CH702339B1 - Kombination von Paracetamol und Ibuprofen zur Behandlung von Osteoarthritis. - Google Patents

Abstract

Verwendung von Paracetamol und Ibuprofen in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis, wobei das Medikament eine Kombinationszusammensetzung mit ungefähr 125 mg bis ungefähr 150 mg Ibuprofen und ungefähr 475 mg bis ungefähr 500 mg Paracetamol umfasst.

Description

Technisches Gebiet

[0001] Die Erfindung betrifft die Verwendung von Paracetamol und Ibuprofen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis.

Hintergrund

[0002] Tabletten mit einer Kombination von Paracetamol (etwa 475 mg bis etwa 500 mg) und Ibuprofen (etwa 125 mg bis etwa 150 mg) sind aus der veröffentlichten Patentanmeldung WO 2006/004 449 von AFT Pharmaceuticals bekannt. Diese WO-Anmeldung offenbart die Verwendung einer solchen Kombination zur Reduktion von Schmerzen nach dentalchirurgischen Eingriffen. Es wurde nun herausgefunden, dass Kombinationen von Paracetamol und Ibuprofen ausreichend sind, um überraschende synergistische Ergebnisse zu liefern, wenn sie zur Reduktion von Beschwerden im Zusammenhang mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis verwendet werden.

[0003] Osteoarthritis kann Entzündungen der Gelenke, die sich aus abnormem Verschleiss der Knorpel ergeben, die zur Abfederung des Gelenks dienen, und damit einhergehend eine Verringerung der Synovialflüssigkeit, welche das Gelenk schmiert, einschliessen. Da die Knochenoberflächen in dem Gelenk immer weniger geschützt sind, leidet der Patient Schmerzen, wenn die betroffenen Gelenke, zum Beispiel im Stehen oder Gehen, das normale Körpergewicht tragen müssen. Dies kann sich bis zu dem Stadium entwickeln, in dem Muskeln Atrophien erleiden und Haftbänder sich lockern. Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, welche auch Angriffe des Immunsystems auf die Gelenke einschliessen kann, was auch Entzündungen verursacht. Dies kann ein stark einschränkender und schmerzhafter Zustand sein, der zu Mobilitätsverlust durch Schmerz führt.

[0004] Paracetamol in einer Dosierung von 4.000 mg/Tag, in vier Dosen von jeweils 1.000 mg genommen, gilt als ausreichend zur Linderung von Schmerzen niedriger Intensität bzw. für eine analgetische Wirkung, ist aber für viele Patienten nicht ausreichend wirksam zur Erzielung der Linderung, die für moderate bis schwere Osteoarthritis oder moderate bis schwere rheumatoide Arthritis erforderlich ist. Es ist bekannt, moderate bis schwere Osteoarthritis mit Ibuprofen in Dosen von bis zu 2.400 mg pro Tag (d.h., in drei Dosen von je 800 mg) zu behandeln. Die Einnahme von Ibuprofen in dieser Menge wird eher als anti-inflammatorische Behandlung denn als rein analgetische Behandlung angesehen (zur analgetischen Behandlung mit Ibuprofen würde ein Patient normalerweise nur bis zu 1.200 mg/Tag in drei Dosen von jeweils 400 mg einnehmen). Die anti-inflammatorische Behandlung mit Ibuprofen mit 2.400 mg/Tag aus drei Dosen kann jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, zum Beispiel zu negativen kardiorenalen Zuständen, Thromboserisiken und gastrointestinalen Blutungen. Die Reduktion der täglichen Dosis von Ibuprofen verringert zwar das Risiko solcher Nebenwirkungen, führt aber gleichzeitig zu einer wesentlich geringeren Schmerz- und/oder Entzündungslinderung.

