DE2016022A1

DE2016022A1 - 5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)- - isoxazoles as antimicrobial agents

Info

Publication number: DE2016022A1
Application number: DE19702016022
Authority: DE
Inventors: Raymond Urgel Micetich Ronald George Edmonton Alberta Lemieux (Kanada)
Original assignee: R & 1 Molecular Research Ltd , Ed monton, Alberta (Kanada)
Priority date: 1970-04-03
Filing date: 1970-04-03
Publication date: 1971-10-21

Abstract

5-amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazoles as antimicrobial agents. Cpds. of formula: (R = 1-7C alkyl or 2-5C alkenyl and R' = H or R) are prepd. by alkylating or alkenylating a secondary amino compd. or an acylamino compd. in an inert organic solvent at 30 degrees C. and opt. removing the acyl group. The compds. are used as additives for animal feeds.

Description

Chemisches Verfahren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen synthetischen Mitteln, die als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel im Uierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Rindvieh und als therapeutische Mittel bei Geflügel und anderen Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten wertvoll sind, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien und durch Trichomonaden verursacht worden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-subst .-Amino-4-cyano-3- (5 -nitrofur-2' yl) isoxazolen, die als Antimikroben-Mittel und als Trichomonacide brauchbar sind. Chemical Process The present invention relates to a process for the production of new synthetic agents, which are used as antibacterial agents, as supplementary feed in animal feed, as a means for treating mastitis in cattle and as therapeutic agents in poultry and other animals as well as humans are valuable in the treatment of infectious diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria and caused by trichomonads. the In particular, the present invention relates to a method of making new 5-substituted-amino-4-cyano-3- (5-nitrofur-2'yl) isoxazoles, which are available as Antimicrobial agents and as trichomonacids are useful.

Bestimmte substituierte 3-(5 -Nitrofur-2'-yl)-isoxazole sind in der USA-Patentschrift 2 996 501 und in J. Chem. Soc.Certain substituted 3- (5-nitrofur-2'-yl) isoxazoles are disclosed in US Pat U.S. Patent 2,996,501 and in J. Chem. Soc.

(London), Seite 5845 bis 5854 (1965) als Zwischenprodukte für die Synthese von Penicillinen und in der niederländischen Patentschrift 6 611 584 als Antimikroben-Mittel beschrieben. Aus "New Drugs", Ausgabe 1967, American Medical Association, Chicago, Illinois, geht hervor, daß zu Mitteln, die gegenwärtig bei Antimikroben-Infektionen und trichomonaciden Infektionen therapeutisch verwendet werden, Nitrofurazon, Nitrofurantoin und Furazolidon (vergl. Seite 29 bis 32), Metronidazol (vergl. Seite 85 bis 87) und Nalidixinsäure (vergl. Seite 51 bis 53) gehören.(London), pages 5845 to 5854 (1965) as intermediates for the Synthesis of penicillins and in Dutch patent 6 611 584 as Antimicrobial agents described. From "New Drugs," 1967 Edition, American Medical Association, Chicago, Illinois, states that funds are currently at Antimicrobial infections and trichomonacid infections used therapeutically are, nitrofurazone, nitrofurantoin and furazolidone (see pages 29 to 32), metronidazole (see pages 85 to 87) and nalidixic acid (see pages 51 to 53).

Weitere Nitrofuranderivate sind beschrieben in Jun-ichi Matsumoto and Shinsaku Minami;, Studies on Nitrofuran Derivates. VIII. Synthesis of 3-(5-Nitro-2-furyl)-isoxazoles, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 15(11), Seite 1806 bis 1808 (1967).Further nitrofuran derivatives are described in Jun-ichi Matsumoto and Shinsaku Minami ;, Studies on Nitrofuran Derivates. VIII. Synthesis of 3- (5-Nitro-2-furyl) -isoxazoles, Chem. Pharm. Bull. (Japan), 15 (11), pp. 1806-1808 (1967).

Es besteht ein Bedürfnis für die Schaffung von alternativen und verbesserten Mitteln zur Behandlung von Infektionen, die durch gram-positive Bakterien (einschließlich gegenüber Benzylpenicillin resistenten Bakterien) und durch gramnegative Bakterien verursacht werden, und für die Dekontaminierung von Gegenständen, die derartige Organismen tragen, beispielsweise von Krankenhausausrttstungen, Wänden von Operationsräumen und dergleichen. Es besteht insbesondere ein Bedürfnis nach antibakteriellen Mitteln, welche von Tieren oral gut absorbiert werden.There is a need to create alternative and improved ones Agents used to treat infections caused by gram-positive bacteria (including bacteria resistant to benzylpenicillin) and by gram-negative bacteria and for the decontamination of objects that contain such Organisms carry, for example, hospital equipment, walls of operating rooms and the same. In particular, there is a need for antibacterial agents, which are well absorbed by animals orally.

Trichomoniasis ist eine Krankheit, die sowohl bei Menschen als auch bei Tieren durch Trichomonaden verursacht wird. Für die Erkrankung ist bei der Frau ein persistenter vaginaler Ausfluß charakteristisch, während beim Mann die Trichomonaden manchmal in die Urethra und in die Blase eindringen. Bei Tieren ist richomoniasis eine Geschlechtskrankheit, die von Abortus, Sterilität und Pyometra begleitet ist. Da diese Erkrankung ernst ist, sind verschiedene Versuche unternommen worden, wirksame trichomonacide Mittel zu entwickeln.Trichomoniasis is a disease that affects people as well caused by trichomonads in animals. For the illness Persistent vaginal discharge is characteristic in women, while in Sometimes trichomonads enter the urethra and bladder. at Animals, richomoniasis is a venereal disease that consists of abortion, sterility and pyometra is accompanied. Since this condition is serious, various attempts are made efforts have been made to develop effective trichomonacid agents.

Diese Versuche waren zum Teil erfolgreich, jedoch ist es möglich, daß ein Mittel, das gegen eine Art von Trichomonaden wirksam ist, gegen eine andere Art nicht wirksam ist, und es ist nicht ungewöhnlich, daß gefunden wird, daß ein trichomonacides Mittel, das gegenüber einer Art von Wirt im allgemeinen nicht toxisch ist'gegenüber speziellen Angehörigen dieser Art toxisch sein kann. Es besteht somit ein fortgesetztes Bedürfnis für die Entwicklung von neuen trichomonaciden Mitteln, damit die Behandlung eines speziellen Individiums durch Auswahl der trichomonaciden Verbindung, die für die unmittelbare Situation am besten geeignet ist, auf dieses Individium eingestellt werden kann.These attempts were partially successful, but it is possible that an agent that is effective against one type of trichomonads against another Kind is not effective, and it is not uncommon for one to be found trichomonacides agent generally non-toxic to one species of host ist'may be toxic to special relatives of this species. So it exists a continuing need for the development of new trichomonacid agents, thus treating a particular individual by selecting the trichomonacids Connection that is best suited to the immediate situation on this Individium can be adjusted.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von chemischen Verbindungen sowie neue antibakterielle und trichomonacide Stoffzusammensetzungen zu schaffen. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin, die Behandlung von antibakteriellen Infekt ionen und Trichomoniasis zu ermöglichen, indem die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in geeigneter Dosierungseinheitsform oral verabreicht werden.The present invention is therefore based on the object of a method to produce a new class of chemical compounds as well as new antibacterial ones and to create trichomonacid compositions of matter. Object of the present invention it continues to treat antibacterial infections and trichomoniasis to enable the novel compounds of the invention in suitable dosage unit form administered orally.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R einen Niedrigalkyl oder Niedrigalkenylrest und R' Wasserstoff oder R bedeuten, gemäß dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z die Bedeutung R', Acyl oder Na hat, mit mindestens 1 Äquivalent eines alkylierenden oder alkenylierenden Mittels in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur bei oder unter 300C umsetzt und, wenn Z Acyl bedeutet, die Acylgruppe durch Hydrolyse entfernt.The present invention thus relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I. wherein R is a lower alkyl or lower alkenyl radical and R 'is hydrogen or R, according to which a compound of the general formula II wherein Z has the meaning R ', acyl or Na, is reacted with at least 1 equivalent of an alkylating or alkenylating agent in an inert organic solvent at a temperature at or below 300C and, if Z is acyl, the acyl group is removed by hydrolysis.

Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck NiedrigalkyL bezeichnet geradkettige, verzweigtkettige und cyclische sterisch nicht gehinderte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Amyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Nicht umfaßt sind sterisch gehinderte Alkylgruppen, wie tert .-Butylreste. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind am meisten bevorzugt.The term used in describing the present invention Lower alkyl does not denote straight-chain, branched-chain and cyclic sterically hindered hydrocarbon radicals with 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, n-butyl, amyl, hexyl and heptyl groups. Are not included sterically hindered alkyl groups, such as tert-butyl radicals. Alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms are most preferred.

Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Niedrigalkenyl" bezeichnet olefinische Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl- und Methallylgruppen.The term used in describing the present invention "Lower alkenyl" refers to olefinic radicals having up to 5 carbon atoms, such as Allyl and methallyl groups.

Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können auch im vorliegenden Fall höhere oder niedrigere Temperaturen als die speziell angegebenen verwendet werden. Temperaturen, die wesentlich höher als die beschriebenen sind, führen jedoch aufgrund eines größeren Ausmaßes an Nebenreaktionen zu verminderter Produktausbeute, während Temperaturen, die wesentlich unter den angegebenen liegen, zu niedrigen Ausbeuten oder aufgrund von verminderten Reaktionsgeschwindigkeiten zu übermäßig langen Reaktionszeiten führen. FUr beste Ergebnisse wird die obige Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur bei oder unter etwa 30 0C und am bevorzugtesten bei Temperaturen unter etwa 10°C durchgeführt.As with most chemical reactions, also in the present Case higher or lower temperatures than those specifically specified are used will. Temperatures, which are much higher than those described, lead, however due to a greater degree of side reactions to reduced product yield, while temperatures that are significantly below the specified, too low Yields or excessive due to reduced reaction rates long response times. For best results, the above reaction is preferred at a temperature at or below about 30 ° C, and most preferably at temperatures carried out below about 10 ° C.

Geeignete Lösungsmittel, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind dem Fachmann bereits bekannt und umfassen derartige inerte (d.h. die Bildung der Natriumzwisohenprodukte nicht wesentlich störende) organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydropyran, Diäthyläther, Dimethyldiäthylenglykol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Aus Gründen der Löslichkeit und dergleichen ist Tetrahydrofuran das bevorzugteste Lösungsmittel.Suitable solvents used in the process of the invention are already known to those skilled in the art and include such inert (i.e. organic solvents which do not significantly interfere with the formation of sodium intermediate products, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydropyran, diethyl ether, Dimethyl diethylene glycol, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Because of Solubility and the like, tetrahydrofuran is the most preferred solvent.

Zu bevorzugten alkylierenden Mitteln, die im obigen Verfahren verwendet werden können, gehören Alkylchloride, -bromide und -jodid-e,t-wde Methyljodid, Äthyljodid, n-PropylJodid, n-Butyljodid-, sek.AButyiåodid, n-Amylj-odid, sek.-Amyljodid, n-Hexyljodid und dergleichen, sowie die entsprechenden Chloride und Bromide. Es wurde gefunden, daß das gewünschte Produkt bei Verwendung der Alkyljodide leichter erhalten.Preferred alkylating agents used in the above process include alkyl chlorides, bromides and iodide-e, t-wde methyl iodide, ethyl iodide, n-propyl iodide, n-butyl iodide, sec.A-butyl iodide, n-amyl iodide, sec.-amyl iodide, n-hexyl iodide and the like, as well as the corresponding chlorides and bromides. It was found, that the desired product can be obtained more easily when using the alkyl iodides.

werden kann. Für die Alkylierung können statt Halogeniden auch andere bekannte Sulfat- oder Sulfonatalkylierungsmittel, wie Diniedrigalkylsulfate (beispielsweise Dimethylsulfat und dergleichen) oder Niedrigalkyltosylate oder -mesylate verwendet werden.can be. Instead of halides, other halides can also be used for the alkylation known sulfate or sulfonate alkylating agents, such as di-lower alkyl sulfates (e.g. Dimethyl sulfate and the like) or lower alkyl tosylates or mesylates are used will.

Niedrigalkenylgruppen werden unter Verwendung der entsprechenden Niedrigalkenylhalogenide, -sulfate oder -sulfonate, beispielsweise von Allylbromid, Allyljodid, Diallylsulfat, Allyltosylat, Allylmesylat und den entsprechenden Methallyl derivaten in die 5-Aminogruppe eingeftthrt.Lower alkenyl groups are formed using the corresponding lower alkenyl halides, sulfates or sulfonates, for example of allyl bromide, allyl iodide, diallyl sulfate, Allyl tosylate, allyl mesylate and the corresponding methallyl derivatives into the 5-amino group introduced.

Das erfindungagemäße Verfahren ist insofern vielseitig als damit N,N-disubst.-Derivate, worin die Substituenten R und R' gleiche oder verschiedene Gruppen sind, sowie die N-monosubst . -Derivate hergestellt werden können.The process according to the invention is versatile in that it uses N, N-disubstituted derivatives, wherein the substituents R and R 'are the same or different groups, as well as the N-monosubst. -Derivatives can be produced.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines geschlossenen Reaktionsbehälters durchgeführt, der mit Einrichtungen zur Einführung eines trockenen inerten Gases versehen ist. Die inerte Atmosphäre ist jedoch nicht wesentlich und es kann auch ein offenes System mit einer nichtinerten Atmosphäre verwendet werden, wobei sich natürlich aufgrund von Zersetzung eine verminderte Produktausbeute ergibt. Die N-monosubstituierten Verbindungen können hergestellt werden, indem zuerst etwa äquimolare Mengen Natriumhydrid und 5-Amino-4-cyano-3-(5 1-nitrofur-2'-yl)-isoxazol umgesetzt werden, um die Verbindung der obigen allgemeinen Formel II zu bilden, worin Z Wasserstoff bedeutet.The reaction is preferably carried out using a closed loop Reaction vessel carried out with facilities for the introduction of a dry inert gas is provided. However, the inert atmosphere is not essential and an open system with a non-inert atmosphere can also be used, naturally there is a reduced product yield due to decomposition. The N-monosubstituted compounds can be prepared by first about equimolar amounts of sodium hydride and 5-amino-4-cyano-3- (5 1-nitrofur-2'-yl) isoxazole are reacted to form the compound of the above general formula II, wherein Z is hydrogen.

Wenn die Umsetzung mit Natriumhydrid beendet ist, wird die Verbindung II mit einer molaren Menge eines alkylierenden oder alkenylierenden Mittels umgesetzt. Dies kann erreicht werden, indem die Lösung, die die Verbindung II enthält, zu einer Lösung des alkylierenden oder alkenylierenden Mittels in Tetrahydrofuran oder einem äquivalenten inerten organischen Lösungsmittel gegeben wird. Die sich ergebende Mischung kann stehen gelassen werden oder wird vorzugsweise zum Rückfluß erhitzt, bis das N-monosubstituierte Derivat gebildet ist. Das Produkt entspricht den-Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R' Wasserstoff bedeutet.When the reaction with sodium hydride is finished, the compound becomes II reacted with a molar amount of an alkylating or alkenylating agent. This can be achieved by adding the solution containing the compound II to a Solution of the alkylating or alkenylating agent in tetrahydrofuran or a equivalent inert organic Solvent is given. the resulting mixture can be allowed to stand or, preferably, is refluxed heated until the N-monosubstituted derivative is formed. The product complies den compounds of the general formula 1 in which R 'is hydrogen.

Die Herstellung der N,-N-disubstituierten Verbindungen kann durch Umwandlung der N-monosubstituierten Derivate in disubstituierte Verbindungen in im wesentlichen der gleichen Weise wie oben beschrieben erfolgen, indem die Behandlung mit dem Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet, wiederholt und dann das gebildete Zwischenprodukt mit einer molaren Menge eines alkylierenden oder alkenylieren den Mittels umgesetzt wird. Das gewünschte Produkt wira nach Stehen für einige Zeit oder rascher durch Erhitzen der Reaktionsmischung zum Rückfluß erhalten.The preparation of the N, -N-disubstituted compounds can be carried out by Conversion of the N-monosubstituted derivatives into disubstituted compounds in done in essentially the same manner as described above by adding the treatment with the sodium hydride in an inert organic solvent to form a Compound of the general formula II, in which Z is lower alkyl or lower alkenyl, repeated and then the intermediate product formed with a molar amount of one alkylating or alkenylating the agent is implemented. The product you want wira after standing for some time or more quickly by heating the reaction mixture obtained to reflux.

