NO322386B1 - Interleukin-5-hemmende 6-azauracilderivater, sammensetninger inneholdende disse og fremgangsmater for deres fremstilling. - Google Patents

Interleukin-5-hemmende 6-azauracilderivater, sammensetninger inneholdende disse og fremgangsmater for deres fremstilling. Download PDF

Info

Publication number
NO322386B1
NO322386B1 NO20020565A NO20020565A NO322386B1 NO 322386 B1 NO322386 B1 NO 322386B1 NO 20020565 A NO20020565 A NO 20020565A NO 20020565 A NO20020565 A NO 20020565A NO 322386 B1 NO322386 B1 NO 322386B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
formula
solvent
evaporated
filtered
Prior art date
Application number
NO20020565A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020565L (no
NO20020565D0 (no
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Jean Fernand Armand Lacrampe
Frederik Dirk Deroose
Jerome Michel Claude Fortin
Erwin Coesemans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20020565D0 publication Critical patent/NO20020565D0/no
Publication of NO20020565L publication Critical patent/NO20020565L/no
Publication of NO322386B1 publication Critical patent/NO322386B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0461—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører IL-5-hemmende 6-azauracilderivater nyttige for behandling av eosinofil-avhengige inflammatoriske sykdommer, fremgangsmåter og intermediater for deres fremstilling samt farmasøytiske sammensetninger omfattende de nevnte derivater. Den vedrører videre anvendelsen av slike derivater for fremstilling av et medikament.
Eosinofil tilstrømning, som fører til etterfølgende vevsskade, er en viktig patogen hendelse i bronkialastma og allergiske sykdommer. Cytokinet interleukin-5 (IL-5), produ-sert hovedsaklig av T-lymfocytter som et glykoprotein, induserer differensieringen av eosinofiler i benmarg og, primer eosinofiler for aktivering i perifert blod og oppretthol-der deres overlevelse i vev. Som sådan, spiller IL-5 en kritisk rolle i prosessen for eosinofil inflammasjon. Således tilveiebringer muligheten for at inhibitorer av IL-5-produksjon ville redusere produksjonen, aktiveringen og/eller overlevelsen av eosinofiler en terapeutisk tilnærming til behandlingen av bronkialastma og allergiske sykdommer slik som, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, og også andre eosinofil-avhengige inflammatoriske sykdommer.
Steroider, som hemmer IL-5-produksjon kraftig in vitro, har lenge blitt anvendt som de eneste legemidler med bemerkelsesverdig virkning i bronkialastma og atopisk dermatitt, men de forårsaker forskjellige alvorlige ugunstige reaksjoner slik som diabetes, hyper-tensjon og katarakter. Derfor ville det være ønskelige å finne ikke-steroidale forbindelser som har evnen til å hemme IL-5-produksjon i humane T-celler og som har fa eller ingen ugunstige reaksjoner.
US 4 631 278 bringer for dagen a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3//)-yl)-benzen-acetonitriler og US 4 767 760 bringer for dagen 2-(substituert fenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2i/,4//)-dioner, som alle har anti-protozoal aktivitet, spesielt, anti-coccidial aktivitet. EP 831,088 beskriver l,2,4-triazin-3,5-dioner som anticoccidiale midler. WO99/02505 bringer for dagen 6-azauracilderivater som viser seg å være potente inhibitorer av produksjonen av IL-5.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører først forbindelser med formelen:
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter:
- er begrepet "halo" generisk for fluor, klor, brom og jod; - begrepet "C3-7cykloalkyl" er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; - begrepet "CMalkyl" definerer rettekjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1- metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; - begrepet "Ci^alkyl" er ment å inkludere Ci_4alkyl og de høyere homologer derav med 5 eller 6 karbonatomer slik som, for eksempel, pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2- metylpentyl og lignende; - begrepet "Ci.2oalkyl" er ment å inkludere Ci-6alkyl og de høyere homologer derav med 7 til 20 karbonatomer slik som, for eksempel, heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, unde-kyl, dodekyl, tridekyl, tetradekyl, pentadekyl, oktadekyl, nonadekyl, eicosyl og lignende; begrepet "Cs^oalkyl" er ment å inkludere Ci-2oalkyl unntatt CMalkyl; - begrepet "C3-2oalkenyl" definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbeltbinding og med fra 3 til 20 karbonatomer slik som, for eksempel, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl og lignende, karbonatomet i nevnte C3.2oalkenyl bundet til resten av molekylet er fortrinnsvis mettet; - begrepet "C3-2oalkynyl" definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en trippelbinding og med fra 3 til 20 karbonatomer slik som, for eksempel, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3-heksynyl og lignende, karbonatomet i nevnte C3-2oalkynyl bundet til resten av molekylet er fortrinnsvis mettet; - begrepet "polyhaloCi-4alkyl" er definert som polyhalosubstituert CMalkyl, spesielt CMalkyl substituert med 1 til 6 halogenatomer, mer spesielt difluor- eller trifiuor-metyl; - begrepet "polyhaloCi-6alkyl" er definert som polyhalosubstituert CMalkyl; 3 - begrepet "polyhaloCuoalkyl" er definert som polyhalosubstituert Ci.2oalkyl; - begrepet "CMalkandiyl" definerer bi valente rettkjedede eller forgrenede alkandiyl-radikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende.
Het<1> og Het<5> er ment å inkludere alle mulige isomere former av heterocyklene nevnt i definisjonene over, for eksempel inkluderer pyrrolyl også 2//-pyrrolyl; triazolyl inkluderer 1,2,4-triazolyl og 1,3,4-triazolyl; oksadiazolyl inkluderer 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl og 1,3,4-oksadiazolyl; tiadiazolyl inkluderer 1.2.3- tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl; pyranyl inkluderer 2#-pyranyl og 4//-pyranyl.
Heterocyklene representert ved Het<1> og Het<5> kan være bundet til resten av molekylet med formel (I) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende. Når hetero-cykelen for eksempel er imidazolyl, kan den således være en 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og 5-imidazolyl; når den er tiazolyl, kan den være 2-tiazolyl, 4-tiazolyl og 5-tiazolyl; når den er triazolyl, kan den være 1,2,4-triazol-l-yl, 1.2.4- triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl og l,3,4-triazol-2-yl; når den er benzotiazolyl, kan den være 2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl og 7-benzotiazolyl.
Ci-2oacylen er avledet fra:
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt heri over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, for eksempel, hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandi-, propandi-, butandi-, 2-butendi-, 2-butendi-, 2-hydroksybutandi-, 2,3-dihydroksybutandi-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansul-fon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfam-, 2-hydroksy-benzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelser med formel (I) som inneholder sure protoner kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kali-um-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benza-tin-, iV-metyl-D-glukamin-, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol-, hydrabamin-saltene, og salter med naturlig forekommende aminosyrer slik som, for eksempel, argi-nin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med en syre til den frie syreform. Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og solventaddi-sjonsformene av slike salter som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelser med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid. For eksempel kan ett eller flere nitrogenatomer i enhver av heterocyklene i definisjonen av Het' og Het<5> være N-oksidert.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan en hydroksy-substituert triazinenhet også forekomme som den tilsvarende triazinonenhet; en hydrok-sysubstituert pyrimidinenhet kan også eksistere som den tilsvarende pyrimidinonenhet.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt heri tidligere definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I) kan eksistere i. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon, anvendt heri i overensstemmelse med Chemical Abstracts nomenklatur. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er helt opplagt ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er også ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" anvendes heretter, er det ment å også inkludere deres N-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter og deres stereokjemisk isomere former.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori 6-azauracilenheten er bundet til fenylringen i para- eller meta-stillingen relativt til karbonatomet som bærer -X-R<2->, R<3-> og R<4->substituentene; fortrinnsvis i para-stillingen. En annen interessant gruppe inneholder de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: R<3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl eller cykloheksyl, mer foretrukket metyl;
R<4> er hydrogen eller metyl, mer foretrukket metyl;
R<14> er dihydrofuranyl, Cs^oalkyl, C3.2oalkenyl, polyhaloCi.6alkyl, Het<5>, et radikal med formel (a) eller Ci-2oalkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra fenyl, CMalkylamino, cyano, Het<1>, Het<5>, hydroksy og C3-7cykloalkyl, mer foretrukket et radikal med formel (a) hvor Rj er CMalkyl og s er 2, eller Ci-2oalkyl substituert
med hydroksy eller Het<5>;
R17 og R<18> er hver uavhengig hydrogen eller fenyl;
Het<5> er piperidinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med CMalkyl, sulfonamido
eller R<6>, mer foretrukket R<6>;
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori p er 2 og begge substituenter er klor; mer foretrukket er de to klorsubstituenter i ortho-stillingene relativt til karbonatomet som bærer -X-R<2->, R<3-> og R<4->substituentene.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori 6-azauracilenheten er i para-stillingen relativt til karbonatomet som bærer -X-R<2->, R<3-> og R<4->substituentene, og p er 2 hvorved begge R^substituenter er klor plassert ortho relativt til karbonatomet som bærer -X-R2-, R<3-> og R<4->substituentene.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<3> og R<4> begge er metyl og -X-R<2> er Het<1.>
Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<3> og R<4> begge er
metyl, -X-R<2> er eventuelt substituert 2-tiazolyl eller 3-oksadiazolyl, 6-azauracilenheten er i para-stillingen relativt til karbonatomet som bærer -X-R<2->, R<3-> og R<4->substituentene, og p er 2 hvorved begge R^substituenter er klor plassert ortho relativt til karbonatomet som bærer -X-R<2->, R<3-> og R<4->substituentene. Spesielt foretrukne slike forbindelser er de hvor -X-R<2> er di-substituert med fenyl og enten (i) R<11> hvor R<11> er en gruppe med formel -C(=0)-Z-R14 hvor Z er O og R<14> er Ci-2oalkyl substituert med hydroksy eller med Het<5> spesielt hvor Het<5> er piperazinyl substituert med Het<6>sulfonyl, eller R14 er et radikal med formel (a) hvor Rj er Ci^alkyl og s er 2, eller (ii) Ci^alkyl substituert med R<11 >hvor R<11> er en gruppe med formel -C(=0)-Z-R14 hvor Z er O og R<14> er et radikal med formel (a) hvor Rj er Ci-6alkyl og s er 2.
Spesielt foretrukne forbindelser er de med formel (B) og (C) under:
For å forenkle den strukturelle representasjon av forbindelsene med formel (I), vil gruppen
heretter bli representert ved symbolet D.
Forbindelser med formel (I) kan generelt fremstilles ved en serie av reaksjoner omfattende trinnet å reagere et intermediat med formel (II) hvori W<1> er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogenatom, med et passende reagens med formel
(III).
Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril, N,N-dimetylformamid, eddiksyre, tetrahydrofuran, etanol eller en blanding derav. Alternativt, i tilfelle reagenset med formel (III) virker som et løsningsmiddel, er intet ytterligere reaksjonsinert løsningsmiddel krevet. Reaksjonen utføres eventuelt i nærvær av en base slik som, for eksempel, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, natriumbikarbo-nat, natriumetanolat og lignende. Beleilig strekker reaksjonstemperaturene seg mellom - 70°C og reflukstemperatur. I denne og de følgende fremstillinger, kan reaksjonsproduk-ter isoleres fra reaksjonsmediumet og, om nødvendig, renses ytterligere i henhold til metodologier generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Noen av forbindelsene og intermediatene av den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til eller analogt med prosedyrene beskrevet i EP-A-0 170 316, EP-A-0 232 932 og WO99/02505.
Alternativt kan for eksempel forbindelser med formel (I) generelt fremstilles ved cykli-sering av et intermediat med formel (IV) hvori L er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, Ci^alkyloksy eller halo, og E representerer en passende elektrontiltrekkende gruppe slik som, for eksempel, en ester, et amid, et cyanid, Ci. 6alkylsulfonyloksy og lignende grupper; og eliminering av gruppen E av det således oppnådde triazindion med formel (V). Cykliseringen kan passende utføres ved å refluksere intermediatet (IV) i surt medium slik som eddiksyre og i nærvær av en base slik som, for eksempel, kaliumacetat.
Avhengig av dens natur kan E elimineres ved å anvende forskjellige kjente elimina-sjonsprosedyrer i faget. For eksempel når E er et amid eller en cyanoenhet, kan den hyd-roliseres til en karboksylenhet ved for eksempel å refluksere intermediatet som bærer E-gruppen i saltsyre og eddiksyre. Det således erholdte intermediat kan deretter reageres videre med merkaptoeddiksyre eller et funksjonelt derivat derav for å erholde en forbindelse med formel (I). Reaksjonen utføres beleilig ved hevede temperaturer som strekker seg opp til reflukstemperatur.
En passende måte for å fremstille intermediater med formel (IV) involverer reaksjonen av et intermediat med formel (VI) med natriumnitrat eller et fuknsjonelt derivat derav i et surt medium slik som for eksempel saltsyre i eddiksyre, og fortrinnsvis i den samme reaksjonsblanding, å videre reagere det således erholdte intermediat med et reagens med formel (VII) hvori L og E er som definert over, i nærvær av en base slik som, for eksempel, natriumacetat.
En interessant undergruppe innenfor den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formel (I) hvori -X-R<2> er en eventuelt substituert 2-tiazolylenhet, forbindelsene er representert ved formel (I-a). 2-tiazolylenheten kan inkorporeres i forbindelsene med formel (I-a) på forskjellige trinn i fremstillingsprosessen.
