JPWO2008120472A1 - 高脂血症の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
高脂血症の治療には、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)リダクターゼ阻害剤(以下、スタチン類と表記することがある。)、フィブラート系薬剤、ニコチン酸、陰イオン交換樹脂、コレステロール吸収阻害薬、プロブコール、デキストラン硫酸、イコサペント酸エチル等、種々の薬剤が用いられているが、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン等のスタチン類が最近の治療剤の中心をなしている。スタチン類の中でも、ピタバスタチン又はその塩類は強いHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有し、血漿中コレステロール濃度低下剤として有用であることが知られている(特許文献1)。しかし、臨床試験の成績によると、第一世代のスタチンであるプラバスタチンによる血漿中総コレステロール濃度の改善率は68.6%であり、強力なコレステロール低下作用を示すピタバスタチンによる血漿中総コレステロール濃度の改善率であっても同93.9%であり、残りの患者では十分な血漿中総コレステロール濃度の改善が見られていない(非特許文献1)。
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
R3aとR3bあるいはR4aとR4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し;Xは酸素原子、硫黄原子又はN−R5(R5は水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルフォニル基、C1−4アルキルオキシカルボニル基を示す)を示し;Yは酸素原子、S(O)l基(lは0〜2の数を示す)、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、又はNH基を示し;ZはCH又はNを示し;nは1〜6の数を示し;mは2〜6の数を示す。)
で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる高脂血症の予防及び/又は治療剤、肥満や糖尿病の予防及び/又は治療剤、並びにメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤を提供するものである。
(1)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる高脂血症の予防・治療剤。
(2)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(1)に記載の高脂血症の予防・治療剤。
(3)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(1)又は(2)に記載の高脂血症の予防・治療剤。
(4)高脂血症が、家族性高脂血症である前記(1)〜(3)のいずれかに記載の高脂血症の予防・治療剤。
(5)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる糖尿病の予防・治療剤。
(6)一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(5)に記載の糖尿病の予防・治療剤。
(7)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(5)又は(6)に記載の糖尿病の予防・治療剤。
(8)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなるメタボリックシンドロームの予防・治療剤。
(9)一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(8)に記載のメタボリックシンドロームの予防・治療剤。
(10)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(8)又は(9)に記載のメタボリックシンドロームの予防・治療剤。
(12)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに、スタチン類及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、を組み合わせてなる高脂血症を予防・治療をするための医薬組成物。
(13)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(11)又は(12)に記載の高脂血症を予防・治療するための医薬組成物。
(14)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(11)〜(13)のいずれかに記載の高脂血症を予防・治療するための医薬組成物。
(15)高脂血症が、家族性高脂血症である前記(11)〜(14)のいずれかに記載の高脂血症を予防・治療するための医薬組成物。
(16)高脂血症の患者に、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる高脂血症の予防・治療剤の有効量を投与することからなる、患者の高脂血症を予防・治療する方法。
(17)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(16)に記載の患者の高脂血症を予防・治療する方法。
(18)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(16)又は(17)に記載の患者の高脂血症を予防・治療する方法。
(19)高脂血症が、家族性高脂血症である前記(16)〜(18)のいずれかに記載の患者の高脂血症を予防・治療する方法。
(20)高脂血症を予防・治療するための医薬組成物を製造するための、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類の使用。
