KR20150063035A - 지질 이상증 치료제 - Google Patents

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교와 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 인간을 포함하는 포유 동물에 있어서의 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증, 저HDL혈증과 같은 지질 이상증 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 조합 의약 조성물 및 약제의 병용을 제공하는 것에 있다. 지질 이상증등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물은 a) 하기 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및, b) 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어진다:
Figure pct00007

Description

지질 이상증 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증과 같은 지방 혈증 상태를 예방 및/또는 치료하는 것을 목적으로 한, 페록시좀 증식제 응답성 수용체(PPAR; Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) 중 α타입(PPARα)을 선택적으로 활성화하는 화합물(1) 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유하는 조성물 및 이것들의 병용에 관한 것이다.
최근, 식문화의 구미화에 따라, 소위 생활 습관병의 범주로 하는 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 저HDL 콜레스테롤 혈증 등이 증가경향에 있다. 또 최근에는, 고콜레스테롤 혈증과 고트리글리세라이드 혈증의 양쪽을 가지는 혼합형 또는 복합형 지질 이상증이 증가하고 있다. 특히 혼합형 지질 이상증 환자는 LDL 콜레스테롤(LDL-C)과 트리글리셀라이드(TG)가 상승하고, HDL 콜레스테롤(HDL-C)이 저하하고 있으며, 이러한 고TG, 저HDL-C 상태는 메타볼릭 신드롬이나 당뇨병을 가지는 환자에게서도 볼 수 있다. 고LDL-C 혈증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증은 관상동맥 질병(coronaryartery disease: CAD)이나 뇌혈관장애 등의 위험인자인 것이 입증되고 있고, 일본동맥 경화학회의 「동맥 경화성 질병예방 가이드라인 2012년판」에 있어서도, 이것들의 지질 이상증의 관리의 중요성이 나타나 있다.
지질 이상증, 특히 고콜레스테롤 혈증은 스타틴의 등장에 의해 이미 상당히 의료만족도가 높은 질병영역이 되었지만, 많은 대규모 임상시험의 결과로부터, 혈중 LDL 콜레스테롤을 더욱 내리는 것이 관상동맥 질병의 예방에 연결되는 것(the lower the better)이 밝혀져서, 보다 엄격한 지질 컨트롤이 요구되고 있다. 스타틴만으로는 목표하는 혈중 LDL-C값에 도달할 수 없는 환자도 많고, 다제 병용이 요구되게 되고 있다. 한편, 고TG 혈증에 관해서는 피브레이트계의 약제가 더 효과적으로 저하시키는 것이 나타나 있고, 저HDL-C 혈증에는 CETP 저해제나 아포 A-I 상승제 등이 연구 개발되고 있다. 특히 혈중 HDL-C 상승약은 콜레스테롤의 역전송이나 동맥경화의 진전억제 및 퇴축의 면에서 향후 중요도가 증가할 것으로 기대되고 있다(비특허문헌 1).
PPAR은 핵내 수용체 패밀리에 속하는 수용체의 하나이다. 이 수용체에는 3개의 서브타입(α, γ, δ)의 존재가 알려져 있다(비특허문헌 2). 이들 중, PPARα는 주로 간장에 발현하고 있으며, PPARα가 활성화되면 아포 C-III의 생산이 억제되고, 이어서 리보프로테인 리파아제(LPL)가 활성화되어, 그 결과, 지방이 분해된다. PPARα 아고니스트로서는 불포화지방산이나, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 등의 피브레이트계 약제 등이 알려져 있다(비특허문헌 3). 또, 최근, 종래의 피브레이트계 약제보다도 강력하며, 또 선택적으로 PPARα 활성화 작용을 가지는 화합물이 보고되고 있다(특허문헌 1∼10).