For eksempel viser skjema 1 over tre mulige måter for å fremstille forbindelser med formel (I-a).
En første vei involverer reaksjonen av cyanoenheten i et intermediat med formel (VIII) til det tilsvarende tioamid ved å anvende l^S-gass i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, pyridin og i nærvær av en base slik som, for eksempel, trietylamin, for således å erholde et intermediat med formel (IX-a). Dette tioamid kan deretter cykliseres med et intermediat med formel (XII) hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, f.eks. brom, i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, etanol. Aminoenheten i det resulterende 2-tiazolylderivat med formel (IX-b) kan deretter reageres videre som beskrevet heri over for å danne en 6-azauracilring, for således å erholde en forbindelse med formel (I-a).
En annen vei for å danne forbindelser med formel (I-a) involverer først beskyttelsen av aminoenheten i et intermediat med formel (VIII) ved å introdusere en passende beskytt-elsesgruppe P slik som, for eksempel, en alkylkarbonylgruppe, ved å anvende kjente beskyttelsesteknikker i faget. I eksempelet med P som er en alkylkarbonylgruppe, kan intermediatene med formel (VII) reageres med det tilsvarende anhydrid med formel alkyl-C(=0)-0-C(=0)-alkyl i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, toluen. Det således erholdte intermediat med formel (X-a) kan deretter reageres videre i henhold til den første vei beskrevet heri over. Sluttrinnet, før dannelse av 6-azauracilringen kan initieres etter å ha avbeskyttet aminoenheten ved å anvende kjente avbeskyttelsesteknikker i faget I eksempelet med P som er en alkylkarbonylgruppe, kan intermediatene med formel (X-c) avbeskyttes ved å reagere dem i et passende løsnings-middel slik som, for eksempel, etanol, i nærvær av en syre slik som, for eksempel, saltsyre.
En tredje vei involverer først dannelsen av 6-azauracilringen som beskrevet heri over, men startende fra et intermediat med formel (VIII), og å deretter reagere det således dannede intermediat med formel (XI-a) med H2S og videre reagere tioamidet med formel (XI-b) med et intermediat med formel (XII) som beskrevet i den første vei, for å til sist danne en forbindelse med formel (I-a).
En annen interessant undergruppe innenfor den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formel (I) hvori -X-R<2> er en substituert l,2,4-oksadiazol-3-yl-enhet, forbindelsene er representert ved formel (I-b-1). Den eventuelt substituerte 1,2,4-oksadiazol-3-yl-enhet kan inkorporeres på de samme trinn i reaksjonsprosedyren som vist for 2-tiazolylderivatene i skjema 1.
For eksempel kan, analogt med en av de tre veier vist i skjema 1, forbindelser med formel (I-b-1) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) som skissert i skjema 2.
I skjema 2 reageres cyanogruppen i et intermediat med formel (VIII) med hydroksyl-amin eller et funksjonelt derivat derav i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, metanol, og i nærvær av en base slik som, for eksempel natriummetanolat. Det således dannede intermediat med formel (XIII-a) reageres deretter med et intermediat med formel (XIV) hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, f.eks. klor, i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan, og i nærvær av en base, slik som, for eksempel, A^,A^-(l-metyletyl)etanamin. Det resulterende intermediat med formel (XIII-b) cykliseres deretter til et 3-oksadiazolylderivat med formel (XIII-c). Aminoenheten i intermediatene med formel (XIII-c) kan deretter transformeres til 6-azauracilringen som beskrevet over.
Enda en annen interessant undergruppe innenfor den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formel (I) hvori -X-R<2> er en substituert l,3,4-oksadiazol-2-yl-enhet, forbindelsene er representert ved formel (I-b-2).
For eksempel kan forbindelser med formel (I-b-2) fremstilles som skissert i skjema 3.
ridet reageres med et hydrazinderivat med formel (XVII) i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan, og i nærvær av en base slik som, for eksempel Af,N-(l-metyletyl)etanamin. Det således dannede intermediat med formel (XVI-c) kan cykliseres til et l,2,4-oksadiazol-2-yl-derivat med formel (XVI-d) i nærvær av fofo-rylklorid. Som et siste trinn før dannelsen av 6-azauracilringen som beskrevet over, reduseres nitrogruppen i intermediatene med formel (XVI-e) til en aminogruppe ved å anvende kjente reduksjonsteknikker i faget slik som, for eksempel, reduksjon av nitrogruppen med hydrogen i metanol og i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel.
Intermediater med formel (VIII) kan fremstilles som skissert i skjema 5.
Et intermediat med formel (XIX) og et intermediat med formel (XX) kan reageres i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, dimetylsulfoksid, i nærvær av en base slik som, for eksempel natriumhydroksid, for å danne et intermediat med formel (XV-a). Nitroenheten i intermediatene med formel (XV-a) kan enten reduseres øyeblikkelig til en aminogruppe ved å anvende kjente reduksjonsteknikker i faget slik som, for eksempel, reduksjon av nitrogruppen med hydrogen i metanol og i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel, eller kan først reageres med et intermediat med formel R4 -W hvori R<4> er det samme som R<4>, men forskjellig fra hydrogen og W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, f.eks. jod, i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, A^dimetylformamid, og i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumhydrid, før reduksjon av nitroenheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer i faget for funksjonell gruppetransformasjon slik som, for eksempel, de nevnt i WO99/02505 og de eksemplifisert i den eksperimentell del heretter. Spesielt kan forbindelser med formel (I) inneholdende minst en - C(=0)-Z-R<14->enhet båret av R<2>, hvori Z er O eller S og R<14> er forskjellig fra hydrogen, passende fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel (XXI) inneholdende den tilsvarende enhet - C(=0)-Z-H med et passende reagens med formel (XXII) hvori W<2> er en passende utgående gruppe, som følger:
For eksempel involverer en første prosess ved slik fremstilling å reagere forbindelsen med formel (XXI) inneholdende den tilsvarende enhet - C(=0)-Z-H med et halid, fortrinnsvis et bromid med formelen Br-R<14>, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som definert over og i nærvær av natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonen utføres ved en temperatur under kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel og, for eksempel, i en tidsperiode mellom ca 2 og 18 timer når dimetylformamid anvendes som løsningsmidlet. En andre prosess for slik fremstilling involverer å reagere forbindelsen med formel (XXI) inneholdende den tilsvarende enhet - C(=0)-Z-H med en alkohol som har formelen R<14->OH, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som definert over og i nærvær av 1,1 '-karbonylbis-lH-imidazol eventuelt blandet med l,8-diaza-7-bicyklo(5.4.0)undeken. Når metylenklorid anvendes som løsningsmidlet, kan reaksjonen utføres ved romtemperatur i en tidsperiode på flere timer.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende AT-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets Af-oksidform. iV-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et passende organisk eller uorga-nisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperok-sid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperok-sid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydro-peroksider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løs-ningsmidler.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrøms-fordeling, væskekromatografi og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter å fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, seleltiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og startmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase.
Noen av intermediatene og startmaterialene som anvendt i reaksjonsprosedyrene nevnt over er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget. IL-5, også kjent som eosinofil differensierende faktor (EDF) eller eosinofil kolonistimulerende faktor (Eo-CSF), er en viktig overlevelses og differensieringsfaktor for eosinofiler og derfor tenkt å være en nøkkelspiller i eosinofil-infiltrasjon i vev. Det er rikelig bevis på at eosinofil tilstrømning er en viktig patogen hendelse i bronkialastma og allergiske sykdommer slik som, keilitt, irritabel tarmsykdom, eksem, urticaria, vaskulitt, vulvitt, winterfeet, atopisk dermatitt, pollinose, allergisk rhinitt og allergisk konjunktivitt; og andre inflammatoriske sykdommer, slik som eosinofilt syndrom, allergisk an-gitt, eosinofilt fasciitt, eosinofil pneumoni, PIE syndrom, idiopatisk eosinofili, eosinofil myalgi, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt og lignende sykdommer.
De foreliggende forbindelser hemmer også produksjonen av andre kjemokiner slik som monocytt kjemotaktisk protein-1 og -3 (MCP-1 og MCP-3). MCP-1 er kjent for å angri-pe både T-celler, hvor IL-5-produksjon hovedsakelig skjer, og monocytter, som er kjent å virke synergistisk med eosinofiler (Carr et al., 1994, Immunology, 91,3652-3656). MCP-3 spiller også en primær rolle i allergisk inflammasjon fordi den er kjent for å mobilisere og aktivere basofile og eosinofile leukocytter (Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).
De foreliggende forbindelser ha ingen eller liten effekt på produksjonen av andre kjemokiner slik som IL-1, IL-2,11-3, IL-4, IL-6, IL-10, y-interferon (IFN-y) og granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) som indikerer at de foreliggende IL-5 inhibitorer ikke virker som bred-spektrum immunosuppressiver.
Den selektive kjemokinhemmende effekt av de foreliggende forbindelser kan demonst-reres ved in vitro kjemokinmålinger i humant blod. In vivo observasjoner slik som hemmingen av eosinofili i museøre, hemmingen av blod eosinofili i Ascaris-musemodellen; reduksjonen av serum IL-5 proteinproduksjon og milt IL-5 mRNA eks-presjon indusert av anti-CD3 antistoff i mus og hemmingen av allergen- eller Sephadex-indusert pulmonær tilstrømning av eosinofiler i marsvin er indikative for nyttigheten av de foreliggende forbindelser i behandlingen av eosinofil-avhengige inflammatoriske sykdommer.
De foreliggende inhibitorer av IL-5-produksjon er spesielt nyttige for administrasjon via inhalasjon.
Intermediatene med formel (XI-a) er interessant intermediater. Ikke bare har de en spesiell nytte som intermediater i fremstillingen av forbindelsene med formel (I), de har også verdifull farmakologisk aktivitet.
I lys av de farmakologiske egenskaper over kan forbindelsene med formel (I) anvendes som en medisin. Spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes i fremstillingen av et medikament for behandling av eosinofil-avhengige inflammatoriske sykdommer som nevnt heri over, mer spesielt bronkialastma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt og allergisk konjunktivitt.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger for behandling av eosinofil-avhengige inflammatoriske sykdommer omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller for-tynningsmiddel.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i baseform eller addisjons-saltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av formen på preparatet ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetdoseirngsform passende, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhalasjon, en nesespray eller lignende. Appli-kasjon av sammensetningene kan være ved aerosol, f.eks. med et drivmiddel slik som nitrogen, karbondioksid, et freon, eller uten et drivmiddel slik som en pumpespray, dråper, lotioner, eller et semifast stoff slik som en fortykket sammensetning som kan appli-seres med en vattpinne. Spesielt vil semifaste sammensetninger slik som salver, kremer, geleer, salver og lignende beleilig anvendes.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringenhetsform for enkel administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhets-former er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For å øke løsligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I) i farmasøytis-ke sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, p-eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. Også koløsningsmidler slik som alkoholer kan forbedre løselighe-ten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. I fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av de foreliggende forbindelser åpenbart mer passende på grunn av deres økte vannløslighet.
Passende cyklodekstriner er a-, P-, y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvori en eller flere av hydroksygruppene i anhydroglukoseenhetene av cyklodekstrinet er substituert med Ci^alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. vilkårlig metylert P-CD; hydroksyCi^alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksy-propyl eller hydroksybutyl; karboksyCi-6alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci^alkylkarbonyl, spesielt acetyl; Ci^alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller karboksy-Ci^alkyloksyCi.6alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; Ci.6alkylkarbonyloksyCi.6alkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt nevnverdige som komplekseringsmidler og/eller oppløsningmidler er P-CD, vilkårlig metylert P-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-P-CD (2-HP-P-CD).
Begrepet blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvori minst to cyklodekstrin-hydroksygrupper er foreteret med forskjellige grupper slik som, for eksempel, hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyenheter per mol anhydroglukose. M.S.-verdi kan bestemmes ved forskjellige analytiske teknikker, fortrinnsvis, som målt ved masssspektrometri, M.S. strekker seg fra 0,125 til 10.
Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.S.) referer til det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyler per anhydroglukose-enhet. D.S.-verdien kan bestemmes ved forskjellige analytiske teknikker, fortrinnsvis, som målt ved massespektrometri, D.S. strekker seg fra 0,125 til 3.
På grunn av deres høye selektivitetsgrad som IL-5-inhibitorer, er forbindelsene med formel (I) som definert over, også nyttige for å merke eller identifisere reseptorer. For
dette formal trenger forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse å bli merket, spesielt ved å erstatte, delvis eller fullstendig, ett eller flere atomer i molekylet med deres radioaktive isotoper. Eksempler på interessante merkede forbindelser er de forbindelser som har minst ett halo som er en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor; eller de forbindelser som har minst ett 1 lC-atom eller tritiumatom.
En spesiell gruppe består av de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er et radioaktivt halogenatom. I prinsippet er enhver forbindelse med formel (I) inneholdende et halogenatom tilbøyelig for radiomerking ved erstatning av halogenatomet med en passende isotop. Passende halogenradioisotoper for dette formål er radioaktive jodatomer, f.eks. 122I, ,<23>1, <125>1, 131I; radioaktive bromatomer, f.eks. <75>Br, <76>Br, <77>Br og <82>Br og radioaktive fluoratomer, f.eks. <18>F. Introduksjonen av et radioaktivt halogenatom kan utføres ved en passende utbytningsreaksjon eller ved å anvende enhver av prosedyrene som beskrevet heri over for å fremstille halogenderivater med formel (I).
