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Hintergrund der Erfindung
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Die Erfindung betrifft die Verwendung von Amisulprid und Olanzapin zur Herstellung eines Neuroleptikums, insbesondere eines Kombinationspräparats zur therapeutischen Behandlung von psychotischen Erkrankungen wie beispielsweise Schizophrenie und Depressionen. Die Erfindung betrifft ferner ein Arzneimittel, dass die beiden Wirkstoffe Amisulprid und Olanzapin umfasst.
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Stand der Technik
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Wesentliche Herausforderungen der medikamentösen Behandlung von z. B. schizophren Erkrankten bestehen in einem hohen (ca. 40 %) Anteil von Patienten, deren Symptomatik auf die antipsychotische Pharmakotherapie nicht anspricht und in einem häufigen Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen wie extrapyramidal-motorischer Wirkungen, metabolischem Syndrom oder sexueller Dysfunktion. Um die Ansprechrate der Patienten zu erhöhen, ist die Kombination mehrerer Antipsychotika in diesem Zusammenhang ein verbreiteter Behandlungsansatz. Allerdings war bisher wissenschaftlich nicht ausreichend belegt, dass diese zu einem therapeutischen Vorteil gegenüber einer Monotherapie führt.
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Der Ansatz, antipsychotische Substanzen nach komplementären neuronalen Rezeptorbindungsprofilen, Metabolisierungspfaden und Nebenwirkungsprofilen zu kombinieren, könnte im Hinblick auf die o.g. Herausforderungen eine vielversprechende Perspektive bieten, evidenzbasierte Therapieoptionen zu verbessern. So konnte bei ausgewählten Kombinationsbehandlungen zwischen Antidepressiva und Antipsychotika, bsp. Olanzapin und Reboxetin, ein vermindertes Auftreten metabolischer unerwünschter Wirkungen gezeigt werden. Leider waren bisherige Studien zur Kombination von Antipsychotika in ihrer Aussagekraft zu diesem Thema deutlich limitiert. So sind solche, die positive Effekte für eine Kombinationsbehandlung im Gegensatz zur Monotherapie fanden, ausschließlich in China mit Clozapin durchgeführt worden, das in westlichen Ländern aufgrund erheblicher unerwünschter Wirkungen auf die Behandlung von therapierefraktären Patienten limitiert ist.
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In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, (DGPPN), des British National Institute of Clinical Excellence und der American Psychiatric Association wird eine antipsychotische Kombinationsbehandlung bei Schizophrenie-Patienten nicht empfohlen. Im Zuge der Einführung von Antipsychotika der zweiten Generation hat die Häufigkeit von Kombinationsbehandlungen aber dennoch zugenommen. Mittlerweile werden Quetiapin (42%) gefolgt von Risperidon (18%), Olanzapin (17%) und Clozapin (14%) am häufigsten in Kombination verordnet [Freudenreich et al. (2007)].
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Aber die fehlende Evidenz für dieses Vorgehen in Bezug auf Effizienz, Verträglichkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit in Verbindung mit dem globalen Auftreten führt zu weitreichenden unkalkulierbaren Konsequenzen für Patienten und die Finanzierung der Therapie. In der Literatur wird betont, dass Studien zur Untersuchung von Verträglichkeit und Sicherheit notwendig sind, um das Vorgehen antipsychotischer Kombinationsbehandlung zu rechtfertigen. So gibt es Hinweise auf eine Assoziation antipsychotischer Kombinationsbehandlungen mit einem erhöhten Risiko für das metabolische Syndrom und Typ-2 Diabetes mellitus [Correll et al. (2009)]. Durch die Mehrfachverordnung entstehen zudem erhebliche Therapiekosten.
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Zink (2005) beschreibt ein Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie, das 10 mg/d Olanzapin und 200 mg/d Amisulprid enthält.
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Beschreibung der Erfindung
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Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Kombinationspräparat zur therapeutischen Behandlung von psychotischen Erkrankungen mit verbesserten Eigenschaften im Vergleich zu Monotherapien zur Verfügung zu stellen, welches die Effizienz, Verträglichkeit und Sicherheit der bekannten antipsychotischen Kombinationsbehandlungen deutlich verbessert.
