-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (sloučenina 1,36).

Příklad B.3

2-methyl-2-propanol, draselná sůl (0,0428 mol), byl přidán v jedné dávce při 10 °C pod průtokem dusíku do směsi l-/~( isokyanomethyl) sulfonyl/-4-methylbenzenu (0,0155 mol) v dimethylsulfoxidu (19 ml). Směs byla míchána po 10 minut. Byl přidán meziprodukt 29 (0,0119 mol) a methanol (0,9 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny, potom nalita do vody, neutralizována HC1 (3N) a extrahována EtOAc.

Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 2,39 g ( 46%) (i)-4-chlor-a-/2-chlor-3-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-ylj feny1/-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (sloučenina 1,38).

• · ·τ

Μ* ··· ·· ··· • · · · ···· · · · · • · · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · ······ • · · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··

Příklad Β.4

Směs meziproduktu 32 (18,4 g) a kyanidu měďného (6,7 g) byla míchána po 30 minut při 180 °C. Po ochlazení byla reakční směs odebrána ve směsi CHC1₃/CH₃OH (90:10). To celé bylo filtrováno a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval ze směsi CHC1₃/CH₃OH (98:2). Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a sušen, bylo získáno 6,7 g (37,3%) a- (4-chlorfenyl )-4-(4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2 (3H) -yl)benzenacetonitrilu; (sloučenina 1,41; teplota tání 206,3 °C) .

Příklad B.5

Směs 2-chlor-a-^4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (0,01 mol) a triethylaminu (0,01 mol) v pyridinu (115 ml) byla zahřívána při 60 °C. Směs byla probublávána 5 hodin sirovodíkem. Potom byla směs míchána při 60 °C po 16 hodin. Po dalších 8 hodin byla směs opět probublávána sirovodíkem a potom byla směs míchána při 60 °C po 48 hodin. Sirovodík probublával směs po 3 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl odebrán v CH₂C1₂, promyt HCI (3N) a vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 1,5 g (36%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenethanthioamidu (sloučenina 1,21).

Příklad B.6

a) Sloučenina 2,8 (0,00474 mol) byla přidána po částech do H₂SO₄ (5 ml), kyseliny octové (ml) a vody (5 ml). Směs byla míchána při 140 °C po 14 hodin a potom byla nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, odebrána v EtOAc, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo • · Λ · *

7<

·· ············ ·· · · ··· ····

9 9 9 999 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 999 99 99 odpařeno. Zbytek krystalizoval z EtOAc a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,7 g (33 %) ( + )-2, 6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (sloučenina 1,11).

b) Směs 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2, 4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (0,026 mol) v H₂SO₄ (75 ml), kyselině octové (75 ml) a vodě (75 ml) byla míchána při 140 °C po 24 hodiny. Opět byla přidána H₂SO₄ (25 ml) a kyselina octová (25 ml). Směs byla míchána a refluxována po 18 hodin a potom nalita na led. Sraženina byla odfiltrována, odebrána v EtOAc, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH₂C1₂, promyt vodou, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část tohoto zbytku (1 g) byla odebrána ve vodě a 3N NaOH, zpracována s aktivním uhlím, filtrována přes celit, extrahována CH₂C1₂ a rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla okyselena 3N HC1 a extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 0,56 g (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl) -4- (4,5-dihydro-3,5-dioxo- -1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenoctové kyseliny (sloučenina 1,12).

Příklad B.7

a) Směs 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenoctové kyseliny (0,0178 mol) v thionylchloridu (30 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 6,5 g (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylchloridu (sloučenina 1,5).

• · · · · · ·· ·*·

9* η • · · * • · · ·

b) Směs sloučeniny 1,56 (0,0038 mol) v thionylchloridu (11 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán (+)-2,6-dichlor-a-^4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl^-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)ylý-benzenacetylchlorid (sloučenina 1,57).

Příklad B.8

Směs sloučeniny 1,5 (0,0158 mol), O,N-dimethylhydroxylaminu (0,0237 mol) a triethylaminu (0,0521 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 12 hodin. Směs byla promyta K₂CO₃ (10%) a vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH₂C1₂, promyt HC1 (3N) a vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂ / CH₃OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek rekrystalizoval z CH₃CN a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 2,15 g (34 %) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-N-methoxy-N-methyl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamidu (sloučenina 1,6).

