MX2015003705A - Agente terapeutico para dislipidemia. - Google Patents

Abstract

La presente invención aborda el problema de la provisión de una composición de combinación farmacéutica y combinaciones de fármacos para la prevención y/o tratamiento de condiciones dislipidémicas tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia, enfermedad de HDL baja en la sangre, en mamíferos incluso los humanos. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de dislipidemia, etc., que comprende (a) un compuesto representado por la fórmula general (1) (en la fórmula, cada símbolo es el mismo definido en la especificación) o una sal del mismo o un solvato del mismo, y (b) un inhibidor de la absorción de colesterol.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO PARA DISLIPIDEMIA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición que contiene un compuesto (1 ) que activa selectivamente el tipo a (PPARa) de receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPARs), y un inhibidor de la absorción del colesterol, que está destinada a prevenir y/o tratar la aterosclerosis y una condición de lipemia tal como hipercolesterolemia; y una combinación de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los últimos años, debido a la occidentalizaoión de la dieta, los pacientes con hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia de HDL, y similares, que están en la categoría de las denominadas enfermedades relacionadas con el estilo de vida, están en una tendencia creciente. Además, recientemente han aumentado los pacientes con dislipidemia mixta o combinada, que tienen tanto hipercolesterolemia como hipertrigliceridemia. Especialmente en pacientes con dislipidemia mixta, el colesterol LDL (C-LDL) y los triglicéridos (TG) aumentan, y el colesterol HDL (C-HDL) disminuye. Esta condición de TG alto y C-HDL bajo también se observa en pacientes con síndrome metabólico o diabetes. Se ha mostrado que la hipercolesterolemia de LDL, la hipocolesterolemia de HDL y la hipertrigliceridemia son factores de riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria (CAD) o trastorno vascular cerebral y similares. La importancia del manejo de la dislipidemia se describe en “Guidelines for Preventing Arteriosclerotic Diseases, edición 2012”, editada por la Sociedad Japonesa de Aterosclerosis.

La dislipidemia, en particular la hipercolesterolemia, ya se encuentra en un área de enfermedad de alta satisfacción médica con el advenimiento de las estatinas. Sin embargo, de los resultados con un gran número de pruebas clínicas de gran escala, se ha encontrado que la disminución adicional del nivel de colesterol LDL en la sangre conlleva a la prevención de la enfermedad de la arteria coronaria (entre más bajo mejor), y se recomienda un control de lípidos más estricto. Existen muchos pacientes que no pueden alcanzar el nivel deseado de C-LDL en la sangre solo con las estatinas y se ha requerido tratamiento con una combinación de varios agentes. Por otra parte, para la hipertrigliceridemia, se ha indicado que los agentes basados en fibrato reducen más eficazmente el nivel, y para la hipocolesterolemia de HDL, se ha realizado investigación y desarrollo de inhibidores de CETP, agentes incrementadores de apo-A-l, y similares. En particular, es de esperar que los fármacos que aumentan el C-HDL en la sangre sean cada vez más importantes en el futuro desde el punto de vista de la transferencia inversa del colesterol, y la supresión de la evolución y regresión de la arteriosclerosis (documento no patente 1 ).

El PPAR es uno de los receptores que pertenecen a la familia de receptores nucleares. Se conoce la presencia de tres subtipos (a, g y ó) en el receptor (documento no patente 2). Entre ellos, el PPARa es expresado principalmente en el hígado, y cuando el PPARa es activado, la producción de apo C-lll es suprimida y luego la lipasa de lipoproteína (LPL) es activada; como resultado, la grasa se descompone. Como agonistas de PPARa , se conocen ácidos grados insaturados; agentes basados en fibrato tales como fenofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y similares (documento no patente 3). Además, en años recientes, se ha reportado un compuesto que tiene un efecto activador de PPARa más fuerte y selectivo que los agentes basados en fibrato convencionales (documentos de patente 1 a 10).

Un inhibidor de la absorción de colesterol es un agente que suprime la absorción del colesterol de la dieta del intestino delgado. En cuanto a los factores que determinan el nivel del colesterol en la sangre, se considera que la contribución del colesterol sintetizado de novo en el hígado es de 70%, y la contribución del colesterol de la dieta es de 30%; por lo tanto, los niveles de colesterol en la sangre pueden ser reducidos por la supresión de la absorción del colesterol de la dieta del intestino delgado, independientemente de la inhibición de la síntesis de colesterol por las estatinas. Como inhibidor de la absorción del colesterol se conoce por ejemplo el ezetimibe (Zetia (marca registrada)). El mecanismo de su acción fue desconocido por mucho tiempo; sin embargo, recientemente se ha elucidado el mecanismo en que la absorción del colesterol es suprimida por la inhibición de un transportador de colesterol (Niemann-Pick C1 - tipo 1 , NPC1-L1 ) expresado en las celulas epiteliales del intestino delgado. Además del ezetimibe, se han reportado muchos compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el transportador de colesterol (documentos de patente 11 a 14).