Die Herstellung eines Isoxazols der allgemeinen Formel 1, worin R und R' verschiedene Gruppen bedeuten, wird durch die nachfolgende Gleichung veranschaulicht, gemäß der 5-Aminó-isoxazol in dem bevorzugten Reaktionsmedium nacheinander mit zwei verschiedenen Alkylierungsmitteln umgesetzt wird: GLEICHUNG I In der vorstehenden Gleichung bedeutet X ein Halogen, wie Chlor, Jod oder Brom.The preparation of an isoxazole of the general formula 1, in which R and R 'are different groups, is illustrated by the following equation, according to which 5-amino-isoxazole is reacted successively with two different alkylating agents in the preferred reaction medium: EQUATION I In the above equation, X represents a halogen such as chlorine, iodine or bromine.

Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-monosubstituierten Derivate in hoher Ausbeute umfaßt die Umwandlung von 5-AmLno-4-cyazio-3- (5'-nitrofur-21-yl)-isoxazol durch aufeinanderfolgende N-Acylierung, N-Alkylierung und Hydrolyse zur Entfernung des N-Acylrestes.A preferred procedure for the preparation of the invention N-monosubstituted derivatives in high yield involves the conversion of 5-AmLno-4-cyazio-3- (5'-nitrofur-21-yl) -isoxazole by successive N-acylation, N-alkylation and hydrolysis to remove the N-acyl residue.

Bei dieser Arbeitsweise wird zuerst die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z eine Acylgruppe bedeutet, durch N-Acylierung des 5-Amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur"2'-yl)-isoxazols in Anwesenheit einer etwa äquimolaren Menge an Natriumhydrid hergestellt. Zu Beispielen von geeigneten Acylierungsmitteln gehören Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und dergleichen und die entsprechenden Säurehalogenide. Die N-acylierte Verbindung wird dann unter den gleichen Bedingungen wie oben beschrieben mit dem alkylierenden oder alkenylierenden Mittel umgesetzt. Die Hydrolyse zur Entfernung des N-Acylrestes erfolgt unter milden Bedingungen unter Verwendung eines schwachbasischen Reagens, wie Ammoniak oder eines tertiären Amin, in einem alkoholischen -Lösungemit -tel, beispielsweise Ammoniak in Methanol.In this way of working, the connection is the general Formula II, in which Z is an acyl group, by N-acylation of 5-amino-4-cyano-3- (5'-nitrofur "2'-yl) -isoxazole prepared in the presence of an approximately equimolar amount of sodium hydride. For examples of suitable acylating agents include formic acid, acetic anhydride, propionic anhydride, Butyric anhydride and the like and the corresponding acid halides. the N-acylated compound is then made under the same conditions as described above reacted with the alkylating or alkenylating agent. The hydrolysis for removal of the N-acyl radical takes place under mild conditions using a weakly basic one Reagent, such as ammonia or a tertiary amine, in an alcoholic solution -tel, for example ammonia in methanol.

Wenn die Herstellung der disubstituierten Verbindungen in hoher Ausbeute erwünscht ist, kann das Isoxazolausgangematerial direkt mit zwei Molen Alkylierungs- oder Alkenylierungemittel umgesetzt werden. Dieses einstufige Verfahren ist besonders zweckmäßig, wenn das gewünschte Produkt zwei Identische Alkyl- oder Alkenylgruppen an dem Stickstoffatom in der 5-Stellung des Isoxazolkernes enthält.If the preparation of the disubstituted compounds in high yield is desired, the isoxazole starting material can be added directly to two moles of alkylation or alkenylating agents are implemented. This one-step process is special useful if the desired product has two identical alkyl or alkenyl groups on the nitrogen atom in the 5-position of the isoxazole nucleus.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt im allgemeinen zur Bildung einer Mischung der N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Verbindungen. Die Molverhältnisse von Ausgangsmaterial (d.h. Verbindung II) zu Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel sind nicht kritisch und können in beträchtlichem Ausmaß variiert werden. Der Fachmann weiß, daß die relative Menge an erhaltenem monosubstituiertem und disubstituiertem Produkt durch Änderungen in dem Verhältnis von Verbindung II zu Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel varriert werden kann, d.h., die Erhöhung des Verhältnisses Alkylierungsmittel/Verbindung II führt zur Bildung von mehr disubstituiertem Produkt. Für höchste Ausbeuten wird vorzugsweise mindestens 1 Mol Alkylierungs-oder Alkenylierungsmittel pro Mol Ausgangsmaterial verwendet.The inventive method generally leads to the formation of a Mixture of the N-monosubstituted and N, N-disubstituted compounds. The molar ratios of starting material (i.e. compound II) to alkylation or Alkenylating agents are not critical and can vary widely will. Those skilled in the art know that the relative amount of monosubstituted and disubstituted product by changes in the ratio of compound II to alkylating or alkenylating agents can be varied, i.e. the increase of the alkylating agent / compound II ratio leads to the formation of more disubstituted Product. For highest yields, preferably at least 1 mol of alkylation or Alkenylating agent used per mole of starting material.

Das erfindungsgemäße Produkt kann, unabhängig davon, ob es sich um die N-monosubstituierte oder N,N-disubstituierte Verbindung handelt, aus den jeweiligen Reaktionamischungen durch herkömmliche Arbeitsweisen (beispieleweise durch Chromatographie) isoliert und dann gewünschtenfalls durch Waschen, Umkristallisieren und/oder Chromatographie des abgetrennten Produkts gereinigt werden.The product according to the invention can, regardless of whether it is the N-monosubstituted or N, N-disubstituted compound is from the respective Reaction mixtures by conventional working methods (for example by chromatography) isolated and then, if desired, by washing, recrystallization and / or chromatography of the separated product can be purified.

Bei bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R und R' beide Alkylgruppen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt sind, worin R und R' die gleiche Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.In preferred compounds of general formula I, R and R 'are both alkyl groups, the compounds of general formula I being particularly preferred are where R and R 'represent the same alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann aus 5-Nitrofur-2-halogenaldoxim gemäß der folgenden Gleichung hergestellt werden: GLEICHUNG II -In der vorstehenden Gleichung bedeutet 1 Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, und M ist ein Alkalimetall, wie Natrium.The starting material used in the process of the invention can be prepared from 5-nitrofur-2-halaldoxime according to the following equation: EQUATION II In the above equation, 1 means chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, and M is an alkali metal such as sodium.