Příklad B.9

Roztok (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetylchloridu (0,007 mol) v CH₂C1₂ (20 ml) byla přidána při teplotě místnostido methanaminu 40% ve vodě (0,105 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny, potom byla nalita do vody, okyselena HC1 (3N) a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂ /CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 1,25 g • ·

(43%) ( + )-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,N-dimethylbenzenacetamidu (sloučenina 1,14).

Přiklad B.10 n-Butyllithium (1,6M roztok v hexanu; 0,0575 mol) bylo přidáno při -70 °C pod průtokem dusíku do roztoku benzothiazolu (0,0575 mol) v THF, a směs byla míchána při -70 °C po 30 minut. Sloučenina 1,6 (0,0115 mol) v THF (100 ml) byla přidávána po kapkách, směs byla míchána při -70 °C po 3 hodiny, nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (1,7 g) krystalizoval z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,35 g (+)-2-/4-^2-(2-benzothiazolyl)-1-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-3-chlorfenyl/-l,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)dionu (sloučenina 1,20).

Příklad B.ll

Kyselina octová, amonná sůl (3 g) byla přidána při teplotě místnosti do roztoku (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetylchloridu (0,007 mol) ve 2-propanolu (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Amonná sůl kyseliny octové byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH₂C1₂ , promyt vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂ /CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 1,6 g (57%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2, 4-triazin-2(3H)-yl)··· ··· ·« · t*

-α-methylbenzenacetamidu (sloučenina 1,18)

Příklad B.12

Směs sloučeniny 1,68 (0,031 mol) v HBr v kyselině octové (110 ml; 33% roztok) a HBr (64 ml; 48% vodný roztok) byla míchána a refluxována přes noc a potom nalita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána do CH₂C1₂ a malého množství CH₃OH. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 13,6 g ( + )-2, 6-dichlor-a- (4-chlorfenyl) -4- (4,5- -'dihydro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl-a-methylbenzenoctové kyseliny; (sloučenina 1,69).

Přiklad B.13

Směs meziproduktu (41) (0,00457 mol) v koncentrované HC1 (25 ml) a kyselině octové (44 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, nalita na led, bazifikována K₂CO₃ a extrahována CH₂C1₂ a malým množstvím CH₃OH. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (2,1 g) byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂ /CH₃OH/NH₄OH 90/10/1 a 70/30/1) . Čisté frakce byly spojeny a rozpuštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z EtOAc a 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,95 g (45%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-^3-(dimethylamino) propyl7-benzenacetonitrilu; teplota tání 140 °C (Kofler)(sloučenina 1,58).

Příklad B.14

Směs sloučeniny 1,5 (0,05 mol) v THF (350 ml) byla míchána při -75 °C. Roztok chlor(fenylmethyl)magnesia (0,1 mol; 2 M/THF) v THF (50 ml) byl přidáván po kapkách při -75 °C ·· * ···

Φ »4

ΦΦ ···· ΦΦ ΦΦ • · · Φ · Φ φ

Φ Φ··· φ φ · φ ρο 4 hodiny, potom byla teplota zvýšena na -20 °C a po kapkách byl přidáván nasycený roztok NH₄OH (50 ml) po dobu 15 minut. Byla přidána voda a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v CH₂C1₂ /CH₃OH 90/10. Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v CH₂C1₂. Pevná látka byla odfiltrována, filtrát byl odpařen a zbytek byl filtrován přes silikagel použitím směsi CH₂C1₂/CH₃OH 98/2 jako eluens. Požadovaná frakce produktu byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 4,3 g (+)-2-^3-chlor-4-^í-(4-chlorfenyl) -2-oxo-3-fenylpropyl/fenyl/-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 1,67)

Tabulky 2 až 5 uvádějí seznam sloučenin vzorce (I), které byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů (sloupec Př.č.).