Los tratamientos con una combinación del agente basado en fibrato arriba descrito con ezetimibe se han investigado para pacientes con dislipidemia mixta, que tienen la característica de un nivel de C-LDL en la sangre y un nivel de TG en la sangre que se encuentran elevados, y el nivel de C-HDL se encuentra reducido (documento de patente 15 y documentos no patentes 4 y 5). Ahora bien, no se sabe qué clase de efecto es ejercido sobre la dislipidemia si se usa un compuesto (1 ) de la presente invención en combinación con ezetimibe.

Lista de citas Documentos de patente: Documento de Patente 1 : WO 2005/023777 Documento de Patente 2: WO 2009/080248 Documento de Patente 3: WO 2009/047240 Documento de Patente 4: WO 2008/006043 Documento de Patente 5: WO 2006/049232 Documento de Patente 6: WO 2006/033891 Documento de Patente 7: WO 2005/009942 Documento de Patente 8: WO 2004/103997 Documento de Patente 9: WO 2005/097784 Documento de Patente 10: WO 2003/043997 Documento de Patente 11 : WO 2007/008541 Documento de Patente 12: WO 2007/008529 Documento de Patente 13: WO 2008/033464 Documento de Patente 14: WO 2008/104875 Documento de Patente 15: WO 2002/058732 Documentos no patentes: Documento no patente 1 : Folia Pharmacol. Jpn ., 129, 267-270 (2007) Documento no patente 2: J. Lipid Research 37, 907-925 (1996) Documento no patente 3: Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330 (2004) Documento no patente 4: European Heart 10urnal, 26, 897-905 (2005) Documento no patente 5: Clinical Medicine: Therapeutics, 1 , 1703- 1713 (2009) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que la invención intenta resolver Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de combinación y una combinación de fármacos para la prevención y/o tratamiento de la aterosclerosis, o una condición dislipidémica tal como hipercolesterolemia, hipocolesterolemia de HDL, y similares.

Medios para resolver los problemas Como resultado de un estudio extenso, en vista de las circunstancias anteriores, los presentes inventores encontraron que un fuerte efecto de aumento de colesterol HDL en la sangre es ejercido por una combinación de un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (1 ) siguiente o una sal del mismo, con ezetimibe que es un inhibidor de la absorción del colesterol, en donde el derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (1 ) siguiente se revela en el documento de patente 1 , y tiene un efecto de activación de PPAR selectivo, que no va acompañado de ganancia de peso ni obesidad en mamíferos que incluyen seres humanos, y que es útil como agente profiláctico o terapéutico para la dislipidemia, arteriosclerosis, diabetes, complicación diabética (nefropatía diabética y similares), inflamación, enfermedad cardiaca y similares, y así han completado la presente invención.

Esto es, la presente invención es la provisión de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la dislipidemia, que incluye: (a) un compuesto representado por la fórmula general (1 ) siguiente: - , en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; R3a, R3b, R4a y R4b, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 -4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de Ci.4 un grupo alquilcarboniloxi de 4, un grupo di-alquilo de C1. -amino, un grupo alquilsulfoniloxi de C^, un grupo alquilsulfonilo de C1- , un grupo alquilsulfinilo de C1 -4, o un grupo alquiltio de C1-4, o R3a y R3b, o R4a y R4b están unidos para representar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 -4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4, o un grupo alquiloxicarbonilo de Ci-4); Y representa un átomo de oxígeno, un grupo S(O)i (en donde I representa 0, 1 o 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o un grupo NH; Z representa CH, o N; n representa un número de 1 a 6; y m representa un número de 2 a 6, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto; y (b) un inhibidor de la absorción del colesterol.

En más detalle, la presente invención es la provisión de una composición farmaceutica para prevenir y/o tratar la dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL, o hipertrigliceridemia, que incluye: (a) un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto; y (b) un inhibidor de la absorción de colesterol.