En annen interessant form for radiomerking er ved substitusjon av et karbonatom med et <n>C-atom eller substitusjonen av et hydrogenatom med et tritiumatom.
Således kan de radiomerkede forbindelser med formel (I) anvendes i en fremgangsmåte for spesifikk merking av reseptorsteder i biologisk materiale. Fremgangsmåten omfatter trinnene (a) å radiomerke en forbindelse med formel (I), (b) å administrere denne radiomerkede forbindelse til biologisk materiale og deretter (c) å detektere emisjonene fra den radiomerkede forbindelse.
Begrepet biologisk materiale er ment å omfatte alle typer materiale som har en biologisk opprinnelse. Mer spesielt refererer dette begrep til vevsprøver, plasma eller kroppsfluid, men også til dyr, spesielt varmblodige dyr, eller deler av dyr slik som organer.
De radiomerkede forbindelser med formel (I) er også nyttige som midler for å screene om en testforbindelse har evnen til å okkupere eller binde til et spesielt reseptorsted. Hvilken grad en testforbindelse vil fortrenge en forbindelse med formel (I) fra et slikt reseptorsted vil vise testforbindelsens evne som enten en agonist, en antagonist eller en blandet agonist/antagonist av nevnte reseptor.
Når de anvendes i in vivo assayer, administreres de radiomerkede forbindelser i en passende sammensetning til et dyr og lokaliseringen av de radiomerkede forbindelser detekteres ved å anvende avbildingsteknikker, slik som, for eksempel, "Single Photon Emission Computerized Tomography" (SPECT) eller "Positron Emission Tomography"
(PET) og lignende. På denne måte kan fordelingen av de spesielle reseptorsteder gjennom hele kroppen detekteres og organer inneholdende nevnte reseptorsteder kan visua-liseres ved avbildingsteknikkene nevnt her over.
Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektiv daglig mengde ville være fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte ved behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom to eller fire inntak per dag.
Eksperimentell del
I eksemplene heretter står "DMSO" for dimetylsulfoksid, "RT" står for romtemperatur, "DMF" står for AyV-dimetylformamid, "EtOAc" står for etylacetat, "DIPE" står for dii-sopropyleter og "THF" står for tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a) En blanding av 2-klorpropionitril (0,2 mol) og l,3-diklor-5-nitrobenzen (0,2 mol) i DMSO (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved RT til en løsning av NaOH (1 mol) i DMSO (150
ml) mens temperaturen ble holdt under 30 °C. Blandingen ble omrørt ved RT i 1 time, deretter helt ut på is og surgjort med HC1. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med H20, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CFbCVcykloheksan 70/30). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 19,5 g (40 %) (±)-2,6-diklor-o>metyl-4-nitrobenzenacetonitril (intermediat 1).
b) NaH 80 % (0,0918 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under l^-strøm til en løsning av intermediat (1) (0,0612 mol) i DMF (100 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C under
N2-strøm i 1 time. CH3I (0,0918 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Blandingen ble om-rørt ved 50 °C i 12 timer, deretter helt ut på is og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 17,1 g 2,6-diklor-a,a-dimetyl-4-nitrobenzenacetonitril (intermediat 2).
c) En blanding av intermediat (2) (0,066 mol) i CH3OH (200 ml) ble hydrogenen ved RT under et trykk på 3 bar 11 time med Raney-nikkel (15 g) som en katalysator. Etter
opptak av H2, ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 17,1 g 4-amino-2,6-diklor-a,a-dimetylbenzenacetonitril (intermediat 3).
Eksempel A2
a) En løsning av NaN02 (0,36 mol) i H2O (50 ml) ble tilsatt til en løsning av intermediat (3) (0,34 mol) i eddiksyre (700 ml) og HC1 (102 ml), omrørt ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 80 minutter ved 10 °C. En pulverisert blanding av natriumacetat (1,02 mol) og dietyl(l,3-diokso-l,3-propandiyl)biskarbamat (0,374 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut på knust is. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, tatt opp i CH2CI2, og fasene ble separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 138,5 g (84 %) dietyl N,N'-[2-[[3,5-diklor-4-(l-cyano-l-metyletyl)fenyl]hydrazono]-l,3-diokso-1,3-propandiyl]dikarbamat (intermediat 4). b) En løsning av intermediat (4) (0,28 mol) og kaliumacetat (0,28 mol) i eddiksyre (1000 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen inneholdende etyl
[[2-[3,5-diklor-4-(l-cyano-l-metyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-yl]karbonyl]karbamat (intermediat 5) ble anvendt som sådan i det neste trinn.
c) Intermediat (5) (ubehandlet reaksjonsblanding) ble behandlet med HC136 %
(0,84 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 4 timer, deretter omrørt ved
RT over helgen. Reaksjonsblandingen ble helt ut på knust is og denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 111,6 g 2-[3,5-diklor-4-(l-cyano-l-metyletyl)fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (intermediat 6). d) En suspensjon av intermediat (6) (0,28 mol) i merkaptoeddiksyre (250 ml) ble omrørt i 4 timer ved 100 °C, deretter tillatt å avkjøle til RT og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt ut på knust is og denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjonsinndamperen. Residuet ble renset ved kort kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket med DIPE, deretter tørket, hvilket ga 36,8 g (41 %) 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3//)-<y>l)-a,a-dimetylbenzenacetonitril. Filtratet ble omrørt i DIPE og det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med DIPE, og tørket, hvilket ga 2,5 g (3 %) 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3i/)-yl)-a,a-dimetylbenzenacetonitril (intermediat 7). e) En løsning av intermediat (7) (0,107 mol) og A^^-bis(l-metyletyl)etanamin (0,315 mol) i pyridin (500 ml) ble omrørt og varmet til 80 °C. H2S ble tillatt å boble gjennom denne løsning i 24 timer ved 80 °C. H2S-gassinnløpet ble stoppet og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved RT. Løsningsmidlet ble dampet inn. 500 ml av en 9:1 CH2Cl2/CH30H-blanding ble tilsatt, og den resulterende blanding ble deretter helt ut i 2 N HC1 (1000 ml) ved 0 °C og omrørt i 10 minutter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 23,2 g (64 %) 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4]-oc,a-dimetylbenzenetantioamid (intermediat 8).
Eksempel A3
Under en nitogenatmosfære ble en løsning av intermediat (8) (0,0125 mol)
(0,0157 mol) i etanol (60 ml) og
DMF (30 ml; tørket over molekylærsiv) omrørt i 6,5 timer ved 60 °C, deretter natten over ved RT. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann (100 ml) og denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2 (100 ml). Den separerte organiske fase ble tørket (MgSCu), filtrert og løsningsmidlet dampet inn, deretter koinndampet med toluen. Residuet (13 g) ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0, deretter 99/1, sluttende med 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjonsinndamperen. Residuet (6,5 g) ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med CH3CN og DIPE, deretter tørket under vakuum ved 50 °C, hvilket ga 3,17 g (46,5 %) etyl-2-[l-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl]fenyl]-l-metyletyl]-4-fenyl-5-tiazoleacetat (intermediat 9) som har et smeltepunkt på 148 °C.
Eksempel A4
En blanding av intermediat (9)(0,00183 mol) og NaOH 1 N (0,0055 mol) i CH3OH
(25 ml) og THF (25 ml) ble omrørt natten over ved RT. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1 N HC1 (8 ml) og det resulterende produkt ble tatt opp i EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE, og tørket, hvilket ga 0,8 g (79 %) 2-[l-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3//)yl)fenyl]-l-metyletyl]-4-fenyl-5-tiazoleddiksyre (intermediat 10).
Eksempel A5
Først ble en løsning av brom (0,02 mol) i CH2CI2 (20 ml) tilsatt dråpevis ved 10 °C under en nitogenstrøm til en blanding av en forbindelse med formelen: (0,0227 mol) i CH2C12 (50ml). Blandingen ble omrørt ved 10 °C i 1 time. H20 og fast K2CC«3 ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSO-O, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Reaksjonen ble utført 4 ganger, ved å anvende de samme kvanti-teter og kombinering av residuene, hvilket ga 14 g (5 %) 1,1-dimetyletyl V-brom-3-okso-benzenpropanoat. En blanding av intermediat (8) (0,0119 mol), 1,1-dimetyletyl V-brom-3-okso-benzenpropanoat (0,0137 mol) og K2C03 (0,0357 mol) i CH3CN (55 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Is og EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HC13 N. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 8 g av intermediat 11 med formelen
Eksempel A6
Intermediat (11) (0,0119 mol) og tert-butanol (24 g) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske løsning ble vasket med H20, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (7,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga henholdsvis 2,66 g (fraksjon 1) og 0,7 g (fraksjon 2). Fraksjon 2 ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH3OH/NH4OAC 0,5 % 80/20; kolonne: HYPERSIL Cl8,3 um). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,45 g av intermediat 12 som har et smeltepunkt på 130 °C og er representert ved formelen
Eksempel A7
Intermediat 12 (0,00465 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved
0 °C-10 °C til trifluoreddiksyre (35 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og helt ut i H2O. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med tfeO og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 97/3/0,2; 15-40 fim). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,16 g av intermediat 13 som har et smeltepunkt på 232 °C og er representert ved formel
Eksempel A8
l,l'-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0159 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved RT under en nit-rogenstrøm til en løsning av intermediat (13) (0,00795 mol) i DMF (60 ml). Blandingen ble omrørt ved RT natten over. H2S ble boblet gjennom blandingen i 1 time. Blandingen ble omrørt ved RT i 1 time, helt ut i en mettet NaCl-løsning og ekstrahert to ganger med CH2C12. Den kombinerte organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet
ble dampet inn. Det resulterende intermediat 14, representert ved formelen
ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel All
a) NaOCH3 30 % (0,592 mol) ble tilsatt til en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,1085 mol) i CH3OH (200 ml), omrørt ved RT. Blandingen ble omrørt i 10 minutter.
Intermediat (3) (0,0542 mol) ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 og vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket med DIPE, og tørket, hvilket ga 3,7 g (26 %) 4-amino-2,6-diklor-N'-hydroksy-a,a-dimetylbenzenetanimidamid (intermediat 17).
b) En løsning av intermediat (17) (0,0323 mol) og N,N-bis(metyletyl)etanamin (0,0339 mol) i CH2CI2 (190 ml) ble omrørt ved 15 °C. En løsning av 2-metylbenzoylklorid
(0,0323 mol) i CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i en time. Vann ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjonsinndamperen, hvilket ga 13,0 g [l-amino-2-(4-amino-2,6-diklorfenyl)-2-metylpropylidenyljamino 2-metylbenzoat (intermediat 18). c) En løsning av intermediat (18) (0,0323 mol) og paratoluensulfonsyre (0,0323 mol) i DMSO (100 ml) ble omrørt i 30 minutter ved 150 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt.
Vann ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med toluen. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kort kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Konsentratet ble koinndampet med EtOAc, hvilket ga 11,7 g 3,5-diklor-4-[l-[5-(2-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-l-metyletyl]benzenamin (intermediat 19).
d) En løsning av intermediat (19) (0,0302 mol) og konsentrert HC1 (0,0906 mol) i eddiksyre (100 ml) ble omrørt ved
0 °C. En løsning av NaN02 (0,032 mol) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C. En pulverisert blanding av natriumacetat (0,0906 mol) og dietyl(l,3-diokso-l,3-propandiyl)biskarbamat (0,0332 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble tillatt å varme til RT og omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga dietyl N,N'-[2-[[3,5-diklor-4-[l-[5-(2-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-l-metyletyl]fenyl]hydrazono]-l,3-diokso-l,3-propandiyljdikarbamat (intermediat 20).
e) En løsning av intermediat (20) (0,0302 mol) og natriumacetat (0,0302 mol) i eddiksyre (200 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann og
denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjonsinndamperen, hvilket ga etyl [[2-[3,5-diklor-4-[l-[5-(2-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-l-metyletyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-yl]karbonyl]karbamat (intermediat 21).
f) En blanding av intermediat (21) (0,0302 mol) i HC136 % (10 ml) og eddiksyre (200 ml) ble omrørt og refluksert natten over. Reaksjonsblandingen ble helt ut på knust is og
denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 16,3 g 2-[3,5-diklor-4-[l-[5-[2-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-l-metyletyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboksylsyre (intermediat 22).
Eksempel Al2
En blanding av intermediat (22) (0,0133 mol) i merkaptoeddiksyre (7 ml) ble omrørt ved 175 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt ut i isvann, gjort basisk med K2CO3 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CVCH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,2 g (36 %) av intermediat 23 representert ved formelen
Eksempel Al 3
En blanding av intermediat (23) (0,0011 mol), l-brom-2,5-pyrrolindion (0,0011 mol) og dibenzoylperoksid (katalytisk kvantitet) i CCI4 (30 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøle til RT. Blandingen ble filtrert over en diatoméjord kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Dicalite og filtratet inneholdt 2-[4-[l-[5-
[2-(brommetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol-3-yl]-l-metyletyl]-3,5-diklorfe 3,5(2//,4Æ)-dion (intermediat 24).