ΦΦΦ ··· φ* ’ · »φ φ · · ·φ · φ φ ·· · • Φ · 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9

Tabulka 2

flOLÍČ. č.		R1	R2	R3b	R3c	R4a	r4c	R4d
1.1	B.l	ch3	CN	H	H	Cl	H	H
1.2	B.5	H	s —c-nh2	H	H	H	H	H
1.3	B.l	ch3	CN	H	H	och3	H	H
1.4	B.l	ch3	CN	H	CH3	cf3	H	H
1.5	B.7a	H	0 II —C-Cl	H	H	H	H	H
1.6	B.8	H	1 0=0 1 'Z'o sc	H	H	H	H	H
			och3
1.7	B.l	ch3	CN	Cl	H	cf3	H	H
1.8	B.8	H	S zCH3 —C-N OCHj	Cl	H	H	H	H
1.9	B.l	ch3	CN	Cl	H	Cl	H	H
1.10	B.9	H	HO n \	H	H	H	H	H
			—C-NH—
1.11	B.6a	ch3	0 II —c-nh2	Cl	H	H	H	H
1.12	B.6b	ch3	0 II —C-OH	H	H	H	H	H
1.13	B.7a	ch3	O II —c-ci	H	H	H	H	H
1.14	B.9	ch3	V zCH3 -C-N	H	H	H	H	H
			H
1.15	B.10	H	0 M -Mj)	H	H	H	H	H
			ZN ch3
1.16	B.5	ch3	s II —c-nh2	Cl	H	H	H	H
1.17	B.l	ch3	CN	H	H	ch3	H	H
1.18	B.ll	ch3	o II —c-nh2	H	H	H	H	H
1.19	B.l	ch3	CN	H	H	H	H	Cl

·*· ···

• · • « · «· · • 4 · • · · · · • · * • · · • · φ • 4 4 • ·

>4 4 444

•	4		44		44 4 4	4 4			4 4
4 4	4 4	4		4	4	4	•	4	4
4	4	4		4	4 4 4	4	4	4	4
									4
4 4 4 4	4 4 4 4	4	44	4	4 44«	4 4 4	4	4	4 44

flVuc\	er.	R*	R2	R3b	r3c	R4a	r4c	R4d
1.60	B.5	H	s II —c-nh2	Cl	H	CH3	H	H
1.61	B.14	H	—c-ch2-^~~^	Cl	H	H	H	H
1.62	B.14	H	0 —c-ch2-ch3	Cl	H	H	H	H
1.63	B.l	ch3	CN	Cl	H	F	H	H
1.64	B.5	ch3	s II —c-nh2	Cl	H	F	H	H
1.65	B.l	H ·	CN	Cl	H	CH3O	H	H
1.66	B.5	H	s II —c-nh2	Cl	H	ch3o	H	H
1.67	B.14	H	0 y-. —£-ch2-{J	H	H	H	H	H
1.68	B.l	ch3	0 II —c-o-ch2-ch3	Cl	H	H	H	H
1.69	B.12	ch3	o II —C-OH	Cl	H	H	H	H
1.70	B.7a	ch3	0 II —c-ci	Cl	H	H	H	H

Slouč.č.	Př.č.	R1	R3a	R3b
1,35	B.2	ch3	H	Cl
1,36	B.2	ch3	Cl	H
1,37	B.3	H	H	Cl
1,38	B.3	H	Cl	H

Tabulka 4

o ··· ·»·

*	•	• 4		• 4» 4	4 4		4 4
• 4	• ·	•	•	4	4	4	•	•
•	•	•	•	• 4 ·	•	•	4	4
								4
• • · ·	4 4 4·	• • 4	•	• 44.4	4 • ·	•	4 ··	4

	s.	R1	R3a	R3b	R4a	R4b	R4C	R4d
1.39	B.l	H	Cl	Cl	H	H	H	H
1.40	B.l	H	Cl	Cl	H	OCH3	H	H
1.41	B.4	H	H	H	H	Cl	H :	H
1.42	B.l	ch3	CI	H	och3	OCH3	H	H
1.43	B.l	ch3	Cl	H	H	och3	H	H
1.44	B.l	ch3	Cl	H	Cl	och3	H	H
1.45	B.l	ch3	och3	H	cf3	Cl	H	H
1.46	B.l	ch3	Cl	H	och3	och3	och3	H
1.47	B.l	ch3	Cl	H	ch3	och3	H	H
1.48	B.l	ch3	H	H	H	Cl	H	Cl
1.49	B.l	ch3	ch3	H	cf3	Cl	H	H
1.50	B.l	ch3	Cl	H	H	.enyl	H	H
1.51	B.l	H	Cl	Cl	cf3	Cl	H	H
1.52	B.2		Cl	H	H	Cl	H	H
		-ch2_^
1.71	B.l	H	ch3	ch3	Cl	Cl	H	H
1.72	B.l	H	Br	Br	H	Cl	H	H

označený exp.) tak teoretických (sloupec označený teor.) hodnot elementární analýzy uhlíku(C), vodíku(H) a dusíku(N) u sloučenin, připravených ve výše uvedené experimentální části.