콜레스테롤 흡수 저해제는 소장으로부터의 식사성 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약제이다. 혈중 콜레스테롤 농도를 결정하는 요인으로서, 간장에서의 de novo 합성에 의한 콜레스테롤이 70%, 식사성의 콜레스테롤이 30%라고 이야기 되고 있다. 스타틴에 의한 콜레스테롤 합성저해와는 독립해서, 소장으로부터의 식사성 콜레스테롤의 흡수를 억제하고, 혈중 콜레스테롤을 내리는 것이 가능하다. 콜레스테롤 흡수 저해제로서는 예를 들면, 에제티미브(Zetia(등록상표))가 알려져 있다. 그 메커니즘은 오랫동안 불분명했지만, 최근, 소장표피세포에 발현하는 콜레스테롤 트랜스포터(Niemann-Pick C1-like 1, NPC1-L1)을 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 메커니즘이 밝혀지고 있다. 에제티미브 이외에도 콜레스테롤 트랜스포터의 저해작용을 가지는 화합물이 복수 보고되고 있다(특허문헌 11∼14).
혈중 LDL-C과 혈중 TG가 상승하고, 혈중 HDL-C가 저하한다는 특징을 가지는 혼합형 지질 이상증 환자를 대상으로, 상기 피브레이트계 약제와 에제티미브의 병용이 검토되고 있다(특허문헌 15, 비특허문헌 4, 5). 그렇지만, 본 발명의 화합물(1)과 에제티미브를 병용했을 경우에, 지질 이상증에 대해서 어떤 병용효과가 나타내는지는 알려져 있지 않다.
WO2005/023777호 팸플릿 WO2009/080248호 팸플릿 WO2009/047240호 팸플릿 WO2008/006043호 팸플릿 WO2006/049232호 팸플릿 WO2006/033891호 팸플릿 WO2005/009942호 팸플릿 WO2004/103997호 팸플릿 WO2005/097784호 팸플릿 WO2003/043997호 팸플릿 WO2007/008541호 팸플릿 WO2007/008529호 팸플릿 WO2008/033464호 팸플릿 WO2008/104875호 팸플릿 WO2002/058732호 팸플릿
일약리지, 129, 267-270(2007) J.Lipid Research 37, 907-925(1996) Trendsin Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004) European Heart Journal, 26, 897-905(2005) Clinical Medicine: Therapeutics, 1, 1703-1713(2009)
본 발명의 과제는 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증, 저HDL-C 혈증과 같은 지질 이상증 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 조합 의약 조성물 및 약제의 병용을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 실정을 감안해서 예의 연구한 결과, 상기 특허문헌 1에 있어서, 선택적인 PPARα 활성화 작용을 가지고, 인간을 포함하는 포유류에 있어서의 체중증가나 비만을 동반하지 않는 지질 이상증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신증등), 염증, 심질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 개시되어 있는, 하기 화학식(1)의 페녹시 아세트산 유도체 또는 그 염과, 콜레스테롤 흡수 억제제인 에제티미브와의 병용에 의해, 강력한 혈중 HDL 콜레스테롤 상승작용을 발휘하는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
a) 다음 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및,
b) 콜레스테롤 흡수 억제제, 를 함유해서 이루어지는 지질 이상증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 동일 또는 다르고, 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,R3a, R3b, R4a 및 R4b는 동일 또는 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-4알콕시기, C1-4알킬 카보닐옥시기, 디-C1-4알킬아미노기, C1-4알킬설포닐옥시기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬설피닐기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내거나, R3a와 R3b 혹은 R4a와 R4b가 결합해서 알킬렌디옥시기를 나타내고, X는 산소원자, 황원자 또는 N-R5(R5는 수소원자, C1-4알킬기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬옥시카보닐기를 나타낸다.)를 나타내고, Y는 산소원자, S(O)l기(l은 0∼2의 수를 나타낸다.), 카보닐기, 카보닐아미노기, 아미노카보닐기, 설포닐아미노기, 아미노설포닐기, 또는 NH기를 나타내고, Z는 CH 또는 N을 나타내고, n은 1∼6의 수를 나타내고, m은 2∼6의 수를 나타낸다.
더 상세하게는, a) 상기 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및, b) 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는, 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL-C 혈증, 또는 고TG 혈증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명을 더 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(1) 상기 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는 지질 이상증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에서, 상기 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 의약 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 의약 조성물.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증으로부터 선택되는 질병인 의약 조성물.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 의약 조성물.
