DE69925251T2

DE69925251T2 - Zusammensetzungen enthaltend isovalerianamide zusammen mit ibuprofen

Info

Publication number: DE69925251T2
Application number: DE69925251T
Authority: DE
Inventors: D. Linda ARTMAN; F. Manuel BALANDRIN
Original assignee: NPS Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: EP1059930B1; WO1999044623A8; ES2242385T3; WO1999044623A1; EP1059930A1; JP2002505296A; AU2894599A; CA2321737A1; ATE295160T1; DE69925251D1

Description

Hintergrund der ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von Isovaleramid mit Ibuprofen, sowie die Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von akuten Schmerzen im Unterrücken.
Viele Agenzien, die derzeit zur Behandlung von Muskelschmerzen wie Schmerzen im Unterrücken eingesetzt werden, wirken entzündungsreduzierend, bewirken jedoch keine Verringerung des Muskeltonus, der eine bedeutende Komponente akuter Muskelschmerzen ist. Ebenso wirken viele der derzeit verwendeten Agenzien, die eine Verringerung des Muskeltonus herbeiführen, zum Beispiel Benzodiazepine, nicht entzündungsreduzierend.
Es ist daher offensichtlich, dass Zusammensetzungen, die sowohl Entzündungen reduzieren als auch eine Verringerung des Muskeltonus herbeiführen können, sehr erwünscht sind. Es ist außerdem offensichtlich, dass verbesserte Verfahren zur Behandlung von Schmerzen und Muskelspannung sehr erwünscht sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist demnach eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Kombination aus Isovaleramid und Ibuprofen bereitzustellen.
Es ist außerdem eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung einer Zusammensetzung, die Ibuprofen und Isovaleramid umfasst, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen im Unterrücken vorzusehen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 stellt die Strukturen von Isovaleramid und verschiedenen strukturell verwandten Verbindungen, einschließlich Isovaleramid, dar.
2 stellt die Strukturen zusätzlicher Verbindungen dar, die mit Isovaleramid strukturell verwandt sind.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNGEN
Baldrianextrakte und Baldrian-verwandte Verbindungen können in Kombination mit wenigstens einer NSAID-Verbindung wie Ibuprofen in vivo verabreicht werden, um akute Muskelschmerzen durch Verringern von Muskeltonus und Entzündungen zu reduzieren. Das heißt, diese Kombinationstherapie erbringt überraschenderweise eine stark verbesserte Linderung von Muskelentzündungen und -tonus im Vergleich zur Verabreichung von NSAIDs oder Baldrian-verwandten Verbindungen und Extrakten alleine.
Baldrianextrakte, die zur Verwendung geeignet sind, sind solche Extrakte, die auf eine hydrolytische oder metabolische Zerlegung in vivo Isovaleriansäure, Isovaleramid oder eine verwandte Verbindung freisetzen. Diese Extrakte können in Kombination mit wenigstens einer NSAID verwendet werden. Die Extrakte können zusammen mit der/den NSAID(s) verabreicht oder in eine pharmazeutische Zusammensetzung mit der/den NSAID(s) formuliert werden, so dass Extrakt und NSAID(s) dem Patienten im Wesentlichen simultan zugeführt werden. Die fachkundige Person wird außerdem erkennen, dass die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Zusammensetzungen einschließt, die Folgendes enthalten (i): (a) Kombinationen von Baldrianextrakten mit Baldrian-verwandten Verbindungen wie Isovaleramid, zusammen mit (b) einer oder mehreren NSAID-Verbindung(en); und (ii) (a) einen einzelnen Baldrianextrakt oder eine Baldrianverwandte Verbindung zusammen mit (b) einer oder mehreren NSAID-Verbindung(en).
Eine Baldrian-verwandte Verbindung ist eine Verbindung, die ausgewählt wird aus Isovaleriansäure, einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Isovaleriansäure, einem pharmazeutisch akzeptablen Ester von Isovaleriansäure, Isovaleramid oder einem anderen pharmazeutisch akzeptablen Amid von Isovaleriansäure, und eine Verbindung mit der folgenden Struktur
wobei

A: = H, CH₃ oder OH,
B: = H, OH oder CH₃,
X: = CH₂, CHCH₃, C(CH₃)₂, -O-, CH(OH) – oder -CH₂O-,
Y: = -CO- oder -SO₂- und
Z: = H, CH₂CO₂H oder CH₂CONH₂

Die Strukturen dieser Verbindungen sind in den 1 und 2 dargestellt und beinhalten substituierte Isovaleramide wie 2-Methylisovaleramid, 3-Methylisovaleramid, 2,2-Dimethylisovaleramid, 2,3-Dimethylisovaleramid, 4-Methylisovaleramid, 2,4-Dimethylisovaleramid, 3,4-Dimethylisovaleramid, 2,2,4-Trimethylisovaleramid, 3-Hydroxyisovaleramid, 4-Hydroxyisovaleramid, 4-Hydroxy-3-methyl-isovaleramid, 2-Hydroxyisovaleramid und 2,2-Dimethyl-n-butyramid. Die Baldrian-verwandten Verbindungen beinhalten außerdem bestimmte Sulfonamid-, Sulfamat- und Carbamatverbindungen, die aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit Isovaleramid ähnliche pharmakologische Aktivitäten haben. Zu bevorzugten Sulfonamiden und Sulfamaten gehören 2-Methyl-1-propylsulfonamid, 1-Methylethylsulfamat und 2-Methyl-1-propylsulfamat. Bevorzugte Carbamate sind Isobutylcarbamat (CH₃)₂CHCH₂OCONH₂) und Isopropylcarbamat (CH₃)₂CHOCONH₂).