Die Umsetzung wird geeignetermaßen durchgeführt, indem ealonSäuredinitril zu entweder einem Alkalimetallniedrigalkylat oder zu Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gegeben wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel IV in situ gebildet wrd, und dann die sich ergebende Lösung langsam zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben wird. Beide Reaktionen sollen bei herabgesetzten Temperaturen in der Größenordnung unter 150C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel V kann in der Umsetzung gemäß der Gleichung I als solche verwendet oder gewünschtenfalls zuerst gereinigt werden.The reaction is suitably carried out by adding ealon acid dinitrile to either an alkali metal lower alkylate or to sodium hydride in a solvent, such as tetrahydrofuran, where the compound of the general formula IV formed in situ, and then the resulting solution slowly becomes a solution given the compound of general formula III in a suitable solvent will. Both reactions are said to be on the order of magnitude at reduced temperatures can be carried out below 150C. The compound of the formula V can be used in the implementation used as such in accordance with equation I or, if desired, cleaned first will.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nützliche Eigenschaften gegen Mikroben. Sie zeigen insbesondere Aktivität in vitro und in vivo sowohl gegen gram-negative Bakterien als auch gegen Trichomonasartenund sind demzufolge als Allzweck-Desinfektionsmittel und für äußerliche oder innerliche Verwendung in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin wertvoll. Sie können in verdünnten wäßrigen oder alkoholischen Lösungen formuliert oder mit herkömmlichen festen oder flüssigen grenzflächenaktiven Mitteln gemischt und im Haushalt und im Krankenhaus verwendet werden, um Glaßgegenstände, Teller und Eßutensilien sowohl zu reinigen als auch zu desinfizieren. In lebenden Organismen sind sie wirksam gegen allgemeine staphylococcen Infektionen und Infektionen durch Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus. Aufgrund ihrer Breitbandaktivität und insbesondere ihrer Aktivität gegen T. foetus und T.vaginalis sind sie besonders wertvoll bei der Behandlung von Infektionen des Harn- und Intestinaltrakts. Die vorliegende Erfindung umfaßt demzufolge auch Mittel, die eine wirksame Menge eines Antimikroben-Mittels der Formel I und einen pharmaseutisch verträglichen Träger dafür enthalten, insbesondere derartige Mittel in DosierungseEnheiteform. Erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel enthalten eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Antimikroben-Mittel zusammen mit einem herkömmlichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger. Die Wahl des Trägers liegt im Belieben des Fachmanns und hängt ab von dem ins Auge gefaßten Verabreichungsweg der Mittel. Für topische Anwendung kann das Mittel in Form einer SalBe, eines Pulvers oder einer Tinktur vorliegen, wobei Stoffe verwendet werden, die für die jeweilige Form fseed glet sind, Beispiele für Salbengrundlagen sind Tierfett und weiche Kohlenwasserstoffette sowie Emulsionen von Polyalkylenglykolen. Alkoholische Lösungen auf der Basis eines größeren Teiles Äthanol können fUr topische oder orale Anwendung hergestellt werden. Die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel I liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis 5 Gew,-P. Die erfindungsgemäßen Antimikroben-l!littel können auch in pulverförmige Mischungen eingearbeitet werden, worin der Träger eine verträgliche aktive oder inerte Substanz, wie Schwefel, Maisstärke, Reisstärke, Talk oder dergleichena ist.The compounds of the invention have useful properties against Microbes. In particular, they show activity in vitro and in vivo both against gram-negative Bacteria as well as Trichomonas species and are therefore used as general-purpose disinfectants and for external or internal Use in human medicine and valuable in veterinary medicine. They can be in dilute aqueous or alcoholic Solutions formulated or with conventional solid or liquid surfactants Means mixed and used in the household and in the hospital to make glass objects, To clean and disinfect plates and eating utensils. In living Organisms they are effective against common staphylococcal infections and infections by Trichomonas vaginalis and Trichomonas fetus. Because of their broadband activity and especially their activity against T. fetus and T. vaginalis, they are particular valuable in the treatment of urinary and intestinal infections. the The present invention accordingly also includes agents which contain an effective amount of a Antimicrobial agent of the formula I and a pharmaceutically acceptable carrier contain for this purpose, in particular such agents in dosage form. According to the invention pharmaceutical compositions contain one or more compounds in general Formula I as an antimicrobial agent together with a conventional solid or liquid pharmaceutical carrier. The choice of the carrier is at the discretion of the person skilled in the art and depends on the envisaged route of administration of the agents. For topical use the remedy can be in the form of an ointment, a powder or a tincture, substances are used which are fseed glet for the respective shape, examples for ointment bases are animal fat and soft hydrocarbon oils as well as emulsions of polyalkylene glycols. Alcoholic solutions on the basis of a larger part Ethanol can be manufactured for topical or oral use. The concentration the compound of general formula I is generally in the range of about 0.1 to 5 wt. The antimicrobial agents according to the invention can also be in powder form Mixtures are incorporated in which the carrier is a compatible active or inert substance, such as sulfur, Corn starch, rice starch, talc or like a is.

Zur inneren Anwendung können die aktiven Verbindungen der Formel I in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, injizierbaren Flüssigkeiten, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen und dergleichen verabreicht werden.For internal use, the active compounds of the formula I in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, injectable liquids, Emulsions, suspensions, syrups and the like can be administered.

Derartige Formulierungen enthalten ausser der erfindungsgemäßen aktiven Komponente gewünschtenfalls andere aktive Komponenten und herkömmliche flüssige oder feste pharmazeutische Träger bzw. Bindemittel sowie Farbstoffe, Konservierungsmittel, Bindemittel, Überzugsmaterialien, Dickmittel, Gleitmittel, Geschmacksmodifizierungsmittel und andere Stoffe, die bei der Herstellung der gewählten Dosierungsform herkömmlicherweise verwendet werden.Such formulations contain in addition to the active according to the invention Component, other active components and conventional liquid ones if desired or solid pharmaceutical carriers or binders as well as dyes, preservatives, Binders, coating materials, thickeners, lubricants, taste modifiers and other materials conventionally used in the manufacture of the selected dosage form be used.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutigen Mittel sollen derart formuliert werden, daß sie mindestens 0,1 % an anktivem Antimikroben-Mittel enthalten. Der tatsächliche Prozentsatz der aktiven Komponente in dem Mittel kann variiert werden und soll zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 und 60 Gew.-% oder mehr jeder Dosierungaeinheit liegen. Die Menge an aktivem Bestandteil in einem therapeutisch brauchbaren Mittel oder Präparat soll derart sein, daß eine geeignete Dosierungseinheit erhalten wird.The pharmaceutical agents according to the invention should be formulated in this way that they contain at least 0.1% active antimicrobial agent. Of the actual percentage of the active component in the composition can be varied and should conveniently be between about 2 and 60 weight percent or more of each dosage unit lie. The amount of active ingredient in a therapeutically useful composition or the preparation should be such that a suitable unit dosage is obtained.

Die erfindungsgemäßen Mittel sollen im allgemeinen eine derartige Menge an aktivem Bestandteil enthalten, daß die Dosierungsvorschrift zu einer täglichen Verabreichung von 1,0 bis 500 mg/kg Körpergewicht des behandelten Lebewesens führt.The agents according to the invention should generally be such Amount of active ingredient contained that the dosage regimen to a daily Administration of 1.0 to 500 mg / kg body weight of the treated animal leads.

Bei den nachfolgend angegebenen Tests in vivo werden Gruppen von Mäusen dem Angriff von überwiegend letalen Mengen von K. pneumoniae ausgesetzt, welcher intraperitoneal als der infizierende Organismus verabreicht wird. Jedem Tier wird eine abgemessene Dosis, beispielsweise 50 mg/kg, des aktiven Mittels intramuskulär oder oral sowohl im Zeitpunkt Null als auch 4 Stunden nach dem Angriff verabreicht und es werden die toten Tiere bis zum Ablauf von 72 Stunden nach dem Angriff gezählt. Die Mindestmenge an Antimikroben-Mittel, die 50 % der Mäuse heilt, wird als die teilende Dosis oder CD50 bezeichnet. Wenn dieses Dosis beispielsweise mit 50 mg/kg, verabreicht im Zeitpunkt Null und 4 Stunden nach dem Angriff, bestimmt wird, so wird die CD50 nachfolgend als 50 x 2 angegeben. Es stehen Standardmethoden zur Verfügung und es werden solche verwendet, um die CD50 zu berechnen, wenn diese zwischen zwei der tatsächlich verwendeten Dosen fällt, welche 6,3, 12,5, 25, 50, 100 und 200 mg/kg sind.In the in vivo tests given below, groups of mice exposed to attack by predominantly lethal amounts of K. pneumoniae, which administered intraperitoneally as the infecting organism. Every animal will a metered dose, e.g. 50 mg / kg, of the active agent intramuscularly or administered orally at both time zero and 4 hours after attack and there will be the dead animals until 72 hours after the attack counted. The minimum amount of antimicrobial agent that will cure 50% of the mice is considered to be the called dividing dose or CD50. For example, if this dose is 50 mg / kg, administered at time zero and 4 hours after the attack, is determined so the CD50 is specified below as 50 x 2. Standard methods are available and there are those used to calculate the CD50 when it is between two the actual doses used falls which are 6.3, 12.5, 25, 50, 100 and 200 mg / kg are.

Bei der Behandlung von Infektionen beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral gemäß herkömmlichen Methoden zur Verabreichung von Antibiotika verabreicht. Die Mengen liegen im Bereich von etwa 2 bis 60 mg/kg/Tag und vorzugsweise bei etwa 20 mg/kg/Xag in geteilter Dosierung, beispielsweise 3- oder 4-mal täglich. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125 oder 250 oder 500 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Bindemitteln enthalten. Die Dosierungseinheiten können in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, oder in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und dergleichen, vorliegen.In the treatment of infections in humans, those according to the invention Compounds orally or parenterally according to conventional methods of administration administered by antibiotics. The amounts range from about 2 to 60 mg / kg / day and preferably at about 20 mg / kg / day in divided doses, for example 3- or 4 times a day. They are administered in dosage units, for example 125 or 250 or 500 mg of active ingredient with suitable physiologically compatible Contain carriers or binders. The dosage units can be in the form of liquid preparations such as solutions, dispersions or emulsions, or in solid form Form, for example as tablets, capsules and the like, present.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.The following examples are intended to further the present invention illustrate. All temperatures are given in ° C.