[0005] Für viele an Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis leidende Patienten verringert die kombinierte lbuprofen-/Paracetamol-Behandlung die Tagesdosis an Ibuprofen, die andernfalls für die Erzielung einer entsprechenden Schmerzlinderung erforderlich wäre, in beträchtlichem Ausmass. Somit kann das Risiko von Nebenwirkungen, die normalerweise hohen Ibuprofendosen zugeschrieben werden können, für einige Patienten wesentlich reduziert werden, ohne gleichzeitig den Patientenzustand zu kompromittieren, oder zumindest nicht in einem wesentlichen Umfang.

Zusammenfassung der Erfindung

[0006] Erfindungsgemäss wird eine Verwendung von Paracetamol und Ibuprofen in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis vorgesehen, wobei das Medikament eine Kombinationszusammensetzung umfassend Ibuprofen und Paracetamol umfasst, zur Verabreichung in Dosen, die geeignet sind, 250 mg bis 300 mg Ibuprofen und 950 mg bis 1.000 mg Paracetamol je Dosis abzugeben.

[0007] Bevorzugt wird eine Verwendung von Paracetamol und Ibuprofen in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis vorgesehen, wobei das Medikament eine Kombinationszusammensetzung mit Dosiereinheiten von 125 mg bis 150 mg Ibuprofen und 475 mg bis 500 mg Paracetamol zur Verabreichung von zwei Dosiereinheiten pro Dosierung umfasst.

[0008] Vorzugsweise dient das Medikament zur Behandlung von Osteoarthritis.

[0009] Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung ungefähr 150 mg Ibuprofen und ungefähr 500 mg Paracetamol.

[0010] Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 150 mg Ibuprofen und 500 mg Paracetamol.

[0011] Vorzugsweise ist das Medikament in zwei Dosierungseinheiten bis zu vier Mal am Tag einzunehmen.

[0012] Vorzugsweise ist das Medikament in zwei Dosierungseinheiten vier Mal am Tag einzunehmen.

[0013] Vorzugsweise sind die Dosiereinheiten Tabletten oder Kapseln.

[0014] Vorzugsweise wird das Medikament als pharmazeutische Verpackung mit Tabletten oder Kapseln vorgelegt, wobei die Verpackung Anweisungen für den Benutzer einschliesst, nicht mehr als 4 Mal innerhalb von 24 Stunden oder in Intervallen von nicht mehr als 6 Stunden jeweils zwei Tabletten oder Kapseln einzunehmen.

[0015] Vorzugsweise dient die Zusammensetzung zur Abgabe von ungefähr 300 mg Ibuprofen und ungefähr 1.000 mg Paracetamol je Dosis.

[0016] Vorzugsweise dient die Zusammensetzung zur Abgabe von 300 mg Ibuprofen und 1.000 mg Paracetamol je Dosis.

[0017] Vorzugsweise ist die Zusammensetzung mit Hinweisen versehen, dass 300 mg Ibuprofen und 1.000 mg Paracetamol mit jeder Dosisverabreichung vier Mal am Tag eingenommen werden sollen.

[0018] Optional liegt die Zusammensetzung in Form einer oder mehrerer fester Dosierungseinheiten vor.

[0019] Optional liegt die Zusammensetzung in flüssiger Form vor.

[0020] Vorzugsweise beträgt die Menge an Ibuprofen ungefähr 300 mg und die Menge an Paracetamol ungefähr 1.000 mg je Verabreichung.

[0021] Vorzugsweise beträgt die Menge an Ibuprofen 300 mg und die Menge an Paracetamol 1.000 mg je Verabreichung.

[0022] Vorzugsweise liegen Ibuprofen und Paracetamol in Form einer oder mehrerer Kombinationstabletten oder -kapseln vor.

[0023] Vorzugsweise werden Ibuprofen und Paracetamol auf dieselbe Weise in ungefähr 6-stündigen Intervallen verabreicht oder eingenommen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

[0024] Im Folgenden werden einige bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung rein beispielhaft und unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen beschrieben. Darin zeigen: Fig. 1 die Wirksamkeit einer bevorzugten Form der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit WOMAC-Schmerzscores; und Fig. 2 des Weiteren die Wirksamkeit einer bevorzugten Form der Erfindung in Verbindung mit globalen Schmerzeinstufungs-Scores.