(21)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(20)に記載の使用。
(22)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(20)又は(21)に記載の使用。
(23)高脂血症が、家族性高脂血症である前記(20)〜(22)のいずれかに記載の使用。
(24)スタチン類と組み合わせて使用される高脂血症の予防・治療のための前記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
(25)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(24)に記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
(26)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(24)又は(25)に記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
(27)高脂血症が、家族性高脂血症である前記(24)〜(26)のいずれかに記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
(29)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに、スタチン類及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、を組み合わせてなる糖尿病を予防・治療をするための医薬組成物。
(30)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(28)又は(29)に記載の糖尿病を予防・治療するための医薬組成物。
(31)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(28)〜(30)のいずれかに記載の糖尿病を予防・治療するための医薬組成物。
(32)糖尿病の患者に、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる糖尿病の予防・治療剤の有効量を投与することからなる、患者の糖尿病を予防・治療する方法。
(33)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(32)に記載の患者の糖尿病を予防・治療する方法。
(34)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(32)又は(33)に記載の患者の糖尿病を予防・治療する方法。
(35)糖尿病を予防・治療するための医薬組成物を製造するための、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類の使用。
(36)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(35)に記載の使用。
(37)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(35)又は(36)に記載の使用。
(38)スタチン類と組み合わせて使用される糖尿病の予防・治療のための前記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
(39)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(38)に記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
(40)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(38)又は(39)に記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
(42)前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに、スタチン類及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、を組み合わせてなるメタボリックシンドロームを予防・治療をするための医薬組成物。
(43)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(41)又は(42)に記載のメタボリックシンドロームを予防・治療するための医薬組成物。
(44)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(41)〜(43)のいずれかに記載のメタボリックシンドロームを予防・治療するための医薬組成物。
(45)メタボリックシンドロームの患者に、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなるメタボリックシンドロームの予防・治療剤の有効量を投与することからなる、患者のメタボリックシンドロームを予防・治療する方法。
(46)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(45)に記載の患者のメタボリックシンドロームを予防・治療する方法。
(47)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(45)又は(46)に記載の患者のメタボリックシンドロームを予防・治療する方法。
(48)メタボリックシンドロームを予防・治療するための医薬組成物を製造するための、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩、及びスタチン類の使用。
(49)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(48)に記載の使用。
(50)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(48)又は(49)に記載の使用。