Für jede dieser Verbindungen, die ein oder mehrere Asymmetriezentrum/-zentren enthalten, beinhaltet die vorliegende Erfindung im Speziellen jede der möglichen enantiomeren oder diastereomeren Formen der Verbindung. Die Beschaffenheit der Baldrian-verwandten Verbindungen und der NSAID-Verbindungen wird nachfolgend ausführlicher erörtert.
Es heißt, dass Verbindungen einem Patienten „zusammen verabreicht" werden, wenn die Verbindungen zu Zeitpunkten verabreicht werden, die nahe genug beieinander liegen, damit die Verbindungen zur gleichen Zeit im Patienten pharmakologisch aktiv sind und in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vorliegen. Ein Baldrianextrakt kann einem Patienten zum Beispiel irgendwann nach der Verabreichung einer NSAID verabreicht werden, wird jedoch als mit der NSAID zusammen verabreicht angesehen, wenn die NSAID im Patienten noch immer in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vorliegt. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
Herstellung aktiver Verbindungen
Die Rhizome und Wurzeln von Valeriana spp. (allgemeine Bezeichnung: Baldrian; Familie Valerianaceae) werden von alters her für medizinische Zwecke verwendet. Zu den am häufigsten verwendeten Baldrianpräparaten gehören wässrige und alkoholisch-wässrige Extrakte, wie Tinkturen, zur oralen Verabreichung. Darüber hinaus wurden ammonisierte Baldriantinkturen in der englischsprachigen Welt wenigstens seit Beginn des siebzehnten Jahrhunderts medizinisch eingesetzt (Hobbs, HerbalGram Nr. 21: 19-34 (1989)). In den vergangenen drei Jahrzehnten wurden die sedativen und antispastischen Eigenschaften von Baldrianpräparaten in erster Linie der Anwesenheit chemisch labiler Monoterpenoid-Iridoidtriesterverbindungen mit der Bezeichnung Valepotriate („Valerian-Epoxy-Triester(-ate)") zugeschrieben.
Die geläufigsten und am reichlichsten vorhandenen Valepotriate, Valtrat und Didrovaltrat, enthalten jeweils zwei Isovaleratanteile, die zu einem „zentralen" Iridoidnukleus verestert sind (Lin et al., Pharm. Res. 8: 1094-1102 (1991)). Diese säure- und hitzelabilen Substanzen bleiben nach einer oralen Verabreichung jedoch im Magen nicht intakt und setzen ohne weiteres zwei Mol Isovaleriansäure für jedes Mol Valepotriat frei. Ferner behalten wässrige Extrakte von Baldrianrhizomen und -wurzeln ihre biologischen Eigenschaften bei, obwohl die Valepotriattriester in Wasser unlöslich sind (Bos et al., Phytochem. Anal. 7: 143-51 (1996)).
Es wurde festgelegt, dass die hauptsächliche, wasserlösliche, aktive Substanz allgemein verwendeter Baldrianextrakte und anderer Präparate, wie wässrige oder alkoholisch-wässrige Extrakte oder Tinkturen, das Esterhydrolyseprodukt, Isovaleriansäure, ist. Ammoniumisovalerat und Isovaleramid werden in ammonisierten Tinkturen produziert (Balandrin et al., J. Toxicol.-Toxin Rev. 14: 165 (1995)). Die Strukturen von Isovaleramid und strukturell verwandten Verbindungen sind in den 1 und 2 dargestellt. Auf diese Weise wirken die chemisch labilen Valepotriate und anderen von Baldrian abgeleiteten Monoterpenoid-Isovaleratester, wie Bornyl- und Lavandulylisovalerate, als „Pro-Wirkstoffe" und chemische Vorläufer für Isovaleriansäure, ihre Salze und Isovaleramid.