Detaillierte Beschreibung

[0025] Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht eine Tablette vor, welche ungefähr 125 mg bis ungefähr 150 mg Ibuprofen und ungefähr 475 mg bis ungefähr 500 mg Paracetamol in Kombination beinhaltet. Am meisten bevorzugt beträgt der Gehalt der Tablette an Ibuprofen bzw. Paracetamol ungefähr 150 mg bzw. ungefähr 500 mg. Durch Einnahme von zwei Tabletten alle 6 Stunden kann ein Patient eine Gesamtmenge von 1.200 mg Ibuprofen und 4.000 mg Paracetamol über einen Zeitraum von 24 Stunden erhalten. Alternativ kann die Tablette doppelt stark dosiert sein, so dass nur eine Tablette erforderlich ist, um 250 mg bis ungefähr 300 mg Ibuprofen und ungefähr 950 mg bis ungefähr 1.000 mg Paracetamol in Kombination abzugeben.

[0026] Die durch die bis zu vier Mal tägliche Einnahme von zwei Tabletten erzielbare Linderung ist zumindest für einige an Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis, insbesondere an den moderaten bis schweren Formen dieser Zustände leidende Patienten ausreichend. Dies ist überraschend, da moderate bis schwere Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis inflammatorische Zustände sind und nicht erwartet würde, dass die durch zwei Tabletten bei jeder Dosierung abgegebenen Mengen an Ibuprofen und Paracetamol die durch eine solche Inflammation verursachten Beschwerden wesentlich erleichtern. Wenn jedoch Ibuprofen und Paracetamol in Mengen von ungefähr 250 bis 300 mg bzw. 1.000 mg (zum Beispiel in einer oder zwei Tabletten) kombiniert werden, wird ein beträchtlicher Nutzen erzielt, insbesondere, wenn eine solche Behandlung in 6-stündigen Intervallen wiederholt wird. Zumindest für Osteoarthritis würde man wesentlich grössere Mengen von Ibuprofen für erforderlich halten, zum Beispiel die Einnahme von 800 mg dreimal über eine Periode von 24 Stunden (d. h., 2.400 mg/Tag) für die Behandlung von zumindest moderaten bis schweren Fällen. Die hierin beschriebene Kombinationstherapie ist ausreichend, um zumindest für einige unter leichter, moderater oder schwerer Osteoarthritis leidende Patienten eine Linderung zu bringen, und ist insbesondere hilfreich für einige Patienten in Fällen von moderater bis schwerer Osteoarthritis.

Klinische Studie

[0027] Um die Wirksamkeit einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beispielhaft zu zeigen, wurde eine prospektive, randomisierte Doppelblindstudie durchgeführt, um die Wirkung auf Patienten zu messen, die an Osteoarthritis leiden. Vier Patientengruppen wurden ausgewählt und jeder Gruppe wurde über einen Zeitraum von vier Wochen eine der folgenden Medikationen gegeben:

[0028] Alle Patienten waren im Alter von 45 bis 80 Jahren und litten bereits seit mindestens 6 Monaten an chronischen Knieschmerzen auf Grund von Osteoarthritis. Die Patienten durchliefen eine Auswaschphase, um ihre bestehenden Osteoarthritisbehandlungen zu eliminieren. Die ersten drei Gruppen hatten jeweils 8 Patienten, die vierte Gruppe begann mit 9 Patienten. Einer der Patienten der vierten Gruppe hat die Studie nicht abgeschlossen. Am Beginn der Studie und auch am Ende jeder darauf folgenden Woche mussten die Patienten einen Arzt aufsuchen und einen WOMAC-Fragebogen und eine globale Schmerzeinstufung ausfüllen.