Herstellung von Ausgangsmaterial Herstellung von 5-Amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol zur Verwendung als Ausgangsmaterial 24,3 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfuraldiacetat, 8,4 g (0,12 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 300 ml einer 3 molaren Lösung von wäßriger Chlorwasserstoffsäure werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, bis vollständige Auflösung eintritt, was etwa 15 Minuten dauert, wonach für weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird. Die sich ergebende gelbe Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt, filtriert, das abfiltrierte Material wird mit etwa 200 ml Eiswasser gewaschen und in einem Ofen bei 40°C getrocknet. Es ergeben sich 12,6 g (81 o) gelbe Kristalle. Das Oxim ist in Äther völlig löslich, jedoch nicht nennenswert löslich in Chloroform oder Methylenchlorid.Production of starting material Production of 5-amino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole for use as starting material 24.3 g (0.1 mol) of 5-nitrofurfural diacetate, 8.4 g (0.12 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 300 ml of a 3 molar solution from aqueous hydrochloric acid are refluxed with stirring until complete Dissolution occurs, which takes about 15 minutes, followed by an additional 30 minutes Is heated to reflux. The resulting yellow solution is stirred in a Ice bath cooled, filtered, the filtered material is mixed with about 200 ml of ice water washed and dried in an oven at 40 ° C. This gives 12.6 g (81 o) yellow Crystals. The oxime is completely soluble in ether, but not appreciably soluble in chloroform or methylene chloride.

Eine~eiskalte Lösung von 5,0 g (0,077 Mol) Nitrosylchlorid in 50 ml wasserfreiem Äther wird zu einer eiskalten Lösung von 10,9 g (0,07 Mol) 5-Nitrofurfuraldosim gegeben und die Mischung wird auf Raumtemperatur kommen gelassen. Es scheidet sich ein Feststoff ab und es liegt eine langsame Gasentwicklung vor. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen und es wird von einer kleinen Menge an gelbem Peststoff abfiltriert. Der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt, es werden 100 ml Hexan zugegeben und der gelbe Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der gelbe Feststoff hat einen = 132-bis 1430C, wiegt 11,0 g (85 «)und ist genügend-rein für die nächste Umsetzung.An ice-cold solution of 5.0 g (0.077 mol) nitrosyl chloride in 50 ml anhydrous ether becomes an ice-cold solution of 10.9 g (0.07 mol) of 5-nitrofurfuraldosime and the mixture is allowed to come to room temperature. It separates a solid and there is a slow evolution of gas. The reaction mixture is left overnight at room temperature and it is made from a small amount filtered off on yellow pest. The ether is removed under reduced pressure, 100 ml of hexane are added and the yellow solid is filtered off and im Vacuum dried at room temperature. The yellow solid has a = 132 to 1430C, weighs 11.0 g (85 ") and is sufficiently pure for the next implementation.

Das Chloroxim soll sobald wie möglich verwendet werden, kann jedoch vor der Verwendung für einen Tag unter Kühlung gelagert werden.The chloroxime should be used as soon as possible, but it can Store under refrigeration for one day before use.

7,7 g (0,116 Mol) Malonsäuredinitril werden zu einer Lösung von Natriummethylat gegeben, die durch Auflösen von 2,7 g (0117 g Atom) Natrium in 140 ml wasserfreiem Methanol erhalten worden ist. Diese Lösung wird langsam zu einer kalten gerührten Lösung von 22 g (0,116 Mol) 5-Nitrofuryl 2-chloraldoxim in 140 ml Methanol mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur -35 0C nicht überschreitet.7.7 g (0.116 mol) of malononitrile become a solution of sodium methylate given by dissolving 2.7 g (0117 g atom) of sodium in 140 ml of anhydrous Methanol has been obtained. This solution is slowly stirred to a cold one Solution of 22 g (0.116 mol) of 5-nitrofuryl 2-chloraldoxime in 140 ml of methanol with a such speed given that the temperature is -35 0C does not exceed.

Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen und das Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt.The reaction mixture is left at room temperature overnight and the methanol is removed under reduced pressure.

Es werden 200 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird filtriert. Der dunkelgraue Feststoff wird mit Wasser und dann mit 200 ml heißem Äthylacetat gewaschen und getrocknet.200 ml of water are added and the mixture is filtered. The dark gray solid is washed with water and then with 200 ml of hot ethyl acetate washed and dried.

Die Verbindung hat einen F = 235 bis 24OOC und wiegt 13,4 g.The compound has an F = 235 to 240 OC and weighs 13.4 g.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.Preferred embodiments of the invention are described below.

Beispi~el 1 Herstellung von 5-N-Methylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl) isoxazol und 5-N,N-Dimethylamino-4-cyano-3,5'-nitrofur-2'-yl ) -isoxazol 5,5 g (0,025 Mol) 3-(5'-Nitrofur-21-yl)-4-cyano-5-aminoiso zol werden anteilsweise zu einer gut gerührten eiskalten Suspension von Natrimhydrid (1,13 g einer 58 zeigen Suspension in bl, 0,0275 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer trockenen Stiokstoffatmosphäre derart zugegeben, daß die Temperatur unter 100C gehalten wird. Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird die dunkelrote Mischung anteilsweise in eine gut gerührte eiskalte Lösung von 8,9 g (0,0625 Mol) Methyljodid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gehebert. Die Reaktionsmischung wird unter Zugabe von weiteren 8,9 g (0,0625 Mol) Methyljodid 4 Stunden lang zum RUckfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, mit 50 ml Wasser verrieben und mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatsohichten werden unter Zusatz von Entfärbungskohle über Magnesiumsulfat getrocknet, es wird filtriert und Lösungswittel entfernt, wobei 2,5 g eines gelben Festetoffes mit einem P = 175 bis 2200C erhalten werden. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan ergibt zwei Fraktionen, die insgesamt 1,7 g wiegen. Dieses Material wird an einer Säule mit 300 ml Fisher-Silicagel unter Verwendung von Chloroform/-Äthylacetat (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei Fraktionen von 500 ml gesammelt werden. Die Fraktionen werden konzentriert und es werden ihre Infrarotspektrem und Schmelzpunkte bestimmt.Example 1 Production of 5-N-methylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) isoxazole and 5-N, N-dimethylamino-4-cyano-3,5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole 5.5 g (0.025 Mol) 3- (5'-Nitrofur-21-yl) -4-cyano-5-aminoiso zol are partly good stirred ice-cold suspension of sodium hydride (1.13 g of a 58 point suspension in bl, 0.0275 mol) in 50 ml of dry tetrahydrofuran in a dry nitrogen atmosphere added in such a way that the temperature is kept below 100C. When the implementation is complete, the dark red mixture is partly poured into a well-stirred ice-cold solution of 8.9 g (0.0625 mol) of methyl iodide in 30 ml of dry tetrahydrofuran raised. The reaction mixture is with the addition of a further 8.9 g (0.0625 mol) Heated methyl iodide to reflux for 4 hours. The reaction mixture is at concentrated under reduced pressure, triturated with 50 ml of water and 3 x 50 ml of ethyl acetate extracted. The combined layers of ethylacetate are decolorized with the addition of decolorizing charcoal dried over magnesium sulfate, it is filtered and solvent removed, whereby 2.5 g of a yellow solid with a P = 175 to 2200C are obtained. the Recrystallization from ethyl acetate / hexane gives two fractions, which weigh a total of 1.7 g. This material is put on a column of 300 ml Fisher silica gel chromatographed using chloroform / ethyl acetate (9: 1) as eluent, collecting fractions of 500 ml. The fractions are concentrated and their infrared spectra and melting points are determined.

Die Fraktionen 1 bis 3 zeigen nur eine Spur Material und werden verworfen.Fractions 1 to 3 show only a trace of material and are discarded.

Die Fraktionen 4 und 5 mit einem Gewicht von 0,9 g werden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich schwachgelbe Kristalle mit einem F = 161 bis 1640 ergeben. Das Infrarotspektrum steht in Übereinstimmung mit dem Dimethylamin und zeigt keine Absorptionsbanden oberhalb 3100 cm . Das kernmagnetische Resonanzspektrum aus Hexadeuterodimethylsulfoxyd ist ebenfalls in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur. Es liegen zwei Doublets, zentriert bei # 2,2 und # 2,7 (Kopplungskonßtante J = 4 cps) die den C3- und C4-Protonen des Nitrofuranringes zugeordnet sind, und ein scharfes Singlett bei # 6,8 aufgrund der Gruppe -N-(CH3)2 vor, wobei das integrierte Flächenverhältnis 1:1:6 beträgt.Fractions 4 and 5, weighing 0.9 g, are made from ethyl acetate recrystallized to give pale yellow crystals with an F = 161 to 1640. The infrared spectrum is in agreement with the dimethylamine and shows none Absorption bands above 3100 cm. The nuclear magnetic resonance spectrum from hexadeuterodimethyl sulfoxide is also in accordance with the assigned structure. There are two doublets centers at # 2.2 and # 2.7 (coupling constant J = 4 cps) the C3 and C4 protons of the nitrofuran ring, and a sharp singlet at # 6.8 due of the group -N- (CH3) 2, the integrated area ratio being 1: 1: 6.