*♦· ·*· • · ♦····· ·· ·· • · · · ··· · * · » • <6 ····· · · · « • · · · · ··«··* • · · · ····· ··· ··· ·· ··· ·· ··

Tabulka 6

Sl. č.	Uhlík	Vodík	Dusík
Exp.	Teor.	Exp.	Teor.	Exp.	Teor.
1.1	51.27	51.28	2.63	2.21	13.29	13.06
1.2	50.13	49.72	2.97	2.62	13.76	12.95
1.3	54.69	54.04	3.38	3.44	13.43	12.96
1.4	51.19	51.3	2.79	2.71	11.94	11.75
1.6	52.43	52.25	3.71	3.89	12.87	12.69
1.7	46.60	46.8	2.06	2.00	11.44	11.3
1.8	48.59	48.22	3.22	2.90	11.93	11.45
1.9	47.40	47.25	2.21	2.22	12.28	11.95
1.11	49.17	49.47	2.98	3.11	12.74	11.92
1.12	53.22	51.73	3.23	3.17	10.34	9.88
1.14	54.43	53.2	3.85	3.88	13.36	12.85
1.15	55.28	54.18	3.31	3.39	15.35	14.83
1.17	56.87	56.33	3.52	3.46	13.96	13.43
1.18	53.35	51.78	3.48	3.53	13.83	13.17
1.19	51.27	51.38	2.63	2.67	13.29	13.15
1.20	56.59	56.45	2.77	2.66	11	10.77
1.21	51.32	49.63	3.35	3.35	13.3	12.62
1.22	52.3	54.18	2.63	2.9	12.2	11.54
1.23	53.47	52.5	4.04	3.93	12.47	12.14
1.25	51.4	51.48	2.88	2.98	14.27	13.91
1.30	58.33	58.25	3.01	3.04	10.46	10.27
1.35	50.13	50.21	2.44	2.35	12.31	12.12
1.36	50.13	50.19	2.44	2.51	12.31	11.79
1.37	49	49.34	2.06	1.88	12.7	12.45
1.42	58.19	58.31	4.15	4.23	13.57	13.44
1.43	59.61	57.79	3.95	3.87	14.64	14.19
1.44	54.69	54.78	3.38	3.46	13.43	13.06
1.45	53.29	53.3	3.13	3.08	12.43	12.14
1.46	56.96	56.13	4.32	4.13	12.65	12.4
1.47	60.53	60.78	4.32	4.41	14.12	13.63
1.48	55.83	55.83	3.12	3.08	14.47	14.30
1.49	55.25	55.36	3.25 .	3.21	12.89	12.90
1.50	67.21	65.87	4.00	4.13	13.06	12.68
1.52	59.35	59.39	3.14	3.04	12.82	12.63
1.53	46.60	46.62	2.06	1.95	11.44	11.37
1.54	46.60	46.51	2.06	1.96	11.44	11.44
1.58	57.65	56.55	4.62	4.65	15.28	14.12
1.61	57.56	57.62	3.22	3.22	8.39	8.45
1.71	56.87	56.69	3.52	3.58	13.96	13.41

·»· *♦· ·· ··♦· • · · • · · · · • · ·

C. Farmakoloqické příklady

Příklad C.l: In vitro inhibice IL-5 produkce v lidské krvi

Celková stimulace lidské krve

Periferní krev zdravých mužských dárců byla odebrána do heparinizovaných injekčních stříkaček (12,5 U heparinu/ml). Krevní vzorky byly trojnásobně zředěny v RMPI 1640 mediu (Life Technologies, Belgie), doplněny 2 mM L-glutaminu, 100

