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Hintergrund der ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von Isovaleramid
mit Ibuprofen, sowie die Verwendung dieser Kombination zur Herstellung
eines Medikamentes zur Behandlung von akuten Schmerzen im Unterrücken.
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Viele
Agenzien, die derzeit zur Behandlung von Muskelschmerzen wie Schmerzen
im Unterrücken
eingesetzt werden, wirken entzündungsreduzierend,
bewirken jedoch keine Verringerung des Muskeltonus, der eine bedeutende
Komponente akuter Muskelschmerzen ist. Ebenso wirken viele der derzeit
verwendeten Agenzien, die eine Verringerung des Muskeltonus herbeiführen, zum
Beispiel Benzodiazepine, nicht entzündungsreduzierend.
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Es
ist daher offensichtlich, dass Zusammensetzungen, die sowohl Entzündungen
reduzieren als auch eine Verringerung des Muskeltonus herbeiführen können, sehr
erwünscht
sind. Es ist außerdem
offensichtlich, dass verbesserte Verfahren zur Behandlung von Schmerzen
und Muskelspannung sehr erwünscht
sind.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist demnach eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische
Kombination aus Isovaleramid und Ibuprofen bereitzustellen.
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Es
ist außerdem
eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung einer Zusammensetzung, die
Ibuprofen und Isovaleramid umfasst, zur Herstellung eines Medikamentes
zur Behandlung von Schmerzen im Unterrücken vorzusehen.
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KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 stellt
die Strukturen von Isovaleramid und verschiedenen strukturell verwandten
Verbindungen, einschließlich
Isovaleramid, dar.
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2 stellt die Strukturen zusätzlicher
Verbindungen dar, die mit Isovaleramid strukturell verwandt sind.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN
AUSGESTALTUNGEN
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Baldrianextrakte
und Baldrian-verwandte Verbindungen können in Kombination mit wenigstens
einer NSAID-Verbindung wie Ibuprofen in vivo verabreicht werden,
um akute Muskelschmerzen durch Verringern von Muskeltonus und Entzündungen
zu reduzieren. Das heißt,
diese Kombinationstherapie erbringt überraschenderweise eine stark
verbesserte Linderung von Muskelentzündungen und -tonus im Vergleich
zur Verabreichung von NSAIDs oder Baldrian-verwandten Verbindungen
und Extrakten alleine.
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Baldrianextrakte,
die zur Verwendung geeignet sind, sind solche Extrakte, die auf
eine hydrolytische oder metabolische Zerlegung in vivo Isovaleriansäure, Isovaleramid
oder eine verwandte Verbindung freisetzen. Diese Extrakte können in
Kombination mit wenigstens einer NSAID verwendet werden. Die Extrakte
können
zusammen mit der/den NSAID(s) verabreicht oder in eine pharmazeutische
Zusammensetzung mit der/den NSAID(s) formuliert werden, so dass
Extrakt und NSAID(s) dem Patienten im Wesentlichen simultan zugeführt werden.
Die fachkundige Person wird außerdem
erkennen, dass die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von
Zusammensetzungen einschließt,
die Folgendes enthalten (i): (a) Kombinationen von Baldrianextrakten
mit Baldrian-verwandten Verbindungen wie Isovaleramid, zusammen
mit (b) einer oder mehreren NSAID-Verbindung(en); und (ii) (a) einen
einzelnen Baldrianextrakt oder eine Baldrianverwandte Verbindung zusammen
mit (b) einer oder mehreren NSAID-Verbindung(en).
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Eine
Baldrian-verwandte Verbindung ist eine Verbindung, die ausgewählt wird
aus Isovaleriansäure, einem
pharmazeutisch akzeptablen Salz von Isovaleriansäure, einem pharmazeutisch akzeptablen
Ester von Isovaleriansäure,
Isovaleramid oder einem anderen pharmazeutisch akzeptablen Amid
von Isovaleriansäure, und
eine Verbindung mit der folgenden Struktur
wobei
- A
- = H, CH3 oder
OH,
- B
- = H, OH oder CH3,
- X
- = CH2,
CHCH3, C(CH3)2, -O-, CH(OH) – oder -CH2O-,
- Y
- = -CO- oder -SO2- und
- Z
- = H, CH2CO2H oder CH2CONH2
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Die
Strukturen dieser Verbindungen sind in den 1 und 2 dargestellt und beinhalten substituierte Isovaleramide
wie 2-Methylisovaleramid, 3-Methylisovaleramid,
2,2-Dimethylisovaleramid, 2,3-Dimethylisovaleramid,
4-Methylisovaleramid, 2,4-Dimethylisovaleramid,
3,4-Dimethylisovaleramid, 2,2,4-Trimethylisovaleramid,
3-Hydroxyisovaleramid, 4-Hydroxyisovaleramid,
4-Hydroxy-3-methyl-isovaleramid, 2-Hydroxyisovaleramid und 2,2-Dimethyl-n-butyramid.