(6) 상기 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는 HDL 콜레스테롤(HDL-C)을 상승시키기 위한 의약 조성물.
(7) 상기 (6)에서, 상기 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 의약 조성물.
(8) 상기 (6) 또는 (7)에서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 의약 조성물.
(9) 상기 (6) 내지 (8) 중 어느 하나에서, HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 상승을 필요로 하는 질병이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증으로부터 선택되는 질병인 의약 조성물.
(10) 상기 (6) 내지 (9) 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 의약 조성물.
(11) 지질 이상증의 환자 또는 지질 이상증이 될 우려가 있는 환자에게, 상기 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(12) 상기 (11)에서, 상기 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(13) 상기 (11) 또는 (12)에서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(14) 상기 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(15) 상기 (11) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 환자의 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(16) HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 상승을 필요로 하는 환자에게, 상기 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 환자의 HDL 콜레스테롤(HDL-C)을 상승시키는 방법.
(17) 상기 (16)에서, 상기 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 방법.
(18) 상기 (16) 또는 (17)에서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
(19) 상기 (16) 내지 (18) 중 어느 하나에서, HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 상승을 필요로 하는 질병이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 방법.
(20) 상기 (16) 내지 (19) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 방법.
(21) 콜레스테롤 흡수 억제제와 조합시켜서 지질 이상증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물로서 사용하기 위한, 상기 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(22) 상기 (21)에서, 상기 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(23) 상기 (21) 또는 (22)에서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(24) 상기 (21) 내지 (23) 중 어느 하나에서, 지질 이상증이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(25) 상기 (21) 내지 (24) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(26) 콜레스테롤 흡수 억제제와 조합시켜서 HDL 콜레스테롤(HDL-C)을 상승시키기 위한 의약 조성물로서 사용하기 위한, 상기 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(27) 상기 (26)에서, 상기 화학식(1)의 화합물이, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(28) 상기 (26) 또는 (27)에서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(29) 상기 (26) 내지 (28) 중 어느 하나에서, HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 상승을 필요로 하는 질병이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(30) 상기 (26) 내지 (29) 중 어느 하나에서, 의약 조성물에 있어서의 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 화합물 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
본 발명의 약제 및 의약 조성물은 뛰어난 혈중 HDL 콜레스테롤 상승작용을 가지고, 지질 이상증, 특히 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
도 1은 화합물A 및 에제티미브의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 HDL-C를 나타내는 도면이다.
도 2는 화합물A 및 에제티미브의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 TC를 나타내는 도면이다.
도 3은 화합물A 및 에제티미브의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 VLDL-C를 나타내는 도면이다.
도 4는 화합물A 및 에제티미브의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 LDL-C를 나타내는 도면이다.
도 5는 화합물A 및 에제티미브의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 HDL-C를 나타내는 도면이다.
도 6은 페노피브레이트 및 에제티미브의 단독 및 병용 투여시의 혈장 중 HDL-C를 나타내는 도면이다.
화학식(1) 중, R3a, R3b, R4a 및 R4b의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다. 이중 불소원자와 염소원자가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a, R4b 및 R5의 C1-4알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등을 들 수 있다. 이중 메틸기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b의 C1-4알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다. 이중 메톡시기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b의 C1-4알킬카보닐옥시기로서는 메틸카보닐옥시기, 에틸카보닐옥시기, n-프로필카보닐옥시기, 이소프로필카보닐옥시기, 부틸카보닐옥시기 등을 들 수 있다. 이중 메틸카보닐옥시기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b의 디-C1-4알킬아미노기로서는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다. 이중 디메틸아미노기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b의 C1-4알킬설포닐옥시기로서는 메틸설포닐옥시기, 에틸설포닐옥시기 등을 들 수 있다. 이중 메틸설포닐옥시기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b 및 R5의 C1-4알킬설포닐기로서는 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 등을 들 수 있다. 이중 메틸설포닐기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b의 C1-4알킬설피닐기로서는 메틸설피닐기, 에틸설피닐기 등을 들 수 있다. 이중 메틸설피닐기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b의 C1-4알킬티오기로서는 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다. 이중 메틸티오기가 특히 바람직하다.