La siguiente es una descripción más detallada de la presente invención. (1 ) Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la dislipidemia, que incluye: un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto; y un inhibidor de la absorción de colesterol. (2) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (1 ), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxif e noxi) propiljam i nomet i l]fenox¡] butírico. (3) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (1 ) o (2), en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es el ezetimibe. (4) La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los incisos (1 ) a (3), en donde la dislipidemia es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC -HDL), e hipertrigliceridemia (hiperTG). (5) La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los incisos (1 ) a (4), en donde la relación de masa entre el compuesto representado por la fórmula general (1 ) y el inhibidor de la absorción de colesterol es de 1 :200 a 3: 1. (6) Una composición farmacéutica para aumentar el colesterol HDL (C-HDL), que incluye: un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto; y un inhibidor de la absorción de colesterol. (7) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (6), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi ) propiljam i nomet i Ijfenoxi] butírico. (8) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (6) o (7), en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es el ezetimibe. (9) La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los incisos (6) a (8), en donde la enfermedad que requiere aumentar el colesterol HDL (C-HDL) es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC -HDL), e hipertrigliceridemia (hiperTG). (10) La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los incisos (6) a (9), en donde la relación de masa entre el compuesto representado por la fórmula general (1 ) y el inhibidor de la absorción de colesterol es de 1 :200 a 3: 1. (11 ) Un método para prevenir y/o tratar la dislipidemia en un sujeto, que comprende administrarle a un sujeto con dislipidemia o un sujeto en riesgo de dislipidemia, una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, y un inhibidor de la absorción de colesterol. (12) El método para prevenir y/o tratar la dislipidemia en un sujeto de acuerdo con el inciso (11 ), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxl]butírico. (13) El método para prevenir y/o tratar la dislipidemia en un sujeto de acuerdo con el inciso (11 ) o (12), en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es el ezetimibe. (14) El método para prevenir y/o tratar la dislipidemia en un sujeto de acuerdo con cualquiera de los incisos (11 ) a (13), en donde la dislipidemia se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC -HDL), e hipertrigliceridemia (hiperTG). (15) El método para prevenir y/o tratar la dislipidemia en un sujeto de acuerdo con cualquiera de los incisos (11 ) a (14), en donde la relación de masa del compuesto representado por la fórmula general (1 ) al inhibidor de la absorción de colesterol en la composición farmacéutica es de 1 :200 a 3: 1. (16) Un método para aumentar el colesterol HDL (C-HDL) en un sujeto, que comprende: administrar a un sujeto que requiere aumentar el colesterol HDL (C-HDL) una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, y un inhibidor de la absorción de colesterol. (17) El metodo de acuerdo con el inciso (16), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminomet i l]fenoxi] butírico. (18) El método de acuerdo con el inciso (16) o (17), en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es el ezetimibe. (19) El método de acuerdo con cualquiera de los incisos (16) a (18), en donde la enfermedad en un sujeto que requiere aumentar el colesterol HDL (C-HDL) se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC -HDL), e hipertrigliceridemia (hiperTG). (20) El método de acuerdo con cualquiera de los incisos (16) a (19), en donde la relación de masa entre el compuesto representado por la fórmula general (1 ) y el inhibidor de la absorción de colesterol en la composición farmacéutica es de 1 :200 a 3: 1. (21 ) Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse como una composición de combinación farmacéutica para prevenir y/o tratar la dislipidemia en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol. (22) El compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con el inciso (21 ), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4- metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butír¡co. (23) El compuesto o sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con el inciso (21 ) o (22), en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe. (24) El compuesto o sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con cualquiera de los incisos (21) a (23), en donde la dislipidemia se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC-HDL), e hipertrigliceridemia (hiperTG). (25) El compuesto o sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con cualquiera de los incisos (21 ) a (24), en donde la relación de masa del compuesto representado por la fórmula general (1 ) al inhibidor de absorción de colesterol en la composición farmaceutica es de 1 :200 a 3: 1. (26) Un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse como una composición de combinación farmacéutica para aumentar el colesterol HDL (C-HDL) en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol. (27) El compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con el inciso (26), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico. (28) El compuesto o sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con el inciso (26) o (27), en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe. (29) El compuesto o sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con cualquiera de los incisos (26) a (28), en donde la enfermedad en un sujeto que requiere aumentar el colesterol HDL (C-HDL) se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC-HDL), e hipertrigliceridemia (hiperTG). (30) El compuesto o sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, para usarse de acuerdo con cualquiera de los incisos (26) a (29), en donde la relación de masa del compuesto representado por la fórmula general (1 ) al inhibidor de absorción de colesterol en la composición farmacéutica es de 1 :200 a 3: 1.

Efectos de la invención El agente y composición farmacéutica de la presente invención tienen un excelente efecto de aumento del colesterol HDL en la sangre, y son útiles en la prevención y/o tratamiento de la dislipidemia, particularmente dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL, o hipertrigliceridemia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra los niveles de HDL-C en el plasma cuando se administra el compuesto A y ezetimibe, solos o en combinación.

La figura 2 ilustra los niveles de TC en el plasma cuando se administra el compuesto A y ezetimibe, solos o en combinación.

La figura 3 ilustra los niveles de VLDL-C en el plasma cuando se administra el compuesto A y ezetimibe, solos o en combinación.

La figura 4 ilustra los niveles de LDL-C en el plasma cuando se administra el compuesto A y ezetimibe, solos o en combinación.

La figura 5 ilustra los niveles de HDL-C en el plasma cuando se administra el compuesto A y ezetimibe, solos o en combinación.

La figura 6 ilustra los niveles de HDL-C en el plasma cuando se administra fenofibrato y ezetimibe, solos o en combinación.

MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Ejemplos del átomo de halógeno de R3a, R3b, R4a y R4b en la fórmula general (1 ) incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Entre ellos se prefiere particularmente un átomo de flúor y un átomo de cloro.

Los ejemplos del grupo alquilo de Ci_4 de R3a, R3b, R4a, R4b y R5 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo y un grupo butilo.