(51)スタチン類と組み合わせて使用されるメタボリックシンドロームの予防・治療のための前記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
(52)前記一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である前記(51)に記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
(53)スタチン類が、ピタバスタチン類である前記(51)又は(52)に記載の予防・治療のための化合物又はその塩。
本発明で使用するピタバスタチン類としては、ピタバスタチン若しくはその塩、又はそれらのラクトン体を包含し、さらに、これらの水和物、医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も包含される。ピタバスタチン類は、HMG−CoA還元酵素阻害に基づくコレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療薬として知られている。ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらのうち、ピタバスタチン類としては、ピタバスタチンの塩が好ましく、特にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。
ピタバスタチン類は、米国特許第5856336号、特開平1−279866号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式(1)における好ましいR1基としては炭素数1〜4、好ましくは2〜4のアルキル基が挙げられ、好ましいR2基としては水素原子が挙げられ、好ましいR3a基とR3b基としては水素原子が挙げられ、好ましいR4aとしては炭素数1〜4、好ましくは1〜2のアルコキシ基が挙げられ、好ましいR4b基としては水素原子が挙げられる。好ましいX基としては酸素原子が挙げられ、好ましいY基としては酸素原子が挙げられ、好ましいZ基としてはCH、即ちベンゼン環である場合が挙げられる。このうち、2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩が好ましく、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸が特に好ましい。
さらに、ピタバスタチン類と前記一般式(1)で表されるフェノキシ酪酸誘導体又はその塩との併用投与は、メタボリックシンドロームの危険因子とされている内臓脂肪過多、糖代謝異常、及び脂質代謝異常に関して有効であることがわかった。すなわち、本発明により提供される薬剤が、Zucker fattyラットのような内臓肥満が過多に蓄積したモデル動物において、糖代謝異常すなわち耐糖能異常、脂質代謝異常すなわち高トリグリセライド血症を改善したのであるから、メタボリックシンドロームに対しても優れた効果が奏されることになる。
注射剤を調製する場合は、pH調製剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としてはリン酸ナトリウム等を;安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等を;等張化剤としては塩化ナトリウム等を例示できる。
本発明において、両薬を単一製剤として投与する場合、スタチン類、特にピタバスタチン類と前記一般式(1)で表されるフェノキシ酪酸誘導体又はその塩の配合比は、例えば、スタチン類がピタバスタチン類の場合には、質量比で1:3〜2000:1の範囲、さらに1:2〜100:1の範囲であることが、特に優れた相乗効果が得られる点から好ましい。
さらに、本発明において、両薬の投与量は、有効量であればよく、症状により適宜選択されるが、例えば、スタチン類としてピタバスタチン類を使用する場合には、ピタバスタチン類は1日当り0.01〜50mg、好ましくは0.1〜20mg、さらに好ましくは1〜10mg投与するのがよく、前記一般式(1)で表されるフェノキシ酪酸誘導体又はその塩は1日当り0.0001〜1000mg、好ましくは0.001〜100mg投与するのがよい。また、投与は1日1回でもよいが、2回以上に分けて投与してもよい。
1.供試動物及び飼育環境
Sprague Dawley系雄性ラット(Crl:CD(SD)、日本チャールス・リバー(株)、6週齢)を供試した。
実験期間を通じて、明暗サイクル(室内光による明るい期間:午前7時〜午後7時)、温度23±3℃、湿度55±15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料(CE−2;オリエンタル酵母工業(株))及び水道水を自由摂取させた。
2.薬物調製
化合物A及びピタバスタチンのそれぞれを、メチルセルロース(メトローズ(登録商標)、SM-400、信越化学工業(株))の0.5質量%水溶液に懸濁し、該水溶液の投与量が2mL/kgになるように調製した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵(4℃)保存し、調製は7日ごとに行った。なお、本実施例のようにピタバスタチンが水和物である場合には、当業者に周知慣用な方法で標品の含水量を測定し、本実施例に用いた「ピタバスタチンカルシウム水和物」の含水量を基に薬物調製に必要な量を算出できる。
3.試験方法
ラットを血漿中総コレステロール濃度及びトリグリセライド濃度が平均化されるように、以下の4群(各群8匹)、すなわち、第1群として対照群、第2群としてピタバスタチン単独投与(10mg/kg)群、第3群として化合物A単独投与(0.3mg/kg)群、第4群としてピタバスタチン(10mg/kg)及び化合物A(0.3mg/kg)の併用投与群に群分けした。
両薬剤は、1日1回(午前中)に14日間反復経口投与した。第1群の対照群には、メチルセルロース0.5質量%水溶液2mL/kgを経口投与した。
投与開始から7日目及び14日目に、投与より4時間絶食した後、採血を行い、血漿中の総コレステロール濃度、トリグリセライド濃度を酵素法により測定した。さらに、Usuiらの方法(Lipid Res. 43:805-814, 2002)に従い、高速液体クロマトグラフィーを用いて血漿中LDL−コレステロール濃度を測定した。