R3a, R3b, R4a 및 R4b가 결합해서 생기는 알킬렌디옥시기로서는 메틸렌디옥시기, 에티렌디옥시기 등을 들 수 있다. 이중 메틸렌디옥시기가 특히 바람직하다.
R5의 C1-4알킬옥시카보닐기로서는 메틸옥시카보닐기, 에틸옥시카보닐기 등을 들 수 있다. 이중 메틸옥시카보닐기가 특히 바람직하다.
R1 및 R2로서는 동시에 수소원자이거나, 동시에 메틸기인 경우, 또는 각각 메틸기와 수소원자, 에틸기와 수소원자인 경우가 특히 바람직하다.
X는 산소원자, 황원자 또는 N-R5를 나타내지만, 산소원자가 바람직하다. 또, Y는 산소원자, S(O)l, 카보닐기, 카보닐아미노기, 아미노카보닐기, 설포닐아미노기, 아미노설포닐기 또는 NH기를 나타내지만, 산소원자가 바람직하다. Z는 CH 또는 N을 나타내지만, CH가 바람직하다. l은 0∼2의 수를 나타내지만, 2가 바람직하다. n은 1∼6의 수를 나타내지만, 1∼3의 수가 바람직하다. m은 2∼6의 수를 나타내지만, 2∼4, 특히 2 또는 3이 바람직하다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물의 바람직한 예로서는 X 및 Y가 산소원자이고, Z가 CH이고, n이 1이고, m이 3의 화합물을 들 수 있다. 더 바람직한 화합물로서는 X 및 Y가 산소원자이고; Z가 CH이고; n이 1이고 ; m이 3이고; R3a 및 R3b가 동일 또는 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, 또는 C1-4알콕시기이고; R4a 및 R4b가 동일 또는 다르고, 할로겐 원자, 수산기, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, 또는 C1-4알콕시기인 화합물을 들 수 있다. 본 발명의 화학식(1)의 화합물의 더욱 바람직한 화합물로서는 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(이하, 「화합물A」라고 표기하는 경우가 있다.)을 들 수 있다.
통상 콜레스테롤은 1일당 식사로부터 약 400∼500mg, 담즙유래의 것이 약 800∼2000mg 소장에 들어가고, 소장에 들어간 이것들의 콜레스테롤의 약 50%가 흡수된다. 본 발명에 있어서 콜레스테롤 흡수 억제제로서는 이러한 소장에 들어간 콜레스테롤의 흡수를 저해할 수 있는 약제라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티라미드 등의 음이온 교환수지, 에제티미브나 상기 특허문헌 11∼14에 기재된 화합물 등의 콜레스테롤 트랜스포터(NPC1-L1)를 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약제 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 바람직한 콜레스테롤 흡수 억제제로서는 예를 들면, 콜레스테롤 트랜스포터(NPC1-L1)를 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약제를 들 수 있지만, 그 중에서도 에제티미브가 더 바람직하다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물은 예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또, 본 발명에서는 화학식(1)의 화합물의 염 혹은 용매화물을 사용할 수도 있다. 염 및 용매물은 통상의 방법에 의해, 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물의 염으로서는 약학적으로 허용할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염; 암모늄염, 트리알킬아민염 등의 유기염기염; 염산염, 황산염 등의 무기산염; 아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물 혹은 그 염의 용매화물로서는 수화물, 알코올 합물(예를 들면, 에탄올화물) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물은 비대칭탄소를 가지고 있기 때문에 R체 및 S체의 광학이성체가 존재하지만, 그것들은 전부 본 발명에 포함된다.
에제티미브(Ezetimibe)(화학명: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-{(3S)-3-(4-fluorophnyl)-3-hydroxypropyl}-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one(IUPAC))은 J. Org. Chem., 64(10), 3714-3718(1999) , Tetrahedron Lett., 44(4), 801-804(2003) 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또, 시판의 의약품을 사용할 수도 있다.