U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu, a 300 μΐ frakce byly rozděleny do 24-prohlubňových vícedeskových ploten. Krevní vzorky byly předinkubovány (60 minut při 37 °C) ve zvlhčené 6% CO₂ atmosféře se 100 μΐ rozpouštědla léčiva (výsledná koncentrace 0,02 % dimethylsulfoxidu v RPMI 1640) nebo se 100 μΐ příslušné dávky testované sloučeniny předtím, než byla stimulována přídavkem 100 μΐ fytohemaglutininu HA 17 (Murex, UK) ve výsledné koncentraci 2 μρ/πιΐ. Po 48 hodinách byly bezbuněčné tekuté supernatanty spojeny odstředěním a uloženy při -70 °C, až do testování přítomnosti IL-5.

Stanovení IL-5

Stanovení IL-5 byla prováděna postupem, jak je popsán Van Wauwe a kol. (1996, Inflamm Res, 45, 357-363) na str. 358 použitím ELISA.

Tabulka 8 uvádí procenta inhibice produkce IL-5 ( sloupec % inhibice) při testovaných dávkách 1 x 10'⁶M, nebo v případě procentické inhibice označené * 1 x ΙΟ'⁵ M u sloučenin z předloženého vynálezu zahrnujících sloučeniny vzorce (I), které byly popsány v US 4 631 278 (odkaz A) nebo US 4 767 760 (odkaz Β), jak je shrnuto v tabulce 7.

·♦· »*· »

flout.	Ref	R1	R2	R3a	R3b	R3c	R4a	R4b
2.1	A	ch3	CN	H	H	H	H	H
2.2	A	ch3	CN	Cl	H	H	H	F
2.3	A	ch3	CN	cf3	H	H	H	Cl
2.4	A	4-chloroý enyl	CN	Cl	H	H	H	Cl
2.5	A	(CH2)2-CH3	CN	Cl	H	H	H	Cl
2.6	A	(CH2)3-CH3	CN	Cl	H	H	H	Cl
2.7	A	ch3	CN	Cl	H	H	cf3	Cl
2.8	A	ch3	CN	Cl	Cl	H	H	Cl
2.9	A	H	CN	Cl	H	H	H	Cl
2.10	A	ch3	CN	Cl	ch3	H	H	Cl
2.11	A	ch3	CN	Cl	H	ch3	H	Cl
2.12	A	H	CN	Cl	Cl	H	H	Cl
2.13	A	H	CN	Cl	H	H	H	F
2.14	A	H	CN	Cl	H	H	H	ch3
2.15	A	ch3	CN	F	H	H	H	f
2.16	A	H	CN	Cl	Cl	H	H	F
2.17	A	H	CN	Cl	ch3	H	H	F
2.18	A	H	CN	ch3	ch3	H	H	F
2.19	A	H	CN	ch3	ch3	H	H	Cl
2.20	B	H	C(=O)NHCH3	Cl	Cl	H	H	Cl
2.21	B	H	II /~\ —C—N N—CH, \_y 5	Cl	Cl	H	H	Cl
2.22	B	H	C(=O)CH3	Cl	Cl	H	H	Cl
2.23	B	H	C(=S)NH2	Cl	Cl	H	H	Cl

• ♦ · »·* ·» 4··* • · 4

4 444

4 »

4 4 ·< 444

44 • 4 4 4

4 4 4 » 4 4 4 4

4 4 4

4« • * ·· »· • · * • · ··· ·9·

Tabulka 8

Sl.č.	% inhibice
1.1	63
1.2	11
1.3	40
1.4	87
1.6	49
1.7	92
1.8	42
1.9	84
1.11	12
1.14	9
1.15	70
1.17	63
1.19	49
1.20	80
1.21	33
1.23	62
1.24	12
1.25	6
1.35	33
, 1.36	44

Sl.č.	% inhibice
1.37	12
1.39	31
1.41	13
1.42	22
1.43	5
1.44	46
1.45	41
1.46	33
1.47	38
1.48	2
1.49	69
1.50	24
1.53	95
1.54	95
1.58	28
1.61	72
1.71	23
2.1	14
2.2	22
.2.3	37

Sl.č.	% inhibice
2.4	16
2.5	67
2.6	81
2.7	85
2.8	87
2.9	21
2.10	81
2.11	53
2.12	37
2.13	48*
2.14	37
2.15	14
2.16	10
2.17	23
2.18	9
2.19	20
2.20	31
2.21	25
2.22	83
2.23	47

D. Příklady prostředků

Následující složení jsou příklady typických farmaceutických prostředků vhodných pro systémové nebo topické podávání živočichům nebo lidem v souladu s předloženým vynálezem.

