DE4414537A1

DE4414537A1 - Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Info

Publication number: DE4414537A1
Application number: DE4414537A
Authority: DE
Inventors: Matthias Dipl Biol Dr Heil; Michael Schliack; Klaus Prof Dr Med Seibel
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 1995-11-02
Also published as: AU2407895A; ZA953418B; EE9400258A; WO1995028924A1

Description

Die Erfindung betrifft Präparate mit hypolipidämischer Wirkung und insbesondere Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat, wie Lifibrol (4-(4′- tert.-Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol), und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A-Reduktase-Hemmer).

Arteriosklerose und Herzinfarkte gehören zu den häufigsten Todesursachen. Diese Erkrankungen sind direkt mit den Konzentrationen an Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein-Cholesterin) im Serum korreliert. Daher ist es das Ziel der Therapie von Patienten mit diesen Erkrankungen, eine möglichst effektive Senkung des Serum-LDL- Cholesterins zu erreichen. Bei Patienten mit einer manifesten Arteriosklerose wird eine Reduktion der Konzentration an LDL- Cholesterin unter 100 bis 120 mg/100 ml Serum gefordert, wie es z. B. in Fortschritte der Medizin, Bd. 111 (1993), S. 3-4, dargelegt wird. Mit der Applikation von einzelnen Substanzen ist dieses Ziel bisher nicht erreichbar.

Die nach dem Stand der Technik bekannten Substanzklassen, die die bisher stärksten Senkungen der LDL-Cholesterin- Konzentration bewirken, sind die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (vgl. R.H. Bradford et al., Arch. Intern. Med., Bd. 151 (1991), S. 43-49) sowie bestimmte p-Oxybenzoesäurederivate, die aus EP-A-0 133 935 bekannt sind. Dazu zählt insbesondere Lifibrol (H. Hasibeder et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., Bd. 40 [Supp. 1] (1991), S. 91-94). Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer hemmen die Cholesterinbiosynthese an einer frühen Vorstufe des Cholesterins. Der Wirkungsmechanismus von Lifibrol ist komplexer und zur Zeit noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Cholesterinsynthese und der Cholesterinresorption wurde bereits nachgewiesen (vgl. M. Schliack et al., XI. International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism; Florenz, 13.-16. Mai 1992).

Werden Patienten mit Hypercholesterinämie mit HMG-CoA- Reduktase-Hemmern behandelt, erreicht man im Idealfall eine Absenkung des LDL-Cholesterins um etwa 30%, nicht aber die geforderten niedrigen Werte, die vorstehend genannt wurden (vgl. R.H. Bradford et al., Arch. Intern. Med., Bd. 151 (1991), S. 43-49).

Bisherige klinische Untersuchungen mit Lifibrol an Patienten mit Hypercholesterinämie zeigen, daß auch mit dieser Substanz eine Senkung der Konzentration an LDL- Cholesterin unter 100 mg/100 ml Serum nicht erreicht werden kann (P. Schwandt, 62nd EAS Congress, Jerusalem, 5.-9. September 1993)).

Allenfalls die kombinierte Therapie mit einem Ionenaustauscherharz (wie Colestipol oder Cholestyramin) und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer senkt das LDL-Cholesterin auf den gewünschten Wert (vgl. Fortschritte der Medizin, Bd. 111 (1993), S. 3-4). Da aber in diesem Fall zwischen 15 und 20 g des Ionenaustauscherharzes appliziert werden müssen und diese Therapie praktisch lebenslang durchgeführt werden muß, scheitert diese Therapie meist an mangelnder Compliance des Patienten.

Substanzen aus der Klasse der Fibrate, wie Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat und Gemfibrozil, reduzieren primär die Triglyceride und haben nur einen geringen Einfluß auf das Serumcholesterin. Die Kombination mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern kann wegen der dabei auftretenden schweren Nebenwirkungen nicht ohne weiteres zur Therapie eingesetzt werden (vgl. D.R. Illingworth und S. Bacon, Circulation, Bd. 79 (1989), S. 590-596)).

Nach den vorstehenden Ausführungen besteht ein dringender Bedarf an einem hochgradig wirksamen und dennoch gut verträglichen Mittel mit hypolipidämischer Wirkung.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein neues Arzneimittel mit hypolipidämischer Wirkung bereitzustellen. Insbesondere soll mit der vorliegenden Erfindung ein Mittel zur Senkung der Konzentration an LDL-Cholesterin im Blut bereitgestellt werden.

Dabei soll angesichts der Tatsache, daß eine Hyperlipidämie in der Regel eine Langzeittherapie erfordert, besondere Aufmerksamkeit auf eine gute Verträglichkeit des Mittels gerichtet werden. Ferner soll berücksichtigt werden, daß für eine erfolgreiche Langzeittherapie die Compliance des Patienten unerläßlich ist und das Mittel daher einfach und ohne erhebliche Belastung des Patienten verabreichbar sein muß.

Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Arzneimittels mit den vorstehend genannten Eigenschaften.

Es wurde nun festgestellt, daß die vorstehend genannten Aufgaben gelöst werden, indem ein Kombinationspräparat mit einem Gehalt an einem oder mehreren p-Oxybenzoesäurederivaten der nachstehend angegeben Formel und einem oder mehreren HMG- CoA-Reduktase-Hemmern sowie ein Verfahren zur Herstellung des Präparats bereitgestellt werden.

