CN104640544B - 血脂异常症治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种用于预防和/或治疗包含人类在内的哺乳动物的诸如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症、低HDL血症等血脂异常状态的医药组合物以及药物的合用。一种血脂异常症等的预防和/或治疗用医药组合物，所述组合物含有：a)下述通式(1)(式中，各符号与说明书中记载的意义相同)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物；以及，b)胆固醇吸收抑制剂。

Description

血脂异常症治疗剂
技术领域
本发明以预防和/或治疗例如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症的高脂血症状态为目的，涉及含有将过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR；Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)中的α型(PPARα)选择性活化的化合物(1)和胆固醇吸收抑制剂的组合物以及这些药物的合用。
背景技术
近年来，由于饮食欧美化，所谓生活习惯病范畴的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症等有增加的倾向。此外，最近，具有高胆固醇血症以及高甘油三酯血症二者的混合型或复合型血脂异常症有所增加。尤其是混合型血脂异常症患者的LDL胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)上升、HDL胆固醇(HDL-C)降低，在如上所述的高TG、低HDL-C状态下，发现某些患者也具有代谢综合征或糖尿病。已证实高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症为冠状动脉疾病(coronary artery disease：CAD)或脑血管疾病等的危险因素，在日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指引2012年版》(「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版」)中也指出上述血脂异常症管理的重要性。
虽然由于他汀类药物的出现，血脂异常症、尤其是高胆固醇血症已成为医疗满意度相当高的疾病领域，然而，多数大规模临床试验的结果表明，血中LDL胆固醇的进一步降低与冠状动脉疾病的预防有关(越低越好)，所以要求更严格的血脂调控。仅服用他汀类药物不能达到血中LDL-C目标值的患者也较多，其结果导致需要寻求多种药物合用。另一方面，对于高TG血症，贝特类药物显示出更有效的降低效果，对于低HDL-C血症，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和载脂蛋白(Apo)A-I上升剂已在研究开发。尤其是，从胆固醇逆转运和动脉硬化进程的控制以及阻止的方面出发，预期今后血中HDL-C上升药物会更加受到重视(非专利文献1)。
PPAR属于核内受体家族的受体之一。该受体己知有3个亚型(α、γ、δ)存在(非专利文献2)。其中，PPARα主要在肝脏表达，若将PPARα激活，则抑制载脂蛋白C-III产生，接着，脂蛋白脂肪酶(LPL，lipoprteinlipase)被激活，其结果为脂肪被分解。PPARα激动剂已知有不饱和脂肪酸、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)等贝特类药物(非专利文献3)。此外，近年来有人报告有些化合物比以往的贝特类作用更强且具有选择性地激活PPARα的作用(专利文献1至10)。
胆固醇吸收抑制剂为抑制从小肠吸收饮食性胆固醇的药物。作为决定血中胆固醇浓度的要因，人们认为由肝脏的从头(de novo)合成的胆固醇占7成，饮食性胆固醇占3成，除由他汀类药物抑制胆固醇合成之外，从另外独立的途径，通过抑制从小肠吸收饮食性胆固醇也可降低血中胆固醇。作为胆固醇吸收抑制剂，己知有例如依泽替米贝(Ezetimibe)(Zetia(注册商标))。其作用机制长期不明，最近有人证明其作用机制是通过抑制存在于小肠上皮细胞的胆固醇转运体(Cholesterol transporter(Niemann-Pick C1-Like 1,NPC1-L1))从而抑制胆固醇吸收。除依泽替米贝之外，还有多种具有胆固醇转运体抑制作用的化合物的报告(专利文献11至14)。
以具有血中LDL-C和血中TG上升、血中HDL-C降低特征的混合型血脂异常症患者为对象，有人在探讨上述贝特类药物与依泽替米贝的合用(专利文献15，非专利文献4、5)。然而，本发明化合物(1)与依泽替米贝合用时，对于血脂异常症呈现何种合用效果尚不为人知。
专利文献
专利文献1：国际公开WO2005/023777号小册子
专利文献2：国际公开WO2009/080248号小册子
专利文献3：国际公开WO2009/047240号小册子
专利文献4：国际公开WO2008/006043号小册子
专利文献5：国际公开WO2006/049232号小册子
专利文献6：国际公开WO2006/033891号小册子
专利文献7：国际公开WO2005/009942号小册子
专利文献8：国际公开WO2004/103997号小册子
专利文献9：国际公开WO2005/097784号小册子
专利文献10：国际公开WO2003/043997号小册子
专利文献11：国际公开WO2007/008541号小册子
专利文献12：国际公开WO2007/008529号小册子
专利文献13：国际公开WO2008/033464号小册子
专利文献14：国际公开WO2008/104875号小册子
专利文献15：国际公开WO2002/058732号小册子
非专利文献