Účinná složka (A.I.,) jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.

Příklad D.l: Tablety potažené filmem

Příprava jádra tablety:

Směs 100 g A.I., 570 g laktosy a 200 g škrobu je dobře promísena a potom zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného • · ·· ·· · · · · · · · • · ····· ···· • · · · · · · · ·· · • · · · ····· ··· ··· ·· ·»· ·· ·· a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla prošita, sušena a opět prošita. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. To celé bylo dobře smíseno a lisováno do tablet za získání 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky.

Povlak:

Do roztoku 10 g methylcelulozy v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulozy ve 150 ml dichlormethanu. Potom bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml

1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán do předchozího a sem bylo potom přidáno 2,5 g oktadekanoatu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v zařízení pro potahování.

Příklad D.2: 2% topická mast

Do roztoku hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (200 mg) v purifikované vodě byla za míchání přidána A.I. (20mg). Byla přidána kyselina chlorovodíková až do úplného rozpuštění a potom byl přidán další hydroxid sodný do pH 6,0. Za míchání byl přidán glycerol (50 mg) a polysorbat 60 (35 mg) a směs byla ohřátá na 70 °C. Výsledná směs byla přidána do směsi minerálního oleje (100 mg), stearylalkoholu (20 mg), cetylalkoholu (20 mg), glycerolmonostearatu (20 mg) a sorbatu 60 (15 mg), majících teplotu 70 °C, za pomalého míchání. Po ochlazení pod 25 °C byl přidán zbytek purifikované vody q.s. do 1 g a směs se mísí, až je homogenní.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny vzorce (I),

   N-oxidu, její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo stereochemicky isomerní formy, kde: p je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

   q znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 , 4 nebo 5;

   R¹ je vodík, C^galkyl, mono- nebo di (C^alkyl) aminoCx.galkyloxyskupina, merkaptoskupina, C^alkylthioskupina, C₃.₇cykloalkyl, aryl nebo C^alkyl substituovaný mono nebo di (C/.galkyl) aminoskupinou, C^galkyloxyskupinou, arylem nebo Het;

   R² znamená kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵, kde X znamená O nebo S;

   Y znamená O, S, NR'' , nebo přímou vazbu;

   R⁵ znamená vodík; C^galkyl; C₃.₇cykloalkyl; aryl nebo C^galkyl substituovaný arylem, hydroxyskupinou nebo Het; a kde Y je přímá vazba R⁵ může také být halogen nebo Het;

   R⁶ znamená vodík, Cj.galkyl, C^galkyloxyskupina nebo arylCi.galkyl;

   Každé R³ nezávisle znamená halogen, haloC^galkyl, C^galkyl, hydroxyskupina, Cx-galkyloxyskupina, C^galkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, Cx.galkylthioskupina, Ci.galkylsulfonyl, Cx.galkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di (C^alkyl)aminoskupina nebo (C₁.₆alkylkarbonyl) ΧΦ Χ« aminoskupina;

   každé R¹ nezávisle znamená halogen, haloC^ealkyl, C^alkyl, hydroxyskupina, C^alkyloxyskupina, C^alkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^alkylthioskupina, Cx.galkylsulfonyl, C^alkylsulfinyl, haloCj-galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di (Cx-galkyl) aminoskupina nebo (C^al kyl karbonyl) aminoskupina;

   aryl znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, C^galkyl, Cx.galkyloxyskupinu, haloC^alkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Cx.galkylthioskupinu, C^galkylsulfonyl, Cx.galkylsulfonyloxyskupinu, Cx.galkylsulfinyl, haloCx.galkylsulfonylskupinu,, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a di (Cx.galkyl) aminoskupinu nebo (C^al kyl karbonyl) aminoskupinu; a