Die Fraktionen 6 bis 9 werden vereinigt und wiegen 0,65 g.Fractions 6 to 9 are combined and weigh 0.65 g.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Probe aus Hexadeuterodimethylsulfoxyd zeigt, daß es sich um eine Mischung von 5-N,N-Dimethylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol, Singlett bei t 6,8 aufgrund der Gruppe -N-(CH3)2, 5-N-Methylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2 t yl )-isoxSzol, Doublet (Kopplungskonstante J = 5 cps), zentriert bei # 7,0 aufgrund der Gruppe -NH-CH3, und 2-Methyl-5-imino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yI)-isoxazol, Singlett bei t 6,68 aufgrund der Gruppe 2-N-CH3, handelt, Das 5-N-Methylamino-4-cyano-3-(5 1-nitrofur-2 -yl)-isoxazol und das 5-N,N-Dimethylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol werden aus den Fraktionen 6 bis 9 durch Chromatographie in der vorherigen Weise isoliert und jeweils durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan gereinigt.The nuclear magnetic resonance spectrum of this sample of hexadeuterodimethyl sulfoxide shows that it is a mixture of 5-N, N-dimethylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole, Singlet at t 6.8 due to the group -N- (CH3) 2, 5-N-methylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2 t yl) -isoxSzol, doublet (coupling constant J = 5 cps), centered at # 7.0 due to the group -NH-CH3, and 2-methyl-5-imino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yI) -isoxazole, Singlet at t 6.68 due to the group 2-N-CH3, acts, The 5-N-methylamino-4-cyano-3- (5 1-nitrofur-2-yl) -isoxazole and the 5-N, N-dimethylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole are obtained from fractions 6 to 9 by chromatography in the previous manner isolated and each purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane.

Im Falle des 5-N,N-Dimethylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2tyT)-isoxazols werden die minimalen inhibierenden Konzentrationen (MIC) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt: TABELLE I ORGANISMUS MIC (#/ml) S. aureus Smith 0,8 M. ranae >12,5 E. coli Juhl 3,1 Ps. aeruginosa >50 Pr. mirabilis >50 Str. faecalis 1,6 C. albicans > 12,5 K. Pneumoniae 1,6 Sal. enteritidis 3,163 Tr. mentagrophytes > 25 M. canis > 25 T. vaginalis 0,04 T. foetus 1,25 C. neoformans > 25-Candida tropicalis 100 Candida krusei 100 Die Testverbindung zeigt somit Aktivität gegen gram-negative Bakterien und Trichomonas. Die Aktivität gegen T. foetus und T. vaginalis in vitro wird durch turbidimetrische Prüfung in Form der Dosis, die 50 % Wachstumsinhibierung verursacht (1D50) mit 0,08 bzw. 0,004 #/ml bestimmt.In the case of 5-N, N-dimethylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2tyT) -isoxazole the minimum inhibitory concentrations (MIC) are determined. The results are summarized in the following table: TABLE I ORGANISM MIC (# / ml) S. aureus Smith 0.8 M. ranae> 12.5 E. coli Juhl 3.1 Ps. Aeruginosa > 50 Pr. Mirabilis> 50 Str. Faecalis 1.6 C. albicans> 12.5 K. Pneumoniae 1.6 Sal. Enteritidis 3.163 Tr. Mentagrophytes> 25 M. canis> 25 T. vaginalis 0.04 T. fetus 1.25 C. neoformans> 25-Candida tropicalis 100 Candida krusei 100 The test compound thus shows activity against gram-negative Bacteria and trichomonas. Activity against T. fetus and T. vaginalis in vitro is determined by turbidimetric testing in the form of dose showing 50% growth inhibition caused (1D50) was determined to be 0.08 and 0.004 # / ml, respectively.

Die Antimikrobenaktivität in vivo wird bei Mäusen gezeigt, die durch einen überwiegend letalen Angriff von intraperitoneal verabreichtem K. pneumoniae infiziert worden sind.In vivo antimicrobial activity is demonstrated in mice exposed to a predominantly lethal attack by intraperitoneally administered K. pneumoniae have been infected.

Die orale Verabreichung der Droge in einer Menge von jeweils 38 mg/kg führt zu einer Heilung von 50 % der Versuchstiere, bezogen auf lebende oder tote Tiere, die nach 72 Stunden gezählt werden. Die CD50 ist somit 38 x 2. Die OD50 von Nalidixinsäure, einem im Handel erhältlichen bakteriellen Mittel zur oralen Verwendung bei der Behandlung von Infektionen des Genitalharntrakts, beträgt im Vergleich dazu 50 x 2 mg/kg, bestimmt bei den gleichen Versuchsbedingungen.Oral administration of the drug in an amount of 38 mg / kg each leads to a healing of 50% of the test animals, based on living or dead Animals counted after 72 hours. The CD50 is thus 38 x 2. The OD50 of Nalidixic acid, a commercially available bacterial agent for oral use in the treatment of genital urinary tract infections, is in comparison 50 x 2 mg / kg, determined under the same test conditions.

B e i B p i e 1 2 5-N-Methylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol (A) 5-N-Acetylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol 5,5 g (0,025 Mol) 3-(5'-Nitrofur-2'-yl)-4-cyano-5-aminoisoxazol werden anteileweise zu einer gut gerührten eiskalten Suspension von Natriumhydrid (1,13 g einer 58 eigen Suspen sion in bl, 0,0275 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Es tritt unter Gasentwicklung eine unmittelbare exotherme Reaktion ein. Die Temperatur wird während der Zugabe unter 100C gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird die dunkelrote Mischung anteilsweise in eine gut gerührte eiskalte Lösung von 6,38 g (0,0625 Mol) Essigsäureanhydrid in 30 ml trockenem Tetrihydrofuran gehebert, wonach die Reaktionsmischung 1 1/2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt wird und das überschüssige Essigsäureanhydrid und Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck entfernt werden. Der sich ergebende dunkelbraune Feststoff wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und die Mischung wird-mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und filtriert, wobei 1,2 g eines hellbraunen Feststoffes erhalten Werden. Die Äthylacetatschicht wird huber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,4 g hellbrauner Feststoff zurückbleiben.For example 1 2 5-N-methylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole (A) 5-N-acetylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole 5.5 g (0.025 mol) 3- (5'-nitrofur-2'-yl) - 4-cyano-5-aminoisoxazole become part-wise to a well-stirred ice-cold suspension of sodium hydride (1.13 g of a 58 own suspension in bl, 0.0275 mol) in 50 ml of dry tetrahydrofuran given in a dry nitrogen atmosphere. It occurs with evolution of gas immediate exothermic reaction. The temperature is below during the addition 100C held. After completion of the reaction, the dark red mixture becomes partially into a well-stirred ice-cold solution of 6.38 g (0.0625 mol) of acetic anhydride siphoned in 30 ml of dry tetrihydrofuran, after which the reaction mixture 1 1/2 hours is heated to reflux for a long time and the excess acetic anhydride and tetrahydrofuran can be removed under reduced pressure. The resulting dark brown Solid is shaken with 50 ml of water and the mixture is -with 50 ml of ethyl acetate extracted and filtered to give 1.2 g of a light brown solid. The ethyl acetate layer is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated, leaving 2.4 g of light brown solid.

Diese beiden Feststoffe werden vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2,6 -g hellgelbe Kristalle mit einem F = 235 bis 2380 C gebildet werden.These two solids are combined and recrystallized from ethyl acetate, 2.6 -g light yellow crystals with an F = 235 to 2380 C are formed.