Eksempel Al4
En løsning av intermediat (24) (0,017 mol) og KCN (0,034 mol) i etanol (100 ml) og H2O (30 ml) ble omrørt i 8 timer ved 60 °C. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i CH2C12, deretter vasket med vann, tørket (MgSCM), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 8,2 g av intermediat 25 representert ved formelen
Eksempel Al5
En løsning av intermediat (25) (0,017 mol) i HOAc (50 ml), H2S04 (50 ml) og H20 (50 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann og det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket, deretter løst i CH2C12. Den organiske løs-ning ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi over RP BDS Hyperprep Cl8 (100 Å, 8 um; gradient eluering med (0,5 % NH4OAC i vann/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i heksan, filtrert fra og tørket under vakuum ved 60 °C, hvilket ga 0,084 g av intermediat 26 representert ved formelen
Eksempel Al6
En løsning av intermediat (26) (0,0014 mol) i SOCb (15 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time. SOCI2 ble dampet inn under redusert trykk. Toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjonsinndamperen, hvilket ga 100 % av intermediat 27 representert ved formelen
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
En blanding av 3-bromdihydro-2(3H)-furanon (0,0081 mol) i DMF (16 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av intermediat (10)(0,00773 mol) og NaH-C03 (0,0081 mol) i DMF (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 5 timer og brakt til romtemperatur. H2O og en mettet NaCl-løsning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,24 g av forbindelse 1 som har et smeltepunkt på 72 °C og er representert ved formelen
Eksempel B2
En løsning av 1-brompentadekan (0,0051 mol) i DMF (18 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av intermediat (10) (0,00483 mol) og NaHC03 (0,0051 mol) i DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 5 timer og ved 45 °C natten over, deretter brakt til romtemperatur. H2O og NaCl ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,49 g av forbindelse 2 som har et smeltepunkt på 80 °C og er representert ved formelen
Eksempel B3
En løsning av 3-bromdihydro-2(3H)-furanon (0,0073 mol) i DMF (12 ml) ble tilsatt dråpevis ved RT til en blanding av intermediat (13) (0,00695 mol) og NaHC03 (0,0073 mol) i DMF (22 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2,5 timer, brakt til RT og helt ut i H20. Presipitatet ble filtrert fra og tatt opp i CH2C12. Den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (5,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2; 15-40 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN, dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 1,3 g. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra CH3CN, 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,89 g av forbindelse 3 som har et smeltepunkt på 208 °C og er representert ved formelen
Eksempel B4
NaHC03 (0,00835 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5 °C under en nitrogenstrøm til en blanding av intermediat (14) (0,00795 mol) i DMF (22 ml). Deretter ble en løsning av 3-bromdihydro-2(3H)-furanon (0,00835 mol) i DMF (12 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble brakt til RT og omrørt ved RT i 30 minutter og deretter helt ut i vann og en mettet NaCl-løsning. En liten mengde HC13 N ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert .fra og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (5,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN, dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble omkrystallisert fra CH3CN, dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,85 g av forbindelse 4 som har et smeltepunkt på 212 °C og er representert ved formelen
Eksempel B6
En løsning av intermediat (27) (0,001 mol) i etanol (15 ml) og diklormetan (15 ml) ble omrørt og refluksert i en time. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble løst i CH2CI2, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved hjelp av høyytelses væskekromatografi over Hyperprep Cl8 (eluent: ((0,5 % NH4OAC i H20)/CH3CN 90/10)/CH3CN (0 min) 80/20, (44 min) 20/80, (57-61 min) 0/100). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i heksan, filtrert fra, vasket og tørket under vakuum ved 60 °C, hvilket ga 0,059 g av forbindelse 6 som har et smeltepunkt på 157 °C og er representert ved formelen
Eksempel B7
En blanding av intermediat (10) (0,00387 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0058 mol) i diklormetan (40 ml) ble omrørt ved RT i 90 minutter, deretter ble cykloheksylmetanol (0,0058 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved RT natten over, fortynnet med CH2CI2 og vasket to ganger med en vandig løsning av NaCl. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket ved 50 °C natten over, hvilket ga 1,43 g av forbindelse 7 som har en molekylvekt på 613,5, et smeltepunkt på 180 °C og er representert ved formelen
hvori R<14> er cykloheksylmetyl.
Eksempler B8 til B53
Den følgende tabell 1 lister forbindelser med formel (IA) som ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel B7, ved utskifting av cykloheksylmetanol med den relevante alkohol som har formelen R<14>OH. For syntesen av forbindelser 8,15-18,21-23, 27, 32-34,40-42 og 44, ble mengden diklormetan økt opp til 50 ml, og for forbindelse 53 opp til 60 ml. For syntesen av forbindelse 51, ble diklormetan erstattet med 45 ml DMF. Denne tabell indikerer også smeltepunktet (når tilgjengelig) smp. (uttrykket i °C) og oppnådd utbytte Y (uttrykket som en prosent) av forbindelsene.
Eksempel B 54
En blanding av 2-brommetyl-l,4-benzodioksan (0,0044 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediat (13)(0,0044 mol) og NaHC03 (0,0044 mol) i DMF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 6 timer, deretter ble 0,0022 mol av intermediat (13) tilsatt. Blandingen ble omrørt igjen ved 70 °C natten over, deretter helt ut i vann, surgjort med HC1 (3 N), ekstrahert med EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CVCH3OH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,2 g) ble krystallisert fra CH3CN/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,57 g av forbindelse 54 som har en molekylvekt på 651,5, identifisert i tabell 2 under (hvori SMP og Y har de sammen betydninger som i tabell 1) og er representert ved formelen
Eksempel B 55
En blanding av brom-l-fenyl-2-etan (0,0065 mol), intermediat (13) (0,0050 mol) og NaHC03 (0,0050 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter helt ut på is, surgjort med HC1 (3 N) inntil pH 5, ekstrahert med EtOAc og vasket flere ganger med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1; 70-200 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet (0,6 g) ble krystallisert fra dietyleter/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,42 g av forbindelse 55 med formel (IB), som har en molekylvekt på 607,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 56
En blanding av fenylbrommetan (0,0065 mol), intermediat (13) (0,0050 mol) og NaH-C03 (0,0050 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter avkjølt og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble tatt opp i HC1 (fortynnet), deretter vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCM), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,0 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,5/0,5; 70-200 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,9 g) ble krystallisert fra dietyleter/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,51 g av forbindelse 56 med formel (IB), som har en molekylvekt på 593,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 57
En blanding av tert-butyl-bromacetat (0,0060 mol), intermediat (13) (0,0050 mol) og NaHC03 (0,0050 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter avkjølt og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert, vasket med H20, sentrifugert fra og tatt opp i EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgSO/t), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,0 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12; 70-200 urn). To fraksjoner ble samlet og deres løs-ningsmidler ble dampet inn. Den første fraksjon (0,9 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,53 g av forbindelse 57 med formel (IB), som har en molekylvekt på 617,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 58
En blanding av cyklopropylbrommetan (0,0040 mol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved RT til en blanding av intermediat (13)(0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 5 timer, helt ut på is, nøytralisert langsomt med HC1 (3 N) og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket flere ganger, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 92/8; 15-40 um; CH3CN/NH4Ac 1% 60/40 lOum). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,34 g av forbindelse 58 med formel (IB), som har en molekylvekt på 557,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 59
En blanding av klor-l-dimetylamino-2-etan (0,0044 mol) og NaHC03 (0,0087 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved RT i 30 minutter. Intermediat (13) (0,0050 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved 70 °C natten over, avkjølt, helt ut i vann og nøytralisert med HC1 3 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tatt opp i CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 94/6; 15-40 nm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,58 g av forbindelse 59 med formel (IB), som har en molekylvekt på 574,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 60
En blanding av 1-kloretyl-etylkarbonat (0,0065 mol), intermediat (13) (0,0050 mol), NaHC03 (0,0050 mol) og kaliumjodid (0,0050 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter avkjølt og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med en fortynnet løsning av HC1, vasket med vann, sentrifugert og tatt opp i EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2; 70-200 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,7 g) ble krystallisert fra dietyleter/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,34 g av forbindelse 60 med formel (IB), som har en molekylvekt på 619,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 61
En blanding av etyl-bromacetat (0,0040 mol) i DMF (2 ml) ble omrørt ved RT. En løs-ning av intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2 timer, avkjølt, helt ut i isvann og surgjort med HC13N. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,2 g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,98 g av forbindelse 61 med formel (IB), som har en molekylvekt på 589,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 62
En blanding av brom-l-fenyl-3-propan (0,0065 mol), intermediat (13) (0,0050 mol), NaHC03 (0,0050 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter helt ut i isvann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med en fortynnet løsning av HC1, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2; 70-200 nm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,2 g) ble krystallisert fra dietyleter/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,85 g av forbindelse 62 med formel (IB), som har en molekylvekt på 621,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 63
En blanding av 2-(klormetyl)benzimidazol (0,0044 mol) i DMF (5 ml) ble tilsatt dråpevis ved RT til en blanding av intermediat (13)(0,0044 mol) og NaHC03 (0,0044 mol) i DMF (5 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 15 timer, avkjølt og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann flere ganger, sentrifugert fra og tatt opp i EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet (3,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,9 g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,4 g av forbindelse 63 med formel (IB), som har en molekylvekt på 633,5 og identifiser i tabell 2 under.
Eksempel B 64
En blanding av cyklobutyl-brommetan (0,0040 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt ved RT til en blanding av intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C natten over, deretter avkjølt, helt ut i isvann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,25/0,75; 15-40 um, CH3CN/NFL,Ac 75/25; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,9 g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,44 g av forbindelse 64 med formel (IB), som har en molekylvekt på 571,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 65
En blanding av brom-3-propanol-l (0,0050 mol), intermediat (13) (0,0046 mol), NaH-C03 (0,0046 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 6 timer, deretter avkjølt og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert, vasket med en fortynnet løsning av HC1 og tørket. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5; 15-40 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,8 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,55 g av forbindelse 65 med formel (IB), som har en molekylvekt på 561,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 66
En blanding av brom-l-metyl-3-buten-2 (0,0040 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt ved RT til en løsning av intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 20 timer, avkjølt, helt ut i isvann, surgjort med HC13 N og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,0 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,5/0,5; 70-200 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,5 g) ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH3CN/0,5 % NH4OAc 70/30; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,25 g av forbindelse 66 med formel (IB), som har en molekylvekt på 571,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 67
En blanding av jodmetyl-trimetylacetat (0,0119 mol), intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0050 mol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter helt ut på is og surgjort med HC1 3 N. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98,5/1,5; 15-40 um til CH3COONH2/CH3CN 25/75; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,25 g av forbindelse 67 med formel (IB), som har en molekylvekt på 617,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 68
En blanding av N,N-dietyl bromacetamid (0,0065 mol), intermediat (13) (0,0050 mol) og NaHC03 (0,0050 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, avkjølt og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, sentrifugert fra og tatt opp i EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med en fortynnet løsning av HC1, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,4
g) ble krystallisert fra CH3CN og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,7 g av forbindelse 68 med formel (IB), som har en molekylvekt på 616,5 og er
identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 69
En blanding av 4-klor-l,3-dioksoIan-2-on (0,0031 mol), intermediat (13) (0,0024 mol), NaHC03 (0,0024 mol) og kaliumjodid (0,0024 mol) i DMF (6 ml) ble omrørt ved 70 °C i 5 timer, helt ut i isvann og surgjort med HC13 N. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,65 g av forbindelse 69 med formel (IB), som har en molekylvekt på 589,5 og er identifisert i tabell 2 under.
Eksempel B 70
En blanding av 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on (0,0034 mol), intermediat (13) (0,0026 mol), NaHC03 (0,0026 mol) i DMF (6 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter helt ut i isvann og surgjort med HC13 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 um) deretter over Kromasil (eluent: CH3CN/CH3OH 80/20; 3,5 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,28 g av forbindelse 70 med formel (IB), som har en molekylvekt på 615,5 og identifiser i tabell 2 under.