Die Baldrian-verwandten Verbindungen beinhalten außerdem bestimmte Sulfonamid-,
Sulfamat- und Carbamatverbindungen, die aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit
mit Isovaleramid ähnliche
pharmakologische Aktivitäten
haben. Zu bevorzugten Sulfonamiden und Sulfamaten gehören 2-Methyl-1-propylsulfonamid,
1-Methylethylsulfamat und 2-Methyl-1-propylsulfamat.
Bevorzugte Carbamate sind Isobutylcarbamat (CH3)2CHCH2OCONH2) und Isopropylcarbamat (CH3)2CHOCONH2).
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Für jede dieser
Verbindungen, die ein oder mehrere Asymmetriezentrum/-zentren enthalten,
beinhaltet die vorliegende Erfindung im Speziellen jede der möglichen
enantiomeren oder diastereomeren Formen der Verbindung. Die Beschaffenheit
der Baldrian-verwandten Verbindungen und der NSAID-Verbindungen
wird nachfolgend ausführlicher
erörtert.
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Es
heißt,
dass Verbindungen einem Patienten „zusammen verabreicht" werden, wenn die
Verbindungen zu Zeitpunkten verabreicht werden, die nahe genug beieinander
liegen, damit die Verbindungen zur gleichen Zeit im Patienten pharmakologisch
aktiv sind und in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vorliegen.
Ein Baldrianextrakt kann einem Patienten zum Beispiel irgendwann
nach der Verabreichung einer NSAID verabreicht werden, wird jedoch
als mit der NSAID zusammen verabreicht angesehen, wenn die NSAID im
Patienten noch immer in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration
vorliegt. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
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Herstellung aktiver Verbindungen
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Die
Rhizome und Wurzeln von Valeriana spp. (allgemeine Bezeichnung:
Baldrian; Familie Valerianaceae) werden von alters her für medizinische
Zwecke verwendet. Zu den am häufigsten
verwendeten Baldrianpräparaten
gehören
wässrige
und alkoholisch-wässrige
Extrakte, wie Tinkturen, zur oralen Verabreichung. Darüber hinaus
wurden ammonisierte Baldriantinkturen in der englischsprachigen
Welt wenigstens seit Beginn des siebzehnten Jahrhunderts medizinisch
eingesetzt (Hobbs, HerbalGram Nr. 21: 19-34 (1989)). In den vergangenen
drei Jahrzehnten wurden die sedativen und antispastischen Eigenschaften
von Baldrianpräparaten in
erster Linie der Anwesenheit chemisch labiler Monoterpenoid-Iridoidtriesterverbindungen
mit der Bezeichnung Valepotriate („Valerian-Epoxy-Triester(-ate)") zugeschrieben.
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Die
geläufigsten
und am reichlichsten vorhandenen Valepotriate, Valtrat und Didrovaltrat,
enthalten jeweils zwei Isovaleratanteile, die zu einem „zentralen" Iridoidnukleus verestert
sind (Lin et al., Pharm. Res. 8: 1094-1102 (1991)). Diese säure- und
hitzelabilen Substanzen bleiben nach einer oralen Verabreichung
jedoch im Magen nicht intakt und setzen ohne weiteres zwei Mol Isovaleriansäure für jedes
Mol Valepotriat frei. Ferner behalten wässrige Extrakte von Baldrianrhizomen
und -wurzeln ihre biologischen Eigenschaften bei, obwohl die Valepotriattriester
in Wasser unlöslich
sind (Bos et al., Phytochem. Anal. 7: 143-51 (1996)).
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Es
wurde festgelegt, dass die hauptsächliche, wasserlösliche,
aktive Substanz allgemein verwendeter Baldrianextrakte und anderer
Präparate,
wie wässrige
oder alkoholisch-wässrige
Extrakte oder Tinkturen, das Esterhydrolyseprodukt, Isovaleriansäure, ist.
Ammoniumisovalerat und Isovaleramid werden in ammonisierten Tinkturen
produziert (Balandrin et al., J. Toxicol.-Toxin Rev. 14: 165 (1995)).
Die Strukturen von Isovaleramid und strukturell verwandten Verbindungen
sind in den 1 und 2 dargestellt.
Auf diese Weise wirken die chemisch labilen Valepotriate und anderen
von Baldrian abgeleiteten Monoterpenoid-Isovaleratester, wie Bornyl- und
Lavandulylisovalerate, als „Pro-Wirkstoffe" und chemische Vorläufer für Isovaleriansäure, ihre
Salze und Isovaleramid.
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Isovaleramid
wurde von Baldrianpflanzen, höchstwahrscheinlich
als Isolationsartefakt, nach einer Behandlung mit Ammoniak isoliert
(Buckova et al., Cesk. Farm. 26: 308 (1977); Chem. Abstr. 88: 86063z
(1978); siehe auch Bos et al. und Fuzzati et al., Phytochem. Anal.