非专利文献1：日薬理誌(日药理志)，129，267-270(2007)
非专利文献2：J.Lipid Research 37，907-925(1996)
非专利文献3：Trends in Endocrinology and Metabolism，15(7)，324-330(2004)
非专利文献4：European Heart Journal，26，897-905(2005)
非专利文献5：Clinical Medicine：Therapeutics，1，1703-1713(2009)
发明内容
本发明要解决的课题
本发明的课题为提供用于预防和/或治疗如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症、低HDL-C血症的血脂异常状态的医药组合物以及药物的合用。解决课题的手段
鉴于上述情况，本发明人等进行深入研究的结果发现，将下述通式(1)表示的苯氧乙酸衍生物或其盐与作为胆固醇吸收抑制剂的依泽替米贝合用，发现能够强力有效地发挥血中HDL胆固醇上升作用的事实，从而完成了本发明。其中，通式(1)表示的苯氧乙酸衍生物或其盐具有选择性PPARα激活作用，作为包括人类在内的哺乳类的未伴随体重增加或肥胖的血脂异常症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性肾病等)、炎症、心脏病等的预防和/或治疗药已经公开于上述专利文献1中。
即，本发明提供一种血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述组合物含有：
a)下述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，
(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基；R3a、R3b、R4a和R4b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰氧基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷硫基，R3a与R3b或R4a与R4b相连接表示亚烷基二氧基；X表示氧原子、硫原子或N-R5(R5表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O)l基(l表示0至2的数)、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺酰基或NH基；Z表示CH或N；n表示1至6的数；m表示2至6的数)；以及，
b)胆固醇吸收抑制剂。
更详细而言，本发明提供一种医药组合物，所述医药组合物含有：a)上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，以及，b)胆固醇吸收抑制剂，所述医药组合物用于预防和/或治疗如下疾病：混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL-C血症或高TG血症。
下面，将对本发明作更详细的说明。
(1)一种血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述组合物含有上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物以及胆固醇吸收抑制剂。
(2)如上述(1)所述的医药组合物，其中，上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸。
(3)如上述(1)或(2)所述的医药组合物，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
(4)如上述(1)至(3)中任一项所述的医药组合物，其中，血脂异常症为选自混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症或高甘油三酯(TG)血症的疾病。
(5)如上述(1)至(4)中任一项所述的医药组合物，其中，通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
(6)一种用于使HDL胆固醇(HDL-C)上升的医药组合物，其中，所述组合物含有上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物以及胆固醇吸收抑制剂。
(7)如上述(6)所述的医药组合物，其中，上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸。
(8)如上述(6)或(7)所述的医药组合物，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
(9)如上述(6)至(8)中任一项所述的医药组合物，其中，需要HDL胆固醇(HDL-C)上升的疾病为选自混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症或高甘油三酯(TG)血症的疾病。
(10)如上述(6)至(9)中任一项所述的医药组合物，其中，通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
(11)一种预防和/或治疗患者血脂异常症的方法，其中，所述方法包括对血脂异常症的患者或有可能成为血脂异常症的患者给予有效量的含有上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物以及胆固醇吸收抑制剂的医药组合物。
(12)如上述(11)所述的预防和/或治疗患者血脂异常症的方法，其中，上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸。
(13)如上述(11)或(12)所述的预防和/或治疗患者血脂异常症的方法，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