Los ejemplos del grupo alcoxi de C1 -4 de R3a, R3b, R4a y R4b incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, y un grupo butoxi. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metoxi.

Los ejemplos del grupo alquilcarboniloxi de C1 -4 de R3a, R3b, R4a y R4b incluyen un grupo metilcarboniloxi, un grupo etilcarboniloxi, un grupo n-propilcarboniloxi, un grupo isopropilcarboniloxi, y un grupo butilcarboniloxi. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metilcarboniloxi.

Los ejemplos del grupo di-alquilamino de C1 -4 de R3a, R3b, R4a y R4b incluyen un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, y un grupo diisopropilamino. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo dimetilamino.

Los ejemplos del grupo alquilsulfoniloxi de C -4 de R3a, R3b, R4a y R4b incluyen un grupo metilsulfoniloxi, y un grupo etilsulfoniloxi. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metilsulfoniloxi.

Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo de Ci-4 de R3a, R3b, R4a, R4b y R5 incluyen un grupo metilsulfonilo, y un grupo etilsulfonilo. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metilsulfonilo.

Los ejemplos del grupo alquilsulfinilo de Ci -4 de R3a, R3b, R4a y R4b incluyen un grupo metilsulfinilo y un grupo etilsulfinilo. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metilsulfinilo.

Los ejemplos del grupo alquiltio de de R3a, R3b, R4a y R4b incluyen un grupo metiltio, y un grupo etiltio. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metiltio.

Los ejemplos del grupo alquilendioxi en el que R3a y R3b, o R4a y R4b están unidos uno a otro, incluyen un grupo metilendioxi, y un grupo etilendioxi. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metilendioxi.

Los ejemplos del grupo alquiloxicarbonilo de C1 -4 de R5 incluyen un grupo metiloxicarbonilo, y un grupo etiloxicarbonilo. Entre ellos se prefiere particularmente un grupo metiloxicarbonilo.

Particularmente de preferencia, R1 y R2 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, o grupos metilo al mismo tiempo; o un grupo metilo y un átomo de hidrógeno, o un grupo etilo y un átomo de hidrógeno.

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5, y es preferiblemente un átomo de oxígeno. Además, Y representa un átomo de oxígeno, un grupo S(O)i, un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o un grupo NH, y es preferiblemente un átomo de oxígeno. Z representa CH o N, y es preferiblemente CH; I representa 0, 1 o 2, y es preferiblemente 2; n representa un número de 1 a 6, y es preferiblemente de 1 a 3; m representa un número de 2 a 6, es preferiblemente de 2 a 4, y se prefiere particularmente 2 o 3.

Los ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula general (1 ) de la presente invención incluyen un compuesto en donde X e Y son átomos de oxígeno, Z es CH, n es 1 , y m es 3. Ejemplos muy preferidos del compuesto incluyen un compuesto en donde X e Y son átomos de oxígeno; Z es CH; n es 1 ; m es 3; R3a y R3b, que pueden ser ¡guales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C ? _4 , un grupo trifluorometilo, o un grupo alcoxi de C^; R4a y R4b, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 -4, un grupo trifluorometilo, o un grupo alcoxi de C^. Ejemplos muy preferidos del compuesto representado por la fórmula general (1 ) de la presente invención incluyen ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico (en adelante puede ser referido como el “compuesto A”).

Usualmente, una cantidad de alrededor de 400 a 500 mg de colesterol de la dieta, y una cantidad de alrededor de 800 a 2,000 mg de colesterol de la bilis, son arrastrados por día hacia el intestino delgado, y es absorbido alrededor del 50% del colesterol arrastrado al intestino delgado. En la presente invención, el inhibidor de absorción de colesterol no está limitado particularmente siempre que sea capaz de inhibir la absorción del colesterol arrastrado hacia el intestino delgado, y ejemplos del inhibidor de absorción de colesterol incluyen, por ejemplo, una resina de intercambio aniónico tal como colestiramina y colestiramida, y un agente que suprime la absorción del colesterol por la inhibición del transportador de colesterol (NPC-L1 ), tal como ezetimibe, y un compuesto descrito en los documentos de patente 11 a 14. Los ejemplos preferidos del inhibidor de la absorción de colesterol de la presente invención incluyen, por ejemplo, un agente que suprime la absorción de colesterol por la inhibición del transportador de colesterol (NPC1-L1), y entre ellos es muy preferido el ezetimíbe.

Un compuesto representado por la fórmula general (1 ) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el documento de patente 1.

Además, en la presente invención se puede usar una sal o solvato del compuesto representado por la fórmula general (1 ). La sal y solvato se pueden producir mediante los procedimientos de rutina.

La sal del compuesto representado por la fórmula general (1 ) de la presente invención no está limitada particularmente, siempre que sea farmacológicamente aceptable; ejemplos de la sal incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio y un sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de base orgánica, tal como una sal de amonio y una sal de trialquilamina; una sal de ácido mineral, tal como un clorhidrato y un sulfato; y una sal de ácido orgánico, tal como un acetato.