Eksempel B 71
En blanding av 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on (0,0046 mol), intermediat (14) (0,0035 mol), NaHC03 (0,0035 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 5 timer, helt ut i isvann og surgjort med HC13 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn. Residuet (2,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1; 15-40 um) deretter over Kromasil (eluent: CH3CN/ACNH4 65/35; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,36 g (33 %) av forbindelse 71, som har en molekylvekt på 631,5 og et smeltepunkt på 97 °C og er representert ved formelen:
Eksempel B 72
4-Brommetyl-5-metyl-l,3-dioksoI-2-on (0,0081 mol) ble løst i DMF (20 ml). Denne løsning ble tilsatt dråpevis til intermediat (10)(0,0077 mol) og NaHC03 (0,0081 mol) i DMF (30 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer, helt ut i vann (+ NaCl) og ekstrahert tre ganger med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3CN). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,86 g av en oljeaktig fraksjon som ble omrørt i heksan/EtOAc (1:1) inntil et hvitt presipitat ble dan-net. Dette presipitat ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket natten over, hvilket ga 0,58 g av forbindelse 72, som har en molekylvekt på 629,5 og et smeltepunkt på 149 °C og er representert ved formelen:
Eksempel B 73
En blanding av intermediat (10) (0,00387 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0058 mol) i diklormetan (40 ml) ble omrørt ved RT i 90 minutter, deretter ble 3-aminodihydro-2(3H)furanon (0,0058 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved RT natten over, fortynnet med CH2CI2 og vasket to ganger med en vandig løsning av NaCl. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble filtrert over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 50/50). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra EtOAc. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket og tørket ved 50 °C under vakuum i to dager, hvilket ga 1,43 g (62%) av forbindelse 73 som har en molekylvekt på 600,5 og er representert ved formelen
Eksempler B 74 og B 75
En blanding av intermediat (10) (0,0156 mol) og l.r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0232 mol) i DMF(160 ml) ble omrørt ved RT i 3 timer, og deretter behandlet med et overskudd hydrogensulfid i 20 minutter ved RT, deretter med nitrogen natten over. Halve reaksjonsblandingen, inneholdende 0,0078 mol av forbindelse 74 representert ved formelen
i 80 ml DMF, ble behandlet med en løsning av 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on (0,013 mol) i DMF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time, deretter helt ut i vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket
(MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CI^CVEtOAc 92,5/7,5). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket og tørket under vakuum i en time, hvilket ga 2,68 g (54 %) av forbindelse 75 representert ved formelen
Eksempel B 76
1,1 '-karbonyIbis-lH-imidazol (0,0017 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat (13)
(0,0014 mol) i DMF (6 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av N,N-dimetyletanolaminsulfonamid (0,0028 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7
(0,0014 mol) i DMF (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 3 timer, deretter brakt til RT, helt ut i vann, surgjort med HC1 3 N, filtrert og vasket med vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble tatt opp i dietyleter. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/CH3CN/DIPE, hvilket ga 0,77 g (65 %) av forbindelse 76 som har en molekylvekt på 653,5 g, et smeltepunkt på 150 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 77
l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0013 mol) ble tilsatt ved RT til en blanding av intermediat (13) (0,0010 mol) i DMF (4 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 45 minutter. En blanding av N-(2-hydroksyetyl)-l-piperidinsuIfonamid (0,0019 mol) og 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0010 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt raskt. Blandingen
ble omrørt ved 40 °C i 90 minutter, deretter brakt til RT, helt ut i vann og surgjort med HC1 3 N. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble tatt opp i CH2CI2, deretter filtrert og tørket igjen og så renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,34 g) ble tatt opp i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,18 g (57 %) av forbindelse 77 som har en molekylvekt på 693,5 g, et smeltepunkt på 126 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 78
1,1 '-karbonylbis-lH-imidazol (0,0030 mol) ble tilsatt ved RT til en blanding av intermediat (13) (0,0024 mol) i DMF (12 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av 2,2,2-trilfuoretanol (0,0048 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7
(0,0024 mol) i DMF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 2 timer, helt ut på is /HC13 N, filtrert og vasket med vann. Presipitatet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, deretter filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,51 g (31 %) av forbindelse 78 som har en molekylvekt på 583,5 g, et smeltepunkt på 180 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 79
l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0050 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat (13)
(0,0040 mol) i DMF (15 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av N-(2-hydroksyetyl)-N'-piperazinsulfonamid (0,0104 mol) og 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0040 mol) i DMF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 2 timer, deretter brakt til RT, helt ut på is vann og surgjort med HC1
3 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tatt opp i CH2CI2/CH3OH. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15-40 |im). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,3 g (10 %) av forbindelse 79 som har en molekylvekt på 694,5 g, et smeltepunkt på 133 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B80
En blanding av intermediat (8) (0,0097 mol) og •-brom-»-okso-benzenpentansyre-etylester (0,0126 mol) i etanol (150 ml) ble omrørt og refluksert natten over. Løsnings-midlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i metylenklorid. Den organiske fase ble separert, vasket med en 10 % løsning av K2CO3 deretter med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (5,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5; 15-40 nm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,2 g (59 %) av forbindelse 80 som har en molekylvekt på 559,5 g, et smeltepunkt på 155 °C og som er representert ved formelen
Eksempel 81
En blanding av forbindelse 80 (0,0032 mol) og natriumhydroksid (0,0096 mol) i metanol (20 ml) og THF (20 ml) ble omrørt ved RT i 12 timer, helt ut på is, surgjort med HC11 N og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,7 g av en forbindelse med formel
som, etter krystallisasjon fra dietyleter, viser et smeltepunkt på 186 °C. En blanding av •-brom-»-butyrolakton (0,0021 mol) i DMF (5 ml) ble tilsatt dråpevis ved RT til en blanding av forbindelsen erholdt i det foregående trinn (0,0021 mol) og NaHCC>3 (0,0021 mol) i DMF (5 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i fem timer, helt ut på is, nøytralisert langsomt med HC1 (3 N) og ekstrahert med EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, vasket flere ganger med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,2 g) ble krystallisert fra dietyleter og CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,25 g (19 %) av forbindelse 81 som har en molekylvekt på 615,5 g, et smeltepunkt på 190 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 82
Intermediat (13) (0,0050 mol) ble tilsatt til DMF (20 ml) under en nitrogenstrøm. 1,1 '-karbonylbis-lH-imidazol (0,0062 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. Deretter ble 2-(2-metoksyetoksy)etanol (0,0099 mol) og 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,005 mol) tilsatt og den resulterende blanding ble om-rørt ved 40 °C i 12 timer, avkjølt og deretter fortynnet med dietyleter. Den organiske fase ble separert, vasket med HC1 3 N deretter med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98,5/1,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,5 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,03 g (34 %) av forbindelse 82 som har en molekylvekt på 605,5 g, et smeltepunkt på 151 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 83
En blanding av N,N-dimetyl-l-piperazinsulfonamid (0,0423 mol) i metanol (100 ml) og metylenklorid (30 ml) ble behandlet med et overskudd av gassformig etylenoksid ved 5 °C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 3 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, deretter ko-inndampet med toluen. Residuet ble omrørt natten over i7 N NH3 /CH3OH og løsningsmidlet ble dampet inn, deretter ko-inndampet med toluen. Residuet (10,3 g) ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2CI2/CH3OH 92,5/7,5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, deretter ko-inndampet med toluen, hvilket ga 6,9 g (69 %) av en forbindelse 83 representert ved formelen
som etter krystallisasjon fra dietyleter viser et smeltepunkt på 186 °C.
Eksempel B 84
Intermediat (13) (0,0036 mol) ble tilsatt til DMF (15 ml) under en nitrogenstrøm. 1,1<*->karbonylbis-lH-imidazol (0,0045 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. Deretter ble en løsning av forbindelse 83 (0,0072 mol) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7 (0,0036 mol) tilsatt over to minutter og den resulterende blanding ble omrørt ved 40 °C i 5 timer, brakt til RT, helt ut i vann, filtrert og tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,3 g) ble krystallisert fra CH3CN og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,0 g av forbindelse 84 som har en molekylvekt på 722,7 g, et smeltepunkt på 220 °C og er representert ved formelen
Eksempel B 85
En blanding av bromacetonitril (0,0040 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt ved RT til en løs-ning av intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C natten over, avkjølt, helt ut i isvann, surgjort med HC1 (3 N) og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,25/0,75; 15-40 nm). Fraksjonene ble samlet og, etter fordampning av deres løsningsmiddel, renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,25/0,75; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 0,26 g (12 %) av forbindelse 85 som har en molekylvekt på 542,5 g og er representert ved formelen
Eksempel B 86
Intermediat (13) (0,0034 mol) ble tilsatt under en nitrogenstrøm til DMF (25 ml). 1,1'-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0043 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. (Hydroksymetyl)fosfonatdietylester (0,0068 mol) og 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0034 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 5 timer, deretter brakt til romtemperatur, helt ut i vann og surgjort med HC1 3 N. Presipitatet ble filtrert fra og tatt opp i metylenklorid. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,0 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2; 15-40 nm). Fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,4 g) ble tatt opp i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,3 g av forbindelse 86 som har en molekylvekt på 653,5 g, et smeltepunkt på 88 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 87
En blanding av brom-3 -propylen-1 (0,0040 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt ved RT til en løsning av intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (8 ml).
Blandingen ble omrørt ved 70 °C natten over, helt ut i isvann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet (2,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,5/0,5; 35-70 um). Fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet dampet inn. Residuet (0,8 g) ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,31 g (15 %) av forbindelse 87 som har en molekylvekt på 543,5 g, et smeltepunkt på 172 °C og som er representert ved formelen
Eksempel B 88
En blanding av bromacetylen (0,0040 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt ved RT til en løs-ning av intermediat (13) (0,0040 mol) og NaHC03 (0,0040 mol) i DMF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C natten over, helt ut i isvann og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12; kolonne: 70-200 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet dampet inn. Residuet ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH3CN/NH40Ac 68/32; kolonne Kromasil Cl8 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,6 g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,41 g av forbindelse 88 som har en molekylvekt på 541,5 g, et smeltepunkt på 180 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B89
l,F-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0048 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat
(13) (0,00397 mol) i metylenklorid (36 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, deretter ble HC11 N tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,95 g) ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CVCH3OH 99/1; 35-70 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,16 g (53 %) av en forbindelse 89 som har en molekylvekt på 546,4 g, et smeltepunkt på 112 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B92
En blanding av intermediat (13) (0,002 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt. 1,1 '-Karbonylbis-l//-imidazol (0,0025 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. 2,2-Dimetyl-l,3-dioksolan-4-metanol (0,004 mol) deretter 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydro-pyrimido[l,2-a]azepin (0,002 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i to timer, helt ut på is, surgjort med HC13 N og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket flere ganger med vann, tørket (MgSC^), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1 g) ble krystallisert fra dietyleter/DIPE, deretter ble presipitatet filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,66 g (54 %) av en forbindelse 92 som har en molekylvekt på 617,5 g, et smeltepunkt på 163 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B93
l-(Klormetoksy)-2-metoksy-etan (0,0116 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat (10) (0,0078 mol) og ltf-imidazol (0,0116 mol) i DMF (80 ml), omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, deretter helt ut i vann og den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 2,4 g av en fraksjon som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (Merck Art. 11695; eluent: CH2C12/CH3CN fra 85/15 til 80/20). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmid-let ble dampet inn, deretter ble produktet krystallisert fra EtOAc/heksan 1/1 (20 ml), filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,11 g av en forbindelse 93 som har en molekylvekt på 605,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B94
l-(Klormetoksy)-2-metoksy-etan (0,0116 mol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis til forbindelse B74 (0,00783 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, deretter helt ut i vann og denne blanding ble ekstrahert med EtOAc. Den
separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk, hvilket ga 4,7 g av en fraksjon som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5, deretter LiChroprep; eluent: CH2Cl2/EtOAc/CH3CN 100/0/0,0/100/0, 0/0/100), deretter krystallisert fra EtOAc/heksan 1/1 (30 ml), filtrert fra og tørket, ga 0,47 g av en forbindelse 94 som har en molekylvekt på 621,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B95
En blanding av intermediat (10) (0,0078 mol) og natriumhydrokarbonat (0,0086 mol) i DMF (80 ml) ble omrørt i to timer ved romtemperatur. Natriumjodid (0,0086 mol) ble tilsatt og en løsning av l-klor-2-metylpropyl 1-metyletylester karbonsyre (0,0086 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 50 °C, deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i iset vann og denne blanding ble ekstrahert med EtOAc. Den separerte organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved høy-ytelses væskekromatografi over RP BDS Spherical (200 g Hyperprep Cl8 (100 Å, 8 um; eluent:
[(0,5 % NH4OAC i H20)/CH3CN 90/10)]//CH3CN (0 minutter) 60/40, (24 minutter) 40/60, (opp til 32 minutter) 0/100). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket under vakuum ved 50 °C, hvilket ga 0,25 g av en forbindelse 95 som har en molekylvekt på 675,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPLER B96 oe B97
En løsning av intermediatet (8) (0,02 mol) og fl-brom-a-metyl-Y-okso-benzenbutansyre (0,02 mol) i etanol (20 ml) og DMF (20 ml) ble omrørt i fire dager ved 70 °C, deretter avkjølt og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc fra 95/5 til 80/200). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,2 g av en fraksjon A og 8,0 g av en fraksjon B. Den sistnevnte ble renset ved høyytelses væskekromatografi over RP BDS Spherical (200 g Hyperprep C18 (100 Å, 8 um; eluent: [(0,5 % NH4OAc i H20)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 minutter) 70/30, (24 minutter) 30/70, (opp til 32 minutter) 0/100). De rene fraksjoner ble samlet, løsningsmidlet ble dampet inn og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra EtOAc, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,97 g av en forbindelse 96 som har en molekylvekt på 559,5 g og som er representert ved formelen Fraksjon A ble renset ved høyytelses væskekromatografi over RP BDS Spherical (200 g Hyperprep C18 (100 Å, 8 nm; eluent: [(0,5 % NH4OAc i H20)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 min) 65/35,(24 minutter) 65/35, (opp til 32 minutter) 0/100). De rene fraksjoner ble samlet, løsningsmidlet ble dampet inn og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra EtOAc/heksan 1/1 (20 ml), filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,33 g av en forbindelse 97 som har en molekylvekt på 531,4 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B98
1,1 '-karbonylbis-lH-imidazol (0,012 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av forbindelse 97 (0,0088 mol) i DMF (70 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Etanol (20 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i to timer, deretter ble løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOH 99,5/0,5 til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,3 g) ble omrørt i EtOAc/heksan 30/70. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,26 g (46 %) av forbindelse 96.