Isovaleramid wurde von Baldrianpflanzen, höchstwahrscheinlich als Isolationsartefakt, nach einer Behandlung mit Ammoniak isoliert (Buckova et al., Cesk. Farm. 26: 308 (1977); Chem. Abstr. 88: 86063z (1978); siehe auch Bos et al. und Fuzzati et al., Phytochem. Anal. 7: 143,76 (1996)). Vor kurzem wurde gezeigt, dass Isovaleramid in vivo eine geringe akute Toxizität, kein mutagenes Potential und klinisch nützliche angstlösende Eigenschaften aufweist (US-Patent Nr. 5,506,268; PCT-Anmeldung WO 94/28,888). Verfahren zur Herstellung von Isovaleramid sind allgemein bekannt.
Extrakte medizinischer Pflanzen, die zur Behandlung der Symptome von Muskel- (oder muskulärer) Spannung von Nutzen sind, können durch wässrige, alkoholisch-wässrige oder alkoholische Extraktion oder durch Extraktion mit anderen geeigneten Lösungsmitteln unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die der fachkundigen Person allgemein bekannt sind. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten nützliche Extrakte wenigstens einen der folgenden Bestandteile: Isovaleriansäure, ihre Salze oder Komplexe, Ethylisovalerat, Isovaleramid, N-Ethylisovaleramid und ihre chemischen Vorläufer. Nützliche Extrakte haben auch die gemeinsame Eigenschaft, dass sie Isovaleriansäure und/oder Isovaleramid auf eine In-vivo-Hydrolyse hin freisetzen. Standardverfahren zur Herstellung solcher Extrakte sind in Vor-1950-Ausgaben der U.S. PHARMACOPOEIA (U.S.P.) und NATIONAL FORMULARY (N.F.) sowie in allgemein bekannten Quellen wie Gennaro (Ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18. Aufl. (Mack Publishing Co. 1990). Tyler et al., PHARMACOGNOSY, 9. Aufl. (Lea und Febiger 1988) und Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY (Lea Brothers 1905) enthalten. Weitere Anführungen erscheinen im US-Patent Nr. 5,506,268 und der PCT-Anmeldung WO 94/28,888, die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind.
Die hauptsächlichen historischen Quellen von natürlich vorkommender Isovaleriansäure sind Baldrianrhizome und -wurzeln sowie solche von eng verwandten Pflanzen der Familie Valerianaceae. Wie von Hobbs (1989), supra, erörtert, gehören hierzu die allgemeine Baldrianpflanze, Valeriana officinalis L., sowie der ostindische Baldrian, V. wallichii DC., sowie das biblische Nardenöl, Nardostachys jatamansi (Roxb.) DC. Neben Baldrianrhizomen und -wurzeln enthalten oder produzieren andere Pflanzen, die traditionell als sedative oder „antispastische" Kräutermedizin verwendet werden, bekanntlich Isovaleriansäure. Dazu gehören Hopfen (Humulus lupulus L., Familie Moraceae, wird in Kräuterformulierungen oft in Kombination mit Baldrian verwendet), „Cramp Bark" oder „Gemeiner Schneeball" (Viburnum opulus L., Familie Caprifoliaceae) und „Amerikanischer Schneeball" (V. prunifolium L., Wurzelrinde). Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY, Seiten 93, 94, 159, 160, 169, 256, 642, 692-694, 766, 767, 932, 1031, 1383, 1384, 1426, 1479, 1480, 1571, 1572, 1619, 1620, 1631-1633, 1661 und 1662 (Lea Brothers 1905); Heyl et al., J. Am. Chem. Soc. 42: 1744 (1920); Grier, Pharm. J. Pharm. 68: 302 (1929); Grier, Chem. Drug. (London) 110: 420 (1929); Grieve, A MODERN HERBAL, Seiten 35-40, 265-276, 381, 382, 411-415, 744-746, 781, 782 und 824-830 (Hafner 1959); Holbert, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. 35: 315 (1946); Hoffmann, THE HERBAL HANDBOOK: A USER'S GUIDE TO MEDICAL HERBALISM, Seiten 38, 39, 83 and 84 (Healing Arts Press 1989).
Wie Baldrianrhizome und -wurzeln erzeugt Hopfen Isovaleriansäure von chemisch komplexeren Vorläufern auf die Oxydation oder enzymatische Zerlegung hin. Millspaugh, AMERICAN MEDICINAL PLANTS, AN ILLUSTRATED AND DESCRIPTIVE GUIDE TO THE AMERICAN PLANTS USED AS HOMEOPATHIC RE-MEDIES, Seiten 622-626 (Dover 1974); Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY, Seiten 766-767 (Lea Brothers 1905); Grier, Chem. Drug. (London) 110: 420 (1929); Grieve, A MODERN HERBAL, Seiten 411-415 (Hafner 1959); Stevens, Chem. Rev. 67: 19 (1967); Duke, CRC HANDBOOK OF MEDICINAL HERBS, Seiten 557 (CRC Press 1985).