(B) N-Methyl-N-acetyl-5-amino-4-cyano-5-(3'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol Natriumhydrid (58 % in Öl, 0,36 g, 0,0088 Mol) wird zweimal mit Hexan gewaschen, um das dl zu entfernen und dann mit 30 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff in einem Eisbad gerührt. 2,1 g (0,008 Mol) N-Acetyl-5-amino-4-cyano-5-(3'-nitrofur-2'yl)-isoxazol werden anteilsweise zugegeben Es tritt eine unmittelbareexotherme Reaktion unter Gasentwicklung ein und die Mischung wird dunkelbraun. Nach der vollständigen Zugabe der Reaktionsmischung wird diese für weitere 10 Minuten bei 5°C gerührt und es werden rasch (5,7 g, 0,04 Mol) Methyljödid zugegen ben. Die Mischung wird dann 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert- und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetzt geschüttelt und filtriert. Die wäßrige Schicht wird mit 3 x 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden unter Zusatz von Entfärbungskohle über Magnesiumsulfat getrocknet, es wird filtriert und konzentriert, wobei 1,8 g eines gelben Feststoffes mit einem P = 135 bis 138° erhalten werden. Die Verbindung kristallisiert aus Äthylacetat in Form von fast weißen Nadeln mit einem F = 145 bis 148°C.(B) N-methyl-N-acetyl-5-amino-4-cyano-5- (3'-nitrofur-2'-yl) isoxazole Sodium hydride (58% in oil, 0.36 g, 0.0088 mol) is washed twice with hexane, to remove the dl and then with 30 ml of dry tetrahydrofuran in one atmosphere stirred by dry nitrogen in an ice bath. 2.1 g (0.008 mol) of N-acetyl-5-amino-4-cyano-5- (3'-nitrofur-2'yl) -isoxazole are added proportionally. An immediate exothermic reaction occurs Development of gas begins and the mixture turns dark brown. After the complete addition the reaction mixture is stirred for a further 10 minutes at 5 ° C and there will be rapidly (5.7 g, 0.04 mol) of methyl iodide added. The mixture is then 2 hours heated to reflux for a long time. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. and the residue is shaken with 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate and filtered. The aqueous layer is extracted with 3 × 25 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers are dried over magnesium sulfate with the addition of decolorizing charcoal, it will filtered and concentrated to give 1.8 g of a yellow solid with a P = 135 to 138 ° can be obtained. The compound crystallizes from ethyl acetate in the form of almost white needles with an F = 145 to 148 ° C.

(C) 5-N-Methylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol Eine Lösung von Ammoniak in trockenem Methanol (25 ml einer 6 molaren Lösung, 0,15 Mol) wird zu einer Lösung von 4,7 g (0,017 Mol) 5-(N-Methyl-N-acetylamino)-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung bei vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der sich ergebende Fest stoff wird mit kleinen Mengen an Methanol gewaschen und getrocknet, wobei sich 3,6 g eines gelben Feststoffes ergeben. Umkristallisieren aus Athylacetat ergibt hellgelbe seidige Nadeln mit einem F = 228 bis 2310.(C) 5-N-Methylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole A solution of ammonia in dry methanol (25 ml of a 6 molar solution, 0.15 mol) to a solution of 4.7 g (0.017 mol) of 5- (N-methyl-N-acetylamino) -4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole given in 125 ml of dry tetrahydrofuran. After 2 hours at room temperature the mixture brought to dryness under reduced pressure and the resulting The solid is washed with small amounts of methanol and dried, whereby 3.6 g of a yellow solid result. Recrystallization from ethyl acetate gives light yellow silky needles with an F = 228 to 2310.

Die Verbindung des vorliegenden Beispiels zeigt minimale inhibierende Konzentrationen gegen K.pneumoniae, E.coli, Sal.enteritidis, ?.foetus und .vaginalis von 0,8, 3,1, 0,8, 1,25 bzw. 1,25 #/ml. Die CD50 dieser Verbindung gegen K. pneumoniae bei oraler Verabreichung beträgt 50 x 2 mg/kg.The compound of the present example exhibits minimal inhibitory effects Concentrations against K. pneumoniae, E. coli, Sal.enteritidis,? .Foetus and .vaginalis of 0.8, 3.1, 0.8, 1.25 and 1.25 # / ml, respectively. The CD50 of this compound against K. pneumoniae when administered orally is 50 x 2 mg / kg.

13eispiel 3 5-N-n-Butylamino-4-cyano-3-(5 1-nitrofur-2 -yl)-isoxazol 4,4 g (0,020 Mol) 5-Amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol werden anteilsweise zu einer gerührten Suspension von 0,50 g (0,021 Mol) Natriumhydrid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, die in Eis abgekühlt worden ist. Wenn die Zugabe beendet ist, wird eine Lösung von 5,0 g (0,022 Mol) n-Butyl-p-toluolsulfonat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene konzentriert. Der RUckstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei eine 10 ige Lösung von Äthylacetat in Chloroform als Elutionsmittel verwendet wird0 Die erste Blutionsfraktion enthält unumgesetztes n-Butyl-p-toluolsulfonat, die folgende: Fraktion enthält das gewünschte Produkt. Das Rohmaterial wird mit etwas eiskaltem Äther gewaschen, wobei sich 0,15 g eines beigen Feststoffes mit einem F = 123 bis 1250 ergeben, der aus Benzol umkristallisiert werden kann, um weiße Nadeln mit einem F = 124 bis 1260C zu ergeben.13 Example 3 5-N-n-Butylamino-4-cyano-3- (5 1-nitrofur-2 -yl) -isoxazole 4.4 g (0.020 mol) of 5-amino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole are proportionately to a stirred suspension of 0.50 g (0.021 mol) of sodium hydride in 90 ml of anhydrous Given tetrahydrofuran which has been cooled in ice. When the addition is finished is, a solution of 5.0 g (0.022 mol) of n-butyl p-toluenesulfonate in 10 ml of anhydrous Tetrahydrofuran added all at once. The reaction mixture is left for 3 hours heated to reflux and then concentrated to dryness. The residue is attached to silica gel chromatographed, using a 10 solution of ethyl acetate in chloroform as the eluent is used 0 The first blution fraction contains unreacted n-butyl p-toluenesulfonate, the following: fraction contains the desired product. The raw material is washed with some ice cold ether, leaving 0.15 g of a beige solid with an F = 123 to 1250, which recrystallizes from benzene can be made to give white needles with an F = 124 to 1260C.

Die Verbindung des vorliegenden Beispiele zeigt minimale inhibierende Konzentrationen gegen K. pneumoniae, E. coli, Sal. enteritidis, T. foetus und X. vaginalis von 6,3, 12,5, 3,1, 10 bzw. 0,16 #/ml. Die CD50 dieser Verbindung gegen E. pneumoniae bei oraler Verabreichung beträgt 88 x 2 mg/kg.The compound of the present example exhibits minimal inhibitory effects Concentrations against K. pneumoniae, E. coli, Sal. Enteritidis, T. fetus and X. vaginalis of 6.3, 12.5, 3.1, 10 and 0.16 # / ml, respectively. The CD50 against this connection E. pneumoniae when administered orally is 88 x 2 mg / kg.

B e i s p i e l 4 5-N,N-Diallylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol und 5-N-Allylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol 6,6 g (0,03 Mol) 5-Amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol werden anteilsweise zu einer gerührten eiskalten Suspension von Natriumhydrid (58 % in Öl, 1,3 g, 0,034 Mol vorher mit Hexan gewaschen) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. mach Beendigung der Umsetzung, dvh. nachdem keine Gasentwicklung mehr stattfindet, werden 7,2 g (0,06 Mol) Allylbromid zugegeben und die Mischung wird 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wonach die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert, mit Eiswasser verrieben und filtriert wird. Der sich ergebende Feststoff wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Entfärbungskohle über Magnesiumsulfat getrocknet, es wird filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform 1:9 chromatographiert, wobei 1,3 g eines orangen Feststoff es erhalten werden. Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff ergibt 5-N,N-Diallylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol als orange Kristalle mit einem F = 112 bis 113°.For example 4 5-N, N-diallylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole and 5-N-allylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole 6.6 g (0.03 mol) 5-amino-4-cyano-3- (5'- nitrofur-2'-yl) isoxazole are partially added to a stirred, ice-cold suspension of sodium hydride (58 % in oil, 1.3 g, 0.034 mol previously washed with hexane) in 200 ml of dry tetrahydrofuran given. make completion of implementation, dvh. after no more gas evolution takes place, 7.2 g (0.06 mol) of allyl bromide are added and the mixture is allowed to stand for 2 hours heated to reflux, after which the reaction mixture concentrated under reduced pressure, is triturated with ice water and filtered. The resulting solid is in Ethyl acetate added, dried over magnesium sulfate with decolorizing charcoal, it is filtered and the solvent is removed. The residue is attached to silica gel chromatographed using ethyl acetate / chloroform 1: 9, with 1.3 g of a orange solid it can be obtained. Recrystallize from carbon tetrachloride results 5-N, N-diallylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) isoxazole as orange crystals with an F = 112 to 113 °.