후술하는 실시예에서 나타내는 바와 같이, 상기 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제를 병용함으로써, 고콜레스테롤식 부하 랫트를 사용한 평가계에 있어서, 혈장 중의 각 지질 파라미터를 개선하고, 특히 강력한 HDL-C의 상승작용을 나타냈다. 따라서 본 발명의 약제는 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명에 있어서의 지질 이상증이란 혈액 중의 총 트리글리셀라이드(TG)량, 총 콜레스테롤(TC)량, VLDL 콜레스테롤(VLDL-C)량, LDL 콜레스테롤(LDL-C)량, 또는 HDL 콜레스테롤(HDL-C)량의 어느 하나, 또는 이것들의 2종 이상이 정상값의 범위를 일탈하고 있는 경우를 말한다.
또, 본 발명에 있어서의 HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 상승을 필요로 하는 질병이란 혈액 중의 HDL-C량이 정상값보다도 저하하고 있는 경우를 말한다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물은 단독 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체를 사용하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 로션제, 연고제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 할 수 있다. 이들 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구투여용 제제로 하는 경우에는, 트랜건드검, 아라비아검, 자당 지방산 에스테르, 레시틴, 올리브유, 대두유, PEG400 등의 용해제; 전분, 만니톨, 락토오스 등의 부형제; 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제; 결정 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕해제; 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 경질 무수 규산 등의 유동성 향상제 등을 적당하게 조합하고 처방하는 것에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 사용 형태는, a) 상기 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및, b) 콜레스테롤 흡수 억제제를 조합시켜서 사용하고, 약제 개개의 작용에 부가해서, 양쪽약제 투여에 의한 상승적인 혈중 HDL-C 상승작용을 사용해서 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증 등의 지질 이상증의 예방 및/또는 치료효과가 수득되는 것과 같은 형태로 해서 사용할 수 있지만, 이것들의 사용형태에 한정되는 것은 아니다. 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제는 동시에 투여할 수도 있고, 간격을 두고 각각 투여할 수도 있다.
화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제를 단일 제제화하거나 또는 양쪽 약제를 각각 제제화해서 키트로서 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 의약 조성물은 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물로부터 선택되는 적어도 1종을 유효성분으로 함유해서 이루어지는 약제, 및, 콜레스테롤 흡수 억제제의 적어도 1종을 함유해서 이루어지는 약제를 조합해서 이루어지는 키트일 수도 있다.
본 발명에 있어서, 양쪽약제를 단일제제로 해서 투여하는 경우, 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 배합비는 각각의 유효성분의 유효 투여량의 범위에서 적당하게 절정할 수 있지만, 일반적으로는 질량비로 5:1∼1:30000의 범위가 바람직하고, 5:1∼1:1000의 범위가 더 바람직하다. 특히, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브 등의 콜레스테롤 트랜스포터(NPC1-L1)를 저해함으로써 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약제인 경우에는 질량비로 5:1∼1:300, 더 바람직하게는 3:1∼1:200의 범위의 것이, 특히 뛰어난 상승효과가 수득되는 점에서 더욱 바람직하다.
화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제를 각각 제제화하는 경우에는 양쪽약제의 제형은 동일할 수도 있고, 서로 다를 수도 있다. 또, 각 성분의 투여 횟수는 서로 다를 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물은 경구투여 또는 비경구투여에 의해 투여된다. 본 발명의 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 다르지만, 통상 성인의 경우, 화학식(1)로서 1일 0.001∼100mg, 바람직하게는 0.01∼10mg을 1∼3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다. 또, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브로서 0.01∼1000mg, 바람직하게는 1∼100mg을 하루 1∼3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예, 비교예, 제제예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들의 예에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 고콜레스테롤식 부하 랫트에 대한 화합물A와 Ezetimibe의 병용효과
1. 방법
SD 랫트(6주령, 수컷, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 실험에 사용했다. 포식 하에 경정맥에서 채혈하고, 혈장 중 TG, TC 및 체중을 바탕으로 4그룹(N=8)으로 그룹분류했다. 다음날부터, 랫트에 2% 콜레스테롤 및 0.5% 콜산 나트륨을 함유하는 고형식(MF베이스, 오리엔탈효모)을 1주간 부하했다. 이 고콜레스테롤식 부하와 평행해서, 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 수용액: MC), (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물A) 및/또는 Ezetimibe를 1일 1회 경구 투여했다. 최종 투여일의 오후에, 4시간 절식 조건하에서 펜토바르비탈 마취 하에 채혈하고, 혈장 중의 HDL-C를 측정했다. 상승효과는 벌지의 식(단제 A의 상대값과 단제 B의 상대값과의 곱보다도 병용한 그룹에 있어서의 상대값이 크면 상승효과 있음)에 의해 판정했다.