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von Amisulprid und Olanzapin zur Herstellung eines Neuroleptikums (= Antipsychotikums) gelöst, wobei das Gewichtsverhältnis von Amisulprid zu Olanzapin 40:1 beträgt. Erfindungsgemäß wird durch diese Verwendung ein Kombinationspräparat zur therapeutischen Behandlung von psychotischen Erkrankungen (Schizophrenie, Depression, Dysthymie) zur Verfügung gestellt. Amisulprid und Olanzapin weisen als Einzelsubstanzen in Monotherapien jeweils eine hohe klinische Wirksamkeit auf. Die erfindungsgemäße Kombination dieser beiden Wirkstoffe hat u. a. den Effekt, dass die selektive Blockade von dopaminergen D2/D3-Rezeptoren durch Amisulprid sich in besonders vorteilhafter Weise mit der sehr breiten Wirkung von Olanzapin auf D1-, D2-, D3-, 5-HT2-, M1-, Alpha-1- und H1- Rezeptoren ergänzt. Durch eine moderate Blockade von D2-Rezeptoren durch Olanzapin bei gleichzeitig hoher Blockade von D2/D3 durch Amisulprid ensteht ein komplemetärer Wirkungseffekt, der zu einer erhöhten Effizienz der therapeutischen Wirkung führt. Überraschender Weise ermöglicht diese erhöhte Effizienz durch das ergänzende Rezeptorprofil beider Substanzen in vorteilhafter Weise eine deutliche Verringerung der Dosierung der beiden Wirkstoffe und damit auch eine Reduktion dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen. Olanzapin führt häufig zu einer Zunahme von Gewicht, Blutglukose- und Blutlipidspiegel. Bei Amisulprid dagegen stehen extrapyramidal-motorische Wirkungen und Prolaktin-assoziierte Wirkungen im Vordergrund. Diese Nebenwirkungen können durch die Kombination der beiden Wirkstoffe aufgrund der dadurch möglichen geringeren Dosierung bei gleichzeitig verbesserter Wirksamkeit deutlich reduziert werden.
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In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass höchstens 600 mg Amisulprid und höchstens 15 mg Olanzapin, insbesondere höchstens 400 mg Amisulprid und höchstens 10 mg Olanzapin, zur Herstellung einer Einheit des Neuroleptikums verwendet werden. Der Begriff „Einheit“ im Sinne der Erfindung umfasst dabei die Menge des erfindungsmäßen Kombinationspräparats, die einem Patienten in der jeweiligen Darreichungsform (Tablette, Pulver, Granulat etc.) bei einer Einzelgabe jeweils verabreicht wird. Im Gegensatz zur jeweiligen Tagesdosis der einzelnen Substanzen im Falle einer Monotherapie (400 bis 800 mg Amisulprid bzw. 10 bis 20 mg Olanzapin) ist das erfindungsgemäße Kombinationspräparat bereits in dieser geringen Dosierung hoch wirksam, so dass dosisabhängige unerwünschte Nebenwirkungen signifikant reduziert werden können. Die Kombinationstherapie aus Amisulprid und Olanzapin kann also in vorteilhafter Weise in einem niedrigeren Gesamtdosierungsbereich durchgeführt werden als die beiden Monotherapien und dabei gleichzeitig eine höhere Wirksamkeit entfalten.
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In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung können höchstens 300 mg Amisulprid und höchstens 7,5 mg Olanzapin, insbesondere höchstens 200 mg Amisulprid und höchstens 5 mg Olanzapin, zur Herstellung einer Einheit des Neuroleptikums verwendet werden. Auch die Verwendung von weniger als 200 mg Amisulprid und weniger als 5 mg Olanzapin, insbesondere höchstens 190 mg Amisulprid und höchstens 4,75 mg Olanzapin, zur Herstellung einer Einheit des Neuroleptikums ist in besonders vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung möglich.