Die Elution mit Äthylacetat/Chloroform 1:3 ergibt 0,25 g 5-N-Monoallylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol als gelbe Kristalle mit einem F = 159 bis 1610 (aus Chloroform/Hexan)0 Das im vorliegenden Beispiel zuerst genannte Produkt zeigt minimale inhibierende Konzentrationen gegen K. pneumoniae, E. coli, Sal. enteritidis, T. foetus und T. vaginalis von 0,4, 0,8, 0,2, 0,63 bzw. 0,52 t/ml.Elution with ethyl acetate / chloroform 1: 3 gives 0.25 g of 5-N-monoallylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole as yellow crystals with an F = 159 to 1610 (from chloroform / hexane) 0 The present Example first named product shows minimal inhibitory concentrations against K. pneumoniae, E. coli, Sal. Enteritidis, T. fetus and T. vaginalis of 0.4, 0.8, 0.2, 0.63 and 0.52 t / ml, respectively.

Das im vorliegenden Beispiel an zweiter Stelle genannte Produkt zeigt minimale inhibierende Konzentrationen gegen K. pneumoniae, E. coli und Sal. enteritidis von 1,6, 12,5 bzw, 1,6 #/ml.The product named second in this example shows minimal inhibitory concentrations against K. pneumoniae, E. coli and Sal. enteritidis of 1.6, 12.5 and 1.6 # / ml, respectively.

B e i s p i e l 5 5-N-Methyl-N-allyl-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol 1,5 g (0,Q064 Mol) 5-N-Methylamino-4-cyano-3-(4'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol werden anteilsweise zu einer gerührten eiskalten Suspension von Natriumhydrid (58 % in Öl, 0,3 g, 0,0072 Mol, vorher mit Hexan gewaschen) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Umsetzung (keine Gasentwicklung mehr) wird die Reaktionsmischung für weitere 10 Minuten bei 5° gerührt und es werden 2,8 g (0,023 Mol) Allylbromid auf einmal zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und das Tetrahydrofuran wird bei vermindertem Druck entfernt. Der RUcketand wird mit Eiswasser verrieben und der sich ergebende Feststoff wird abfiltriert, in ethylacetat aufgenommen und die sich ergebende Lösung wird.über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels bleiben 1,5 g 5-N-Methyl-N-allyl-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol als ein gelber Feststoff zurück, der aus Tetrachlorkohlenstoff in Form von gelben Kristallen mit einem F = 87 bis 900 kristallisiert.For example 5 5-N-methyl-N-allyl-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole 1.5 g (0.064 mol) of 5-N-methylamino-4-cyano-3- (4'-nitrofur-2'-yl) isoxazole partially to a stirred ice-cold suspension of sodium hydride (58% in Oil, 0.3 g, 0.0072 mol, previously washed with hexane) in 125 ml of dry tetrahydrofuran given. After the reaction has ended (no more evolution of gas), the reaction mixture becomes stirred for a further 10 minutes at 5 ° and there are 2.8 g (0.023 mol) of allyl bromide admitted at once. The mixture is refluxed for 2 hours and the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure. The RUcketand is with Triturated ice water and filter the resulting solid into ethyl acetate recorded and the resulting solution is.over magnesium sulfate dried. After filtering and removing the solvent, 1.5 g of 5-N-methyl-N-allyl-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole remain returned as a yellow solid consisting of carbon tetrachloride in the form of yellow Crystals with an F = 87 to 900 crystallized.

Die Verbindung des vorliegenden Beispiels zeigt minimale inhibierende Konzentrationen gegen E. pneumoniae, E. coli und Sal. enteritidis von 12,5, >50 bzw. 6,3 t/ml.The compound of the present example exhibits minimal inhibitory effects Concentrations against E. pneumoniae, E. coli and Sal. Enteritidis of 12.5,> 50 and 6.3 t / ml, respectively.

Beispiel 6 Herstellung von 5-N,N-Dimethylamino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxszol 2,11 g (0,088 Mol) Natriumhydrid werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung unter 30 0C gehalten wird. Dann werden 9,0 g (0,04 Mol) 5-Amino-4-cyano-3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazol anteilsweise zugegeben. Die Reaktion ist stark exotherm und für eine geeignete Kontrolle ist wirksame Kühlung erforderlich. Die Umsetzung führt zur Entwicklung von Wasserstoff und die Mischung wird blutrot. Nach Beendigung der Umsetzung, die aus der Gasentwicklung ersichtlich ist (nach etwa 15 Minuten), werden 15,1 g (0,12 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt, wobei zur Reaktionakontrolle gekühlt wird.Example 6 Preparation of 5-N, N-dimethylamino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxszole 2.11 g (0.088 mol) of sodium hydride are suspended in 150 ml of dry tetrahydrofuran and the mixture is stirred under a nitrogen atmosphere while maintaining the temperature is kept below 30 0C by external cooling. Then 9.0 g (0.04 mol) of 5-amino-4-cyano-3- (5'-nitrofur-2'-yl) -isoxazole partially admitted. The reaction is highly exothermic and for a suitable control effective cooling is required. The implementation leads to the development of hydrogen and the mixture turns blood red. After completion of the implementation, from the gas evolution can be seen (after about 15 minutes), 15.1 g (0.12 mol) of dimethyl sulfate added, cooling to control the reaction.

Die Mischung wird anfänglich dick (fast en Gel), wird Jedoch beim Erhitzen dünner und schließlich liegt eine kleine Menge an Feststoff' in; einer braunen Flüssigkeit vor. Nach 2-stündigem Erhitzen ist die Hauptmenge des Tetrahydrofurans abgestreift und der Rückstand wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen. Die Feststoffe werden nach RUhrenagesammelt, mit kaltem Wasser salzfrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 85 %. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren. Bei Verwendung von Äthylacetat (50 ml pro 10 g) und bei Entfärbung der Lösung mit Aktivkohle ergibt Abkühlen der Lösung 7,5 g gelbe Kristalle mit einem F = 164 bis 1660C. Das Infrarot-Spektrum und das NMR-Spektrum stehen in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.The mixture is initially thick (almost en gel), but becomes thick when Heat thinner and finally there is a small amount of solid 'in; one brown liquid. After 2 hours of heating, the bulk of the tetrahydrofuran is stripped off and the residue is poured into 200 ml of cold water. The solids are collected according to RUhrenage, with Washed salt-free in cold water and dried. The yield of the crude product is 85%. The cleaning is done by Recrystallize. When using ethyl acetate (50 ml per 10 g) and when decolorizing the solution with activated charcoal gives cooling of the solution 7.5 g of yellow crystals with a F = 164 to 1660C. The infrared spectrum and the NMR spectrum are in agreement with the assigned structure.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

1 Process for the preparation of compounds of the general formula wherein R is a lower alkyl or lower alkenyl radical and R 'is hydrogen or R, characterized in that a compound of the general formula wherein Z has the meaning R ', acyl or Na, is reacted with at least 1 equivalent of an alkylating or alkenylating agent in an inert organic solvent at a temperature at or below 300C and, if Z is acyl, the acyl group is removed by hydrolysis.

2. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation or alkenylating agents a lower alkyl halide, lower alkenyl halide, di-lower alkyl sulfate or di-lower alkenyl sulfate.

3. The method according to claim 2, characterized in that the ratio from alkylating or alkenylating agent to isoxazole starting material about 2: 1 amounts to.

4. The method according to claim 1 for the preparation of compounds of the general formula wherein R 'has the meanings given above, characterized in that one is a compound of the general formula wherein Z is an acyl group, reacted with about 1 equivalent of an alkylating or alkenylating agent and the acyl group is then removed by hydrolysis with ammonia or a tertiary amine in an alcoholic solvent.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the Alkylating agent is methyl iodide or dimethyl sulfate.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that the inert organic solvent is tetrahydrofuran.

7. Compounds of the general formula wherein R is a lower alkyl or lower alkenyl radical and ß 'is hydrogen or R.

8. A compound according to claim 7, wherein R and R 'are each methyl.

9. A compound according to claim 7, wherein R and R 'are each allyl.

10. The compound of claim 7, wherein R is methyl and R 'is hydrogen mean.

11. The compound of claim 7, wherein R is n-butyl and R 'is hydrogen mean.

12. A compound according to claim 7, wherein R is allyl and R 'is hydrogen.