[0029] Der WOMAC-Fragebogen beinhaltete eine Reihe von Fragen in Verbindung mit der von den Patienten empfundenen Schmerzintensität. Die Patienten wurden aufgefordert, ihre Antworten auf jede Frage separat auf quantitative Art anhand einer analogen Skala von 100 mm Länge zu markieren. Die Unterschiede in den Scores am Beginn und am Ende der Studie wurden verglichen. Die mittlere Abnahme der WOMAC-Schmerzscores ist in Fig. 1 graphisch dargestellt. Es ist ersichtlich, dass die Patienten in der Gruppe «Kombination» eine wesentlich bessere Schmerzlinderung erzielten als jene in den Gruppen «Paracetamol» und «Ibuprofen Niedrige Dosierung». Tatsächlich erfuhren Patienten in der Gruppe «Kombination» eine praktisch gleichwertige Linderung zu jenen in der Gruppe «Ibuprofen Hohe Dosierung», jedoch ohne dieselben Risiken unerwünschter Nebenwirkungen.

[0030] Die Bewertung der globalen Schmerzeinstufung umfasste vier Kategorien. Diese waren: • Keine (keine Schmerzen); • Leicht (wahrgenommener Schmerz, aber keine Störungen von täglichen Routinehandlungen); • Moderat (wahrgenommener Schmerz ausreichend, um tägliche Routinehandlungen einzuschränken oder zu verringern); • Schwer (unfähig zu arbeiten oder tägliche Routinehandlungen auszuführen).

[0031] Patienten bewerteten am Beginn der Studie sowie am Ende jeder darauf folgenden Woche ihre Schmerzintensität nach einer dieser Kategorien. Die Verbesserung in den Patientenscores wurde ausgewertet. Zum Beispiel verbesserten sich Patienten, die mit der Schmerzeinstufung «moderat» begonnen hatten und dann am Ende der Studie die Schmerzeinstufung «leicht» hatten, um 1 Bewertungsgruppe. Als weiteres Beispiel verbesserten sich Patienten, die mit der Schmerzeinstufung «schwer» begonnen hatten und die Studie dann mit der Schmerzeinstufung «leicht» beendet hatten, um 2 Bewertungsgruppen. Die mittlere Verbesserung bei den Patienten in jeder Gruppe, gemessen an der Anzahl der Einstufungsgruppen, wurde bewertet und wie in Fig. 2 gezeigt graphisch abgebildet. Der Graph zeigt, dass die Patienten in der Gruppe «Kombination» eine signifikant bessere Schmerzlinderung erzielten als jene in den Gruppen «Paracetamol» und «Ibuprofen Niedrige Dosierung». Er zeigt auch, dass die Patienten in der Gruppe «Kombination» eine bessere Schmerzlinderung erzielten als jene in der Gruppe «Ibuprofen Hohe Dosierung», jedoch wieder ohne dieselben Risiken negativer Nebenwirkungen.

[0032] Patienten wurden auch aufgefordert, Aufzeichnungen über negative Nebenwirkungen zu führen, sofern solche auftreten würden. Für die Gruppe «Kombination», die Gruppe «Paracetamol» und die Gruppe «Ibuprofen Niedrige Dosierung» wurden keine bestätigten oder wahrscheinlichen negativen Nebenwirkungen aufgezeichnet. In der Gruppe «Ibuprofen Hohe Dosierung» wurden jedoch zwei wahrscheinliche Nebenwirkungen aufgezeichnet, beide in Verbindung mit Magenbeschwerden.

[0033] Die Graphen von Fig. 1 und 2 zeigen auf überraschende Weise, dass die «Kombination» im Vergleich zu «Ibuprofen Hohe Dosierung» eine im Wesentlichen gleichwertige oder bessere Schmerzlinderung bringt, insbesondere wenn man bedenkt, dass die «Kombination» nur die halbe Menge an Ibuprofen einschliesst. Es überrascht auch, dass die Graphen zeigen, dass die «Kombination» eine bedeutend bessere Schmerzlinderung bietet als «Ibuprofen Niedrige Dosierung», da beide Medikationen dieselbe Menge an Ibuprofen enthielten, und da nicht erwartet würde, dass das Paracetamol in der «Kombination» Patienten, die bereits 1.200 mg Ibuprofen pro Tag einnehmen, eine zusätzliche Linderung bringen würde.