2. 그릅구성
제1 그룹: Control
제2 그룹: 화합물A 0.1㎎/㎏
제3그룹: Ezetimibe 0.003㎎/㎏
제4 그룹: 화합물A 0.1㎎/㎏과 Ezetimibe 0.003㎎/㎏
3. 통계해석 및 데이터 처리법
결과는 평균값±표준편차로 나타냈다. 대조그룹과 약물 투여그룹과의 비교는 Dunnett의 다중비교 검정으로 실시하고, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 판정했다.
4. 결과
결과를 도 1 및 표 1에 나타낸다. 또, HDL-C의 각 그룹의 평균값을 표 1에 나타낸다. 화합물A 또는 Ezetimibe의 단독투여에서는 HDL-C에 대해서 분명한 영향은 인정되지 않았지만, 화합물A 0.1㎎/㎏과 Ezetimibe 0.003㎎/㎏과의 병용 투여그룹에서는 유의(*: p<0.05, 대 컨트롤)하며, 또, 상승적(Control 그룹에 대한, 단제A 투여그룹의 상대값과 단제B 투여그룹의 상대값과의 곱(1.010×1.022=1.032)보다 병용한 그룹에 있어서의 상대값(1.167)이 크다)인 HDL-C의 상승이 인정되었다(도 1, 표 1).
Figure pct00002
실시예 2: 고콜레스테롤식 부하 랫트에 대한 화합물A와 Ezetimibe의 병용효과
1. 방법
SD 랫트(6주령, 수컷, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 실험에 사용했다. 포식 하에 경정맥에서 채혈하고, 혈장 중 TG, TC 및 체중을 바탕으로 6그룹(N=6,8)에 그룹분류 했다. 다음날부터, 랫트에 2% 콜레스테롤 및 0.5% 콜산 나트륨을 함유하는 고형식(MF베이스, 오리에탈효모)을 1주간 부하했다. 이 고콜레스테롤식 부하와 평행해서, 용매(0.5% MC), 화합물A및/또는 Ezetimibe를 1일 1회 경구 투여했다. 최종 투여일의 오후에, 4시간 절식 조건하에서 펜토바르비탈 마취 하에 채혈하고, 혈장 중 TG, TC, 리포단백 중 지질(VLDL-C, LDL-C 및 HLDL-C)을 측정했다. 상승효과는 벌지의 식(Control그룹과 비교해서 약물 투여그룹에서 낮은 값을 나타내는 경우, 즉 TC, VLDL-C, LDL-C에 대한 약제의 평가를 실시했을 경우, 단제A의 상대값과 단제B의 상대값과의 곱보다도 병용한 그룹에 있어서의 상대값이 작으면 상승효과 있음. Control 그룹과 비교해서 약물투여그룹에서 높은 값을 나타내는 경우, 즉 HDL-C에 대한 약제의 평가를 실시했을 경우, 단제A의 상대값과 단제B의 상대값과의 곱보다도 병용한 그룹에 있어서의 상대값이 크면 상승효과 있음)에 의해 판정했다.