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß ferner durch ein Arzneimittel gelöst, welches die Wirkstoffe Amisulprid und Olanzapin umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von Amisulprid zu Olanzapin 40:1 beträgt. Dieses Arzneimittel kann als hochwirksames Neuroleptikum (= Antipsychotikum) zur therapeutischen Behandlung von psychotischen Erkrankungen (Schizophrenie, Depression, Dysthymie) eingesetzt werden. Amisulprid und Olanzapin weisen als Einzelsubstanzen in Monotherapien jeweils eine hohe klinische Wirksamkeit auf. Die erfindungsgemäße Kombination dieser beiden Wirkstoffe hat den Vorteil, dass durch eine moderate Blockade von D2-Rezeptoren durch Olanzapin bei gleichzeitig hoher Blockade von D2/D3 durch Amisulprid ein komplemetärer Effekt entsteht, der zu einer erhöhten Effizienz der therapeutischen Wirkung führt. Überraschender Weise ermöglicht diese erhöhte Effizienz durch das ergänzende Rezeptorprofil beider Substanzen in vorteilhafter Weise eine deutliche Verringerung der Dosierung der beiden Wirkstoffe und damit auch eine Reduktion dosisabhängiger unerwünschter Nebenwirkungen.
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In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das Arzneimittel höchstens 600 mg Amisulprid und höchstens 15 mg Olanzapin, insbesondere höchstens 400 mg Amisulprid und höchstens 10 mg Olanzapin, umfasst. In besonders vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das Arzneimittel höchstens 300 mg Amisulprid und höchstens 7,5 mg Olanzapin, insbesondere höchstens 200 mg Amisulprid und höchstens 5 mg Olanzapin, umfasst. In weiterer besonders vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das Arzneimittel weniger als 200 mg Amisulprid und weniger als 5 mg Olanzapin, insbesondere höchstens 190 mg Amisulprid und höchstens 4,75 mg Olanzapin, umfasst. Im Gegensatz zur jeweiligen Tagesdosis der einzelnen Substanzen im Falle einer Monotherapie (400 bis 800 mg Amisulprid bzw. 10 bis 20 mg Olanzapin) ist das erfindungsgemäße Kombinationspräparat bereits in diesen geringen Dosierungen hoch wirksam, so dass dosisabhängige unerwünschte Nebenwirkungen signifikant reduziert werden können. Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat aus Amisulprid und Olanzapin kann also in vorteilhafter Weise in einem niedrigeren Gesamtdosierungsbereich eingesetzt werden als die beiden Monopräparate und entfaltet dabei gleichzeitig eine höhere Wirksamkeit.
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Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist vorzugsweise für die Behandlung von Patienten mit Schizophrenie bei mangelndem Ansprechen auf eine Monotherapie mit einem Antipsychotikum geeignet.
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Insgesamt wird durch das erfindungsgemäße Arzneimittel die Effizienz, Verträglichkeit und Sicherheit antipsychotischer Kombinationsbehandlungen deutlich verbessert, was bei einer Lebenszeitprävalenz von 1% zu einer beträchtlichen Effektivität des therapeutischen Vorgehens und einer gesundheitsökonomischen Entlastung führen könnte. Dabei ist die oben beschriebene Auswahl der antipsychotischen Kombination und deren wechselseitige (geringere) Dosierung maßgeblich für die therapeutische Effizienz und Verträglichkeit.
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Die Erfindung wird im Weiteren anhand der nachfolgend beschriebenen Figuren, Studienergebnisse und Ausführungsformen beispielhaft näher erläutert.
- 1 zeigt Ergebnisse einer randomisierten Doppelblind-Studie für den primären Endpunkt unter der Annahme zufällig fehlender Werte. Der Differenzwert gibt den Unterschied der Mittelwerte und Standardabweichung der PANSS-Skala im Vergleich zwischen Studieneinschluss und nach 8 Wochen wieder. Gruppe A = Kombinationstherapie Olanzapin und Amisulprid, Gruppe B = Amisulprid + Plazebo, Gruppe C = Olanzapin + Plazebo. * Der Unterschied zwischen A und C ist signifikant.
- 2 zeigt eine Bayes'sche Statistik der Studie gemäß 1 für den primären Endpunkt unter der Annahme zufällig fehlender Werte. Dargestellt sind Differenzen-Mittelwerte des „PANSS Total Score“ zwischen dem Studieneinschluss und nach 8 Wochen. Horizontale Fehlerindikatoren geben das 95-prozentige Konfidenzintervall an.
- 3 zeigt die mittleren Dosierungsstufen der Behandlungsgruppen der Studie gemäß 1 für die Kombinationsgruppe (A), die Monotherapie mit Amisulprid (B) und die Monotherapie mit Olanzapin (C). Obwohl Gruppe A die höchste Wirksamkeit aufweist, ist die geringste Dosierungsstufe der drei Gruppen (2,8) nach 8 Wochen Behandlung gegenüber den beiden Monotherapiegruppen (3,3 für Gruppe B und 3,1 für Gruppe C) verordnet worden.