   Het znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzthiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu a thiazolopyridinylu;

   uvedené heterocykly, každý nezávisle, mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, C^alkylu,

   C^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- nebo di (Cx^alkyl)aminoskupiny, mono- nebo di (C^alkyl)aminokarbonylu, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, halogenskupiny, halogene^,,alkylu, C₁.₄alkyloxykarbonylu, arylu, furanylu, thienylu, pyridinylu, piperidinylu, C₁.₄alkylkarbonylpiperidlnylu a C₁.₄alkylu substituovaného hydroxyskupinou, C_walkyloxyskupinou, arylem, piperidinylem, aminoskupinou, mono- nebo di (C₁.₄alkyl) aminoskupinou nebo C₃_₇cykloal kýlem;

   pro výrobu léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na oezinofilu.
2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, závislou na eozinofilu je bronchiální kde zánětlivou nemocí astma.
3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde zánětlivou nemocí závislou na eozinofilu je atopická dermatitida.
4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde zánětlivou nemocí závislou na eozinofilu je alergická rinitida.
5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde zánětlivou nemocí závislou na eozinofilu je alergická konjunktlvitida.
6. 6. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 5, kde 6-azauracilová část je v para pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; p je 1 nebo 2 a jeden R³ substituent je chlor umístěný v pozici orto vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; q je 1 nebo 2 a jeden R⁴ substituent je chlor v pozici 4.
7. 7. Sloučenina vzorce • · · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · ·

   N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a jejich stereochemicky isomerní formy, kde p, q, R¹ , R², R³ a R⁴ jsou definovány v nároku 1, s následujícími podmínkami týkajícími se proměnných R^3a , R^: >3b

   R³

   R⁴

   R⁴

   R⁴

   R¹ a R² ve sloučeninách s obecnou strukturou:

   a) jestliže R^3a , R^3B jsou chloro-; R^4a je 4-chloro-; a R¹, R^3c,

   R^4b, a r4c jsou vodík; potom R² je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, chlorkarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylaminokarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 4-methyl-l-piperazinylkarbonyl, methylkarbonyl, NH2-C(=S)-, fenylkarbonyl; a

   b) jestliže R^3a je chloro-; R^4a je 4-chloro-; a R¹, R^3B, R^3c,

   R^4b, a R4c jsou vodík; potom R² je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, NH2-C(=S)-, chlorkarbonyl, methylaminokarbonyl,(4-methylkarbonyl-l-piperazinyl)karbonyl, (4-fenylmethyl-l-piperazinyl)karbonyl nebo methyloxykarbonyl; a

   c) jestliže kombinace R¹, R^3a , R^3b, R^3c , R^4a, R^4b , a R^4c je jedna z následujících:

   999 • · ··99 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9999 9 9 9 9

   R¹ _R3a R^3b R^3c R^4a _R4b _R4c 4-chloro^' enyl Cl H H H 4-C1 H 1 -propyl Cl H H H 4-C1 H 1-butyl Cl H H H 4-C1 H ch₃ Cl H H H 4-C1 H ch₃ H H H H 4-H H ch₃ H Cl H H 4-F H ch₃ cf₃ H Ή H 4-C1 H ch₃ Cl H H 3-CF₃ 4-C1 H ch₃ Cl Cl H H 4-C1 H ch₃ Cl ch₃ H H 4-C1 H ch₃ F H H H 4-F H H Cl ch₃ H H 4-C1 H H Cl H H H 4-F H H Cl H H H 4-CH₃ H H Cl Cl H H 4-F H H Cl ch₃ H H 4-F H H ch₃ ch₃ H H 4-F H H ch₃ ch₃ H H 4-C1 H H Cl Cl H H 4-C1 H H Cl H H H 4-C1 H H Cl H H 2-C1 4-C1 H H Cl H H 2-C1 4-C1 6-C1 H Cl H H H 4-Br H H Cl Cl H H 4-Br H H Cl Cl H H 4-CH₃C(=O)O H H Cl Cl H H 4-OH H H OH H H H 4-C1 H H Cl H H H 4-CH₃S H H Cl Cl H H 4-CH₃S H H ch₃ ch₃ H H 4-CH₃S H H Cl H H 3-CH₃ 4-CH₃S H H Cl Cl H 3-CH₃ 4-CH₃S H H Cl H H H 4-CH₃SO H H Cl Cl H H 4-CH₃SO H