EKSEMPEL B99
En løsning av A (0,014 mol) i metylenklorid (8 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5 °C til en løsning av metoksyetanol (0,0168 mol) og pyridin (0,0182 mol) i metylenklorid (8 ml) under en nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt ved 10 °C i to timer, deretter ble vann og metylenklorid tilsatt og blandingen ble surgjort med HC13 N. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,3 g (89 %) av en forbindelse 98 som har en molekylvekt på 182,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl00
En løsning av intermediat (13) (0,0073 mol), forbindelse 98 (0,0109 mol), natriumhydrokarbonat (0,0073 mol) og kaliumjodid (0,0073 mol) i DMF (25 ml) ble omrørt ved
70 °C i 24 timer, deretter brakt til romtemperatur, helt ut i isvann og surgjort med HC1 3 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tatt opp i metylenklorid. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (4,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 ixm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,4 g (31 %) av en forbindelse 99 som har en molekylvekt på 649,5 g, et smeltepunkt på 88 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B101
Natriumhydroksid IM (0,175 ml) ble tilsatt til forbindelse 3 (0,00008716 mol) i THF (2 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det resulterende produkt ble renset ved omvendtfase høyytelses væskekromatografi. Fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Det vandige konsentrat ble avsaltet på kolonne og eluert med CH3CN, deretter ble produktfraksj onene samlet og løsningsmidlet ble dampet inn ved romtemperatur, hvilket ga 0,011 g (21 %) av en forbindelse 100 som har en molekylvekt på 649,4 g, og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl02
1,1 '-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0116 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt blanding av intermediat (10) (0,00773 mol) i metylenklorid (75 ml) under en nitrogen-strøm. Blandingen ble omrørt i to timer. En løsning av N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-, metylester L-Serin (0,0116 mol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og deretter vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (8,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/THF 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (5,4
g) ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/THF 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i EtOAc/DIPE 1/1 (35 ml) natten over. Presipitatet ble omrørt i EtOAc/DIPE 1/1, filtrert fra, vasket med EtOAc/DIPE 1/1 og DIPE og tørket in vacuo ved 50 °C. Residuet ble omkrystallisert fra CH3CN og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med CH3CN og DIPE, og tørket in vacuo ved 50 °C, hvilket ga 1,72 g (31 %) av en forbindelse 101 som har en molekylvekt på 718,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl03
3-Bromdihydro-2(3H)-furanon (0,0076 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av forbindelse 96 (0,0038 mol) og 3-bromdihydro-2(3H)-furanon (0,008 mol) i CH3CN (80 ml). Blandingen ble omrørt ved 50 °C natten over, deretter helt ut i vann og separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet (2,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,6 g av en fraksjon som ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,1 g (4,3 %) av en forbindelse 102 som har en molekylvekt på 615,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B104
En løsning av klor(metyltio)-metan (0,007 mol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis til
forbindelse 74 (0,0043 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^Cb/EtOAc fra 99,5/0,5 til 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,03 g av en forbindelse 103 som har en molekylvekt på 593,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl05
Klor-3-benzosyre (0,0042 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av forbindelse 103 (0,0042 mol) i metylenklorid (120 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CFfeCfe/EtOAc 99,5/0,5 to 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i EtOAc/heksan 50/50 (20 ml). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,85 g (72 %) av en forbindelse 104 som har en molekylvekt på 609,6 g, et smeltepunkt på 154 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl06
En blanding av intermediat 8 (6,75 g) i etanol (80 ml) og DMF (20 ml) ble omrørt og avkjølt på et isbad ved 5 °C. (2-Brom-l-fenyl-l,3-butandion (5,4 g) i etanol (20 ml) ble tilsatt dråpevis over 30 minutter ved 5 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C, deretter i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/THF 97/1/2), hvilket ga 5 g av en første produktfraksjon, hvis løsningsmiddel ble dampet inn. Denne produktfraksjon ble omrørt i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,25 g av en forbindelse 105 som har en molekylvekt på 501,4 g, et smeltepunkt på 212°C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl09
En blanding av intermediat (13) (0,00496 mol), jodmetylbutyrat (0,00992 mol) og natriumhydrokarbonat (0,00496 mol) i DMF (15 ml) ble omrørt ved 70 °C i 48 timer, helt ut på is og surgjort med HC13 N inntil pH 4-5 ble oppnådd. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, tatt opp i metylenklorid og vasket igjen med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSO,»), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,25 g) ble krystallisert fra dietyleter/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,2 g (6,6 %) av en forbindelse 108 som har en molekylvekt på 603,5 g, et smeltepunkt på 146 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 10
En blanding av 1-kloretylester-karbonokloridsyre (0,014 mol) i metylenklorid (8 ml) ble tilsatt ved 5 °C til en løsning av 2-(metylsulfonyl)-etanol (0,017 mol) og pyridin (0,018 mol) i metylenklorid (8 ml) under en nitrogenstrøm. Den resulterende blanding ble om-rørt ved 10 °C i to timer og H20/CH2C12 ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HC13 N. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,22 g (68 %) av en forbindelse 109 som har en molekylvekt på 230,7 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 11
En løsning av intermediat (13) (0,0054 mol), forbindelse 109 (0,0082 mol), natriumhydrokarbonat (0,0054 mol) og kaliumjodid (0,0054 mol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved
70 °C i 24 timer, brakt til romtemperatur, helt ut i isvann, surgjort med HC13 N og filtrert. Presipitatet ble vasket med vann og tatt opp i metylenklorid. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC<4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40
um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,6 g (16 %) av en forbindelse 110 som har en molekylvekt på 697,6 g, et smeltepunkt på 104 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 12
En blanding av intermediat (13) (0,003 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0039 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time, deretter brakt til romtemperatur. 4-(Hydroksymetyl) l,3-dioksolan-2-tion (0,006 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer, helt ut i vann og surgjort med HC13 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, tatt opp i EtOAc og vasket igjen to ganger med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,08 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,35 g av en forbindelse 111 som har en molekylvekt på 619,5 g, et smeltepunkt på 130 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 13
En blanding av intermediat (10) (0,0039 mol) og dietyl-, 1-kloretylester-karbaminsyre (0,0039 mol) i CH3CN (40 ml) ble omrørt ved 60 °C. Trietylamin (0,0039 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silikagel (eluent: CH2CVCH3OH 99,7/0,3). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble omrørt i heksan, presipitatet ble filtrert fra, vasket og tørket under vakuum ved 50 °C, hvilket ga 0,4 g av en forbindelse 112 som har en molekylvekt på 660,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 14
l,r-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0084 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (10)
(0,0056 mol) i DMF (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. C (0,0112 mol) ble tilsatt. Deretter ble (0,0056 mol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann og den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent:
CH2Cl2/EtOAc 99,5/0,5 opp til 96/4). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble tørket under vakuum, hvilket ga 0,95 g av en fraksjon som ble tørket undervakuum ved 70 °C i to dager, hvilket ga 0,78 g (21 %) av en forbindelse 113 som har en molekylvekt på 649,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 15
En blanding av publisert som EP98203148,6 (0,0085 mol) i THF (70 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,0085 mol) i THF (10 ml) under en nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt ved en temperatur mellom 5 °C og 15 °C i tre timer. Vann og EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HC1 3 N. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSO^O, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (8,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-35 |im). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,44 g av en forbindelse 114 som har en molekylvekt på 489,4 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 16
Tionylklorid (0,0049 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av forbindelse 114 (0,0033 mol) i metylenklorid (120 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer og vasket med NaHC03 (mettet). Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCv), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,7 g (100 %) av en forbindelse 115 som har en molekylvekt på 507,8 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 17
En blanding av forbindelse 115 (0,0033 mol), dihydro-3-merkapto- 2(3H)-furanon (0,0065 mol) og kaliumkarbonat (0,0065 mol) i CH3CN (70 ml) og DMF (5 ml) ble omrørt ved 90 °C i to timer, brakt til romtemperatur, dampet inn, tatt opp i vann, surgjort med HC13 N, ekstrahert med EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 pm). En fraksjon ble samlet og, etter inndampning av løsningsmidlet, tatt opp i DIPE og filtrert, hvilket ga 0,43 g av en forbindelse 116 som har en molekylvekt på 589,5 g, et smeltepunkt på 100 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 18
l,l'-Karbonylbis-lH-imidazol (0,941 g) ble tilsatt til en suspensjon av intermediat (10)
(0,00387 mol) i metylenklorid (40 ml) og omrørt ved romtemperatur. Blandingen ble
omrørt i en time ved romtemperatur. Metyl-2-amino-2-propanol (0,0058 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Fasene ble separert. Den organiske fase ble tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CFfeCVEtOAc 99/1 til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket resulterte i en fraksjon som ble omrørt i EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,5 g (22 %) av en forbindelse 117 som har en molekylvekt på 588,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl 19
En blanding av intermediat (13) (0,003 mol) og l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,045 mol) i DMF (15 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. 1,4-cykloheksandiol (0,015 mol) ble tilsatt, deretter en løsning av l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,003 mol) i DMF (3 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i to timer, helt ut i vann, surgjort med HC1 3 N, ekstrahert med EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,86 g (47 %) av en forbindelse 118 som har en molekylvekt på 601,5 g og som er representert ved formelen
Ytterligere analyse viser at den består av en blanding av 35 % av en isomer med et smeltepunkt på 141 °C og 65 % av en annen isomer med et smeltepunkt på 128 °C.
EKSEMPEL Bl20
En blanding av intermediat (13) (0,0018 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0023 mol) i DMF (8 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av 1,4-di(hydroksymetyl)cykloheksan (0,0089 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0018 mol) i DMF (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i to timer, brakt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HC13 N, filtrert og presipitatet ble vasket med vann, tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga en fraksjon som ble krystallisert fra dietyleter/CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,282 g av en forbindelse 119 som har en molekylvekt på 629,6 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B121
En blanding av intermediat (13) (0,0028 mol), tefrahydro-3-jod-2#-pyran-2-on (0,0056 mol) og natriumhydrokarbonat (0,0028 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i to
timer, brakt til romtemperatur, helt ut i vann og surgjort. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,44 g av en forbindelse 120 som har en molekylvekt på 601,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B122
Forbindelse 120 (0,0028 mol) ble kromatografert over 300 g silika (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). En fraksjon ble samlet og ble, etter fordampning av løsningsmid-let, renset ved kolonnekromatografi over Kromasil (eluent: CH3CN/ACNH4 65/35). En fraksjon ble samlet og ble, etter fordampning av løsningsmidlet, tatt opp i pentan og filtrert, hvilket ga 0,061 g av en forbindelse 121 som har en molekylvekt på 633,5 g, et smeltepunkt på 100 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl23
l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0116 mol) ble tilsatt ved romtemperatur under en nit-rogenstrøm til en omrørt blanding av intermediat (10) (0,00773 mol) i metylenklorid (75 ml). Blandingen ble omrørt i tre timer. En løsning av (2-hydroksyetyl)(fenylmetyl)-l,l-dimetyletylester-karbaminsyre (0,0116 mol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og deretter vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/THF 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt, deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset igjen ved høyytelse væskekromatografi over Hyperprep (eluent: (0,5 % ammoniumacetat vandig løsning/CHsCN 90/10)/CH3CN 40/60 og 3/97; kolonne: C18 HS BDS 100 Å 8 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2Cl2/EtOAc, filtrert over en papir-fritte og filtratet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i heksan natten over. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med heksan og tørket in vacuo ved 50 °C, hvilket ga 3,2 g av en forbindelse 122 som har en molekylvekt på 633,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl24
Trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 101 (0,00122 mol) i metylenklorid (10 ml) og omrørt ved romtemperatur under en nitrogenstrøm i tre timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, deretter ble toluen tilsatt og løsningsmidlet ble igjen dampet inn. Residuet ble omrørt i metylenklorid (15 ml). Blandingen ble behandlet med gassformig hydrogenklorid i 15 minutter. Noe toluen ble tilsatt, deretter ble alt løs-ningsmiddel dampet inn igjen. Den resulterende olje ble omrørt i 2-propanon, dekantert, deretter, etter henstand i to dager under en nitrogenatmosfære, ble blandingen omrørt natten over i DIPE, filtrert fra, vasket og tørket under vakuum ved 50 °C, hvilket ga 0,34 g av en forbindelse 123 som har en molekylvekt på 655,0 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl25
En blanding av intermediat (13) (0,0024 mol) og l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0031 mol) i DMF (8 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. En blanding av dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetyl-2(3H)-furanon (0,0048 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0024 mol) i DMF (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i to timer, brakt til romtemperatur, helt ut i HC11 N og filtrert. Presipitatet ble vasket med vann, tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/CETjCN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,78 g (53 %) av (R)-isomeren (som har en optisk rotasjon, målt i DMF, på +16,23 °) av en forbindelse 124 som har en molekylvekt på 615,5 g, et smeltepunkt på 248 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl26
En blanding av intermediat (13) (0,0029 mol), klormetylcykloheksankarboksylat
(0,0058 mol), natriumhydrokarbonat (0,0029 mol) og kaliumjodid (0,0029 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, brakt til romtemperatur og HC11 N ble tilsatt. Blandingen ble filtrert, det uløselige ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 um). En fraksjon ble samlet og ble, etter inndampning av løsningsmidlet, krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,5 g av en
forbindelse 125 som har en molekylvekt på 643,5 g, et smeltepunkt på 130 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl27
En blanding av intermediat (13) (0,00278 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0036 mol) i DMF (9 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av (-)-(D)-dihydro-3-hyajoksy-4,4-dimetyl-2(3H)furanon (0,00556 mol) og 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,00278 mol) i DMF (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i to timer, deretter brakt til romtemperatur. HC11 N ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, tatt opp i EtOAc og vasket igjen med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSOit), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH
99/1; 35-70um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/CHsCN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,15 g (68 %) av (S)-isomeren (som har en optisk rotasjon, målt i DMF, på -11,84 °) av en forbindelse 126 som har en molekylvekt på 615,5 g, et smeltepunkt på 244 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B128
Forbindelse 97 (0,027 mol) ble separert ved kiral kolonnekromatografi over Chiralpak AD (500 g) (eluent: heksan/etanol + 1 % trifluoreddiksyre 70/30). To fraksjoner ble samlet og ga, etter inndampning av løsningsmidlet, to 0,7 g oljer som ble behandlet med en mettet vandig natriumhydrokarbonatløsning. Denne blanding ble ekstrahert med metylenklorid. Og ko-inndampet med EtOAc. Residuet ble omrørt i DIPE, vasket med DIPE, og tørket natten over under vakuum ved 50 °C, hvilket ga 0,5 g av en første enantiomer (som har en optisk rotasjon, målt i metanol, på -63,95 °) og 0,5 g av en annen enantiomer (som har en optisk rotasjon, målt i metanol, på +61,36°).