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Beschreibung vorteilhafter und beispielhafter Ausführungsformen der Erfindung
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Die Erfindung ist im Wesentlichen nach der Durchführung einer klinischen Studie in Förderung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung entstanden („Eine randomisierte kontrollierte Studie zur Untersuchung der Effizienz einer antipsychotischen Kombinationsbehandlung von Olanzapin und Amisulprid bei akut erkrankten Patienten mit Schizophrenie - COMBINE“, EudraCT-Nummer: 2011-002463-20, Förderkennzeichen: 01KG1102). Die Dosierungen beider Präparate wurden dabei mittels eines festen Schemas aneinander zugeordnet und als Einzeldarreichungen zusammen verabreicht. Damit wurde die komplementäre Wirkung und Verträglichkeit beider Substanzen kontrolliert verabreicht und die Therapieadhärenz im Vergleich zu Darreichung als Mehrfachkombination erhöht. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass die Kombination der genannten Substanzen ein signifikant besseres therapeutisches Ansprechen gemessen an dem „Positive- and Negative Syndrome Scale“ bewirkt als die alleinige Therapie mit Olanzapin. Der Vergleich zwischen der Kombinationstherapie und Amisulprid weist ebenfalls einen deutlichen Trend auf. Medikamentenassoziierte unerwünschte Wirkungen sind bei der Kombinationstherapie nicht stärker ausgeprägt, als bei den Einzelsubstanzen. Die Auswertung der „Combine“-Studie bestätigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen antipsychotischen Kombinationstherapie aus den beiden genannten Substanzen gegenüber der Monotherapie mit Olanzapin. Unterschiede in der Betrachtung der zugrundeliegenden Gruppencharakteristika kommen nicht als Ursache für den Unterschied in Frage.
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Neben der höheren Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats ist auffällig, dass bei einem gegebenen offenen Titrationsschema (siehe Tabelle 1) die mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat behandelte Gruppe eine deutlich niedrigere Dosierungsstufe erhalten hat. D. h., dass die verblindeten Behandler weniger Bedarf zur Dosierungserhöhung in dieser „Kombinationsgruppe“ gesehen haben als in den beiden „Monotherapiegruppen“ (siehe
3). Daraus ergibt sich, dass im Falle der Kombinationstherapie aus Amisulprid und Olanzapin ein niedrigerer Gesamtdosierungsbereich benötigt wird als in den Fällen der beiden Monotherapien und das Arzneimittel dabei gleichzeitig eine höhere Wirksamkeit entfaltet. Tabelle 1: Dosierungsstufen in der „Combine“ Studie
| Tablette - Stufe 1 | Amisulprid 200 mg |
| Olanzapin 5 mg |
| Tablette - Stufe 2 | Amisulprid 400 mg |
| Olanzapin 10 mg |
| Tablette - Stufe 3 | Amisulprid 600 mg |
| Olanzapin 15 mg |
| Tablette - Stufe 4 | Amisulprid 800 mg |
| Olanzapin 20 mg |
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Zusammenfassend liegt die erfinderische Lösung der oben beschriebenen Aufgabe in der Herstellung bzw. Bereitstellung eines Kombinationspräparates der beiden beschriebenen antipsychotischen Substanzen (Amisulprid und Olanzapin) mit einem neuen, niedrigeren Dosierungsbereich in Bezug auf die Einzelsubstanzen, der überraschender Weise die Wirksamkeit beider Substanzen kombiniert und deren unerwünschte Wirkungen minimiert. Durch die Einnahme eines einzelnen Kombinationspräparates ist zudem eine gegenüber der Therapie mit mehreren Einzelsubstanzen höhere Therapieadhärenz zu erwarten.
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Literaturverzeichnis:
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Freudenreich, O., et al., Risperidone augmentation for schizophrenia partially responsive to clozapine: a double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res, 2007. 92(1-3): p. 90-4.
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Correll, C.U., et al., Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Bull, 2009. 35(2): p. 443-57.
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Zink, M., Augmentation of olanzapine in treatment-resistant schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 2005; 30(6): p. 409-15.