   • * ·*···· ·· ··

   9· ·· · · · · · · · • · · · ··· « · « * • ···· ···»··

   R* R^3a R^3b R^3c _R4a R^4b _r4c H Cl H H H 4-CH₃S(O)₂ H H Cl Cl H H 4-CH₃S(O)₂ H H Cl H H H 4-SH H H Cl Cl H H 4-SH H ch₃ Cl H ch₃ 4-C1 H H H H H och₃ 4-C1 H H

   potom R² je jiné než kyanoskupina.
8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R² je kyanoskupina nebo radikál vzorce -C (=X)-Y-R⁵, kde R⁵ je vodík, C^alkyl nebo aryl, zatímco Y je 0, S nebo NR^S, kde R⁶ je vodík nebo Ci.galkyloxyskupina; nebo R⁵ je aryl, C^alkyl, halogen, Het nebo C^alkyl substituovaný arylem, přičemž Y je přímá vazba.
9. 9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, kde R³ a R⁴ , každý nezávisle, jsou halogen, halogenC^alkyl, hydroxyskupina, C^alkyl, C^alkyloxyskupina, C^alkylkarbonyloxy nebo aryl.
10. 10. Sloučenina podle některého z nároků 7 až 9, kde

    6-azauracilová část je v para-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; p je 1 nebo 2 a jeden R³ substituent je skupina chloru umístěná v orto-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; q je 1 nebo 2 a jeden R⁴ substituent je skupina chloru na 4-pozici.
11. 11. Sloučenina podle nároku 7, kde R² je radikál vzorce -C(=X)-Y-R⁵ , přičemž Y je přímá vazba a R⁵ je Het.
12. 12. Sloučenina podle nároku 7, kde R¹ je mono- nebo di (C^galkyl) aminoCi.galkyloxyskupina, merkaptoskupina,

    Ci.galkylthioskupina nebo C^alkyl substituovaný mono nebo di (Ci.galkyl)aminoskupinou, C₁.₆alkyloxyskupinou nebo Het.

    99* »9 9

    99 9999 99 99 • 9 * · · · <

    • · · · 9 9 99 <
13. 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I')podle nároku 7 vyznačující se

    a) cyklizací meziproduktu vzorce (II) a eliminací skupiny E z takto získaného dionu vzorce (III);

    eliminace :i')

    c) konvertováním funkce meziproduktu vzorce (V) na vhodnou odstupující skupinu W, jako je například halogen nebo sulfonyloxyskupina, a následnou konverzí uvedené odstupující skupiny W v takto vytvořeném meziproduktu vzorce (VI) na nitrilovou funkci; takto se vytvoří sloučenina vzorce (I'-a);

    ·♦· • ·

    d) reakcí skupiny v meziproduktu vzorce (VII) s vhodným reakčním činidlem 1-/(isokyanomethyl)sulfonyl/-4-methylbenzenem nebo jeho funkčním derivátem;

    e) konvertováním sloučenin vzorce (I') navzájem ze stavu techniky známými transformačními reakcemi; a dále, pokud je to vhodné, konvertováním sloučenin vzorce (I') na terapeuticky účinnou netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinnou netoxickou zásaditou adiční sůl zpracováním s bází, nebo obráceně, kyselá adiční sůl se konvertuje na formu volné báze zpracováním s alkálií, nebo se konvertuje zásaditá adiční sůl na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a, pokud je to vhodné, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidové formy.
14. 14. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 11 nebo 12.
15. 15. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, společně s návodem na její užívání při léčení zánětlivých onemocnění závislých n& eozinofilu.
16. 16. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12 pro použití jako léčivo.

    ··· ** »··

    9999

    9 9999

    9 9 9 9 99
17. 17. Způsob značení receptoru vyznačujíc! se tím, že zahrnuje kroky:

    a) radioaktivní značení sloučeniny podle nároku 1;

    b) podávání této radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu,

    c) detekci emisí z radioaktivně značené sloučeniny.
18. 18. Způsob zobrazení orgánu vyznačující se tím,že se podává postačující množství radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) ve vhodném prostředku, a detekují se emise z radioaktivní sloučeniny.