4.統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準誤差で表した。対照群と薬物投与群間の多群比較は、Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
5.試験結果
図1及び表1に投与から1週間後の血漿中の総コレステロール濃度を示す。図1の縦軸は総コレステロール濃度(mg/dL)を示し、横軸は左側から第1群の対照群、第2群のピタバスタチン単独投与(10mg/kg)群、第3群の化合物A単独投与(0.3mg/kg)群、及び第4群のピタバスタチン(10mg/kg)及び化合物A(0.3mg/kg)の併用投与群である。図1中の**印はp<0.01で有意差があることを示している。
つぎに、投与から1週間後の血漿中LDL−コレステロール濃度における薬剤併用投与の効果について検討した。この結果を次の表2に示す。
さらに、投与開始から2週間後における血漿中の総コレステロール濃度及びトリグリセライド濃度についても検討した。結果を次の表3に示す。
血漿中トリグリセライド濃度についても、同様に検討した。結果を次の表4に示す。
以上のデータが示すように、両薬剤の併用投与により、相乗的な血漿中の総コレステロール濃度、LDL−コレステロール濃度及びトリグリセライド濃度の低下作用が確認され、本発明の薬剤が既存のHMG−CoAリダクターゼによる治療に抵抗性を示す病態においても極めて有効な予防・治療作用が確認された。
1.供試動物及び飼育環境
雄性Zucker fattyラット(Crlj:ZUC-Leprfa、日本チャールス・リバー(株)、10週齢)を供試した。
実験期間を通じて、明暗サイクル(室内光による明るい期間:午前7時〜午後7時)、温度23±3℃、湿度55±15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料(CE−2;オリエンタル酵母工業(株))及び水道水を自由摂取させた。
2.薬物調製
化合物A、ピタバスタチン及びフェノフィブラート(SIGMA(株))のそれぞれを、メチルセルロース(メトローズ(登録商標)、SM-400、信越化学工業(株))の0.5質量%水溶液に懸濁し、該水溶液の投与量が2mL/kgになるように調製した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵(4℃)保存し、調製は7日ごとに行った。なお、本実施例のようにピタバスタチンが水和物である場合には、当業者に周知慣用な方法で標品の含水量を測定し、本実施例に用いた「ピタバスタチンカルシウム水和物」の含水量を基に薬物調製に必要な量を算出した。
3.試験方法
ラットを血漿中総コレステロール濃度及びトリグリセライド濃度が平均化されるように、以下の6群(各群8匹)、すなわち、第1群として対照群、第2群として化合物A単独投与(0.1mg/kg)群、第3群としてピタバスタチン単独投与(10mg/kg)群、第4群としてフェノフィブラート単独投与(100mg/kg)群、第5群としてピタバスタチン(10mg/kg)及び化合物A(0.1mg/kg)の併用投与群、第6群としてピタバスタチン(10mg/kg)及びフェノフィブラート(100mg/kg)の併用投与群に群分けした。
両薬剤は、1日1回(午前中)に14日間反復経口投与した。第1群の対照群には、メチルセルロース0.5質量%水溶液2mL/kgを経口投与した。
投与開始から14日目に、投与より4時間絶食した後、採血を行い、血漿中のトリグリセライド濃度を酵素法により測定した。
結果は、平均値±標準誤差で表した。対照群と薬物投与群間の多群比較は、Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
5.試験結果
表5及び図2に投与から2週間後の血漿中のトリグリセライド濃度を示す。図2の縦軸はトリグリセライド濃度(mg/dL)を示し、横軸は左側から第1群の対照群、第2群の化合物A単独投与(0.1mg/kg)群、第3群のピタバスタチン単独投与(10mg/kg)群、第4群のフェノフィブラート単独投与(100mg/kg)群、第5群のピタバスタチン(10mg/kg)及び化合物A(0.1mg/kg)の併用投与群、第6群のピタバスタチン(10mg/kg)及びフェノフィブラート(100mg/kg)の併用投与群に群分けした。図2中の*印はp<0.05で有意差があることを示している。
したがって、本発明の薬剤は、既存の発明ではほとんど効果を示さない症例においても極めて優れた脂質低下作用を発揮することが確認された。
1.供試動物及び飼育環境
雄性Zucker fattyラット(Crlj:ZUC-Leprfa、日本チャールス・リバー(株)、9週齢)を供試した。
実験期間を通じて、明暗サイクル(室内光による明るい期間:午前7時〜午後7時)、温度23±3℃、湿度55±15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料(CE−2;オリエンタル酵母工業(株))及び水道水を自由摂取させた。
2.薬物調製
化合物A、ピタバスタチン及びフェノフィブラート(SIGMA(株))のそれぞれを、メチルセルロース(メトローズ(登録商標)、SM-400、信越化学工業(株))の0.5質量%水溶液に懸濁し、該水溶液の投与量が2mL/kgになるように調製した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵(4℃)保存し、調製は7日ごとに行った。なお、本実施例のようにピタバスタチンが水和物である場合には、当業者に周知慣用な方法で標品の含水量を測定し、本実施例に用いた「ピタバスタチンカルシウム水和物」の含水量を基に薬物調製に必要な量を算出した。
3.試験方法
ラットを血漿中総コレステロール濃度及びトリグリセライド濃度が平均化されるように、以下の6群(各群8匹)、すなわち、第1群として対照群、第2群として化合物A単独投与(0.3mg/kg)群、第3群としてピタバスタチン単独投与(3mg/kg)群、第4群としてフェノフィブラート単独投与(100mg/kg)群、第5群としてピタバスタチン(3mg/kg)及び化合物A(0.1mg/kg)の併用投与群、第6群としてピタバスタチン(3mg/kg)及びフェノフィブラート(100mg/kg)の併用投与群に群分けした。