(14)如上述(11)至(13)中任一项所述的预防和/或治疗患者血脂异常症的方法，其中，血脂异常症为混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症或高甘油三酯(TG)血症。
(15)如上述(11)至(14)中任一项所述的预防和/或治疗患者血脂异常症的方法，其中，医药组合物中通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
(16)一种使患者HDL胆固醇(HDL-C)上升的方法，其中，所述方法包括对需要HDL胆固醇(HDL-C)上升的患者给予有效量的含有上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物以及胆固醇吸收抑制剂的医药组合物。
(17)如上述(16)所述的方法，其中，上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸。
(18)如上述(16)或(17)所述的方法，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
(19)如上述(16)至(18)中任一项所述的方法，其中，需要HDL胆固醇(HDL-C)上升的疾病为混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症或高甘油三酯(TG)血症。
(20)如上述(16)至(19)中任一项所述的方法，其中，医药组合物中通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
(21)与胆固醇吸收抑制剂组合而作为预防和/或治疗血脂异常症的医药组合物使用的上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物。
(22)如上述(21)所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸。
(23)如上述(21)或(22)所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
(24)如上述(21)至(23)中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，血脂异常症为混合型血脂异常、代谢综合征、并发糖尿病的血脂异常、低HDL胆固醇(HDL-C)血症或高甘油三酯(TG)血症。
(25)如上述(21)至(24)中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，医药组合物中通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
(26)与胆固醇吸收抑制剂组合而作为使HDL胆固醇(HDL-C)上升的医药组合物使用的上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物。
(27)如上述(26)所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸。
(28)如上述(26)或(27)所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
(29)如上述(26)至(28)中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，需要HDL胆固醇(HDL-C)上升的疾病为混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症或高甘油三酯(TG)血症。
(30)如上述(26)至(29)中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中，医药组合物中通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
发明的效果
本发明的药物以及医药组合物具有优异的血中HDL胆固醇上升作用，对预防和/或治疗血脂异常症，尤其是混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL-C血症或高TG血症有用。
附图说明
图1为表示化合物A以及依泽替米贝的单独给药以及合用给药时血浆中HDL-C的图。
图2为表示化合物A以及依泽替米贝的单独给药以及合用给药时血浆中TC的图。
图3为表示化合物A以及依泽替米贝的单独给药以及合用给药时血浆中VLDL-C的图。
图4为表示化合物A以及依泽替米贝的单独给药以及合用给药时血浆中LDL-C的图。
图5为表示化合物A以及依泽替米贝的单独给药以及合用给药时血浆中HDL-C的图。
图6为表示非诺贝特以及依泽替米贝的单独给药以及合用给药时血浆中HDL-C的图。
具体实施方式
通式(1)中，作为R3a、R3b、R4a和R4b的卤素原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子等。其中，特别优选为氟原子和氯原子。
作为R3a、R3b、R4a、R4b和R5的C1-4烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基等。其中，特别优选为甲基。
作为R3a、R3b、R4a和R4b的C1-4烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。其中，特别优选为甲氧基。
作为R3a、R3b、R4a和R4b的C1-4烷基羰氧基，可列举甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、丁基羰氧基等。其中，特别优选为甲基羰氧基。