EKSEMPEL Bl29
En blanding av 2-metyl-, 1,1-dioksid-1,2,5-tiadiazolidin (0,014 mol), brom-2-etanol (0,028 mol) og kaliumkarbonat (0,0167 mol) i CH3CN (15 ml) ble omrørt ved 80 °C i 60 timer og brom-2-etanol (0,014 mol) ble igjen tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 12 timer og brom-2-etanol (0,014 mol) ble igjen tilsatt. Blandingen ble om-rørt og refluksert i 12 timer, brakt til romtemperatur og filtrert. Presipitatet ble vasket med metylenklorid og blandingen ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH; 98/2 35-70um). En fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,91 g av en forbindelse 127 som har en molekylvekt på 180,2 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl30
En blanding av intermediat (13) (0,0024 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,0031 mol) i DMF (6 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av forbindelse 127 (0,0029 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0024 mol) i DMF (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved
40 °C i fire timer, brakt til romtemperatur og isvann ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HC13 N og filtrert. Presipitatet ble vasket med vann, tatt opp i metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 um). En fraksjon ble samlet og ble, etter fordampning av løsningsmidlet, tatt opp i dietyleter og filtrert, hvilket ga 0,43 g (26 %) av en forbindelse 128 som har en molekylvekt på 665,6 g, et smeltepunkt på 112 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl31
En løsning av forbindelse 105 (0,0030 mol) i THF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av B (0,0028 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt langsomt og dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to og en halv time ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med THF og filtratet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble løst i metylenklorid, vasket med vann, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,7 g av en forbindelse 129 som har en molekylvekt på 580,3 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl32
En blanding av forbindelse 129 (0,003 mol), dihydro-3-merkapto-2(3H)-furanon (0,006 mol) og kaliumkarbonat (0,006 mol) i CH3CN (20 ml) og DMF (3 ml) ble omrørt i 90 minutter ved 90 °C. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann (25 ml) og ekstrahert to ganger med EtOAc. Den separerte organiske fase ble tørket (MgSO-O, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,8/0,2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høyytel-ses væskekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H fra 100/0 til 50/50). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket og tørket under vakuum ved 50 °C, hvilket ga 0,35 g av en forbindelse 130 som har en molekylvekt på 617,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl33
En blanding av intermediat (13) (0,004 mol) og l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0052 mol) i DMF (13 ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av dihydro-3,4-dihydroksy-,(3R,4R)-2(3H)-furanon (0,008 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,004 mol) i DMF (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i fem timer deretter ved romtemperatur natten over og HC1 0,5 N ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og presipitatet ble vasket med vann, tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CVCH3OH 97/3; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Den første fraksjon
(0,25 g) ble tatt opp i DIPE og filtrert, hvilket ga 0,2 g av en forbindelse 131 som har en molekylvekt på 603,4 g, et smeltepunkt på 144 °C, en optisk rotasjon (målt i metanol) på -44,95° og som er representert ved formelen
Den andre fraksjon består av 0,3 g av en forbindelse 132 som har en molekylvekt på 635,5 g, et smeltepunkt på 110 °C, en optisk rotasjon (målt i metanol) på -14,8° og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl34
l,l'-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0027 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (13)
(0,0021 mol) i DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time og 1-(hydrometyl)-,y-lakton-cykloheksanglykolsyre (0,0032 mol) så 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0021 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 12 timer, helt ut i isvann og surgjort med HC13 N. Presipitatet ble filtrert og vasket med vann. Blandingen ble tørket, tatt opp i metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCu), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluentiCr^CVCHaOH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,6 g av en fraksjon som ble krystallisert fra CHsCN/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,31 g (22 %) av en forbindelse 133 som har en molekylvekt på 655,6 g og som er representert ved formelen.
EKSEMPEL Bl35
Heksadekansyreklorid (0,002 mol) ble tilsatt langsomt ved
0 °C til en løsning av forbindelse 65 (0,002 mol) og trietylamin (0,003 mol) i metylenklorid (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fem timer og helt ut i vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (1,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99,5/0,5; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet og ble, etter inndampning av løsningsmidlet, krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,27 g (17 %) av en forbindelse 134 som har en molekylvekt på 799,9 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl36
En blanding av intermediat (13) (0,006 mol) og l,r-karbonylbis-lH-imidazol (0,0077 mol) i DMF (25ml) ble omrørt ved 40 °C i en time. En løsning av dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetyl-2(3H)-furanon (0,012 mol) og l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,006 mol) i DMF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i tre timer, deretter brakt til romtemperatur, helt ut i HC11 N, filtrert, tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (8,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-35 \ im). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,3 g av en forbindelse 135 som har en molekylvekt på 615,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl37
Natriumhydroksid 1 M (0,000328 mol) ble tilsatt til forbindelse 135 (0,000164 mol) i THF (4 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det resulterende produkt ble renset ved høyytelses væskekromatografi over Hyperprep RP-C18 BDS (eluent: 0,5 % ammoniumacetat vandig løsning/CH3CN 90/10/CH3CN 90/10). Produktfraksj onene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble dampet inn. Det vandige konsentrat ble avsaltet på kolonne og eluert med CH3CN. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn ved romtemperatur, hvilket ga 0,045 g (41 %) av en forbindelse 136 som har en molekylvekt på 677,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B138
Brom (to dråper) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av a,a-dimetyl-y-okso-benzenbutansyre (0,01 mol) i metylenklorid (10 ml) og eddiksyre (2 ml). En hydrogen-bromid/eddiksyreblanding (1 dråpe) ble tilsatt. Brom (0,0105 mol) ble videre tilsatt ved romtemperatur til blandingen, som ble omrørt ved romtemperatur i en time. Nitrogen ble boblet gjennom blandingen i en time. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble koinndampet med toluen, hvilket ga 2,7 g (95 %) av en forbindelse 137 som har en molekylvekt på 285,1 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl39
En blanding av intermediat (8) (0,05 mol) og forbindelse 137 (0,05 mol) i etanol (150 ml) og DMF (50 ml) ble omrørt i 72 timer ved 70 °C, hvilket ga en fraksjon som ble helt ut i vann og deretter separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga et produkt som ble krystallisert fra CH3CN igjen. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 8,73 g av en forbindelse 138 som har en molekylvekt på 545,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl40
l,r-Karbonylbis-lH-imidazol (0,0042 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (13)
(0,0034 mol) i DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 40 °C i en time. 1,3-Dihydroksycykloheksan (0,02 mol) deretter l,8-diazabicyklo(5,4,0)undeken-7 (0,0034 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i seks timer, helt ut i isvann og surgjort med HC1 3 N. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, tørket, tatt opp i metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2; 15-40 urn). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,14 g (2,5 %) av cis-isomeren av en forbindelse 139 som har en molekylvekt på 1086,9 g og et smeltepunkt på 180 °C og som er representert ved formelen
og 1,4 g av en fraksjon som deretter ble krystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1 g (49 %) av en forbindelse 140 som har en molekylvekt på 601,5 g og et smeltepunkt på 175 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B141
En blanding av intermediat (13) (0,0037 mol), a-cyklopentyl-, 1-kloretylester-benzeneddiksyre (0,00733 mol), natriumhydrokarbonat (0,0037 mol) og kaliumjodid
(0,0037 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 2 dager, brakt til romtemperatur. HC11 N ble tilsatt. Presipitatet ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CVCH3OH; 99/1; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi over Kromacil C-18 (eluent: 5 % ammoniumacetat vandig løsning/CHjCN 20/80). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,69 g (25 %) av en forbindelse 141 som har en molekylvekt på 733,7 g og et smeltepunkt på 110 °C og som er representert ved formelen
EKSEMPEL B142
En blanding av N,N,N-trimetyl-(tribromid)-benzenaminium (0,005 mol) i THF (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Fenyltrimetylammoniumbromid (0,005 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur i en time. Vann ble tilsatt, deretter ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 1,55 g (100 %) av en forbindelse 142 som har en molekylvekt på 313,1 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl43
En blanding av intermediat (8) (0,0045 mol) og forbindelse 142 (0,005 mol) i etanol (20 ml) og DMF (10 ml) ble omrørt ved 60 °C i to timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,7/0,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga en fraksjon som ble omrørt i etanol (10 ml). Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket, hvilket ga 0,4 g av en forbindelse 143 som har en molekylvekt på 573,5 g og som er representert ved formelen
EKSEMPEL Bl44
En blanding av forbindelse 143 (0,0094 mol) i metanol (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Natriumborhydrid (0,01 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 90 minutter. Mer natriumborhydrid (0,014 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 30 minutter og den resulterende blanding ble videre omrørt i 90 minutter. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med metanol og DIPE og tørket, hvilket ga 4,5 g av en forbindelse 144 som har en molekylvekt på 575,5 g og som er representert ved formelen
Eksempel Bl45
a) En løsning av P-okso-3-hydroksypropyl-benzenpropansyreester (0,097 mol; 26,0 g med 83 % renhet) i kloroform (250 ml) ble kraftig omrørt ved romtemperatur under
nitrogenatmosfære. N-bromsuccinimid (0,1 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Mer N-bromsuccinimid (2,5 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. En vandig NaHC03-løsning (16,8 g NaHCC>3 i 200 ml vann) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 5 minutter. Fasene ble separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løs-ningsmidlet dampet inn, deretter koinndampet med toluen,
b) En blanding av intermediat (8) (0,00457 mol), intermediat (28) (0,00503 mol) og DMF (0,00457 mol) i 1,3-propandiol (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 6 timer, deretter
avkjølt og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert, vasket med HC1 fortynnet/H20 og
tørket. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97,5/2,5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,55 g 3-hydroksypropyl 2-[l-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]-1 -metyletyl]-4-fenyl-5-tiazolkarboksylat (forbindelse 145).