Los ejemplos del solvato del compuesto representado por la fórmula general (1 ) o la sal del mismo de la presente invención incluyen un hidrato y un solvato de alcohol (por ejemplo, un solvato de etanol).

El compuesto representado por la fórmula general (1 ) de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto tiene isómeros ópticos de un isómero R y un isómero S, y todos los isómeros ópticos están incluidos en la presente invención.

El ezetimíbe (nombre químico: (3R,4S)-1 -(4-fluorofenil)-3-{(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil}-4-(4-hidroxifenil)azetidin-2-ona (IUPAC)) se puede producir mediante un método descrito en J. Org. Chem., 64(10), 3714-3718 (1999); Tetrahedron Lett., 44(4), 801 -804 (2003); etcétera. Además, se puede usar un producto farmacéutico disponible en el mercado.

Como se indica en los ejemplos que se dan más abajo, cuando un compuesto representado por la fórmula general (1 ) se usa en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, todos los parámetros de lípido en el plasma mejoran, y particularmente es ejercido un fuerte efecto de aumento de C-HDL en un sistema de evaluación usando una rata cargada con una dieta alta en colesterol. Por lo tanto, el agente de la presente invención es útil en la prevención y/o tratamiento de la dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL, o hipertrigliceridemia.

En la presente invención, la dislipidemia significa cualesquiera uno, dos o más del nivel total de triglicéridos (TG), el nivel total de colesterol (TC), el nivel de colesterol VLDL (C-VLDL), el nivel de colesterol LDL (C-LDL), o el nivel de colesterol HDL (C-HDL) en la sangre, desviados de la escala de los niveles normales.

Además, en la presente invención, la enfermedad en un sujeto que requiere un aumento del colesterol HDL (C-HDL) significa el caso en donde el nivel de C-HDL en la sangre está por debajo del nivel normal.

El compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto de la presente invención, se puede preparar, solo o en combinación con otros vehículos farmacéuticamente aceptables, en una forma farmacéutica de tableta, cápsula, granulado, polvo, loción, ungüento, inyección, supositorio, y similares. Estas preparaciones farmacéuticas pueden producirse mediante cualquier método conocido. Por ejemplo, una preparación para administración oral se puede producir formulando un solubilizador tal como goma tragacanto, goma arábiga, éster de ácido graso de sacarosa, lecitina, aceite de oliva, aceite de soya y PEG 400; un excipiente como almidón, manitol y lactosa; un aglutinante como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa; y desintegrador como celulosa cristalina y carboximetilcelulosa de calcio; un lubricante como talco y estearato de magnesio; un agente de mejoramiento de la fluidez como anhídrido silícico ligero; y similares, en la combinación apropiada.

En cuanto a la forma de uso de la composición farmacéutica de la presente invención, (a) un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, se usa en combinación con (b) un inhibidor de la absorción de colesterol, y la composición farmacéutica se puede usar en una forma tal que es ejercido un efecto profiláctico y/o terapéutico para la dislipidemia, tal como dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL, e hipertrigliceridemia, usando el efecto sinérgico de aumento de C-HDL en la sangre mediante la administración de los dos agentes, además de cada efecto de los agentes; sin embargo, no se limita a estas formas de uso. El compuesto representado por la fórmula general (1 ) y el inhibidor de la absorción de colesterol se pueden administrar al mismo tiempo o se pueden administrar separadamente a intervalos.

El compuesto representado por la fórmula general (1) y el inhibidor de la absorción de colesterol se pueden preparar juntos en una sola preparación, o se pueden preparar separadamente, uno en cada preparación, y se usan como un kit. Esto es, la composición farmaceutica de la presente invención puede ser un kit compuesto de un agente que contiene como componente activo por lo menos un tipo seleccionado de un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto, y un agente que contiene por lo menos un tipo de inhibidor de absorción de colesterol, en combinación.

Cuando ambos agentes se administran como una sola preparación en la presente invención, la relación de mezcla del compuesto representado por la fórmula general (1 ) a inhibidor de la absorción de colesterol se puede seleccionar apropiadamente en la escala de la dosis eficaz de cada componente activo; sin embargo, en general la relación de mezcla está preferiblemente en la escala de 5: 1 a 1 :30,000 en relación de masa, y muy preferiblemente en la escala de 5: 1 a 1 : 1 ,000 en relación de masa. En particular, cuando el inhibidor de absorción de colesterol es un agente como ezetimibe que suprime la absorción de colesterol inhibiendo el transportador de colesterol (NPC1 -L1 ), la relación de mezcla está preferiblemente en la escala de 5: 1 a 1 :300 y, tomando en cuenta que se obtiene un efecto sinérgico particularmente bueno, muy preferiblemente de 3: 1 a 1 :200 en relación de masa.

Cuando el compuesto representado por la fórmula general (1 ) y el inhibidor de la absorción de colesterol se preparan separadamente, las formas farmacéuticas de ambas preparaciones pueden ser iguales o diferentes entre sí. Además, el número de administraciones de cada componente puede variar.