作为R3a、R3b、R4a和R4b的二-C1-4烷基氨基，可列举二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基等。其中，特别优选为二甲氨基。
作为R3a、R3b、R4a和R4b的C1-4烷基磺酰氧基，可列举甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等。其中，特别优选为甲磺酰氧基。
作为R3a、R3b、R4a、R4b和R5的C1-4烷基磺酰基，可列举甲磺酰基、乙磺酰基等。其中，特别优选为甲磺酰基。
作为R3a、R3b、R4a和R4b的C1-4烷基亚磺酰基，可列举甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等。其中，特别优选为甲亚磺酰基。
作为R3a、R3b、R4a和R4b的C1-4烷硫基，可列举甲硫基、乙硫基等。其中，特别优选为甲硫基。
R3a与R3b或R4a与R4b可以相互连接形成亚烷基二氧基，可列举亚甲二氧基、亚乙二氧基等。其中，特别优选为亚甲二氧基。
作为R5的C1-4烷氧基羰基，可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基等。其中，特别优选为甲氧基羰基。
作为R1和R2，优选同时为氢原子或同时为甲基的情况，或者分别为甲基和氢原子、乙基和氢原子的情况。
X表示氧原子、硫原子或N-R5，优选为氧原子。此外，Y表示氧原子、S(O)l、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺酰基或NH基，优选为氧原子。Z表示CH或N，优选为CH。l表示0至2的数，优选为2。n表示1至6的数，优选为1至3的数。m表示2至6的数，优选为2至4，特别优选为2或3。
作为本发明通式(1)表示的化合物的优选例，可列举X和Y为氧原子、Z为CH、n为1、m为3的化合物。作为进一步优选的化合物，可列举X和Y为氧原子；Z为CH；n为1；m为3；R3a和R3b相同或不同，为氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基；R4a和R4b相同或不同，为卤素原子、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基的化合物。作为本发明通式(1)表示的化合物中更优选的化合物，可列举(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(以下，以“化合物A”表示)。
通常，每日从饮食中获得约400-500mg胆固醇、来自胆汁的胆固醇约800-2000mg进入小肠，进入小肠的这些胆固醇约50％被吸收。本发明中，作为胆固醇吸收抑制剂，只要是可抑制如上所述的进入小肠的胆固醇吸收的药物即可，并无特别限制，可列举例如消胆胺(Cholestyramine)、考来替兰(Colestimide)等阴离子交换树脂、依泽替米贝、以及上述专利文献11-14中记载的化合物等由于抑制胆固醇转运体(NPC1-L1)从而抑制胆固醇吸收的药物等。作为本发明中优选的胆固醇吸收抑制剂，可列举例如由于抑制胆固醇转运体(NPC1-L1)从而抑制胆固醇吸收的药物，其中进一步优选为依泽替米贝。
本发明通式(1)表示的化合物可根据例如专利文献1中记载的方法制造。
此外，本发明中可使用通式(1)表示的化合物的盐或溶剂化物。该盐和溶剂化物可依照常法制造。
作为本发明通式(1)表示的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐即可，并无特别限制，可列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。
作为本发明通式(1)表示的化合物或其盐的溶剂化物，可列举水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
本发明通式(1)表示的化合物由于具有手性碳，因而有R型和S型的光学异构体存在，这些化合物均包含于本发明中。
依泽替米贝(Ezetimibe)(化学名：(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基}-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(IUPAC)((3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-{(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl}-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one(IUPAC)))可根据J.Org.Chem.,64(10)，3714-3718(1999)，Tetrahedron Lett.,44(4)，801-804(2003)等记载的方法制造。此外，也可使用市售的医药品。
如后述的实施例中所示，在使用高胆固醇饮食负荷的大鼠评价体系中，将上述通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂合用，显示能够改善血浆中各脂质的参数，尤其是有强力的HDL-C上升作用。因此，本发明的药物可用于预防和/或治疗混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL-C血症、高TG血症。
本发明所述的血脂异常症是指血液中总甘油三酯(TG)含量、总胆固醇(TC)含量、VLDL胆固醇(VLDL-C)含量、LDL胆固醇(LDL-C)含量或HDL胆固醇(HDL-C)含量中的一种或两种以上脱离正常值范围的情况。
此外，本发明所述的需要HDL胆固醇(HDL-C)上升的疾病是指血液中HDL-C含量比正常值低的情况。