7: 143,76 (1996)). Vor kurzem wurde gezeigt, dass Isovaleramid in
vivo eine geringe akute Toxizität,
kein mutagenes Potential und klinisch nützliche angstlösende Eigenschaften
aufweist (US-Patent Nr. 5,506,268; PCT-Anmeldung WO 94/28,888).
Verfahren zur Herstellung von Isovaleramid sind allgemein bekannt.
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Extrakte
medizinischer Pflanzen, die zur Behandlung der Symptome von Muskel-
(oder muskulärer) Spannung
von Nutzen sind, können
durch wässrige,
alkoholisch-wässrige
oder alkoholische Extraktion oder durch Extraktion mit anderen geeigneten
Lösungsmitteln
unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die der fachkundigen
Person allgemein bekannt sind. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
enthalten nützliche
Extrakte wenigstens einen der folgenden Bestandteile: Isovaleriansäure, ihre
Salze oder Komplexe, Ethylisovalerat, Isovaleramid, N-Ethylisovaleramid
und ihre chemischen Vorläufer.
Nützliche
Extrakte haben auch die gemeinsame Eigenschaft, dass sie Isovaleriansäure und/oder
Isovaleramid auf eine In-vivo-Hydrolyse
hin freisetzen. Standardverfahren zur Herstellung solcher Extrakte
sind in Vor-1950-Ausgaben der U.S. PHARMACOPOEIA (U.S.P.) und NATIONAL
FORMULARY (N.F.) sowie in allgemein bekannten Quellen wie Gennaro (Ed.),
REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES, 18. Aufl. (Mack Publishing Co. 1990). Tyler et al., PHARMACOGNOSY,
9. Aufl. (Lea und Febiger 1988) und Hare et al., THE NATIONAL STANDARD
DISPENSATORY (Lea Brothers 1905) enthalten. Weitere Anführungen
erscheinen im US-Patent Nr. 5,506,268 und der PCT-Anmeldung WO 94/28,888,
die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen
sind.
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Die
hauptsächlichen
historischen Quellen von natürlich
vorkommender Isovaleriansäure
sind Baldrianrhizome und -wurzeln sowie solche von eng verwandten
Pflanzen der Familie Valerianaceae. Wie von Hobbs (1989), supra,
erörtert,
gehören
hierzu die allgemeine Baldrianpflanze, Valeriana officinalis L.,
sowie der ostindische Baldrian, V. wallichii DC., sowie das biblische
Nardenöl,
Nardostachys jatamansi (Roxb.) DC. Neben Baldrianrhizomen und -wurzeln
enthalten oder produzieren andere Pflanzen, die traditionell als
sedative oder „antispastische" Kräutermedizin
verwendet werden, bekanntlich Isovaleriansäure. Dazu gehören Hopfen (Humulus
lupulus L., Familie Moraceae, wird in Kräuterformulierungen oft in Kombination
mit Baldrian verwendet), „Cramp
Bark" oder „Gemeiner
Schneeball" (Viburnum
opulus L., Familie Caprifoliaceae) und „Amerikanischer Schneeball" (V. prunifolium
L., Wurzelrinde). Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY, Seiten
93, 94, 159, 160, 169, 256, 642, 692-694, 766, 767, 932, 1031, 1383,
1384, 1426, 1479, 1480, 1571, 1572, 1619, 1620, 1631-1633, 1661
und 1662 (Lea Brothers 1905); Heyl et al., J. Am. Chem. Soc. 42:
1744 (1920); Grier, Pharm. J. Pharm. 68: 302 (1929); Grier, Chem.
Drug. (London) 110: 420 (1929); Grieve, A MODERN HERBAL, Seiten
35-40, 265-276, 381, 382, 411-415, 744-746, 781, 782 und 824-830
(Hafner 1959); Holbert, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. 35: 315 (1946);
Hoffmann, THE HERBAL HANDBOOK: A USER'S GUIDE TO MEDICAL HERBALISM, Seiten
38, 39, 83 and 84 (Healing Arts Press 1989).
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Wie
Baldrianrhizome und -wurzeln erzeugt Hopfen Isovaleriansäure von
chemisch komplexeren Vorläufern
auf die Oxydation oder enzymatische Zerlegung hin. Millspaugh, AMERICAN
MEDICINAL PLANTS, AN ILLUSTRATED AND DESCRIPTIVE GUIDE TO THE AMERICAN
PLANTS USED AS HOMEOPATHIC RE-MEDIES, Seiten 622-626 (Dover 1974);
Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY, Seiten 766-767
(Lea Brothers 1905); Grier, Chem. Drug. (London) 110: 420 (1929);
Grieve, A MODERN HERBAL, Seiten 411-415 (Hafner 1959); Stevens,
Chem. Rev. 67: 19 (1967); Duke, CRC HANDBOOK OF MEDICINAL HERBS,
Seiten 557 (CRC Press 1985).