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen organischer Säuren wie Isovaleriansäure, die von der U.S. Food and Drug Administration zur kommerziellen Vermarktung zugelassen sind, gehören Natrium-, Kalium-, Lithium-, Zink-, Aluminium-, Calcium- oder Magnesiumsalze (REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18. Aufl., Seite 1445 (Mack Publishing Co. 1990)). Zu Salzen von Isovaleriansäure, die in den Vereinigten Staaten im Handel erhältlich sind, gehören Ammonium-, Natrium-, Kalium- und Zinkisovalerate.
Pharmazeutisch akzeptable Alkohole können mit Isovaleriansäure über das entsprechende Isovaleriansäurechlorid und/oder -anhydrid mit Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, Ester bilden (siehe z.B. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS, AND STRUCTURE, vierte Aufl. (John Wiley and Sons 1992)). Solche Alkohole enthalten eine oder mehrere Hydroxyl- oder Phenolgruppen und werden in vivo gut toleriert. Beispiele für geeignete Alkohole sind Ethanol, bestimmte Kohlenhydrate und verwandte Verbindungen wie Glucose, Fructose, Saccharose, Xylose und Lactose, Zuckeralkohole wie Dulcitol, Mannitol und Sorbitol, Zuckersäuren wie Glucon- und Glucuronsäuren, Glycerol, das Polyol Inositol, Benzylalkohol, bestimmte Phenole wie Phenol, Salicylsäure, Saligenin, Salicylamid, Vanillin, p-Hydroxyzimtsäure(p-Cumarsäure), Kaffeesäure, Ferulasäure, Gallussäure, Ellagsäure, Quercetin und Eugenol. Andere Beispiele für geeignete Alkohole sind Alkaloide und biogene Amine wie Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Tyramin und Dopamin, Vitamine wie Ascorbinsäure (Vitamin C), Thiamin (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Pyridoxin (Vitamin B6), Cyanocobalamin (Vitamin B12), die Tocopherole (Vitamin E), Cholin, Folsäure und Pantothensäure, Monoterpenoidalkohole wie Geraniol, Nerol und Linalool, natürlich vorkommende Triterpenoidalkohole wie α- und β-Amyrine, Lupeol und Oleanol- und Ursolsäuren, Gallensäuren wie Cholsäure, Desoxycholsäure und Taurocholsäure und allgemeine, natürlich vorkommende Pflanzensterole (Phytosterole) wie β-Sitosterol, Stigmasterol, Campesterol und Brassicasterol (Tyler et al., PHARMACOGNOSY, 9. Aufl. (Lea und Febiger 1988)). Andere solche gut tolerierten hydroxyl- und phenolhaltigen Verbindungen können ohne weiteres von der fachkundigen Person durch Heranziehen von Standardnachschlagewerken wie THE MERCK INDEX und REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18. Aufl. (Mack Publishing Co. 1990) ermittelt werden. Ester von Isovaleriansäure, die in den Vereinigten Staaten im Handel erhältlich sind, schließen Bornyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isoamyl- und Geranylisovalerate ein.
Isovaleriansäure, Ammoniumisovalerat und die Ester Ethylisovalerat, Isoamylisovalerat, 2-Methylbutylisovalerat, Cinnamylisovalerat, Methylisovalerat, Bornylisovalerat, Isobornylisovalerat und Menthylisovalerat sind neben anderen Isovaleratestern im Code of Federal Regulations von der FDA als akzeptable Aromastoffe aufgeführt, die in Lebensmitteln verwendet werden können (21 CFR § 172.515 (1991)). Baldrian(Valeriana officinalis L.)-Rhizome und -wurzeln und Rinde des Amerikanischen Schneeballs (Viburnum prunifolium L.) sind als akzeptable natürliche Aromasubstanzen und natürliche Zusatzstoffe in 21 CFR § 172.510 (1991) aufgeführt. Hopfen und „Lupulin" sind unter Substanzen aufgeführt, die allgemein als unschädlich angesehen werden („GRAS") (21 CFR § 182.20 (1991)).
Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass Ester von Isovaleriansäure in vivo durch ubiquitäre Esteraseenzyme hydrolysiert werden, wodurch Isovaleriansäure und der Alkohol- oder Phenol-Bestandteil freigesetzt werden. Besonders bevorzugte Isovaleratester sind Glyceryl-Mono-, -Di-, und vor allem -Tri-Isovalerate („Triisovalerin"), Isovalerylsalicylsäure oder Salicylat (Salicylsäureisovalerat), Ethylisovalerat und β-Sitosterylisovalerat (siehe 1). Bei der Hydrolyse dieser Isovaleratester in vivo werden jeweils Isovaleriansäure und Glycerol (Glycerin), Salicylsäure (ein Analgetikum, entzündungshemmendes Mittel und fiebersenkendes Mittel), Ethanol (Ethylalkohol oder gewöhnlicher „Alkohol", ein ZNS-Sedativum) und β-Sitosterol (ein harmloses Phytosterol) freigesetzt. Mit Ausnahme von Ethylisovalerat sind diese Ester nicht flüchtig oder nur leicht flüchtig, so dass unangenehme Gerüche minimiert werden. Ferner haben diese Ester in reiner Form den Vorteil, einen neutralen bis angenehmen Geruch zu haben, im Gegensatz zu den äußerst unangenehmen Gerüchen von Isovaleriansäure und ihren Salzen, wie die Ammonium-, Natrium-, Kalium- und Zinkisovaleratsalze. Während Ethylisovalerat eine Flüssigkeit ist, wird ferner davon ausgegangen, dass die Glyceryl-Mono-, -Di- und -Tri-Isovalerate, Isovalerylsalicylat und β-Sitosterylisovalerat bei Raumtemperatur Feststoffe sind, wodurch ihre Formulierung in verschiedene standardmäßige feste und flüssige orale Dosierungsformen, die in der Technik allgemein bekannt sind, erleichtert wird, wie Tabletten (z.B. unbeschichtete Tabletten, enterisch beschichtete Tabletten und filmbeschichtete Tabletten), Kapseln, Gelcaps, Pulver, Konzentrate (Tropfen), Elixiere, Tinkturen und Sirups.
Neben Isovaleramid können verschiedene substituierte Amide von Isovaleriansäure durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik allgemein bekannt sind (siehe z.B. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS, AND STRUCTURE, 4. Aufl. (John Wiley and Sons 1992)). Zu Amiden, die in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendet werden, gehören N-Ethylisovaleramid, N-Methylisovaleramid, N,N-Dimethylisovaleramid, N-Methyl,N-Etyhlisovaleramid, N-Isovaleryl GABA, N-Isovalerylglycin und N-Isovalerylglycinamid (siehe z.B. Tanaka et al., J. Bio1. Chem. 242: 2966 (1967)). Bei N,N-Diethylisovaleramid ("Valyl"), das zwar angeblich eine ZNS-beruhigende (sedierende) Wirkung hat, wurde vor kurzem gezeigt, dass es ZNS-stimulierende (Konvulsionen auslösende) Eigenschaften hat; (siehe US-Patent Nr. 5,506,268 und PCT-Anmeldung WO 94/28,888 supra). Ein Amid von Isovaleriansäure mit p-Aminophenol kann auch mit Standardverfahren hergestellt werden, um die Verbindung „Isovaleraminophen" zu erzeugen, die strukturell mit dem Wirkstoff Acetaminophen (Tylenol^®; siehe 1) verwandt ist. In einer zu der der Isovaleratester analogen Weise sollten diese substituierten Amide in vivo hydrolysiert werden (in diesem Fall über hepatische Amidaseenzyme), wobei Isovaleramid oder Isovaleriansäure freigesetzt wird.
Die oben erörterten Verbindungen und Präparate repräsentieren alternative Formen zur Zuführung von Isovaleriansäure oder Isovaleramid in vivo. In bestimmten Fällen, zum Beispiel mit Isovalerylsalicylsäure und Ethylisovalerat, kann davon ausgegangen werden, dass der pharmakologisch aktive Anteil, der dem Alkohol- oder Phenolteil entspricht, seine eigenen pharmakologischen Effekte ausübt. Verbindungen wie „Isovaleraminophen" würden wohl zum Beispiel einen „Acetamino-artigen" Effekt haben, sowie den von der Isovaleriansäure oder dem Isovaleramidanteil erwarteten Effekt.