本发明通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，可单独或使用药学上可接受的载体，作成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型。上述制剂可以按照公知的方法制造。例如，作成口服给药制剂时，可与如下物质适当组合作成处方制造：黄蓍胶、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、PEG400等溶解剂；淀粉、甘露醇、乳糖等赋形剂；甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂；轻质无水硅酸等流动性改进剂等。
本发明的医药组合物的使用形式可以是a)上述通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物与b)胆固醇吸收抑制剂组合使用的形式。在上述组合使用的形式中，除了药物各自的作用外，由两种药物给药的协同的血中HDL-C上升作用，可获得有效预防和/或治疗混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL-C血症、高TG血症等血脂异常症的效果。本发明的医药组合物的使用形式可以是上述组合使用的形式，但不只限于上述使用形式。通式(1)表示的化合物及胆固醇吸收抑制剂可同时给药，也可间隔开来分别给药。
通式(1)表示的化合物和胆固醇吸收抑制剂可制成单一制剂使用，也可将两种药物分别制剂作成套装(kit)使用。即，本发明的医药组合物也可为含有至少一种选自通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物作为有效成分的药物，以及含有至少一种胆固醇吸收抑制剂的药物组合而成的套装。
本发明中，将两种药物作成单一制剂给药时，通式(1)表示的化合物与胆固醇吸收抑制剂的配比可在各个有效成分的有效给药量范围内适当选定，通常质量比优选为5:1至1:30000的范围，进一步优选为5:1至1:1000的范围。尤其是胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝等以抑制胆固醇转运体(NPC1-L1)而抑制胆固醇吸收的药物时，质量比为5:1至1:300的范围，尤其是从获得优异协同效果的观点而言，进一步优选为3:1至1:200的范围。
通式(1)表示的化合物和胆固醇吸收抑制剂各自制成制剂时，两种药物的剂型可相同也可不同。此外，各成分的给药次数也可不同。
本发明通式(1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物可由口服给药或非口服给药途径给药。本发明药物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等而异，对于普通成人的情况，通式(1)的一日用量为0.001-100mg、优选为0.01-10mg，优选分成1至3次进行给药。此外，对于胆固醇吸收抑制剂，作为依泽替米贝，优选每日分成1至3次给予0.01-1000mg、优选1-100mg。
实施例
以下，列举实施例、比较例、制剂例对本发明作更详细地说明，但本发明不只限于所述例子。
实施例1对于高胆固醇食物负荷的大鼠，化合物A与依泽替米贝合用的效果
1.方法
将SD大鼠(6周龄，雄性，日本チャールスリバー(株))供给实验用。在饱食状态下，从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分为4组(N＝8)。从次日起，给予大鼠添加了2％胆固醇和0.5％胆酸钠的固体食物(MF基础饲料，日本东方酵母工业株式会社(オリエンタル酵母))进行一周负荷饮食。与该高胆固醇饮食负荷平行，1日1次口服给予溶剂(0.5％甲基纤维素水溶液：MC)、(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)和/或依泽替米贝。在最终给药日的午后，在禁食4小时的条件下，在戊巴比妥麻醉下采血，测定血浆中的HDL-C含量。协同效果根据膨胀的式子(バルジの式)(只要合用组的相对值比单剂A的相对值与单剂B的相对值的积大即为有协同效果)判定。
2.组构成
第1组：对照组
第2组：化合物A 0.1mg/kg
第3组：依泽替米贝0.003mg/kg
第4组：化合物A 0.1mg/kg和依泽替米贝0.003mg/kg
3.统计分析和数据处理法
结果以平均值±标准偏差表示。对照组与给药组的比较以Dunnett的多重比较检验进行，显著性水平未达5％判定为有显著差异。
4.结果
结果如图1和表1所示。此外，HDL-C各组的平均值如表1所示。化合物A或依泽替米贝的单独给药对HDL-C未观察到明显的影响，化合物A 0.1mg/kg与依泽替米贝0.003mg/kg的合用给药组，观察到显著(＊：p＜0.05，相对于对照组)且协同的HDL-C上升(相对于对照组，合用组的相对值(1.167)大于单剂A给药组的相对值与单剂B给药组的相对值的积(1.010×1.022＝1.032))(图1、表1)。
表1
实施例2对于高胆固醇食物负荷的大鼠，化合物A与依泽替米贝合用的效果
1.方法
将SD大鼠(6周龄，雄性，日本チャールスリバー(株))供给实验用。在饱食状态下，从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分为6组(N＝6，8)。从次日起，给予大鼠添加了2％胆固醇和0.5％胆酸钠的固体食物(MF基础饲料，日本东方酵母工业株式会社)进行一周负荷饮食。与该高胆固醇饮食负荷平行，1日1次口服给予溶剂(0.5％MC)、化合物A和/或依泽替米贝。最终给药日的午后，在禁食4小时的条件下，在戊巴比妥麻醉下采血，测定血浆中的TG、TC、脂蛋白中的脂质(VDLD-C、LDL-C和HDL-C)。协同效果根据膨胀的式子判定(对于与对照组相比，给药组显示低值的情况，即，对TC、VLDL-C、LDL-C进行药物评估的情况，只要合用组的相对值比单剂A的相对值与单剂B的相对值的积小，则为有协同效果。对于与对照组相比，给药组显示高值的情况，即，对HDL-C进行药物评估的情况，只要合用组的相对值比单剂A的相对值与单剂B的相对值的积大，则为有协同效果)。