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Zu
pharmazeutisch akzeptablen Salzen organischer Säuren wie Isovaleriansäure, die
von der U.S. Food and Drug Administration zur kommerziellen Vermarktung
zugelassen sind, gehören
Natrium-, Kalium-, Lithium-, Zink-, Aluminium-, Calcium- oder Magnesiumsalze
(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES, 18. Aufl., Seite 1445 (Mack Publishing Co. 1990)). Zu
Salzen von Isovaleriansäure,
die in den Vereinigten Staaten im Handel erhältlich sind, gehören Ammonium-,
Natrium-, Kalium- und Zinkisovalerate.
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Pharmazeutisch
akzeptable Alkohole können
mit Isovaleriansäure über das
entsprechende Isovaleriansäurechlorid
und/oder -anhydrid mit Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt
sind, Ester bilden (siehe z.B. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY:
REACTIONS, MECHANISMS, AND STRUCTURE, vierte Aufl. (John Wiley and
Sons 1992)). Solche Alkohole enthalten eine oder mehrere Hydroxyl-
oder Phenolgruppen und werden in vivo gut toleriert. Beispiele für geeignete
Alkohole sind Ethanol, bestimmte Kohlenhydrate und verwandte Verbindungen
wie Glucose, Fructose, Saccharose, Xylose und Lactose, Zuckeralkohole
wie Dulcitol, Mannitol und Sorbitol, Zuckersäuren wie Glucon- und Glucuronsäuren, Glycerol,
das Polyol Inositol, Benzylalkohol, bestimmte Phenole wie Phenol,
Salicylsäure,
Saligenin, Salicylamid, Vanillin, p-Hydroxyzimtsäure(p-Cumarsäure), Kaffeesäure, Ferulasäure, Gallussäure, Ellagsäure, Quercetin
und Eugenol. Andere Beispiele für
geeignete Alkohole sind Alkaloide und biogene Amine wie Ephedrin,
Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Tyramin und Dopamin, Vitamine
wie Ascorbinsäure
(Vitamin C), Thiamin (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Pyridoxin
(Vitamin B6), Cyanocobalamin (Vitamin B12), die Tocopherole (Vitamin
E), Cholin, Folsäure
und Pantothensäure,
Monoterpenoidalkohole wie Geraniol, Nerol und Linalool, natürlich vorkommende Triterpenoidalkohole
wie α- und β-Amyrine,
Lupeol und Oleanol- und Ursolsäuren,
Gallensäuren
wie Cholsäure,
Desoxycholsäure
und Taurocholsäure
und allgemeine, natürlich
vorkommende Pflanzensterole (Phytosterole) wie β-Sitosterol, Stigmasterol, Campesterol
und Brassicasterol (Tyler et al., PHARMACOGNOSY, 9. Aufl. (Lea und
Febiger 1988)). Andere solche gut tolerierten hydroxyl- und phenolhaltigen
Verbindungen können ohne
weiteres von der fachkundigen Person durch Heranziehen von Standardnachschlagewerken
wie THE MERCK INDEX und REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18. Aufl.
(Mack Publishing Co. 1990) ermittelt werden. Ester von Isovaleriansäure, die
in den Vereinigten Staaten im Handel erhältlich sind, schließen Bornyl-,
Ethyl-, n-Butyl-,
Isoamyl- und Geranylisovalerate ein.
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Isovaleriansäure, Ammoniumisovalerat
und die Ester Ethylisovalerat, Isoamylisovalerat, 2-Methylbutylisovalerat,
Cinnamylisovalerat, Methylisovalerat, Bornylisovalerat, Isobornylisovalerat
und Menthylisovalerat sind neben anderen Isovaleratestern im Code
of Federal Regulations von der FDA als akzeptable Aromastoffe aufgeführt, die
in Lebensmitteln verwendet werden können (21 CFR § 172.515
(1991)). Baldrian(Valeriana officinalis L.)-Rhizome und -wurzeln
und Rinde des Amerikanischen Schneeballs (Viburnum prunifolium L.)
sind als akzeptable natürliche
Aromasubstanzen und natürliche
Zusatzstoffe in 21 CFR § 172.510
(1991) aufgeführt.
Hopfen und „Lupulin" sind unter Substanzen
aufgeführt,
die allgemein als unschädlich
angesehen werden („GRAS") (21 CFR § 182.20
(1991)).