El compuesto representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto de la presente invención se administra por vía oral o parenteral. La dosis del producto farmacéutico de la presente invención varia dependiendo del peso corporal, la edad, sexo, síntomas y similares del sujeto; sin embargo, usualmente en el caso de un humano adulto, preferiblemente se administra una dosis de 0.001 mg a 100 mg, preferiblemente de 0.01 mg a 10 mg, divididos en 1 a 3 veces al día, en cuanto al compuesto de la fórmula general (1 ). Además, el inhibidor de la absorción de colesterol se administra preferiblemente a una dosis de 0.01 mg a 1 ,000 mg, preferiblemente de 1 mg a 100 mg, divididos en 1 a 3 veces al día como el ezetimibe.

Ejemplos En adelante la presente invención se explicará más específicamente por medio de ejemplos, un ejemplo comparativo y un ejemplo de preparación; sin embargo, no se debe limitar en absoluto a estos ejemplos.

Ejemplo 1 Efecto combinado del compuesto A v ezetimibe sobre ratas alimentadas con una dieta alta en colesterol 1. Procedimiento En los experimentos se usaron ratas SD (6 semanas de edad, machos, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.). Se extrajo sangre de la vena yugular de ratas alimentadas y se dividieron en 4 grupos (n=8) basándose en los niveles de TG y TC en el plasma y el peso corporal. Al día siguiente, se dio a las ratas una comida sólida que contenía 2% de colesterol y 0.5% de colato de sodio (basado en MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) durante una semana. En paralelo a la carga con la dieta de alto contenido de colesterol, se les administró oralmente vehículo (una solución acuosa de metilcelulosa al 0.5%: MC), o ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico (compuesto A) y/o ezetimibe. La tarde del último día de la administración, la sangre se extrajo bajo anestesia con pentobarbital después de un periodo de ayuno de 4 horas, y se midieron los niveles plasmáticos de C-HDL. El efecto sinérgico se determinó usando la fórmula de Bürgi (si el nivel relativo en el grupo de la combinación es mayor que el valor del producto del nivel relativo del agente A solo y el nivel relativo del agente B solo, es un efecto sinérgico positivo). 2. Configuración de grupos Grupo 1 : Control Grupo 2: Compuesto A, 0.1 mg/kg Grupo 3: Ezetimibe, 0.003 mg/kg Grupo 4: Compuesto A, 0.1 mg/kg, y ezetimibe, 0.003 mg/kg 3. Análisis estadístico y método de procesamiento de datos Los resultados se muestran como la media ± desviación estándar. La comparación entre el grupo de control y el grupo de administración de fármaco se hizo usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett, y se determinó que una tasa de riesgo menor de 5% tiene una diferencia significativa. 4. Resultados Los resultados se muestran en la figura 1 y la tabla 1. Además, el nivel promedio de cada grupo de C-HDL se muestra en la tabla 1. En el grupo de administración individual de compuesto A o ezetimibe, no fueron reconocidos efectos evidentes en el nivel de C-HDL. Sin embargo, en el grupo de administración combinada de 0.1 mg/kg de compuesto A y 0.003 mg/kg de ezetimibe, fue reconocido un aumento significativo (*: p<0.05, con respecto al control) y sinérgico (el nivel relativo (1.167) en el grupo de la combinación es mayor que el valor del producto (1.010 x 1.022 = 1.032) del nivel relativo en el grupo de administración de agente A solo con respecto al grupo de control, y el nivel relativo en el grupo de administración del agente B solo con respecto al grupo de control) del nivel de C-HDL (figura 1 y tabla 1 ).