Neben Isovaleriansäure und ihren Salzen, Estern und Amiden, wie oben erörtert, wird die Verwendung von Verbindungen, die strukturell mit Isovaleramid verwandt sind, ebenfalls in Erwägung gezogen. Diese Verbindungen haben die folgende Struktur:
wobei

A: = H, CH₃ oder OH
B: = H, OH oder CH₃,
X: = CH₂, CHCH₃, C(CH₃)₂, -O-, CH(OH)– oder -CH₂O-,
Y: = -CO- oder -SO₂- und
Z: = H, CH₂CO₂H oder CH₂CONH₂

Zu bevorzugten Verbindungen mit dieser Struktur gehören 2-Methylisovaleramid, 3-Methylisovaleramid, 2,2-Dimethylisovaleramid, 2,3-Dimethylisovaleramid, 4-Methylisovaleramid, 2,4-Dimethylisovaleramid, 3,4-Dimethylisovaleramid, 2,2,4-Trimethylisovaleramid, 3-Hydroxyisovaleramid, 4-Hydroxyisovaleramid, 4-Hydroxy-3-methyl-Isovaleramid, 2-Hydroxyisovaleramid, N-(2-Acetamido)isovaleramid, 2-Methyl-1-propylsulfonamid, 1-Methylethylsulfamat, 2-Methyl-1-propylsulfamat, Isopropylcarbamat und Isobutylcarbamat.
Baldrian-verwandte Verbindungen können mit Syntheseverfahren hergestellt werden, die in der Technik allgemein bekannt sind. Viele der Carbonsäurevorläufer der Amidverbindungen sind zum Beispiel im Handel erhältlich, beispielsweise von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, und können in das entsprechende Amid umgewandelt werden, indem das Säurechlorid mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt wird, gefolgt von einer Reaktion mit Ammoniak oder einem Amin. Für Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe distal zur Carboxylgruppe enthalten, wird die Hydroxylgruppe zuerst mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, wie z.B. in Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (1981), beschrieben ist, bevor das Säurechlorid hergestellt wird. 2-Hydroxy- und 3-Hydroxy-Isovaleramid sind Metaboliten von Isovaleramid in vivo und können in einer hohen Ausbeute aus dem Urin eines Patienten isoliert werden, der mit Isovaleramid behandelt wird.
Für Verbindungen, bei denen die Ausgangssäure nicht im Handel erhältlich ist, kann die erforderliche Säure durch einfache Verfahren der organischen Synthese hergestellt werden, die dem kompetenten Chemiker bekannt sind. Carbonsäureester können zum Beispiel mit einer starken, nicht nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, deprotoniert werden, worauf eine Alkylierung mit Methyliodid oder Methyltrifluormethansulfonat folgt. Der alkylierte Ester wird hydrolysiert und durch die oben beschriebenen Verfahren zum Amid umgewandelt.
Enthalten die Verbindungen ein oder mehrere Asymmetriezentrum/-zentren, dann können die individuellen Enantiomere von optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt oder durch traditionelle Trennungsverfahren getrennt werden, wie fraktionierte Kristallisation von Salzen mit chiralen Aminen, oder durch die Herstellung von Aminen mit chiralen Amiden, chromatographische Trennung und Hydrolyse der Amide. Alternativ können die Amide durch allgemein bekannte Verfahren der asymmetrischen Synthese hergestellt werden, wie durch Alkylierung eines Esters oder Amids der Säure, hergestellt unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffes (siehe z.B. Evans et al, Tetrahedron, 44:5525 (1988) und Fadel et-al. Asymmetry 1994:531).
NSAID-Verbindungen sind in der Technik allgemein bekannt. NSAID-Verbindungen können im Allgemeinen auf der Basis ihres Strukturtyps wie nachfolgend dargestellt in Unterklassen unterteilt werden:
NSAID-Verbindungen, die in Kombination mit Baldrianextrakten und/oder mit den oben beschriebenen Baldrian-verwandten Verbindungen verwendet werden können, schließen die in Kapitel 27 in GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9. Aufl., Seiten 617-657 (McGraw-Hill, 1996) beschriebenen ein, das hiermit durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit eingeschlossen ist.
Zu diesen Verbindungen gehören, aber nicht ausschließlich, Salicylate, einschließlich Aspirin, Natriumsalicylat, Acetaminophen, Phenacetin, Ibuprofen, Ketoprofen, Indomethacin, Flurbiprofen, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam, Tebufelon, Etodolac, Nabumeton, Tenidap, Alcofenac, Antipyrin, Amimopyrin, Dipyron, Animopyron, Phenylbutazon, Clofezon, Oxyphenbutazon, Prexazon, Apazon, Benzydamin, Bucolom, Cinchopen, Clonixin, Ditrazol, Epirizol, Fenoprofen, Floctafeninl, Flufenamsäure, Glaphenin, Indoprofen, Meclofenamsäure, Mefenamsäure, Niflumsäure, Salidifamide, Sulindac, Suprofen, Tolmetin, Nabumeton, Tiaramid, Proquazon, Bufexamac, Flumizol, Tinoridin, Timegadin, Dapson, Diflunisal, Benorylat, Fosfosal, Fenclofenac, Etodolac, Fentiazac, Tilomisol, Carprofen, Fenbufen, Oxaprozin, Tiaprofensäure, Pirprofen, Feprazon, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam, Celecoxib, Vioxx^® und Tenoxicam. Jede dieser Verbindungen ist im Handel erhältlich oder kann mit Verfahren hergestellt werden, die in der Technik allgemein bekannt sind.