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Im
Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass Ester von Isovaleriansäure in vivo
durch ubiquitäre
Esteraseenzyme hydrolysiert werden, wodurch Isovaleriansäure und
der Alkohol- oder Phenol-Bestandteil freigesetzt werden. Besonders
bevorzugte Isovaleratester sind Glyceryl-Mono-, -Di-, und vor allem
-Tri-Isovalerate („Triisovalerin"), Isovalerylsalicylsäure oder
Salicylat (Salicylsäureisovalerat),
Ethylisovalerat und β-Sitosterylisovalerat
(siehe 1). Bei der Hydrolyse dieser Isovaleratester in
vivo werden jeweils Isovaleriansäure und
Glycerol (Glycerin), Salicylsäure
(ein Analgetikum, entzündungshemmendes
Mittel und fiebersenkendes Mittel), Ethanol (Ethylalkohol oder gewöhnlicher „Alkohol", ein ZNS-Sedativum)
und β-Sitosterol (ein harmloses
Phytosterol) freigesetzt. Mit Ausnahme von Ethylisovalerat sind
diese Ester nicht flüchtig
oder nur leicht flüchtig,
so dass unangenehme Gerüche
minimiert werden. Ferner haben diese Ester in reiner Form den Vorteil,
einen neutralen bis angenehmen Geruch zu haben, im Gegensatz zu
den äußerst unangenehmen
Gerüchen
von Isovaleriansäure
und ihren Salzen, wie die Ammonium-, Natrium-, Kalium- und Zinkisovaleratsalze. Während Ethylisovalerat
eine Flüssigkeit
ist, wird ferner davon ausgegangen, dass die Glyceryl-Mono-, -Di- und
-Tri-Isovalerate,
Isovalerylsalicylat und β-Sitosterylisovalerat
bei Raumtemperatur Feststoffe sind, wodurch ihre Formulierung in
verschiedene standardmäßige feste
und flüssige
orale Dosierungsformen, die in der Technik allgemein bekannt sind,
erleichtert wird, wie Tabletten (z.B. unbeschichtete Tabletten,
enterisch beschichtete Tabletten und filmbeschichtete Tabletten),
Kapseln, Gelcaps, Pulver, Konzentrate (Tropfen), Elixiere, Tinkturen
und Sirups.
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Neben
Isovaleramid können
verschiedene substituierte Amide von Isovaleriansäure durch
Verfahren hergestellt werden, die in der Technik allgemein bekannt
sind (siehe z.B. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS,
AND STRUCTURE, 4. Aufl. (John Wiley and Sons 1992)). Zu Amiden, die
in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendet werden, gehören N-Ethylisovaleramid,
N-Methylisovaleramid,
N,N-Dimethylisovaleramid, N-Methyl,N-Etyhlisovaleramid, N-Isovaleryl GABA,
N-Isovalerylglycin und N-Isovalerylglycinamid (siehe z.B. Tanaka
et al., J. Bio1. Chem. 242: 2966 (1967)). Bei N,N-Diethylisovaleramid
("Valyl"), das zwar angeblich
eine ZNS-beruhigende (sedierende) Wirkung hat, wurde vor kurzem
gezeigt, dass es ZNS-stimulierende (Konvulsionen auslösende) Eigenschaften
hat; (siehe US-Patent Nr. 5,506,268 und PCT-Anmeldung WO 94/28,888 supra). Ein Amid
von Isovaleriansäure
mit p-Aminophenol kann auch mit Standardverfahren hergestellt werden,
um die Verbindung „Isovaleraminophen" zu erzeugen, die
strukturell mit dem Wirkstoff Acetaminophen (Tylenol®; siehe 1)
verwandt ist. In einer zu der der Isovaleratester analogen Weise
sollten diese substituierten Amide in vivo hydrolysiert werden (in
diesem Fall über
hepatische Amidaseenzyme), wobei Isovaleramid oder Isovaleriansäure freigesetzt
wird.
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Die
oben erörterten
Verbindungen und Präparate
repräsentieren
alternative Formen zur Zuführung von
Isovaleriansäure
oder Isovaleramid in vivo. In bestimmten Fällen, zum Beispiel mit Isovalerylsalicylsäure und
Ethylisovalerat, kann davon ausgegangen werden, dass der pharmakologisch
aktive Anteil, der dem Alkohol- oder Phenolteil entspricht, seine
eigenen pharmakologischen Effekte ausübt. Verbindungen wie „Isovaleraminophen" würden wohl
zum Beispiel einen „Acetamino-artigen" Effekt haben, sowie
den von der Isovaleriansäure
oder dem Isovaleramidanteil erwarteten Effekt.
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Neben
Isovaleriansäure
und ihren Salzen, Estern und Amiden, wie oben erörtert, wird die Verwendung von Verbindungen,
die strukturell mit Isovaleramid verwandt sind, ebenfalls in Erwägung gezogen.
Diese Verbindungen haben die folgende Struktur:
wobei
- A
- = H, CH3 oder
OH
- B
- = H, OH oder CH3,
- X
- = CH2,
CHCH3, C(CH3)2, -O-, CH(OH)– oder -CH2O-,
- Y
- = -CO- oder -SO2- und
- Z
- = H, CH2CO2H oder CH2CONH2
-
Zu
bevorzugten Verbindungen mit dieser Struktur gehören 2-Methylisovaleramid, 3-Methylisovaleramid,
2,2-Dimethylisovaleramid,
2,3-Dimethylisovaleramid, 4-Methylisovaleramid,
2,4-Dimethylisovaleramid, 3,4-Dimethylisovaleramid,
2,2,4-Trimethylisovaleramid, 3-Hydroxyisovaleramid,
4-Hydroxyisovaleramid, 4-Hydroxy-3-methyl-Isovaleramid, 2-Hydroxyisovaleramid,
N-(2-Acetamido)isovaleramid,
2-Methyl-1-propylsulfonamid, 1-Methylethylsulfamat,
2-Methyl-1-propylsulfamat, Isopropylcarbamat und Isobutylcarbamat.