Tabla 1 Ejemplo 2 Efecto combinado del compuesto A v ezetimibe sobre ratas alimentadas con una dieta alta en colesterol 1. Procedimiento En los experimentos se usaron ratas SD (6 semanas de edad, machos, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.). Se extrajo sangre de la vena yugular de ratas alimentadas y se dividieron en 6 grupos (n=6, 8) basándose en los niveles de TG y TC en el plasma y el peso corporal. Al día siguiente, se dio a las ratas un alimento sólido que contenía 2% de colesterol y 0.5% de colato de sodio (basado en MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) durante una semana. En paralelo a la carga con la dieta de alto contenido de colesterol, se les administró oralmente vehículo (MC 0.5%), o compuesto A, y/o ezetimibe. La tarde del último día de la administración, la sangre se extrajo bajo anestesia con pentobarbital después de un periodo de ayuno de 4 horas, y se midieron los niveles plasmáticos de TG y TC, y los niveles de lípido en la lipoproteína (C-VLDL, C-LDL y C-HLDL). El efecto sinérgico se determinó usando la fórmula de Bürgi (en el caso en donde se indica un nivel más bajo que el grupo de control en un grupo de administración de fármaco, esto es, cuando se evalúa un agente para TC, C-VLDL, o C-LDL, si el nivel relativo en el grupo de la combinación es menor que el valor del producto del nivel relativo del agente A solo y el nivel relativo del agente B solo, entonces existe el efecto sinergico; en el caso en donde se indica un nivel más alto que el grupo de control en un grupo de administración de fármaco, esto es, cuando se evalúa un agente para C-HDL, si el nivel relativo en el grupo de la combinación es mayor que el valor del producto del nivel relativo del agente A solo y el nivel relativo del agente B solo, entonces existe el efecto sinérgico). 2. Configuración de grupos Grupo 1 : Control Grupo 2: Compuesto A, 0.1 mg/kg Grupo 3: Ezetimibe, 0.01 mg/kg Grupo 4: Combinación del compuesto A, 0.1 mg/kg, y ezetimibe, 0.01 mg/kg Grupo 5: Ezetimibe, 0.1 mg/kg Grupo 6: Combinación del compuesto A, 0.1 mg/kg, y ezetimibe, 0.1 mg/kg 3. Análisis estadístico y método de procesamiento de datos Los resultados se muestran como la media ± desviación estándar. La comparación entre el grupo de control y el grupo de administración de fármaco se hizo usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett, y se determinó que una tasa de riesgo menor de 5% tiene una diferencia significativa. 4. Resultados Los resultados se muestran en la tabla 2 y las figuras 2 a 5. La figura 2 muestra los resultados de los niveles del total de colesterol (TC); la figura 3 muestra los niveles de colesterol VLDL (C-VLDL); la figura 4 muestra los niveles de colesterol LDL (C-LDL); y la figura 5 muestra los niveles de colesterol VLDL (C-VLDL). Los símbolos de las figuras tienen los significados siguientes: *: p<0.05, **: p<0.01 , y ***: p<0.001.

Efectos sinérgicos de la combinación de compuesto A y ezetimibe sobre las ratas alimentadas con una dieta alta en colesterol Tabla 2 Compuesto A (mg/kg) 0.1 0.1 0.1 Ezetimibe (mg/kg) 0.01 0.01 0.1 0.1 TC Nivel relativo (contra el 0.956 0.898 0.635 0.555 0.462 control) Fórmula de Bürgi 0.859 0.530 VLDL-C Nivel relativo (contra el 0.827 0.719 0.374 0.262 0.179 control) Fórmula de Bürgi 0.595 0.217 LDL-C Nivel relativo (contra el 0.971 0.955 0.713 0.720 0.529 control) Fórmula de Bürgi 0.927 0.698 HDL-C Nivel relativo (contra el 1.021 0.910 1.204 1.100 1.326 control) Fórmula de Bürgi 0.929 1.123 En cuanto a cada valor numérico, el valor de la parte superior muestra el nivel relativo contra el grupo de control, y el valor de la parte inferior muestra el producto de los niveles relativos en el grupo de administración de compuesto A solo y el grupo de administración de ezetimibe solo, usando la fórmula de Bürgi. Los valores de la parte subrayada muestran que se reconoce un efecto sinérgico.

En primer lugar, cuando se enfocó la atención sobre TC (tabla 2 y figura 2), el nivel en el grupo de administración del compuesto A solo fue de 0.956, el nivel relativo en el grupo de administración de 0.01 mg/kg de ezetimibe fue de 0.898, y el producto de ambos niveles relativos fue de 0.859. Por otra parte, el nivel relativo en el grupo de administración combinada de compuesto A y 0.01 mg/kg de ezetimibe fue de 0.635, y disminuyó significativamente en comparación con el producto de los niveles en los grupos de administración de agentes solos; por lo tanto se confirmó el efecto sinérgico de reducción de TC.

Además, el nivel relativo en el grupo de administración de ezetimibe solo a 0.1 mg/kg fue de 0.555, y el producto del nivel relativo 0.555 y el nivel relativo 0.956 en el grupo de administración de compuesto A fue de 0.530, mientras que el nivel relativo en el grupo de administración combinada de 0.1 mg/kg de compuesto A y ezetimibe fue de 0.462; por lo tanto se reveló que el efecto sinérgico de reducción de TC fue reconocido también en el grupo de dosis alta de ezetimibe.

De la misma manera, mediante la administración combinada del compuesto A y ezetimibe fue reconocido el efecto sinérgico de reducción del nivel de C-VLDL y el nivel de C-LDL, y el efecto sinérgico de aumento del nivel de C-HDL.