両薬剤は、1日1回(午前中)に28日間反復経口投与した。第1群の対照群には、メチルセルロース0.5質量%水溶液2mL/kgを経口投与した。
投与開始から28日目に、一晩絶食した動物に薬物を投与し、1時間後に経口ブドウ糖負荷試験を行い、血糖値を酵素法により測定した。
結果は、平均値±標準誤差で表した。対照群と薬物投与群間の多群比較は、Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
5.試験結果
図3Aに経口ブドウ糖負荷試験における血糖値増加率の経時変化を、また、図3Bに対照群の血糖値が最大値を示すブドウ糖負荷30分後における血糖値の増加量を示す。図3Aの縦軸は血糖値の増加率(%)を示し、横軸はブドウ糖負荷からの時間(分)を示す。図3Bの縦軸は血糖値の増加率(%)を示し、横軸は左側から第1群の対照群、第2群の化合物A単独投与(0.3mg/kg)群、第3群のピタバスタチン単独投与(3mg/kg)群、第4群のフェノフィブラート単独投与(100mg/kg)群、第5群のピタバスタチン(3mg/kg)及び化合物A(0.3mg/kg)の併用投与群、第6群のピタバスタチン(3mg/kg)及びフェノフィブラート(100mg/kg)の併用投与群である。図3Aおよび図3B中の*印はp<0.05で有意差があることを示している。
したがって、本発明により創造された薬剤は、糖尿病に対しても極めて優れた効果を発揮することが証明された。
さらに、メタボリックシンドロームの危険因子、内臓脂肪過多、糖代謝異常、脂質代謝異常、高血圧に関して、実施例2および実施例3の結果を総合して考察すると、前3者について有効であることが示唆される。すなわち、本発明により提供される薬剤が、Zucker fattyラットのような内臓肥満が過多に蓄積したモデル動物において、糖代謝異常すなわち耐糖能異常、脂質代謝異常すなわち高トリグリセライド血症を改善したのであるから、メタボリックシンドロームに対して優れた効果が期待できる。
Claims (10)
- 次の一般式(1)
R3aとR3bあるいはR4aとR4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し;Xは酸素原子、硫黄原子又はN−R5(R5は水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルフォニル基、C1−4アルキルオキシカルボニル基を示す)を示し;Yは酸素原子、S(O)l基(lは0〜2の数を示す)、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、又はNH基を示し;ZはCH又はNを示し;nは1〜6の数を示し;mは2〜6の数を示す。)
で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる高脂血症の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である請求項1記載の高脂血症の予防及び/又は治療剤。
- スタチン類が、ピタバスタチン類である請求項1又は2記載の高脂血症の予防及び/又は治療剤。
- 高脂血症が家族性高脂血症である、請求項1〜3のいずれか1項記載の高脂血症の予防及び/又は治療剤。
- 次の一般式(1)
R3aとR3bあるいはR4aとR4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し;Xは酸素原子、硫黄原子又はN−R5(R5は水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルフォニル基、C1−4アルキルオキシカルボニル基を示す)を示し;Yは酸素原子、S(O)l基(lは0〜2の数を示す)、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、又はNH基を示し;ZはCH又はNを示し;nは1〜6の数を示し;mは2〜6の数を示す。)
で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなる糖尿病の予防及び/又は治療剤。 - 一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である請求項5記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- スタチン類が、ピタバスタチン類である請求項5又は6記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 次の一般式(1)
R3aとR3bあるいはR4aとR4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し;Xは酸素原子、硫黄原子又はN−R5(R5は水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルフォニル基、C1−4アルキルオキシカルボニル基を示す)を示し;Yは酸素原子、S(O)l基(lは0〜2の数を示す)、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、又はNH基を示し;ZはCH又はNを示し;nは1〜6の数を示し;mは2〜6の数を示す。)
で表される化合物又はその塩、及びスタチン類とを組み合わせてなるメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤。 - 一般式(1)で表される化合物が、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、又はその塩である請求項8記載のメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤。
- スタチン類が、ピタバスタチン類である請求項8又は9記載のメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤。
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