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Baldrian-verwandte
Verbindungen können
mit Syntheseverfahren hergestellt werden, die in der Technik allgemein
bekannt sind. Viele der Carbonsäurevorläufer der
Amidverbindungen sind zum Beispiel im Handel erhältlich, beispielsweise von
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, und können in das entsprechende Amid
umgewandelt werden, indem das Säurechlorid
mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt wird, gefolgt
von einer Reaktion mit Ammoniak oder einem Amin. Für Verbindungen,
die eine Hydroxylgruppe distal zur Carboxylgruppe enthalten, wird
die Hydroxylgruppe zuerst mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, wie
z.B. in Green, "Protective
Groups in Organic Synthesis",
Wiley (1981), beschrieben ist, bevor das Säurechlorid hergestellt wird.
2-Hydroxy- und 3-Hydroxy-Isovaleramid
sind Metaboliten von Isovaleramid in vivo und können in einer hohen Ausbeute
aus dem Urin eines Patienten isoliert werden, der mit Isovaleramid
behandelt wird.
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Für Verbindungen,
bei denen die Ausgangssäure
nicht im Handel erhältlich
ist, kann die erforderliche Säure
durch einfache Verfahren der organischen Synthese hergestellt werden,
die dem kompetenten Chemiker bekannt sind. Carbonsäureester
können
zum Beispiel mit einer starken, nicht nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid,
deprotoniert werden, worauf eine Alkylierung mit Methyliodid oder
Methyltrifluormethansulfonat folgt. Der alkylierte Ester wird hydrolysiert
und durch die oben beschriebenen Verfahren zum Amid umgewandelt.
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Enthalten
die Verbindungen ein oder mehrere Asymmetriezentrum/-zentren, dann
können
die individuellen Enantiomere von optisch aktiven Ausgangsmaterialien
hergestellt oder durch traditionelle Trennungsverfahren getrennt
werden, wie fraktionierte Kristallisation von Salzen mit chiralen
Aminen, oder durch die Herstellung von Aminen mit chiralen Amiden,
chromatographische Trennung und Hydrolyse der Amide. Alternativ können die
Amide durch allgemein bekannte Verfahren der asymmetrischen Synthese
hergestellt werden, wie durch Alkylierung eines Esters oder Amids
der Säure,
hergestellt unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffes (siehe
z.B. Evans et al, Tetrahedron, 44:5525 (1988) und Fadel et-al. Asymmetry
1994:531).
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NSAID-Verbindungen
sind in der Technik allgemein bekannt. NSAID-Verbindungen können im
Allgemeinen auf der Basis ihres Strukturtyps wie nachfolgend dargestellt
in Unterklassen unterteilt werden:
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NSAID-Verbindungen,
die in Kombination mit Baldrianextrakten und/oder mit den oben beschriebenen Baldrian-verwandten
Verbindungen verwendet werden können,
schließen
die in Kapitel 27 in GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,
9. Aufl., Seiten 617-657 (McGraw-Hill, 1996) beschriebenen ein,
das hiermit durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit eingeschlossen
ist.
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Zu
diesen Verbindungen gehören,
aber nicht ausschließlich,
Salicylate, einschließlich
Aspirin, Natriumsalicylat, Acetaminophen, Phenacetin, Ibuprofen,
Ketoprofen, Indomethacin, Flurbiprofen, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam,
Tebufelon, Etodolac, Nabumeton, Tenidap, Alcofenac, Antipyrin, Amimopyrin,
Dipyron, Animopyron, Phenylbutazon, Clofezon, Oxyphenbutazon, Prexazon,
Apazon, Benzydamin, Bucolom, Cinchopen, Clonixin, Ditrazol, Epirizol,
Fenoprofen, Floctafeninl, Flufenamsäure, Glaphenin, Indoprofen,
Meclofenamsäure,
Mefenamsäure,
Niflumsäure,
Salidifamide, Sulindac, Suprofen, Tolmetin, Nabumeton, Tiaramid,
Proquazon, Bufexamac, Flumizol, Tinoridin, Timegadin, Dapson, Diflunisal,
Benorylat, Fosfosal, Fenclofenac, Etodolac, Fentiazac, Tilomisol,
Carprofen, Fenbufen, Oxaprozin, Tiaprofensäure, Pirprofen, Feprazon, Piroxicam, Sudoxicam,
Isoxicam, Celecoxib, Vioxx® und Tenoxicam. Jede dieser
Verbindungen ist im Handel erhältlich oder
kann mit Verfahren hergestellt werden, die in der Technik allgemein
bekannt sind.