[0034] Während eine effektive Linderung von Beschwerden auf Grund von Osteoarthritis bereits im ersten Dosisintervall (2 Tabletten wie oben beschrieben) erzielt werden kann, wird bevorzugt, danach mit einem Verabreichungsplan in vier Dosen pro Tag fortzusetzen. Zwei Tabletten oder Kapseln vier Mal am Tag stellen einen relativ einfachen Dosierungsplan für einen Benutzer dar. Eine Steigerung von dieser Menge ausgehend könnte zu Dosierungs- und Verabreichungsproblemen führen. Dies ist ein zusätzlicher, über das Potenzial für eine Reduktion von negativen Nebenwirkungen hinausgehender Vorteil.

[0035] Die oben angeführten Tabletten oder Kapseln können auf dieselbe Weise hergestellt und dargereicht werden, wie dies in der veröffentlichten Patentschrift WO 2006/004 449 von AFT Pharmaceuticals beschrieben wird, deren Inhalt durch Verweis hierin aufgenommen wird.

Alternative chemische Formen

[0036] Während im vorliegenden Dokument insbesondere auf Ibuprofen und Paracetamol Bezug genommen wird, können auch andere geeignete pharmazeutisch verträgliche Formen der beiden Wirkstoffe (z.B. Salze etc.) verwendet werden, wobei die Gewichtsteile entsprechend anzupassen sind, und diese anderen Formen gelten durch Verweis auf die Wirkstoffe an sich ebenfalls in den Schutzbereich mit aufgenommen. Wird zum Beispiel eine Salzform in der Formulierung verwendet, muss eine ausreichende Menge berücksichtigt werden, um die gewünschte Menge der Säure zu erreichen (z.B. entsprechen 342 mg Ibuprofen-Lysinat 200 mg Ibuprofen). Somit ist zum Beispiel eine Bezugnahme auf 150 mg Ibuprofen auch als Bezugnahme auf die therapeutisch gleichwertige Menge Ibuprofenlysinat zu verstehen.

[0037] Während hierin rein beispielhaft einige bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben wurden, ist klar, dass Modifikationen und Verbesserungen vorgenommen werden können, ohne den Schutzbereich der folgenden Patentansprüche zu verlassen.

Claims (12)

1. Verwendung von Paracetamol und Ibuprofen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von moderater oder schwerer Osteoarthritis oder moderater oder schwerer rheumatoider Arthritis, wobei das Medikament eine Kombinationszusammensetzung mit Ibuprofen und Paracetamol umfasst zur Verabreichung von 250 mg bis 300 mg Ibuprofen und 950 mg bis 1000 mg Paracetamol pro Dosierung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für die Behandlung von moderater oder schwerer Osteoarthritis vorgesehen ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für die Behandlung von moderater oder schwerer rheumatoider Arthritis vorgesehen ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Medikament in Dosiereinheiten mit von 125 mg bis 150 mg Ibuprofen und von 475 mg bis 500 mg Paracetamol zur Verabreichung von zwei Dosierungseinheiten pro Dosierung unterteilt ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei jede Dosiereinheit 150 mg Ibuprofen und 500 mg Paracetamol enthält.

6. Verwendung nach einem der voraufgehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Einnahme in zwei Dosiereinheiten bis zu vier Mal am Tag vorgesehen ist.

7. Verwendung nach einem der voraufgehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Einnahme in zwei Dosiereinheiten vier Mal am Tag vorgesehen ist.

8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Dosiereinheiten Tabletten oder Kapseln sind.

9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für die Abgabe von 300 mg Ibuprofen und 1000 mg Paracetamol pro Dosierung vorgesehen ist.

10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für die Abgabe von 300 mg Ibuprofen und 1000 mg Paracetamol pro Dosis bis zu 4 Mal am Tag vorgesehen ist.

11. Verwendung nach einem der voraufgehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Form von mindestens einer festen Dosiereinheit vorliegt.

12. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Zusammensetzung in flüssiger Form vorliegt.