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die Kombinationen der oben beschriebenen aktiven Verbindungen enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Kombinationen aus zwei oder mehr aktiven Verbindungen enthalten. Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, wonach aktive Agenzien in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden (siehe z.B. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES und GOODMAN AND GILMAN'S, die beide oben angeführt sind). Es heißt, dass sich eine Zusammensetzung in einem „pharmazeutisch akzeptablen Träger" befindet, wenn ihre Verabreichung von einem Empfängerpatienten toleriert werden kann. Sterile, phosphatgepufferte Salzlösung ist ein Beispiel für einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Andere geeignete Träger (z.B. Salz- und Ringer-Lösung) sind der fachkundigen Person allgemein bekannt (siehe z.B. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, s upra).
Im Allgemeinen variieren die Dosierungen der hierin beschriebenen Agenzien zur Verringerung von Muskeltonus und der NSAID-Verbindungen in Abhängigkeit von Faktoren wie Alter, Gewicht, Größe, Geschlecht, allgemeiner Gesundheitszustand und bisherige Krankheitsgeschichte des Patienten. Für Therapiezwecke werden eine erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger einer Person, die einer solchen Behandlung bedarf, in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es heißt, dass die Kombination aus aktivem Agens und Träger in einer „therapeutisch wirksamen Menge" verabreicht wird, wenn die verabreichte Menge physiologisch signifikant ist. Ein Agens ist physiologisch signifikant, wenn seine Anwesenheit in einer nachweisbaren Veränderung der Physiologie eines Empfängerpatienten resultiert. Im vorliegenden Kontext ist ein Agens zur Verringerung von Muskeltonus zum Beispiel physiologisch signifikant, wenn die Anwesenheit des Agens zu einer Linderung von Muskelschmerzen führt.
Isovaleramid und strukturelle Verbindungen können oral unter Verwendung fester, oraler Dosierungsformen wie enterisch-beschichtete Tabletten, Capletten, Gelcaps oder Kapseln oder über flüssige, orale Dosierungsformen wie Sirups oder Elixiere verabreicht werden. Die angegebene Dosierung von Isovaleramid und verwandten Verbindungen als Agenzien, die Verringerungen von Muskeltonus und Schmerzen bewirken, liegt in der Größenordnung von 50-1200 mg pro Dosis. Feste, orale Einheitsdosierungsformen enthalten vorzugsweise etwa 200-600 mg an aktivem Bestandteil je Tablette oder Kapsel, mit einer Dosierung von 1-20 mg/kg Körpergewicht. Flüssige Formulierungen können auch mit aktiven Bestandteilzusammensetzungen verwendet werden, um 1-2 Teelöffelvoll pro Dosis bereitzustellen. Ferner können auch entsprechende reduziert dosierte, pädiatrische, kaubare und flüssige orale Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch Lebensmitteln oder Getränken in Form von Tropfen (mit einem Tropfer von einem „Konzentrat"-Präparat) zur oralen Verabreichung zugesetzt werden. Darüber hinaus können Verbindungen wie Isovaleramid in Kaugummi formuliert werden, um die orale Zuführung und Absorption zu erleichtern. Angemessene Dosierungen der NSAID-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in der Technik allgemein bekannt.
Alternativ können Isovaleramid und verwandte Verbindungen durch Injektion oder andere systemische Methoden, wie die transdermale oder transmukosale Verabreichung, zum Beispiel nasal, bukkal oder rektal über Suppositorien verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist jedoch weit praktischer und wird daher bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung erwägt somit eine Isovaleramid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als aktiven Bestandteil, der zur oralen, parenteralen, transdermalen, transmukosalen, intranasalen, bukkalen oder rektalen Verabreichung geeignet ist. Obwohl solche Verbindungen als begleitende Nebenprodukte in bestimmten pharmazeutischen Formulierungen anwesend sein können, die außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen, ist das gemeinsame Merkmal der vorliegenden Formulierungen, dass Isovaleramid, Isovaleriansäure und/oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, substituierten Amide und Alkoholester in einer standardisierten Menge vorliegen. Das heißt, die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine vorbestimmte, chemisch definierte und quantifizierbare Menge von wenigstens einer dieser Verbindungen, damit die Menge einer bestimmten Zusammensetzung bestimmt werden kann, die erforderlich ist, um das hierin beschriebene Dosierungsniveau zu erreichen.
Es ist ferner zu verstehen, dass Isovaleramid- und/oder verwandte Verbindungen in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet werden können, wie NSAIDs, um neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen.