2. 그룹구성
제1 그룹: Control
제2 그룹: 화합물A 0.1㎎/㎏
제3 그룹: Ezetimibe 0.01㎎/㎏
제4 그룹: 화합물A 0.1㎎/㎏과 Ezetimibe 0.01㎎/㎏의 병용
제5 그룹: Ezetimibe 0.1㎎/㎏
제6그룹: 화합물A 0.1㎎/㎏과 Ezetimibe 0.1㎎/㎏의 병용
3. 통계해석 및 데이터 처리법
결과는 평균값±표준편차에서 나타냈다. 대조그룹과 약물투여그룹과의 비교는 Dunnett의 다중비교 검정으로 실시하고, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 판정했다.
4. 결과
결과를 표 2 및 도 2∼도 5에 나타낸다. 도 2는 총 콜레스테롤(TC)량의 결과를 나타내고, 도 3은 VLDL 콜레스테롤(VLDL-C)량의 결과를 나타내고, 도 4는 LDL 콜레스테롤(LDL-C)량의 결과를 나타내고, 및 도 5는 HDL 콜레스테롤(HDL-C)량의 결과를 나타낸다. 도에 있어서의 기호는 *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001을 의미한다.
고콜레스테롤식 랫트에 있어서의 화합물A와 Ezetimibe 병용에 의한 상승적인 작용
Figure pct00003
각 수치는 상단이 Control그룹에 대한 상대값을 나타내고, 하단은 벌지의 식에 의한 화합물A 및 Ezetimibe 단제 투여그룹에 있어서의 상대값의 곱을 나타낸다. 언더라인 부분의 값은 상승적인 작용이 인정된 것을 나타낸다.
우선, TC(표 2 및 도 2)에 주목하면, 화합물A 단제 투여그룹의 상대값은 0.956, Ezetimibe의 0.01㎎/㎏ 단제 투여그룹의 상대값은 0.898이고, 양자의 곱은 0.859이었다. 이에 대해서 화합물A와 Ezetimibe의 0.01㎎/㎏ 병용 투여그룹의 상대값은 0.635이고, 단제 투여그룹에 있어서의 곱과 비교해서 현저하게 저하하고 있었던 것으부터, 상승적인 TC 저하작용이 확인되었다.
또, Ezetimibe의 0.1㎎/㎏ 단제 투여그룹의 상대값은 0.555이고, 화합물A 투여그룹의 상대값 0.956과의 곱은 0.530인 것에 대해서, 화합물A와 Ezetimibe의 0.1㎎/㎏ 병용 투여그룹의 상대값은 0.462이었던 것으부터, Ezetimibe의 고용량 그룹에 있어서도 상승적인 TC 저하작용이 인정되는 것이 분명하게 되었다.
동일하게, 화합물A와 Ezetimebe의 병용 투여에 의해, VLDL-C 및 LDL-C에 대한 상승적인 저하작용, 및 HDL-C에 대한 상승적인 상승작용이 인정되었다.
비교예: 고콜레스테롤식 부하 랫트에 대한 Fenofibrate와 Ezetimibe의 병용효과
1. 방법
SD 랫트(6주령, 수컷, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)를 실험에 사용했다. 포식 하에 경정맥에서 채혈하고, 혈장 중 TG, TC 및 체중을 바탕으로 4그룹(N=8)에 그룹분류 했다. 다음날부터, 랫트에 2% 콜레스테롤 및 0.5% 콜산 나트륨을 함유하는 고형식(MF베이스, 오리엔탈효모)을 1주간 부하했다. 이 고콜레스테롤식 부하와 평행해서, 용매(0.5%MC), Fenofibrate(FF) 및/또는 Ezetimibe(Ezeti)을 1일 1회 경구 투여했다. 최종 투여일의 오후에, 4시간 절식 조건하에서 펜토바르비탈 마취 하에 채혈했다. 혈장 중 HDL-C를 측정했다.
2. 그룹구성
제1 그룹: Control
제2 그룹: Fenofibrate 10㎎/㎏
제3 그룹: Ezetimibe 0.1㎎/㎏
제4 그룹: Fenofibrate 10㎎/㎏과 Ezetimibe 0.1㎎/㎏의 병용
3. 통계해석 및 데이터 처리법
결과는 평균값±표준편차로 나타냈다. 대조그룹과 약물투여그룹과의 비교는 Dunnett의 다중비교 검정으로 실시하고, 위험율 5% 미만을 유의차 있음으로 판정했다.