Das Wesen der Erfindung besteht also darin, daß die Verabreichung von mindestens zwei Substanzen mit hypolipidämischer Wirkung ermöglicht wird, wobei mindestens eine der Substanzen unter p-Oxybenzoesäurederivaten und mindestens eine weitere unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ausgewählt ist.

Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel bereitgestellt, das eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

worin
R¹ = -H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält.

Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel R¹ die Bedeutung -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂COOH.

Insbesondere handelt es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert.-Butylphenyl)- 1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol).

Unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern werden erfindungsgemäß alle das Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmende Substanzen verstanden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, daß die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Cholesterinsynthese in der Leber hemmen. Die verringerte Konzentration an Cholesterin in der Leber stimuliert dann die Synthese von LDL-Rezeptoren, wodurch die Serumspiegel der LDL und VLDL (Very Low Density Lipoprotein) reduziert werden.

Beispiele für HMG1-CoA-Reduktase-Hemmer sind kompetitive Hemmer und nicht-kompetitive Hemmer. Bei kompetitiven Hemmern kann es sich z. B. um strukturelle Analoga von 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) handeln.

Erfindungsgemäß wird der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer vorzugsweise unter Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und anderen Statinen ausgewählt.

In einer klinischen Untersuchung an Patienten mit starken Hypercholesterinämien wurde die kombinierte Verabreichung von p-Oxybenzoesäurederivaten und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern auf die hypolipidämische Wirkung hin untersucht.

Die Auswertung der klinischen Untersuchungen mit einer kombinierten Applikation eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers und des Lifibrols haben gezeigt, daß bei der Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie eine Senkung der Konzentration an LDL-Cholesterin unter 100 mg/100 ml erreicht werden kann. Die besondere Wirkung durch die gleichzeitig applizierten Substanzen ist sowohl im Wirkungsmechanismus des Lifibrols begründet, das die Cholesterinbiosynthese und die Cholesterinresorption hemmt, als auch im Mechanismus des HMG- CoA-Reduktase-Hemmers. Die Stärke der Wirkung ist allerdings aufgrund einer reinen Addition der Wirkung der Einzelkomponenten nicht zu erwarten gewesen.

Diese überraschenderweise festgestellte synergistische Wirkung hat insofern eine besondere Bedeutung, als sie eine niedrige Dosierung der Einzelkomponenten zuläßt. Dies wiederum führt bei einer Langzeittherapie zu erheblich geringeren Nebenwirkungen. Da nur geringe Mengen an Wirkstoffen verabreicht werden müssen, wird ferner die Compliance des Patienten erhöht.

Die genaue Dosierung hängt vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere hängt sie vom gewünschten Ausmaß der Verringerung der Konzentration an LDL- Cholesterin im Serum ab. Dementsprechend kann die Dosierung individuell für einen Patienten vom Arzt eingestellt werden.

Im allgemeinen beträgt die bei dieser Therapie erforderliche Menge des Lifibrols jedoch etwa 150 mg bis 600 mg pro Tag. Die zu applizierende Menge des HMG-CoA-Reduktase- Hemmers liegt im unteren Bereich der jeweils empfohlenen Dosis. Beispielsweise liegt für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Pravastatin eine geeignete Dosis bei 20 bis 80 mg pro Tag, insbesondere bei etwa 20 bis 40 mg pro Tag und ganz besonders bei etwa 20 mg pro Tag. Für Simvastatin liegt eine geeignete Dosis bei der Hälfte der vorstehend angegebenen Werte. Die Dosierung in der Kombination liegt für Lifibrol, das Oxybenzoesäurederivat, insbesondere zwischen 100 mg bis 400 mg pro Tag. Für den Kombinationspartner wird die empfohlene Basisdosis eingesetzt.

Die kombinierte Applikation von Lifibrol und HMG-CoA- Reduktase-Hemmern (alle das Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmende Substanzen, wie beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin usw.) führt bei Arteriosklerose-gefährdeten Patienten mit Hypercholesterinämie zu der geforderten Senkung des Serum-LDL-Cholesterins unter 100 mg/100 ml.

Für die therapeutische Anwendung als hypolipidämische Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Präparate auf beliebige Weise verabreicht werden; vorzugsweise werden sie jedoch oral verabreicht. Die Verabreichung kann in einer oder mehreren geteilten Dosen pro Tag erfolgen. Beide Wirkstoffe können in einem Präparat vereinigt oder in getrennten Präparaten verabreicht werden. Als galenische Form wird eine Kapsel oder Tablette bevorzugt.

Dazu können die Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt werden. Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, sowie Polyethylenglykole.

Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine Wirkstoff, eventuell mit einem geringen Zusatz an Gleitmitteln, enthalten sein. Bei entsprechenden physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe ist eine Verarbeitung zu Granulaten möglich, wobei als Hilfsstoffe Kartoffel- oder Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet werden.

Bei Konfektionierung in Weichgelatinekapseln wird der reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, z. B. in flüssigen Polyethylenglykolen oder Pflanzenölen.

Dementsprechend wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei ein p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel

worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH, -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.

Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel R¹ die Bedeutung -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH.

Claims

1. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert.- Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol) handelt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der HMG-CoA- Reduktase-Hemmer unter Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und anderen Statinen ausgewählt ist.

4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei ein p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.