Ejemplo comparativo Efecto combinado de fenofibrato v ezetimibe sobre ratas alimentadas con una dieta de alto contenido de colesterol 1. Procedimiento En los experimentos se usaron ratas SD (6 semanas de edad, machos, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC ). Se extrajo sangre de la vena yugular de ratas alimentadas y se dividieron en 4 grupos (n=8) basándose en los niveles de TG y TC en el plasma y el peso corporal. Al día siguiente, se dio a las ratas una comida sólida que contenía 2% de colesterol y 0.5% de colato de sodio (basado en MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) durante una semana. En paralelo a la carga con la dieta de alto contenido de colesterol, se les administró oralmente vehículo (MC 0.5%), o fenofibrato (FF) y/o ezetimibe (Ezeti). La tarde del último día de la administración, la sangre se extrajo bajo anestesia con pentobarbital despues de un periodo de ayuno de 4 horas. Se midieron los niveles plasmáticos de C-HDL. 2. Configuración de grupos Grupo 1 : Control Grupo 2: Fenofibrato, 10 mg/kg Grupo 3: Ezetimibe, 0.1 mg/kg Grupo 4: Combinación de fenofibrato, 10 mg/kg, y ezetimibe, 0.1 mg/kg 3. Análisis estadístico y método de procesamiento de datos Los resultados se muestran como la media ± desviación estándar.

La comparación entre el grupo de control y el grupo de administración de fármaco se hizo usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett, y se determinó que una tasa de riesgo menor de 5% tiene una diferencia significativa. 4. Resultados Los resultados se muestran en la figura 6. El fenofibrato tambien se conoce como un agonista de PPARa; sin embargo, el efecto sinérgico de aumento del nivel de C-HDL no había sido reconocido en la combinación de fenofibrato con ezetimibe.

Ejemplo de preparación Tabletas para administración que contienen compuesto A v ezetimibe Las tabletas para administración que contienen compuesto A y ezetimibe se pueden producir de acuerdo con los siguiente.

Tabla 3 Todo el compuesto A y el ezetimibe (relación de masa 1 :200) y parte de la celulosa y el almidón de maíz se mezclaron y la mezcla se granuló; como resultado se obtuvo una pasta de almidón de maíz al 10%. El granulado obtenido se tamizó y se secó y el granulado seco se mezcló con la parte restante del almidón de maíz y el estearato de magnesio. Después, el granulado obtenido se comprimió para formar una tableta que contenía 0.05 mg del compuesto A y 10 mg de ezetimibe por tableta.

Aplicación industrial El agente y composición farmacéutica de la presente invención tienen un efecto excelente de aumento del colesterol HDL en la sangre, y son útiles en la prevención y/o tratamiento de la dislipidemia, particularmente dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada por diabetes, hipocolesterolemia de HDL, o hipertrigliceridemia; por lo tanto, tienen aplicación industrial.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la dislipidemia, que comprende: (a) un compuesto representado por la fórmula general (1 ) siguiente: [Fórmula química 1 ] - , , en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; R3a, R3b, R4a y R4b, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 -4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo alquilcarboniloxi de Ci. 4, un grupo di-alquilo de C1.4-amino, un grupo alquilsulfoniloxi de C1 -4, un grupo alquilsulfonilo de C1 -4, un grupo alquilsulfinilo de Ci- , o un grupo alquiltio de C1 -4, o R3a y R3b, o R4a y R4b están unidos para representar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 -4, un grupo alquilsulfonilo de C^, o un grupo alquiloxicarbonilo de Ci_4); Y representa un átomo de oxígeno, un grupo S(O)i (en donde I representa 0, 1 o 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o un grupo NH; Z representa CH, o N; n representa un número de 1 a 6; y m representa un número de 2 a 6, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto; y (b) un inhibidor de la absorción del colesterol.

2. La composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe.

4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dislipidemia es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada con diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC- HDL) e hipertrigliceridemia (hiperTG).

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la relación de masa del compuesto representado por la fórmula general (1 ) al inhibidor de la absorción de colesterol es de 1 :200 a 3: 1.

6. Una composición farmacéutica para aumentar el colesterol HDL (C-HDL), que comprende: (a) un compuesto representado por la fórmula general (1 ) siguiente: [Fórmula química 1] - , , en donde R1 y R2, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; R3a, R3b, R4a y R4b, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi de C- . , un grupo alquilcarboniloxi de Ci. , un grupo di-alquilo de Ci-4-amino, un grupo alquilsulfoniloxi de C1 -4, un grupo alquilsulfonilo de Ci.4, un grupo alquilsulfinilo de Ci-4, o un grupo alquiltio de Ci-4, o R3a y R3b, o R4a y R4b están unidos para representar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 -4, un grupo alquilsulfonilo de Ci- , o un grupo alquiloxicarbonilo de C1 -4); Y representa un átomo de oxígeno, un grupo S(O)i (en donde I representa 0, 1 o 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o un grupo NH; Z representa CH, o N; n representa un número de 1 a 6; y m representa un número de 2 a 6, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto, o un solvato de la sal del compuesto; y (b) un inhibidor de la absorción del colesterol.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1 ) es el ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, en donde el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimibe.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la enfermedad que requiere el aumento del colesterol HDL (C-HDL) es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dislipidemia mixta, síndrome metabólico, dislipidemia complicada con diabetes, hipocolesterolemia de HDL (hipoC- HDL) e hipertrigliceridemia (hiperTG).

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la relación de masa del compuesto representado por la fórmula general (1 ) al inhibidor de la absorción de colesterol es de 1 :200 a 3: 1 .