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Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen
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Die
vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Kombinationen der oben beschriebenen aktiven Verbindungen enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Kombinationen aus zwei
oder mehr aktiven Verbindungen enthalten. Die pharmazeutischen Formulierungen
der vorliegenden Erfindung können
gemäß bekannten
Verfahren hergestellt werden, wonach aktive Agenzien in einem Gemisch
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden (siehe
z.B. REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES und GOODMAN AND GILMAN'S, die beide oben angeführt sind).
Es heißt,
dass sich eine Zusammensetzung in einem „pharmazeutisch akzeptablen
Träger" befindet, wenn ihre
Verabreichung von einem Empfängerpatienten
toleriert werden kann. Sterile, phosphatgepufferte Salzlösung ist
ein Beispiel für
einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Andere geeignete Träger (z.B.
Salz- und Ringer-Lösung)
sind der fachkundigen Person allgemein bekannt (siehe z.B. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES, s upra).
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Im
Allgemeinen variieren die Dosierungen der hierin beschriebenen Agenzien
zur Verringerung von Muskeltonus und der NSAID-Verbindungen in Abhängigkeit
von Faktoren wie Alter, Gewicht, Größe, Geschlecht, allgemeiner
Gesundheitszustand und bisherige Krankheitsgeschichte des Patienten.
Für Therapiezwecke
werden eine erfindungsgemäße Verbindung
und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger einer Person, die einer
solchen Behandlung bedarf, in einer therapeutisch wirksamen Menge
verabreicht. Es heißt,
dass die Kombination aus aktivem Agens und Träger in einer „therapeutisch
wirksamen Menge" verabreicht
wird, wenn die verabreichte Menge physiologisch signifikant ist.
Ein Agens ist physiologisch signifikant, wenn seine Anwesenheit
in einer nachweisbaren Veränderung
der Physiologie eines Empfängerpatienten
resultiert. Im vorliegenden Kontext ist ein Agens zur Verringerung
von Muskeltonus zum Beispiel physiologisch signifikant, wenn die
Anwesenheit des Agens zu einer Linderung von Muskelschmerzen führt.
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Isovaleramid
und strukturelle Verbindungen können
oral unter Verwendung fester, oraler Dosierungsformen wie enterisch-beschichtete
Tabletten, Capletten, Gelcaps oder Kapseln oder über flüssige, orale Dosierungsformen
wie Sirups oder Elixiere verabreicht werden. Die angegebene Dosierung
von Isovaleramid und verwandten Verbindungen als Agenzien, die Verringerungen
von Muskeltonus und Schmerzen bewirken, liegt in der Größenordnung
von 50-1200 mg pro Dosis. Feste, orale Einheitsdosierungsformen
enthalten vorzugsweise etwa 200-600 mg an aktivem Bestandteil je
Tablette oder Kapsel, mit einer Dosierung von 1-20 mg/kg Körpergewicht. Flüssige Formulierungen
können
auch mit aktiven Bestandteilzusammensetzungen verwendet werden,
um 1-2 Teelöffelvoll
pro Dosis bereitzustellen. Ferner können auch entsprechende reduziert
dosierte, pädiatrische,
kaubare und flüssige
orale Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Diese
Verbindungen können
auch Lebensmitteln oder Getränken
in Form von Tropfen (mit einem Tropfer von einem „Konzentrat"-Präparat) zur
oralen Verabreichung zugesetzt werden. Darüber hinaus können Verbindungen
wie Isovaleramid in Kaugummi formuliert werden, um die orale Zuführung und
Absorption zu erleichtern. Angemessene Dosierungen der NSAID-Verbindungen,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in der Technik
allgemein bekannt.
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Alternativ
können
Isovaleramid und verwandte Verbindungen durch Injektion oder andere
systemische Methoden, wie die transdermale oder transmukosale Verabreichung,
zum Beispiel nasal, bukkal oder rektal über Suppositorien verabreicht
werden. Die orale Verabreichung ist jedoch weit praktischer und
wird daher bevorzugt.
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Die
vorliegende Erfindung erwägt
somit eine Isovaleramid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
als aktiven Bestandteil, der zur oralen, parenteralen, transdermalen,
transmukosalen, intranasalen, bukkalen oder rektalen Verabreichung
geeignet ist. Obwohl solche Verbindungen als begleitende Nebenprodukte
in bestimmten pharmazeutischen Formulierungen anwesend sein können, die
außerhalb
des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen, ist das gemeinsame
Merkmal der vorliegenden Formulierungen, dass Isovaleramid, Isovaleriansäure und/oder
ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, substituierten Amide und
Alkoholester in einer standardisierten Menge vorliegen. Das heißt, die
pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine vorbestimmte, chemisch
definierte und quantifizierbare Menge von wenigstens einer dieser
Verbindungen, damit die Menge einer bestimmten Zusammensetzung bestimmt
werden kann, die erforderlich ist, um das hierin beschriebene Dosierungsniveau
zu erreichen.
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Es
ist ferner zu verstehen, dass Isovaleramid- und/oder verwandte Verbindungen in
Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet
werden können,
wie NSAIDs, um neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen.
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3. DEMONSTRATION DER THERAPEUTISCH
RELEVANTEN AKTIVITÄT
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Die
Eignung und Wirksamkeit einer bestimmten pharmazeutischen Formulierung
zur Linderung einer Krankheit, wie oben erörtert, kann anhand von Fallstudien
wie (unter anderem) den nachfolgend beschriebenen demonstriert werden.
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Ein
kommerziell hergestellter Extrakt von Baldrian (Baldriparan stark
N, ein deutsches Präparat,
mit Alkohol/Wasser-Extrakten von Baldrian, Hopfen und Melisse in
einer beschichteten, hartgepressten Tablette wurde mit Ibuprofen
kombiniert, um eine bessere und stärkere Linderung von Schmerzen
im Unterrücken
infolge von übermäßiger Belastung/Bewegung
im Vergleich zu der Linderung zu erhalten, die erreicht werden kann,
wenn beide Präparate
alleine verabreicht werden.
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Im
Folgenden werden zwei individuelle Sachberichte von Personen beschrieben,
die die obige Kombination zur Linderung von Schmerzen und Muskelspannungen
verwendeten, die aus einer Verletzung des Unterrückens infolge von Bewegung
oder Belastung herrührten.
Diese Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen die Erfindung
nicht beschränken.
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1. Beispiel: Verwendung
eines Baldrianpräparates
und Ibuprofen zur Linderung von Schmerzen und erhöhtem Muskeltonus
infolge häufig
auftretender, starker Schmerzen im Unterrücken
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Ein
33 Jahre alter Mann klagte über
häufig
auftretende, starke Schmerzen im Unterrücken infolge früher Verletzungen.
Er gab an, er könne
während
eines Schmerzanfalls im Unterrücken
nicht gut schlafen oder bequem sitzen und sei aufgrund der ständigen Schmerzen
verkrampft. Er hatte Doan's
Pills und verschiedene Mengen Ibuprofen, Aspirin oder Acetaminophen
ausprobiert, allerdings ohne nennenswerten Linderungserfolg. Außerdem hatte
er zwei der Baldriparan-Tabletten ohne nennenswerten Linderungserfolg
ausprobiert. Man legte ihm nahe, zwei der Baldriparan-Tabletten
zusammen mit 400 mg Ibuprofen einzunehmen. Man gab an, dass das
Ibuprofen eine Verringerung der Entzündung und eine gewisse analgetische
therapeutische Wirkung haben würde,
wohingegen die Zugabe von Baldrian- und Hopfenextrakt eine Verringerung
des Muskeltonus und eine analgetische Wirkung erzielen könne, so
dass eine Schmerzlinderung möglich
wäre. Am
nächsten
Morgen berichtete er, er habe die neuartige Kombination aus Baldriparan
und Ibuprofen wie vorgeschlagen vor dem Zubettgehen eingenommen.
Er berichtete, er habe nicht nur gut geschlafen, sondern außerdem eine wesentliche
Linderung seiner Rückenschmerzen
nach dem Aufwachen bemerkt. Seine Ehefrau sagte, er verhalte sich „wie neugeboren", da er sein Gesicht
nicht vor Schmerz verzog und nicht gekrümmt ging. Über die nächsten Tage nahm er weiterhin
diese Kombination ein, die ihm weiterhin hervorragende Linderung
brachte, ohne nachteilige Nebenwirkungen wie Wahrnehmungsbeeinträchtigungen,
Sedierung oder Entzugssymptome.
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2. Beispiel: Verwendung
eines Baldrianpräparats
und Ibuprofen zur Linderung von Schmerzen und erhöhtem Muskeltonus
infolge einer akuten Muskelzerrung aufgrund von Überanstrengung
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Eine
23 Jahre alte Frau klagte über
starke Schmerzen im Unterrücken,
die sie am Schlafen und allgemeinen alltäglichen Aktivitäten wie
Sitzen oder Stehen hinderten. Sie hatte ihren Rücken beim Wegschaufeln von
hohem Schnee von ihrer Einfahrt und vom Gehweg verletzt. Sie hatte
Ibuprofen ohne großen
Linderungserfolg eingenommen. Man schlug ihr aus den gleichen Gründen wie
im ersten Beispiel die Einnahme von zwei Tabletten des Baldrianpräparates
(wie im obigen Beispiel angegeben) mit 400 mg Ibuprofen vor. Am
nächsten Tag
berichtete sie von einer wesentlichen Schmerzlinderung und bat um
weitere Tabletten. Sie gab außerdem an,
das Präparat
rufe keine nachteiligen Wirkungen in ihr hervor. Sie setzte die
Einnahme der Kombination fort, bis ihr Rücken geheilt und ohne Medikamente
schmerzfrei war.