4. 결과
이 결과를 도 6에 나타낸다. Fenofibrate도 PPARα 아고니스트로서 알려져 있지만, Fenofibrate와 Ezetimibe의 병용에서는 HDL-C에 있어서의 상승적인 증가 작용이 인정되지 않았다.
제제예: 화합물A와 에제티미브를 포함하는 투여용 정제
화합물A와 에제티미브를 포함하는 투여용 정제는 아래와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00004
화합물A 및 에제티미브(질량비 1:200)의 전부와 셀룰로오스 및 콘스타치의 일부를 혼합하고, 과립화하고, 10% 콘스타치 페이스트를 얻는다. 수득된 과립을 체에 걸고, 건조하고, 콘스타치의 나머지와 스테아린산 마그네슘과 혼합한다. 이어서 수득된 과립을 1정제당 화합물A 0.05mg과 에제티미브 10mg을 포함하는 정제로 압축한다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 약제 및 의약 조성물은 뛰어난 혈중 HDL 콜레스테롤 상승작용을 가지고, 지질 이상증, 특히 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL-C 혈증, 고TG 혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하기 때문에 산업상 이용 가능성을 가지고 있다.

Claims (10)

  1. a) 다음 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및, b) 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는 지질 이상증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물:
    Figure pct00005

    상기 식에서, R1 및 R2는 동일 또는 다르고, 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R3a, R3b, R4a 및 R4b는 동일 또는 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-4알콕시기, C1-4알킬 카보닐옥시기, 디-C1-4알킬아미노기, C1-4알킬설포닐옥시기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬설피닐기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내거나, R3a와 R3b 혹은 R4a와 R4b가 결합해서 알킬렌디옥시기를 나타내고,
    X는 산소원자, 황원자 또는 N-R5(R5는 수소원자, C1-4알킬기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬옥시카보닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
    Y는 산소원자, S(O)l기(l은 0∼2의 수를 나타낸다.), 카보닐기, 카보닐아미노기, 아미노카보닐기, 설포닐아미노기, 아미노설포닐기, 또는 NH기를 나타내고,
    Z는 CH 또는 N을 나타내고,
    n은 1∼6의 수를 나타내고,
    m은 2∼6의 수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 이상증이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증으로부터 선택되는 질병인 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 의약 조성물.
  6. a) 다음 화학식(1)의 화합물, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물, 및, b) 콜레스테롤 흡수 억제제를 함유해서 이루어지는 HDL 콜레스테롤(HDL-C)을 상승시키기 위한 의약 조성물:
    Figure pct00006

    상기 식에서, R1 및 R2는 동일 또는 다르고, 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R3a, R3b, R4a 및 R4b는 동일 또는 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-4알콕시기, C1-4알킬 카보닐옥시기, 디-C1-4알킬아미노기, C1-4알킬설포닐옥시기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬설피닐기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내거나, R3a와 R3b 혹은 R4a와 R4b가 결합해서 알킬렌디옥시기를 나타내고,
    X는 산소원자, 황원자 또는 N-R5(R5는 수소원자, C1-4알킬기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬옥시카보닐기를 나타낸다.)를 나타내고,
    Y는 산소원자, S(O)l기(l은 0∼2의 수를 나타낸다.), 카보닐기, 카보닐아미노기, 아미노카보닐기, 설포닐아미노기, 아미노설포닐기, 또는 NH기를 나타내고,
    Z는 CH 또는 N을 나타내고,
    n은 1∼6의 수를 나타내고,
    m은 2∼6의 수를 나타낸다.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산인 의약 조성물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 의약 조성물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 상승을 필요로 하는 질병이 혼합형 지질 이상증, 메타볼릭 신드롬, 당뇨병을 병발하는 지질 이상증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 또는 고트리글리세라이드(TG) 혈증으로부터 선택되는 질병인 의약 조성물.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제의 질량비가 1:200∼3:1인 의약 조성물.
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