2.组构成
第1组：对照组
第2组：化合物A 0.1mg/kg
第3组：依泽替米贝0.01mg/kg
第4组：化合物A 0.1mg/kg与依泽替米贝0.01mg/kg合用
第5组：依泽替米贝0.1mg/kg
第6组：化合物A 0.1mg/kg与依泽替米贝0.1mg/kg合用
3.统计分析和数据处理法
结果以平均值±标准偏差表示。对照组与给药组的比较以Dunnett的多重比较检验进行，显著性水平未达5％判定为有显著差异。
4.结果
结果表示于表2以及图2-图5。图2表示总胆固醇(TC)含量的结果，图3表示VLDL胆固醇(VLDL-C)含量的结果，图4表示LDL胆固醇(LDL-C)含量的结果，图5表示HDL胆固醇(HDL-C)含量的结果。图中的符号，＊：表示p＜0.05，＊＊：表示p＜0.01，＊＊＊：表示p＜0.001。
高胆固醇饮食大鼠中化合物A与依泽替米贝合用的协同作用
表2
各数据中，上半部分表示相对于对照组的相对值，下半部分表示根据膨胀的式子，在化合物A和依泽替米贝的单剂给药组中的相对值的积。下划线部分的值表示观察到协同作用。
首先，若着眼于TC(表2和图2)，则化合物A单剂给药组的相对值为0.956，依泽替米贝0.01mg/kg单剂给药组的相对值为0.898，两者的积为0.859。与之相对，化合物A与依泽替米贝0.01mg/kg合用给药组的相对值为0.635，与单剂给药组的积相比，显著降低，确认有协同的TC降低作用。
此外，依泽替米贝0.1mg/kg单剂给药组的相对值为0.555，此数值与化合物A给药组的相对值0.956的积为0.530，化合物A与依泽替米贝0.1mg/kg合用给药组的相对值为0.462，在依泽替米贝的高用量组中也确认有协同的TC降低作用。
同样地，由化合物A与依泽替米贝合用给药，确认对于VLDL-C和LDL-C有协同的降低作用且对于HDL-C具有协同的上升作用。
比较例对于高胆固醇食物负荷的大鼠，非诺贝特与依泽替米贝合用的效果
1.方法
将SD大鼠(6周龄，雄性，日本チャールスリバー(株))供给实验用。在饱食状态下，从颈静脉采血，根据血浆中TG、TC和体重分为4组(N＝8)。从次日起，给予大鼠添加了2％胆固醇和0.5％胆酸钠的固体食物(MF基础饲料，日本东方酵母工业株式会社)进行一周负荷饮食。与该高胆固醇饮食负荷平行，1日1次口服给予溶剂(0.5％MC)、非诺贝特(FF)和/或依泽替米贝(Ezeti)。最终给药日的午后，在禁食4小时的条件下，在戊巴比妥麻醉下采血，测定血浆中的HDL-C。
2.组构成
第1组：对照组
第2组：非诺贝特10mg/kg
第3组：依泽替米贝0.1mg/kg
第4组：非诺贝特10mg/kg与依泽替米贝0.1mg/kg合用
3.统计分析和数据处理法
结果以平均值±标准偏差表示。对照组与给药组的比较以Dunnett的多重比较检验进行，显著性水平未达5％判定为有显著差异。
4.结果
结果表示于图6。已知非诺贝特也作为PPARα激动剂，然而非诺贝特与依泽替米贝合用，对HDL-C并未观察到协同的增加作用。
制剂例含有化合物A和依泽替米贝的给药用片剂
含有化合物A和依泽替米贝的给药用片剂可以下述的方法进行制造：
表3
成分 含量
化合物A 0.05mg
依泽替米贝 10mg
微晶纤维素 37.25mg
食品用修饰玉米淀粉 37.25mg
硬脂酸镁 0.5mg
将化合物A与依泽替米贝(质量比1:200)的全部、纤维素以及一部分的玉米淀粉混合、制粒，获得10％玉米淀粉糊。将获得的颗粒过筛、干燥，与剩余的玉米淀粉以及硬脂酸镁混合。接着，将获得的颗粒压缩成每颗片剂含有0.05mg化合物A和10mg依泽替米贝的片剂。
工业实用性
本发明的药物和医药组合物具有优异的血中HDL胆固醇上升作用，可用于预防和/或治疗血脂异常症，尤其是混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL-C血症或高TG血症，因而具有工业实用性。

Claims (6)

1.一种血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述组合物含有：
a)(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、其盐或它们的溶剂化物；以及
b)依泽替米贝。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸与依泽替米贝的质量比为1:200至3:1。
3.一种组合物在制造用于预防和/或治疗需要HDL胆固醇上升的疾病的药剂中的用途，其中，所述组合物含有：
a)(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、其盐或它们的溶剂化物，以及
b)依泽替米贝。
4.如权利要求3所述的用途，其中，所述需要HDL胆固醇上升的疾病为选自混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇血症或高甘油三酯血症的疾病。
5.如权利要求3所述的用途，其中，(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸与依泽替米贝的质量比为1:200至3:1。
6.如权利要求4所述的用途，其中，(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸与依泽替米贝的质量比为1:200至3:1。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI691331B (zh) * 2014-09-26 2020-04-21 日商興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
US11419854B2 (en) 2017-06-30 2022-08-23 Kowa Company, Ltd. Medicament containing pemafibrate
WO2019004448A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
US20200129483A1 (en) * 2017-06-30 2020-04-30 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
JP7425603B2 (ja) * 2017-06-30 2024-01-31 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004447A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004452A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
US11419855B2 (en) 2017-06-30 2022-08-23 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical preparation
CN110831591A (zh) * 2017-06-30 2020-02-21 兴和株式会社 医药组合物
EP3727376A4 (en) * 2017-12-21 2021-07-21 Kowa Company, Ltd. METHOD OF TREATMENT OF HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11446282B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Kowa Company, Ltd. Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia
JP2020105174A (ja) * 2018-12-27 2020-07-09 興和株式会社 医薬組成物
WO2020138406A1 (ja) * 2018-12-27 2020-07-02 興和株式会社 医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845905A (zh) * 2003-09-03 2006-10-11 兴和株式会社 Ppar活性化化合物及含该化合物的医药组合物
CN101627021A (zh) * 2007-03-29 2010-01-13 兴和株式会社 高脂血症的预防和/或治疗剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI337083B (en) 2001-01-26 2011-02-11 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2002347985A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
JPWO2005009942A1 (ja) 2003-07-28 2006-09-07 杏林製薬株式会社 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体
EP1661890B1 (en) 2003-09-03 2011-01-05 Kowa Co., Ltd. Ppar-activating compound and pharmaceutical composition containing same
DE102004016845A1 (de) 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
ATE488236T1 (de) 2004-09-16 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderer lipidstörungen
TWI359810B (en) 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
WO2007008529A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
CA2663502A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
WO2008104875A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Pfizer Products Inc. Oxazolidinones as cholesterol absorption inhibitors
WO2009047240A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives useful as ppar activators
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845905A (zh) * 2003-09-03 2006-10-11 兴和株式会社 Ppar活性化化合物及含该化合物的医药组合物
CN101627021A (zh) * 2007-03-29 2010-01-13 兴和株式会社 高脂血症的预防和/或治疗剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的研究进展;王海鹰等;《中国药房》;20091231;第20卷(第01期);第64-66页 *

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Publication number Publication date
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