3. DEMONSTRATION DER THERAPEUTISCH RELEVANTEN AKTIVITÄT
Die Eignung und Wirksamkeit einer bestimmten pharmazeutischen Formulierung zur Linderung einer Krankheit, wie oben erörtert, kann anhand von Fallstudien wie (unter anderem) den nachfolgend beschriebenen demonstriert werden.
Ein kommerziell hergestellter Extrakt von Baldrian (Baldriparan stark N, ein deutsches Präparat, mit Alkohol/Wasser-Extrakten von Baldrian, Hopfen und Melisse in einer beschichteten, hartgepressten Tablette wurde mit Ibuprofen kombiniert, um eine bessere und stärkere Linderung von Schmerzen im Unterrücken infolge von übermäßiger Belastung/Bewegung im Vergleich zu der Linderung zu erhalten, die erreicht werden kann, wenn beide Präparate alleine verabreicht werden.
Im Folgenden werden zwei individuelle Sachberichte von Personen beschrieben, die die obige Kombination zur Linderung von Schmerzen und Muskelspannungen verwendeten, die aus einer Verletzung des Unterrückens infolge von Bewegung oder Belastung herrührten. Diese Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen die Erfindung nicht beschränken.
1. Beispiel: Verwendung eines Baldrianpräparates und Ibuprofen zur Linderung von Schmerzen und erhöhtem Muskeltonus infolge häufig auftretender, starker Schmerzen im Unterrücken
Ein 33 Jahre alter Mann klagte über häufig auftretende, starke Schmerzen im Unterrücken infolge früher Verletzungen. Er gab an, er könne während eines Schmerzanfalls im Unterrücken nicht gut schlafen oder bequem sitzen und sei aufgrund der ständigen Schmerzen verkrampft. Er hatte Doan's Pills und verschiedene Mengen Ibuprofen, Aspirin oder Acetaminophen ausprobiert, allerdings ohne nennenswerten Linderungserfolg. Außerdem hatte er zwei der Baldriparan-Tabletten ohne nennenswerten Linderungserfolg ausprobiert. Man legte ihm nahe, zwei der Baldriparan-Tabletten zusammen mit 400 mg Ibuprofen einzunehmen. Man gab an, dass das Ibuprofen eine Verringerung der Entzündung und eine gewisse analgetische therapeutische Wirkung haben würde, wohingegen die Zugabe von Baldrian- und Hopfenextrakt eine Verringerung des Muskeltonus und eine analgetische Wirkung erzielen könne, so dass eine Schmerzlinderung möglich wäre. Am nächsten Morgen berichtete er, er habe die neuartige Kombination aus Baldriparan und Ibuprofen wie vorgeschlagen vor dem Zubettgehen eingenommen. Er berichtete, er habe nicht nur gut geschlafen, sondern außerdem eine wesentliche Linderung seiner Rückenschmerzen nach dem Aufwachen bemerkt. Seine Ehefrau sagte, er verhalte sich „wie neugeboren", da er sein Gesicht nicht vor Schmerz verzog und nicht gekrümmt ging. Über die nächsten Tage nahm er weiterhin diese Kombination ein, die ihm weiterhin hervorragende Linderung brachte, ohne nachteilige Nebenwirkungen wie Wahrnehmungsbeeinträchtigungen, Sedierung oder Entzugssymptome.
2. Beispiel: Verwendung eines Baldrianpräparats und Ibuprofen zur Linderung von Schmerzen und erhöhtem Muskeltonus infolge einer akuten Muskelzerrung aufgrund von Überanstrengung
Eine 23 Jahre alte Frau klagte über starke Schmerzen im Unterrücken, die sie am Schlafen und allgemeinen alltäglichen Aktivitäten wie Sitzen oder Stehen hinderten. Sie hatte ihren Rücken beim Wegschaufeln von hohem Schnee von ihrer Einfahrt und vom Gehweg verletzt. Sie hatte Ibuprofen ohne großen Linderungserfolg eingenommen. Man schlug ihr aus den gleichen Gründen wie im ersten Beispiel die Einnahme von zwei Tabletten des Baldrianpräparates (wie im obigen Beispiel angegeben) mit 400 mg Ibuprofen vor. Am nächsten Tag berichtete sie von einer wesentlichen Schmerzlinderung und bat um weitere Tabletten. Sie gab außerdem an, das Präparat rufe keine nachteiligen Wirkungen in ihr hervor. Sie setzte die Einnahme der Kombination fort, bis ihr Rücken geheilt und ohne Medikamente schmerzfrei war.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) Ibuprofen und (b) Isovaleramid zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Bindemittel oder Träger.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen im Unterrücken.