Eksempel Bl46
a) En blanding av intermediat (8) (0,0119 mol), (±)-1,1-dimetyletyl a-brom-beta-okso-benzenpropanoat (0,0137 mol) og K2C03 (0,0357 mol) i acetonitril (55 ml) ble omrørt
ved romtemperatur i 3,5 timer. Is og etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HC13 N. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 8 g av
b) Intermediat (29) (0,0119 mol) og tert-butanol (24 g) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i diklormetan. Den organiske løsning ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,45 g av
c) En blanding av intermediat (30) (0,0518 mol) i trifluoreddiksyre (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og
tørket. Residuet ble tatt opp i diklormetan. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: C^CyCHaOH/eddiksyre; 97/3/0,1). De rene frak-
sjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 27,1 g av
d) En løsning av 1-klorsulfonylpyrrolidin (0,0088 mol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av 1,1-dimetyletyl 1-piperazinkarboksylat (0,0088 mol) og trietylamin (0,0177 mol) i diklormetan (15 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og HC1 0,5 N ble tilsatt. Blandingen ble separert og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfasen ble brakt sammen, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,8 g av e) En blanding av intermediat (32) (0,088 mol) og en blanding av HC1 (5 N) i isopropanol (0,0263 mol) i isopropanol (30 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer, dampet inn,
tatt opp i DIPE, filtrert og tørket, hvilket ga 2 g av
f) En blanding av intermediat (33) (0,0078 mol), l-brom-2-etanol (0,0313 mol) og Na2C03 (0,047 mol) i etanol (45 ml) ble omrørt ved 80 °C i 18 timer, brakt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2 gav g) Intermediat (31) (0,003 mol) og l,l'-karbonylbis-l//-imidazol (CDI) (0,0037 mol) ble omrørt ved 40 °C i 1 time og en løsning av intermediat (34) (0,0051 mol) og 1,8-diaza-7-bicyklo[5,4,0]undeken (DBU) (0,003 mol) i DMF (15ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 6 timer, brakt til romtemperatur, helt ut i isvann, surgjort med HC13 N og filtrert. Presipitatet ble vasket med vann, tatt opp i diklormetan og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2), hvilket ga 0,775 gav
Eksempel Bl47
a) Brom (2 dråper) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 3-benzoyl-2,2-dimetyl-propionsyre (0,01 mol) i diklormetan (10 ml) og eddiksyre (2 ml). En blanding
av HBr i eddiksyre (1 dråpe) ble tilsatt. Ytterligere (0,0105 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Nitrogengass ble boblet gjennom blandingen i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble koinndampet med toluen, hvilket ga 2,7 g av
b) En blanding av intermediat (8) (0,05 mol) og intermediat (35) (0,05 mol) i etanol (150 ml) og DMF (50 ml) ble omrørt i 72 timer ved 70 °C. Reaksjonsproduktet ble helt ut i vann og deretter separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga c) En blanding av intermediat (36) (0,00275 mol) og l,r-karbonylbis-l//-imidazol (0,00416 mol) i diklormetan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Smørsyre (0,00416 mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/THF 100/0 til 80/20). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i etylacetat/heksan 30/70). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,8 g d) Intermediat (37) (0,00173 mol) og dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetyl-2(3//)-furanon (0,04 mol) ble omrørt ved 100 °C i 2,5 timer. Blandingen ble helt ut i vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/THF 100/0 til 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i etylacetat/ heksan (1/1). Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket ved 50 °C natten over, hvilket ga 0,38 g

Claims (13)

1. Forbindelse som har formelen: N-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori: p representerer et heltall som er 0,1 eller 2; X representerer en direktebinding; Y representerer O, S, NR<5> eller S(0)2; hver R<1> representerer uavhengig klor eller trifluormetyl; R<2> representerer Het<1>; R<3> representerer hydrogen, CMalkyl eller C3-7cykloalkyl; R<4> representerer hydrogen, CMalkyl eller C3.7cykloalkyl; R<5> representerer hydrogen eller CMalkyl; hver R<6> representerer uavhengig aminosulfonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl eller Het<6>sulfonyl; hver R<11> er uavhengig valgt fra fenyl, -C(=0)-0-R<14>, -C(=0)-S-R<14> eller -C(=0)-NH-R14;hver R<14> representerer uavhengig hydrogen; Cuoacyl eller Ci-2oalkylCi-2oacyl (som har en rett eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonkjede med 1 til 20 karbonatomer) eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, merkapto, hydroksyCMalkyl, merkaptoCMalkyl, NR<17>R<18>, aryl, mono- eller di-(Ci-4alkyl)amino, cyano og Het<5>; Ci.2oalkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, merkapto, CMalkyloksyCMalkyloksy, merkaptoCMalkyl, NR<17>R<18>, aryl, mono- eller di-(CMalkyl)amino, cyano, Het<5>, CMalkyloksykarbonyl, arylCi.4alkyloksykarbonyl, arylCMalkyloksy, arylCMalkyltiokarbonyl, arylCMalkyltio, Het<5>CMalkyloksy, arylCMalkyltio, C3-7cykloalkyl og Het5Ci^alkyltio; C3.2oalkenyl eventuelt substituert med fenyl; C3-2oalkynyl; C3-7cykloalkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, merkapto, halo, merkaptoCMalkyl og hydroksyCMalkyl; Het<5> eller fenyl eller R<14> representerer et radikal som har enhver av de følgende formler: hvori m er 1 til 4, n er 0 til 5, q er 0 til 2, r er 0 til 2 og s er 0 til 4; R<b> er valgt fra hydrogen, CMalkyl, fenyl, C3-7cykloalkyl, CMalkyloksy CMalkyl og Cm alkyl-Y-CMalkyl; Ra, Rc, Rd, Re og Rf er hver uavhengig valgt fra hydrogen, CMalkyl, fenyl og C3.7cykloalkyl, eller Re og Rf tatt sammen kan danne -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-CH2-; Rg, Rh og Rk er hver uavhengig hydrogen eller CMalkyl; Ri er valgt fra hydroksy, C3-7cykloalkyl og CMalkyl, eller to Ri tatt sammen kan danne - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-CH2- (og bygger således et spiroradi-kal); Rj er valgt fra -0-R<b>; CMalkyl eventuelt substituert med fenyl eller C3-7cykloalkyl; fenyl; C3-7cykloalkyl eventuelt substituert med CMalkyloksy og mono- eller di(CMalkyl)-amino; Rm er hydrogen eller CMalkyloksy; R„ er hydrogen, CMalkyl, C3-7cykloalkyl, fenyl eller fenylCMalkyl; og W representerer O eller S; hver Z representerer uavhengig O eller S; R 17 og R 18 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, merkapto, aryl, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino, CMalkyloksy og pyridinyl; CMalkyloksykarbonyl; aryl; CMalkylkarbonyl; CMalkyltiokarbonyl; arylkarbonyl; aryltiokarbonyl; arylaminokarbonyl; arylaminotiokarbonyl; C3.7cykloalkyl; CMalkan-diyl-C(=0)-Z-Ci^alkyl; -C(=0)-Z-Ci^alkyl; -Y-CMalkandiyl-C(=0)-Z-Ci.6alkyl og R<6>; aryl representerer fenyl; Het<1> representerer tiazolyl, pyridinyl eller oksadiazolyl, hvori nevnte heterocykler hver uavhengig er disubstituert med fenyl og enten i) R<11> eller ii) CMalkyl substituert med R<11> hvori R<11> er en gruppe med formel -C(=0)-0-R14; Het<5> representerer en heterocykel valgt fra pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazo-linyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tio-lanyl, dioksolanyl, oksazolyl, oksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, dioksanyl, ditianyl, tritianyl, triazinyl, benzotienyl, isobenzotienyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzodioksanyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, purinyl, li/-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, benzimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, ftalazi-nyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, tiazolopyridinyl, oksazolopyridinyl og imidazo[2,l-b]tiazolyl; hvori heterocyklene hver uavhengig kan være substituert med, hvor mulig, en, to, tre eller fire substituenter hver uavhengig valgt fra karbonyl, CMalkyl, C(=0)-Z-C-salkylogR<6>; Het<6> representerer pyrrolidinyl; imidlertid forutsatt at R<14> er forskjellig fra hydrogen, CMalkyl, C3-7cykloalkyl, aminokarbonylmetylen, mono-eller di(CMalkyl)aminokarbonylmetylen i tilfellet R<11> er C(=0)-0-R<14.>
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl eller cykloheksyl; R<4> er hydrogen eller metyl; hver R<14> representerer uavhengig dihyrofuran, Cs^oalkyl, C3.2oalkenyl, polyhaloCi. 6alkyl, Het<5>, et radikal med formel (a) eller et Ci-2oalkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra fenyl, CMalkylamino, cyano, Het<5>, hydroksy og C3.7cykloalkyl; R 17 og R 111 er hver uavhengig hydrogen eller fenyl; og Het<5> er piperidinyl eller piperazinyl eventulet substituert med CMalkyl, sulfonamido eller R<6>.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori 6-azauracilenheten er i para-stillingen relativt til karbonatomet som bærer -X-R -, R - og R -substituentene.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Het<1> tiazolyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> og R<4> begge er metyl og -X-R<2> er Het<1.>
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori p er 1 eller 2 og hver R<1> er klor.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> og R<4> begge er metyl, -X-R<2> er eventuelt substituert 2-tiazolyl eller 3-oksadiazolyl, 6-azauracilenheten er i para-stillingen relativt til karbonatomet som bærer -X-R<2->, R<3-> og R<4->substituentene, og p er 2 hvorved begge R<1->substituenter er klor plassert ortho relativt til karbonatomet som bærer -X-R -, R - og R<4->substituentene.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori X-R<2> er disubstituert med fenyl og enten (i) R<11> hvor R<11> er en gruppe med formel -C(=0)-Z-R14hvor Z er O og R<14> er Ci-2oalkyl substituert med hydroksy eller med Het<5> hvor Het<5> er piperazinyl substituert med Het<6>sulfonyl, eller R<14> er et radikal med formel (a) hvor Rj er CMalkyl og s er 2, eller (ii) Ci^alkyl substituert med R<11> hvor R<11> er en gruppe med formel -C(=0)-Z-R14 hvor Z er O og R14 er et radikal med formel (a) hvor Rj er CMalkyl og s er 2.
9. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra de med formel (B) og (C) under:
10. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 10, hvori en far-masøytisk akseptabel bærer blandes tett med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstillingen av et medikament for behandling av eosinofil-avhengige inflammatoriske sykdommer.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter trinnet å a) reagere et intermediat med formel (II) hvori W<1> er en passende utgående gruppe med et passende reagens med formel (III) eventuelt i et reaksjonsinert løsningsmid-del og eventuelt i nærvær av en base ved en temperatur i området mellom -70 °C og reflukstemperatur; hvori R1 R<2>, R<3>, R<4>, p og X er som definert i krav 1 eller; b) å eliminere gruppen E i en triazindion med formel (V) hvori E er en passende elektrontiltrekkende gruppe og R , R , R , R , X og p er som definert i krav 1; og, hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, om ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og også, om ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller A^-oksidformer derav.
NO20020565A 1999-08-06 2002-02-05 Interleukin-5-hemmende 6-azauracilderivater, sammensetninger inneholdende disse og fremgangsmater for deres fremstilling. NO322386B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99870170 1999-08-06
EP99126035 1999-12-27
PCT/EP2000/007358 WO2001010866A1 (en) 1999-08-06 2000-07-31 Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020565D0 NO20020565D0 (no) 2002-02-05
NO20020565L NO20020565L (no) 2002-03-26
NO322386B1 true NO322386B1 (no) 2006-09-25

Family

ID=26153219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020565A NO322386B1 (no) 1999-08-06 2002-02-05 Interleukin-5-hemmende 6-azauracilderivater, sammensetninger inneholdende disse og fremgangsmater for deres fremstilling.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6911444B2 (no)
EP (1) EP1206471B1 (no)
JP (1) JP2003506451A (no)
KR (1) KR100795484B1 (no)
CN (1) CN1188410C (no)
AR (1) AR025046A1 (no)
AT (1) ATE318811T1 (no)
AU (1) AU780047B2 (no)
BG (1) BG106367A (no)
BR (1) BR0013014A (no)
CA (1) CA2380759A1 (no)
CO (1) CO5050264A1 (no)
CZ (1) CZ2002356A3 (no)
DE (1) DE60026312T2 (no)
EA (1) EA004740B1 (no)
EE (1) EE200200057A (no)
ES (1) ES2260031T3 (no)
HK (1) HK1048634B (no)
HR (1) HRP20020096A2 (no)
HU (1) HUP0202692A3 (no)
IL (1) IL147976A0 (no)
MX (1) MXPA02001343A (no)
MY (1) MY133512A (no)
NO (1) NO322386B1 (no)
NZ (1) NZ516506A (no)
PL (1) PL353475A1 (no)
SK (1) SK1642002A3 (no)
TR (1) TR200200310T2 (no)
TW (1) TWI271404B (no)
WO (1) WO2001010866A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7183276B2 (en) 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
WO2005116001A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Substituted thiazoleacetic as crth2 ligands
WO2010027762A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolizine inhibitors of leukotriene production
JP4743340B1 (ja) 2009-10-28 2011-08-10 セントラル硝子株式会社 保護膜形成用薬液
EP2509975B1 (en) 2009-12-04 2014-04-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
EP2606045B1 (en) 2010-08-16 2016-01-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
EP2609092B1 (en) 2010-08-26 2015-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
CA2812449A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
WO2012040137A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
WO2012058254A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
JP5789888B2 (ja) 2010-11-01 2015-10-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のベンゾイミダゾールインヒビター
US9073895B2 (en) 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
AR089853A1 (es) 2012-02-01 2014-09-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrienos para terapia de combinacion, composicion farmaceutica, uso

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US42416A (en) * 1864-04-19 Improvement in harvesters
US10177A (en) * 1853-11-01 Improved pen and pencil case
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CA1244024A (en) 1984-08-01 1988-11-01 Gustaaf M. Boeckx .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES
US4631278A (en) 1984-08-01 1986-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
GB8602342D0 (en) 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
PL337875A1 (en) * 1997-07-10 2000-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of 6-azauracil as il-5 inhibitors
ID24390A (id) * 1997-07-10 2000-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan 6-azaurasil penghambat il-5
EP0987265A1 (en) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1048634B (zh) 2005-09-30
HUP0202692A3 (en) 2003-01-28
HK1048634A1 (en) 2003-04-11
MXPA02001343A (es) 2002-07-22
CN1188410C (zh) 2005-02-09
CA2380759A1 (en) 2001-02-15
HRP20020096A2 (en) 2005-10-31
JP2003506451A (ja) 2003-02-18
DE60026312T2 (de) 2006-12-21
AR025046A1 (es) 2002-11-06
CN1368972A (zh) 2002-09-11
US6911444B2 (en) 2005-06-28
AU6160900A (en) 2001-03-05
KR100795484B1 (ko) 2008-01-16
EP1206471A1 (en) 2002-05-22
NZ516506A (en) 2004-02-27
EP1206471B1 (en) 2006-03-01
ES2260031T3 (es) 2006-11-01
IL147976A0 (en) 2002-09-12
KR20020012317A (ko) 2002-02-15
EE200200057A (et) 2003-04-15
NO20020565L (no) 2002-03-26
MY133512A (en) 2007-11-30
PL353475A1 (en) 2003-11-17
BR0013014A (pt) 2002-04-16
US20030114453A1 (en) 2003-06-19
CZ2002356A3 (cs) 2002-06-12
AU780047B2 (en) 2005-02-24
DE60026312D1 (de) 2006-04-27
CO5050264A1 (es) 2001-06-27
BG106367A (bg) 2002-09-30
TWI271404B (en) 2007-01-21
EA200200232A1 (ru) 2002-08-29
SK1642002A3 (en) 2003-03-04
TR200200310T2 (tr) 2002-08-21
HUP0202692A2 (hu) 2002-12-28
WO2001010866A1 (en) 2001-02-15
ATE318811T1 (de) 2006-03-15
NO20020565D0 (no) 2002-02-05
EA004740B1 (ru) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322386B1 (no) Interleukin-5-hemmende 6-azauracilderivater, sammensetninger inneholdende disse og fremgangsmater for deres fremstilling.
AU769133B2 (en) Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6498158B1 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6743792B2 (en) 6-azauracil derivatives as IL-5 inhibitors
US6803364B1 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6469001B1 (en) IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
CZ457699A3 (cs) Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky
MXPA01006154A (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
MXPA00000362A (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees